SK18802000A3

SK18802000A3 - SPâSOBY ZNI¦OVANIA HLADÖN HOMOCYSTEÖNU A C-REAKTÖVNEHO PROTEÖNU

Info

Publication number: SK18802000A3
Application number: SK1880-2000A
Authority: SK
Inventors: Pamela Wang Anderson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1998-06-17
Filing date: 1999-06-04
Publication date: 2001-09-11
Also published as: ZA200005884B; US6353003B1; EP0966965A1; NO20006086L; BR9911224A; CN1305342A; NO20006086D0; KR20010052947A; IL138915A0; AU4819299A; HUP0102383A2; TR200003713T2; WO1999065306A1; AU753035B2; PL344841A1; EA200100049A1; CA2333384A1; HUP0102383A3; JP2002518296A; HRP20000860A2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa zaoberá odbormi lekárskej chémie, kardiovaskulárnej fyziológie a farmakológie. Konkrétne sa vynález týka znižovania známych rizikových faktorov ovplyvňujúcich kardiovaskulárne choroby a súvisiace príznaky, spojené so zvýšenými hladinami homocysteínu a C-reaktívneho proteínu podávaním určitých 2-aryl-3aroyloxybenzo[b]tiofénov.

Doterajší stav techniky

Kardiovaskulárna choroba je hlavnou príčinou úmrtia v Spojených štátoch a hlavný zdroj úmrtnosti, liečebných výdavkov a ekonomických strát u miliónov ľudí. Dvoma najznámejšími a deštruktívnymi aspektmi kardiovaskulárnej choroby sú prejavy artériosklerózy a trombolytické príhody.

V súčasnosti sa dosiahol veľký pokrok pri liečení kardiovaskulárnej choroby. Tento pokrok bol možný nielen preto, že sa zdokonalili terapeutické zásahy do mechanizmu choroby, ale tiež vzhľadom k včasnému rozpoznaniu rizikových pacientov, ktorým hrozí, že sa u nich choroba vyvinie. Rozhodne rozpoznanie rizík, ktoré hrozia pacientovi a skoré liečenie sú dôležité znaky modernej lekárskej praxe. V priebehu minulých dvadsať rokov sa rozpoznal rad faktorov a klinických parametrov, ktoré korelujú buď s jeho momentálnym stavom alebo s budúcou možnosťou vývoja kardiovaskulárnej choroby. Medzi takéto rizikové faktory patria napríklad merateľné biochemické alebo fyziologické parametre, napr. hladina cholesterolu v sére, HDL, LDL, hladiny fibrínu, atď. (Pre informáciu pozri: „Cardiovaskular risk factors in the eldelry,,, Kannel W., Coronary Artery Disease, 8, 565 - 575, 1997 a tam citované odkazy.) Rizikové faktory, ktoré súvisia najviac s vynálezom, sú hladiny hompcysteínu a C-reaktívneho proteínu.

566/B • ·

Vnútorný vzťah medzi merateľným parametrom alebo rizikovým faktorom a chorobným stavom nie je vždy jasný. Inými slovami, nie je vždy jasné, či je rizikový OOfaktor ako taký príčinou alebo'jednou z príčin choroby alebo iba dôsledkom indikatívnym pre chorobu alebo jej diagnózu. Preto terapeutické postupy, ktoré ovplyvňujú rizikové faktory, sa môžu priamo zamerať na ovplyvnenie patologického mechanizmu choroby a jej budúceho priebehu alebo môžu nepriamo kladne ovplyvňovať niektorý proces, ktorý sa podieľa na príčinách vzniku choroby či nejako s ňou súvisí.

Okrem toho rad faktorov, ktoré sú spojené s kardiovaskulárnou chorobou, je súčasťou iných patologických stavov, kde má buď príčinnú alebo indikatívnu úlohu. Preto zlepšenie určitého faktoru, súvisiaceho s rizikom vzniku kardiovaskulárnej choroby môže mať kladné efekty i pre iné choroby s týmto faktorom spojené. Tak napríklad, nebezpečné stavy sú spojené s abnormálnymi hladinami homocysteínu. Medzi tieto stavy patria dedičné chyby, menopauza, hypercholesterómia, fajčenie, hypertenzia, zlyhanie obličiek a nedostatok vitamínov B6, B12 a kyseliny listovej.

Mimoriadny význam vo vzťahu k spôsobom podľa vynálezu má zníženie kardiovaskulárnych rizikových faktorov, spätých s abnormálnymi hladinami homocysteínu a C-reaktívneho proteínu. Na rade klinických štúdií sa už preukázalo, že vysoké hladiny homocysteínu v krvi sú v pozitívnej korelácii s kardiovaskulárnymi chorobami. Okrem toho u pacientov, trpiacich na dedičné abnormality, ktoré majú za následok rast hladiny homocysteínu v krvi (homocysteinúria), sa prejavuje veľký počet skorých kardiovaskulárnych chorôb a ďalších patologických stavov, medzi iným očné patológie, kostrové a peridentálne abnormality, iregularity v centrálnej nervovej sústave, atď.

Homocysteín je tiež medziprodukt, ktorý sa nachádza na ceste, ktorá súvisí s biochemickou syntézou aminokyselín glutatiónu, metionínu a cysteínu. Abnormálne ľvysoké hladiny homocysteínu sú indikatívne pre metabolickú poruchu v biochemickej syntéze týchto aminokyselín a tento stav je teda predikciou chorobných stavov spojených s abnormálne nízkymi hladinami týchto aminokyselín, tak napríklad glutatión je známy bioprotektívny antioxidant, takže môže spôsobiť bunečnú ochranu monocytov a makrofágov pred oxidovanými ľahkými lipoproteínmi (LDL). Oxidačné pôsobenie oxidovaných LDL na monocytoch a makrofágoch je

566/B

podľa predpokladu patologický mechanizmus arteriosklerotickej choroby.

C-reaktivny proteín sa produkuje v pečeni ako odozva na produkciu cytokínu. Cytokíny sa produkujú ako časť zápalovej reakcie tela. Z týchto dôvodov je hladina C-reaktívneho proteínu markerom systemickej zápalovej aktivity. Predpokladá sa, že chronické zápaly sú jednou z príčin spôsobujúcich a udržiavajúcich patológiu kardiovaskulárnej choroby.

V menopauze, pri strate estrogénu, náchylnosť žien ku kardiovaskulárnej chorobe rastie. Tiež rizikové faktory pre kardiovaskulárnu chorobu rastú, hlavne lipid (cholesterol a triglycerid) homocysteín a hladiny C-reaktivneho proteínu. Dnes je najznámejšou metódou prevencie kardiovaskulárnej choroby u žien po menopauze hormonálna substitučná terapia („HRT„ - Hormone Replacement Therapy). Avšak veľa žien neznáša túto terapiu kvôli rôznym vedľajším účinkom ako sú opuchy, obnovenie menštruácie, zväčšovanie pŕs, ohrozenie rakovinou pohlavných orgánov, prsníka, atď. Okrem toho, i keď HRT spôsobuje zníženie hladín cholesterolu a homocysteínu, dochádza pri nej k zvýšeniu hladín C-reaktívneho proteínu. Nový terapeutický prostriedok podľa vynálezu má tieto rizikové faktory menšie.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka spôsobu znižovania hladín homocysteínu a C-reaktívneho proteínu u ľudí, ktorý zahrňuje podávanie človeku, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny vzorca I:

och₂ch₂r² (I)

566/B • · • · alebo jej farmaceutickej adičnej soli s kyselinou a/alebo solvátu, kde:

R¹ a R³ sú nezávisle vodík, metyl, benzoyl, substituovaný benzoyl alebo C(O)(CrCe alkyl),

R² je vybrané zo súboru, do ktorého patrí pyrolidín-1-yl, piperidín-1-yl a hexametylénimín-1-yl; kde skupinu R² prípadne predstavuje N-oxid; a prípadne inhibítor cholínesterázy.

Ďalej sa vynález týka spôsobu inhibicie stavov alebo nežiaducich účinkov, spôsobených prebytkom homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu, pri ktorom sa ľuďom, ktorí to potrebujú, podáva účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutickej adičnej soli s kyselinou alebo solvátu.

Ďalej sa vynález týka objavu, že vybraná skupina 2-aryl-3-aroyloxybenzo [bjtiofénov, t.j. skupina zlúčenín vzorca I, je použiteľná na znižovanie hladín homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu a/alebo na inhibíciu stavov alebo nežiaducich účinkov, spôsobených prebytkom homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu.

Homocysteín je tiež medziprodukt, ktorý sa vyskytuje v biochemickej ceste syntézy aminokyselín glutatiónu, metionínu a cysteínu.

Termín „účinné množstvo,,, ako sa tu používa, znamená množstvo zlúčeniny vzorca I, ktoré je schopné znížiť hladiny homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu a/alebo inhibovať stavy alebo škodlivé účinky spôsobené prebytkom homocysteínu a/alebo C-reaktivneho proteínu.

Termín „estrogénovo deficitný,, označuje stav, ktorý sa môže vyskytovať prirodzene alebo môže ísť o stav indukovaný klinicky, pri ktorom nemôže žena produkovať dostatok estrogénnych hormónov na udržanie funkcií, ktoré sú od estrogénu závislé, napr. menštruácie, homeostázy kostnej hmoty, funkcie neurónov, kardiovaskulárneho stavu, atď. Takéto estrogénovo deprivované situácie sú spôsobené, okrem iného, menopauzou a chirurgickou alebo chemickou ovariektómiou, vrátane ich funkčných ekvivalentov, napr. medikácia GnRH agonistami alebo antagonistami, IC1182780 a podobne.

566/B • · ··

Termín „inhibovať,, v kontexte inhibície stavov alebo škodlivých účinkov spôsobených prebytkom homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu má bežný význam, vrátane jeho všeobecne akceptovaného významu, t.j. znemožnenie, potlačenie, zmiernenie, zlepšenie, spomalenie, zastavenie alebo zvrátenie vývoja alebo závažnosti zvyšovania hladín homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu a patologických následkov, t.j. príznakov, ktoré sú dôsledkom tejto skutočnosti.

Všeobecne termíny, používané tu pri popise zlúčenín majú zvyčajné významy. Tak napríklad „Ci-Ce alkyl,, znamená lineárne, rozvetvené alebo cyklické alifatické reťazce od 1 do 6 uhlíkových atómov, medzi ktoré patrí metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl a podobne.

Termín „substituovaný benzoyl,, znamená benzoylovú skupinu, ktorá má jeden až päť substituentov, vybraných nezávisle zo súboru, do ktorého patrí C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, nitro, chlór, fluór alebo tri(chlór alebo fluór)metyl.

Termín „farmaceutický,,, pokiaľ sa tu používa ako adjektívum, znamená v podstate netoxický a v podstate neškodný voči príjemcovi.

Termínom „farmaceutická formulácia,, sa ďalej myslí nosič, rozpúšťadlo, excipienty a soľ musí byť kompatibilná s účinnou zložkou formulácie (obsahujúcej niektorú zo zlúčenín vzorca I).

Termín „adičná soľ s kyselinou,, znamená soľ zlúčeniny vzorca I pripravená reakciou zlúčeniny vzorca I s minerálnou alebo organickou kyselinou. Príklady farmaceutických adičných soli s kyselinami pozri napr. Berge, S.M., Bighley, L.D. a Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66, 1, 1977.

Termín „solvát,, znamená agregát, ktorý obsahuje jednu alebo viacero molekúl rozpustenej látky („solutu,,), ako je niektorá zo zlúčenín vzorca I, s jednou alebo viacerými molekulami farmaceutického rozpúšťadla, ako je voda, etanol a podobne.

Spôsoby používané podľa vynálezu sú vhodné na liečenie a prevenciu patologických stavov, súvisiacich so zvýšenými hladinami homocysteínu (homocysteinúrie). Škodlivé dôsledky odvodené od homocysteinúrie, inhibované pomocou spôsobov podľa vynálezu, zahrňujú, okrem iného, očné poruchy (ectopia lentis, myopia, odlupovanie sietnice, glaukóm), choroby kostry.

566/B ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ···· ···· ·· · ·· · • · ··· · t · ···· ·

6· · · · · · · · · ·· · ·· ···· ·· ···

Spôsoby, ktoré vynález poskytuje, sú použiteľné ako pri liečení, tak i prevencii škodlivých následkov zvýšenia hladín C-reaktívneho proteínu. Pretože koncentrácia C-reaktivneho proteínu v sérii súvisí s hladinou a produkciou cytokínov, ktoré sa produkujú hlavne pri zápalových procesoch, sú spôsoby podľa vynálezu použiteľné pri liečení alebo prevencii zápalových príhod a ich následkov. Medzi tieto zápalové príhody patria okrem iného artritída a chronický zápal žíl, choroby autoimunity, napr. SLE, atď. a podobne.

Spôsoby podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie alebo prevenciu patologických následkov arteriosklerotických alebo trombotických chorôb. Medzi takéto patológie patrí okrem iného mŕtvica, obehová insuficienia, ischemické príhody, infarkt myokardu, pulmonárna tromboembólia, stabilná alebo nestabilná angína, choroba vénových ciev, syndróm náhleho úmrtia a podobne.

Vynález tiež zahrňuje použitie ďalších známych klinicky vhodných prostriedkov, ktoré sa podávajú za účelom liečenia patologických stavov, ktoré sa vykonáva v kombinácii so zlúčeninou vzorca I podľa vynálezu.

Okrem toho vynález predpokladá, že zlúčeniny vzorca I sa používajú buď terapeutickým alebo profylaktickým spôsobom.

Výhodné vyhotovenie podľa vynálezu je to, pri ktorom človekom, ktorému sa podáva zlúčenina vzorca I, je žena a ešte výhodnejšie je, keď sa jedná o ženu s deficitom estrogénu.

Iné výhodné vyhotovenie podľa vynálezu je také, pri ktorom je chorobným stavom, spôsobeným abnormálne vysokou hladinou homocysteínu alebo Creaktivneho proteínu, kardiovaskulárna choroba, hlavne artérioskleróza a trombóza. Najviac je výhodné liečenie podľa vynálezu vtákom prípade, kedy sa použije zlúčenina vzorca I na liečenie ženy, ktorá má nedostatok estrogénu a ktorá dostáva estrogén alebo HRT, pokiaľ sa lieči systemický alebo lokálny zápal.

Okrem toho je ďalším výhodným vyhotovením podľa vynálezu použitie farmaceutickej adičnej soli zlúčeniny vzorca I s kyselinou, a to keď R¹ a R³ sú vodíky a R² je pyrolidín-1-yl. Výhodne je soľou hydrochlorid. Táto veľmi výhodná zlúčenina má názov [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]tién-3-yl][4-[2-(1-pyrolidín)etoxyjfenyljmetanón hydrochlorid.

566/B ··

Dokonca ešte výhodnejšie vyhotovenie podľa vynálezu je použitie farmaceutickej adičnej soli zlúčeniny vzorca I s kyselinou, pokiaľ R¹ a R² sú vodíky a

R² je píperidín-1-yl. Najvýhodnejšie'je touto soľou hydrochlorid. Táto najvýhodnejšia zlúčenina má názov [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]tién-3-yl] [4-(2-(1piperidín)-etoxy]fenyl] metanón hydrochlorid.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R a/alebo R³ sú vodík alebo metyl, sa dajú pripraviť podľa známych spôsobov, ako sú napríklad tie, ktoré sú podrobnejšie popísané v patentoch US 4 133 814, 4 418 068 a 5 731 342, ktorých údaje sú tu týmto zahrnuté do popisu formou odkazu. Zlúčeniny vzorca I, ktoré sú estery karboxylových zlúčenín (R¹ a/alebo R³ sú C(O)-(C₁-C₆)alkyl, benzoyl alebo substituovaný benzoyl), sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca I, kde R a/alebo R³ sú vodík, spôsobmi popísanými v US 5 393 763, ktorého obsah je tu týmto zahrnutý do popisu formou odkazu.

Farmaceutické adičné soli s kyselinou sa v prípade vynálezu zvyčajne pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca I s ekvimolárnym množstvom alebo s prebytkom kyseliny. Reakčné zložky sa všeobecne uvádzajú do kontaktu v spoločnom rozpúšťadle ako je dietyléter, tetrahydrofurán, metanol, etanol, izopropanol, benzén a podobne. Soli normálne vypadávajú z roztoku zhruba za jednu hodinu až za asi desať dní a dajú sa izolovať filtráciou alebo inými bežnými metódami.

Kyseliny, ktoré sa zvyčajne používajú na prípravu solí, sú anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jódovodíková, sírová, fosforečná a podobne a organické kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, metánsulfónová, etánsulfónová, šťaveľová, p-brómfenylsulfónová, uhličitá, jantárová, citrónová, vínna, benzoová, octová a podobne.

Farmaceutické formulácie sa dajú pripraviť spôsobmi, ktoré sú v odbore všeobecne známe, napríklad ako v EP-A1-670162, publikovanej 6.9.1995 a v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/35571, publikovanej 2.10.1997, ktoré obe sú týmto zahrnuté do popisu formou odkazu. Napríklad sa môžu zlúčeniny vzorca I formulovať spolu so všeobecne známymi excipientmi, riedidlami, rozpúšťadlami a nosičmi a tvarovať do tabliet, toboliek a podobne.

566/B ··

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady excipientov, riedidiel, rozpúšťadiel a nosičov, ktoré sú vhodné pre formulácie, zahrňujú tiež plnidlá a nastavovadlá ako je škrob, cukry, manitol a deriváty silíc; spojivá ako je karboxymetylcelulóza a iné celulózové deriváty, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón; zvlhčovacie prostriedky ako je glycerol; dezintegračné prísady ako je agar, uhličitan vápenatý a hydrogénuhličitan sodný; prostriedky na spomalenie rozpúšťania ako je parafín; urýchľovače resorpcie ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny; povrchovo účinné prísady ako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpčné nosiče ako je kaolín a bentonit; klzné prostriedky ako je mastenec, stearát vápenatý a horečnatý a pevné polyetylénglykoly. Finálne farmaceutické formy môžu byť pilulky, tablety, prášky, pastilky, sirupy, aerosóly, vrecká, prášky, tinktúry, suspenzie, emulzie, masti, čipky, sterilné injekčné roztoky alebo sterilné balené prášky, v závislosti od typu použitých prísad.

Ďalej, zlúčeniny vzorca I sú vhodné pre formulácie takého typu, ako sú dávkovacie formy s dlhodobým uvoľňovaním účinnej látky. Tieto formulácie sa tiež môžu vytvoriť tak, že uvoľňujú účinnú zložku iba alebo prevažne v určitej časti zažívacieho traktu, pričom je možné také vyhotovenie, pri ktorom k uvoľňovaniu dôjde po uplynutí určitej doby. Takéto formulácie môžu obsahovať povlaky, obálky alebo ochranné matrice, ktoré môžu byť vyrobené z polymerizačných látok alebo voskov.

Konkrétne dávkovanie zlúčeniny vzorca I, ktoré je potrebné na zníženie hladín homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu podľa vynálezu, závisí od konkrétnych okolností stavu, ktorý sa má liečiť. Zváženie takých rozhodnutí, ako je dávkovanie, cesta podávania do organizmu a doba medzi dávkami má stanoviť lekár. Všeobecne je účinná minimálna dávka na orálne alebo parenterálne podávanie zlúčeniny vzorca I asi 1, 5, 10, 15 alebo 20 mg. Zvyčajne je maximálna dávka asi 800, 120, 60, 50 alebo 40 mg. Hlavne je účinná dávka 60 mg raloxifén hydrochloridu (56 mg voľnej bázy) denne orálnou cestou. Takéto dávky sa podávajú pacientovi, pokiaľ liečenie potrebuje, raz až trikrát denne, tak často, ako je treba, na účinné zníženie hladín homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu a/alebo na inhibíciu stavov alebo škodlivých účinkov, spôsobených prebytkom homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu.

566/B ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ···· ······ ···· • · ··· · · 9 ···· ·

9·· ···· ··· ·· ·· ·· ·Β·· ·· ···

Formulácie, ktoré nasledujú, sa uvádzajú kvôli ilustrácii a nemyslia sa v žiadnom smere ako obmedzujúce. Celkové množstvá účinných prísad týchto formulácií sú od 0,1 % do 99,9-% hmotnostné, počítané na celkovú hmotnosť formulácie. Termín „účinná zložka,, znamená zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutickú soľ alebo solvát (výhodne raloxifén hydrochlorid). Výhodnejšie sú formulácie zlúčeniny vzorca I, kde je použitý raloxifén hydrochlorid v určitej kryštalickej forme, určitej veľkosti častíc a v kompozícii, ktorá je ilustrovaná v US 5 731 327 a v PCT prihláške WO 97/35571 (2.10.1997), ktorých obsah je tu začlenený do popisu formou odkazu.

Formulácia 1

Želatínové tobolky

Množstvo zložky	(mg/tobolka)
Účinná zložka	50 - 600
Škrob NF	0-500
Škrob, tečúci prášok	0-500
Silikónová kvapalina 350 centistokes	0-15

Zložky sa miešajú, nechajú prejsť sitom 45 mesh U.S. a plnia sa do tvrdých želatínových toboliek.

566/B ··

Formulácia 2

Tablety

Množstvo zložky	(mg/tableta)
Účinná zložka	50 - 600
Škrob	10-50
Celulóza, mikrokryštalická	10-20
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % vodný roztok)	5
Sodná soľ karboxymetylcelulózy	5
Stearát horečnatý	1
Mastenec	1-5

Účinná zložka, škrob a celulóza sa nechajú prejsť sitom 45 mesh U.S. a dôkladne premiešajú. S výsledným práškom, ktorý sa nechá prejsť cez sito 14 mesh U.S., sa potom zmieša roztok polyvinylpyrolidónu. Takto získané granule sa potom sušia pri 50 - 60 °C a nechajú prejsť cez sito 18 mesh U.S. Sodná soľ karboxymetylcelulózy, stearát horečnatý a mastenec, každý preosiaty cez sito 60 mesh U.S., sa pridajú k hore uvedeným granulám a dôkladne premiešajú. Výsledná hmota sa lisuje do tabliet v tabletovacom stroji.

Formulácia 3

Aerosól

Zložka	Hmotnosť %
Účinná zložka	0,50
Etanol	29,50
Propelent 22 (chlórdifluórmetán)	70,00

566/B

Účinná zložka sa zmieša s etanolom a zmes sa pridá k časti propelentu 22, ochladí sa na 30 °C a premiestni do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom naplní do nádoby z antikoróznej ocele a riedi sa zvyšným propelentom.

Nádoba sa potom uzatvorí ventilovou jednotkou.

Formulácia 4

Suspenzia

Zložka	Hmotnosť/objem
Účinná zložka	100 mg
Nátriumkarboxymetylcelulóza	50 mg
Sirup	1,25 ml
Kyselina benzoová, roztok	(0,1M) 0,10 ml
Príchuť	q.v.
Farbivo	q.v.
Čistená voda do celkových	5 ml

Suspenzia, každá obsahujúca 100 mg zlúčeniny vzorca I na 5 ml dávku, sa pripraví nasledovne: účinná zložka sa nechá prejsť sitom 45 mesh U.S, načo sa zmieša so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom, aby vznikla viskózna pasta. Pridajú sa roztok kyseliny benzoovej, príchuť a farbivo rozpustené vo vode a zmes sa dôkladne premieša. Potom sa pridá ďalšia voda do požadovaného objemu.

Následné ukážky spôsobov sa uvádzajú kvôli ilustrácii a nemyslia sa v žiadnom smere ako obmedzenie rozsahu vynálezu.

Vykonávali sa klinické testy, do ktorých sa zahrnulo 390 žien (45 až 72 ročné), ktoré boli v priemere desať rokov po menopauze. Tieto pacientky boli náhodne určené k nasledujúcim testovacím postupom:

566/B ·· ·· ·· ·· ·· • · é · · · · · ·· ···· ·· · ·· • · ··· · · · 9 9 · · • · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ··

- raloxifén hydrochlorid orálne v dávke 60 mg denne (formulácia 2, uvedená hore)

- raloxifén v dávke 120 mg denne, alebo

- HRT terapia.

Pred zahájením terapie sa stanovili základné hladiny homocysteínu a Creaktívneho proteínu. Spôsoby stanovenia sú popísané v hore uvedených citáciách. Štúdia sa vykonávala po dobu 6 mesiacov, po ktorých boli hladiny homocysteínu a C-reaktívneho proteínu u každej pacientky porovnané s prv stanovenou základnou hladinou. Výsledky sa analyzovali variačným testom. Zistilo sa, že hladina homocysteínu sa podávaním raloxifénu v dávke 60 mg denne znížila o 8 % (p < 0,5) a hladina C-reaktívneho proteínu o 4 % (NS). Raloxifén v dávke 120 mg denne znížil hladinu homocysteínu o 6,6 % (p < 0,05), ale zvýšil hladinu C-reaktívneho proteínu o 84,1 % (p < 0,05).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie zlúčeniny vzorca I:

(D alebo jej farmaceutickej adičnej soli s kyselinou alebo solvátu, kde:

R¹ a R³ sú nezávisle vodík, metyl, benzoyl, substituovaný benzoyl alebo C(O)(C_rC₆ alkyl),

R² je vybrané zo súboru, do ktorého patri pyrolidín-1-yl, piperidín-1 -yl a hexametylénimín-1-yl; pričom táto skupina R² je prípadne N-oxid; na prípravu farmaceutického prostriedku na znižovanie hladiny homocysteínu u ľudí.

2. Použitie zlúčeniny vzorca I:

d)

31 566/B ·· • · ·· ·· ·· ···· ···· ··· ···· ·· · ·· • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· · alebo jej farmaceutickej adičnej soli s kyselinou alebo solvátu, kde:

R¹ a R³ sú nezávisle vodík, metyl, benzoyl, substituovaný benzoyl alebo C(O)(Ci-C₆ alkyl),

R² je vybrané zo súboru, do ktorého patrí pyrolidín-1-yl, piperidín-1-yl a hexametylénimín-1-yl; kde skupina R² je prípadne N-oxid; na prípravu farmaceutického prostriedku na znižovanie hladiny C-reaktívneho proteínu.

3. Použitie zlúčeniny vzorca I:

alebo jej farmaceutickej adičnej soli s kyselinou alebo solvátu, kde:

R² je vybrané zo súboru, do ktorého patrí N-pyrolidín-1-yl, piperidín-1-yl a hexametylénimín-1-yl; kde skupina R² je prípadne N-oxid; na prípravu farmaceutického prostriedku určeného na inhibíciu stavov alebo škodlivých účinkov spôsobených prebytkom homocysteínu a/alebo C-reaktívneho proteínu.

4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde človekom je žena.

31 566/B

5. Použitie podľa nároku 4, kde žena má nedostatok estrogénu.

6. Použitie podľa nároku 5, kde zlúčenina vzorca I je vo forme farmaceutickej adičnej soli s kyselinou, R¹ a R³ sú vodík a R² je piperidín-1-yl.

7. Použitie podľa nároku 6, kde zlúčenina vzorca I je vo forme hydrochloridovej soli.

8. Použitie podľa nároku 5, kde zlúčenina vzorca I je farmaceutická adičná soľ s kyselinou, R¹ a R³ sú vodík a R² je pyrolidín-1-yl.

9. Použitie podľa nároku 8, kde zlúčenina vzorca I je vo forme hydrochloridovej soli.

10. Použitie podľa nároku 3, kde človekom je žena, ktorá má nedostatok estrogénu a stavom, ktorý sa má inhibovať, je artérioskleróza. ¹¹

11. Použitie podľa nároku 10, kde zlúčeninou vzorca I je farmaceutická adičná soľ s kyselinou, R¹ a R³ sú vodík, a R² je piperidín-1-yl.

í a

12. Použitie podľa nároku 11, kde zlúčenina I je vo forme hydrochloridovej soli.