TW411273B - Pharmaceutical composition for treating and preventing postmenopausal cardiovascular disease in women - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 411273 A7 _B7 五、發明説明（1 ) 發明領域 本案發明係有瞄本身是組織選擇性動情激素催動劑/頡 抗劑化合物且被發現具有治療和預防發生在停經後婦女身 上之心血管性疾病之用途的治療劑。 發明背景 發生在婦女停經期的動情激素降低現象是味得停經後婦 女罹患心血管性疾病之病案增加的一個重要的病原學因素 。停經後之動情激素治療法已被證實對心血管性疾病的許 多獨立風險因子（包括LDL-膽固醇和脂蛋白質（a)(lp(a)) 之血清値以及纖維蛋白原之血漿値）具有有利的效用。有 關文獻請參見Levenson J et al, (1995)，Arterioscler Thromb Vase Biol, 15, 1263-1268. Kroon et al (1994), Thomb Hemost, 71, 420-423. Ettinger B (1990) Obstet Gynecol Clinics of North America, 17, 741-757. Mendoza S et al (1994) J Lab Clin Med 123, 837-841。這些效用可部份解釋從流行病學研究所得 到的觀察，也就是動情激素治療法會降低心血管性疾病的 病案。然而，單獨施用無以反制的動情激素卻增加子宮内 膜癌發生的風險，同時也可能與增加的乳癌風險有關。由 於上述的原因以及一些麻煩的副作用（主要是乳房觸痛和 陰道出血），很少婦女會持續ERT至足以獲得該治療之心 臟保護效用益處的時間。一個理想的治療法應該是能夠保 有所欲之動情激素的心血管性治療效能，但(不會對生殖組 織造成不欲之影響。所以，很多努力投入在研究找出具有 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祕（210X297公釐） ^^1 —^1 - 1 ^—^1 - tl ..... 1 -I n^— n^i ίι—i 1 J、 -* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 411273 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 组織-選擇性動情激素催動或頡抗性質的化合物。這樣的 組織選擇性效能應該是能夠產生像動情激素對心血管性疾 病風險因子的有效治療作用但不會有對乳房和子宮組織不 欲之影響作用。

本發明提供一種沒有明顯趨子宮性作用、或促使乳癌風 險加増、或造成陰道出血和乳房觸痛發生增加之預防和治 療停經後婦女之心血管性疾的方法。該方法包括將一有效 量之式I化合物和其醫禁上可接受酸加成鹽類施用於有此 需要的人：

其中：X代表3-或4-破或溪並且該R1和R2符號可相同或 不同地代表C〗-3烷基（特别是甲基或乙基），或者R1代 表氫原子以及R2代表Ci-3燒基，或者R1和R2 —起與它 們所連結的氮屌子代表一典型上具有5或6個環原子之飽 和雜環基（特别是砒咯啶基、六氫时啶基、4-甲基六氫口比 啶基或嗎琳基）。 發明詳細説明 本案發明係一種使用一群先前已被製備並評量爲有效治 療動情激素受體-陽性乳癌的化合物來預防和治療停經後 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） HI » >i^i ^^1 1.1 - I - * I ^^1 I ^^1 ^1« (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莨) 411273 a? __B7 五、發明説明（3 ) 婦女之心血管性疾病的治療方法。這些化合物係如上述式 I所示以及美國專利第4,839,155號所揭示者。 對本案所述之治療方法而言，較佳的化合物係

(E)-l-〔 2-〔 4-〔卜（4-碘苯基> -2-苯基-1-丁烯基〕苯 氧基〕她洛咬。 已知這些化合物可結合該動情激素受體並引起動情激素 催動作用或頡抗作用（其乃端視所研究的组織而定）。對 心血管性疾病的有利治療效用是藉由作用在肝臟之動情激 素催動作用（改變該脂質量表和纖維蛋白原質）產生。然 而，作用在動脈壁上的動情激素催動作用亦會有助於降低 心血管性疾的風險。 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 I- ^^^1 —It I —'*R. - I 1^1 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) 所謂「心血管性疾病」係指動脈粥狀硬化心血管性疾病 ’例如心肌梗塞、中珥、絞痛、間歇性跛行、短暫目盲、 短暫局部缺血性發作（TIA)和周圍血管的疾病。本發明的 方法能有效運用在產生與降低動脈粥狀硬化危險有蘭之▲ 漿脂質量表和減低升高之LDL膽固醇値上。再者，本方法 亦有效運用在減低其他獨立心血管性風險因、子（例如血漿 織維蛋白原値和lp(a)血清値 > 上。 本紙依从適财ggj家標率（CNS )从祕（2腦297公着） A7 B7 411273 五 』 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 *發明说明（4 ) 評量減低心血管性疾病危險之能力程度的途徑可藉由研 究伊德赛芬料經後婦女之—♦耗心血管㈣病風險因 子的作用來達到。這些包括各㈣質量表變數以及凝固數 値和纖維蛋白分解記號物。 在一爲期三個月之對停經後婦女的研究中，以三種不同 劑量的伊德赛芬（2.5、5和10毫克/天）和對照渐作比較 。各種脂質變數値、纖維蛋自原和其他凝固，織維蛋白分 解變數値的變化在治療之前和之後加以測量。本研究的結 果係如下所述。所有的變化以不同於基準値的改變百分比 來表本。較之對照劑，在統計學上視爲有顯著性的差異係 藉由右列標記來表示：4ρ<0.01，“和=<〇.〇〇1。 對照劑 2.5 5.0 10.0 全部的膽固醇 0.5(1.1) -0.9(1.1) -4.2(1.2)* -9.8(1.1)** LDL-膽固醇 HDL·膽固醇 1.3(1.5) -1.3(2.0) -4.7(1.7)* Ί5.2(1.6)** 2.4(1.4) 2.7(1.5) -1.4(1.5) 0.8(1.7) HDL/LDL 比例 2.2(1.6) 7.1(2.6) 5.2(2.1) 21.7(3.1)** 脂蛋白質(a) 5.0(3.0) -2.0(6.0) 1.0(4.0) -6,0(4.0) 二酸甘油脂 1.3(3.8) 1.8(3.9) -3,2(3.6) 3.8(3.8) 纖維蛋白原 5.8(3.0) -1.7(2.4) -8.3(3.1)* -16.9(2.4)** D-二聚艘 0.0(3.1) 4.7(4.3) -2.1(2.7) -7.1(2.7) 因子VI 5.4(2.4) -10.1(2.4)** -9.6(2.!)** -11.1(1.6)" 在相同的研究中，較之對照劑而言，陰道流血和乳房觸 痛的發生率降低並且相對於在對照劑组的病人有一個屬於 -6 本紙乐尺度適用中國國家標準{(：呢）八4規(格（210><297公釐） 貍濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 4ίί273 Α7 -_______Β7 五、發明説明（5 ) 組織學上所定義的子宮内膜增殖的病例而言，在伊德赛芬 治療组的病人中，沒有任何此種病例發生。 本發明的化合物和其醫禁上可接受鹽類在以口服方式施 禁能發揮活性者，可被調製成液狀類（例如，糖漿、懸浮 液或乳劑）、禁片、膠囊和錠劑。 一液狀配方通常由含有該化合物或其酱蔡上可接受逢在 一種或多種適當液狀載體之懸浮液或溶液以及懸浮劑、保 存劑、調味香料劑或色素劑所组成。該液狀載體的例子有 乙醇、甘油、不含水溶劑（例如，衆乙二醇、油類 > 或水 〇 成禁片形式的组成物可使用任何適當之慣常用於製備固 狀配方的醫禁用载體來製得。這類的載體的例子包含硬脂 酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖和纖維素。 成膠囊形式的组成物可使用例行之包以被膜的製程楚得 。例如’含有該活性成分的小丸粒可使用標準載體類製備 並随後填充於一硬質明膠膠囊内；另外，分散液或懸浮液 可使用任何適當之誉禁用載體（例如，含水膠類、纖維素 類、矽酸鹽類或油類）製備並随後將該分散液或懸浮液填 充於一軟質明膠膠囊内。 本發明的化合物和其醫藥上可接受鹽類在以經腸胃外方 式（即藉由浸痢注射）投服能發揮活性者，可被調製成溶 液或懸浮液。 «腸胃外方式施禁的组成物通常由含有該'化合物在一無 菌含水載禮或腸胃外可接受油（例如，衆乙二酵、衆乙烯 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） nf I n^i l> , m ml— In— (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部令央標隼局員工消費合作社印簟 411273 at 37 五、發明説明（6 ) 口比咯酮、卵磷脂、花生油或芝麻油）之溶液或懸浮液所组 成。另外，該溶液在正準備投服之前，可經冷凉乾燦並且 随後與一適當溶劑重組而成° 一典型之坐禁組成物包栝以此方式投服能發揮活性之本 案發明化合物或其醫禁上可接受鹽，以及一結合劑和/或 潤滑劑（例如，聚合二酵類、明膠類或可可今油或其他低 熔點蔬菜或合成蹴類或脂肪類> ° 一典型之經皮δε方包括一習用含水或不含水載劑，例如 ，奶油、軟膏劑或糊劑或者以一浸禁石膏、補片或膜的形 式表現。 適用於局部方式施華的該醫禁组成物包含溶液類、懸浮 液類、軟膏類和固狀插入物類。典型之畨禁上可接受載體 類有，例如，水、水和易與水混合之溶劑（例如低烷醇或 蔬莱油類）的混合物以及可溶於水之眼科可接受無毒聚合 物類（例如，纖維素衍生物類，如甲基纖維素）。該醫禁 製劑亦可包含無毒性輔助物質（例如乳化劑、保存劑、溪 劑和賦形劑，如聚乙二酵〉、抗知菌成份（例如季按化合 物）、緩衝成份（例如驗金屬氣化物）、抗氧化劑（例如 間-亜硫酸氫鈉鹽）和其他習用成份（例如山梨糖醇單月 桂酸酯）。 該醫穣組成物以單位劑量形式投服較佳。本發明化合物 之醫禁服用單位劑量以選自0.(H-200mg/kg (較佳是〇 ρ 10〇Bg/kg)範囲的活性化合物爲一有效無毒(含量。將該所 選的劑量投服於一需要治療或預防心血管性疾病或降低血 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨0X297公羞） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 411273 輿 麵濟部中央榡準局員Η消費合作社印製 A7 B7 五、發明说明（7 ) 漿膽固醇的病人’每天1至6次，透過口服方式、經直腸 方式、扃部方式、注射方式或繼續性的輸注方式。投服於 人的口服劑量單位較佳含有從10至500毫克的活性化合物 。通常腸胃外方式投服的劑量較佳◊在對病人來説是安全 、有效和方便的情形下，才使用口服施藥。 當根據本案發明投服該發明化合物時，不會有任何超 可接受的毒理學作用。 實例1 以經口方式投服活性式（I )化合物的口服劑量係使越等 成份按比例藉由篩選、混合和填充入硬質明膠膠囊。举_ 而言，所述比例如下所示。 奥或份 含量 (E)-l- (2-〔4-〔1- ( 4-琪苯基）-2-苯基 -卜丁烯基〕苯氧基〕oik咯啶 1〇〇^ ^ 硬脂酸鎂 10毫克 乳糖 1〇〇毫克 實例2_ 將該蔗糖硫酸鈣二水合物和口服有效之式（I )化合物 一 10%凝膠化溶液混合並加以粒化。將該濕顆粒經過綿壤 和乾燥，並與澱粉、滑石粉和硬脂酸混合，再加以薛選和 壓縮成禁片。 (E)-：l-〔2-〔4-〔1- (4-碘苯基）-2-苯基 ―1 —丁烯基〕苯氧基〕时咯啶 75毫克 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X297公釐） — I II I 1 n n I n n 11 (請先閱讀背面之注意事項再填蹲本頁) 411273 B7 、發明説明（8 ) 硫酸鈣二水合物 100毫克 蔗糖 15毫克 殿粉 8毫克 滑石粉 4毫克 硬脂酸 2毫克 實例3 取50毫克（E)-l-〔2-〔4- [1- (4-破苯基）-2-苯基-1- 丁烯基〕苯氧基〕毗咯啶分散在25毫升之標準鹽水内，製 成一可注射用的製劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 412273 AS BS C8 D8 申請專利範圍 k年月/珥

   第86112930號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 86112930 修正之申請專利範圍中文本—附件(一） Amended Claims in Chinese - (End I) (88年4月29日送呈i 一 (Submitted on April 29 5 1999) 種供卞療和預防婦女停經後之心血管性疾病的醫藥組合 物，其係包括有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之酸 加成鹽類做為活性成份 ,R ^ /w〇ch2ch2e^"Ox /C=C C2Hs R (I) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中R1和R2與其二所鍵接之氮原子一起代表吡咯啶基或六 氫吡啶基，且X為碘或溴， 以及醫藥上可接受之载體。 2·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中式⑴化合物為(Ε)· 1·[2-[4-[1-(4-碘苯基)_2-苯基-1-丁烯基]笨氧基]乙基]吼咯 0定。 3.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中停經後之心血管 性疾病係指心肌梗塞或中風。 -11- SM86450-CLAIM-CH 1 I i 1 r I i I I I I I 訂 I i , J I ♦ .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉牟（仁阳）八4規格（2丨0父297公釐） 公告 申請曰期 案 號 以丨丨2乃。 類 別 以上各欄由本局填註） 專利申請案第86112930號4Π273 Amended Pages of the Chinese Specification - Enel,(III) Γ民國88车4月29日送呈） (Amended & Submitted on April 29 1999) A4 ’ C4

   ||專利説明書 411273 發明 新型 名稱 發明 創作. 中 文 共治療和預防婦女停經後之心血管性疾病的醫藥組合物 英文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） Pharmaceutical composition for treating and preventing postmenopausal cardiovascular disease in women ί·畢傑米（已故） 2.葛邁理 i -2.皆英國籍 Jeremy N. Bradbeer (deceased) Maxine Gowen 1. 美菌賓州迪維封市伯瑞街104號 104 Brighton Citcle, Devon, PA 19333, U. S. A, 2. 美國賓州維封格市闽書街10號 10 Liberty Lane, Valley Forge, PA 19481, u. S. A. 裝 訂 經 濟 部 t 央 梯 準 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美商史密斯克莱美占公司 SmithKline Beecham Corporation 其國籍 美國賓州法拉迪菲市法蘭冬林廣場1號 One Franklin Plaza, Philadelphia, Pennsylvania 19103, United States America 史都爾•蘇特 (Stuart R. Suter) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210Χ 297公釐） 線 of 412273 AS BS C8 D8 申請專利範圍 k年月/珥

   第86112930號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 86112930 修正之申請專利範圍中文本—附件(一） Amended Claims in Chinese - (End I) (88年4月29日送呈i 一 (Submitted on April 29 5 1999) 種供卞療和預防婦女停經後之心血管性疾病的醫藥組合 物，其係包括有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之酸 加成鹽類做為活性成份 ,R ^ /w〇ch2ch2e^"Ox /C=C C2Hs R (I) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中R1和R2與其二所鍵接之氮原子一起代表吡咯啶基或六 氫吡啶基，且X為碘或溴， 以及醫藥上可接受之载體。 2·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中式⑴化合物為(Ε)· 1·[2-[4-[1-(4-碘苯基)_2-苯基-1-丁烯基]笨氧基]乙基]吼咯 0定。 3.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中停經後之心血管 性疾病係指心肌梗塞或中風。 -11- SM86450-CLAIM-CH 1 I i 1 r I i I I I I I 訂 I i , J I ♦ .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉牟（仁阳）八4規格（2丨0父297公釐）