RO113806B1 - Metoda pentru scaderea nivelului de colesterol la subiecti umani - Google Patents

Metoda pentru scaderea nivelului de colesterol la subiecti umani Download PDF

Info

Publication number
RO113806B1
RO113806B1 RO93-01739A RO9301739A RO113806B1 RO 113806 B1 RO113806 B1 RO 113806B1 RO 9301739 A RO9301739 A RO 9301739A RO 113806 B1 RO113806 B1 RO 113806B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
cholesterol
compound
estrogen
Prior art date
Application number
RO93-01739A
Other languages
English (en)
Inventor
Larry John Black
Henry Uhlman Bryant
George Joseph Cullinan
Raymond Francis Kauffman
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RO113806B1 publication Critical patent/RO113806B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Semiconductor Lasers (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la o metodă pentru scăderea nivelului de colesterol la subiecți umani.
Toate celulele mamiferelor necesită colesterol, ca un component structural al membranelor celulelor sau pentru produse finale nesterolice. Totuși, chiar proprietatea care face colesterolul util în membranele celulei, anume insolubilitatea în apă, îl face potențial mortal. Când colesterolul se acumulează într-un loc nedorit, ca, de exemplu, pe peretele unei artere, acesta nu pote fi ușor înlăturat și prezența lui conduce la o plagă arteroscleroidală. Concentrațiile ridicate de colesterol, asociate cu lipoproteine de densitate scăzută (LDL) constituie, după cum s-a demonstrat, un factor important în apariția și evoluția arterosclerozei.
Estrogenul, în special administrat oral, reduce nivelurile în plasmă ale LDL și le mărește pe acelea ale hipoproteinelor de densitate ridicată (HDL), care sunt benefice. Tratamentul îndelungat cu estrogeni este asociat cu multe dezavantaje, inclusiv creșterea riscului de cancer uterin sau mamar determinând renunțarea la acest tratament, în cazul multor femei. Regimurile terapeutice recomandate recent, care încearcă să diminueze riscul de cancer, cum sunt, administrarea combinată a progesteronului cu estrogen, produc pacientelor tratate, sângerări nedorite. Mai mult de atât, combinarea progesteronului cu estrogen ,pare chiar, că reduce efectele de scădere a colesterolului de către estrogen. Efectele nedorite importante, asociate cu tratamentul cu estrogen au condus la necesitatea dezvoltării terapiilor alternative, pentru hipercolesterolemie, care au efectul pozitiv al serului LDL și au rezultate corespunzătoare.
încercările de a satisface această cerință prin folosirea unor compuși cunoscuți ca, antiestrogeni, care interacționează cu receptorul estrogen și/sau leagă ceea ce s-a denumit ca loc de fixare a antiestrogenului (AEBS), au avut un succes limitat, datorat .probabil, faptului că, aceste produse au, în general, efecte combinate favorabile/ nefavorabile, fiind cauza acelorași efecte nedorite, asociate terapiei cu estrogen.
Sunt cunoscuți diverși agenți, pe bază de benzotiofen, ca agenți anticoncepționali (US 4133814). Ulterior s-a descoperit că, asemenea compuși, cum sunt derivații de 2-fenil-3-aroilbenzotiofen, sunt eficienți în terapia antiestrogen și antiandrogen, în special, pentru tratamentul tumorilor mamare si de prostată (US 4418068).
Unul dintre acești compuși, numit raloxifen sau anterior, neoxifen, a fost testat un timp scurt la cancerul sânului. Când este administrat în terapie, raloxifenul este preferat sub formă de sare, în special, sub formă de clorhidrat.
Prezenta invenție lărgește gama metodelor pentru tratamentul scăderii nivelului de colesterol, la subiecți umani și constă, în administrarea terapeutică sau profilactică, la un pacient, pe cale orală, parenterală sau transdermic, a 0,1 până la 1000mg/zi, de preferință, între 50 și 200 mg/zi, o dată, până la trei ori pe zi, de compus cu formula generală I:
în care: n este O, 1 sau 2, R este hidroxil, metoxi, oxialcanoil Cq -(/ , oxicicloalcanoil C3 -C7 , alcoxi(C1 -CB) oxialcanoil (C3 -C7), oxiaroil substituit sau nesubstituit, sau oxiariloxicarbonil substituit sau nesubstituit, R1 este hidrogen, hidroxil, halogen, metoxi, oxialcanoil, oxicicloalcanoil C3 -C7, alcoxi (Cn -C6] oxialcanoil (C, -C7), oxiaroil substituit sau nesubstituit, sau oxiariloxicarbonil substituit sau nesubstituit, R2, reprezintă un inel heterociclic ales, din grupul constituit din pirolidino, piperidino sau hexametilenimino sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia sau solvatul acesteia sau o compoziție farmaceutică a acestuia, eventual, împreună cu un derivat de estroRO 113806 Bl gen.
Invenția prezintă avantaje, prin aceea că, prevede o metodă pentru reducerea nivelelor LDL, eliminând efectele nedorite asociate terapiei cu estrogen și fiind un tratament eficient al hipercolesterolemiei.
In metoda, conform invenției, se prevede și administrarea unei compoziții farmaceutice constituită dintr-un compus, cu formula generală I, de mai sus, în cantitate, de 0,1 până la 1000 mg, de preferință, 50 la 200 mg, asociat cu unul sau mai mulți excipienți, farmaceutic acceptabili, diluanți sau purtători, materiale de umplutură, agenți de umectare, agenți pentru întârzierea dizolvării, acceleratori de resorbție, agenți activi de suprafață, adsorbanți, sub formă de capsule, tablete, suspensii.
In metoda, conform invenției, se prevede și administrarea unei compoziții farmaceutice, constituită dintr-un compus, cu formula generală I, de mai sus, în cantitate, de 0,1 până la 1000 mg, de preferință, 50 la 200 mg, asociat cu unul sau mai mulți excipienți farmaceutic acceptabili, diluanți sau purtători, materiale de umplutură, agenți de umectare, agenți pentru întârzierea dizolvării, acceleratori de resorbție, agenți activi de suprafață, absorbanți, sub formă de capsule, tablete suspensii.
Metoda, conform invenției, prezintă avantaje prin aceea că, se reduc nivelurile LDL, eliminând efectele nedorite asociate terapiei cu estrogen, fiind totuși un tratament eficient al hipercolesterolemiei.
Termenii chimici utilizați, în descrierea produsului, cu formula I, au semnificații obișnuite. De exemplu, termenul alchil ,ca atare sau ca parte a altui substituent, înseamnă un radical alchilic, cu catenă dreaptă sau ramificată, cu un anumit număr de atomi de carbon, fiind metil, etil, propil și izopropil și omologi superiori și izomeri, după cum este indicat.
Termenul alcoxi înseamnă un grup alchilic, având un număr de atomi de carbon legat de un atom de oxigen, cum ar fi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi și hexiloxi, incluzând, de asemenea, structuri cu catenă ramificată, ca, de exemplu, izopropoxi și izobutoxi.
Termenul oxialcanoil C·, -C7 înseamnă o grupare -O-C(O)Ra ,în care Ra este hidrogen sau alchil Cq -C6 și include formiloxi, acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi și altele asemănătoare, incluzând, de asemenea, izomeri cu catenă ramificată, ca, de exemplu, 2,2-dimetilpropanoiloxi și 3,3-dimetiloxi.
Analog, termenul oxicicloalcanoil C4 - Cy înseamnă o grupare -0-C (O) (cicloalchil C3 - C6 ), în care gruparea alchilică C3 -C6 include ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil. Termenul alcoxi (C1 -Cg )-oxialcanoil (C1 -Cy) înseamnă o grupare -O-C(O)Rb -O-alchil (Οή -C6 ] , în care Rb este un lanț alcoxicarboniloxi (Cq -C6 ] sau alcandiil C/ -C6, incluzând, de exemplu, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, pentoxiacetoxi, metoxipropanoiloxi, metoxibutanoiloxi, metoxipentanoiloxi, metoxihexanoiloxi, etoxiacetoxi, etoxipropanoiloxi, etoxibutanoiloxi, etoxipentanoiloxi, etoxihexanoiloxi, propoxiacetoxi, propoxipropanoiloxi, propoxibutanoiloxi etc.
Termenul aroiloxi nesubstituit sau substituit înseamnă o grupare -0-0(0)aril, în care arii este o grupare fenil, naftil, tienil sau furii, fiecare putând fi nesubstituit sau monosubstituit cu hidroxil, halogen, alchil C3 -C3 sau alcoxi Cq -C3 .
Termenul oxiariloxicarbonil nesubstituit sau substituit înseamnă o grupare -O-C(O]-aril, în care arii este o grupare fenil, naftil, tienil sau furii, fiecare putând fi nesubstituit sau monosubstituit, cu hidroxil, halogen, alchil C1 -C3 sau alcoxi Cn -c3·
Termenul halo înseamnă clor, fluor, brom sau iod.
Prezenta invenție se bazează pe faptul că un grup ales de 2-fenil-3-aroilbenzotiofeni, compuși cu formula generală I, sunt eficienți în reducerea nivelului de colesterol. Metoda de tratatment descrisă în această invenție se referă la administrarea unui compus, cu formula
RO 113806 Bl
I, sau a unei sări de adiție de acid, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau solvatul acesteia, la un pacient care necesită reducerea nivelului de colesterol. Prezenta metodă include, atât terapeutica medicală și/sau tratamentul profilactic adecvat. In general, produsul este formulat cu excipienți obișnuiți, diluanți sau purtători și comprimat în tablete sau prezentat ca elixiruri sau soluții, pentru administrarea orală sau intramusculară sau intravenos. Compușii pot fi administrați transdermal și se pretează la diferite forme de dozare.
Benzotiofenii, cu formula I, scad nivelul de colesterol la animale și pot fi utilizați, în special, pentru scăderea nivelului de colesterol la oameni, excesul de colesterol poate rezulta dintr-o multitudine de cauze și disfuncții, inclusiv, lipsa estrogenului endogen, așa cum se întâmplă la femei, la încetarea menstruație!, din cauze naturale, chirurgicale sau alte fenomene și la pacienții având disgeneză gonadală.
Benzotiofenii, cu formula I, sunt o serie de produse nonsteroidale, care prezintă o mare afinitate, pentru receptorii estrogeni, convenționali în țesuturile primare de sex, ale sarcinii. Totuși, aceștia provoacă răspunsuri estrogenice minime, în acele țesuturi și servesc, de fapt, ca potențial oponent al estrogenilor naturali, ca estradiolul. In contrast cu alți compuși antiestrogeni distincți, naturali, benzotiofenii, cu formula I, sunt capabili să contracareze răspunsurile estrogenilor clasici, în țesuturile primare de sex ale sarcinii, în timp ce se provoacă un răspuns estrogenic asupra nivelului de colesterol. Această dicotomie indică acțiuni selective favorabile/nefavorabile asupra celulelor specifice sarcinii, care sunt de dorit în tratamentul hipercolesterolemiei.
Deci, prezenta invenție prezintă o metodă de scădere a nivelului colesterolului constând în administrarea la pacient a unei cantități de produs, cu formula I, care scade nivelul de ser LDL, dar nu afectează, în mod semnificativ, țesuturile primare, sexuale, de sarcină.
Această combinație de trăsături constituie un tratament de lungă durată, a bolilor cronice, cu risc redus de dezvoltare a efectelor nedorite, în terapia obișnuită de înlocuire estrogenică.
Acțiunea biologică a benzotiofenilor, cu formula I, este complexă și poate să nu fie legată de prezența detectabilă a compusului mamă (generator) în sânge. Urmând un tratament oral al unui anume benzotiofen, conform invenției, raloxifen (administrat sub formă de clorhidrat), la subiecții umani, în clinică, produsul mamă nu a fost detectat în serul acestora. S-a stabilit că urmărind administrarea orală, compusul a fost puternic conjugat, cu forma glucuronidată.
Deși nu s-au determinat puncte finale biologice la oameni, a existat grija că compusul nu este util biologic.
Experimentele s-au făcut pentru a stabili utilizarea biologică, în laborator, pe animale, putându-se astfel evalua activitatea biologică. Studiile pe animale au arătat că raloxifenul a fost maxim activ, în inhibarea, atât a preluării uterine a estradiolului tritiat, cât și a răspunsului normal, hiperotrofic la estradiol, chiar în condițiile când raloxifenul a fost puternic legat în plasma animalelor. Mai mult, conjugatul, izolat din urina subiecților umani, tratați cu raloxifen, a arătat o activitate semnificativă antiestrogenică/ antiuterotrofică, când s-a administrat intravenos, la șobolani și a inhibat interacțiunea estradiolului tritiat cu receptorii estrogeni uterini ai șobolanului, într-un mod similar compusului mamă, la temperaturi apropiate condițiilor fiziologice, întrucât acești compuși nu se leagă, la 4°C, aceste studii au sugerat că compusul conjugat poate fi convertit în forma mamă la locul acțiunii, probabil prin acțiunea B-glucuronidazei. O astfel de conversie poate contribui la activitatea compusului. B-Glucuronidaza este omniprezentă și ar fi, probabil, folositoare în transformarea compusului conjugat la forma mamă, dacă este necesar. Deci, conjugarea benzotiofenilor, cu formula I, nu este considerată neapărat dăunătoare utilității lor biologice.
RO 113806 Bl
Deci, metoda de tratament, prezentată în această invenție, este practicată prin administrarea la pacient a unei cantități de compus, cu formula I, sau a unei sări accetabile din punct de vedere farmaceutic sau solvatul acesteia, care este eficientă în reducerea nivelului colesterolului. Un avantaj particular este acela că, se evită efecte potențial dăunătoare și efecte locale estrogenice, nedorite. Prezenta metodă include, atât terapeutica medicală, cât și/ sau tratamentul profilactic corespunzător.
Metoda include, de asemenea, administrarea unui compus, cu formula I, și estrogen, independent sau în combinație. Termenul estrogen se referă la orice compus care aproximează spectrul activităților moleculei, acționând natural și care, este considerat de obicei 17Bestradiol. Exemple de astfel de compuși includ estriol, estron, etinilestradiol, Premarin [preparat comercial de estrogeni izolați din surse naturale] și alții asemănători. In plus, datorită proprietăților selective favorabile/nefavorabile, ale compușilor cu formula I, această combinație prezintă avantajele terapiei cu estrogeni, fără efectele adverse concomitente, asociate terapiei simple cu estrogen.
Metodele prezentate în această invenție utilizează compuși, cu formula I, în care n este O și R și R1 sunt hidroxil simplu, alcanoiloxi C.| -Cy , alcoxi [C., -Cg)oxialcanoilfC., -Cy ], oxibenzoil nesubstituit sau substituit sau oxifenoxicarbonil nesubstituit sau substituit. Alte metode prezentate includ utilizarea compușilor, cu formula I, în care R și R1 sunt identici. Anumite grupe R2 prezintă caracteristici utile, când se folosesc în metodele acestei invenții. De exemplu, metodele prezentate în această invenție, includ utilizarea compușilor cu formula I, la care R2 este piperidino sau pirolodino. In special, se prezintă acei compuși, în care R2 este piperidino sau pirolodino, iar R și R1 sunt hidroxil. Cel mai preferat compus, cu formula I, este raloxifenul.
Compușii cu formula I și sărurile acestora , acceptabile din punct de ve dere farmaceutic, pot fi preparați conform procedeelor cunoscute [US 4133814; 4418D68). Compușii, cu formula I, formează săruri de adiție cu acid sau bază, cu o largă varietate de acizi și baze organice și anorganice și includ sărurile acceptabile fiziologic care sunt adeseori folosite în chimia farmaceutică. Astfel de săruri sunt, de asemenea, parte componentă a prezentei invenții. Acizii anorganici tipici folosiți la formarea acestor tipuri de săruri includ acizii clorhidric, bromhidric, iodhidric, azotic, sulfuric, fosforic, hipofosforic și altții asemănători. Sărurile derivate de la acizii organici, cum ar fi, acizii alifatici mono- și dicarboxilici, acizii alcanoilfenil substituiți, acizii hidroxialcanoic și hidroxialcandioic, acizii aromatici, acizii sulfonici, alifatici și aromatici, pot fi folosiți, de asemenea, săruri tipice incluzând acetat, fenilacetat, trifluoroacetat, acrilat, ascorbat, benzoat, clorbenzoat, dinitrobenzoat, hidroxibenzoat, metoxibenzoat, metilbenzoat, oacetoxibenzoat, naftalen-2-benzoat, bromură, izobutirat, fenilbutirat, B-hidroxibutirat, butin-1,4-dioat, hexin-1,4-dioat, caprat, caprilat, clorură, cinamat, citrat, formiat, fumarat, glicolat, heptanat, hipurat, lactat, malat, maleat, hidroximaleat, malonat, mandelat, mesilat, nicotinat, izonicotinat, nitrat, oxalat, ftalat, tereftalat, fosfat, fosfit monoacid, fosfat diacid, metafosfat, pirofosfat, propiolat, propionat, fenilpropionat, salicilat, sebacat, succinat, suberat, sulfat, disulfat, pirofosfat, sulfit, bisulfit, sulfonat, benzensulfonat, p-bromfenilsulfonat, clorbenzenbulfonat, etansulfonat, 2-hidroxietansulfonat, metansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xilensulfonat, tartrat etc.
In plus, unii compuși cu formula I, pot forma solvați cu apa sau cu solvenți organici, ca etanolul. Acești solvați sunt utilizați în metodele prezentei invenții.
Bazele obișnuite folosite la formarea sărurilor includ hidroxidul de amoniu și hidroxizii metalelor alcaline și alcalinopământoase, carbonați și bicarbonați, ca și aminele alifatice și aromatice, diaminele alifatice și hidroxialchilaminele.
RO 113806 Bl
Baze deosebit de utile la prepararea sărurilor de adiție includ hidroxidul de amoniu, carbonatul de potasiu, bicarbonatul de sodiu, hidroxidul de calciu, metilamina, dietilamina, etildiamina, ciclohexilamina și etanolamina.
Sărurile corespunzătoare farmaceutic au, în general, caracteristici de solubilitate superioare, comparativ cu produsul de la care derivă și, de aceea, sunt adesea, mai indicate, la formarea de lichide sau emulsii.
Poate fi prezentată și o procedură de preparare a unei compoziții farmaceutice, care conține amestecate un compus, cu formula I, sau o sare corespunzătoare farmaceutic sau un solvat al acesteia, preparat în mod obișnuit cu purtători inerți adecvați, aducând amestecul într-o formulare farmaceutică, potrivită folosirii pentru diminuarea nivelului de colesterol.
Invenția prezintă, de asemenea, o formulare farmaceutică corespunzătoare scăderii nivelului de colesterol, conținând, ca ingredient activ, un produs cu formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un solvat al acesteia.
Preparatul farmaceutic poate fi obținut prin procedee cunoscute, de exemplu, compușii, fie singuri, fie în combinație cu estrogen, pot fi formulați cu excipienți uzuali, diluanți sau purtători și prezentați ca, tablete, capsule, pudre, suspensii etc. Exemple de excipienți, diluanți și purtători adecvați, unor astfel de formulări, includ: materiale de umplutură cum ar fi, amidon, zaharuri, manitol și derivați cu siliciu; agenți de legare cum ar fi, carboximetilceluloza și alți derivați ai celulozei, alginați, gelatina și polivinilpirolidina; agenți de umectare ca glicerina; agenți de dezintegrare ca, agaragar, carbonat de calciu și bicarbonat de sodiu; agenți de întârziere a dizolvării ca parafina; acceleratori de resorbție, ca și compușii cuaternari de amoniu; agenți superficiali activi ca, cetilalcool, monostearat de glicerină; purtători adsorbanți cum ar fi, caolin, bentonita și lubrefianți ca, talcul, stearatul de calciu și magneziu și polietilenglicoli solizi.
Compușii singuri sau în combinație cu estrogen, pot fi prezentați ca elixiruri sau soluții pentru administrarea convenabilă orală sau ca soluții adecvate administrării parenterale, de exemplu, pe căi intramusculare, subcutanate sau intravenoase. In plus, singuri sau în combinație cu estrogen, pot fi prezentați, sub formă de dozare, cu eliberare susținută sau asemănător. Preparatele, pot fi astfel constituite, ca ele să elibereze ingredientul activ numai, sau, de preferat, într-o anumită zonă a tractului intestinal, după o anumită perioadă de timp. învelișul protector poate fi executat, de exemplu, din polimeri sau ceruri.
Dozarea particulară, a unui compus cu formula I, cerută pentru scăderea nivelului colesterolului, conform acestei invenții, va depinde de severitatea condițiilor, calea de administrare și factori înrudiți. De regulă, dozele acceptate și efective, zilnice, vor fi, de la circa 0,1 la 1000 mg, și mai exact, de la circa 50 la circa 200 mg. Astfel de dozări vor fi administrate pacienților în tratament, o dată, la circa 3 ori pe zi, sau mai des, după cum se impune o reducere eficientă a nivelului de colesterol. In general, dozele acceptate și efective, zilnice, de estrogen vor fi, de circa 0,01 la circa 4,0 mg, mai exact, de la circa 0,1 la circa 2,0 mg. Astfel de doze, se administrează unui pacient în tratament, de la o dată, la circa 3 ori pe zi, sau mai des, dacă se impune.
Metoda acestei invenții este utilă, atât pentru bărbați, cât și pentru femei. Absența substanțială a răspunsului estrogenic, permite bărbaților să beneficieze de această invenție, fără evidențierea răspunsului feminizant al estrogenului sau al agonistestrogenilor ca, ginecomastia. Metoda este deosebit de corespunzătoare femeilor, în special, femeilor estrogen deficitare. Deficiența în estrogen poate apărea natural, post menopauză sau chirurgical. Pacienții suferinzi sau supuși unei administrări de lungă durată, cu corticosteroizi și aceia, care au degenerență gonodală pot folosi, de asemenea, tratamentul prezentat în
RO 113806 Bl invenție.
Se preferă, de regulă, să se administreze, un compus cu formula I, sub forma unei sări de adiție cu un acid, cum se obișnuiește la administrarea produ- 5 selor farmaceutice ce leagă o grupare bazică, cum ar fi, inelul piperidinic. Este avantajos să se administreze, de asemenea, un astfel de produs pe cale orală, la o persoană în vârstă (de exem- io piu, la o femeie după menopauză).
In continuare, se dau exemple pentru forme de dozare orală, conform prezentei invenții, în care, ingredient activ, înseamnă un compus cu formula I. Capsule. Capsulele cu gelatină dură se prepară folosind una din formulările farmaceutice 1-5:
Formulare farmaceutică 1 :
Ingredient
Ingredient activ Amidon, NF Pudră de amidon Fluid siliconic, 350 cSt
Cantitate (mg/capsulă]
0,1 - 1000
O - 650
O - 650
O - 15
Ingredientele se amestecă, se trec printr-o sită nr. 45 și apoi, se umplu capsulele din gelatină dură.
Formulare farmaceutică 2 :
Ingredient
Raloxifen clorhidrat Amidon, NF Pudră de amidon Fluid siliconic, 350 cSt
Formulare farmaceutică 3 :
Ingredient
Raloxifen clorhidrat Amidon, NF Pudră de amidon Fluid siliconic, 350 cSt
Formulare farmaceutică 4 ;
Ingredient
Raloxifen clorhidrat Amidon, NF Pudră de amidon Fluid siliconic, 350 cSt
Formulare farmaceutică 5:
Ingredient
Raloxifen clorhidrat
Amidon, NF
Pudră de amidon
Fluid siliconic, 350 cSt
Cantitate (mg/capsulă]
112
225,3
1,7
Cantitate (mg/capsulă]
108
225,3
1,7
Cantitate [mg/capsulă]
103
225,3
1,7
Cantitate (mg/capsulă]
150
397
3,0
RO 113806 Bl
Tablete. Tabletele se prepară utilizând una dintre formulările 6 sau 7:
Formulare farmaceutică 6:
Ingredient
Ingredient activ
Celuloză microcristalină
Silicon dioxid evaporat Acid stearic
Cantitate (mg/capsulă)
0,1 - 1OOO
O - 650 □ - 650
O - 15
Componentele se amestecă și se comprimă sub formă de tablete.
Alternativ, tablete conținând fiecare 0,1 - 1000 mg ingredient activ, sunt preparate astfel:
Formulare farmaceutică 7:
Ingredient
Raloxifen clorhidrat
Amidon
Celuloză microcristalină
Polivinilpirolidină (soluție 10% în apă) Carboximetilceluloză de sodiu
Stearat de magneziu
Talc
Cantitate (mg/tabletă)
0,1-1000
4,5
0,5
Ingredientul activ, amidonul și ce- 25 luloza sunt trecute prin site nr. 5 și amestecate foarte bine. Soluția de polivinilpirolidină se amestecă cu pulberile rezultate și se trec apoi printr-o sită nr. 14 . Granulele, astfel obținute, sunt us- 30 cate la 50 -60°C și trecute prin sita
Suspensii. Suspensiile, conținând 0,1 sunt preparate astfel:
Formulare farmaceutică 8 :
Ingredient Ingredient activ Carboximetilceluloză de sodiu Sirop Soluție de acid benzoic Aromă
Colorant
Apă distilată
Medicamentul se trece printr-o sită 45, se amestecă cu carboximetilceluloză de sodiu și sirop pentru a se forma o pastă fină. Soluția de acid benzoic, aroma și colorantul se diluează cu puțină apă și se adaugă, sub agitare. Se nr.18 . Carboximetilceluloză de sodiu, stearatul de magneziu și talcul, trecute în prealabil prin sita nr. 60 , se adaugă granulelor, iar după amestecare, se tabletează.
- 1000 mg de medicament la 5 ml doză,
Cantitate [conținut/5 ml) □,1 - 1000 mg mg
1,25 mg
0,10 ml
q. v.
q. v.
q. s. la 5 ml completează cu apă până se aduce la volumul cerut.
Compușii reprezentativi, cu formula I, utilizați conform prezentei invenții, sunt redați în tabelul I:
RO 113806 Bl
16
Tabelul I
Ex. nr. n R R1 R2 Sare
1 0 -OC (0)~©—F -OC(O)~©-F piperidino
2 0 -OC (0)—F -0C(0)—©-F piperidino HCI
3 □ -OC (O)— -OC (O)— piperidino
4 0 -OC (O)— -OC(O)- piperidino HCI
5 0 -OC(0)CH2CH2CH3 -0C(0)CH2CH2CH3 piperidino
6 □ -0C(0)CH2CH2CH3 -0C(0)CH2CH2CH3 piperidino HCI
7 0 OC(O]C(CH3)3 -0C(0)C(CH3)3 piperidino
8 □ -0C(0)C(CH3)3 OC(0)C(CH3]3 piperidino HCI
9 □ -0C(0)CH2C(CH3)3 -OC(O)CH2C(CH3)3 piperidino
10 0 -0C(0)CH2C(CH3)3 -0C(0)CH2C(CH3)3 piperidino HCI
11 0 -OC (o)—©—ch3 -OC (0)—©— ch3 piperidino
12 0 -OC (o)—©—ch3 -OC (o)—©—ch3 piperidino HCI
13 0 -0C(0)—© -0C(0)—© piperidino
14 0 -0C(0)0(CH2)3CH3 -0C(0)0(CH2)3CH3 piperidino
15 0 OC(0)0(CH2)3CH3 -OC(O)O(CH2)3CH3 piperidino HCI
16 0 -OC (0)0—© -OC (0)0—© piperidino
17 0 -OC (O)O-© -OC (O)O-© piperidino HCI
18 0 -O-C(O) -O-C(O) bO piperidino
19 0 OC(0)CH2CH20CH3 -0C(0)CH2CH20CH3 piperidino
20 0 -0C(0)CH2CH20CH3 -0C(0)CH2CH20CH3 piperidino HCI
21 0 -OH -OH piperidino HCI
22 0 -OH -OH piperidino
23 1 -OH -OH piperidino HCI
24 0 -OH -OH pirolidino
RO 113806 Bl
18
Tabelul I [continuare)
25 0 -OH -OH pirolidino HCI
26 0 -OH -OH hexametilen-imino HCI
27 0 -0CH3 -0CH3 piperidino HCI
28 0 -0C(0)CH3 -0C(0)CH3 piperidino HCI
29 0 -och3 H pirolidino citrat
30 0 -och3 -0CH3 pirolidino citrat
31 0 -0C(0)—φ -OC(O)^© piperidino HCI
32 0 -OH CI piperidino HCI
33 0 -OH F piperidino HCI
Următoarele exemple de testare 20 ilustrează metoda utilizată, conform prezentei invenții.
Procedeu de testare
In exemplele care ilustrează metoda, conform invenției, s-a folosit un 25 model post-menopauzal la care s-a determinat efectul diferitelor tratamente asupra lipidelor circulate.
S-au folosit șobolani femele Spraque Dawley de 75 zile, de greutate 30 200-225 g. Animalele au fost ovarictomizate bilateral (OVX), fie expuse la o procedură chirurgicală Sham și transportate după o săptămână. După sosire, au fost ținute în cuști metalice atârnate, 3 5 în grupe de 3 sau 4 pe o cușcă și au avut acces ad libitum la hrană (conținut aproximativ de calciu 0,5%) și apă, timp de o săptămână. Temperatura camerei s-a menținut la 22,2 ± 1,7°C, cu o urni- 40 ditate minimă de 40%. Fotoperioada din cameră a fost de 12 h lumină și 12 h întuneric.
Regimuri de dozare/Colectarea țesuturilor 4 5
După o perioadă de aclimatizare de o săptămână (deci 2 săptămâni post OVX), s-a inițiat dozarea zilnică, cu compusul de testat. Toți compușii s-au administrat oral, la 1 ml/kg, greutate cor- 5 0 porală, în afară de cazurile speciale. S-a administrat 17B-estradiol subcutanat, în 20% polietilenglicol : 17a-etinilestradiol și compusul de testat s-a dat oral, în afara cazurilor speciale, ca suspensie, în 1% carboximetilceluloză sau 20%, ciclodextrină. Animalele au fost tratate zilnic, timp de 4 zile. Urmărind regimurile de dozare, animalele au fost cântărite și anesteziate cu ketamină : xilazină (2:1, volum/volum) și s-a colectat o probă de sânge prin puncție cardiacă. Fiecare animal a fost sacrificat, apoi, prin asfixiere cu C02 , uterul s-a îndepărtat printr-o tăietură mediană și s-a determinat greutatea în stare umedă.
Analiza colesterolului
Probele de sânge au fost lăsate 2 h, la temperatura camerei pentru coagulare și serul s-a obținut după o centrifugare, de 10 min, la 3000 rot/min. Colesterolul ser, s-a determinat, folosind testul de înaltă performanță Boehringer Mannheim Diagnostics. Pe scurt, colesterolul a fost oxidat la colest-4-en-3onă și peroxid de hidrogen (apă oxigenată). Apa oxigenată a fost pusă în reacție, cu fenol și 4-aminofenazonă, în prezența peroxidazei, pentru a produce un colorant p-chinonimină, care s-a determinat spectrofotometric, la 500 nm. Concentrația de colesterol s-a calculat față de o curbă etalon. Testul, în întregime, s-a efectuat automat folosind o stație automată Biomek.
Testarea uterină Euzinofil peroxidază (EPO)
Uterele s-au ținut la o temperatură, de 4°C până la analiza enzima
RO 113806 Bl tică. Uterele s-au omogenizat apoi, în 50 volume, de soluție tampon Tris 50 mM (pH = 8,0], conținând 0,005%, Triton X100. In urma adiției, a 0,01%, apă oxigenată și a 10 mM o-fenilendiamină 5 (concentrații finale) în tamponul Tris, s-a monitorizat creșterea extincției pentru 1 min, la 450 nm. Prezența euzinofilelor în utere este o indicație a activității esterogenice a compusului. S-a determinat vi- io teza maximă, în intervalul, de 15 s peste porțiunea inițială, lineară a curbei de reacție.
Toate grupurile testate au fost compuse din 5 sau 6 animale. 15
Influența raloxiferiului asupra colesterolului
Rezultatele tratamentelor de control sunt prezentate în tabelul 1. Pe scurt, ovarictomia șobolanilor a provocat 20 o creștere a colesterolului, comparativ cu cei neoperați (intacți). Estrogenul administrat oral ,cu forma activă etinil20 estradiol (EE2), a produs o descreștere a colesterolului, în funcție de doză, dar în același timp, a provocat o acțiune stimulatoare asupra uterului, rezultând greutăți uterine apropiate de cele ale șobolanilor neoperați, la o doză de 100 pg/kg/zi. Rezultatele sunt raportate la media măsurărilor pentru 5 până la 6 șobolani ± eroarea standard a mediei.
In aceste studii, raloxifenul, administrat ca sare clorhidrat determină o descreștere a colesterolului, în funcție de doză; totuși, s-a constatat numai o creștere minimă a greutății uterine la subiecții ovarictomizați. Efectele raloxifenului sunt prezentate în tabelul 2. Ca atare, fiecare punct desemnează răspunsurile a 5 până la 6 șobolani și descrie o curbă tipică de răspuns, la doza de raloxifen. Rezultatele sunt prezentate ca medie ± eroarea standard a măsurării.
Tabelul 1
Ser colesterol (mg/dl) Raport greutate uterină (mg uter/g greutate corporală] Activitate EPC (m OD/min)
Control subiect ovarictomizat (0,3ml CMC) 81,3 ± 13,4 0,48 ± 0,04 5 ± 2
Control subiect intact (0,3ml CMC) 72,6 + 14,6 1,70 + 0,12 216 ± 32
EE? 0,1 mg/kg 46,5 + 5,8 1,45 ± 0,08 366 + 17
Tabelul 2
Ser colesterol (mg/dl) Raport greutate uterină (mg uter/g greutate corporală) Activitate EPO (m OD/min)
Control subiect ovarictomizat (0,3ml CMC) 87,5 ± 8,1 0,45 ± 0,02 4,8 ± 1,6
EE2 0,1 mg/kg 8,1 ± 1,6 1,01 ± 0,03 295,1 ± 32,5
Raloxifen 0,01 mg/kg 57,5 ± 6,9 0,54 + 0,04 6,6 ± 1,4
Raloxifen 0,1 □ mg/kg 35,3 ± 3,2 0,54 ± 0,04 5,8 ± 0,6
Raloxifen 1,00 mg/kg 31,6 ± 3,4 0,56 ± 0,04 7,2 ± 2,0
RO 113806 Bl
Raloxifenul s-a administrat sub formă de clorhidrat, singur sau în asociere cu 17B-estradiol. Șobolanii tratați numai cu raloxifen au avut greutăți uterine puțin mai mari, decât cei cu o- 5 varele extirpate și mult mai mici, decât cei tratați cu 17B-estradiol, care s-au apropiat de cele ale subiecților intacți. Tratamentul cu raloxifen, dimpotrivă, reduce substanțial nivelul colesterolului la șobolanii ovarictomizați. Când se administrează în combinație cu 17B-estradiol, acesta din urmă nu reduce simțitor efectele raloxifenului asupra colesterolului. Rezultatele sunt prezentate, în tabelul 3:
Tabelul 3
Experiment A Ser colesterol (mg/dl) Raport greutate uterină (mg uter/g greutate corporală) Activitate EPC (m OD/min)
Control subiect ovarictomizat (O,3ml CMC) 47,8 ± 8,2 0,62 ± 0,04 8 ± 2
Control subiect intact (O,3ml CMC] 48,6 ± 7,3 2,25 ± 0,14 245 ± 27
17B-estradiol (0,1 mg/kg) 39,6 ± 4,6 1,41 ± 0,04 403 ± 55
17B-estradiol (0,1 mg/kg) + raloxifen (10 mg/kg) 19,3 ± 4,3 0,99 ±0,04 83 ± 31
Raloxifen (10 mg/kg) 25,6 ± 7,1 0,68 ± 0,04 2 ± 1
Capacitatea raloxifenului de a scădea nivelul de colesterol a fost comparată cu cea a tamoxifenului. Tamoxifenul, un bine cunoscut antiestrogen, folosit curent în tratamentul anumitor tipuri de cancer, s-a dovedit că scade nivelul colesterolului (R. Love ș.a., J. Nat.Can. Inst., 82, 1327-1332(1890)]. S-au administrat, pe cale orală, diferite doze de raloxifen și tamoxifen la șobolanii ovarictomizați, ca în experimentările precedente. Deși ambii agenți prezintă capacitate de reducere a colesterolului, provoacă, în același timp, doar o activitate uterotrofică redusă, după cum sa constatat prin creșterea activității uterine. 0 comparație a mai multor parametri histologici demonstrează o diferență importantă între șobolanii tratați cu acești agenți. Datele sunt cuprinse, în tabelele 4 și 5.
Creșterile înălțimii epiteliale sunt un indiciu al estrogenicității agenților terapeutici și pot fi asociate, cu creșterea frecvenței cancerului uterin. Când s-a administrat raloxifenul, după cum s-a descris anterior, nu s-a semnalat o creștere măsurabilă statistic a înălțimii epiteliale, față de subiecții ovarictomizați. Acest rezultat a fost contrar celor obținute cu tamoxifen și estrogen. La toate dozele administrate, tamoxifenul crește înălțimea epitelială, în mod egal cu cea a șobolanului neoperat. Tratamentul cu estradiol mărește înălțimea epitelială, la o grosime mai mare, ca la șobolanii neoperați.
Estrogenicitatea a fost, de asemenea, stabilită prin evaluarea răspunsului la infiltrarea euzinofilă în uter. RaloRO 113806 Bl xifenul nu a produs nici o creștere a numărului euzinofilelor observate, în stratul stromal al șobolanilor ovarictomizați, pe când tamoxifenul a produs o creștere substanțială a acestuia. Estradiolul, după 5 cum era de așteptat, a produs o creștere mare a infiltrației euzinofile.
Nu s-a constatat, decât o mică diferență, sau chiar deloc, între efectele raloxifenului și tamoxifenului asupra stro- io mei, ca grosime și miometriumului. Ambii agenți au produs o creștere la aceste măsurări, care a fost mult mai mică, decât efectul estrogenului.
O evaluare globală a estrogenicității, care a fost o compilare a celor 4 parametri, a arătat că raloxifenul a fost mult mai puțin estrogenic, decât tamoxifenul .
Tabelul 4
Ser colesterol . (mg/dl) Raport greutate uterină (mg uter/g greutate corporală) Activitate EPO (m CD/min)
Control subiect ovarictomizat (O,3ml CMC) 61,4 ± 3,6 0,42 ± 0,05 4,3 ±0,2
EE2 100 pg/kg 9,1 ± 2,0 0,93 ± 0,08 155,6 ± 45,4
Raloxifen 1 mg/kg 35,8 ± 4,13 0,54 ± 0,03 130,4 ± 31,4
Tamoxifen 1 mg/kg 36,5 ± 2,8 0,76 ± 0,04 130,4 ± 31,4
Tabelul 5
înălțime epitelială Euzinofile stromale Grosime miometrică Expansiune stromală
Control subiect ovarictomizat (0,3ml CMC) 1,24 1,00 4,42 10,83
Control subiect intact (0,3ml CMC) 2,71 4,17 8,67 20,67
EE2 100 pg/kg 3,42 5,17 8,92 21,17
Raloxifen 1 mg/kg (subcutanat) 1,67 1,17 5,42 14,00 4
Tamoxifen 1 mg/kg 2,58 2,83 5,50 14,17
Alți compuși, cu formula I, au fost administrați pe cale orală la testul cu șobolani, după cum s-a arătat mai sus.
Tabelul 6 prezintă efectul unei doze, de mg/kg din mai mulți compuși, exprimat ca procent de scădere a colesterolului, ca procent de creștere a greutății uterine și activității EPO și tabelul 7 arată efectele varierii dozei de compuși și 33, la aceste testări.
RO 113806 Bl
26
Tabelul 6
Compusul din exemplul nr. % Scădere a serului colesterol (a) % Procent de creștere uterină (b) Activitate EPO (m OD/min) (c)
8 64,4 49,2 9,1
10 71,9 45,3 4,3
12 75,6 41,6 4,6
13 69,7 35,9 5,5
16 80,2 43,9 3,1
17 55,2 7,1 8,2
22 75,6 38,1 4,6
23 49,5' 87,5 16,3
24 73,0 48,9 9,5
25 81,6 10,6 16,4
26 64,1 53,8 5,6
27 32,9 58,0 -
30 15,6 4,5 1,9
31 68,0 38,6 5,2
(a) Procentul de scădere a colesterolului este egal (colesterolul animalelor tratate OVX minus colesterolul animalelor netratate OVX) împărțit la (colesterolul animalelor tratate OVX), multiplicat la 100%.
(b) Procent de creștere a greutății uterine egal cu (greutate uterină a animalelor tratate OVX minus greutate uterină a animalelor netratate OVX] raportat la (greutate uterină a animalelor tratate OVX), multiplicat la 1OO%.
(c) Vmax pentru activitatea euzinofil peroxidazei.
Tabelul 7
Acțiunea compusului nr. 32
Compus Doză (mg/kg) % Scădere a colesterolului (a) % Creștere a greutății uterine după OVX (b) Activitate EPO (m OD/min) (c)
EE2 0,1 89,7 164,1 144,5
32 0,1 32,3 56,6 8
32 1 69,9 47,3 8,8
32 10 65,0 39,0 6
33 0,1 33,8 10,9 3,5
33 1 46,0 37,7 11,4
33 10 41,3 66,8 8,9
a) Procentul de scădere a colesterolului este egal (colesterolul animalelor tratate OVX minus colesterolul animalelor netratate OVX] împărțit la (colesterolul animalelor tratate OVX), multiplicat la 100%.
(b) Procent de creștere a greutății uterine egal cu (greutate uterină a animalelor tratate OVX minus greutate uterină a animalelor netratate OVX) raportat la (greutate uterină a animalelor tratate OVX), multiplicat la 100%.
(c) Vmax pentru activitatea euzinofil peroxidazei.

Claims (5)

1. Metodă pentru tratamentul scăderii nivelului de colesterol la subiecți umani, caracterizată prin aceea că se 5 administrează terapeutic sau profilactic, la un pacient, pe cale orală, parenterală sau transdermic, a 0,1 până la 1000 mg/zi, de preferință, între 50 și 200 mg/zi, o dată până la trei ori pe zi, de io compus cu formula generală I:
în care: n este O, 1 sau 2, R este hidroxil, metoxi, oxialcanoil C1 -Cy , oxiciclo- 20 alcanoil C3 -C7 , alcoxifC.] -C6) oxialcanoil(C1 -Cy], oxiaroil substituit sau nesubstituit sau oxiariloxicarbonil substituit sau nesubstituit, R1 este hidrogen, hidroxil, halogen, metoxi, oxialcanoil C.| -C7 , oxi- 25 cicloalcanoil C3 -C7, alcoxilC.] -C6) oxialcanoil(C1 -C7), oxiaroil substituit sau nesubstituit sau oxiariloxicarbonil substituit sau nesubstituit, R2, reprezintă un inel heterociclic ales din grupul constituit din 30 pirolidino, piperidino sau hexametilenimino sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia sau solvatul acesteia sau o compoziție farmaceutică a acestuia, eventual împreună cu un derivat de estrogen.
2. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că numitul compus este raloxifen sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
3. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că numitul compus este clorhidrat de raloxifen.
4. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se administrează o compoziție farmaceutică constituită dintr-un derivat, cu formula generală I, în cantitate, de 0,1 până la 1000 mg, de preferință, 50 până la 200 mg, asociat cu unul sau mai mulți excipienți farmaceutic acceptabili, diluanți sau purtători, materiale de umplutură, agenți de umectare, agenți de întârziere a dizolvării, acceleratori de resorbție, agenți superficiali activi, adsorbanți, sub formă de capsule, tablete, suspensii.
5. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se folosește la tratarea sau prevenirea scăderii nivelului de colesterol, la subiecții umani.
RO93-01739A 1992-12-22 1993-12-20 Metoda pentru scaderea nivelului de colesterol la subiecti umani RO113806B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99522292A 1992-12-22 1992-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113806B1 true RO113806B1 (ro) 1998-11-30

Family

ID=25541537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-01739A RO113806B1 (ro) 1992-12-22 1993-12-20 Metoda pentru scaderea nivelului de colesterol la subiecti umani

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5464845A (ro)
EP (2) EP0605193B1 (ro)
JP (1) JP3197129B2 (ro)
KR (1) KR100278946B1 (ro)
CN (1) CN1043608C (ro)
AT (1) ATE233559T1 (ro)
AU (1) AU669235B2 (ro)
BG (1) BG61524B1 (ro)
BR (1) BR9305182A (ro)
CA (1) CA2112017C (ro)
CZ (1) CZ283863B6 (ro)
DE (1) DE69332735T2 (ro)
DK (1) DK0605193T3 (ro)
ES (1) ES2193142T3 (ro)
HU (1) HU223342B1 (ro)
IL (1) IL108042A (ro)
MY (1) MY109345A (ro)
NO (1) NO304924B1 (ro)
NZ (1) NZ250486A (ro)
PH (1) PH30430A (ro)
PL (1) PL177349B1 (ro)
RO (1) RO113806B1 (ro)
RU (1) RU2123335C1 (ro)
SG (1) SG52696A1 (ro)
SK (1) SK279271B6 (ro)
TW (1) TW383306B (ro)
YU (1) YU48918B (ro)
ZA (1) ZA939427B (ro)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
RU2135176C1 (ru) * 1993-12-14 1999-08-27 Эли Лилли Энд Компани Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
EP0664121B1 (en) * 1993-12-21 2001-10-31 Eli Lilly And Company Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of atherosclerose and ischaemic heart disease
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
EP0895781A3 (en) * 1994-10-20 1999-07-07 Eli Lilly And Company Use of benzofurans, benzothiophenes or indoles for the manufacture of a medicament for the treatment of conditions associated with an excess of tachykinins
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
JPH11504013A (ja) * 1995-04-21 1999-04-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規な塩基性側鎖を有するベンゾチオフェン
EP0833624B1 (en) * 1995-06-07 2007-11-07 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5731328A (en) * 1995-10-10 1998-03-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
US6008377A (en) * 1996-03-19 1999-12-28 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
US5980938A (en) * 1996-07-15 1999-11-09 Eli Lilly And Company Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
EP0979075A4 (en) * 1997-04-30 2002-07-24 Lilly Co Eli REGIOSELECTIVE ALKYLATION PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZO b] THIOPHENES SUBSTITUTED
CA2287943A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Tony Yantao Zhang Processes for preparing benzothiophenes
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
CN1252717A (zh) * 1997-04-30 2000-05-10 伊莱利利公司 制备苯并[b]噻吩的中间体和方法
CA2287922A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Intermediates and processes for preparing benzo[b]thiophenes
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
US6096781A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6353003B1 (en) 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
US6087378A (en) * 1998-10-13 2000-07-11 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
CN1413190A (zh) 1999-12-22 2003-04-23 辉瑞产品公司 治疗骨质疏松的ep4受体选择性激动剂
EP1156120B1 (en) * 2000-05-08 2006-11-22 Pfizer Products Inc. Enzymatic resolution of selective estrogen receptor modulators
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
MXPA06006810A (es) * 2003-12-17 2006-08-23 Pfizer Prod Inc Tratamiento de afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa osea por terapia de combinacion continua con agonistas selectivos del receptor de prostaglandina ep4 y un estrogeno.
EP2173648A4 (en) 2007-07-27 2012-11-21 Container Stuffers Llc FREIGHT LOADER
CN101669557B (zh) * 2009-08-20 2012-07-25 杭州六易科技有限公司 一种清热解毒凉茶的制作方法
WO2016021706A1 (ja) * 2014-08-08 2016-02-11 カズマパートナーズ株式会社 縮合複素環化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene

Also Published As

Publication number Publication date
SK279271B6 (sk) 1998-08-05
CA2112017A1 (en) 1994-06-23
EP0605193A1 (en) 1994-07-06
EP1238667A3 (en) 2003-12-10
CZ283863B6 (cs) 1998-06-17
JPH06234632A (ja) 1994-08-23
IL108042A (en) 1998-01-04
SG52696A1 (en) 1998-09-28
HUT69686A (en) 1995-09-28
IL108042A0 (en) 1994-04-12
NO934740D0 (no) 1993-12-21
AU669235B2 (en) 1996-05-30
CA2112017C (en) 2005-06-14
PL177349B1 (pl) 1999-10-29
ES2193142T3 (es) 2003-11-01
ZA939427B (en) 1995-06-15
HU9303676D0 (en) 1994-04-28
CN1094042A (zh) 1994-10-26
PL301579A1 (en) 1994-06-27
CN1043608C (zh) 1999-06-16
KR100278946B1 (ko) 2001-01-15
PH30430A (en) 1997-05-09
HU223342B1 (hu) 2004-06-28
RU2123335C1 (ru) 1998-12-20
DK0605193T3 (da) 2003-03-31
SK142193A3 (en) 1995-01-12
YU48918B (sh) 2002-11-15
BG61524B1 (bg) 1997-11-28
EP0605193B1 (en) 2003-03-05
JP3197129B2 (ja) 2001-08-13
MY109345A (en) 1997-01-31
NO934740L (no) 1994-06-23
NO304924B1 (no) 1999-03-08
TW383306B (en) 2000-03-01
AU5257893A (en) 1994-07-07
US5464845A (en) 1995-11-07
EP1238667A2 (en) 2002-09-11
NZ250486A (en) 1997-06-24
CZ279093A3 (en) 1994-07-13
ATE233559T1 (de) 2003-03-15
DE69332735T2 (de) 2003-10-23
DE69332735D1 (de) 2003-04-10
BR9305182A (pt) 1994-08-16
BG98317A (en) 1995-02-28
KR940013501A (ko) 1994-07-15
YU79893A (sh) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO113806B1 (ro) Metoda pentru scaderea nivelului de colesterol la subiecti umani
US5478847A (en) Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US6017964A (en) Method of increasing testosterone
PT672412E (pt) Utilizacao de 3,4-difenil cromanos para o fabrico de um medicamento para reducao dos niveis de colesterol
JPH07304660A (ja) １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる大動脈平滑筋細胞の増殖及び再狭窄の抑制法
US5446071A (en) Methods for lowering serum cholesterol
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
PT652005E (pt) Metodo para inibicao da endometriose
US5556876A (en) Methods for lowering serum cholesterol
JPH07215871A (ja) 血清コレステロールを減少させるための方法
PT664121E (pt) Inibicao da oxidacao de ldl e aterosclerose
US5426123A (en) Method for lowering serum cholesterol with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
CZ321294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae
CZ233797A3 (cs) Způsoby inhibice estrogenů vyskytujících se v prostředí
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
US6110942A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene
IL125521A (en) Medicinal preparations for the inhibition of colon cancer