JPH07215862A - 不完全な組織修復を抑制するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 不完全な組織修復または少なくとも一部がそ
れによる生理学的状態を抑制するために使用される医薬
組成物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許
容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物を活性成分とす
る、不完全な組織修復を抑制するのに適した医薬組成
物。 ［式中、Ｒ^１とＲ^３は独立して水素、−ＣＨ_３、−ＣＯ
−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＣＯ−Ａｒ（Ａｒ
は置換されていることあるフェニル）であり、またＲ^２
はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリジノ
より成る群から選択される］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】人の一生にかけて、人の組織および臓器
は、それらの正常機能を弱め得る多数の攻撃を受けると
いうことが以前から知られている。組織および臓器の最
も重要な属性の一つとして、正常な恒常性を維持するた
めに、与えられた傷害を修復しようとする能力が挙げら
れる。多くの場合、こういった修復機能は完全なもので
あり、また結果として続発症を起こすことなく、正常機
能は回復する。こういったことは、その発作が急性のも
のであって、実質的には幾分弱いものである場合に多
い。しかし、他の場合では、与えられた傷害を修復しよ
うとする特異的組織の試みが、冒された組織の機能を減
弱し、そして／もしくは他の組織に対する有害作用を誘
発する結果となる。急性傷害では、本来の機能を維持し
ようとする、そういった組織の予備能により、組織機能
の僅かな減弱がもたらす不完全な修復は、見落とされた
り、もしくは殆ど重要でないものとされ得る。再発性の
急性傷害の場合、こういったことは、外部環境因子が原
因となって傷害を起こす場合に見受けられることが多
く、組織機能の僅かな損失増分が加わり得る。従って、
再発性の急性傷害は慢性病態となって、最終的には冒さ
れた組織または臓器の不全症をもたらす結果となり得
る。このような種々の臓器における再発性の急性傷害
は、肝臓に対するアルコール傷害、肺管感染、肝臓、腎
臓、および肺管がおかれている環境に由来する毒素の被
曝、並びにある種の薬剤(例えば、腫瘍細胞崩壊剤、抗
生物質、抗関節炎剤等)の毒性と共に見受けられる。

【０００２】急性および再発性の急性傷害に加え、正確
には慢性と呼び得る多くの病態がある。これらの病態
は、特定の組織または臓器に与えられた傷害が長期的に
わたって続く状態であると定義することができる。慢性
傷害の原因は、特定の組織および臓器が冒されている体
内の病態から生じることが多く、その初めの病状をその
まま伴っていてもよいし、伴っていなくてもよい。こう
いったように１つの組織病状が他の組織機能へと誘発さ
れることで、慢性疾患において見受けられることの多い
種々の病状を有する全体としての症候群の形成を生じ
る。慢性病状において、冒された組織または臓器による
不完全な、または不適切な修復性は、急性の修復性に見
受けられるものと似ている場合もあり、異なっている場
合もある。しかし、それらの結末は、最終的には完全
な、もしくは部分的な不全症をもたらす機能喪失の増大
がある点で似る傾向がある。

【０００３】不完全な、または不適切な組織修復が最終
的には臓器不全症を引き起こす、多臓器病状をもたらし
得る慢性病態に関する２つの例としては、真性糖尿病お
よび自己免疫疾患(例えば、全身性エリテマトーデス(Ｓ
ＥＬ)、慢性関節リウマチ等)が挙げられる。慢性病状
は、臓器不全症が起こる前に発見されることは少なく、
また十分に解明されていないか、もしくは少なくとも一
部が遺伝的素質により起こり得る傷害原因の結果として
生ずることが多いという点で、急性傷害に伴う幾つかの
病状より潜行性であって、実質的にはほとんど制御不可
能であることが多い。

【０００４】前述のように、急性または慢性発作が発生
した後、組織または臓器が不完全な、効果のない、もし
くは不適切な修復を受ける結果として生ずる多くの病状
は、症候群、すなわち多様な続発症と共に多くの異なっ
た臓器の病状を伴う。従って、たった一つの原因的事象
が、種々の身体系における事象に関するカスケードのき
っかけとなり得る。例えば、ＳＬＥを患っている患者
は、主として一つの基底原因(免疫複合体の沈着)によ
り、腎臓、脈管系、肺、および肝臓における病状を呈し
得る。

【０００５】不完全な修復の性質は、異なった組織およ
び臓器において様々であり、常に十分解明されていると
いうわけではない。「傷害を与えられた組織または臓器
の不完全な、効果のない、もしくは不適切な修復」の定
義は、そういった組織または臓器に関する正常機能の損
失をもたらす修復ということである。時として、こうい
った不完全な修復は、周囲の健常組織により補い得る僅
かな(巣状)病変をもたらすことから、全体的に見れば、
その組織は全ての感覚において正常に作動し得る。しか
し、その傷害が再発性または慢性であると、機能におけ
るこれらの減弱増分は、残酷にも完全な不全症と悲惨な
結果をもたらす。

【０００６】多くの様々な組織および臓器において見受
けられる不完全な傷害の最も一般的な例の中には、フィ
ブロイド沈着の増加および傷害部位での助細胞の増殖が
ある。傷害は、最初に、血管、動脈、ネフロン細管、ま
たは気道といったような体液連続輸送系における破損を
起こし得る。こういった破損の原因は、機械的なもので
あるか、もしくは正常界面細胞の損失または系を構成す
る基質の破壊であり得る。たとえ原因が何であろうと
も、こういった破損を修復しようとする身体による試み
は、身体的破損を細胞壁または基質成分で即座に被覆す
る形となって現れることが多い。こういった破損の身体
的被覆は、漏出を一時的には修復するが、そういった冒
された領域における系の正常機能は回復しない。傷害部
位での修復は、通常、起因組織の生物的特性を欠く(例
えば、腎臓における選択透過性の欠損、動脈および血管
における構造的統合性の欠損、肺気道における通気性の
欠損等)。これらの不完全な修復部位の顕微的診査法
は、フィブリン、コラーゲン、および代替した起因基質
の生物学的および／または身体的特性を欠く他の分子の
沈着を示すことが多い。同様に、さらなる非作動性フィ
ブロイド基質細胞を産生する助細胞(時として、結合組
織細胞と称される)の増殖を起こしていることが多い。
最後に、特定組織の正常および機能細胞の増殖を起こし
ていることが多いが、しかし、増殖は、数においては有
利であるが、重要な構築物の破壊により、完全な機能に
おいては効果のないものであり得る。従って、化学的ま
たは生物学的に重要な基質全ての欠損、修復細胞の代替
による機能細胞の欠損、もしくは作動性細胞の重要な構
築物の欠損が、その恒常性機能を果す組織または臓器の
減退をもたらす。

【０００７】さらに、傷害および修復に対して不適切な
応答を起こしていることが多い。最も重要な例として
は、傷害部位での免疫−炎症または炎症応答が挙げられ
る。これらの応答は有利であって、バクテリア、ウイル
ス、または外部の病原体といったような多くの発作から
身体を保護するのに重要であり、もしくは正常な場合に
おいて死亡または機能不全細胞もしくは基質を除去する
のに有利であるが、これらの応答は、不適切性のきっか
けとなったり、もしくは修復部位での制御を喪失するこ
とになり得る。ある場合には、ある種の細胞に関する不
適切な応答は、さらなる傷害の原因となり得、さらには
修復に対して有害となり得る。例えば、自己免疫疾患で
は、種々の組織または臓器における免疫複合体の沈着が
局所炎症および傷害を引き起こして修復応答のきっかけ
となるが、同時に修復を不完全な、または効果のないも
のとする。

【０００８】不完全な組織修復、並びに少なくとも一部
のそれらによって起こる生理学的または病理学的病態を
抑制する方法が有利である。

【０００９】本発明は、不完全な組織修復を抑制する方
法であって、式Ｉ：

【化７】 で示される化合物および製薬的に許容し得るそれらの塩
並びに溶媒和物の有効量を、そのような抑制を必要とす
るヒトに投与することより成る方法を提供する。本発明
はまた、該方法に使用するための医薬組成物を提供す
る。

【００１０】ラロキシフェン(式Ｉで示され、Ｒ¹とＲ³
が水素、またＲ²が１−ピペリジニルである化合物の塩
酸塩)および選択された類似体が、急性、再発性の急
性、もしくは慢性傷害の結果として生ずる身体組織また
は臓器の不完全な、効果のない、もしくは不適切な修復
に伴う症候群を処置するのに有用であり、これが本発明
の課題である。

【００１１】本発明は、選択された２−フェニル−３−
アロイルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)群、つま
り式Ｉで示される群が、不完全な組織修復を抑制するの
に有用であるという発見に関する。本発明により提供さ
れる処置方法は、不完全な組織修復を抑制するのに有効
である、式Ｉで示される化合物または製薬的に許容し得
るそれらの塩もしくは溶媒和物のある投与量を、必要と
するヒトに投与することにより行う。

【００１２】「抑制」という語は、その一般的に容認さ
れた意味を包含すると定義され、これには、進行、ある
いは重篤度を予防すること、妨害すること、拘束するこ
と、および緩徐すること、阻止すること、または回復さ
せることが包含され、また実在する特質を食い止めるお
よび／または処置することが包含される。このように、
本発明の方法は、適切な医学治療的投与および／または
予防的投与の両方を包含する。

【００１３】「不完全な組織修復」という語には、少な
くとも一部の、組織に対する発作による効果のない、不
適切な、もしくは不十分な組織修復が包含される。発作
は、急性、再発性の急性、または慢性であり得、また不
適切な免疫−炎症応答を包含し、また組織または臓器に
関する正常機能の損失を結果として生ずる。

【００１４】不完全な組織修復によって起こる、もしく
は伴う生理学的病態には、少なくとも一部の、不完全な
修復によるものであることから、不完全な組織修復の症
候群であると言われ得る病態が包含される。

【００１５】通例、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤
または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは
経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤
化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等に製剤化することができる。

【００１６】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確定
されている手順に従って製造することができる［これら
は全て引用によって本明細書に包含される］。通例、そ
の製法は、６−ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシ
フェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始さ
れる。その出発化合物を保護し、アルキル化またはアシ
ル化して、脱保護すると、式Ｉで示される化合物とな
る。そのような化合物の製造例は、上述の米国特許に記
載されている。「置換されていることあるフェニル」に
は、フェニル、およびＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたは
トリ(クロロもしくはフルオロ)メチルで一または二置換
されているフェニルが包含される。

【００１７】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。

【００１８】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。

【００１９】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ
土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および
第三脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。付加
塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、
エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含さ
れる。

【００２０】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。

【００２１】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および
増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンといったような結合剤、グリセロールとい
ったような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリ
ウムといったような崩壊剤、パラフィンといったような
溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったような吸
収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステア
レートといったような界面活性剤、カオリンおよびベン
トナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ステ
アリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポ
リエチルグリコールといったような滑沢剤。

【００２２】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。

【００２３】本発明によれば、不完全な組織修復、並び
に少なくとも一部のそれらによって起こる生理学的病態
を抑制するのに必要な、式Ｉで示される化合物の個々の
用量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要因によ
って異なり、これらは担当医師により決定されるであろ
う。通例、一日の許容有効量は約０.１〜約１０００mg
／日、さらに一般的には約５０〜約６００mg／日であ
る。そのような用量を毎日１〜約３回、要すればそれ以
上の回数で、処置を必要とする対象患者に投与する。

【００２４】ピペリジノ環といったような塩基性基を有
する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通
常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するの
が好ましい。またそのような化合物を経口経路で投与す
るのも有利である。そのような目的のためには、以下の
投与剤形を利用できる。

【００２５】製 剤 例 以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示さ
れる化合物を意味する。

【００２６】〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。

【００２７】製造したラロキシフェンのカプセル製剤の
具体例を以下に示す。

【００２８】 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７

【００２９】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７

【００３０】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７

【００３１】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０

【００３２】上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化
に応じて変更することができる。

【００３３】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。

【００３４】 〈製剤例 ６〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。

【００３５】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。

【００３６】 〈製剤例 ７〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。

【００３７】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。

【００３８】 〈製剤例 ８〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。

【００３９】局所投与のため、領域に対する直接適用に
関して技術上周知であるように化合物を製剤化すること
ができる。こういった目的に対する従来の形態には、軟
膏剤、ローション剤、パスタ剤、ゼリー剤、スプレー
剤、およびエアゾール剤が包含される。局所製剤中にお
ける本発明の化合物の重量パーセントは、種々の因子に
によって異なるが、一般的には製剤の全重量の０.５％
〜９５％、また典型的には１〜２５重量％である。

【００４０】その組成物は、水性または無水の溶液剤も
しくは分散剤の形態、あるいはまたエマルション剤また
は懸濁剤の形態をとることができる。

【００４１】これらの配合物は、先行技術上周知である
製薬的に許容し得るビヒクルおよび補助剤を含有するこ
とができる。例えば、生理学的観点から許容し得、水の
他に、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール
といったような有機溶媒、「ドワノール(Ｄowanol)」と
いう商品名で市販されている製品やポリエチレングリコ
ールといったようなグリコールエーテル、短鎖である酸
のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル、好ましくは乳酸エチルま
たはイソプロピル、「ミグリオール(Ｍiglyol)」という
商品名で市販されている製品といったような脂肪酸トリ
グリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、動物油、鉱油
および植物油並びにポリシロキサンから選択される一つ
またはそれ以上の有機溶媒を用いて溶液剤を調製するこ
とが可能である。

【００４２】本発明の配合物はまた、セルロースおよび
／またはセルロース誘導体といったような増粘剤も含有
することができる。本発明の配合物はまた、キサンタン
ガム、グアーガムまたはキャロブ(carob)ガムといった
ようなガム、あるいはまたポリエチレングリコール、ベ
ントナイトおよびモンモリロナイト等を含有することも
できる。

【００４３】もし必要ならば、抗酸化剤、界面活性剤、
他の防腐剤、皮膜形成剤、表皮剥離剤、コメド溶解剤、
香料および着色料から選択される補助剤を添加すること
が可能である。上記の病態に対しても、もしくは他の幾
つかの病態であろうともまた、他の有効成分を添加する
こともできる。

【００４４】例えば、抗酸化剤のうち、ｔ−ブチルヒド
ロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒ
ドロキシトルエン、およびα−トコフェロール並びにそ
の誘導体を挙げることができる。主として局所適用のた
めに調製される剤形は、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、分
散剤またはミクロエマルション剤、その大部分、もしく
は一部分を濃厚にしたローション剤、含浸パッド、軟膏
剤またはスティック剤の形態、あるいはまたスプレーも
しくは泡状の、あるいはまた石鹸状のエアゾール製剤の
形態をとる。

【００４５】以下の局所組成物を製造する。

【００４６】〈製剤例 ９〉 成 分 量（mg／５ml） ヒドロキシプロピルセルロース １.５ｇ 活性成分 １.５〜３０ｇ イソプロパノールを適宜加えて１００ｇとする

【００４７】〈製剤例 １０〉 成 分 量（mg／５ml） ヒドロキシプロピルセルロース １.５ｇ 乳酸エチル １５.０ｇ 活性成分 １.５〜３０ｇ イソプロパノールを適宜加えて１００ｇとする

【００４８】〈製剤例 １１〉 成 分 量（mg／５ml） ヒドロキシプロピルセルロース １.０ｇ ブチル化ヒドロキシトルエン ０.０２ｇ 活性成分 １.５〜２５ｇ エタノールを適宜加えて１００ｇとする

【００４９】〈製剤例 １２〉 成 分 量（mg／５ml） ヒドロキシプロピルセルロース １.５ｇ ブチル化ヒドロキシトルエン ０.０１ｇ Ｃ₈−Ｃ₁₂の脂肪酸トリグリセリド １０.０ｇ 活性成分 １.５〜３０ｇ イソプロパノールを適宜加えて１００ｇとする

【００５０】製剤例９〜１２は、ゲル剤の形態をとる。

【００５１】〈製剤例 １３〉 成 分 量（mg／５ml） イソプロパノール ４６.０ｇ 活性成分 １.０〜１５ｇ Ｃ₈−Ｃ₁₂の脂肪酸トリグリセリド ４９.０ｇ

【００５２】〈製剤例 １４〉 成 分 量（mg／５ml） エタノール ６９.０ｇ 乳酸エチル １０.０ｇ 活性成分 １.５〜２０ｇ Ｃ₈−Ｃ₁₂の脂肪酸トリグリセリド ３０.０ｇ

【００５３】〈製剤例 １５〉 成 分 量（mg／５ml） イソプロパノール ４７.０ｇ アセトン １０.０ｇ 乳酸エチル １０.０ｇ 活性成分 １〜１５ｇ Ｃ₈−Ｃ₁₂の脂肪酸トリグリセリド ３０.０ｇ

【００５４】〈製剤例 １６〉 成 分 量（mg／５ml） エタノール ９５.０８ｇ ブチル化ヒドロキシトルエン ０.０２ｇ 活性成分 １.５〜２５ｇ

【００５５】製剤例１３、１４、１５、および１６は、
ローション剤の形態をとる。

【００５６】〈製剤例 １７〉 成 分 量（mg／５ml） 白色ワセリン ５０.０ｇ 流動パラフィン １５.０ｇ 精製パラフィンロウ ３２.０ｇ 活性成分 １〜２０ｇ

【００５７】〈製剤例 １８〉 成 分 量（mg／５ml） 白色ワセリン ５０.０ｇ 流動パラフィン １３.０ｇ 精製パラフィンロウ ３２.０ｇ 活性成分 １〜２０ｇ

【００５８】製剤例１７および１８は、スティック剤の
形態をとる。

【００５９】本発明の使用例は、腎臓、肝臓、血管、お
よび肺の機能に生じる病態および病状に焦点を絞るが、
しかし、本発明は、これらの適応症に何ら制限されるも
のではない。多くの場合、線維基質の増加が観察される
ことにより、当業界では多くの病態を線維症または線維
症状態と称されるが、本発明は、このように命名された
病理学的または生理学的病態のみに制限されるものでは
ない。

【００６０】Ｉ．腎臓の病状 Ａ．ネフローゼ症候群（ＮＳ） ＮＳを患っている患者に見受けられる最も一般的な臨床
特質は、タンパク尿症、低アルブミン血症、高脂血症、
および浮腫である。これらの異常な臨床所見は、血清タ
ンパクの尿中への異常な漏出が起こった後の排泄(タン
パク尿)による欠損の直接的または間接的結果である。
簡単に言うと、こういった血清タンパクの漏出および損
失は、尿中排泄に関する血清の選択フィルター要素に対
する糸球体器の欠損と呼ぶことができる。しかし、選択
透過性におけるこういった損失に関する実際の機序は様
々であり、また複雑である。透過性不全症よって起こる
これらの病状を以下に記載するが、主として糸球体器の
上皮に与えられた傷害の不完全な修復と関係がある。

【００６１】種々の血清タンパクの欠損の結果として生
ずる続発症は多数あり、また重篤である。それらは、腎
臓において明らかに無関係な不全症による、他の臓器お
よび組織への病状の誘発に関する例である。

【００６２】ＮＳにおいて失われる主要なタンパクの一
つには、アルブミンが挙げられる。血清中のアルブミン
欠損は血漿腫脹圧の低下をもたらし、また末梢毛細血管
にかけて作用するスターリング力(Ｓtarling forces)に
対して負の効果を有する。腫脹圧の低下およびスターリ
ング力の平行失調は、水を循環から間質組織、特に組織
圧の低い領域へと流出させる。これらの組織におけるこ
ういった水の増加は、浮腫状態をもたらし、機能に対
し、そういった組織の効率低下および／または不全症を
引き起こす。さらに、有効血漿量の減少により、レニン
−アンジオテンシン−アルドステロン系が活性化され
て、塩および水の停留が起こることから、浮腫状態がい
つまでも続く。浮腫により冒される一般的な部位は、肺
および四肢である。浮腫は、あるタイプの心血管および
肺の不全症並びに虚脱に伴われることが多い。こういっ
た臓器における浮腫の処置に関する現在の治療法では不
十分であり、また現在の治療法には、フロセミド、エタ
クリン酸および他のループ利尿剤、並びに減塩アルブミ
ンの投与が包含される。これらの処置は、急性腎不全症
または重篤な低血圧症を起こすという危険を冒す。

【００６３】アルブミン欠損に関する他の主要な続発症
は、補われるＬＤＬおよびコレステロールの高いレベル
に対する肝臓の不適切な応答である。ＬＤＬおよびコレ
ステロールのこういった上昇は、アテローム性動脈硬化
症および他の血管疾患の増加をもたらし得る。ＮＳのこ
ういった面に対し、従来の脂質低下剤を用いる処置は、
腎機能が弱まった後の治療毒性により、満足いくもので
はないことが多い。

【００６４】他の血清タンパクの欠損は他の病状を伴
う。例えば、多量のトランスフェリンの欠損は、あるタ
イプの貧血をもたらし得る。金属結合タンパクの欠損
は、代謝異常をもたらす。ＩgＧの欠損は、感染物質に
対する感受性の増加をもたらす。Ｔ４の欠損は、代謝異
常をもたらす。コレカシフェロール結合タンパクは、ビ
タミンＤ欠乏症、続発性甲状腺機能亢進症、骨疾患をも
たらして、低カルシウム血症および低カルシウム尿症を
引き起こす。

【００６５】タンパクの損失に伴う他の重大な病状は血
栓症である。凝血を促進するタンパクと関係のあるアン
チトロンビンIIIの欠損がもっと大きくなると、凝固亢
進状態をもたらし得る。重要な臓器、特に心臓、肺およ
び腎臓に対する血栓症および脈管系の遮断が最も重大で
ある。

【００６６】現在、これらの病態の多く対し、種々の有
効性を有する多くの処置がある。しかし、多くの有用な
薬物は循環中のアルブミンによって行われることから、
ＮＳにおけるアルブミンの減少は、病状を処置すること
を困難とするこれらの薬物の動的薬理学を変化させると
いう事実により、その状況はさらに複雑となり得る。明
らかに、ＮＳにおいて見受けられるような事象のカスケ
ードを扱う場合は、問題原因においてＮＳを処置する、
すなわち、腎臓における選択的透過性を正常化するのが
有用となる。

【００６７】ＮＳの主な原因は、原発性糸球体疾患(特
発性ネフローゼ症候群)である。原発性糸球体疾患は、
さらに最小変異疾患(脂質ネフローゼ、無病巣、足突起
疾患)、巣状および分節性糸球体硬化症(巣状硬化症)、
膜様腎糸球体症、および増殖性糸球体腎炎(増殖性膜様
腎糸球体症、半月状糸球体腎炎、「純」糸球体間質の増
殖性糸球体腎炎、巣状および分節性増殖性糸球体腎炎)
という４つの大きなタイプに分類される。

【００６８】続発的にＮＳを起こす多くの病状および疾
患がある。これらの病状および疾患は腎臓に対して傷害
を与えるが、これらは感染因子(レンサ球菌性の、感染
性心内膜炎、第２期梅毒、敗血症、らい病、Ｂ型肝炎、
単核細胞症、マラリア、住血吸虫症、肺炎球菌性のマイ
コプラズマ、ブドウ球球性のもの、およびフィラリア
症)、薬物毒性(ヘロイン乱用、プロベネシド、トリジオ
ン、造影剤、抗毒物および毒素、関節炎薬物−金および
ペニシラミン)、腫瘍疾患(ホジキン病、リンパ腫、白血
病、癌、黒色腫、ウィルムス腫瘍)、環境毒素(水銀とい
ったような天然または非天然のもの)、もしくは多器官
系疾患(全身性エリテマトーデス(ＳＥＬ)、シェーンラ
イン−ヘノッホ紫斑病、血管炎、グッドパスチャー糸症
候群、皮膚筋炎、アミロイド症、サルコイド症、慢性関
節リウマチ、シェーグレン症候群)、遺伝性家族性疾患
(真性糖尿病、アルポート症、鎌状赤血球、ファブリ
病)、他の疾患(ベルゲル症候群、甲状腺炎、粘液水腫、
悪性肥満症、腎血管性高血圧症、慢性同種移植片拒絶反
応、ハチ刺痛)といった、実質的には急性、再発性の急
性、または慢性となり得る。

【００６９】ＮＳの４つの主要な原因の各々に関する発
生病理を以下に挙げる。最も多くのこれらの原因で見受
けられる、主要な、もしくは原因となる病理学的事象
は、そういった修復または臨床構築物の欠損といった、
あるタイプの非機能的特性をもたらす傷害を修復しよう
とする不完全な試みである。

【００７０】１）最小変異疾患(ＭＣＤ) 本疾患の発生病理および病因は知られておらず、また糸
球体器に対する傷害の原因も知られていない。しかし、
上皮細胞の足突起(足細胞)における構築物の深存性欠損
が起こる。ＮＳのこういった特定の原因が、修復障害に
よるものであるか、もしくは足細胞の機能における不全
症によるものであるかどうかは明らかではない。本疾患
の処置は、糖質コルチコイド、シクロホスファミドおよ
びクロラムブシル、抗増殖および抗炎症薬物を包含する
ことが多いが、これらを長期にわたって使用するのは危
険である。

【００７１】２）巣状および分節性糸球体硬化症(巣状
硬化症) 本疾患において、傷害の一原因は、ＩgＭ複合体沈着お
よびＣ３(補体因子III、炎症可能物質)であると考えら
れる。組織応答は、再びＭＣＤの場合と同様に、足細胞
の構築物の欠損および糸球体のヒアリン質化、基質製造
における機能不全である。本疾患に対する有効な処置は
ない。

【００７２】３）膜様腎糸球体症 本疾患において、原因は、ＩgＧ沈着、幾つかの感染物
質、腫瘍、重金属、またはある種の薬物であることが知
られている。その結果として生ずる傷害は、上皮下の不
連続なタンパクの沈着物、基底膜の増量および肥厚、全
基質の欠損をもたらす。本疾患の処置は糖質コルチコイ
ド使用に限定されているが、本処置には、その有効性に
関して論争の余地がある。

【００７３】４）増殖性膜様腎糸球体症、 本疾患群は、糸球体間質細胞の増殖および基質の合成増
大という共通の病状を呈する。こういった応答は、臨床
構築物および膜透過性並びに機能の破壊をもたらす。傷
害の原因は、少なくとも一部がＩg沈着による。糖質コ
ルチコイドを用いた本疾患に対する処置は疾患の進行を
遅延するが、十分なものではない。腎臓移植はまた、疾
患を治療するのに利用される。しかし、予後には乏し
い。

【００７４】Ｂ．急性糸球体腎炎(ＡＧＮ) ＡＧＮは、タンパク尿、血尿、窒素血症(不十分な糸球
体濾過率)の突発的な発病、また塩および水の停留を特
徴とする。ＡＧＮによって誘発される主要な病理学的続
発症は、浮腫、循環うっ血、および動脈拡張期高血圧症
である。これらの病状は、肺および心血管系の不全症を
もたらし得る。その名称が示すように、本病態は、実質
的には急性であり、また広範囲にわたる介入なく、即座
に回復することが多い。しかし、本病態は最も重大であ
って、またＮＳもしくは慢性腎炎をもたらし得る。ＡＧ
Ｎの原因は、感染性疾患(レンサ球菌感染後の糸球体腎
炎、心内膜炎、肺血症、肺炎球菌性の肺炎、腸チフス、
第２期梅毒、髄膜炎球菌菌血症、Ｂ型肝炎、単核細胞
症、流行性耳下腺炎、はしか、ワクシニア、エコーウイ
ルス、およびコキサッキーウイルス)、多器官系疾患(全
身性エリテマトーデス(ＳＥＬ)、血管炎、シェーンライ
ン−ヘノッホ紫斑病、グッドパスチャー糸症候群)、原
発性糸球体疾患、および血清病といったような他の原因
であり得る。

【００７５】ＡＧＮの発生病理は、ＮＳとは幾分異な
り、解明し難いものである。しかし、ＮＳにおいて見受
けられるようにして起こった傷害に対する不完全な応答
を示唆する病巣および類似物を有することが多い。現
在、糖質コルチコイドを用いたＡＧＮの処置は疑わしい
利点しか有さない。ＮＳに対する治療はＡＧＮの幾つか
の面において使用されるものであるのが妥当であるよう
に思われる。

【００７６】Ｃ．急速進行性糸球体腎炎(ＲＰＧＮ) ＲＰＧＮは、およそ数週間または数カ月にわたって腎不
全をもたらすということを除き、ＡＧＮと類似してい
る。その結果として生ずる続発症はＡＧＮにおけるもの
と類似している。その発生病理は、広範囲にわたる特別
な毛細血管細胞増殖および「半月形」形成を有する構築
物の破壊を明確に示す。さらに、糸球体基底膜において
はフィブリンの重合化および病巣の不連続が起こる。処
置は補足的で不十分なものである。本病態において、上
皮の増殖および基質産生を正常化する物質が有用であ
る。

【００７７】Ｄ．慢性糸球体腎炎(ＣＧＮ) その名称が示すように、本病態は、持続的異常症および
腎機能の緩徐進行性欠損を特徴とする。最も厄介なＣＧ
Ｎの続発症は、高血圧症および心血管虚脱である。その
疾患の原因は、通常、ＮＳに関する遅延性の存在であ
る。その発生病理は、細胞増殖、硬化、および膜および
基質の異常症を特徴とする。処置は補足的なものであっ
て、有効性は満足のいくものではない。細胞増殖および
膜−基質機能を正常化する物質がＣＧＮを治療するのに
有用である。

【００７８】II．肝臓の病状 肝硬変は、それによって与えられた傷害を修復しようと
する肝組織の試みを伴う重篤な病状である。肝硬変は、
肝臓に影響を与えて、肝の機能不全および不全症をもた
らす疾患の末期であることが多い。肝硬変は、ネフロー
ゼ症候群のように、基質、増殖性細胞、および構築物の
欠損を伴う不完全な修復過程の特徴を示す。また、多く
の場合、不適切な炎症応答が修復部位で見受けられ、こ
のことはさらなる傷害をもたらし得る。

【００７９】一般用語である肝硬変は、肝細胞の欠損、
見当識障害およびレチクリン網の線維症、血管床の組織
崩壊、並びに肝臓基質における再生肝細胞の小節への組
織崩壊を特徴とする、慢性の潜在性肝疾患に関する全て
の形態を包含する。肝硬変を促進するという事象(傷害)
は、通常、以下に挙げた多くの原因から細胞死を拡散す
る。こういった傷害を修復しようとする試みを伴う形態
学的変化は、広範囲にわたって、また重篤な影響を及ぼ
す。例えば、機能性肝細胞の欠損は、肝機能不全症候群
より黄疸、中枢神経系機能不全(肝性脳症、昏睡)、浮腫
および腹水、並びに悪液質)をもたらす。血管およびリ
ンパ管床の組織崩壊並びに歪みは、肝門性高血圧症およ
び脾腫をもたらし得る。

【００８０】肝硬変をもたらす傷害を促進することが認
められている、４つの大きな病態がある。

【００８１】１）アルコール性肝疾患および肝硬変 アルコール性肝疾患は肝臓傷害を示し、また急性、再発
性の急性、慢性アルコール中毒症を伴い得る。本疾患に
は、脂肪肝、アルコール性肝炎、およびアルコール性肝
硬変という３つの主要な構成がある。３つとも全て同じ
患者において見られ、互いに無関係であり得る。アルコ
ール性肝硬変は、瘢痕、肝細胞の欠損、および小結節再
生を特徴とする。傷害部位では、線維芽細胞(結合組織
細胞)およびコラーゲン基質が見られる。アルコール性
肝硬変はまた、ラエンネック肝硬変、微細結節肝硬変、
または脂肪肝硬変とも呼ばれている。

【００８２】アルコール性肝硬変の処置は、誘発された
続発症に対して補足的である。機能不全の肝臓の処置は
不十分ではあるが、禁酒および糖質コルチコイドを包含
する。

【００８３】２）壊死後肝硬変 壊死後肝硬変は、肝硬変の最も一般的なタイプであっ
て、肝細胞の広範囲にわたる欠損、支持基質の虚脱、お
よび大帯状の結合組織を産生する線維症、並びに再生細
胞の不規則な小結節、すなわち細胞死により傷害が沈降
した後、機能性基質を破壊して、構築物を組織破壊する
という修復過程という病状を特徴とする。肝傷害の不完
全な修復の他に、さらなる傷害を起こし得る炎症性単核
細胞の不適切な湿潤が見受けられることが多い。壊死後
肝硬変はまた、毒性肝硬変、粗大な小結節肝硬変、肝炎
後性肝硬変、潜在性肝硬変、および多葉性肝肝硬変とし
ても当業者に知られている。

【００８４】壊死後肝硬変の病因は、十分解明されてい
ない。しかし、ウイルス性肝炎が一般的な前駆物質、特
にＢ型肝炎および非Ａ非Ｂ型肝炎となり得るという血清
学的証拠がある。壊死後肝硬変をもたらす他の病状は、
化学毒素(例えば、リン)、毒素(例えば、テングタケ属
のファロイデス(phalloides))、感染(例えば、ブルセラ
症)、寄生虫感染(例えば、肝吸虫症)、および進行性ア
ルコール性肝疾患である。さらに、慢性活動性肝炎(ウ
イルス感染に起因)を患っている患者は、壊死後肝硬変
を進行し得る。

【００８５】壊死後肝硬変の主要な続発症は、他のタイ
プの肝硬変と類似しており、特に黄疸、腹水、腹痛、肝
性脳症、および門高血圧症である。処置は補足的であ
り、根本となる傷害−修復病因学に関する処置は確立さ
れていない。

【００８６】３）胆汁性肝硬変 発生病理および形態学は壊死後肝硬変と類似しており、
主要な病巣だけが胆管に大きな影響を与える。本病態の
病因は知られていない。しかし、これは中年女性の疾患
であることから、内分泌成分を有するという可能性が強
い。

【００８７】胆管の閉塞が起こった後、胆汁産物が蓄積
することにより、主要な続発症は、他の型の肝硬変とは
明らかに異なっている。暗色尿、皮膚の痒み、関節およ
び皮膚の黄色板症、色素沈着過剰、高脂血症および脂溶
性ビタミンの吸収不良が見受けられることが多い。ビタ
ミンＡ、ＫおよびＤの吸収不良は、骨軟化症、下痢、お
よび紫斑をもたらす。静脈瘤出血、肝機能不全、感染、
および胆管を開こうとする外科的手術の試みにより、死
亡することが多い。

【００８８】処置は、補足的過程または外科手術的過程
のいずれかであり、根本となる肝臓病理学に関する処置
はない。

【００８９】４）心臓性肝硬変 心臓性肝硬変は、重篤な慢性充血性右心不全症によって
起こる。本心臓性肝硬変は、肝細胞壊死を促進して、肝
硬変カスケードのきっかけとなる。心臓性肝硬変に対す
る唯一の有用な処置は、可能ならば、心不全を治療する
ことである。

【００９０】III．心血管系の病状 動脈硬化症は、動脈壁の肥厚化および硬化に対する一般
的な用語である。アテローム性動脈硬化症は、斑点の多
い小結節型の動脈硬化症である。アテローム性動脈硬化
プラクの発生による動脈壁の肥厚化は、最初に血流制限
をもたらす。こういったプラクにおける披裂または亀裂
が、組織虚血をもたらす血栓または血餅の発生を起こ
す。再び溶解されなければ、血栓は組織または臓器不全
症、あるいは死をもたらし得る。動脈血栓の事象例に
は、卒中、心筋梗塞および末梢血管疾患が包含される。
米国において、アテローム性動脈硬化症は、死亡原因お
よび罹患状態をもたらす心血管疾患の根本的基準であ
る。

【００９１】アテローム性動脈硬化症に伴い、動脈中に
見られる病変には、脂肪線条、線維性プラク、および合
併プラクという３つのタイプがある。脂肪線条は、早期
に生じ、また脈管内壁中、マクロファージ(泡沫細胞)で
満たされ、また線維性組織が蓄積した脂質の蓄積よりな
る。通例、これらの脂肪線条は、それ自体では特に危険
ではないように思われる。しかし、これらの脂肪線条
は、線維性プラクを形成する原因となり得る。線維性プ
ラクは、脈管内壁に病巣を増やす。これらのプラクは細
胞外脂質の中核、および壊死細胞片、並びに平滑筋細胞
外の付加物で覆われたもの、また膠原に富んだ細胞外基
質よりなる。これは、線維性プラク病巣、動脈中で血流
を滞らせるプラクを造り出す。線維性プラクは、アテロ
ーム性動脈硬化疾患を進行することを特徴とする。合併
プラクは、線維性プラクを石灰化したものであって、血
栓症、壊死、および潰瘍形成の領域である。こういった
プラクは、血流を滞らせて、狭窄症および臓器機能不全
症を引き起こす独占的な血栓症の部位となり得る。合併
プラクの部位はまた、動脈瘤または出血を起こし得な
い、動脈壁が弱められた領域となり得る。

【００９２】アテローム性動脈硬化症の発生に関する一
理論は、「傷害に対する応答」仮説と呼ばれる。この仮
説によれば、動脈の内側を覆っている血管内皮細胞は、
内皮細胞破壊をもたらす急性、再発性の急性または慢性
傷害を受けて、幾つかが細胞死を起こす場合は、根本と
なる内側および結合組織床が受けている。連続系の内皮
におけるこういった破壊は、ミクロトロンビの形成と共
に、血小板の癒着および凝集を誘発し得る。これらの事
象は、細胞増殖、細胞移行および細胞外基質成分の産生
を刺激し得る因子の放出を引き起こし得るが、これらは
全て異常修復過程の原因となり得る。こういった修復は
系における即時破壊をなくすが、長期間にわたる再発性
発作は、開始傷害に対する応答における組織の不完全
な、効果のない、もしくは不適切な修復の例を与える部
位でアテローム性動脈硬化プラクの発生をもたらし得
る。

【００９３】こういったじゅく腫形成応答の原因となる
多くの危険因子があり、これには、高脂血症(高コレス
テロール血症およびトリグリセリド血症(triglyceridem
ia))、高血圧症、喫煙、高血糖症および真性糖尿病、肥
満症、坐位の生活様式、ストレス、および心血管疾患の
家系歴が包含される。アテローム性動脈硬化疾患に関す
る現在の処置は、アテローム性動脈硬化症に伴う血栓症
をねらって計画された多くの治療法(例えば、アスピリ
ン)のように、高脂血症を調整するコレステロールおよ
びトリグリセリド低下薬物に限定されている。血管傷害
に対する原因となる危険因子を除くために、生活様式を
変化させることもまた指導される。欠陥のある修復過程
をねらった現在の治療法はない。

【００９４】IＶ．肺の病状 「湿潤的」という一般的な用語は、正常機能を抑制する
外因性または内因性物質である物質の、組織への拡散お
よび蓄積を意味する。例えば、感染(細菌性肺炎)は、免
疫または炎症性細胞を肺胞間隙へと、または侵入範囲の
腫瘍細胞を肺へと誘引するが、これらは正常な肺の構造
に対する外因性細胞である。他の場合では、ヒアリン
膜、線維性基質といったような内因性物質、並びに正常
肺胞および気管支上皮細胞の増殖は、肺胞内隙に蓄積し
て、肺における機能不全病巣をもたらす。

【００９５】最も多くの場合、肺は永続性の有害な続発
症を起こすことなく、修復することができる。しかし、
傷害が実質的には再発性の急性または慢性のものである
なら、増え続ける機能していない病巣(不完全な、効果
のない、もしくは不適切な修復)の数は、肺機能におけ
る機能不全に冒され始める。こういった疾患における発
生病理は、肝臓、腎臓および血管壁に関して記載した発
生病理と非常によく類似している。肝臓や腎臓の場合と
同様、傷害に応答する第一の組織は上皮である。上皮の
応答は、線維性基質(コラーゲンおよびヒアリン膜)の産
生と細胞の増殖拡大と共に、肺胞−毛細血管接触面に対
する傷害を即座に修復することである。こういった新し
い構造は、空気(肺胞)と循環(毛細血管)隙との間の関門
を復活させるが、正常細胞と同じ有効性をもって、ガス
交換を選択的に媒介することはできない。

【００９６】肺の蓄積された欠損および機能不全に関す
る主要な続発症は、臓器の低酸素症およびそれらの不全
症である。

【００９７】散在性の湿潤性肺疾患に関する初期または
先行病理学は多く、ウイルス(インフルエンザ、ＣＭＶ
等)、細菌(マイコプラズマ、ストレプトコッカス、スタ
フィロコッカス等)、寄生虫(住血吸虫症、ヌモクスティ
ス・カリニ(Ｐnemocstis carinii)、フィラリア症)、真
菌(ヒストプラスマ、カンジダ等)といったような感染、
鉱質ダストおよび化学フュームといったような職業的原
因、腫瘍、嚢胞性線維症といったような先天性および家
系病理学、尿毒症肺炎および高カルシウム血症といった
ような代謝疾患、身体的外傷、血栓塞栓および肺水腫と
いったような循環疾患、過敏性肺炎といったような免疫
疾患、並びに強皮症、慢性間接リウマチ、ＳＥＬといっ
たようなコラーゲン疾患等というように省略された形で
示される。

【００９８】散在性の湿潤性肺疾患の処置は、誘発され
た低酸素合併症の補足的処置並びに初期疾患の処置であ
る。不完全な修復過程自体の処置は、コルチコステロイ
ドの投与に大抵制限されているが、このことは多くの場
合、極く一部で有効であり、また望ましくないステロイ
ド作用が誘発されないように注意しなくてはならない。

【００９９】Ｖ．炎症性障害に対する修復応答によって
起こる病状 炎症は、(免疫系により)侵入した病原体を破壊して、死
亡または機能していない組織もしくは壊死組織片を身体
から掃除するための、身体による重要で有益な応答であ
る。しかし、ある状況では、こういった系が制御不可能
となって、炎症過程が正常組織を傷つける。こういった
傷害は、不完全な修復応答をもたらし得る。こういった
不完全な修復応答がさらに炎症を開始し、危険なサイク
ルを確立して、大変ひどい機能不全をもたらすことが多
い。こういった慢性破壊サイクルに関する幾つかの例を
先に説明した。炎症性初期疾患が不完全な修復応答を誘
発する場合のさらなる例としては、筋ジストロフィー、
強皮症、および結腸のクローン病が挙げられる。

【０１００】ラロキシフェンおよび選択された類似体
は、炎症によって傷つけられた組織および臓器の不完全
な修復を処置するのに有用であり、また本発明の課題で
ある。

【０１０１】アッセイ アッセイ１ 臨床評価を行うために、ネフローゼ症候群が増大する症
状の原因となる疾患を患っている患者を３〜２０人選
ぶ。これらの患者に対する選択基準は、１）好ましくは
閉経期後の女性で、２）疾患病理学の一部としてネフロ
ーゼ症候群の誘発を包含することの多い疾患（例えば、
真性糖尿病、Ｂ型肝炎、慢性関節リウマチのために金を
取り込んでいるシェーグレン患者等)を患っている患者
であって、３）タンパク尿、低アルブミン血症、高脂血
症および水腫における進行増大を示している患者であ
る。これらの患者には、式Ｉで示される化合物を一回量
もしくは分割量として１日５０〜６００mg経口投与する
(プロトコル)。こういったプロトコルを適当な間隔で１
２カ月間続けたこれらの患者を、タンパク尿、低アルブ
ミン血症、高脂血症または水腫の進行状態に関して評価
する。このアッセイにおけるポジティブな効果は、これ
らのパラメーターの進行を遅延する、もしくは反転する
ものである。

【０１０２】アッセイ２ ネフローゼ症候群を誘発することが知られている疾患を
患っている患者、もしくはネフローゼ症候群を引き起こ
すことが知られている薬物を服用している患者を３〜５
０人の患者を選ぶ。これらの患者に対する選択基準は、
１）好ましくは閉経期後の女性で、また２）臨床試験に
入る時点で、まだネフローゼ症候群の徴候を示していな
い患者である。こういった患者は、恐らく、真性糖尿病
を患っているが、腎機能と関連のある糖尿病合併症の徴
候をまだ示していない４５〜５５歳の女性であろう。こ
れらの患者の半数には、プラセボを投与する。他の半数
の患者には、式Ｉで示される化合物を一回量もしくは分
割量として１日５０〜６００mg経口投与する。こういっ
たプロトコルを１〜５年続ける。このアッセイにおける
ポジティブな効果は、試験期間が終わった時点で、薬物
で処置したグループは、ネフローゼ症候群に伴う病理学
(例えば、高脂血症、タンパク尿、低アルブミン血症、
または水腫)の原因となることが少ないということであ
る。

【０１０３】ラットにおけるピューロマイシンアミノヌ
クレオシド(ＰＡ)ネフローゼは、十分明確にされた腎性
傷害または修復のモデルである［「Ｔoxicology of the
Ｋidney」，Ｊ.Ｂ.ＨookおよびＲ.Ｓ.Ｇoldsteinらによ
る編集，Ｒavan Ｐress社、ニューヨーク，１９９３]。
ＰＡは、選択的なタンパク尿、低アルブミン血症、およ
び高血漿コレステロールと共に、ネフローゼ症候群を誘
発する。疾患の早期段階のうちは、糸球体濾過速度もま
た低下する。そのモデルは、ヒト最小変位腎糸球体症お
よび巣状分節性糸球体硬化症と共に、多くの臨床的およ
び形態学的所見を共有する。細胞外基質(ＥＣＭ)合成、
沈着および組織化は、こういった傷害／修復モデルにお
いて顕著であり、また組織修復を確実に起こし得る識別
物質に対する、こういったモデルの実用可能性を調査す
るために、研究が開始されている。

【０１０４】ＰＡ(６−ジメチルアミノプリン、３−ア
ミノ−d−リボース)は、抗生物質活性を有するプリン拮
抗薬である。この薬物は、リボソームレベルでのＲＡＮ
合成において作用することにより、タンパク合成を阻害
する。このモデルでは、体重１kgにつき５０〜１００mg
のＰＡを一回静脈内注射した５〜７日後に、タンパク尿
が出る。８〜１２日後には、タンパク尿が２４時間平均
して３００〜９００mgというピーク値に達して、３週間
以内におさまる。組織学試験では、平均的な糸球体内臓
上皮細胞の腫脹を検出することができる。引き続きタン
パク尿が起こると、これらの変異は糸球体基底膜の外側
を覆っている上皮の巣状欠損を伴う。

【０１０５】幾人かの研究者［Ｄiamodら，Ｋidney Ｉn
tl.，３３：９１７（１９８８）］は、巣状および分節
性糸球体腎炎(ＦＳＧＳ)の、ある形態学的特徴がまた、
アテローム性動脈硬化症の病巣と類似していて、同様な
発生病理を示し得ると推測した。じゅく腫形成では、動
脈血管内膜組織は肥厚し、また血管平滑筋細胞(ＶＳＭ
Ｃ)、弾性および膠原線維、並びに上皮下に存在するグ
リコサミングリカンから成る。これらの肥厚化初期部分
には、単離されたマクロファージ泡沫細胞、またさらに
は脂質で満たされたＶＳＭＣが含まれ、ついには表面融
解の病巣が現れる。ＦＳＧＳの類似点には、糸球体間質
細胞(ＭＣ)増殖を伴う糸球体間質の膨脹、糸球体間質泡
沫細胞の蓄積、無定形な壊死細胞の沈着、組織の壊死、
および最終的な硬化症が包含される。糸球体のＭＣとＶ
ＳＭＣは、起源、顕微解剖学、組織化学、および収縮性
といった点で非常に関係がある。

【０１０６】〈１４日急性腎傷害モデル〉シュプラーゲ
・ダウレイ(Ｓprague Ｄawley)のラット(雌、２００〜
２５０gms)を使用する。実験を行う間、その動物を代謝
ケージの中に入れておき、尿タンパク濃度および腎臓の
エキスクレチン量を測定するため、２４時間毎に尿を採
取する。

【０１０７】まず最初に、ラットをケタミン／ロンプン
［キシラジン］(１:２の混合物，０.２ml，筋肉内注射)
で麻酔し、生理食塩水２.９ml中に溶解したプロマイシ
ンアミノヌクレオシド(ＰＡ)［７５mg／kg，シグマ、ロ
ット＃９０Ｈ４０３４］を５mlの注射器を備えたＨＡＲ
ＶＡＲＤのコンパクト注入ポンプを用い、９のポンプ調
節点(約２.９ml／５分)で静脈内注射により５分間かけ
て静脈末端から投与する。その動物に、２０％シクロデ
キストリン中に溶解した式Ｉで示される化合物または１
７a−エチニルエストラジオール［シグマ、ロット＃１
１２Ｈ０７６５］を０日から初めて１３日まで経口投与
した。

【０１０８】〈尿タンパクアッセイ〉各々のラットから
得られる尿量を毎日記録し、サンプル１mlを集めて凍結
する。尿のタンパク濃度を測定するために、ピエルス
(Ｐierce)のＢＣＡタンパクアッセイを選ぶ。この方法
は、タンパク濃度の分光光度測定に対し非常に選択的で
ある。ＢＳＡ標準溶液をダルベッコのリン酸緩衝化生理
食塩水(Ｄ−ＰＢＳ)(ジブコ(Ｇibco))で希釈することに
より、標準曲線を作成する。マルチチャンネルピペット
を用い、二層のウエルを有するファルコン(Ｆalcon)の
３９１１マイクロテストIIIフレキシブル９６ウエルア
ッセイプレート上で、その標準液を１：２に希釈し、最
終濃度を７.８１ug／mlとする。

【０１０９】尿サンプルを解凍して、ファルコンプレー
ト上、１:５の開始希釈をＤ−ＰＢＳで行う。サンプル
を二層のウエル中に入れて、プレート上、１：２で再懸
濁させる。７回希釈を行うと、最後の希釈は１：３２０
となる。マルチチャンネルピペットを用い、希釈したサ
ンプルを各々１０μlずつ、ファルコンのマイクロタイ
タープレートから取り出し、ために、イムロン２フラッ
トボトムプレート(Ｉmmulon ２ flat bottom plate)に
入れる。

【０１１０】５０部のＢＣＡ試薬Ａと１部のＢＣＡ試薬
Ｂとを組み合わせることにより、蛋白作用試薬を調製す
る(刺穿アッセイキットに設けた)。作用試薬２００μl
をイムロン(Ｉmmolon)プレートの各ウエルに添加する。
そのプレートをアルミホイルで被覆して包み、６０℃で
３０分間インキュベートする。

【０１１１】マッキントッシュＳＥ／３０パーソナルコ
ンピューターと接続したＢｉｏ−Ｔｅｋマイクロプレー
ト自動読取機を用い、そのプレートの５７０ｎｍの吸光
度を読み取る。データが得られたら、バイオ−テック
(Ｂio−Ｔec)インストルメンツによって提供されるデル
タ・ソフト・エリサ・アナライシス・ヴァージョン(Ｄe
lta Ｓoft Ｅlisa Ａnalysis version)バージョン２.９
Ｂソフトウェアを用いて計算する。

【０１１２】組織学−−ＧＮスコア： 第１４日に、その動物の眼窩洞から出血させ、ＣＯ_２投
与によって死亡させ、腎臓を摘出して、組織学的分析の
ために処理する。２４時間固定した後、その腎臓を処理
して、パラフィンに埋没させる。各腎臓の断面(約３μ)
を切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色して、
以下の基準により、３０糸球体／ラットのスコアを取
る：(＋１)患部糸球体が＜２５％；最小損傷；ほとんど
または全くマトリックスの膨張なし。(２＋)２５〜５０
％患部；中程度の損傷；細胞充実性が実質的に増加また
は減少；皮膜／房状分岐接着が存在し得る；いくらかの
毛細管内腔崩壊；基底膜厚化；蛋白液滴が皮膜に見い出
され得る。(３＋)５１−７５％患部；実質的損傷；糸球
体間質マトリックスのさらなる増加；硬化症；無定形物
質の捕獲を伴う毛細血管内腔の広範の崩壊。(４＋)７６
−１００％監視部；重症の破壊；ほとんどの場合、糸球
体は機能していないか、あるいは壊死しているように見
える；広範の硬化または溶解。

【０１１３】(ボーマン嚢の４またはそれを超える隣接
上皮細胞として定義される)半月体形成はスコアを１＋
増加させる。腎臓当たりの合計スコアを、損傷の程度
(１＋ないし４＋)に、同程度の損傷を持つ糸球体のパー
セントを乗じ、次いで、これらのスコアを加えることに
よって決定する。最終のＧＮスコアは、２つの腎臓のス
コアを加えることによって得られる。

【０１１４】ＰＣＮＡ免疫組織化学および増殖細胞の指
標(ＰＣＩ) 増殖細胞核抗原(ＰＣＮＡ)陽性の増殖細胞の同定は、モ
ノクローナル・マウス抗−ＰＣＮＡ抗体(ケミオン(Ｃhe
mion)、＃ＭＡＢ４２４)およびジアミノベンジリジンを
色原体とするビオチン−ストレプトアビジン−ホースラ
ディッシュペルオキシダーゼ標識系(ＫＰＬ＃７１００
１７)を用いて行う。該ＰＣＩは、腎臓当たり３０糸球
体の各々における陽性細胞／糸球体の数を計数し、次い
で、平均ＰＣＩ／ラットを計算することによって決定す
る。糸球体間質、内皮細胞および上皮細胞増殖のタイプ
の間で区別されない。

【００１５】式Ｉの化合物の活性は、前記したごとく、
腎臓の損傷またはその指標の回復によって説明する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 333/56 (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ルーラル・ルート１番 ボッ クス468

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 不完全な組織修復を抑制するのに適した
   医薬組成物であって、式： 【化１】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
   もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
   物。
2. 【請求項２】 該化合物が 【化２】 またはその塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成
   物。
3. 【請求項３】 不完全な組織修復に伴う生理学的状態を
   抑制するのに適した医薬組成物であって、式： 【化３】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
   もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
   物。
4. 【請求項４】 該化合物が 【化４】 またはその塩酸塩である、請求項３に記載の医薬組成
   物。
5. 【請求項５】 病的続発症(合併症)、もしくは種々の組
   織および臓器の不完全な修復により起こることが知られ
   ている疾患または病態の症候群を処置するのに適した医
   薬組成物であり、感染、化学または環境中毒発作、腫
   瘍、代謝疾患、家系疾患、多器官系疾患、心血管発作か
   ら選択される該疾患または病態を処置するのに適した医
   薬組成物であって、式： 【化５】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
   もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
   物。
6. 【請求項６】 該化合物が 【化６】 またはその塩酸塩である、請求項５に記載の医薬組成
   物。