JP3197129B2 - ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物 - Google Patents

ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一群の2-フェニル-3-ア
ロイルベンゾチオフェン類が血清コレルテロールを下げ
るのに有用であるという発見に関する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳類の細胞はすべてその細胞膜の構成
要素としておよび非ステロールの最終生成物を得るため
にコレステロールを必要とする。しかし、コレステロー
ルが細胞膜内で有用になる特性は水に不溶性であること
であるが、この特性そのものが致命的になる可能性があ
る。コレステロールは間違った場所、例えば動脈壁内に
蓄積すると、放出させるのは容易ではなく、その存在に
よってアテローム性動脈硬化症のプラークが発生するに
至る。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に結合している
血清コレステロールの濃度が増大することは、アテロー
ム性動脈硬化症の発生と進行の主要原因であることが立
証されている。
【０００３】エストロゲンは、特に経口で摂取される
と、ＬＤＬの血漿中濃度が低下し、有利な高密度リポタ
ンパク質（ＨＤＬ）の血漿中濃度が上昇する。しかしエ
ストロゲンによる長期間の治療は、子宮癌および乳癌が
起こる危険性が増大することを含めて各種の障害と関連
があるので多くの女性はこの治療法を避けている。癌発
生の危険を少なくすることを求めて最近提案された治療
計画の、例えばプロストゲンとエストロゲンを組み合わ
せて投与する方法は、容認できない出血を患者に経験さ
せる。さらに、プロゲステロンをエストロゲンと組み合
わせると、エストロゲンの血清コレステロール低下作用
を弱めるようである。エストロゲンによる治療は重大な
望ましくない作用を伴うので、血清ＬＤＬに対して望ま
しい作用を有し、しかも望ましくない作用を起こさな
い、高コレステロール血症に対する別の治療法の開発が
要求されている。
【０００４】抗エストロゲン類（エストロゲン受容体と
相互に作用するかおよび／または抗エストロゲン結合部
位（ＡＥＢＳ）と呼ばれている部位に結合する）として
一般に知られている化合物を使用して上記の必要性を満
たそうとした試みは限られた成功しか得られていない。
その原因は恐らくこれらの化合物が一般に混合アゴニス
ト／アンタゴニスト作用を示しかつエストロゲンの治療
に付随するのと同じ副作用を受け易いからであろう。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、エストロゲ
ン治療に付随する副作用なしで血清ＬＤＬ濃度を低下さ
せる方法を提供するものであり、従って高コレステロー
ル血症の有効かつ許容可能な治療法を提供するものであ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の方法の活性成分
である後記式Iで表される2-フェニル-3-アロイルベンゾ
チオフェン化合物類は、C. David JonesとTulio Suarez
が抗受精剤として最初に開発した一群の化合物に含まれ
ていた（1979年１月９日に発行された米国特許第4,133,
814号参照）。Jonesはその後、本発明の式Iの化合物類
を含めてこれら一群の化合物が、特に乳房と前立腺の腫
瘍を治療する際の抗エストロゲンおよび抗アンドロゲン
の治療にとって有用であることを見出した（1983年11月
29日に発行された米国特許第4,418,068号参照）。これ
らの化合物の中の１つである、式Iで表された式中ｎが
０でありＲとＲ1がヒドロキシルであり、およびＲ2がピ
ペリジノ環である化合物が、乳癌の治療について短期間
臨床試験がなされた。その化合物はラロキシフェン（ra
loxifene）と呼ばれている［以前はケオキシフェン（ke
oxifene）と呼ばれていた］。
【０００７】本発明は、下記式（Ｉ）：
【化２】 （式中、ｎは０、１または２であり；Ｒはヒドロキシ、
メトキシ、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ、C3-C7シク
ロアルカノイルオキシ、(C1-C6アルコキシ)-C1-C7アル
カノイルオキシ、置換もしくは未置換のアロイルオキ
シ、または置換もしくは未置換のアリールオキシカルボ
ニルオキシであり；Ｒ1は水素、ヒドロキシ、ハロ、メ
トキシ、C1-C7アルカノイルオキシ、C3-C7シクロアルカ
ノイルオキシ、(C1-C6アルコキシ)-C1-C7アルカノイル
オキシ、置換もしくは未置換のアロイルオキシ、または
置換もしくは未置換のアリールオキシカルボニルオキシ
であり；Ｒ2はピロリジノ、ピペリジノおよびヘキサメ
チレンイミノからなる群から選択される複素環基であ
る）で表される化合物、またはその医薬として許容され
る塩もしくは溶媒和物を、低い血清コレステロール濃度
を必要とする患者に投与することからなる血清コレステ
ロール濃度を低下させる新しい方法を提供するものであ
る。
【０００８】また本発明は、式Iの化合物またはその医
薬として許容される塩もしくは溶媒和物の、血清コレス
テロール濃度を下げるのに有用な医薬を製造するための
使用、を提供するものである。
【０００９】式Iの化合物を説明する際に用いられる一
般化学用語はその通常の意味をもっている。例えば、
「アルキル」という用語は、それ自体または他の置換基
の一部分として、記載された数の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖のアルキルラジカルを意味し、例えばメ
チル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、ならびに
明示された場合には、これらのより高級な同族体および
異性体が含まれる。
【００１０】「アルコキシ」という用語は、１個の酸素
原子が連結した、指示された数の炭素原子を有するアル
キル基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシ
があり、また分枝鎖構造のものも含まれ例えばイソプロ
ポキシおよびイソブトキシがある。
【００１１】「C1-C7-アルカノイルオキシ」という用語
は、基-0-C(O)-Ra（ここでＲaは水素またはC1-C6アルキ
ルである）を意味し、ホルミルオキシ、アセトキシ、プ
ロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオ
キシ、ヘキサノイルオキシなどが含まれ、また分枝鎖の
異性体、例えば2,2-ジメチルプロパノイルオキシおよび
3,3-ジメチルブタノイルオキシも含まれる。
【００１２】同様に、「C4-C7シクロアルカノイルオキ
シ」という用語は、基-0-C(O)-(C3-C6シクロアルキル)
を意味し、そのC3-C6シクロアルキル基にはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが含まれる。
【００１３】「(C1-C6-アルコキシ)-C1-C7-アルカノイ
ルオキシ」という用語は、基-0-C(O)-Ｒb-0-(C1-C6アル
キル)を意味し、そのＲbは単結合、(C1-C6アルコキシカ
ルボニルオキシ)またはC1-C6アルカンジイルであり、例
えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオ
キシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニ
ルオキシ、メトキシアセトキシ、メトキシプロパノイル
オキシ、メトキシブタノイルオキシ、メトキシペンタノ
イルオキシ、メトキシヘキサノイルオキシ、エトキシア
セトキシ、エトキシプロパノイルオキシ、エトキシブタ
ノイルオキシ、エトキシペンタノイルオキシ、エトキシ
ヘキサノイルオキシ、プロポキシアセトキシ、プロポキ
シプロパノイルオキシ、プロポキシブタノイルオキシな
どが含まれる。
【００１４】「未置換もしくは置換アロイルオキシ」と
いう用語は、基-0-C(O)-アリールを意味し、そのアリー
ルはフェニル、ナフチル、チエニルまたはフリル基であ
り、各基は未置換かまたはヒドロキシル、ハロ、C1-C3
アルキルまたはC1-C3アルコキシの置換基でモノ置換さ
れている。
【００１５】「未置換もしくは置換アリールオキシカル
ボニルオキシ」という用語は、基-0-C(O)-0-アリールを
意味し、そのアリールはフェニル、ナフチル、チエニル
またはフリル基であり、各基は未置換かまたはヒドロキ
シル、ハロ、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシの置
換基でモノ置換されている。「ハロ」という用語は、塩
素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１６】本発明は、2-フェニル-3-アロイルベンゾ
チオフェン類の選択された一群である式Iの化合物類が
血清コレステロール濃度を低下させるのに有用であると
いう発見に基づいている。本発明が提供する治療法は、
式Iで表される化合物またはその医薬として許容される
酸付加塩もしくは溶媒和物を、低い血清コレステロール
濃度を必要とする患者に投与することからなる方法であ
る。本発明の方法には、適切な場合、医療および／また
は予防の治療が含まれる。一般に本発明に用いられる化
合物は、通常の賦形剤、希釈剤もしくは担体とともに製
剤され、通常の経口投与用に、打錠して錠剤にし、もし
くはエリキシル剤や液剤として製剤され、または筋肉内
もしくは静脈の経路で投与される。本発明に用いられる
化合物には経皮投与を行うことができ、および徐放性剤
形などとして製剤するのに好適である。
【００１７】式Iのベンゾチオフェンは動物の血清コレ
ステロール濃度を低下させ、特にヒトのコレステロール
濃度を低下させるのに有用である。過剰の血清コレステ
ロールは、自然もしくは外科手術の過程などで月経が停
止している女性および性器発育不全の患者に起こるよう
な内因性エストロゲンの欠如を含めて各種の症状と障害
から起こる。
【００１８】式Iのベンゾチオフェン類は、一次性標的
組織中の通常のエストロゲン受容体に対して高いアフィ
ニティーを示す一連の非ステロイド化合物である。しか
しこの化合物は、上記組織中で非常に小さなエストロゲ
ン応答しか起こさないので、実際にはエストラジオール
のような天然のエストロゲン類の強力なアンタゴニスト
として使用できる。他の構造が異なった抗エストロゲン
化合物とは異なり、式Iのベンゾチオフェン類は、血清
コレステロール濃度に対するエステロゲン応答を起こし
ながら、一次性標的組織での古典的なエステロゲン応答
に拮抗することができる。この二面性（dichotomy)は、
高コレステロール血症を治療するのに極めて望ましい、
特定の標的細胞に対する選択的アゴニスト／アンタゴニ
スト作用を示す。従って、本発明は、血清ＬＤＬ濃度を
低下させるが一次性標的組織に有意に影響しない量の式
Iの化合物を患者に投与することからなる血清コレステ
ロール濃度を低下させる方法を提供するものである。こ
の特徴の組み合わせのために、通例のエストロゲン代替
治療法の望ましくない作用が起こる危険性がほとんどな
く、慢性疾患の治療を長期間実施できる。
【００１９】式Iのベンゾチオフェン類の生物学的作用
は複雑であり、血液中に親化合物が検出可能に存在して
いることには無関係である。診療所のヒト被検者に本発
明の好ましいベンゾチオフェンであるラロキシフェンを
経口投与した後（その塩酸塩として投与した）、その親
化合物はこれらの被検者の血清中には検出されなかっ
た。経口投与後、この化合物はグルクロナイデート（gl
ucuronidate）された形態で著しく抱合されていること
が測定された。生物学的終点はヒトの受容体では測定さ
れなかったが、この化合物は生体では利用されないので
はないかという懸念があった。
【００２０】生物活性と評価できる実験動物で生物学的
利用能の問題を処理するために実験を行った。動物実験
の結果、ラロキシフェンは、動物の血漿中で著しく抱合
された条件下でさえも、トリチウム化エストラジオール
の子宮吸収とエストラジオールに対する通常の子宮刺激
応答の両方を阻害する活性が最大であることが分かっ
た。さらに、ラロキシフェンで治療されたヒト被検体の
尿から単離された抱合体は、ラットに静脈注射したとこ
ろ、有意な抗エストロゲン活性／抗子宮刺激活性を示
し、かつ生理学的条件に近い温度で、親化合物に類似の
しかたで、トリチウム化エストラジオールとラットの子
宮のエストロゲン受容体との相互作用を阻害した。これ
らの化合物は４℃では結合しなかったので、これらの試
験結果は、抱合された化合物が、恐らくβ-グルクロニ
ダーゼの作用によって、作用部位において、親化合物の
形態に変換されたことを示唆している。このような変換
反応は化合物の活性の原因になる。β-グルクロニダー
ゼはかなり遍在的であるので、活性を必要とする場合に
は、恐らく抱合化合物を親化合物に変換するのに利用可
能であろう。それ故に式Iのベンゾチオフェン類の抱合
は、その生物学的利用能に対して必ずしも不利益ではな
いと考えられる。
【００２１】従って、本発明が提供する治療法は、血清
コレステロール濃度を低下させるのに有効な量の式Iの
化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒
和物を患者に投与することによって実施される。この方
法の特別の利点は、この方法によって有害でかつ容認で
きないエストロゲンの潜在的な副作用を回避することが
できることである。本発明の方法には、適切な場合、医
療および／または予防の治療の両方が含まれている。
【００２２】また本発明には、式Iの化合物とエストロ
ゲンをそれぞれ独立にまたは組合わせて投与する方法が
含まれる。エストロゲンという用語は本願で用いる場
合、通常17β-エストラジオールと考えられている天然
で作用する分子の活性体のスペクトルに近い化合物を意
味する。このような化合物の例としては、エストリオー
ル、エストロン、エチニルエストラジオール、プレマリ
ン（Premarin）（天然起源から単離された抱合エストロ
ゲンの市販製剤−Ayerst社）などがある。やはり、式Iの
化合物の選択的アゴニスト／アンタゴニスト特性のた
め、この組み合わせ法は、エストロゲン治療法のみの場
合に伴う付随的副作用なしでエストロゲンによる治療の
利益を提供する。
【００２３】本発明の好ましい方法は、式Iで表され、
式中、ｎが０であり、ＲとＲ1が独立してヒドロキシ、C
1-C7アルカノイルオキシ、(C1-C6アルコキシ)-C1-C7ア
ルカノイルオキシ、未置換もしくは置換のベンゾイルオ
キシ、または未置換もしくは置換のフェノキシカルボニ
ルオキシである化合物を使用することからなる方法であ
る。さらに好ましい方法としては式中のＲとＲ1が同じ
式Iの化合物を使用する方法が含まれる。またある種の
基Ｒ2は本発明の方法に用いた場合好ましい特性を示
す。例えば、本発明の好ましい方法としては、Ｒ2がピ
ペリジノまたはピロリジノである式Iの化合物を使用す
る方法がある。特に好ましいのは、Ｒ2がピペリジノま
たはピロリジノであり、かつＲとＲ1がヒドロキシルで
ある化合物である。最も好ましい式Iの化合物はラロキ
シフェンである。
【００２４】式Iの化合物とその医薬として許容される
塩は、米国特許第4,133,814号と同第4,418,068号に詳細
に述べられているような確立された方法にしたがって製
造することができる。
【００２５】式Iの化合物は、広範囲の有機および無機
の酸と塩基によって酸付加塩と塩基付加塩を形成し、製
薬化学では使用されることが多い生理学的に許容される
塩を含んでいる。このような塩も本発明の一部分であ
る。かような塩を製造するのに使用される代表的な無機
酸としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸、次リン酸などがある。有機酸、例えば脂肪
族のモノカルボン酸類とジカルボン酸類、フェニル置換
アルカン酸類、ヒドロキシアルカン酸類とヒドロキシア
ルカン二酸類、芳香族酸類、脂肪族と芳香族のスルホン
酸類などから誘導される塩も使用することができる。代
表的な塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロ
キシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、o-アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン-2-安息香酸
塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β-
ヒドロキシ酪酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,4-
二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮
酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（mesylate）、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フチ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、
二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-ブロモ
フェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸
塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、p-トルエンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などがある。
【００２６】さらに、いくつかの式Iの化合物は、水ま
たはエタノールのごとき有機溶媒と溶媒和物を形成す
る。これらの溶媒和物も、本発明の方法に使用できると
考えられる。
【００２７】塩を製造するのに普通用いられる塩基に
は、水酸化アンモニウム、アルカリ金属とアルカリ土類
金属の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩、ならびに脂肪
族と芳香族のアミン類、脂肪族ジアミン類、およびヒド
ロキシアルキルアミン類が含まれる。付加塩を製造する
のに特に有用な塩基としては、水酸化アンモニウム、炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミンおよびエタノールアミンがある。
【００２８】これらの医薬として許容される塩類は一般
に、それらが誘導される化合物に比べて溶解性が高いの
で、液剤もしくは乳剤として処方し易いことが多い。
【００２９】他の態様で、本発明は、公知の方法で製造
された式Iの化合物またはその医薬として許容される塩
もしくは溶媒和物と、適切な不活性担体とを混合し、次
いでその混合物を、血清コレステロール濃度を低下させ
るため用いるのに適した医薬製剤に仕上げ加工すること
からなる医薬組成物の製造方法を提供するものである。
【００３０】また本発明は、活性成分として、式Iの化
合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和
物からなる、血清コレステロール濃度を低下するよう構
成された医薬製剤を提供するものである。
【００３１】医薬製剤は当該技術分野で公知の方法で製
造することができる。例えば本発明に使用される化合物
は、単独かまたはエストロゲンと組合わせて、通常の賦
形剤、希釈剤または担体とともに配合して錠剤、カプセ
ル剤、懸濁液剤、粉末剤などを製造することができる。
このような製剤を作るのに適した賦形剤、希釈剤および
担体の例としては次のものがある。すなわちデンプン、
糖類、マンニトールおよびシリカ誘導体のような充填剤
と増量剤；カルボキシメチルセルロースなどのセルロー
ス誘導体、アルギネート類、ゼラチンおよびポリビニル
ピロリンドンのような結合剤；グリセリンのような湿潤
剤；寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのよ
うな崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤；第四級ア
ンモニウム化合物のような再吸収促進剤；セチルアルコ
ール、グリセリンモノステアレートのような表面活性
剤；カオリンおよびベントナイトのような吸着担体；な
らびにタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウムおよび固体のポリエチレングリコール類の
ような滑沢剤である。
【００３２】本発明に用いられる化合物は、単独または
エストロゲンと組合わせて、通常の経口投与用のエリキ
シル剤もしくは液剤として、または例えば筋肉、皮下も
しくは静脈の経路による非経口投与に適切な液剤として
製剤することもできる。さらに本発明に用いられる化合
物は単独もしくはエストロゲンと組み合わせて、徐放性
剤形などとして製剤することができる。この製剤は、活
性成分を、腸管の特定の部分にのみまたは好ましくはそ
の部分にある期間にわたって放出するよう製造すること
ができる。そのコーティング、外被体および保護マトリ
ックスは例えばポリマー物質またはワックスで作ること
ができる。
【００３３】本発明にしたがって血清コレステロール濃
度を下げるために必要な式Iの化合物の特定の投与量
は、症状の重症度、投与経路および関連因子に依存して
いる。一般に容認されかつ有効な１日当たりの投与量
は、約0.1〜約1,000mgであり、より一般的には約50〜約
200mgである。この投与量は治療を要する患者に、各１
日に１回乃至３回で投与するか、または血清コレステロ
ール濃度を有効に下げることが必要な場合は、さらに分
けて投与される。一般に容認されかつ有効なエストロゲ
ンの１日当たりの投与量は、約0.01〜約4.0mgであり、
より一般的に約0.1〜約2.0mgである。この投与量は治療
を要する患者に、１日に１回乃至３回で投与するが必要
な場合はさらに分けて投与される。
【００３４】本発明の方法は、女性のみならず男性にも
有用である。エストロゲン応答が実質的にないので、男
性は、女性化乳房のようなエストロゲンもしくはエスト
ロゲンアナゴニストの女性化応答を示すことなく本発明
から利益を得ることができる。本発明の方法は、女性に
好ましくはエストロゲン欠損症の女性に特に有用であ
る。エストロゲン欠損症は、閉経後のように自然に起こ
ったり、または外科手術で起こる。コルチコステロイド
類の長期間投与を受けている患者または受けたことがあ
る患者および性器発育異常の患者も本発明の方法を利用
できる。
【００３５】ピペリジノ環のような塩基性基を有する医
薬を投与する際には通例であるように、式Iの化合物は
酸付加塩の形態で投与するのが通常好ましい。またこの
ような化合物は、老人（例えば閉経後の女性）に対して
は経口ルートで投与するのが有利である。
【実施例】
【００３６】以下に本発明の有用な経口投与剤形の例を
示す（「活性成分」という用語は式Iの化合物を意味す
る）。
【００３７】カプセル剤 硬質ゼラチンカプセル剤を配合１〜５のうちの１つを用
いて調製する。
【表１】配合１： 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 0.1〜1000 デンプン、ＮＦ 0〜 650 デンプン流動性粉末 0〜 650 シリコーン油350センチストーク 0〜 15 成分を混合し、45号メッシュの米国規格のふるいを通過
させて硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
【００３８】
【表２】配合２： 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン塩酸塩 1 デンプン、ＮＦ 112 デンプン流動性粉末 225.3 シリコーン油350センチストーク 1.7
【００３９】
【表３】配合３： 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン塩酸塩 5 デンプン、ＮＦ 108 デンプン流動性粉末 225.3 シリコーン油350センチストーク 1.7
【００４０】
【表４】配合４： 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン塩酸塩 10 デンプン、ＮＦ 103 デンプン流動性粉末 225.3 シリコーン油350センチストーク 1.7
【００４１】
【表５】配合５： 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン塩酸塩 50 デンプン、ＮＦ 150 デンプン流動性粉末 397 シリコーン油350センチストーク 3.0
【００４２】錠 剤 錠剤は配合６または７を用いて調製する。
【００４３】
【表６】配合６： 成 分 量（mg／錠） 活性成分 0.1〜1000 セルロース、微結晶性 0〜 650 ヒュームド（fumed）二酸化ケイ素 0〜 650 ステアリン酸 0〜 15 成分を混合し、次いで打錠して錠剤を製造する。あるい
は、活性成分0.1〜1,000mgを各々含有する錠剤を以下の
ようにして製造する。
【００４４】
【表７】配合７： 成 分 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 0.1〜1000 デンプン 45 セルロース、微結晶性 35 ポリビニルピロリドン 4 （10%水溶液として） カルボキシメチルセルロースナトリウム 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク 1
【００４５】活性成分、デンプンおよびセルロースを45
号メッシュ米国規格ふるいを通過させ充分に混合する。
生成した粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合し、
14号メッシュ米国規格ふるいを通過させる。このように
して調製した顆粒を50〜60℃で乾燥し次いで18号メッシ
ュ米国規格ふるいを通過させる。カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクの予め60号メッシュ米国規格ふるいを通過させてお
いたものを、上記顆粒に加え、混合した後、錠剤機で打
錠して錠剤を得る。
【００４６】懸濁液剤 ５mL投与量当たり薬剤0.1〜1,000mgを含有する懸濁液剤
を以下のようにして製造する。
【００４７】
【表８】配合８： 成 分 量（量／５mL） 活性成分 0.1〜1000mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ 1.25mg 安息香酸溶液 0.10mL 香料 任意の量（q.v.） 着色剤 任意の量（q.v.） 精製水 ５mLまで任意の量
【００４８】薬剤を45号メッシュ米国規格ふるいを通過
させ、次いでカルボキシメチルセルロースナトリウムと
シロップを混合し、むらのないペーストを調製する。安
息香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水で希釈
し、撹拌しながら添加する。次に充分な水を添加し、所
要の容積にする。本発明の方法に用いる式Iの化合物の
実例を表１に示す。
【００４９】
【表９】
【００５０】下記の試験実施例によって本発明の方法を
説明する。試験法 本発明の方法を説明する実施例では、循環脂質に対する
各種の治療法の作用を測定するのに閉経後のモデルを用
いた。75日齢の老齢雌のSprague Dawleyラット（体重範
囲は200〜225g）をCharlesRiver Laboratories、（米
国、ミシガン州、ポーテージ）から入手した。これらの
動物は、Charles River Laboratoriesにおいて左右両方
の卵巣を切除する（ＯＶＸ）かまたはシャム手術が行わ
れ、１週間後に出荷された。到着したときに、これらの
動物は金属製つりかご中に１かご当たり３頭または４頭
の群で収容し、次いで１週間にわたって餌（カルシウム
含量：約0.5％）と水を適宜利用できるようにした。室
温は、最低相対湿度40％で22.2±1.7℃に維持した。部
屋の光周期は12時間明るく12時間暗くする光周期にし
た。
【００５１】投与計画／組織の収集 １週間の順化期
間の後（従って卵巣切除後２週間）、試験化合物の毎日
の投与を開始した。すべて化合物は特にことわらない限
り１ml/kg体重を経口で投与した。17β-エストラジオー
ルは20％ポリエチレングリコール賦形剤中のものを皮下
に投与した。17α-エチニルエストラジオールと試験化
合物は、特にことわらない限り、１％カルボキシメチル
セルロース中または20％シクロデキストリン中の懸濁液
として経口で投与した。動物には４日間毎日投与した。
投与計画にしたがって、動物は体重を測定し、ケタミ
ン：キシラジン（2:1、V:V）混合物で麻酔をかけ、次い
で心臓穿刺法で血液試料を収集した。次いで各動物はＣ
Ｏ2で窒息死させ、正中切開を行って子宮を取り出して
湿潤重量を測定した。
【００５２】コレステロールの分析 血液試料を室温
にて２時間凝固させ、次いで3000rpmで10分間遠心分離
することによって血清を得た。血清コレルテロールは、
Boehringer Mannheim Diagnosticsの高性能コレステロ
ール検定法を用いて測定した。要約すると、コレステロ
ールは酸化させて、コレスト-4-エン-3-オンと過酸化水
素を生成させた。次にこの過酸化水素はペルオキシダー
ゼの存在下、フェノールと4-アミノフェナゾンと反応さ
せてｐ−キノンイミン染料を生成させ、この染料を分光
光度法により500nmにて読みとった。次にコレステロー
ル濃度を、標準曲線を対照にして計算した。全検定を、
Biomek Automated Workstationを用いて自動化した。
【００５３】子宮の好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）
検定 子宮は、酸素分析を行う時まで４℃に保持し
た。次に子宮は、0.005％のTriton X-100を含有する50m
Mトリス緩衡液（pH8.0）の50倍容積量でホモジナイズし
た。0.01%の過酸化水素と10mM o-フェニレンジアミン
（最終濃度）を含有するトリス緩衡液を添加して、吸光
度の増大を450nmで１分間監視した。子宮内に好酸球が
存在することは化合物のエステロゲン活性の指標であ
る。15秒間隔の最大速度を、反応曲線の最初の直線部分
について測定した。
【００５４】化合物の起源： 17β-エストラジオー
ル、17α-エチニルエストラジオールおよびタモキシフ
ェンは、Sigma Chemical Co.（米国、ミズーリ州、セン
トルイス）から入手した。実験群： 実験群はすべて５頭または６頭の動物で構
成されていた。
【００５５】 血清コレステロールに対するラロキシフェンの影響 対照を処置した結果を表２に示す。要約すると、ラット
の卵巣を切除すると、賦形剤で処置した無傷の対照と比
べて血清コレステロールが増大した。エチニルエストラ
ジオール（ＥＥ2）の経口活性形でエストロゲンが投与
されると、投与量依存方式で血清コレステロールが減少
したが、子宮に対する刺激作用が起こり、100μg/kg/日
で投与されたときの無傷のラットに近い子宮重量になっ
た。試験結果は、５〜６頭のラットから得た測定値の平
均値±平均値の標準誤差として報告してある。
【００５６】これらの試験において、ラロキシフェンは
塩酸塩として投与されたが、投与量依存方式で血清コレ
ステロールが減少した。しかし、これらの動物では、子
宮の重量は、卵巣を切除された対照と比べてごくわずか
しか増大しなかった。ラロキシフェンの作用を表３に示
す。従って、各点は、５〜６頭の応答を反映し、このモ
デルにおけるラロキシフェンに対する典型的な投与応答
曲線を画く。結果は平均値±平均値の標準誤差で報告し
てある。
【００５７】
【表１０】 表 ２ 血清コレステロール 子宮重量比 EPO活性 (mg/dL) (mg子宮/g体重) (mOD/分) 卵巣切除の対照 (0.3mL CMC) 81.3±13.4 0.48±0.04 5±2 無傷の対照 (0.3mL CMC) 72.6±14.6 1.70±0.12 216±32 EE2 0.1mg/kg 46.5± 5.8 1.45±0.08 366±17
【００５８】
【表１１】 表 ３ 血清コレステロール 子宮重量比 EPO活性 (mg/dL) (mg子宮/g体重) (mOD/分) 卵巣切除の対照 (0.3mL CMC) 87.5±8.1 0.45±0.02 4.8±1.6 EE2 0.1mg/kg 8.1±1.6 1.01±0.03 295.1±32.5 ラロキシフェン 0.01mg/kg 57.5±6.9 0.54±0.04 6.6±1.4 ラロキフェン 0.10mg/kg 35.3±3.2 0.54±0.04 5.8±0.6 ラロキシフェン 1.00mg/kg 31.6±3.4 0.56±0.04 7.2±2.0
【００５９】ラロキシフェンは、塩酸塩として単独もし
くは17β-エストラジオールと組合わせて投与した。ラ
ロキシフェンだけで処置されたラットは、子宮重量が、
卵巣切除対照よりわずかに高いが17β-エストラジオー
ルで処置されたラットよりはるかに小さかった。また17
β-エストラジオールで処置されたラットの子宮重量は
無傷の対照に近づいた。逆に、ラロキシフェンによる処
置で、卵巣切除ラットの血清コレステロールが低下し
た。ラロキシフェンを17β-エストラジオールと組み合
わせて投与したところ、17β-エストラジオールは、ラ
ロキシフェンの血清コレステロールに対する作用を余り
低下させなかった。結果を表４に示す。
【００６０】
【表１２】 表 ４ 血清コレステロール 子宮重量比 EPO活性 実験Ａ (mg/dL) (mg子宮/g体重) (mOD/分) 卵巣切除の対照 (0.3mL CMC) 47.8±8.2 0.62±0.04 8±2 無傷の対照 (0.3mL CMC) 48.6±7.3 2.25±0.14 245±27 17β-エストラシ゛オール 0.1mg/kg 39.6±4.6 1.41±0.04 403±55 17β-エストラシ゛オール 0.1mg/kg＋ ラロキシフェン 10mg/kg 19.3±4.3 0.99±0.04 83±31 ラロキシフェン 10mg/kg 25.6±7.1 0.68±0.04 2±1
【００６１】ラロキシフェンの血清コレステロールを低
下させる性能はタモキシフェン（Sigma社、米国、ミズ
ーリ州、セントルイス）に匹敵するものであった。タモ
キシフェンはある種の癌の治療に現在用いられている公
知の抗エストロゲン剤であるが血清コレステロールを低
下させることが報告されている（例えばLove R.ら、J.
Nat. Can. Inst.、82巻、1327〜1332頁、1990年参
照）。ある範囲の投与量のラロキシフェンとタモキシフ
ェンを、先に述べた測定と同様に卵巣切除ラットに経口
投与した。両者の試薬は血清コレルテロールを低下させ
る性能を示し、一方では子宮重量の増大で同定される子
宮刺激活性をわずかしか引き起こさなかったが、いくつ
かの組織学的パラメータを比較すると、これらの試薬で
処置されたラットの間には顕著な差が認められた。その
データは後記の表５と６に記載する。
【００６２】上皮の高さの増大は治療剤の発情促進性
（estrogenicity）の指標でありかつ子宮癌の発生率の
増大をもたらす。ラロキシフェンは上記のように投与し
た場合、卵巣切除対照を越える、上皮高さの統計的に無
視できない増大は全くなかった。この試験結果は、タモ
キシフェンとエストロゲンにみられる試験結果と大きく
異なっていた。与えられた全投与量において、タモキシ
フェンは無傷のラットと等しく上皮の高さが増大した。
エストラジオールによる処置も上皮の高さを増大し、厚
さは無傷のラットより大きかった。
【００６３】発情促進性も、好酸球浸潤の子宮への逆応
答を測定することによって評価した。ラロキシフェン
は、卵巣切除ラットの基質層に見られる好酸球の数の増
大を全く起こさなかったが、一方タモキシフェンはこの
応答をかなり増大させた。エストラジオールは、予想ど
おりに好酸球の浸潤を大きく増大させた。
【００６４】基質と子宮筋層の厚さに対するラロキシフ
ェンとタモキシフェンの作用の差はほとんど検出できな
いかまたは全く検出できなかった。この両方の試薬によ
っておこる上記の厚さの増大はエストロゲンの作用より
はるかに小さかった。
【００６５】４つの全パラメータをまとめた発情促進性
の合計点は、ラロキシフェンがタモキシフェンより発情
促進性が著しく小さいことを示した。
【００６６】
【表１３】 表 ５ 血清コレステロール 子宮重量比 EPO活性 (mg/dL) (mg子宮/g体重) (mOD/分) 卵巣切除の対照 (0.3mL CMC) 61.4±3.6 0.42±0.05 4.3±0.2 EE2 100μg/kg 9.1±2.0 0.93±0.08 155.6±45.4 ラロキキシフェン 1mg/kg 35.8±4.1 0.54±0.03 5.0±0.6 タモキシフェン 1mg/kg 36.5±2.8 0.76±0.04 130.4±31.4
【００６７】
【表１４】 表 ６ 上皮の 基質の 子宮筋層 基質の 高さ 好酸球 の厚さ 膨張 卵巣切除の対照 (0.3mL CMC) 1.24 1.00 4.42 10.83 無傷の対照 (0.3mL CMC) 2.71 4.17 8.67 20.67 EE2 100μg/kg 3.42 5.17 8.92 21.17 ラロキシフェン 1mg/kg（皮下） 1.67 1.17 5.42 14.00 タモキシフェン 1mg/kg（皮下） 2.58 2.83 5.50 14.17
【００６８】式Iの他の化合物を上記のラット検定法で
経口投与した。表７に、いくつかの化合物の１mg/kgの
投与量の作用を、血清コレステロールの減少百分率、子
宮重量増加の百分率およびＥＰＯ活性によって報告す
る。および表７には、これらの検定法で化合物32と33の
投与量を変えた場合の作用を報告する。
【００６９】
【表１５】 表 ７ 化合物の 血清コレステロールの 子宮重量の ＥＰＯ活性 実施例番号 減少％a 増大％b (m OD/分)c 8 64.4 49.2 9.1 10 71.9 45.3 4.3 12 75.6 41.6 4.6 13 69.7 35.9 5.5 16 80.2 43.9 3.1 17 55.2 7.1 8.2 22 75.6 38.1 4.6 23 49.5 87.5 16.3 24 73.0 48.9 9.5 25 81.6 10.6 16.4 26 64.1 53.8 5.6 27 32.9 58.0 - 30 15.6 4.5 1.9 31 68.0 38.6 5.2 a 血清コレステロールの減少％は、（処置されたＯＶＸ
動物の血清コレステロール値−未処置のＯＶＸ動物の血
清コレステロール値）を（ＯＶＸ動物の血清コレステロ
ール値）で割算して100％を掛け算して得た値に等し
い。b 子宮重量増大％は、（処置されたＯＶＸ動物の子宮重
量−ＯＶＸ動物の子宮重量）を（ＯＶＸ動物の子宮重
量）で割算して100％を掛け算して得た値に等しい。c 好酸球ペルオキシダーゼ活性のＶmax。
【００７０】
【表１６】 表 ８ 化合物３２の活性 化合物 投与量 血清コレステロールの 子宮重量の 子宮EPOの活性 （mg/kg） 減少％a 増大％b (m OD/分)c （ＯＶＸ） EE2 0.1 89.7 164.1 144.5 32 0.1 32.3 56.6 8 32 1 69.9 46.3 8.8 32 10 65.0 39.0 6 33 0.1 33.8 10.9 3.5 33 1 46.0 37.7 11.4 33 10 41.3 66.8 8.9 a 血清コレステロールの減少％は、（処置されたＯＶＸ
動物の血清コレステロール値−未処置のＯＶＸ動物の血
清コレステロール値）を（ＯＶＸ動物の血清コレステロ
ール値）で割算して100％を掛け算して得た値に等し
い。b 子宮重量増大％は、（処置されたＯＶＸ動物の子宮重
量−ＯＶＸ動物の子宮重量）を（ＯＶＸ動物の子宮重
量）で割算して100％を掛け算して得た値に等しい。c 好酸球ペルオキシダーゼ活性のＶmax。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘンリー・ウールマン・ブライアント アメリカ合衆国46250インディアナ州イ ンディアナポリス、ソーンウッド・コー ト6025番 (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州ト ラファルガー、ルーラル・ルート１、ボ ックス468番 (72)発明者 レイモンド・フランシス・カウフマン アメリカ合衆国46032インディアナ州カ ーメル、セント・アンドリュース・レイ ン11420番 (56)参考文献 米国特許4418068（ＵＳ，Ａ) Ｂｅｎｏｉｔ Ｃｙｐｒｉａｎｉ，ｅ ｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｓ ｔｒａｄｉｏｌ ａｎｄ ａｎｔｉｅｓ ｔｒｏｇｅｎｓ ｏｎ ｃｈｏｌｅｓｔ ｅｒｏｌ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅ ｎｔ ａｎｄ −ｉｍｄｅｐｅｎｄｅｎ ｔ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅ ｌｌ ｌｉｎｅｓ，ｂｉｏｃｈｉｍｉｃ ａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃ ｔａ，1988，972，ｐｐ．167−178 Ｌａｒｒｙ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｕ ＴＥＲＩＮＥ ＢＩＯＡＳＳＡＹ ＯＦ ＴＡＭＯＸＩＦＥＮＥ，ＴＲＩＯＸＩ ＦＥＮＥ ＡＮＤ Ａ ＮＥＷ ＥＳＴ ＲＯＧＥＮ ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴ（Ｌ Ｙ117018）ＩＮ ＲＡＴＳ ＡＮＤ Ｍ ＩＣＥ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ, 1980，26，ｐｐ．1453−145844 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/38 - 31/385 A61K 31/445 - 31/4453 A61P 3/00 - 3/06 C07D 333/00 - 333/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式(I): 【化１】 （式中、ｎは０であり； ＲおよびＲ1はともにヒドロキシルであり； Ｒ2はピペリジノである）で表されるラロキシフェンま
    たはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を活
    性成分として含有するコレステロール濃度低下剤医薬組
    成物。
  2. 【請求項２】 ラロキシフェン塩酸塩を活性成分として
    含有する請求項１記載の医薬組成物。
JP32382593A 1992-12-22 1993-12-22 ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物 Expired - Fee Related JP3197129B2 (ja)

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