SK279271B6 - Použitie derivátu benzotiofénu na výrobu farmaceut - Google Patents

Použitie derivátu benzotiofénu na výrobu farmaceut Download PDF

Info

Publication number
SK279271B6
SK279271B6 SK1421-93A SK142193A SK279271B6 SK 279271 B6 SK279271 B6 SK 279271B6 SK 142193 A SK142193 A SK 142193A SK 279271 B6 SK279271 B6 SK 279271B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydroxyl
alkoxy
phenyl
furyl
Prior art date
Application number
SK1421-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK142193A3 (en
Inventor
Larry J. Black
Henry U. Bryant
George J. Cullinan
Raymond F. Kauffman
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SK142193A3 publication Critical patent/SK142193A3/sk
Publication of SK279271B6 publication Critical patent/SK279271B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Semiconductor Lasers (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Podstata vynálezu
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku na znižovanie hladiny cholesterolu v sére živočíchov, pričom prostriedok obsahuje ako účinnú látku derivát benzotiofénu alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ. Vynález je založený na objave, že skupina 2-fcnyl-3-aroylbenzotiofénov je užitočná na znižovanie koncentrácie cholesterolu v sére cicavcov.
Doterajší stav techniky
Všetky bunky cicavcov potrebujú cholesterol ako štrukturálnu zložku bunečnej membrány a pre nesterolové konečné produkty. Pravá vlastnosť, pre ktorú je cholesterol užitočný v bunkových membránach, jeho nerozpustnosť vo vode, ho robí potenciálne smrteľným. Ak sa cholesterol hromadí na zlom mieste, napríklad v stene artérie, nemôže byť ľahko mobilizovaný a jeho prítomnosť vedie k vývoju aterosklerotických doštičiek. Zvýšená koncentrácia cholesterolu v sére spojená s lipoproteínmi s nízkou hustotou (low density lipoprotein = LDL) sa považujú za hlavné faktory vývoja a postupu aterosklerózy.
Estrogén, hlavne pri orálnom podaní, znižuje koncentráciu LDL a zvyšuje koncentráciu priaznivých lipoproteínov s vysokou hustotou (high density lipoprotein = HDL). Dlhodobá terapia estrogénom je však spojená s rôznymi poruchami, ako je vzrastajúce nebezpečenstvo rakoviny maternice a rakoviny prsníka, a preto sa veľa žien zrieka tejto terapie. Najnovšie navrhnuté liečebné režimy, pri ktorých nie je nebezpečenstvo rakoviny, napríklad podávanie zmesí progesterónu a estrogénu, spôsobuje neprijateľnú krvácavosť. Okrem toho sa zdá, že kombinácia progesterónu a estrogénu otupuje znižovanie cholesterolu v sére pôsobením estrogénu. Významné nežiaduce vedľajšie účinky, spojené s estrogénovou terapiou, podporujú snahy vývoja alternatívnej terapie hypercholesterolémie, ktorá by mala priaznivé pôsobenie na sérové LDL a nebola spojená s nežiaducimi vedľajšími účinkami.
Snahy o splnenie tejto požiadavky použitím zlúčenín bežne známych ako antiesterogény, ktoré vzájomne reagujú s estrogénovým receptorom a/alebo viažu tzv. antiestrogénové viažuce miesta (AEBS), mali obmedzený úspech, pretože takéto zlúčeniny majú zmiešané agonist/antagonistové pôsobenie a podliehajú rovnakým nepriaznivým vedľajším účinkom ako estrogénová terapia. Vynález je preto zameraný na znižovanie koncentrácie LDL v sére bez nepriaznivých vedľajších účinkov estrogénovej terapie, a tak na účinný a prijateľný spôsob ošetrovania hypercholesterolémie.
Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzotiofén všeobecného vzorca (I), ktorý je účinnou látkou pri spôsobe podľa vynálezu, patrí do skupiny zlúčenín, ktoré vyvinuli C. Dávid Jones a Tulio Suaréz ako antikoncepčné činidlá (americký patentový spis číslo 4133814, 9. januára 1979). Jones ďalej objavil účinnosť skupiny týchto zlúčenín, včítane zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu pre antiestrogénovú a antiandrogénovú terapiu, hlavne pri ošetrovaní nádorov prsníka a prostaty (americký patentový spis číslo 4418068, 29. novembra 1983). Jedna z týchto zlúčenín, zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená n nulu, R a R1 hydroxylovú skupinu a R2 piperidínový kruh, sa krátkodobo klinicky skúšali pri ošetrovaní rakoviny prsníka. Táto zlúčenina sa nazýva raloxifén (skôr keoxifén).
Podstatou vynálezu je použitie derivátu benzotiofénu všeobecného vzorca (I)
(i) kde znamená n 0, 1 alebo 2,
R znamená hydroxylovú skupinu, metoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkanoyloxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodieli a s 1 až 7 atómami uhlíka a alkanoylovom podieli, aroyloxyskupinu, ktorej arylový podiel je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu fenylovú, naftylovú, tienylovú a furylovú, pričom je arylový podiel prípadne monosubstituovaný skupinou zo súboru zarhnujúceho hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo znamená aryloxykarbonyloxyskupinu, ktorej arylový podiel je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu fenylovú, naftylovú, tienylovú a furylovú, pričom je arylový podiel prípadne monosubstituovaný skupinou zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
R1 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, metoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkanoyloxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodieli a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkanoylovom podieli, aroyloxyskupinu, ktorej arylový podiel je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu fenylovú, naftylovovú, tienylovú a furylovú, pričom je arylový podiel prípadne monosubstituovaný skupinou zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo znamená aryloxykarbonyloxyskupinu, ktorej arylový podiel je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu fenylovú, naftylovú, tienylovú a furylovú, pričom je arylový podiel prípadne monosubstituovaný skupinou zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
R2 znamená heterocyklickú skupinu zo súboru zahrnujúceho pyrolidínoskupinu,piperidínoskupinu a hexametyléniminoskupinu, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu na výrobu farmaceutického prostriedku znižujúceho obsah cholesterolu u ľudí. Vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu na prípravu lieku, vhodného na podávanie pacientom, ktorí potrebujú znížiť koncentráciu cholesterolu v sére.
Výrazom alkylová skupina sa tu vždy mieni alkylová uhľovodíková skupina alebo podiel s priamym alebo s roz vetveným reťazcom s uvedeným počtom atómov uhlíka, ako sú napríklad skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová a vyššie homológy a izoméry týchto skupín.
Výrazom alkoxyskupina sa tu vždy mieni alkylová uhľovodíková skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s uvedeným počtom atómov uhlíka, viazaným na atóm kyslíka, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentyloxyskupina a hexyloxyskupina a tiež izopropoxyskupina a izobutoxyskupina.
Výrazom alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atómami uhlíka sa tu vždy mieni skupina vzorca -O-C(O)-Ra, kde znamená Ra atóm vodíka alebo alkylovú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad formyloxyskupina, acetoxyskupina, propanoyloxyskupina, butanoyloxyskupina, pentaoyloxyskupina, hexyoyloxyskupina a tiež izoméry s rozvetveným reťazcom, ako sú napríklad 2,2dimetylpropanoyloxyskupina a 3,3-dimetylbutanoyloxyskupina. Podobne sa výrazom cykloalkanoyloxyskupina so 4 až 7 atómami uhlíka” mieni skupina vzorca -0-C(O)-(cykloalkyl), pričom cykloalkylový podiel obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka v alkylovom podiele a ide napríklad o podiel cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový a cyklohexylový.
Výrazom alkoxyalkanoyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele a s 1 až 27 atómami uhlíka v alkylovom podieli” sa tu vždy mieni skupina vzorca -O-C(O)-Rb-O-(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, kde znamená Rb skupinu alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodieli alebo alkandiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovom podiele, napríklad metoxykarbonyloxyskupinu, etoxykarbonyloxyskupinu, propoxykarbonyloxyskupinu, butoxykarbonyloxyskupinu, metoxyacetoxyskupinu, metoxypropanoyloxyskupinu, metoxybutanoyloxyskupinu, metoxypentaoyloxyskupinu, metoxyhexanoyloxyskupinu, etoxyacetoxyskupinu, etoxypropanoyloxyskupinu, etoxybutanoyloxyskupinu, etoxypentanoyloxyskupinu, etoxyhexanoyloxyskupinu, propoxyacetoxyskupinu, propoxypropanoyloxyskupinu a propoxypropanoyloxyskupinu.
Výrazom substituovaná alebo nesubstituovaná aroyloxyskupina sa mieni skupina -O-C(O)-arylová, kde arylovým podielom je skupina fenylová, nafty lová, tienylová alebo furylová, nesubstituovaná alebo monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka.
Výrazom substituovaná alebo nesubstituovaná aryloxykarbonyloxyskupina sa mieni skupina -0-C(0)-0-arylová, kde arylovým podielom je skupina fenylová, naftylová, tienylová alebo furylová, nesubstituovaná alebo monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka.
Výrazom atóm halogénu” sa mieni atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu.
Ako je uvedené, je vynález založený na objave, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzotiofénov, zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú užitočné na znižovanie koncentrácie cholesterolu v sére. Pri spôsobe ošetrovania podľa vynálezu sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo jej solvát pacientom, ktorí potrebujú znížiť koncentráciu cholesterolu v sére. Spôsob zahrnuje tak lekárske terapeutické ako profylaktické ošetrovanie. Všeobecne sa zlúčenina spracováva s bežnými excipientmi, riedidlami alebo nosičmi a zlisová va sa na tablety alebo sa formuluje na elixíry alebo roztoky pre bežné orálne podávanie alebo pre podávanie intramuskulámou alebo intravenóznou cestou. Zlúčeniny sa môžu podávať transdermálne a sú vhodné pre dávkovacie formy s oneskoreným uvoľňovaním.
Benzotiofény všeobecného vzorca (I) sú vhodné hlavne na znižovanie koncentrácie cholesterolu v sére živočíchov a hlavne ľudí. Nadbytok obsahu cholesterolu v sére môže viesť k rôznym stavom porúch včítane nedostatku endogénneho estrogénu, k čomu dochádza u žien v dôsledku prirodzeného alebo chirurgicky navodeného ukončenia menštruácie a u pacientov s gonádovou dysgenesis.
Benzotiofény všeobecného vzorca (I) sú radom nesteroidálnych zlúčenín, ktoré majú vysokú afinitu pre konvenčné receptory estrogénu v primárnych sexuálnych terčových tkanivách. Vyvolávajú však minimálnu estrogénnu odozvu v takých tkanivách a slúžia ako mocné antagonisty prírodných estrogénov, napríklad estradiolu. Na rozdiel od iných štrukturálne odlíšených antiestrogénových zlúčenín sú benzotiofény všeobecného vzorca (I) schopné antagonizovať klasické estrogénne odozvy v primárnych sexuálnych terčových tkanivách na hladiny cholesterolu. Táto dichotómia naznačuje selektívne agonist/antagonistické pôsobenie na špecifické terčové bunky, čo je vysoko žiaduce pri ošetrovaní hypercholesterolémie. Vynález teda zahrnuje spôsob znižovania hladiny sérového cholesterolu, pri ktorom sa podáva pacientom množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré znižuje hladinu LDL v sére, nemá však významný vplyv na primáme sexuálne terčové tkanivá. Kombinácia týchto charakteristík umožňuje dlhodobé ošetrovanie chronických ťažkostí bez nebezpečenstva vývoja nežiaducich vedľajších účinkov zvyčajnej terapie nahradzovania estrogénu.
Biologické pôsobenie benzotiofénov všeobecného vzorca (I) je komplexné a nemusí byť odvoditeľné od zistiteľnej prítomnosti materskej zlúčeniny v krvi. Pri orálnom podaní výhodného benzotioťénu podľa vynálezu, raloxifénu (podávaného vo forme hydrochloridovej soli) ľuďom v klinickej praxi nie je materská zlúčenina zistiteľná v sére ošetrovaného jedinca. Zistilo sa, že po orálnom podaní sa zlúčenina extenzívne konjuguje na glukuroidátovú formu. Hoci sa nenamerali žiadne biologické medzné body v prípade ľudských príjemcov, súdi sa, že zlúčenina nie je biologicky dostupná.
Vykonali sa skúšky zistenia biologickej dostupnosti laboratórnym zvieratám, keď je možné posudzovať biologickú činnosť. Štúdie na zvieratách ukázali, že im raloxifén maximálne zabraňuje tak prijímanie maternicou tritiovaného estradiolu, ako normálnej uterotrofnej odozve na estradiol i za podmienok, keď sa raloxifén extenzívne konjuguje v plazme zvierat. Okrem toho konjugát, izolovaný z moču ľudí ošetrovaných raloxifénom má výraznú antiestrogénnu/antiuterotrofnú účinnosť pri intravenóznom podávaní potkanom a inhibuje vzájomné pôsobenie tritiovaného estradiolu s estrogénovými receptormi potkanej maternice podobným spôsobom ako materská zlúčenina pri teplotách blízkych fyziologickému stavu. Pretože sa zlúčeniny neviažu pri teplote 4 °C, naznačujú štúdie, že konjugované zlúčeniny môžu byť prevádzané na materskú formu v mieste pôsobenia, pravdepodobne pôsobením B-glu-kuronidázy. Takáto konverzia môže prispievať aktivite zlúčenín. B-glukuronidáza je takmer všadeprítomná a jc pravdepodobne dostupná pre prevod konjugovanej zlúčeniny na materskú formu, pokiaľ je to potrebné pre aktivitu. Preto sa konjugácia benzotiofénov všeobecného vzorca (I) nepokladá za nutne škodlivú so zreteľom na biologickú dostup3 nosť.
Preto sa podľa vynálezu podáva chorým množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutickej vhodnej soli alebo solvátu účinné na znižovanie hladiny cholesterolu v sére. Pri tomto spôsobe je obzvlášť priaznivé, že je možné vyhnúť sa možným nepriaznivým a neprijateľným vedľajším cstrogenickým účinkom. Spôsob podľa vynálezu zahrnuje lekárske terapeutické a/alebo profylaktické ošetrovanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a estrogén sa môžu podávať buď od seba nezávisle, alebo v zmesi. Výrazom estrogén sa tu vždy mieni akákoľvek zlúčenina s približným spektrom účinnosti ako má prírodná pôsobiaca molekula označovaná bežne ako 17B -estradión. Ako príklady takýchto zlúčeniny sa uvádzajú estriol, estrón, etinylestradiol, premarín (obchodný produkt konjugovaných estrogénov, izolovaných z prírodných zdrojov - Ayerst). V dôsledku selektívnych agonist/antagonistových vlastností zlúčenín všeobecného vzorca (I) má táto kombinácia výhody estrogénovej terapie bez sprievodných nepriaznivých účinkov spojených s estrogénovou terapiou samotnou.
Výhodne sa podľa vynálezu používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená n nulu a R a R1 od seba nezávisle hydroxylovú skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodieli a s až 7 atómami uhlíka v alkanoylovom podieli, substituovanú alebo nesubstituovanú benzoyloxyskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenoxykarbonyloxyskupinu. Ďalej sa výhodne podľa vynálezu používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R a R1 znamenajú rovnakú skupinu. Určité významy skupiny symbolu R2 tiež dodávajú výhodné charakteristiky zlúčeninám všeobecného vzorca (I). Napríklad sa výhodne podľa vynálezu používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R2 piperidínoskupinu alebo pyrolidínoskupinu. Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R2 piperidínoskupinu alebo pyrolidínoskupinu a R a R1 hydroxylovú skupinu. Najvýhodnejšou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je raloxifén.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej farmaceutický vhodné soli sa môžu pripravovať spôsobom, opísaným napríklad v amerických patentových spisoch číslo 4133814 a 4418068.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vytvárajú adičné soli s kyselinami a so zásadami reakciou s najrôznejšími organickými a anorganickými kyselinami a zásadami, hlavne na získanie fyziologicky vhodných soli, používaných vo farmaceutickom priemysle. Vynález sa tiež týka týchto solí. Ako príklady farmaceutický vhodných minerálnych kyselín, použiteľných na prípravu farmaceutický vhodných solí sa uvádzajú kyselina chlorovodíková, brómovodíková, jódovodíková, dusičná, fosforečná, fosforitá a sírová. Ako príklady farmaceutický vhodných organických kyselín, ktoré možno použiť na prípravu farmaceutický vhodných solí, sa uvádzajú alifatické monokarboylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkándiové kyseliny, aromatické kyseliny a alifatické aromatické sulfónové kyseliny.
Ako také farmaceutický vhodné soli sa uvádzajú napríklad acetát, fenylacetát, trifluóracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlórbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalén-2-benzoát, bromid, izobutyrát, fenylbutyrát, B-hydroxybutyrát, butín-1,4-dioát, hexín-l,6-dioát, kaprát, kapry lát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fúmarát, glykollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát. hydroxymaleát, malonát, mende lát, mezylát, nikotiát, izonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogénfosfát, dihydrogénfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, pyrosulfát, hydrogénsulfát, sulfit, hydrogénsulfit, sulfonát, benzénsulfonát, p-brómfenylsulfonát, chlórbenzénsulfonát, etánsulfonát, 2hydroxyetánsulfonát, metánsulfonát, naftalén-1-sulfonát, naftalén-2-sulfonát, p-toluénsulfonát, xylénsulfonát a tartrát.
Okrem toho niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež vo forme solvátov s vodou alebo s organickými rozpúšťadlami, ako napríklad s etanolom. Vynález zahrnuje tiež tieto solváty.
Ako zásady, používané na prípravu solí sa uvádzajú hydroxid amónny a hydroxidy, uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín ako tiež organické zásady, napríklad alifatické a aromatické amíny, alifatické diamíny a hydroxyalkylamíny. Ako takéto zásady vhodné na prípravu farmaceutický vhodných solí sa príkladne uvádzajú hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, metylamín, dietylamín, etyléndiamín, cyklohexylamín a etanolamín.
Farmaceutické vhodné soli majú všeobecne lepšie charakteristiky rozpustnosti v porovnaní so zlúčeninami, od ktorých sú odvodené, a preto sú často vhodnejšie na formuláciu napríklad kvapalných alebo emulzných farmaceutických prostriedkov.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy farmaceutických prostriedkov, pri ktorom sa mieša účinná látka všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo jej solvát, pripravené známym spôsobom s vhodnými inertnými nosičmi a zmes sa spracuje na hotový farmaceutický prostriedok vhodný na znižovanie hladiny cholesterolu v sére.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, vhodného na znižovanie hladiny cholesterolu v sére, obsahujúceho ako účinnú látku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo jej solvát.
Farmaceutické prostriedky sa môžu pripravovať známym spôsobom. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa buď samotné, alebo v zmesi s estrogénom môžu spracovávať spolu s excipientmi, riedidlami alebo nosičmi na formu napríklad tabliet, kapsúl, suspenzií a práškov. Ako príklady takýchto excipientov, riedidiel a nosičov vhodných na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sa ako príklad uvádzajú plnidlá a nastavovače, napríklad škrob, cukry, mannitol a kremičité deriváty; spojivá, napríklad karboxylmefylcelulóza a iné dcrváfy celulózy, algináty, želatína a polyvinylpyrolidón; zvlhčovacie prostriedky, napríklad glycerol; rozptyľovacie prostriedky napríklad agaragar, uhličitan vápenatý a hydrogénuhličitan sodný; činidlá spomaľujúce rozpúšťanie, napríklad parafín; činidlá urýchľujúce resorpciu, napríklad kvartéme amóniové zlúčeniny; povrchovo aktívne činidlá, napríklad cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpčné nosiče, napríklad kaolín a bentonit a mazadlá, napríklad mastenec, stearát vápenatý· a horečnatý a pevné polyetylénglykoly.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), buď samotné, alebo v zmesi s estrogénom sa tiež môžu spracovávať na elixíry alebo na roztoky pre bežné ústne podávanie alebo na suspenzie vhodné pre parenterálne podanie, napríklad intramuskuláme, subkutánne alebo intravenóznou cestou. Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), buď samotné alebo v zmesi s estrogénom tiež môžu spracovávať na farmaceutické formy s predĺženým uvoľňovaním. Farmaceutické prostriedky sa môžu formulovať tak, aby uvoľňovali účinnú látku len alebo výhodne v určitej časti zažívacieho traktu podľa možnosti po určitý čas. Povlaky, obaly a chrániace matrice sa môžu vytvárať napríklad z polymcmych látok a voskov.
Veľkosť dávky zlúčeniny všeobecného vzorca, potrebná na zníženie hladiny cholesterolu v sére sa riadi závažnosťou ošetrovaného stavu, cestou podania a ďalšími faktormi. Spravidla je denná účinná dávka účinnej látky približne 0,1 mg až približne 1000 mg, výhodne približne 50 mg až približne 200 mg. Takáto dávka sa chorým podáva denne naraz alebo trikrát alebo prípadne častejšie podľa potreby účinného zníženia hladiny cholesterolu v sére. Všeobecne má byť denná dávka estrogénu približne 0,01 mg až približne 4,0 mg, výhodne približne 0,1 až približne 2,0 mg. Takáto dávka sa chorým podáva denne naraz až trikrát alebo prípadne častejšie podľa potreby účinného zníženia hladiny cholesterolu v sére.
Spôsob podľa vynálezu je užitočný tak pre ženy, ako pre mužov. Podstatná absencia estrogénnej odozvy by mala byť výhodná pre mužov, pretože nedochádza k feminizačnej odozve estrogénu alebo estrogénových agonistov, ako je napríklad gynekomastia. Spôsob je zvlášť výhodný pre ženy, výhodne pre ženy, ktorým chýba estrogén. K nedostatku estrogénu dochádza prirodzene v rámci post menopauzy alebo po chirurgickom zákroku. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu sa môže tiež podávať chorým, ktorí prekonávajú alebo prekonali dlhodobé podávanie kortikosteroidov a majúcich gonádovu dysgenesis.
Spravidla je výhodné podávať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme adičnej soli s kyselinou, ako je zvyčajné pri farmaceutický účinných látkach so zásaditou skupinou, napríklad s piperidínovým kruhom. Je tiež výhodné podávať takú zlúčeninu orálnou cestou starnúcim ľuďom (napríklad ženám po prechode).
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky pre podávanie orálnou cestou, pričom sa pod účinnou látkou vždy myslí zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad farmaceutického prostriedku 1
Tvrdé želatínové kapsuly sa pripravujú pri použití jednej z nasledujúcich formulácií 1 až 5:
Formulácia 1
Zložka účinná látka škrob, NF škrob, sypký prášok silikónová kvapalina 350 mPa
Množstvo (mg/kapsula) 0,1 až 1000 0 až 650
O až 650 s 0 až 15
Uvedené zložky sa zmiešajú, vedú sitom No. 45 mesh U.S. (priemer ôk 355 mikrometrov) a plnia sa do tvrdých želatínových kapsúl.
Formulácia 2
Zložka
Raloxifénhydrochlorid škrob, NF škrob, sypký prášok silikónová kvapalina 350 mPa s
Množstvo (mg/kapsula)
1,0
112,0
225,3
1,7
Formulácia 3
Zložka
Raloxifénhydrochlorid škrob, NF škrob, sypký prášok silikónová kvapalina 350 mPa s
Množstvo (mg/kapsula) 5,0
108,0
225,3
1,7
Formulácia 4
Zložka
Raloxifénhydrochlorid škrob, NF škrob, sypký prášok silikónová kvapalina 350 mPa
Formulácia 5
Zložka
Raloxifénhydrochlorid škrob, NF škrob, sypký prášok silikónová kvapalina 350
Množstvo (mg/kapsula)
10,0 103,0 225,3 s 1,7
Množstvo (mg/kapsula) 50,0 150,0 397,0 s 3,0
Príklad farmaceutického prostriedku 2
Tablety sa pripravujú použitím jednej z nasledujúcich formulácií 6 alebo 7:
Formulácia 6
Zložka účinná látka celulóza mikrokryštalická oxid kremičitý, sublimovaný kyselina stearová
Množstvo (mg/kapsula) 0,1 až 1000 0 až 650 až 650 až 15
Uvedené zložky sa zmiešajú a lisujú sa na tablety.
Alebo sa tablety, obsahujúce 0,1 až 100 mg účinnej látky pripravujú nasledujúcim spôsobom.
Formulácia 7
Zložka Množstvo (mg/kapsula)
Raloxifénhydrochlorid 0,1 až 1000
škrob 45,0
celulóza, mikrokryštalická 35,0
polyvinylpyrrolidón (10 % roztok vo vode) 4,0
nátriumkarboxymetylovaný škrob 4,5
stearát horečnatý 0,5
mastok 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza sa vedú sitom No. 45 mesh U.S. (priemer ôk 355 mikrometrov) a dôkladne sa premieša. So získaným práškom sa zmieša roztok polyvinylpyrrolidónu a zmes sa vedie sitom No. 14 mesh U.S. (priemer ôk 1400 mikrometrov). Takto získané granuly sa sušené pri teplote 50 až 100 °C vedú sitom No. 18 mesh U.S. (priemer ôk 1000 mikrometrov). Nátriumkarboxymetylovaný škrob, stearát horečnatý a mastenec sa vedú sitom No. 60 mesh U.S. (priemer ôk 250 mikrometrov), pridajú sa do granúl, premiešajú sa a zmes sa lisuje na tablety.
Príklad farmaceutického prostriedku 3
Suspenzia, obsahujúca vždy 0,1 až 1000 mg účinnej látky v 5,0 ml, sa pripravuje z nasledujúcich zložiek:
Formulácia 8
Zložka účinná látka nátriumkarboxymetylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoovej chuťová prísada farbivo čistená voda do
Množstvo (mg/kapsula)
0,1 až 1000 50,00 mg 1,25 ml
0,10 ml
q.v.
q.v.
5,0 ml
Účinná látka sa vedie sitom No. 45 mesh U.S. (priemer ôk 355 mikrometrov) a zmieša sa s nátriumkarboxymetylcelulózou a sirupom za vzniku hladkej pasty. Pridá sa za miešania roztok kyseliny benzoovej, chuťové prísady a farbivá, zriedené trochou vody. Potom sa pridá dostatočné množstvo vody na dosiahnutie požadovaného objemu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), používané ako účinná látka podľa vynálezu objasňuje nasledujúca tabuľka:
Tabuľka
Príklad
Číslo n R R1 R2
1 O -OC(G)-©-F -OC(O)-©“F piperidino
2 0 -OC(O)-©-F -OC(O)“©-F piperidino HC1
3 O -OCÍO)-^ -OC (OJ— piperidino
4 0 -OC(O)— -OC(O)— piperidino HC1
5 0 -OC(O)CH2CH2CH3 -OC(O)CH2CH2CH3 piperidino
< 0 -DC(O)CH2CH2CKj -OC(OJCB2OH2CH3 piperidino HC1
7 0 -OC(O)C(CH])3 -OC(O)C(CK3)3 piperidino
e 0 -OC(Q)C(CHj)3 -OC(O)C(CHJ)3 piperidino HC1
9 0 -OC(0)CH2C(CH3I3 -OC(O)CH2C(CM3J3 piperidino
10 0 -OC(OJCHjC(CHj)3 -0C(O)CH2C (0(3)3 piperidino HC1
11 0 -OC (OI-^-CH, -OC (O)—©-ch3 piperidino
12 0 -OC (01—©-CH, -OC (OI-Q-CHj piperidino HC1
13 0 -OC(O)-© -OC(O)—Q piperidino
14 0 -OC(O)OCH2CS2CH2CH3 OCIO)OCH2CM2CH2CH3 piperidino
15 0 -OC(O)OCH2Ca2CH2CH3 OC(QJOCH2CH2CH2CH3 piperidino HC1
15 0 -OCIOIO-Q -OC(OIO-© piperidino
17 0 -OCIOO-Q -OCIOIO-φ piperidino HC1
18 0 -O-C(O) -O-C(O) (to piperidino
19 a -OC(O)CRjCH2OCH3 -0C(0)CH2CH2OCH3 piperidino
20 0 -0C(O)CK2CH2OCH3 -0C(0)CH2CH2oCH3 piperidino HC1
21 0 -OH -OH piperidino HC1
22 O -OH -OH piperidino
23 1 -OH -OH piperidino HC1
24 O -OH -OH pyrolidínc
25 0 -OH -OH pyrolidínc HC1
36 0 -OH -OH nexametyléneimino HC1
27 Q -OCK3 -OCH1 piperidiae HC1
28 O -OC(O}CHj -00(0)CHj piperidino HC1
29 O -OCH] H pyrolidínc cierat·
30 0 -OCH] -OCH] pyrolidínc eitrá,
3 1 0 -OC(O)-Q -OC(O)-© piperidino HC1
32 O -OH Cl piperidino HC1
33 0 -OH P piperidino HC1
Pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca (I) objasňuje opis nasledujúcich testov.
Test
Nasledujúci test objasňuje na post-menopauzálnom modele vplyv rôznych ošetrení na cirkuláciu lipidov. Samičky potkana Sprague Dawley, staré 75 dní (s hmotnosťou 200 až 225 g) dodáva spoločnosť Charles River Laboratories (Portage, MI). Potkanom sa buď obojstranne odoberú vaječníky (OVX), alebo sa podrobia chirurgickému zákroku Sham v laboratóriách Charles River Laboratories a za týždeň sa vrátia. Po príjazde sa umiestnia v kovových zavesených klietkach v skupinách po 3 alebo 4 na klietku a umožní sa im voľný prístup ku krmivu (obsah vápnika približne 0,5 %) a k vode počas jedného týždňa. Teplota v miestnosti sa udržiava 22,2 ± 1,7 °C za minimálnej relatívnej vlhkosti vzduchu 40 %. Strieda sa 12 hodín svetla a 12 hodín tmy.
Režim dávkovania/zhromažďovania tkaniva
Po jednotýždňovej aklimatizácii (teda dva týždne po OVX) sa začne s denným dávkovaním skúšanej zlúčeniny. Všetky zlúčeniny sa podávajú orálne v dávke 1 ml/kg hmotnosti, pokiaľ nie je uvedené inak. Subkutánne sa podáva 17fi-etinylcstradiol a skúšaná suspenzia v 1 % karboxymetylcelulóze alebo v 20 % cyklodextríne. Potkany dostávajú dennú dávku počas 4 dní. Po tomto režime dávkovania sa potkany odvážia a anestetizujú so systémom ketamín:xylazín (2:1, objem:objem) a vzorka krvi sa zhromažďuje kardiatickou punkciou. Každý potkan sa potom usmrtí udusením oxidom uhličitým, maternica sa vyberie stredovým rezom a zistí sa mokrá hmotnosť.
Analýza na cholesterol
Vzorky krvi sa nechajú zraziť pri teplote miestnosti v priebehu dvoch hodín a sérum sa získa odstredením v priebehu 10 minút za počtu otáčok 3000. Hladina cholesterolu v sére sa stanoví vysoko citlivou skúškou na cholesterol Bochringer Mannheim Diagnostics.
Podstatou skúšky je, že sa cholesterol oxiduje na cholest-4-en-3-ón a peroxid vodíka. Peroxid vodíka sa necháva reagovať s fenolom a s 4-amínofenazónom v prítomnosti peroxidázy za vytvárania p-chinoniminového farbiva, ktoré sa zisťuje spektrofotometricky pri 500 nm. Cholesterolová koncentrácia sa potom vypočíta proti štandardnej krivke. Celá skúška sa vykonáva automaticky na zariadení Biomek Automated Workstation.
Skúška maternicovej eozínofilnej peroxidázy (EPO)
Maternica sa udržiava pri teplote 4 °C až do času enzymatickej analýzy. Maternica sa homogenizuje v 50 objemoch 50mM Tris pufru (hodnota pH 8,0), obsahujúcich 0,005 % Tritonu X-100. Po pridaní 0,01 % peroxidu vodíka a 10 mM o-fenyléndiamínu (konečná koncentrácia) do Tris pufra sa vzrast adsorbancie monitoruje počas jednej minúty pri 450 nm. Prítomnosť eozínofllov v maternici je indikáciou estrogénnej aktivity zlúčeniny. Maximálna rýchlosť 15 sekundového intervalu sa stanoví v počiatočnom lineárnom podieli reakčnej krivky.
Zdroje zlúčenín
17B-estradión, 17a-etinylestradiol a tamoxifén sa získajú v spoločnosti Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Experimentálna skupina
Všetky skúšobné skupiny majú 5 alebo 6 zvierat.
Vplyv raloxifénu na cholesterol v sére
Výsledky kontrolného ošetrenia sú uvedené v tabuľke I. Odobratie vaječníkov vedie k zvýšeniu cholesterolu v sére v porovnaní s kontrolnými zvieratami ošetrenými len nosičom. Estrogén, podávaný ako orálna aktívna forma etinylestradiolu (EE-) vedie k zníženiu cholesterolu v sére v závislosti od dávky, stimuluje však pôsobenie na maternicu, čím vedie k hmotnostiam maternice blížiacim sa hmotnostiam v prípade nedotknutých potkanov pri podávaní v množstve 100 pg/kg/deň. Výsledky sú uvedené ako stredné hodnoty 5 až 6 potkanov ± smerodajná odchýlka od stredu.
Podľa týchto štúdií raloxifén podávaný ako hydrochloridová soľ spôsobuje tiež pokles cholesterolu v sére v dávke, závislej od spôsobu; zisťuje sa však len minimálny vzrast hmotnosti maternice v porovnaní s kontrolou s odobranými vaječníkmi. Pôsobenie raloxifénu je uvedené v tabuľke III. Každá hodnota predstavuje odozvu 5 až 6 potkanov a vytvára typickú odozvu pre raloxifén v tomto modele. Výsledky sú uvedené ako stredné hodnoty ± smerodajná odchýlka.
Tabuľka II
k® Cc
kontrola s odobranými vaječníkmi <0.1 Bi CMC) nedotknutá kontrola {0.3 »1 CHC) EE2 o.l eg/kg 81.3 i U.4 72.6 i 14.6 46.5 ± 5.8 0.48 i 0.04 1.70 i 0.12 1.45 í 0.08 5 + 2 216 1 32 366 i 17
Aa - cholesterol v sére (mg/dl)
Bb - pomerná hmotnosť maternice (mg matemice/g telesnej hmotnosti)
Cc - EPO aktivita (m OD/min.)
Tabuľka III
0» C6
kontrola s odobranými vaječníkmi {0,3 Bi CMC) 07.5 ± 8.L 0.45 t 0.02 4.0 i 1.6
EE, 0.1 mg/kg 8.1 ± 1.6 1.01 t 0.03 295.L ± 32.5
raloxifén 0.01 ng/kg 57.5 1 6.9 □.54 t 0.U4 6.6 ± 1.4
raloxifén 0.1 ng/kg 35.5 t 3.2 0.54 t 0.04 5.8 ± O.6
raloxifén 1.0 mg/kg 31.6 í 3.4 0.56 + 0.04 7.2 ± 2.0
A“ - cholesterol v sére (mg/dl)
Bb - pomerná hmotnosť maternice (mg maternice/g telesnej hmotnosti)
Cc - EPO aktivita (m OD/min.)
Raloxifén sa podáva vo forme hydrochloridovej soli samotný alebo v kombinácii so 17B-estradiolom. Krysy, ošetrené samotným radoxifénom majú hmotnosť maternice okrajovo vyššiu ako kontrolné potkany s odobranými vaječníkmi a oveľa menšiu ako potkany ošetrené 17B-estradiolom, čím sa blížia neporušenej kontrole. Naopak, ošetrenie raloxifénom podstatne znižuje obsah cholesterolu v sére krýs s odobranými vaječníkmi. Pri podávaní sa 17B-estralu nedochádza k podstatnému zníženiu pôsobenia raloxifénu na cholesterol v krvi. Výsledky sú uvedené v tabuľke IV.
Aa - cholesterol v sére (mg/dl)
Bb - pomerná hmotnosť maternice (mg matemice/g telesnej hmotnosti)
Cc - EPO aktivita (m OD/min.)
Schopnosť raloxifénu znižovať hladinu cholesterolu v sére sa porovnáva so schopnosťou tamoxifénu (Sigma, St. Louis, Mo). Tamoxifén, dobre známy antiestrogén bežne používaný pri ošetrovaní určitých typov rakoviny, znižuje cholesterol v sére (pozri napríklad Love R. a kol. Nat. Can. Inst. 82, str. 1327 až 1332, 1990). Odbor dávok raloxifénu a tamoxifénu sa podáva orálne potkanom s odobranými vaječníkmi, ako je uvedené. Hoci sú obidve činidlá schopné znižovať hladinu cholesterolu za vyvolávania len miernej uterotrofnej aktivity, ako možno zistiť podľa prírastkov hmotnosti maternice, porovnanie určitých histologických parametrov naznačuje výrazný rozdiel medzi potkanmi ošetrovanými týmito činidlami. Hodnoty sú uvedené v tabuľke V a VI.
Vzrast epiteliálnej výšky je znakom estrogenicity terapeutických činidiel a môže byť spojovaný so vzrastom prípadov rakoviny maternice. Ak sa raloxifén podáva uvedeným spôsobom, nedochádza ku štatisticky merateľnému vzrastu epiteliálnej výšky v porovnaní s kontrolnými potkanmi s odobranými vaječníkmi. Tento výsledok je rozdielny od výsledku s tamoxifénom a estrogénom. Pri všetkých daných dávkach zvyšuje tamoxifén epiteliálnu výšku rovnako ako pri nepoškodených potkanoch. Ošetrovanie estradiolom zvyšuje epiteliálnu výšku viac ako pri nedotknutých potkanoch.
Estrogenicita sa tiež posudzuje hodnotením nepriaznivej odozvy eozinofilnej infiltrácie do maternice. Raloxifén nespôsobuje žiaden vzrast počtu eozinofilov, pozorovaných v stromálnej vrstve v prípade potkanov s odobranými vaječníkmi, zatiaľ čo tamoxifén spôsobuje podstatné zvýšenie odozvy. Ako je očakávané, spôsobuje estradiol väčší vzrast eozinofilnej infiltrácie.
Nie sú zistiteľné žiadne alebo len malé rozdiely medzi pôsobením raloxifénu a tamoxifénu na hrúbku stromy a myometria. Obidve činidlá spôsobujú vzrast týchto meraných hodnôt oveľa menší ako v prípade estrogénu.
Celkové hodnotenie estrogenicity, ktoré je súhrnom všetkých štyroch parametrov, dokladá, že raloxifén je podstatne oveľa menej estrogenický ako tamoxifén.
Tabuľka V
λ® Bb Cc
kontrola s odobranými vaječníkmi (0.3 ml CMC) 61.4 f 3.6 0.42 t 0.05 4.3i 2.0
EE, 100 pg/kg raloxifén 1 ng/kg 9.1 ± 2.0 0.93 * 0.08 155.6 t 45.4
35.8 í 4.1 0.54 t 0.03 5.0 í 0.6
tamoxifén 1 ng/kg 36.5 1 2.8 0.76 i 0.04 130.4 1 31.4
Aa - cholesterol v sére (mg/dl)
Bb - pomerná hmotnosť maternice (mg matemice/g telesnej hmotnosti)
Cc - EPO aktivita (m OD/min.)
Tabuľka IV
Tabuľka VI
λ® Bb Cc
kontrola s odobranými vaječníkmi (0.3 ml CMC) nedotknuté kontrola (0.3 nl CMC) 17ft-eetradiol 0.1 mg/kg 17fl-estradiol O.l eg/kg-t· raloxifén 10 mg/kg raloxifén 10 ng/kg 47.8 + 8.2 48.6 ± 7.3 39.6 i 4.6 19.31 4.3 25.6 1 7.1 0.62 t 0.04 2.25 * 0.14 1.41 i Ο.Φ4 0.99 t 0.04 0.60 t 0.04 8.0 t 2.0 245.0 ± 27.0 403.0 1 55.0 83.0 i 31.0 2.01 1.0
Eplteliálna výéka Stronálne eosinofilis Hyometriálna Strcmálna expanzia
kontrola odobra- nými vaječníkmi (0.3 1*1 CMC) nedotknutá kontrola 1.24 1.00 4.42 10.83
(0.3 ml CMC) 2.71 4.17 8.6? 20.67
EE, 100 ng/kg raloxifén 1 mg/kg 3.42 5.17 8.92 21.17
subkutánnc) 1.67 1.17 5.42 14.00
tamcxifén 1 ng/kg (mubkutánne) 2.58 2.83 5.50 17.17
Aa - cholesterol v sére (mg/dl)
Bb - pomerná hmotnosť maternice (mg matemice/g telesnej hmotnosti)
Cc - EPO aktivita (m OD/min)
Tiež iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa podávajú orálne potkanom podľa opísaných skúšok. V tabuľke VIII sa uvádza vplyv dávky 1 mg/kg niektorých zlúčenín ako percento poklesu hladiny cholesterolu v sére, percentový vzrast hmotnosti maternice a EPO aktivita, pričom tabuľka VII uvádza pôsobenie rôznych dávok zlúčenín 32 a 33 pri týchto skúškach.
Tabuľka VII
Z.účertna Pokles Zvýáenle EPO
podlá cholesterolu hmotnosti aktivita
príkladu v aérea delohy“
číslo t t (n OD/mín)c
a 64.4 49.2 9.1
10 71.9 45.3 4.3
12 75.6 41.6 4.6
13 69.7 35.9 5.5
1« 80.2 43.9 3.1
17 55.2 7.1 8.2
22 75.6 38.1 4.6
23 49.S 87.5 16.3
3« 73.0 48.9 9.5
25 81.6 10.6 16.4
2« 64.1 53.8 5.6
27 32.9 58.0 -
15.6 4.5 1.9
31 68.0 38.6 5.2
1 - percentový pokles hladín cholesterolu v sére sa rovná hladina cholesterolu v sére ošetrených OVX potkanov mínus hladina cholesterolu v sére neošetrených OVX potkanov, delené, hladina cholesterolu v sére OVX potkanov krát 100%, b - percento zvýšenia hmotnosti maternice sa rovná hmotnosť maternice ošetrených OVX potkanov mínus hmotnosť maternice OVX potkanov, delené hmotnosť maternice OVX potkanov, krát 100 % b - Vmax pre eozinoftlnú peroxidázovú aktivitu
Tabuľka VIII Vplyv zlúčeniny číslo 32
Zlúčenina číslo Dávka mg/kg Pokles hladiny cholesterolu v sérea t zvýšenia hmotnosti delohy nad OVXb % Deložná EPO aktivita ( 0D/min)c
EE2 0.1 89.7 164.1 144.5
32 0.1 32.3 56.6 9.0
32 1.0 69.9 46.3 a.8
32 10.0 65.0 39.0 6.0
33 0.1 33.8 10.9 3.5
33 1.0 46.0 37.7 11.4
32 10.0 41.3 66.8 8.9
a - percentový pokles hladín cholesterolu v sére sa rovná hladina cholesterolu v sére ošetrených OVX potkanov mínus hladina cholesterolu v sére neošetrených OVX potkanov, delené, hladina cholesterolu v sére OVX potkanov, krát 100 %, b - percento zvýšenia hmotnosti maternice sa rovná, hmotnosť maternice ošetrených OVX potkanov mínus hmotnosť maternice OVX potkanov, delené, hmotnosť maternice OVX potkanov, krát 100 %, b - Vmax pre eozinoftlnú peroxidázovú aktivitu
Priemyselná využiteľnosť
Farmaceutický prostriedok k znižovaniu koncentrácie cholesterolu v sére, obsahujúci ako účinnú látku derivát benzotiofénu, napríklad raloxifén.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie derivátu benzotiofénu všeobecného vzorca (I).
    <11 kde znamená n 0, 1 alebo 2
    R znamená hydroxylovú skupinu, metoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkanoyloxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkanoylovom podiele, aroyloxyskupinu, ktorej arylový podiel je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu fenylovú, naftylovú, tienylovú a furylovú, pričom je arylový podiel prípadne monosubstituovaný skupinou zo súboru zarhnujúceho hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo znamená aryloxykarbonyloxyskupinu, ktorej arylový podiel je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu fenylovú, naftylovú, tienylovú a furylovú, pričom je arylový podiel prípadne monosubstituovaný skupinou zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
    R1 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, metoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkanoyloxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkanoylovom podiele, aroyloxyskupinu, ktorej arylový podiel je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu fenylovú, naftylovovú, tienylovú a furylovú, pričom je arylový podiel prípadne monosubstituovaný skupinou zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo znamená aryloxykarbonyloxyskupinu, ktorej arylový podiel je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu fenylovú, naftylovú, tienylovú a furylovú, pričom je arylový podiel pripadne monosubstituovaný skupinou zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
    R2 znamená heterocyklickú skupinu zo súboru zahrnujúceho pyrolidínoskupinu, piperidínoskupinu a hexametyléniminoskupinu, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu na výrobu farmaceutického prostriedku znižujúceho obsah cholesterolu u ľudí.
  2. 2. Použitie derivátu benzotiofénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) , kde znamená R2skupinu piperidinylovú, n nulu a R1 a R hydroxylovú skupinu.
  3. 3. Použitie derivátu benzotiofénu podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 2 uvedený význam vo forme hydrochloridovej soli.
SK1421-93A 1992-12-22 1993-12-15 Použitie derivátu benzotiofénu na výrobu farmaceut SK279271B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99522292A 1992-12-22 1992-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK142193A3 SK142193A3 (en) 1995-01-12
SK279271B6 true SK279271B6 (sk) 1998-08-05

Family

ID=25541537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1421-93A SK279271B6 (sk) 1992-12-22 1993-12-15 Použitie derivátu benzotiofénu na výrobu farmaceut

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5464845A (sk)
EP (2) EP0605193B1 (sk)
JP (1) JP3197129B2 (sk)
KR (1) KR100278946B1 (sk)
CN (1) CN1043608C (sk)
AT (1) ATE233559T1 (sk)
AU (1) AU669235B2 (sk)
BG (1) BG61524B1 (sk)
BR (1) BR9305182A (sk)
CA (1) CA2112017C (sk)
CZ (1) CZ283863B6 (sk)
DE (1) DE69332735T2 (sk)
DK (1) DK0605193T3 (sk)
ES (1) ES2193142T3 (sk)
HU (1) HU223342B1 (sk)
IL (1) IL108042A (sk)
MY (1) MY109345A (sk)
NO (1) NO304924B1 (sk)
NZ (1) NZ250486A (sk)
PH (1) PH30430A (sk)
PL (1) PL177349B1 (sk)
RO (1) RO113806B1 (sk)
RU (1) RU2123335C1 (sk)
SG (1) SG52696A1 (sk)
SK (1) SK279271B6 (sk)
TW (1) TW383306B (sk)
YU (1) YU48918B (sk)
ZA (1) ZA939427B (sk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
NZ270077A (en) * 1993-12-14 1996-04-26 Lilly Co Eli Aqueous complexes of benzothiophenes and cyclodextrins
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
AU698389B2 (en) * 1993-12-21 1998-10-29 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
EP0895781A3 (en) * 1994-10-20 1999-07-07 Eli Lilly And Company Use of benzofurans, benzothiophenes or indoles for the manufacture of a medicament for the treatment of conditions associated with an excess of tachykinins
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
CA2215902A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Charles David Jones Benzothiophenes with novel basic side chains
CA2223595C (en) * 1995-06-07 2008-08-05 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5731328A (en) * 1995-10-10 1998-03-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
US6008377A (en) * 1996-03-19 1999-12-28 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
US5980938A (en) * 1996-07-15 1999-11-09 Eli Lilly And Company Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
HUP0003187A3 (en) * 1997-04-30 2002-04-29 Lilly Co Eli Substituted benzothiophenes and process for preparing them
JP2001523253A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
CA2287920A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Intermediates and a process for preparing benzo¬b|thiophenes
KR20010020379A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 치환된 벤조[ｂ]티오펜을 제조하기 위한 레지오선택적 알킬화 방법
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
US6096781A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6353003B1 (en) 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
UA72293C2 (en) 1999-12-22 2005-02-15 Pfizer Prod Inc Ep4 receptor selective agonists (variants) for treating conditions presenting with low bone mass and pharmaceutical composition
ES2274854T3 (es) * 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
EP1696893A1 (en) * 2003-12-17 2006-09-06 Pfizer Products Incorporated Continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4, receptor agonists and an estrogen for the treatment of conditions that present with low bone mass.
EP2173648A4 (en) 2007-07-27 2012-11-21 Container Stuffers Llc FREIGHT LOADER
CN101669557B (zh) * 2009-08-20 2012-07-25 杭州六易科技有限公司 一种清热解毒凉茶的制作方法
US20170298081A1 (en) * 2014-08-08 2017-10-19 Kasuma Partners Inc. Condensed heterocyclic compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene

Also Published As

Publication number Publication date
EP0605193A1 (en) 1994-07-06
JP3197129B2 (ja) 2001-08-13
BG98317A (en) 1995-02-28
CN1094042A (zh) 1994-10-26
US5464845A (en) 1995-11-07
KR940013501A (ko) 1994-07-15
EP0605193B1 (en) 2003-03-05
CA2112017C (en) 2005-06-14
RO113806B1 (ro) 1998-11-30
PL301579A1 (en) 1994-06-27
HUT69686A (en) 1995-09-28
ZA939427B (en) 1995-06-15
PH30430A (en) 1997-05-09
DE69332735D1 (de) 2003-04-10
BR9305182A (pt) 1994-08-16
NO934740D0 (no) 1993-12-21
NO934740L (no) 1994-06-23
MY109345A (en) 1997-01-31
ATE233559T1 (de) 2003-03-15
PL177349B1 (pl) 1999-10-29
EP1238667A3 (en) 2003-12-10
TW383306B (en) 2000-03-01
CN1043608C (zh) 1999-06-16
JPH06234632A (ja) 1994-08-23
AU669235B2 (en) 1996-05-30
AU5257893A (en) 1994-07-07
SG52696A1 (en) 1998-09-28
DE69332735T2 (de) 2003-10-23
HU9303676D0 (en) 1994-04-28
SK142193A3 (en) 1995-01-12
KR100278946B1 (ko) 2001-01-15
DK0605193T3 (da) 2003-03-31
CZ279093A3 (en) 1994-07-13
HU223342B1 (hu) 2004-06-28
CA2112017A1 (en) 1994-06-23
BG61524B1 (bg) 1997-11-28
NO304924B1 (no) 1999-03-08
NZ250486A (en) 1997-06-24
YU48918B (sh) 2002-11-15
CZ283863B6 (cs) 1998-06-17
IL108042A0 (en) 1994-04-12
ES2193142T3 (es) 2003-11-01
YU79893A (sh) 1997-05-28
IL108042A (en) 1998-01-04
EP1238667A2 (en) 2002-09-11
RU2123335C1 (ru) 1998-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279271B6 (sk) Použitie derivátu benzotiofénu na výrobu farmaceut
CA2101356C (en) Improvements in or relating to benzothiophenes
US5455275A (en) Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
JP2886453B2 (ja) 血糖低下剤
AU712800B2 (en) Method of increasing testosterone
PT652005E (pt) Metodo para inibicao da endometriose
JPH07258080A (ja) 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物
US5446071A (en) Methods for lowering serum cholesterol
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
US5426123A (en) Method for lowering serum cholesterol with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
JPH07215866A (ja) 男性不妊症を抑制する方法