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豸2!6〇〇五、發明説明（1 A7 B7 常久K 遭受無Μ 要之貢獻 之能力。 能，無後 ,常出現 補受損之 组織有害 功能之輕 未受注意 來已知道 計數可折 之一為其 在許多狀 遺症。當 上述情況 處會造成 之作用。 度下降， 或影響極 ,在個人 損其正常 修補所受 況下，修 傷害之本 。然而， 受損組織 在急性傷 但因該组 低。在重 之一生 功能之 損傷Κ 補之功 質為急 在其他 之功能 害時， 織維持 複、急 當中， 侵害。 維持正 能完全 性及某 情況下 下降及 不完全 適當功 性傷害 其姐織 组織及 常體內 而可恢 程度之 ，特定 /或引 修補可 能之儲 時，即 及器官會 器官最重 環境穩定 復正常功 溫和性時 組織為修 發對其他 造成姐.織 備能力i 常見於由 --------(ΐ裝—— (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 失導 損而 能況 功病 織性 組慢 之成 積造 累可 量害 小傷 ，性 時急 害、 傷複 之重 起， 引此 素因 因。 境的 環性 、成 在加 外係 急腎 、' 複臓 重肝 等， 該染 之感 官之 器道 Haul Βί 種通 多部 〇 肺 竭， 衰傷 度損 極精 官酒 器之 及臟 織肝 姐括 響包 影害 受傷 致性 用 作 性 毒 之。 劑等 藥劑 些炎 某節 及關 ，抗 素 ， 毒素 境生 環抗 於 ， 露劑 曝解 道溶 通胞 部细 肺瘤 及腫 臟如 之傷 正損 真之 為官 稱器 可或 況織 狀組 多定 許特 ,W 外影 之為 害義 傷定 性可 急況 之狀 複性 重慢 及等 性該 急 〇 除性 慢 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 定現 特出 響不 影或 內變 體病 為之 源源 起起 之現 害出 傷接 性直 慢以 /可 常其 經 ， 。況 間狀 時之 段織 一 姐 續及 持官 可器 慢理 成病 造性 能慢 功於 之。 織成 姐形 他之 其群 至侯 導徵 引整 化完 變之 理變 病病 之同 绷不 姐之 一 見 將常 種" 此疾 〇 性 急出 和其 可， 補為 修因 當 ， 適同 不相 或乎 全似 完果 不结 之其 官 ， 器而 或然 绷。 姐同 響不 影或 受同 ，相 中補 化修 變性 4 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 321600五、發明説明（2 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 現累積之 糖尿病 風溼性關 實例，其 。慢性病 制不易， 於機制不 如前述 之姐織或 ，即具多 肇因可引 患者可主 臓、血管 不完全 分清楚。 之定義為 時，不完 正常組織 常。不過 無情地導 受損位 姐織及器 能造成連 或氣艏通 功能損 及自體 節炎等 中不完 變之本 此因其 明或至 者，許 器官不 發性後 發體内 要基於 系統、 修補之 受損姐 ，修補 全修補 所代償 ，如果 致完全 置之缴 官中最 續液體 道。中 失，造 免疫疾 ]為可 全或不 質通常 常在器 少部份 多由急 完全、 遺症之 多種系 單一之 肺部及 性質在 織或器 將造成 導致小 ,因此 傷害係 衰竭及 維樣沉 常見之 負載系 斷之原 成實質上完 病[如全身 導致多發性 適當姐織修 較與急性傷 官衰竭之前 與遺傳有關 性或慢性傷 無作用或不 多數不同器 統之階式反 肇因（免疫 肝臓出現病 不同組織及 官之不完全 該姐織或器 的（局灶性 ，就整體而 重备或慢性 鉅變。 積增加及輔 不完全修補 統之中斷， 因可能係機 全或部 性紅斑 器官病 補可造 害有關 未被察 之起源 害引起 適當修 官病變 應。例 禊合體 變。 器官中 、無作 官正常 )病灶 言，姐 的，則 份之衰竭 性狼瘡（ 變之慢性 成整個器 之病變難 覺，且其 性損傷。 之病變及 補和徵侯 。因此， 如，罹患 之沉積） SLE), 病症之 官衰竭 測且控 常肇因 其繼發 群相闥 單一之 SLE之 而於腎 互異，且尚非十 用或不適當修補 功能之喪失。有 ,其可為周圍之 織之整體功能正 累積之功能下降 助细胞增生為多數不同 之實例。最初，傷害可 如血管、動脈、腎小管 械性的，或可能為形成 請 -先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 填 頁 裝 訂- 線 本紙張尺度適用.中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（3) 該系統之正常界面细胞之損失或基質之破壞。不論原因為 何，身體欲對該中斷進行之修補多為快速地以整面之綑胞 或基質姐成生理性地覆蓋中斷之處。此種對中斷處之生理 性覆蓋雖然可暫時修補逸漏，但無法恢復受影響區域正常 之系統功能。在受損位置之修補通常缺少原始姐織之生物 功能，例如，腎臓喪失重要之過濾性質，動脈及血管喪失 结構完整性，肺部氣道喪失通透性等。該等不完全修補位 置之顯微鏡檢常可見纖維蛋白、膠原蛋白及缺乏所遞補原 始基質之生物及/生理功能之他種分子之沉積。同樣地， 常見輔助细胞（有時稱為结締組繊细胞）之增生，其可產 生更多無功能之缀維樣基質细胞。最後，常見該特定组織 之正常及功能性细胞之增生，然而，該増生雖對數量有益 ,但可能因重要结構之破壞而無法對整個功能產生功效。 因此，化學性或生物性重要基質之整體損失，由修補细胞 遞補產生之功能细胞損失，或喪失功能细胞之重要结構將 専致姐織或器官維持體內環境穩定之功能之衰竭。 此外，常見對傷害及修補之不適當反應。主要之實例為 受損位置之免疫-炎症反應或炎症反懕。雖然該等反應對 防護身體受諸如细菌、病毒或外源性病原傷害係有利且必 要的，或對移除正常環境下死亡或功能不全细胞或基質為 有益的，但該等反懕可能在修補位置被不適當地引發或變 為不可控制。某些情況下，某些细胞之不適當反應可能造 成進一步之損傷，且對修補有害。例如，在自體免疫性疾 病中，免疫複合體在各種組織及器官中沉積將造成局部炎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------Γ'ι裝------訂-----^ 1線 (請乂閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 321600 A7 B7 五、發明説明（4 ) 症反應及損傷，引起修補反應，同時使得該修補淪為不完 全或無作用之修補。 因此，可抑制不完全組織修補及至少部份因其引起之生 理或病理狀況之方法係有利者。 本發明提供一種抑制不完全组織修補之方法，其包含將 有效量之式（I )化合物及其醫藥可接受鹽或溶合物施用於 需要之人

(I) 之注意 事項再 i 裝 訂· 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 0

• II II 其中R1及R3各為氫、-CH3、-C-Ux-Ce烷基）或-C-Ar ，其 中A r為視情況經取代之苯基； R2i,V選自吡咯啶基、六亞甲基亞胺基及六氫吡啶基。 本發明之目的為羅西芬（Raloxifene,係本發明R1及 R3為Μ且R2為1-六氫吡啶基之式（I )化合物之鹽酸鹽）及 其特定頹似物，其可用於治療與'身體組織或器官由急性、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 321600 A7 _B7_______ 五、發明説明（5 ) 重複性急性、或慢性傷害引起之不完全、無作用或不適當 修補有關之徴侯群。 本發明係關於一群選擇性之式（I )2-笨基-3-芳醯基笨 并噻吩化合物可用於抑制不完全姐織修補之發現。本發明 使用方法係將可有效抑制不完全组織修補之劑量之式（I )化合物或其翳藥可接受鹽或溶合物施於需要之人。 ”抑制”乙詞涵括其為一般接受之意義，包括預防、抑 制、阻滯及減緩、停止或逆轉病程或嚴重度，並控制及/ 或治療現存病徴。因此，本發明方法包括視需要而為之B 藥治療及/或預防性用藥。 ”不完全姐織修補”乙詞包括肇因於（至少部份肇因於 )姐織傷害之無作用、不適當或不充分之姐織修補。該傷 害可為急性、重複性急性或慢性，且包括不適當之免疫-炎症反應，且造成組織或器官正常功能之損失。 由不完全組織修補引起或與其有關之生理狀況包括肇因 於（至少部份肇因於）不完全修補並可稱為不完全组織修 補症狀之狀況。 一般而言，該化合物係與習用之佐劑，稀釋劑或載劑一 起調配，壓縮成錠劑，或製成便於口服之酏劑或溶液劑， 或藉肌肉或靜脈注射途徑用。該化合物可經皮施用，且 可調製成延遲釋放劑型等。 本發明方法所用化合物可依已知之方法製備，如美國專 利第 4,133,8 1 4, 4,41 8,068 及 4,380,635 號所詳述者，此 等文獻為本文之參考。大體而言，該方法係Μ具6 -羥基及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------Γ 1裝-------訂-----^ ~線 (請1閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（6) 2- (4-羥基苯基）基圏之笨 合物經保護、釀化及去保 國專利揭示此等化合物之 包括經Ci - Ce烷基、 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 或三（氟 本發明 及鹼形成 學之生理 於形成鹽 ，硫酸， 該有機酸 羥烷酸及 轚藥可接 酸鹽，抗 酸鹽，羥 0-乙釀氧 鹽，笨丁 炔-1,4 -檸樣酸鹽 馬尿酸鹽 酸鹽，丙 菸鐮酸鹽 ,單氫磷 酸鹽，丙 或氯）甲 方法所用 S藥可接 可接受鹽 之典型無 磷酸及次 諸如脂族 羥烷二酸 受鹽包括 壞血酸鹽 基苯甲酸 基笨甲酸 酸鹽，/9 二酸鹽， ,甲酸鹽 ,乳酸鹽 二酸鹽， ,硝酸鹽 酸鹽，二 酸鹽，笨 基單或 之化合 受酸及 。此等 機酸包 磷酸等 單元及 ，芳族 乙酸鹽 ，苯甲 鹽，甲 并[b]噻吩為起始物< 護而形成式（I )化合 製備實例。視情況經 C4烷氧基、羥基、硝 二取代之苯基。 物可與廣泛種類之有 鹼加成鹽，其包括常 鹽類亦構成本發明之 括鹽酸，氫溴酸，氫 。亦可使用衍生自有 二元羧酸，經笨基取 酸，及脂族及芳族磺 ，苯乙酸鹽，三氟乙 酸鹽，氯苯甲酸鹽， 氧基笨甲酸鹽，甲基 鹽，萘-2 -笨甲酸鹽，溴化 -羥基丁酸鹽，丁炔-1,4-癸酸鹽，辛酸鹽，氮化物， ,反丁·*®二酸鹽，羥乙酸鹽 ，蘋果酸鹽，順丁烯二酸鹽 笨乙酵酸鹽，甲磺酸鹽，菸 ,草酸鹽，呔酸鹽，對肽酸 氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦磷 丙酸鹽，水揚酸鹽，癸二酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 該起始化 物。前述美 取代之苯基 基、氯、氟 4Uk V, iac 俄及無 用於藥 一部份 碘酸， 機酸之 代之烷 酸。因 酸鹽， 二硝基 苯甲酸 物，異 二酸鹽 肉桂酸 ,庚酸 ，羥丁 鹼酸鹽 鹽，磷 酸鹽， 鹽，琥 機酸‘ 劑化 。用 硝酸 鹽， 酸， 此， 丙烯 笨甲 鹽， 丁酸 ,己 鹽， 鹽， 烯二 ，異 酸鹽 丙炔 珀酸 請 咣 閱 之 注 意 事 項 再 養 裝 訂 線 A7 B7 主、發明説明（7 ) 鹽，辛二酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，焦硫酸鹽，亞硫酸鹽 ，亞硫酸氫鹽，磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-溴苯磺酸鹽，氯 苯磺酸鹽，乙磺酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，甲磺酸鹽，萘_ 1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，對甲-苯磺酸鹽，二甲苯磺 酸鹽，及酒石酸鹽等。較佳之鹽為鹽酸鹽。 轚藥可接受之酸加成鹽通常係藉式（I )化合物與等莫耳 或遇量之酸反應而形成。反應物通常係於相容之溶劑中混 合，如乙醚或笨。該鹽通常係於約1小時至10日內由溶液 中析出，可藉過濾或習知之方法汽提溶劑而使之分離。 常用於形成鹽之驗包括氫氧化銨，鹼金属及餘土金屬氫 氧化物，碳酸鹽，及脂族及一级，二级及三鈒胺，脂族二 胺。特別可用於製備加成鹽之酴包括氫氧化銨，碳酸鉀， 甲胺，二乙胺，乙二胺及環己胺。 S藥可接受鹽與其母化合物相較，通常具較高之溶解度 ，因此較易配製成液體或乳劑。 翳藥姐合物可藉此技藝已知之方法製備。例如，可使化 合物與常用佐劑，稀釋劑或載劑調製成錠劑，膠囊劑，懸 浮液劑及粉劑等。適用於該調配物之佐劑，稀釋劑及載劑 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 物鹽如，酸， 生酸，劑脂粉 衍藻劑速硬石 酸，解加單滑 矽物崩收油如 及生；吸甘 ， 醇衍油；，劑 2S素甘蟠酵滑 甘維如石蝤潤 ，纖，如鯨及 糖種劑，如； ，他潤劑 ，土 粉及濕遲劑膨10 濂素•，延性及 _ 如維酮離活土 ，缴啶溶面嶺 劑基咯.，界高 量甲吡納；如 增羧烯氫物 ， 及如乙酸合劑 料-聚碳化載 填劑及及铵附 :合膠鈣级吸 括黏明酸四； 包；，碳如酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _'_B7 五、發明説明（8 ) 硬脂酸鈣及鎂，與固態聚乙二醇。 該化合物亦可製成便於口服之酏劑或溶液劑，或適於非 經腸道施用之溶液劑，如用於肌肉，皮下或靜脈注射。此 外，該化合物適於製成延遲釋放劑型或類似者。該劑型可 製成使活性成份僅於腸道或較佳係於腸道之特定部位釋放 ，可能的話係於一段時間内釋放。可使用例如聚合性物質’ 及蠟作為包衣，外膜及保護性基質。 抑制不完全姐織修補或至少部份因其引起之生理狀況所 需之本發明式（I )化合物之特定劑量依該狀況之嚴重性， 施用途徑，與相關因素而異，其可由醫師所決定。一般而 言，可接受之每日有效劑量介於約0.1至約1000毫克，更 典型為介於約50至約600毫克。需治療乏個體每日服用該 劑量一至約三次，或視需要更多次。 如帶有像六氫吡啶環等之鹼性基團之蔡劑之習用施用法 ,一般較佳者係施用圼酸加成鹽之式（I)化合物。亦宜將 化合物口服施用。下示口服劑型可適用於該目的。 辋配物 下文調配物中”活性成份”係指式（I )化合物。 Μ配物1 :明膠膠囊 / Μ下示成份製備硬明膠膠囊： 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 0.卜1000 澱粉，HF 0-650 •殺粉可流動粉末 〇 · 650 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------| 1 裝-- (請冼閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

U 線 321600 A7 B7 五、發明説明（9 ) 矽酮液體，350厘沲 0-15 將成份摻合，通過美國篩目第45號篩，並將其填充至硬 明膠膠囊中。 已製備之羅西芬膠囊調配物賁例如下示： 調BR物2 :羅西芬膠囊 量（毫克/膠囊） 1 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 成份 羅西芬 澱粉，N F 澱粉可流動粉末 矽酮液體，350厘沲 調配物3 :羅西芬膠囊 成份 羅西芬 澱粉，H F 澱粉可流動粉末 矽酮液體，350厘沲 調配物4:羅西芬膠囊 成份 羅西芬 澱粉，N F 澱粉可流動粉末 矽_液體，3 5 0厘沲 調fiff物5 :羅西芬膠囊 成份 112 225.3 量（毫克/膠表） 5 108 225.3 量（毫克/膠囊） 10 103 225.3 1.7 量（毫克/膠囊） -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請充閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. -訂 丨線- 五、發明説明（) A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 羅 西 芬 50 澱 粉 9 NF 150 m 粉 可 流動 粉 末 397 矽 酮 液 體， 350厘沲 3.0 上 述 特 定 調配 物 可 依合 理 差 異而改變。 Μ 下 示 成 份製 備 錠 劑調 5B 物 * 調 配 物 6 ： 錠劑 成 份 量 (毫克/錠） 活 性 成 份 0 . 1-1000 微 晶 纖 維素 0- 650 發 煙 二 氧化 矽 0-650 硬 脂 酸 0-15 混 合 各 成 份， 將 之 壓製 成 錠 0 或 者 > 依 下示 者 製 備每 錠 含 0 . ；1 - 1 0 0 0毫克活性成份之錠 劑 調 配 物 7 ： 錠劑 成 份 量 (毫克/錠劑） 活 性 成 份 0 . 1-1000 m 粉 45 微 晶 纖 維素 35 聚 乙 Jcjl m 吡咯 啶 酮 4 (10¾水溶液） 羧甲基纖維素納 4.5 硬脂酸鎂 0.5 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -------{ ^裝-- (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 丨線 五、發明説明（11 ) A7 B7 經濟部中央樣率局貝工消費合阼；Ji印装 滑 使活 分混合 過美國 美國篩 羧甲基 混合後 依下 液： 調配物 成 活 羧 糖 苯 香 色 純 使藥 及糖漿 香料及 石粉 1 性成份，澱粉及纖雄素通過美國篩目第45號篩，充 。混合聚乙烯吡咯啶謂溶液與生成之粉末，然後通 篩目第14號篩。於50 - 60t下乾燥所得顆粒，通過 目第18號篩。然後將先前通過美國篩目第60號篩之 纖維素納，澱粉，硬脂酸鎂及滑石粉加至顆粒中， ，於製錠機上壓製成錠。 示者製備每5奄升劑量含0 . 1 -1 0 0 0毫克藥劑之懸浮 懸浮液 份 性成份 甲基纖維素納 漿 甲酸溶液 料 素 化水 量（毫克/5毫升） 0 . 1-1000毫克 50毫竞 1.25毫克 0. 10毫升 足量 足量 加至5毫升 劑通過美國篩目第45號篩，使其與羧甲基继維素納 混合，形成均勻糊&|。Μ些許水稀釋苯甲酸溶液， 色素，攢拌中加入。然後加入足量之水至所需賵積 用於局部施用時，該化合物可依習知方法調製，以直接 施用於一區域。用於該目的之習知劑型包括軟晉劑，洗劑 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------广—裝-- (請充閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 丨線 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) ，糊劑，凝膠劑，嗔霧劑及氣溶膠劑。局部配方所含之本 發明化合物之重量百分比依多種因素而定，但一般係介於 該配方缌重之0 . 5至95¾ , 典型為卜25重量％。 該組合物可成水性或無水溶液或分散液，或者可圼乳液 或懸浮液。 該等姐合物可含有此技藝热知之B藥可接受載劑及佐劑 。例如，可使用一或多種生理可接受之有機溶劑製備溶液 劑，該溶劑除水K外可選自丙嗣、乙酵、異丙酵、二酵醚 ，如M "Do wanol”之名販售之產品，聚二醇及聚乙二酵、 短鍵酸之（^-(：4烷酯，較佳為乳酸乙酯或異丙酯，脂肪酸 三甘油酯，如M” Miglyol”之名販售之產品，十四酸異 丙酯，動物、礦物及植物油與聚矽氧烷。 本發明之組合物亦可含有稠化劑，如纖維素及/或纖維 素衍生物。其亦可含有樹膠，如黄原膠，瓜爾膠或角豆樹 膠或阿拉伯膠，或者，聚乙二酵，膨潤土及蒙脫土等。 若需要的話，可添加選自抗氧化劑、界面活性劑、他種 防腐劑、膜形成劑、角質溶解劑及粉剌溶解劑、香料及圼 色劑等佐劑。此外，亦可加入他種活性成份，用於所述病 況或他種病況。 ^ 例如，抗氧化劑之實例包括第三丁基氫醞，丁基化羥基 苯甲醚，丁基化羥基甲苯及α-生菏酚及其衍生物。主要 用於局部施用之蓋倫劑型（galenical forms )包括乳膏 、乳劑、凝膠劑、分散劑或微乳液劑，增稠至較高或較低 含量之洗劑、浸藥墊，軟费或擦條，或呈唄孩之氣溶膠， -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） --------Γ 1裝------訂-----^丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S21600 A7 B7 五、發明説明（13 ) 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 或泡沫態，或藥皂。 玆製備下述局部姐合物： 嘏配物9 成份 羥丙基纖維素 活性成份 異丙醇 適量添加至 調BP物1 0 成份 羥丙基纖维素 乳酸乙酯 活性成份 異丙醇 適量添加至 襯配物1 1 成份 羥丙基纖維素 丁基化羥基甲笨 活性成份 乙醇 適量添加至 總配物1 2 J 成份 羥丙基纖雄素 丁基化羥基甲苯 (：3-(：12脂肪酸三甘油酯 量（毫克/ 5毫升） 1 · 5克 1 . 5-30 克 100克 量（毫克/5毫升） 1.5克 15.0 克 1 . 5-30 克 100克 量（毫克/5毫升） 1 . 0克 15. 0 克 1 .5-25 克 100克 量（毫克/5毫升） 1 . 5克 0.01 克 10. 0 克 --------f I裝------訂-----^ -線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _{___111_ 16 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（14) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 活性成份 異丙醇 適量添加至 調配物9-12係圼凝膠劑型。 調配物1 3 成份 異丙醇 活性成份 (：8-(：12脂肪酸三甘油酯 調5R物1 4 成份 乙醇 乳酸乙酯 活性成份 (：8_(：12脂肪酸三甘油酯 調BR物1 5 成份 異丙醇 丙酮 乳酸乙酯 ^ 活性成份 C 8 - C i 2脂肪酸三甘油酯 調BR物1 fi 成份 乙醇 .5-30 克 100克 量（毫克/5毫升） 46 . 0 克 1·0-15 克 49.0 克 量（毫克/5毫升） 69 . 0 克 10.0 克 1.5-20 克 30 . 0 克 量（毫克/5毫升） 47. 0 克 10 . 0 克 10 . 0 克 卜15克 30 . 0 克 量（毫克/5毫升） 95.08 克 (請¾閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -訂 線- 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（15 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 丁基化羥基甲^ 0.02克 活性成份 1.5-25克 調配物13, 14, 15及16係圼洗劑劑型。 貪固BP物1 7 成份 白凡士林 液態石撒 精煉石蠟 活性成份 綑配物1 8 成份 白凡士林 液態石蠟 精煉石蟠 活性成份 調配物17及18係圼擦條劑型。 茲將本發明之用途著重於影響腎臓、肝臓、血管及肺部 功能之狀況及病變之說明。然而，本發明絕不限於該等適 應症。此技藝稱多數由娥知性基質增加引起之病例為纖維 變性或纖維變性狀態，本發明不單限於如此命名之病變或 生理狀況。 I ·腎臓病變 (A) 腎變性徴侯群（NS) 罹患NS之患者最常見之臨床特徴為：白蛋白尿、低白蛋 -18 - 量（毫克/5毫升） 50.0 克 15.0 克 32·0 克 卜20克 量（毫克/5毫升） 50.0 克 13.0 克 32.0 克 1-20 克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1T' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 白血症、高脂血症、及水腫。該等不正常臨床微狀係血清 蛋白質異常逸漏至尿中並繼而分泌損失（蛋白尿）之直接 或間接結果。該血清蛋白質逸漏及損失可單純視為選擇性 過濾血清成份分泌至尿液之絲球體結構之損失。然而，過 滹選擇性損失之真正機制多樣而複雜。發生過滹衰竭之病 變於下文中說明，和主要位於絲球體结構上皮之損傷之不 完全修補有關，。 各種血清蛋白質流失所造成之後遺症不可計數，且極嚴 重。其為因明顯不相闞之腎衰竭而使病變引入其他器官與 姐織之實例。 NS中流失之主要蛋白質為白蛋白。血清中白蛋白之流失 造成血漿腫脹壓力之下降，對横越周邊微血管之史大林促 力（Starling forces )有負面影響。腫脹壓力之下降及 史大林促力之不平衡造成水份由循環流至間質姐織中，特 別是在姐織壓力為低之區域尤然。該等姐織中之儲水導致 水腫狀態，使得該姐織產生功能之效率降低及/或衰竭。 此外，由於血漿之有效體積較低，將活化腎素-高血壓增 壓素-醛固酮系統，造成馥及水份之滯留，因而使水腫狀 態惡化。肺及四肢係受水k影響之常見部位。水腫常與特 定心臓血管及肺部功能不全與塌陷有關。目前治療此原因 水腫之療法不足，包括4 -氯-N-糠基- 54 -胺磺醯基胺茴酸 (furosemide )、利尿酸（ethacrynic acid )及他種迴 路利尿劑，與低鹽白蛋白之施用。該等治療法具有造成急 性賢衰竭及嚴重低血壓之危險性。 -19 - ϋ張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------「I裝------訂-----^ Ϊ線 (請♦先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（17 ) 另一種白蛋白流失之後遺症為肝臓產生LDL與膽固醇K 代償之不適當反應。該LDL與膽固醇量之增加可造成動脈 粥樣硬化及他種血管性疾病之增加。Μ習知之脂質降低劑 治療NS此方面之症狀通常不令人滿意，因其使腎功能折損 並有續發之治療毒性。 其他血清蛋白質之流失和其他病變有闞。例如，大量之 轉鐵蛋白質之流失可導致特定型態之貧血；金羼結合性蛋 白質之流失可導致代謝異常；IsG之流失可導致對感染源 易感性之增加；T4之流失可導致代謝異常；維他命D3结合 性蛋白質之流失可導致維他命D缺乏，繼發性甲狀腺機能 亢進，骨骼疾病，且可造成低血鈣症與低鈣尿。 另一種和蛋白質流失有關之病變為栓塞'。抗凝血酶I相 對於原凝血蛋白質之大量流失可造成凝固性過高狀態。主 要器官中血管之栓塞及阻塞最為嚴重，特別是心臓、肺臓 與腎臓。 目前，有多種用K治療該等狀況之方法，具不同程度之 效果；然而，因多數有效之藥劑係由循環中之白蛋白所攜 帶，因此，NS患者白蛋白之減少可改變該等蔡劑之藥理動 力學，而使其對該病變之> 制不易，故情況極複雜。明顯 地，處理NS患者所見之階式病症時，可治療引起NS之問題 ,即使腎臓之過濾選擇性恢復正常。 NS之基礎病因係原發性絲球體性疾病（原發性腎赛性徴 侯群）。原發性絲球體性疾病可细分為四個主要型態：最 少病變疾病（類脂質腎病、無病灶、足突疾病）；病灶性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 32ί6〇〇 at — Β7 五、發明説明（18 ) 及分節絲球體硬化（病灶性硬化）；絲球體薄膜病變；及 增殖性絲球體腎炎（薄膜増殖性絲球體腎炎、新月體絲球 體腎炎，”純”間質增殖性絲球體腎炎，病灶性及分節增 殖性絲球體腎炎）。 許多病況及疾病可引發繼發性NS。該等病況及疾病可引 起腎臟之急性、重複急性或> 性損傷：感染源（鏈球菌、 傳染性心内膜炎、二期梅毒、敗血症、麻瘋病、B型肝炎 、單核球增生症、瘧疾、住血吸蟲症、肺炎球菌、漿胞菌 、葡萄球菌及絲蟲症）；藥物毒性[海洛英濫用、4-(二 丙基胺磺醢基）笨甲酸、三甲嗶唑烷三酮、照影劑、抗蛇 毒及抗毒素、關節炎藥劑-金及青徽胺];腫瘤性疾病[ 惡性淋巴肉芽腫病（Hodgkin’s )、淋巴瘤、白血症、癌 瘤、黑色素癯、腎胚细胞腫瘤（Wilm's tomour )];環 境毒素（天然或非天然者，如汞）；或多糸统性疾病[ SLE 、風淫性紫瘢（Schonlein-Henoch purpura )、血 管炎、格巴斯德氏徵侯群（Goodpasture’s Syndroiee )、 皮肌炎、殺粉樣變性、肉狀瘤病、風溼性關節炎、斯耶格 倫氏徵侯群（Sjogren's Syndrome )];家族遺傳性疾病 [糖尿病.、阿波特氏徴侯群（AIport’s_Syndrome )、鐮 狀细胞、法博氏微侯群（>arbry’s Syndrome )];其他 疾病[伯格氏徴侯群（Berger’s Syndrome )、甲狀腺炎 、黏液水腫、惡性肥胖、腎血管性高血懕、慢性移植排斥 、蜜蜂叮晈]。 玆K下文說明造成NS之四種主要病因之病理變化。該等 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —^1- ^^1 ^^1 ^^1 · -I ( ^^1 (請¾閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 B7 五、發明説明（19 ) 界因之主要病理變化為對傷害進行之修補不完全，其造成 修補之某型態無功能性質，或重要结構之喪失。 ⑴ 最少病變疾病 此疾病之病原及病因不明，對絲球體構造損傷之原因亦 不明。不過，上皮细胞足突構造（足细胞）有明顯之流失 。目前尚不清楚是否此一瑄成NS之特殊原因係因足细胞之 修補錯誤或功能衰竭所致◊此疾病之治療常包括葡萄糖皮 質萌、環磷醢胺及苯丁酸氮芥、抗增殖及抗炎症藥劑，此 等藥劑若長期使用具危險性。 ⑵ 病灶性及分節絲球體硬化（病灶性硬化） 於此疾病中，IsM複合體沉積及C3(補體因子U,其為 —種可能之炎症反應性物質）之參與被認為係一種傷害之 原因。如MCD所見者，其姐織反應亦為絲球體足细胞结構 之喪失及玻璃化、基質生成作用之功能不足。此疾病無有 效之療法。 (3) 絲球髑薄膜病變 經濟部令央棣準局貝工消費合作社印袈 (請1閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 已知此疾病之原因為：UG沉積、某些傳染性病源、腫 瘤、重金靥、或特定藥物。其所造成之傷害導致不連續之 蛋白質性沉積物堆積於絲每體微血管壁上皮下方，基底膜 之數量及厚度增加，所有基質缺陷。該疾病之治療限於葡 萄糖皮質酮之使用，而此療法之療效頗具爭議。 ⑷ 薄膜增殖性絲球賭腎炎 此群疾病之共通病變為間質細胞增生及基質合成增加。 該反應造成主要结構及薄膜選擇性與功能之破壞。傷害之 -22 - 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（20 ) 原因至少部份和Ig之沉積有闞。以葡萄糖皮質酮類固醇治 療此疾病可延遲該疾病之病程，但不令人滿意。亦有進行 腎移植Μ治療該疾病者，但預後不良。 © 急性絲球體腎炎（AGN) AGN之特徵為迅速發生之蛋白尿、血尿、氮血症（絲球 體過濾效率不足）及鹽及水份滯留。AGN之主要病理後遺 症為水腫、循環鬱血、及動脈舒張性高血壓。該等病理變 化可造成肺臓及心臓血管系統之衰竭。顧名思義，該病症 之本質為急性的，且常在無密集治療之情況下被迅速地$ 決；然而，其可能最為嚴重，而導致NS或慢性腎炎。AGH 之原因可為：傳染性疾病--鐽球菌感染後之絲球體腎炎 、心内膜炎、敗血症、肺炎球菌性肺炎、傷寒、二期梅毒 、腦膜炎球菌菌血症、Β型肝炎、單核球增生症、腮腺炎 、麻疼、牛痘、人腸道病毒、柯薩奇病毒（coxsackievirus); 多系 統疾病 --SLE 、 血管炎 、風溼性 紫瘢、 格巴斯德氏徵侯群；原發性絲球體疾病：及他種病源，如 血清病症。 AGN之病因和NS有某程度之不同，尚未十分清楚；然而 ，其常出現NS所見之類似病灶，顯示對損傷之不完全反應 。目前，以葡萄糖皮質酮舍AGN之治療令人質疑。用於 NS之治療可用Μ治療部份之AGH係可理解的。 Ο 快速進行性絲球體腎炎（RPGN) RPGH和AGN相似，但可於數週或数月之内快速地等致腎 衰竭。其後遺症和AGN相似。其病因明顯地顯現密集過度 -23 - 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------{ 1裝------訂-----i. 1線 (請，先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局身工消費合作社印製 A 7 _B7 五、發明説明（21 ) 之微血管细胞增生及结構破壞，形成新月體。此外，可見 纖維蛋白聚合及絲球體基底膜之病灶不連績。其治療為支 持療法，並不充分。可改菩上皮增生及基質生長之藥劑可 用於此病況。 Ο 慢性絲球體腎炎（CGN) 顧名思義，此病症之特徵為持續之異常及腎功能緩慢漸 進地喪失。CGN最麻煩之後遺症為高血懕及心臓血管塌陷 。該疾病之原因通常為NS之延伸。其病變特徵為细胞增殖 、硬化、及薄膜與基質異常。其治療為支持療法，效果不 令人滿意。可使细胞增生及薄膜-基質功能恢復正常之藥 劑可用於CGN之治療。 I .肝臓病變 肝硬化為一嚴重之病變，其涉及肝姐織對受損區域之修 補。肝硬化通常為多種影響肝臓之疾病之末期，可導致肝 功能不全及衰竭。如同腎臟變性徵侯群一樣，肝硬化為涉 及基質、增生细胞及结構錯誤之不完全修補之表徵。此外 ，在多數栗例中，修補位置可見不適當炎症反應，其可等 致進一步之傷害。 肝硬化係——般字彙，*其包括所有型態之慢性瀰漫性肝 病，其特微為肝细胞損失、網蛋白網之瓦解及纖維變性、 血管床之瓦解、及肝细胞再生成鑛維基質中之節结之瓦解 。肝硬化之沉澱現象（損傷）通常為因下述原因造成之瀰 漫性细胞死亡。損傷修補造成之形態學變化範圍極廣，具 嚴重之後果。例如，功能性肝细胞之喪失造成肝功能不全 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） .―... --------《丨裝------訂-----^ 1線 (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ____B7 五、發明説明（22) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印袈 徵侯群--黃膽、中樞神經系统功能不全（肝源性腦病， 昏迷）、水腫及腹水、及惡病質。血管及淋巴管床之瓦解 及變形可造成肝門性高血壓及脾腫大。 ⑴ 酒精性肝疾病及硬化 酒精性肝疾病係指廣範圍之肝損傷，其可與急性、重複 急性及慢性酒精中毒有關。該疾病之主要構成有三：脂肪 肝、酒精性肝炎及酒精性硬化。同一病+可出現該三種病 變，亦可互為獨立。酒精性肝硬化之特徴為结痂、肝细ρ 喪失、及结節性再生。於損傷之部位可見纖維母细胞（结 締組織细胞）及膠原蛋白質基質。酒精性肝硬化又稱萎縮 性門靜脈性（Laennec、）、微結節性、肝門性或脂肪性 肝硬化。 酒精性肝硬化之治療為對所引發之後遺症之支持療法。 對肝功能不足之治療並不充分，但包括酒精之戒斷及葡萄 糖皮質酮之施用。 ⑵ 壊死後肝硬化 壞死後肝硬化為最常見之肝硬化，其特徴為：肝细胞之 大量損失，基質之塌陷與產生大量結締組織之纖維變性， 與再生细胞之不規則结節〔即细胞死亡後接著出現破壞功 能性基質及使結構瓦解之修補過程之沉澱性傷害。肝臓揖 傷之不完全修補常可見不適當之炎症反應單核细胞浸潤， 其可造成進一步之傷害。此技藝亦稱壊死後肝硬化為毒性 肝硬化、粗结節肝硬化、肝病後肝硬化、皤因性肝硬化及 多小葉性肝硬化。 -25 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 1. 線 321600 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 壞死後肝硬化之病因尚未十分清楚；不過，血清學數據 顯示，病毒性肝炎為共通之前發病因，特別是B形肝炎及 非A非B型肝炎。其他導致壞死後肝硬化之病理變化為： 化學毒素，例如磷；毒素，例如白蕈（Amant i a phalloides )毒；感染，例如布氏感菌症；寄生蟲感染， 如分枝睪蟲症；及重度酒精性肝病。此外，罹患慢性活性 肝炎（肇因於病毒感染）之患者可轉進成壊死後硬化。 壞死後肝硬化之主要後遺症與他種肝硬化類似，特別是 黃膽、腹水、腹部疼痛、肝因性腦病、及肝門靜脈性高血 壓。其治療為支持療法，尚無對根本之損傷修補病變之治 療。 (3) 膽汁性肝硬化 其病理變化及形態學與壞死後肝硬化類似，僅其主要病 灶對膽管之影響程度較大。該病況之病因未明；然而，由 於其為中年婦女罹患之疾病，其極可能和内分泌有闞。 .經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 由於膽管之阻塞及績發之膽汁產物堆積，其主要後遺症 與其他形態之肝硬化顯著不同。常見者為：暗色尿、皮虜 發癢、闞節及皮嫌黃斑瘤、高色素沉積症、高脂血症及脂 溶性維他命吸收不良。維他命A, K及D之吸收不良造成軟 骨症、下痢及紫瘢。靜脈出血、肝功能不足、感染及膽管 切開手術常造成死亡。 其治療法為支持療法或手術，尚無治療根本之肝臓病變 之療法。 ⑷ 心因性肝硬化 -26 - 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（24 心因性肝硬化係由慢性、嚴重性右心鬱血性心臓衰竭所 引起。此一循環衰竭造成肝细胞壞死，引發肝硬化階式反 應。心因性肝硬化之唯一治療方法為改善心臓衰竭，若可 能的話。 皿.心臟血管系統之病變 動脈硬化乙詞係表示動脈血管壁增厚及變硬。動脈粥樣· 硬化為斑狀、结節態動脈硬化。經由動脈粥樣硬化斑發展 而增厚之動脈血管壁造成血流受阻。該斑之裂痕或缝隙可 啟始血栓或凝血塊之形成，導致組織缺血。若未經解決， 該血栓可導致組織及器官之衰竭，及可能致死。動脈栓塞 性疾病包括中風、心肌梗塞及周邊血管疾病。動脈粥樣硬 化為心臓血管疾病之根本原因，其係美國主要之死亡及死 亡率之原因。 動脈粥樣硬化時之動脈可見三種病麥：脂肪條痕、纖维 斑及併發斑。脂肪條痕在生命之早期出現，係由填充有脂 質之巨噬细胞（泡沫细胞）與蓄積於血管内膜之纖維姐織 所構成。大體而言，該等脂肪條痕本身似乎不特別危險； 然而，其可造成纖維斑之形成。纖維斑為血管内膜上擴增 之病灶。係由含胞外脂質*之中央核心與壞死细胞碎片所構 成，其覆蓋一層平滑肌细胞及富含膠原蛋白之胞外基質。 纖維斑係受限制血流於動脈中流動之位置。纖維斑係進行 性動脈粥樣硬化疾病之特徴。併發斑則為一眄化纖維斑， 係栓塞、壞死及潰瘍之區域。此斑可為排他性血栓之位置 ，限制血流、造成狹窄及器官功能不足。動脈血管壁較薄 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------ία^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 321600 A7 _ ___B7 五、發明説明（25 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之區域亦可出現併發斑，其可能造成動脈瘤或出血。 動脈粥樣硬化發展之一種理論為稱為”傷害反應”之假 設。根據該假設，動脈血管之内皮细胞曝露於急性、重複 急性或慢性之傷害，造成内皮细胞功能不全，有時且造成 细胞之死亡，而使得襯底之中層及結締姐織床曝露。此種 內皮連缜糸統之中斷可引起血小板黏附與聚集，而形成微 血栓。該現象可造成剌激细胞增生、细胞移動及胞外基質 化合物生成之因子之釋放，其均造成異常之修補過程。該 然該修補作用可改善系統中即發之中斷現象，但長時期重 複之傷害可在對起始之傷害產生不完全、無作用或不適當 姐織修補之位置形成動脈粥樣硬化斑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 有數種危險因子可造成該粥瘤形成反應，其包括：高脂 血症（高膽固醇血症及三酸甘油酯血症）、高血壓、吸菸 、高血糖症及糖尿病、肥胖、坐姿式生活形態、緊迫及家 族性心臟血管疾病。動脈粥樣硬化疾病之規有療法限於改 善高膽固醇血症之膽固酵及三酸甘袖酯降低劑，及用K改 善與動脈粥樣硬化有關之血栓之療法（即阿斯匹靈）。亦 有醫師主張改變生活形態K免除造成血管傷害之危險因子 。目前尚無可改善不完全*修補過程之療法。 IV .肺部病變 ”浸潤"乙詞係指外源性或内生性物質滲透至並蓄積於 姐織中而抑制正常之功能。例如，感染（细菌性肺炎）可 於肺泡間隙產生免疫及炎症反應细胞，或可使腫瘤细胞擴 散進入肺中，該等妞胞對正常肺结構而言為外源细胞。在 —28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（26 ) 其他案例中，諸如玻璃質膜、纖維性基質等等内生性物質 及正常肺泡细胞增生與支氣管上皮细胞聚積於肺泡内間隙 可造成肺部功能不全病灶。 在多數情形下，肺部可自行修復而無持續之不良後遺症 ;然而，若傷害係重複急性或慢性時，則累積量之無功能 性病灶（不完全、無作用或不適當修補）會造成肺功能之 不全。此疾病之病變與前述肝臟、腎臓及血管壁之病變極 相似。如肝臟及腎臓之病變，對傷害產生反應之原發姐織 為上皮细胞。上皮细胞之反應係快速地修補肺泡-微血管 界面之損傷，造成纖維性基質生成（膠原蛋白質及玻璃樣 膜）與细胞增生擴張。該全新構造雖可恢復空氣（肺泡 )與循環（微血管）間之障蔽，卻無法如正常姐織般有效 地選擇性地調介氣體之交換。 肺部累積功能損失及功能不足之主要後遺症為主要器官 缺氧及衰竭。 擴散性及浸潤性肺部疾病之基礎或先行病麥有許多，茲 記述其簡寫：感染，如病毒性感染（流行性感冒、CMV等 )、细菌性感染（漿胞菌、鍵球菌、葡萄球菌等）、寄生 蟲性感染（住血吸蟲病/卡氏肺囊蟲，絲蟲症等）、真菌 感染（姐織漿菌病、念珠菌病等）；職業性原因，如礦塵 與化學煙蓀；腫瘤；先天性及家族遺傳性病變，如纖維曩 腫；代謝性疾病，如尿毒性肺炎及高鈣血症；生理性傷害 :循環性疾病，如栓塞性血栓及肺水腫；免疫疾病，如過 敏性肺炎··及膠原蛋白質疾病，如硬皮病及風溼性關節炎 -2 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------{裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 321600 五、發明説明（27 ) ，SLE 等。 擴散性浸潤性肺病之治療為對引發之低氧併發症之支持 療法，及治療誘發性疾病。對不良修補過程本身之治療僅 限於葡萄糖皮質酮之施用，其在多數病例中僅部份有效， 且需注意避免引起類固醇之副作用。 V.對炎症反應傷害之修補反應所造成之病麥 炎症反應為身體摧毀侵入病原（經由免疫糸统）並清除 體内死亡與無功能组織或碎屑之重要及有利反懕。然而， 在某些狀況下，該系统變成不受控制，而炎症反應損及正 常之組織。此種傷害可導致不完全修補反應。通常，該不 良修補反應可更促進炎症反應，而造成功能越來越不足之 惡性循環。前文已敘述此類慢性破壞性循環之數種實例。 炎症反應所引起造成不完全修補反應之疾病之進一步實例 為：肌肉萎縮、硬皮症及结腸之Crohn's症。 羅西芬及特定類似物可用於治療因炎症反應引起之姐織 及器官傷害之不完全修補，其亦為本發明之目的。 分析方法

分析T 選擇三至廿名罹患造成、臓變性徵侯群增加之疾病之患 者進行臨床試驗。該等病患之選擇基準為··⑴最好為停經 後婦女；⑵罹患通常以引發腎臟變性徴侯群為部份病變之 疾病之者患，如糖尿病、B型肝炎、服用金子治療風溼性 關節炎之斯耶格倫氏症患者等；⑶出現進行性蛋白尿、低 白蛋白血症、高脂血症及水腫增加之患者。該等患者每曰 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（28 ) 口眼50-600毫克之式（I)化合物，係單劑服用或分次服用 。患者持績該治療至12個月，於適當間隔評估其蛋白尿、 低白蛋白血症、高脂血症或水腫之病程狀態。此分析中之 正面影響為減緩或逆轉該等參數之進展。

分析TT

選擇三至五十名罹患已知可引發腎臓變性徵侯群之疾病· 之患者或服用已知可導致腎臓變性徵侯群之藥物者。該等 病患之選擇基準為：⑴較佳為停經後婦女；及⑵在開始試 驗時尚未出現腎臓變性徵侯群之症狀。此種病患可為45-55歲之婦女，罹患糖尿病，但尚未出現影響腎功能之糖尿 病併發症之症狀。該等病患中之半數服用安慰劑。其餘半 數則每日口服50-600毫克之式（I)化合物，係軍劑服用或 分次服用。持續一至五年。此分析法中正面之作用為在試 驗末期時，藥物處理姐出規與腎臓變性徴侯群有關之病變 (如高脂血症、蛋白尿、低白蛋白血症或水腫）之情況較 少 0 分析HI 大老鼠之喋呤徽素胺基核苷（PA)腎病係為人热知之腎損 傷 / 修補横式（"Toxicology of the Kidney”， ed. by J. B. Hook and R. S. Goldstein, Raven Press Ltd., New York, 1993 )。PA引發之腎臓變性徵侯群出現選擇性 之蛋白尿、低白蛋白血症及高血漿膽固醇。在疾病之初期 ，絲球體之過濾效率亦下降。該横式出現多種人類最少病 變絲球體病變及病灶性分節絲球體硬化所見之臨床及形態 -31 ~ 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） --------Ί《裝— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（29 ) 學變化。該損傷/修補模式主要可見胞外基質（ECM)合成 、沉積及臓器化，設計實驗以探測使用該模式鑑定可正面 影響組織修補之藥劑之可能性。 PA( 6-二甲基胺基嘌呤，3-胺基-d-核糖）為一種具抗 生素活性之喋呤拮抗劑。該藥物可經由對RNA合成之核糖 體產生作用而抑制蛋白質合成。於該横式中，單劑靜脈注 射50-100毫克PA/公斤體重後第5至7天出現蛋白尿。蛋 白尿於第8至1 2天時達高峰，峰值平均為3 0 0 - 9 0 0毫克 /24小時，於三週内消失。姐織學檢査可見絲球體臓器内 皮中度腫脹。當蛋白尿續發出規時，上述變化伴陲有絲球 體基底膜外之覆蓋上皮之病灶損失。 數個研究學者預测（Diamond et al . . Kidney Inti .. 33: 917 (1988)),病灶性分節絲球體腎炎（FSGS)之特定 姐織學特徵和動脈粥樣硬化相似，其可能代表相同之病因 。在動脈粥樣硬化之形成中，動脈血管內膜組織變厚，由 血管平滑肌细胞（VSMC)、彈性及膠原蛋白纖維與稱於内皮 下方之葡糖胺聚糖所構成。該等變厚之血管內膜區域含有 分離之巨噬细胞泡沫细胞，及實質上填滿脂質之VSMC,最 後造成壊死病灶之出現。"^FSCG之類似處包括：間質细胞 (MC)增生之間質擴張，間質泡沫細胞堆積，無形碎屑沉積 ，姐織壞死及實質之硬化。絲球S1MC及VSMC就其來源，鏡 檢分析，姐織化學及收縮性而言極相近。 急忡14无聲捐傷椹忒：使用重200至250克之切除卵巢雌 性Sprague Dawley大老鼠。動物於實驗期間囿於代謝簏中 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------丨丨1裝丨| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- .H4.- 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 321600 A7 . B7 五、發明説明（30 ) ，每24小時集尿一次，用Μ量測缌尿中蛋白質澹度及腎臓 分泌體積。 大老鼠最初係Κ2-(對氯苯基）-2-(甲胺基）環己酮（ ketamine ) / 羅姆棒[Rompun, Xylazine ]( 0.2 毫升之 1 : 2混合物，肌肉注射）麻醉，Μ具5毫升針茼之 HARVARD输液唧茼，Κ五分鐘之時間，靜脈注射尾靜脈， 給予含於2. 9毫升生理鹽水中之嘌呤徽素胺基核苷（PA)[ 75毫克/公斤，Sigma批號90H 40 34 ]，唧筒設定於9 ( 約為2.9毫升/ 5分鐘於第0天至第13天，經口給與 動物含於20¾環糊精中之式（I)化合物或17-α乙炔基雌 二醇（Sigma 公司之 Ε-4876,批號 112Η0765 )。 尿中番白蜃分析：每日記錄每隻大老鼠之尿液體積，取1 毫升冷凍。選擇Pierce BCA蛋白質分析測定尿液中之蛋白 質湄度。此法用於分光光度分析蛋白質濃度之敏感度極高 。以杜氏（Dulbecco's )磷酸鹽煖衝生理鹽水（D-PBS) (Gibco)稀釋BSA標準溶液（1毫克/毫升，Pierce ), 製得標準曲線。使用多室滴定管，將標準溶液稀釋1:2倍 ，載於 Falcon 3911 Micro Test III flexible 96格分析 皿中，二重覆，終濃度為81微克/毫升。 * 使尿液檢體解凍，於Falcon分析皿上，使用D-PBS稀釋 成1:5倍。將檢體置入二重覆格中，再懸浮於1:2倍。多 次稀釋後，终稀釋倍数為1 :320 。使用多室滴定吸管，由

Falcon微滴定皿中移出10微升各稀釋檢體，加至Immulon 2平底盤中，進形圼色及判讀。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. •訂. Α7 Β7 321600 五、發明説明（31 ) 结合50份之BCA試劑A與1份之BCA試劑B ( Pierce分 析套姐中提供者），製備蛋白質分析試劑。將2〇〇微升之 分析試劑加至Immulon盤之各格中。覆蓋該盤，並K鋁箔 包覆，於601C培養30分鐘。 於接於Macitosh SE/3 0個人電腦之Bio-Tek微皿自動判 讀器上讀取該盤，吸收波為570 nm。使用由Bio-Tek I n s t r u m e n t s 提供之 D e 11 a S 〇 f t E 1 i s a A n a 1 y s i s 軟體第 2.9 B版獲取並計算數據。 組继學--G N評分：於第14天，由動物之眼窩處放血， 施用C〇2殺死動物，取出腎臓，進行姐織學分析處理。經 24小時固定後，將腎臟切片並包埋於石蠼中。横切各腎臓 (約3«), K蘇木精及洋紅染色，依下述標準對30絲球體 /鼠評分：（1 + ) 〈25S!絲球體受影礬；損傷最低；幾無或 無基質擴張。（2 + ) 25-50%受影響；中度損傷；细胞量實 質增加或滅少；可能有包囊/血管叢黏連；部份微血管腔 塌陷；基底膜增厚；可於包囊處見蛋白質小滴。（3 + ) 51-75¾受影響；實質受損；間質之再增加；硬化；廣泛 微血管腔塌陷，補捉住無形物質。（4 + )76-100¾受影響； 多數病例中絲球體無功能^壊死；廣泛之硬化或溶解。 形成新月體（鲍氏囊出現四或多涸連續上皮细胞）增加 1+。以損傷程度（1 +至4 + )乘K相同程度損傷之絲球體百 分比為每一腎臓之總得分，然後將該等得分加结！。最終之 GN分數為兩個腎臓之缌分。 P C N A免疫組继仆璺及憎牛Μ朐指齡 -34 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Μ規格（210X297公嫠） IΊ~ 裝------訂-----^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7B7 五、發明説明（32 使用單株小老鼠抗-PCNA抗體（CHeraicon,編號 MAB424 )進行增生细胞核抗原（PCNA)陽性之增生细胞之鑑 定，Μ生物素-抗生物素-蕪菁過氧化酶標記糸统（ K P L # 71 0 0 18 )與二胺基聯苯為色原。計算每一腎臓3 0涸絲 球體中各絲球體之陽性细胞數為PCI ,計算平均？(：1/鼠° 間質、内皮或上皮增生细胞型態無差異。 式（I )化合物之活性可如前述地減輕賢臟之損傷或為# 之指標。 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 装· 訂「 經濟部中央標準局舅工消费合作社印製 -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 今表為3111847號專利申請案 中^請專利範圍修正本（86年9月） A8 B8 C8 D8 %9.月26曰

   補充 穴、申請專利祀圍 L 一種闬於抑制不完全组織修補之醫藥姐合物，其含有下 式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 合 化 該 中 其 ο , 份物 成合 ;性姐 基活藥 啶為醫 吡物之 氫合項 六溶 1 及或第 基鹽圍 ;啶受範 氫咯接利 為吡可專 各自藥請 R3選翳申 中及係其撺 其RJ82或根係 經濟部中央標準局男工消费合作社印装

   (I) 本紙張尺度逋用中困國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 321600 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   H 1 2 Η Η ο 鹽 酸 鹽其或 --------—裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）