JP2001510485A

JP2001510485A - アトピー性皮膚炎、血管性浮腫および他の障害を抗ヒスタミン薬およびグルココルチコイドを用いて処置するための組成物および方法

Info

Publication number: JP2001510485A
Application number: JP51714399A
Authority: JP
Inventors: ウーヨラルゴ，セルジオ; ビヤカンパラモス，ホセ; モラレスアレヤノ，セルジオ; ミッシェル，オリビアー
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1999-03-01
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2001-07-31
Also published as: EP1049471A1; AU3065299A; WO2000051605A1

Abstract

(57)【要約】アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、アレルギー性鼻炎および他のそのような障害を処置するための組成物および方法が本明細書中に開示される。この組成物は、治療有効量の、例えばロラタジンのような抗ヒスタミン薬と、例えばベタメタゾンのようなグルココルチコイドとを、このような処置のために含む。

Description

【発明の詳細な説明】アトピー性皮膚炎、血管性浮腫および他の障害を抗ヒスタミン薬およびグルココルチコイドを用いて処置するための組成物および方法発明の分野本発明は一般的に、アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、アレルギー性鼻炎および他のそのような障害を処置するための組成物および方法に関する。治療有効量の、例えばロラタジンのような抗ヒスタミン薬と、例えばベタメタゾンのようなグルココルチコイドとを、このような処置のために含む組成物が特に開示される。発明の背景アトピー性皮膚炎は、慢性のそう痒を伴う皮膚の表面性炎症であり、通常アレルギー性障害の履歴を有する個体において見いだされる。(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，D．Holvey編、Merck & Co.，Inc.出版、Rahway，New Jersey，(1972)1460)。血管性浮腫およびじんま疹は真皮における局所的な膨疹および紅斑であり、そして例えば薬物アレルギー、虫の噛み傷などの原因によって起こり得る。同書、第241頁。アトピー性皮膚炎は、通常、局所コルチコステロイドの軟膏またはパスタを適用することによって処理される。そう痒は、通常、抗ヒスタミン薬をしばしば大量の用量で用いることによって軽減される。最初は有用な医薬は、通常、効果がなくなりことがあり得、そして置き換えなければならない。急性じんま疹はしばしば経口抗ヒスタミン薬によって処置される。コルチコステロイド処置もときおり必要となり得る。特に血管性浮腫を伴う場合である。局所コルチコステロイドは通常、無価値である。ステロイドと抗ヒスタミン薬との組み合わせを含む製品が公知であり、そして入手可能である。例えば、マレイン酸クロルフェニラミンとパラメタゾンとを含入手可能である。しかし、このような製品中の抗ヒスタミン薬は典型的には鎮静性である。鎮静性の抗ヒスタミン薬が許容できない状況があり得る。アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、季節性およびアレルギー性鼻炎、食物および薬物アレルギー、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、アレルギー性喘息、結膜炎および虹彩毛様体炎のような眼のアレルギー性症状、虫の刺し傷および噛み傷に対するアレルギー性反応ならびに他のそのような障害のような疾患の処置のための薬学的組成物および方法を見いだすことが望ましい。 1種またはそれ以上の実質的に非鎮静性の抗ヒスタミン薬と1種またはそれ以上のグルココルチコイドとの有効量の組み合わせを用いて、このような疾患を処置するための組成物および方法を見いだすことが特に望ましい。選択された実質的に非鎮静性の抗ヒスタミン薬およびグルココルチコイドが、全身性毒性の可能性が低く安全である、このような組み合わせの組成物および方法を得ることがさらに望ましい。本発明のさらなる要求、目的、および利点は、添付の説明および特許請求の範囲から、当業者に明らかである。発明の説明本発明は上記の要求および目的に取り組み、1つの実施態様において、アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、季節性およびアレルギー性鼻炎、食物および薬物アレルギー、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、アレルギー性喘息、結膜炎および虹彩毛様体炎のような眼のアレルギー性症状、虫の刺し傷および噛み傷に対するアレルギー性反応ならびに他のそのような障害のような疾患を処置するための薬学的組成物を提供する。この組成物は、組み合わせて：(i)治療有効量の1種またはそれ以上の実質的に非鎮静性の抗ヒスタミン薬またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および(ii)治療有効量の1種以上のグルココルチコイドまたはその適切な誘導体を含む。本発明はさらに、そのような処置を必要とする哺乳生物における上記疾患の処置のための方法を開示する。この処置は、上記の薬学的組成物を投与する工程を包含する。本発明の実施において有用な抗ヒスタミン薬は、一般式Iに対応する：式I ここでXはハロゲン原子または水素原子を表し；そしてYは水素、-COOR₁または-S O₂R₂を表し、ここでR₁は置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロ輿式環を表し；そしてR₂は置換または非置換のシクロアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基を表す。用語「置換」は、例えば、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、ハロゲン、エステル、アミド、エーテル、カルボニル、スルホニルなどのような部分による適切な置換をいう。式Iの化合物は、光学異性体およびその混合物、ラセミ混合物、エノール体、および他のそのような修飾を包含する。好ましい化合物は、式Iに属し、そしてXがハロゲン原子または水素原子であり、そしてYが水素または-COOR₁であり、ここでR₁が上記定義のものである。このクラスのさらに特に好ましい化合物は、XがClかつR₁がカルボエトキシである場合(この化合物は一般にロラタジン(loratadine)として知られる) およびXがClかつR₁が水素である場合(この化合物は一般にデスカルボエトキシロラタジン(descarboethoxyloratadine)またはデスロラタジン(desloratadine)またはDCLとして知られる)である。式Iの化合物は、当該分野で公知のプロセスに従って調製され得る。このプロセスは例えば、米国特許第3,326,924号および同4 ,282,233号に開示される。DCLは例えば米国特許第4,659,716号に記載され、そしてロラタジンの代謝誘導体である。グルココルチコイドは通常ステロイドホルモンのクラスに属し、これは脊椎動物の副腎皮質によって合成され、そして抗炎症活性を有する。多くのものが公知である。本発明の実施において有用なグルココルチコイドとしては例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメタロン (fluoromethalone)、メドリゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、プレドニカルバート(prednicarbate)、デフラザコルト、ハロメタゾン(halomethason e)、チキソコルトール(tixocortol)、プレジニリデン(predinylidene)（21-ジエチルアミノアセテート）、プレドニバル(prednival)、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、マジプレドン(mazipredone)、イソフルプレドン(isoflupredone)、酢酸ハロプレドン、ハルシノニド、フォルモコルタール(fo rmocortal)、フルランドレノリド(flurandrenolide)、フルプレドニゾロン(flup rednisolone)、酢酸フルプレドニン(fluprednine acetate)、酢酸フルペロロン、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル(fluocortin butyl)、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルニソロド(flunlsolode)、フルメタゾン、フルドロコルチゾン、エノキソロン、ジフルプレドナート、ジフルコルトロン、二酢酸ジフロラゾン、デスオキシメタゾン(desoxymetasone)、デソニド、コルチバゾル(cortivazol)、コルチコステロン、コルチゾン、クロプレドノール、クロコルトロン(clocortolone)、クロベタゾン、クロベタゾール、クロロプレドニゾン、カフェストール、ブデソニド、ベクロメタゾン、アムシノニド(amcinonide) 、アロプレグナンアセトニド(allopregnane acetonide)、アルクロメタゾン、21 -アセトキシプレグネノロン、トラロニド(tralonide)、酢酸ジフルラゾン(diflu ras one acetate)、デアシルコルチバゾル(deacylcortivazol)、ブデソニド、デアシルコルチバゾルオキセタノン(deacylcortivazol oxctanone)などを含む。これらの化合物のいくつかは公知のグルココルチコイドであり、そして多くがThe Merck Index、第12版、Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey(1996)に記載されている。好ましいグルココルチコイドは、ベタメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、フルメタゾンおよびヒドロコルチゾンを含む。最も好ましくはベタメタゾンである。ロラタジンはその抗ヒスタミン効果について広く研究されており、そしてH₁アンタゴニストとして安全な抗ヒスタミン薬であると考えられる。これはまた臨床的に優位な鎮静効果を有しない抗ヒスタミン薬であると考えられる。これはまた、いくつかの呼吸器系および皮膚のアレルギー性疾患の処置に関して安全かつ効果的であることが証明されている。ベタメタゾン(式II)はヒドロコルチゾンの合成フッ素誘導体であり、そして抗炎症特性を有する。式II ベタメタゾンは臨床において広範囲に用いられ、そしていくつかの臨床試験においてコルチコステロイドの参照として用いられている。論述は例えば、Munckら「ストレス下におけるグルココルチコイドの生理学的機能ならびにその薬理学的活性に対する関係」Endocr．Rev.，第5巻(1984)、25-44に見いだされ得る。ロラタジンのような抗ヒスタミン薬とベタメタゾンのようなグルココルチコイドとの組み合わせが、上記のアレルギーおよび関連疾患の処置のために非常に有効な医薬であり、鎮静効果を有しないことが、今回見いだされた。上記のように、本発明は一般に、実質的に非鎮静性の抗ヒスタミン薬およびグルココルチコイドを含む新規な薬学的組成物を開示する。加えて、例えば薬学的に受容可能なキャリアーのような他の任意の成分が存在し得る。さらに他の成分もまた存在し得、特に後に詳述するように、この薬学的組成物の投与の形熊に依存する。抗ヒスタミン薬またはその薬理学的に受容可能な塩または溶媒和物は通常、組成物中に、用量当たり約2〜20ミリグラム、好ましくは約2〜10ミリグラム、および典型的には約3〜7ミリグラムで存在する。グルココルチコイドは通常、組成物中に、用量当たり0.02〜1ミリグラム、好ましくは約0.02〜0.8ミリグラム、そして典型的には約0.03〜0.5ミリグラムで存在する。好ましくは、グルココルチコイドと抗ヒスタミン薬との重量比は約1：100と1：10との間の範囲である。前述のように、薬学的に受容可能なキャリアー(これは希釈剤、賦形剤またはキャリアー物質を包含する)もまた組成物中に存在し得る。キャリアーは意図される投与形態(すなわち経口錠剤、カプセル(固形物充填、半固形物充填、または液体充填)、構成のための粉末剤(powders for constitution)、経口ゲル、エリキシル剤、液剤、シロップ、懸濁液など)および従来の薬学的慣行に関して適切に選択される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のためには、活性成分(すなわち、抗ヒスタミン薬およびグルココルチコイド)は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリアー、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)などと組み合わされ得る。さらに、所望される場合または必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、殺菌剤、および着色剤もまた混合物中に配合し得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料(corn sweetener)、天然および合成のゴム(例えばアラビアゴム)、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスが挙げられる。これらの剤形での使用に関して名を挙げ得る適切な滑沢剤としては、例えば、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。殺菌剤としては、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。甘味剤および矯味剤(flavo ring agent)および保存剤、ならびに他の成分、例えば、クロスカルメロースナトリウムもまた適切な場合には含まれ得る。他の実施態様において、本発明は、アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、季節性およびアレルギー性鼻炎、食物および薬物アレルギー、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、アレルギー性喘息、結膜炎および虹彩毛様体炎のような眼のアレルギー性症状、虫の刺し傷および噛み傷に対するアレルギー性反応ならびに他のそのような障害のような疾患の処置に使用するための組成物の調製方法を開示する。この組成物は、治療有効量の1種またはそれ以上の実質的に非鎮静性の抗ヒスタミン薬、またはこのような抗ヒスタミン薬の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および1種またはそれ以上の治療有効量のグルココルチコイドを、任意に薬学的に受容可能なキャリアーと組み合わせて含む。さらに他の実施態様において、本発明は、アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、季節性およびアレルギー性鼻炎、食物および薬物アレルギー、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、アレルギー性喘息、結膜炎および虹彩毛様体炎のような眼のアレルギー性症状、虫の刺し傷および噛み傷に対するアレルギー性反応ならびに他のそのような障害のような疾患に有効な処置の投与方法を開示し、この投与は、上記の薬学的組成物を投与する工程を包含する。本発明の薬学的組成物は、患者の年齢、性別、体重、および処置される症状の重篤度に応じて投与され得る。通常、抗ヒスタミン薬およびキャリアーを含むヒトの経口剤形は、1日当たり1回または2回投与され得る。さらなる実施態様において、そのような処置を必要とする哺乳生物において、本発明はアトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、季節性およびアレルギー性鼻炎、食物および薬物アレルギー、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、アレルギー性喘息、結膜炎および虹彩毛様体炎のような眼のアレルギー性症状、虫の刺し傷および噛み傷に対するアレルギー性反応ならびに他のそのような障害のような疾患を処置する方法を開示する。このような処置は、治療有効量の1種またはそれ以上の実質的に非鎮静性の抗ヒスタミン薬、またはこのような抗ヒスタミン薬の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および1種またはそれ以上の治療に有効なグルココルチコイドを、任意に薬学的に受容可能なキャリアーと組み合わせて投与する工程を包含する。加えて、本発明の組成物は、任意の1種またはそれ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供して、治療効果を至適化するために、徐放性形態で処方され得る。徐放に適した剤形は、崩壊速度を変えた層を含む層状錠剤、または活性成分を含浸し、そして錠剤形態に成形した徐放性ポリマー基剤、またはこのような含浸またはカプセル化された多孔質のポリマー基剤を入れたカプセルを包含する。剤形とは、送達系に処方された、抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、および任意にキャリアーを含む組成物をいう。すなわち、錠剤、カプセル、経口ゲル、不活性成分と組み合わせた構成または懸濁液のための粉末である。カプセルとは、活性成分および任意にキャリアーを含む組成物を保持し、または入れるための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、あるいは変性ゼラチンまたはデンプンで作製された特別の容器または入れ物をいう。硬質の殻のカプセルは典型的には、比較的ゲル強度の高い骨およびブタ皮膚のゼラチンのブレンドから作製される。カプセル自体は少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含み得る。錠剤とは、活性成分を適切な希釈剤と共に含む、圧縮または成型された固体の剤形をいう。錠剤は、混合物の圧縮、または湿式造粒、乾式造粒、または圧密化 (compaction)によって得られる顆粒によって調製され得る。経口ゲルとは、活性成分およびキャリアーが親水性半固形基剤中に分散または可溶化されたものをいう。構成のための粉末剤とは、活性成分およびキャリアーおよび適切な希釈剤を含む粉末ブレンドをいい、これは水またはジュース中に懸濁され得る。希釈剤とは、普通、組成物または剤形の大部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類、例えば乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトール；小麦、トウモロコシ、米、および馬鈴薯由来のデンプン；およびセルロース、例えば、微結晶セルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約2重量％から約98重量％の範囲であり得る。崩壊剤とは、組成物がばらばらになる(崩壊する)ことを補助し、そして医薬を放出させるために組成物に添加される物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」の修飾されたデンプン、例えばデンプンカルボキシメチルナトリウム(sodium carboxymethyl starch)；天然および合成ゴム、例えば、ローカストビーン(locust bean)、カラヤ(karaya)、グアー、トラガカントおよび寒天；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；微結晶セルロースおよび架橋微結晶セルロース、例えばクロスカルメロースナトリウム；アルギン酸類、例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；粘土、例えばベントナイト；および発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約1重量％から約15重量％の範囲であり得る。結合剤とは、粉末を互いに結合または「接着」させて、顆粒を形成することにより粉末を凝集性とし、従って、処方中で「接着剤」として作用する物質をいう。結合剤は、希釈剤または充填剤においてすでに得られる凝集強度を追加する。適切な結合剤は、ショ糖のような糖類；小麦、トウモロコシ、米および馬鈴薯のデンプン；天然ゴム、例えば、アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガカント；海草の誘導体、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム；セルロース性物質、例えば、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；および無機物、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウムが挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約2重量％から約98重量％の範囲であり得る。滑沢剤とは、錠剤、顆粒などを圧縮した後に、摩擦または摩耗を低下させることによって型またはダイから外すことができるようにするために、剤形に添加される物質をいう。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性滑沢剤、例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびd'l-ロイシンが挙げられる。滑沢剤は普通、圧縮前の一番最後の工程で添加される。なぜなら、滑沢剤は顆粒の表面に存在し、そして滑沢剤と錠剤圧縮の部材との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約0.05重量％から約5重量％の範囲であり得る。潤滑剤(glident)とは、顆粒の固化を防ぎ、そしてその流動特性を向上させて、流動が滑らかかつ均一になるようにする物質をいう。適切な潤滑剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の約0.1重量％から約5重量％の範囲であり得る。着色剤とは、組成物または剤形を着色する賦形剤である。このような賦形剤は、食品用色素および食品用色素を適切な吸着剤(例えば粘土または酸化アルミニウム)上に吸着させたものを包含し得る。着色剤の量は、組成物の約0.1重量％から約5重量％まで変化し得る。バイオアベイラビリティとは、活性薬物成分または治療的部分が投与された剤形から体循環中に吸収される速度および程度を標準または対照、ならびに局所バイオアベイラビリティと比較したものである。錠剤の調製のための従来の方法は公知である。このような方法は、乾式法、例えば、直接圧縮、および圧密化によって製造された顆粒の圧縮、または湿式法、または他の特別な手順を包含する。語句「治療有効量」は、本発明の組成物による上記の疾患の処置または処理において、治療的利益を提供する活性成分の量を意味する。標的とする疾患および症状の急性または慢性の処理における活性成分の予防的または治療的用量の程度は、処置される症状の重篤度および投与経路によって変化する。用量およびおそらくは投薬頻度はまた、個別の患者の年齢、体重、および応答に応じて変化する。適切な一日当たりの総用量の範囲は当業者によって容易に決定され得る。用量は、単回用量または頻回用量で、経口、局所、経皮、または吸入による局所投与で投与され得る。子供、65歳を超える患者、および腎臓が弱っている患者またはハプテン機能(h aptenic function)の患者は、最初は低容量を投与され、そして次に個別の応答または血中レベルに基づいて滴定されることがさらに推奨される。さらに、臨床家または治療者は、どのようにそしていつ、治療を調節、中断、または終止するかを、個別の患者の応答に関連して知るであろうことに留意される。本発明の方法に従って有効な用量の活性成分を患者に提供するために、任意の適切な投与経路が使用され得る。このような経路は、例えば、経口、口内、直腸内、非経口、上皮(epictaneous)、経皮、皮下、筋肉内、経鼻、舌下、硬膜内、眼内、呼吸器内、経口または経鼻吸入などである。経口投与が好ましい。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な非毒性の酸または塩基(無機酸または塩基、あるいは有機酸または塩基を包含する)から調製される塩をいう。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、例えば、脂肪族、芳香族の、カルボン酸およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択され得る。その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、embonic(pamoic)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンセンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸(algenic)、およびガラクツロン酸である。このような無機塩基の例としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作製される金属塩が挙げられる。適切な有機塩基は、例えば、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(meglumaine)(N-メチルグルカイン(N-methylgulcaine)) 、リジン、およびプロカインから選択され得る。同様の意味が用語「薬学的に受容可能な溶媒和物」にも与えられるが、しかしこれは、溶媒、水などを溶媒和媒体として含む。上述のように、剤形としては、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、パッチ、シロップ剤、エリキシル剤、ゲル剤、粉末剤、マグマ剤、ロゼンジ、軟膏、クリーム剤、パスタ、プラスター、ローション、ディスク(disc)、坐剤、経鼻または経口スプレー、エーロゾルなどが挙げられる。投与が楽なので、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態を代表する。ここで固体の薬学的キャリアーが使用される。所望であれば、錠剤は標準的な水性または非水性の技術でコーティングされ得る。他の好ましい剤形は、液体または溶液であり、これは活性成分を追加の任意成分(単数または複数)と共に薬学的に受容可能なキャリアー(これは好ましくは液体である)中に含む。本発明の方法で使用するための薬学的組成物は、任意の製薬方法で調製され得るが、すべての方法は、活性成分と任意成分(単数または複数)、キャリアーなどと組み合わせる1つまたは複数の工程を含む。一般的にいって、組成物は、活性成分を液体キャリアーまたは微細な固体キャリアーあるいはその両方と均一に良く混合し、そして次に必要であれば、この生成物を所望の状態(presentation)に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に1種またはそれ以上の補助成分を圧縮または成型することによって調製され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と共に混合され、適切な機械中で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化化合物の混合物を、適切な機械中で成型することにより製造される。ロラタジンおよびベタメタゾンを含む錠剤のための実施例の組成、および圧縮成型プロセスによる錠剤の調製を下記表Iのように例示する：上記成分は任意の適切な順序で混合され得、そして例えば前述の方法のような適切な方法で錠剤に変換される。それゆえ、1つの実施例において、ベタメタゾン oo，Wisconsinから入手可能)の一部(70mg)を混合した。次にこの混合物を、20メ部分(71.75mg)およびクロスカルメロースナトリウム(2mg)を次に加え、そしてブレンドした。次にステアリン酸マグネシウム(1mg)を混ぜ入れ、そして良くブレンドした。次に混合物を回転式錠剤プレス中で圧縮して錠剤を作製した。重量約 150ミリグラムの錠剤が上記の組成から調製された。あるいは、錠剤は湿式顆粒法によって調製され得る。ロラタジンおよびベタメタゾンを含む錠剤のための組成および湿式造粒プロセスによる錠剤の調製は以下 (FMC Corporation Pharmaceutical Division，City of Industry，Californiaかは別の修飾ポリビニルピロリドン(これもBASF Mexicana S.Ade C.V．Av，de los Deportes C.P.，Mexico D.F.から入手可能)である。この例示プロセスにおいて、適切な容器中にロラタジン(5mg)、ベタメタゾンしてこの3つの成分をその中に溶解した。別のミキサー中で、セルロース(84.65mール溶液と共にブレンドおよび造粒し、そして均一な顆粒が形成されるまで混合した。次にこの顆粒をトレイ上に広げ、そしてオーブン中で1.5〜2.5％の水分レベルが得られるまで乾燥した。次にこの顆粒を25メッシュのスクリーンに通し、ミキサーに仕込み、そして硫酸マグネシウム(0.1mg)と共に約2分間、よく混合した。次にこの混合物を、錠剤プレス機および深さ4インチの凹面の丸いパンチを用いて圧縮して錠剤とした。本明細書に示し、説明したものに加えて本発明の種々の改変は上記の説明から当業者に明らかである。このような改変は本発明の範囲および添付の請求の範囲の範囲内であることが意図される。さらに、上記の例示の実施例はロラタジンおよびベタメタゾンを活性成分として用いて調製されるが、本発明の範囲のいかなる限定をも意図するものと解されるべきではない。活性成分の他の適切な置換は、前述の適切な化合物のリストを用いて成され得る。活性成分および他の成分ならびにプロセスを適切に変更することもまた本発明、説明および添付の請求の範囲の範囲内であると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 27/14 27/14 37/08 37/08 43/00 43/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ラモス，ホセビヤカンパメキシコ国アナヤシーピー．03340, ピー．エムエイ．，プロル．ウークスマル 1074―502ビー (72)発明者アレヤノ，セルジオモラレスメキシコ国コヨアカンシーピー. 04480，カルファカン，ロザリオカステヤノス 112エイ (72)発明者ミッシェル，オリビアーフランス国 69003 リヨン，アベニュージョルジュポンピドゥ 50

Claims

【特許請求の範囲】１．アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、季節性およびアレルギー性鼻炎、食物および薬物アレルギー、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、アレルギー性喘息、結膜炎および虹彩毛様体炎のような眼のアレルギー性症状、ならびに虫の刺し傷および噛み傷に対するアレルギー性反応の処置のための薬学的組成物であって、該組成物が：(i)治療有効量の1種またはそれ以上の実質的に非鎮静性の抗ヒスタミン薬またはその薬理学的に受容可能な塩または溶媒和物；および(ii)治療有効量の1種以上のグルココルチコイドを含む、組成物。２．アトピー性皮膚炎の処置のための請求項１に記載の組成物。３．血管性浮腫の処置のための請求項１に記載の組成物。４．前記抗ヒスタミン薬が一般式：に対応し、ここでXがハロゲン原子または水素原子を表し；そしてYが水素、-COO R₁または-SO₂R₂を表し、ここでR₁が置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロ環式環を表し；そしてR₂が置換または非置換のシクロアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基を表し、ならびに該抗ヒスタミン薬の光学異性体および混合物であり、ここで該置換基がC1-C6アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アリールおよびシクロアルキルである、請求項１に記載の組成物。５．Xがハロゲンであり、そしてYが水素または-COOR₁であり、ここでR₁は請求項４に記載のものと同じである、請求項４に記載の組成物。６．XがClであり、そしてYが-COOC₂H₅であり、前記抗ヒスタミン薬がロラタジンとして知られる、請求項５に記載の組成物。７．XがClであり、そしてYが水素であり、前記抗ヒスタミン薬がデスロラタジンとして知られる、請求項５に記載の組成物。８．前記グルココルチコイドが、プレドニゾロン、プレトニゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、デフラザコルト、ハロメタゾン、チクソコルトール、プレジニリデン（21-ジエチルアミノアセテート）、プレドニバル、パラメサゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、マジプレドン、イソフルプレドン、酢酸ハロプレドン、ハルシノニド、フォルモコルタール、フルランドレノリド、フルプレドニゾロン、酢酸フルプレドニン、酢酸フルペロロン、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルニゾロド、フルメタゾン、フルドロコルチゾン、エノキソロン、ジフルプレドナート、ジフルコルトロン、二酢酸ジフロラゾン、デソキシメタゾン、デソニド、コルチバゾール、コルチコステロン、コルチゾン、クロプレドノール、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾール、クロロプレドニゾン、カフェストール、ブデソニド、ベクロメタゾン、アミシノニド、アロプレグナンアセトニド、アルクロメタゾン、21-アセトキシプレグネノロン、トラロニド、酢酸ジフルラゾン、デアシルコルチバゾール、ブデソニド、デアシルコルチバゾールオキセタノン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。９．前記グルココルチコイドがベタメタゾンである、請求項８に記載の組成物。１０．薬学的に受容可能なキャリアー、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、殺菌剤、着色剤、矯味剤、および保存料からなる群から選択される１種またはそれ以上の成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。１１．前記さらなる成分が薬学的に受容可能なキャリアーである、請求項１０に記載の組成物。１２．前記薬学的に受容可能なキャリアーが、乳糖、ショ糖、砂糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、エチルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。１３．前記キャリアーが乳糖である、請求項１２に記載の組成物。１４．前記キャリアーがステアリン酸マグネシウムである、請求項１２に記載の組成物。１５．さらにクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１に記載の組成物。１６．錠剤の形態で存在する、請求項１に記載の組成物。１７．カプセルの形態で存在する、請求項１に記載の組成物。１８．液体の形態で存在する、請求項１に記載の組成物。１９．前記液体が適切な溶媒中の前記組成物の溶液である、請求項１８に記載の組成物。２０．前記錠剤が圧縮により調製される、請求項１６に記載の組成物。２１．前記錠剤が造粒により調製される、請求項１６に記載の組成物。２２．前記抗ヒスタミン薬が用量当たり2〜20ミリグラムの範囲の量で存在する、請求項１に記載の組成物。２３．前記抗ヒスタミン薬が、用量当たり2〜10ミリグラムの範囲の量で存在する、請求項１に記載の組成物。２４．前記抗ヒスタミン薬が、用量当たり3〜7ミリグラムの範囲の量で存在する、請求項１に記載の組成物。２５．前記グルココルチコイドが用量当たり約0.02〜1ミリグラムの量で存在する、請求項１に記載の組成物。２６．前記グルココルチコイドが用量当たり約0.02〜0.8ミリグラムの量で存在する、請求項１に記載の組成物。２７．前記グルココルチコイドが用量当たり約0.03〜0.5ミリグラムの量で存在する、請求項１に記載の組成物。２８．前記グルココルチコイドと前記抗ヒスタミン薬が相対重量比1：100および 1：10の間で存在する、請求項１に記載の組成物。２９．そのような処置を必要とする哺乳生物において、アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、季節性およびアレルギー性鼻炎、食物および薬物アレルギー、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、アレルギー性喘息、結膜炎および虹彩毛様体炎のような眼のアレルギー性症状、ならびに虫の刺し傷および噛み傷に対するアレルギー性反応を処置する方法であって、該方法が該生物に：(i)治療有効量の1種またはそれ以上の実質的に非鎮静性の抗ヒスタミン薬またはその薬理学的に受容可能な塩または溶媒和物；および(ii)治療有効量の1種またはそれ以上のグルココルチコイドを含む組成物を投与する工程を包含する、方法。３０．前記抗ヒスタミン薬が一般式：に対応し、ここでXがハロゲン原子または水素原子を表し；そしてYが水素、-COO R₁または-SO₂R₂を表し、ここでR₁が置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロ環式環を表し；そしてR₂が置換または非置換のシクロアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基を表し、ならびに該抗ヒスタミン薬の光学異性体および混合物である、請求項２９に記載の方法。３１．XがClであり、そしてYが-COOC₂H₅であり、前記抗ヒスタミン薬がロラタジンとして知られる、請求項３０に記載の方法。３２．前記グルココルチコイドが、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、プレドニカルバート、デフラザコルト、ハロメタゾン、チキソコルトール、プレジニリデン（21-ジエチルアミノアセテート）、プレドニバル、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、マジプレドン、イソフルプレドン、酢酸ハロプレドン、ハルシノニド、フォルモコルタール、フルランドレノリド、フルプレドニゾロン、酢酸フルプレドニン、酢酸フルペロロン、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルニソロド、フルメタゾン、フルドロコルチゾン、エノキソロン、ジフルプレドナート、ジフルコルトロン、二酢酸ジフロラゾン、デスオキシメタゾン、デソニド、コルチバゾル、コルチコステロン、コルチゾン、クロプレドノール、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾール、クロロプレドニゾン、カフェストール、ブデソニド、ベクロメタゾン、アムシノニド、アロプレグナンアセトニド、アルクロメタゾン、21-アセトキシプレグネノロン、トラロニド、酢酸ジフルラゾン、デアシルコルチバゾル、ブデソニド、デアシルコルチバゾルオキセタノン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。３３．前記グルココルチコイドがベタメタゾンである、請求項３２に記載の方法。３４．アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、季節性およびアレルギー性鼻炎、食物および薬物アレルギー、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、アレルギー性喘息、結膜炎および虹彩毛様体炎のような眼のアレルギー性症状、ならびに虫の刺し傷および噛み傷に対するアレルギー性反応の処置のための薬学的組成物であって、該組成物が：(i)治療有効量のロラタジンまたはその薬理学的に受容可能な塩または溶媒和物；(ii)治療有効量のベタメタゾン；および(iii)乳糖を含む、組成物。３５．さらにステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項３４に記載の組成物。３６．そのような処置を必要とする哺乳生物において、アトピー性皮膚炎、血管性浮腫、じんま疹、季節性およびアレルギー性鼻炎、食物および薬物アレルギー、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、アレルギー性喘息、結膜炎および虹彩毛様体炎のような眼のアレルギー性症状、ならびに虫の刺し傷および噛み傷に対するアレルギー性反応を処置する方法であって、該方法が該生物に：(i)治療有効量のロラタジンまたはその薬理学的に受容可能な塩または溶媒和物；(ii)治療有効量のベタメタゾン；および(iii)乳糖を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。３７．前記組成物がさらに、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項３６に記載の方法。