JP2002515047A - 新規方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
閉経後の女性における心血管系疾患の治療の新規方法が記載される。イドキシフェンが好ましい化合物である。
Description
【発明の詳細な説明】
新規方法発明の分野
本発明は、閉経後の女性における心血管疾患の治療および予防において有用で
あることが見出された組織選択的エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト化合
物である治療剤に関する。発明の背景
閉経期に起こるエストロゲン減少は、閉経後の女性における心血管疾患の高い
発生率の重要な病因である。閉経後のエストロゲン治療は、LDL−コレステロ
ールおよびリポプロテイン(a)(1p(a))の血清レベルおよびフィブリノーゲン
の血漿レベルを含む、心血管疾患の多くの個々の危険因子に有利な効果を有する
ことが示されている。参考文献として、Levenson J et al,(1995),Arterioscler
Thromb Vasc Biol,15,1263-1268.Kroon et al(1994),Thomb Hemost,71,420-423
.Ettinger B(1990)Obstet Gynecol Clinics of North America,17,741-757.Me
ndoza S et al(1994)J Lab Clin Med 123,837-841.を参照のこと。これらの効
果は、エストロゲン治療が心血管疾患の発生を減少させるという疫学的観察を部
分的に説明できる。しかしながら、対抗するものなく、単独で投与されたエスト
ロゲンは、子宮内膜癌の危険を増加させ、乳癌の高い危険性を伴なう。これらの
理由のため、および、厄介な副作用(主として胸部圧痛および膣出血)のため、心
臓保護的効果の利益を受けるのに十分長い間HRTを続ける女性はほとんどいな
い。理想的な治療は、生殖組織に望ましくない効果を有することなく、エストロ
ゲンの所望の心血管効果を保持する。結果として、組織−選択的エストロゲンア
ゴニストまたはアンタゴニスト特性を有する化合物を同定するために努力がなさ
れている。かかる組織選択的効果は、、胸部および子宮組織において望ましくな
い効果なしに心血管疾患の危険因子に対するエストロゲンの有利な効果を
生じ得る。発明の概要
本発明は、明らかな子宮栄養作用を有さず、または乳癌の危険性の増加を促進
することなく、膣出血および胸部圧痛の発生の増加を引き起こすことのない、閉
経後の女性における心血管疾患の予防および治療方法を提供する。該方法は、該
予防および治療を必要とするヒトに、有効量の式I:
(式中、Xは、3−または4−ヨードまたはブロモであり、R1およびR2記号は
、同一でも異なっていてもよく、C1-3アルキル基、特に、メチルまたはエチル
基であるか、または、R1は水素原子であり、R2はC1-3アルキルであるか、ま
たは、R1およびR2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、典型的には
、5または6個の環原子を有する飽和複素環基、特に、ピロリジノ、ピペリジノ
、4−メチルピペリジノまたはモルホリノ基を意味する)
の化合物、およびその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む。発明の詳説
本発明は、すでに製造され、エストロゲンレセプター−陽性乳癌の治療におい
て有用であるとして評価されている一群の化合物を用いて、閉経後の女性におけ
る心血管疾患を予防および治療するための治療方法である。これらの化合物は、
上記の式Iおよび米国特許第4839155号に記載される。
記載する治療方法に好ましい化合物は、
(E)−1−[2−[4−[1−(4−ヨードフェニル)−2−フェニル−1−ブテ
ニル]フェノキシ]ピロリジンである。
該化合物は、エストロゲンレセプターに結合し、研究される組織に応じて、エ
ストロゲンアゴニストまたはアンタゴニスト作用のいずれかを引き起こすことが
知られている。心血管疾患における有益な効果は、肝臓におけるエストロゲンア
ゴニスト作用(脂質プロフィールおよびフィブリノーゲンのレベルを変化させる)
により産生される。しかしながら、動脈壁におけるエストロゲンアゴニスト作用
は、心血管疾患の危険性の減少にも寄与する可能性がある。
「心血管疾患」なる用語は、心筋梗塞、発作、アンギナ、間欠性跛行、一過性
盲、一過性脳虚血発作(TIA)および末梢血管系疾患などのアテローム性硬化症
心血管疾患を意味する。本発明の方法は、アテローム性硬化症の危険性の減少お
よび増加したLDLコレステロールレベルの減少に関連する血漿脂質プロフィー
ルを生ずるのに有用である。加えて、本方法は、血漿フィブリノーゲンレベルお
よびlp(a)の血清レベルなどの他の独立した心血管危険因子の減少を生ずるの
に有用である。
心血管疾患の危険性を減少させる能力を、閉経後の女性における心血管疾患の
多数の異なる危険因子に対するイドキシフェンの作用の研究により評価する。こ
れらには、脂質プロフィールおよび凝固およびフィブリン溶解マーカーのレベル
の異なるパラメーターが包含される。
イドキシフェンの3種の異なる用量(2.5、5および10mg/日)を、閉経
後の女性における3ヶ月間の研究において、プラセボと比較した。異なる脂質パ
ラメーター、フィブリノーゲンおよび他の凝固/フィブリン溶解パラメーターの
レベルの変化が、治療の前後で測定された。この研究の結果を以下に示す。すべ
ての変化を基準値からのパーセンテージ変化として記載する。統計的に有意なプ
ラセボとの差異を以下の表示で示す:*=p<0.01、**=p<0.001
。 同じ研究において、膣出血および胸部圧痛の発生は、プラセボと比較して減少
し、組織学的に子宮内膜増殖を示す患者はプラセボ群の一人に対し、イドキシフ
ェン処置患者では存在しなかった。
これらの結果は、ヒトにおいて、イドキシフェンは、生殖組織に対する望まし
くない作用なしに、心血管危険因子に対するエストロゲンの所望の有利な作用を
生じさせることができることを示す。
経口投与された場合に活性である本発明の化合物およびその医薬上許容される
塩は、溶液剤、例えばシロップ、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセルおよびロゼ
ンジとして処方できる。
液体処方は、一般に、懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤と共に、例えば
エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油また
は水などの適当な液体坦体(複数でも可)中の、化合物または医薬上許容される塩
の懸濁液または溶液からなる。
錠剤の形態にある組成物を、固体処方を調製するのに慣用的に用いられる適当
な医薬担体(複数でも可)を用いて調製できる。該坦体の例には、ステアリン酸マ
グネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが包含さ
れる。
カプセルの形態にある組成物を慣用の被包方法を用いて調製できる。例えば、
活性成分を含むペレットを標準的な担体を用いて調製し、ついでハードゼラチン
カプセル中に充填できる;別法として分散液または懸濁液を、例えば水性ガム、
セルロース、シリケートまたは油などの適当な医薬担体(複数でも可)を用いて調
製し、ついで分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することに
より調製できる。
非経口投与(注射または注入により)した場合に活性である本発明の化合物およ
びその医薬上許容される塩は、溶液剤または懸濁剤として処方できる。
非経口投与用の組成物は、一般に滅菌水性担体または非経口的に許容される油
、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レクチン、落花生
油またはごま油など中の、活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法として、
溶液を凍結乾燥し、ついで投与の直前に適当な溶媒で復元することができる。
典型的な座剤組成物は、このように投与された場合に活性である本発明の化合
物またはその医薬上許容される塩を、結合および/または滑沢剤、例えばポリマ
ー性グリコール、ゼラチンもしくはココアバターまたは他の低融点食用もしくは
合成ワックスもしくは脂肪とともに含む。
典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟
膏ローションまたはペーストを含むか、または、薬用プラスター、パッチまたは
膜の形態にある。
局所投与用には、適用される医薬組成物には、溶液剤、懸濁剤、軟膏および固
体インサートが包含される。局所的に医薬上許容される担体は、例えば、水、水
および水−混和性溶媒、例えば低級アルコールまたは食用油の混合物、および水
可溶性の眼化的に許容される非毒性ポリマー、例えばメチルセルロースなどのセ
ルロース誘導体である。医薬調製物は、乳化剤、保存剤、湿潤剤および増粘剤、
例えばポリエチレングリコールなどの非毒性補助剤;第四アンモニウム化合物な
どの抗菌成分;塩化アルカリ金属などの緩衝成分;メタ重亜硫酸ソーダなどの抗
酸化剤;およびソルビタンモノラウレートなどの他の慣用の成分を含んでいても
よい。
好ましくは、組成物は単位投与形態にある。薬剤投与単位における本発明の化
合物の用量は、効果のある、非毒性量で、0.01−200mg/kgの活性化
合物の範囲から、好ましくは、0.1−100mg/kgの範囲から選択される
。選択される用量を、心血管疾患の治療または予防を必要とするか、または、血
漿コレステロールの低下を必要とするヒト患者に、1日1〜6回、経口、直腸、
局所、注射によりまたは注入により連続的に、投与する。ヒトに投与するための
経口投薬単位は、好ましくは、10ないし500mgの活性化合物を含む。一般
により低い投薬量が非経口投与用に用いられる。患者にとって安全で、効果的で
、都合のよい場合に経口投与が用いられる。
本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容されない毒性作用は
予想されない。
実施例1
経口的に活性な式(I)の化合物を経口投与するための経口投与形態を、例えば
以下に示すような割合の成分をスクリーンし、混合し、ハードゼラチンカプセル
中に充填することにより製造する。成分 量
(E)-1-[2-[4-[1-(4-ヨードフェニル)-2-フェニル-1-ブテニル]
フェノキシ]ピロリジン 100mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
ラクトース 100mg
実施例2
シュークロース、リン酸カルシウム二水和物および経口的に活性な式(I)の化
合物を混合し、10%ゲル化溶液で顆粒状とした。湿潤顆粒をスクリーンし、乾
燥させ、スターチ、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、錠剤に
圧縮した。成分 量
(E)-1-[2-[4-[1-(4-ヨードフェニル)-2-フェニル-1-ブテニル]
フェノキシ]ピロリジン 75mg
硫酸カルシウム二水和物 100mg
シュークロース 15mg
スターチ 8mg
タルク 4mg
ステアリン酸 2mg
実施例3
(E)−1−[2−[4−[1−(4−ヨードフェニル)−2−フェニル−1−
ブテニル]フェノキシ]ピロリジン、50mgを25mlの正常食塩水に分散し
、注射可能な調製物を製造した。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
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TT,UA,US,UZ,VN,YU
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 女性における閉経後の心血管疾患を治療および予防する方法であって、該 治療および予防を必要とする患者に有効量の式Iの化合物を投与することを含む 方法。 2. 式Iの化合物が、(E)−1−[2−[4−[1−(4−ヨードフェニル)− 2−フェニル−1−ブテニル]フェノキシ]ピロリジンである請求項1記載の方 法。 3. 閉経後の心血管疾患が、心筋梗塞または発作である請求項1記載の方法。 4. 女性における心血管系疾患の治療における使用のための医薬の製造におけ る式Iの化合物の使用。 5. 式Iの化合物が(E)−1−[2−[4−[1−(4−ヨードフェニル)−2 −フェニル−1−ブテニル]フェノキシ]ピロリジンである請求項4記載の使用 。 6. 疾患が心筋梗塞または発作である請求項4記載の使用。
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