TW383306B

TW383306B - New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol

Info

Publication number: TW383306B
Application number: TW082100751A
Authority: TW
Inventors: Larry John Black; Henry Uhlman Bryant; George Joseph Cullinan; Raymond Francis Kauffman
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-02-04
Publication date: 2000-03-01
Also published as: CN1094042A; IL108042A0; RO113806B1; NZ250486A; NO934740L; CA2112017A1; IL108042A; KR100278946B1; JPH06234632A; ES2193142T3; DK0605193T3; US5464845A; DE69332735T2; YU48918B; PL177349B1; CN1043608C; YU79893A; JP3197129B2; KR940013501A; HU9303676D0

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 \wr9 M:\

第82100751號專利申請案 1賢找J 中文說明書修正頁（86年12月）^ ‘ 五、發明説明（> ) 合成。每個细胞必須平衡這些外部及内部來源Μ致於支持 5-甲基-3 ,5-二羥基戊酸鹽合成同時避免固醇過度谁積。埵成此項平衡而Μ經由在5 -甲基-3,5-二羥基戊酸鹽合成中至少二種連鑛酶之回潰調節作用，即3-羥基-3-甲基戊二醯基輔_A (HMG-CoA)合成酶及HMG-CoA遢原_和亦由 LDL受體之回潰調節作用。若在不存在LDL之情況下，哺乳類動物細胞維持二種酶之高活性，藉以合成5 -甲基 -3,5-二羥基戊酸鹽而用Μ產製脃固酵Μ及非-固醇產物。若存在LDL ，而Μ從外生來源，則HMG-CoA合成酶及遢原酶活性將受到抑制且細胞產生較少量5 -甲基-3 , 5 -二羥基戍酸鹽而此係闬於非-固醇終端產物。有相當多的證明指出治療高脂蛋白血症將會減少或防止動脈粥吠硬化併發症。除了 K飲食維持常規體重及減少血漿中脂質澴度達最低K外，治療方式包括消除加劇高脂蛋白血症之因素及投藥能降低血漿脂蛋白濃度之治療劑*而藉以減少脂蛋白產製抑或強化將彼等從血漿移除之效率。現在可供治療高臏固醇血症之最有希望藥劑類係能抑制 HMG-CoA堪原酶者，為內生性膽固醇合成之速率限制_。此類藥物能競爭地抑制®之活性。最後*降低內生性瞧固酵合成及藉著常規恆定機轉，係藉著LDL受髑截取血漿中贜固醇Μ恢復细胞內膽固醇平衡。相對於髑內之其它细胞而言，肝细胞在維持血清膽固酵恆定方面扮演一種龆鍵角色而Κ釋出LDL先霣及從血清截取經由受髖調解的LDL 。在人類及動物棋型中，在介於肝本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------^----襄------iT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α6 Β6 五、發明説明（：） (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 本發明係關於發現一姐2 _苯基_ 3 _芳醯基笨駢喹吩而有用Μ降低血清膽固酵。 —裝. 全部哺乳類動物细胞需要膽囿酵作為彼等細胞膜之構造成份及用於非固酵之終端產物。膽固醇亦為用於類固醇激素合成所需。然而彼所具有各種不同性質使膽固醇有用於细胞膜’但是彼不溶於水中之性質亦使彼具有潛在致命性。若臢固酵累積在不適當處，例如，在動脈壁內，則不易將彼移動且彼之存在導致發展出粥狀動脈硬化斑塊。已證明升高與低密度脂蛋白質有關血清膽固醇澹度係粥吠動脈硬化症之發生及發展中之一種主要促成因子。線. 在哺乳類動物中，血清脂蛋白係由膽固醇與膽固醇酯、二甘油醋、碟脂及阿朴蛋白質（apoproteins)所姐成。血清及血漿脂蛋白係由若干部份所組成。血漿脂蛋白之主要部份或類為極低密度脂蛋白（VLDL)、低密度脂蛋白（LDL) 、中間密度脂蛋白（I D L )及高密度脂蛋白（H D L )。這些類互相不同處在於大小、密度及三甘油脂和膽固醇脂在核心中之相對比例，與阿朴蛋白在表面上之本質。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製在哺乳類動物中，血清膽固醇係衍自外生性食物來源Κ 及經由內生性合成。膽固醇之内生性合成涉及一連串複雜的酶催化反應及調節機轉而一般稱為3 -甲基-3, 5-二羥基戊酸鹽途徑。细胞在調節3 -甲基-3,5-二羥基-戊酸鹽合成中會面對著一種複雜問題因為膽固酵（3 -甲基-3,5 -二羥基 -戊酸鹽代謝之整體終端產物）係衍自血漿低密度脂蛋白，此係藉著受體調解胞歆方式進入细胞，Μ及衍自细胞内之 -3- 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS)甲4規格（21〇 X 297公釐）第82100751號專利申謫案 --------- 中文說明書修正頁（86年12月）五、發明説明（〈） —— 議治療方式係尋找出減少癌症之危險，如投藥孕激素及雔激素之结合體，造成病患有常規性流血之經驗，此鲟絕大多數年老婦女係不能接受的。此外，结合黃髏嗣及雔激素似乎減弱雔激素降低血清膽固醇之效應。考慮到與雔激素治療有關之顯著非所欲效應，因而支持需要發展用於高臓固酵血症之替代性治療而對血清LDL產生所欲效懕而不會造成非所欲效應。為了完成此項目的而Μ使用普遍熟知化合物如抗雌激素，此與雌激素受體相互作用及/或與所謂抗雌激素结合位置（AEBS)结合並不易成功*可能由於下列事實即埴些化合物一般具有混合的催動/拮抗效應。此即雖然瑄些化合物能桔抗膀激素與受體之相互作用，但是這些化合物本身在具有雔激素受體之姐織（如子宫）中仍會造成雔激素性回應。因此，某些抗雔激素[如摩克西芬（Tmoxifen)]會造成與雔激素治療有闞之相同副作用。本發明所提供用Μ降低血清LDL之方法係不具有與雌激素治療有闞之副作用，且因此用於高膽固醇血症係作為有效及可容許之治療。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 首先由C. David Jones及Tulio Suarez所發展出作為本發明方法中有效成份之2-苯基-3-芳醯基苯駢噻吩化合物係作為避孕劑（見美國專利4,133,814 ，於1979年元月9 曰頒予該二位）。發現在此姐中有某些特定化合物係有用 K抑制乳房腫瘤之生長。

Jones其後發現一姐相闞化合物係有用於抗雔激素及抗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 \wr9 M:\

第82100751號專利申請案 1賢找J 中文說明書修正頁（86年12月）^ ‘ 五、發明説明（> ) 合成。每個细胞必須平衡這些外部及内部來源Μ致於支持 5-甲基-3 ,5-二羥基戊酸鹽合成同時避免固醇過度谁積。埵成此項平衡而Μ經由在5 -甲基-3,5-二羥基戊酸鹽合成中至少二種連鑛酶之回潰調節作用，即3-羥基-3-甲基戊二醯基輔_A (HMG-CoA)合成酶及HMG-CoA遢原_和亦由 LDL受體之回潰調節作用。若在不存在LDL之情況下，哺乳類動物細胞維持二種酶之高活性，藉以合成5 -甲基 -3,5-二羥基戊酸鹽而用Μ產製脃固酵Μ及非-固醇產物。若存在LDL ，而Μ從外生來源，則HMG-CoA合成酶及遢原酶活性將受到抑制且細胞產生較少量5 -甲基-3 , 5 -二羥基戍酸鹽而此係闬於非-固醇終端產物。有相當多的證明指出治療高脂蛋白血症將會減少或防止動脈粥吠硬化併發症。除了 K飲食維持常規體重及減少血漿中脂質澴度達最低K外，治療方式包括消除加劇高脂蛋白血症之因素及投藥能降低血漿脂蛋白濃度之治療劑*而藉以減少脂蛋白產製抑或強化將彼等從血漿移除之效率。現在可供治療高臏固醇血症之最有希望藥劑類係能抑制 HMG-CoA堪原酶者，為內生性膽固醇合成之速率限制_。此類藥物能競爭地抑制®之活性。最後*降低內生性瞧固酵合成及藉著常規恆定機轉，係藉著LDL受髑截取血漿中贜固醇Μ恢復细胞內膽固醇平衡。相對於髑內之其它细胞而言，肝细胞在維持血清膽固酵恆定方面扮演一種龆鍵角色而Κ釋出LDL先霣及從血清截取經由受髖調解的LDL 。在人類及動物棋型中，在介於肝本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------^----襄------iT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第82 100751號專利串請荼 -.......— 中文說明書修正頁（δ6年12月）备7 咚 η 五、發明説明（έ) 丨雄性素之治療，詳细言之，在治療乳房腫瘸及攝護腺腫瘤方面（見美國專利4,418,068 ，1983年Π月29日頒予 Jones)。在臨床方面，將這些化合物之其一種（卽式I化合物其中X為一種鍵，R及R1係羥基，且R2係六氫吡啶環 )進行試驗歷短暫時間用以治療乳癌。此種化合物稱為雷洛西芬（raloxifene)，先前稱為基西芬（keoxifene)。本發明提供用K降低血清膽固酵濟度之新方法，包括將有效量之式I化合物投藥至需要此項治療之人類身上。

(I) -----------装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 X係一種鐽或-C Η 2 -; R係羥基、甲氧基、Calc·?烷醯氧基、C3至“環烷醯氧基、（Ci至Ce烷氧基至{：7烷醯氧基、經取代或不羥取代芳醯氧基、或經取代或不羥取代芳氧羰醯氧基； Ri偽氫原子、羥基、氣、溴、甲氧基、CigC7烷醯氧基、（:3至C7環烷縮氧基、（(^至％烷氧基）-“至（：7烷醯氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4既格（2ΐ〇χ297公袭）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6___ 五、發明説明（3 ) LDL·受體及與LDL-有關血清膽固酵濃度之間皆存在相反關係。一般而言，較高肝細胞受體數目造成較低與LDL -有關血清膽固醇濃度。可將釋入肝细胞之膽固醇Μ膽固醇酯儲存，將彼等轉化成為膽酸而釋放至膽道中，或進入氧化膽固醇池内。彼係此種氧化膽固醇池而咸信彼參與L D L受體基因之終端產物抑制及此類酶參與膽固醇合成途徑。已知若胃细胞過度供應膽固醇（可能Μ氧化膽固醇之形式 )，刖L D L受體基因之轉錄將受到抑制。已知作為固醇回應成份而在LDL受體啟動者區域中之DNA順序顯然能抑制此種固醇終端產物。已深入研究過此種成份（Brown, Goldstein 及 Russell ，美國專利 4,745,060 及 4,935,363號）且顯然係由16個鹼基對順序所姐成而發生於LDL受體密碼區之5’端。可將此種固酵回應成份嵌入常規地對膽固醇無回應之基因内，此在嵌合體上抑制固醇终端產物。此種抑制之精確機轉尚不得知。然而，有相當多證明在膽固酵生合成中之極性中間體及天然發生Μ及合成羥基固醇類抑制含有固醇抑制成份之基因。已提議羥基膽固醇結合蛋白質作為一種受體。若將受體结合至氧化固醇上，則彼經由類似於多種類固醇激素受體超基因族之作用機轉而作用在固醇回應成份上以控制轉錄〇於冠狀動脈心臟病係主要健康問題之人口中，Κ致病率而言，男性係遠低於女性°此在較年青族群中係特別地真實的，如介於35歲及44歲之間之男性及女性。 -5- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 V盆） 82.1. 20,000 -----------------------裝------.玎-----# (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 第82100751號專利申請案 % 中文說明書修正頁（86年12月） 1¾ 2d B7 五、發明説明（7) —暴、經取代或不經取代芳醢氧基、或經取代或不經取代芳氧羰氧基； R2涤一種雑環而Μ選自吡咯啶基、六成群姐；或其在Β藥上所甲亞胺基所姐物。在式I化合通意義。例如名稱意指具有基、乙基、丙體。 ”烷氧基”名接之烷基，如、及己氧基且氫阳；陡基、或六伸容許鹽或溶劑化合物說明中所使用一般化學名稱具有彼等之普，"烷基"本身或作為其它經指明碳原子數目之直鏈基、和異丙基與所指明較取代基之一部份之或具側鐽烷基如甲高级同糸物和異構稱意指具有羥指甲氧基、乙氧基亦包含具側鐽構明碳原子數目而Κ氧原子鐽、丙氧基、丁氧基、戊氧基造體，如異丙氧基和異丁氧基 (^至％-烷醯氧基”名稱意指一種基-0-C(0)-Rs，其中

Re係氫原子或（^至％烷基且包含甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基等，亦包含具側鏈異構體，如2,2-二甲基丙醯氧基及3,3-二甲基丁醸氧基 -------^----------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製類似地，”至環烷醯氧基”名稱意指一種 -o-c(o)-(c3至“環烷基）其中“至“烷基包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 "(CigCe-烷氧基）-(^至（：7烷醯氧基”名稱意指一種 -〇-C(0)-Rb-〇-(CaMCe 烷氧基）其中 Rb 係一穐鐽、（(：！至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α6 Β6 經濟部中央標準局R工消費合作社印¾ 五、發明説明（4) —般而言，血漿脂蛋白代謝機轉係受到循環中性腺類固醇之濃度所影饗。改變血清雌激素及雄性素濃度，造成性腺狀態之改變，或投藥外生性性腺類固醇係與改變血清中脂蛋白湄度有翮。由勝激素及雄性素之作用所造成之改華一般支持下列主張即性在脂蛋白中之差別係由於介於男性及女性中激素之差別。一般所接受介於性腺類固醇及血漿脂蛋白間之關係為雄性素降低HDL濃度卻增加LDL濃度，此歸因於Μ男性與女性相比較所觀察到前者具有低H D L及高L D L 。雌激素固定對脂蛋白具有相反作用；此即HDL升高而LDL降低。想必這些性類固酵誘發脂蛋白濃度中之差別而在Μ婦女與男人相比較，係較低心臟血管疾病發生率之主因。於停經後，喪失了雔激素對婦人之保護效應而增加了男性心臟血管疾病之盛行率。於停經後婦女若仍服用雌激素，則比不腋用雌激素者具有較低心臟血管盛行率。特別若以口服雌激素，則彼能降低血漿LDL漶度及升高H D L濃度。雌激素降低LDL濃度而升高HDL濃度之機轉尚不能得知。一般而言，改變血漿中脂蛋白濃度造成改變其合成速率或其代謝速率。例如，雌激素藉著從血漿中增加LDL之清除率而降低LDL濃度，因為雌激素在動物體增加肝LDL受體數目。雖然雌激素對血清LDL具有意效應，若長期Μ極低劑量的雌激素治療，則暗示會產生各種不同異常，包含增加子宮癌及乳癌危險，造成許多婦女不用此項治療。最近所提 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝- ,11. 線· 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,〇〇〇

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製第82 10075 1號專利申請案中文說明書修正頁（86年12月五、發明説明（"）而有效降低血清瞻固酵濃度之式I化合物或其在醫槩上所容許鹽或其溶劑化物投藥至裔要較低血清膽固醇濟度之人類身上。此種方法之特定益處在於彼能避免潛在有害且不能接受雅激素性副作用。本發明方法視情況霈要而包含內科治療及/或預防性治療。本發明方法亦包含Μ單獨或结合方式投藥式I化合物及雔激素。如於此所使用雔激素名稱係指能近似於天然作用分子活性光譜之任何化合物而普遍認定為17)9 -雔二醇。此種化合物之實例包含雔三酵、雔酮、乙炔基雌二酵、普馬啉（PremarU)[—種從天然來源-艾斯草（Ay erst)所單離出經共軛雔激素之商用製劑]等等◊又由於式I化合物具有選擇性催動/拮抗性質，故此種结合提供雔激素治療之完整益處而不具有與單獨的雔激素治療有關而所伴隨之副作用。本發明之較佳方法包栝使用式I化合物其中X係一種鐽 ;而1?及R1係單獨為羥基、（^至c7烷藏氧基、氧基）-Ci至烷醻氧基、不經取代或經取代苯甲醯氧基或不經取代或經取代笨氧羰氧基。進一步較佳方法包含使用式I化合物其中R ^R1係互為相同。若將某些特定R2基使用於本發明方法中，則亦證明彼等具有較佳特徵。例如 *本發明之較佳方法包含使用式I化合物其中R 2係六氫吡啶基或吡咯啶基。最佳者係這些化合物其中R2係六氫吡啶基或吡咯啶基而R及涤羥基。製得在本發明方法中所使用之全部化合物而以根撺所建 -------^----^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4说格（210X297公釐）第82100751號專利申謫案 --------- 中文說明書修正頁（86年12月）五、發明説明（〈） —— 議治療方式係尋找出減少癌症之危險，如投藥孕激素及雔激素之结合體，造成病患有常規性流血之經驗，此鲟絕大多數年老婦女係不能接受的。此外，结合黃髏嗣及雔激素似乎減弱雔激素降低血清膽固醇之效應。考慮到與雔激素治療有關之顯著非所欲效應，因而支持需要發展用於高臓固酵血症之替代性治療而對血清LDL產生所欲效懕而不會造成非所欲效應。為了完成此項目的而Μ使用普遍熟知化合物如抗雌激素，此與雌激素受體相互作用及/或與所謂抗雌激素结合位置（AEBS)结合並不易成功*可能由於下列事實即埴些化合物一般具有混合的催動/拮抗效應。此即雖然瑄些化合物能桔抗膀激素與受體之相互作用，但是這些化合物本身在具有雔激素受體之姐織（如子宫）中仍會造成雔激素性回應。因此，某些抗雔激素[如摩克西芬（Tmoxifen)]會造成與雔激素治療有闞之相同副作用。本發明所提供用Μ降低血清LDL之方法係不具有與雌激素治療有闞之副作用，且因此用於高膽固醇血症係作為有效及可容許之治療。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 首先由C. David Jones及Tulio Suarez所發展出作為本發明方法中有效成份之2-苯基-3-芳醯基苯駢噻吩化合物係作為避孕劑（見美國專利4,133,814 ，於1979年元月9 曰頒予該二位）。發現在此姐中有某些特定化合物係有用 K抑制乳房腫瘤之生長。

Jones其後發現一姐相闞化合物係有用於抗雔激素及抗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製第8 2 1 Ο Ο 7 5 1號專利申請案中文說明書修正頁（86年12月五、發明説明（3 PMR :與其構造相一致 FDMS ： a/e = 781 (M + ) 用於CB〇H3〇NOeS之元素分析：計算值：C, 76.80 ; Η , 5.03 ; N, 1 . 79 實測值：C，76.53; Η, 5.20; Ν, 1.53 分子量：781 . 94 例1 9 郸備氬某丙醗蓋.某）-2-U-(g Μ丙舔氬某）茉某1 -笼并fbl瞭盼-3-某- (六氣吡啶-1-某）7,氛某某1 -甲錮製得標題化合物而K在實質上根據例1之方法且使用K 習知方法而從相當3 -甲氧基丙酸所製成之氯化3 -甲氧基丙醯基。產率=3. 61克之膠狀固體。 PMI?:與其構造相一致 FDMS： m/e=618 (H+1) 例20 製備氣氡化（ΐ-(甲氬丙醸Μ某）-2 -「4-(珥氬某丙结氬某 )笼基1-笼并ihl瞎盼-3-某- Γ4-[2-(六短吡啶-1-某）7, Μ 某1茏某1 - 铟製得標題化合物而Μ從3.5克例19化合物且K在冨質上如例2之相同方法。產率=1.65克非晶形白色粉末。 PMR :與其構造相一致 FDMS ： m/e = 618 (M + 1) 用於C34H3«N0eS之元素分析： -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I 訂為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第82 100751號專利串請荼 -.......— 中文說明書修正頁（δ6年12月）备7 咚 η 五、發明説明（έ) 丨雄性素之治療，詳细言之，在治療乳房腫瘸及攝護腺腫瘤方面（見美國專利4,418,068 ，1983年Π月29日頒予 Jones)。在臨床方面，將這些化合物之其一種（卽式I化合物其中X為一種鍵，R及R1係羥基，且R2係六氫吡啶環 )進行試驗歷短暫時間用以治療乳癌。此種化合物稱為雷洛西芬（raloxifene)，先前稱為基西芬（keoxifene)。本發明提供用K降低血清膽固酵濟度之新方法，包括將有效量之式I化合物投藥至需要此項治療之人類身上。

(I) -----------装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 X係一種鐽或-C Η 2 -; R係羥基、甲氧基、Calc·?烷醯氧基、C3至“環烷醯氧基、（Ci至Ce烷氧基至{：7烷醯氧基、經取代或不羥取代芳醯氧基、或經取代或不羥取代芳氧羰醯氧基； Ri偽氫原子、羥基、氣、溴、甲氧基、CigC7烷醯氧基、（:3至C7環烷縮氧基、（(^至％烷氧基）-“至（：7烷醯氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4既格（2ΐ〇χ297公袭）

第82100751號專利申請案 A7 中文說明書修正頁U6年12月）B7 五、發明説明（，後者係使用N-(3-氛丙基）六氫吡啶而以Jones諸位在 I. Mftd. Cehm. 27 (8) 10 5 7 - 1 0 6 6 · 1064 (1 9 8 4)中所示之相同方法製得。 NMR及C13MR係與所提議之構造相一致

MS： m/e= 487 (H+-HC1) F. D IR: 3548, 3391, 3181, 1597 CM-1 (KBr) 元素分析計葺值：C，66.46; Η,5.77; 2.67; Cl,6.76; S,6.12 實測值：C,65.96; H,6.32; N,2.68; Cl,6.46; S.6.07 Ca〇H3〇ClN〇2iS 分子量：524. 08 例24 鄄備6-筠某-2-(4-筠笼甚）-3-「4-(?」-吡吆咛7,氬某）笼申臨甚1栄# fhlIBi盼標題化合物係使用4-(2-四氫吡咯乙氣基）苯甲酸而从在實質上依照美國專利4,418,068例17之方法製得。 m 2 5 製備瓴氡彳hft -筠某锊茏某）-3-U-f?-PH：咯啶7,氬基）¾田踣甚睐盼檁題化合物係從例24之化合物而K在實筲上依照例6之方法製得。用於C27H2eClN〇AS之元素分析 PMR及C13MR與所提議之構造相一致 MS： m/e=460 (M*-HCl)(FD) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------^----^------II------.4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製第82100751號專利申請案 % 中文說明書修正頁（86年12月） 1¾ 2d B7 五、發明説明（7) —暴、經取代或不經取代芳醢氧基、或經取代或不經取代芳氧羰氧基； R2涤一種雑環而Μ選自吡咯啶基、六成群姐；或其在Β藥上所甲亞胺基所姐物。在式I化合通意義。例如名稱意指具有基、乙基、丙體。 ”烷氧基”名接之烷基，如、及己氧基且氫阳；陡基、或六伸容許鹽或溶劑化合物說明中所使用一般化學名稱具有彼等之普，"烷基"本身或作為其它經指明碳原子數目之直鏈基、和異丙基與所指明較取代基之一部份之或具側鐽烷基如甲高级同糸物和異構稱意指具有羥指甲氧基、乙氧基亦包含具側鐽構明碳原子數目而Κ氧原子鐽、丙氧基、丁氧基、戊氧基造體，如異丙氧基和異丁氧基 (^至％-烷醯氧基”名稱意指一種基-0-C(0)-Rs，其中

Re係氫原子或（^至％烷基且包含甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基等，亦包含具側鏈異構體，如2,2-二甲基丙醯氧基及3,3-二甲基丁醸氧基 -------^----------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製類似地，”至環烷醯氧基”名稱意指一種 -o-c(o)-(c3至“環烷基）其中“至“烷基包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 "(CigCe-烷氧基）-(^至（：7烷醯氧基”名稱意指一種 -〇-C(0)-Rb-〇-(CaMCe 烷氧基）其中 Rb 係一穐鐽、（(：！至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製第8 2 1 Ο Ο 7 5 1號專利申請案 2 $ fA7' 中文說明書修正頁（86年12月）、，.广. 五、發明説明（3勹計蓴值：C.65.38; Η,5.2δ; N，2.82; Ci，7.15; S.6.46 實測值：C，65.10; H,5.48; N.2.82; Cl.6.91; S，6.24 分子量=496 . 03 例2ft 製借氫氡化ft-镡某-2-4(羥笼某）-3-「4-(2-己亞甲亞胺 7,氬某）呆甲醯某1笼并「hi瞭盼製得標題化合物而Μ使用4- (2-六甲胺乙氧基）苯甲酸且 Μ在實質上依照美國專利4,41 8,068例1至7之方法。製得4-(2-六甲基胺乙氧基）苯甲酸而Κ在實質上依照Jones gg^r^F.I. Mfiri. Chpin. 27 (8). 1057-1066, 1064 (19S4)之方法且使用N-(2-氯乙基）六甲基艾西明 [N-(2-chloret. hyl) hexamethylacimine]製得。其PMR及C13MR係與所提謅之構造相一致。 MS： m/e=488 (M-HC1) FAB 元素分析：計簞值：C,66.46; Η,5·77; N,2.67; Cl,6.76; S,6.12 實測值：C,58.71; H,5.58; Ν，2·30; Cl ,7.19; S,6.07 例27 郸備氣氡化ft -甲氬某-- U -甲氢笼基）-3 -「4 - (2 -六氣阳·. 啶7, Μ某）笼甲酼某1¾并「hi睐盼製得標題化合物而Μ在官質上依照美國專利4，41 8 . 068 製備Η及例6之方法。其PMR係與所提議之構造相一致 MS： m/e=502 (M-HC1) FD 元素分析：計算值：C, 66.96; Η, 5.99; N, 2.60; Cl, 6.59 -3 5 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------^------、1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（8) U烷氧羰氧基）或（^至^伸烷基且包含例如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、丁氧羰氧基、甲氧乙醯氧基、甲氧丙醯氧基、甲氧丁醯氧基、甲氧戊醢氧基、甲氧己醯氧基、乙氧乙醯氧基、乙氧丙釀氧基、乙氧丁醯氧基、乙氧戊醯氧基、乙氧己醯氧基、丙氧乙醯氧基、丙氧丙醯氧基、丙氧丁醯氧基等等。 ”不經取代或經取代芳醯氧基”名稱意指一種-〇 - C (0 )-芳基，其中芳基係苯基、萘基、噻吩基、或呋喃基，而對每一種基而言係不經取代或以下列基取代：羥基、鹵基、 (^至“烷基〜或匕至^烷氧基。 ”不經取代或經取代芳氧羰氧基”名稱意指一種 -0-(：(0)-0 -芳基其中芳基係笨基、萘基、噻吩基或呋喃基，而對每一種基而言係不經取代或Μ下列基單取代：羥基、鹵基、Ci至C3院基或Ci至C3燒氧基。 ”鹵基”名稱意指氯、氟、溴或碘基。可將式I化合物明白地命名而Μ至少使用甲嗣 (methanone)作為分子骨幹或者使用笨并[b]噻吩作為分子骨幹。為了說明目的，將式I化合物命名於後文中而Μ 使用一種或二種分子骨幹。本發明係關於下列發現即一種經選取2-苯基-3-芳醯基苯并噻吩群組（苯并噻吩類）[為式I之這些化合物]係有用 Κ降低血清膽固醇濃度。賁施由本發明所提供之治療方法而以將一種劑量之式I化合物，其在醫藥上所容許之酸加成鹽或其溶劑化合物（此即有效降低血清膽固醇濃度）投本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 82.1. 20,000 -----------------------裝------'玎-----^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 第82100751號專利申謫栗中文說明書修正頁（86年12月）年月ti 丨 i .·.丨·"*

Ui%. 五、發明説明uo 實測值：C, 66.93; H, 6.71; H, 2.62; C1, 6.68 例28 製備ϋ化立-乙醯氯基氫吡啶乙氣某）¾田醯某1荣# fhl瞎盼製得棵題化合物而以在實質上依照美國專利4,418,〇63 例1之方法。製備2 -本某-3-|~4-(2-晰〇&睡乙氣某）¾甲陣赏甲氧某笼并噻盼榑樺餘嫌製得標題化合物而Μ在實質上依照美國專利4|133,814 例1 2之方法。例30 製備2-(4 -甲氣笨某）-3 -「4-(2 -啦眩瞭τ*,帛：y丨$巾帛_ 1- ft -甲氣某茏并瞎盼榷樺酴额製得標題化合物而W在實質上依照美國專利4,丨33,814 例30之方法。例·Ή 恝備氣氡化6 -笼甲醢氣基-2-U-(笼田g g 1 # # 「hi瞎盼-3-基-「4-「2-(六氣吡啶-1-某）7, g甚甲稞題化合物係從例1 3化合物而K在實霄上如在例6中所說明之方法製得。試酴方法在實例中所說明之方法係使用停經後棋型，其中测定不 36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公瘦） I, — I — HI— — 裝 I I —訂 11151 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 ____B6 五、發明説明（9 ) 藥至需要較低血清_固醇濃度之人類身上。視情況需要而本發明方法係包含内科治療及/或預防性治療。一般而言，將化合物與共用賦形劑、稀釋劑或載體調配，或調配成為用於方便口服投藥之酊劑或溶液，或κ肌肉内或靜脈内途徑投藥。可將化合物穿皮投藥，且顧適合調製成為持續釋出劑最形式等等。式I之苯并噻吩能降低人類血清膽固醇濃度。過剌血清膽固醇係源自各種病況及異常包含缺乏内生性雌激素如發生於停經後婦女而Μ由於天然、手術、或其它病程，且包含患有性腺發育不良病患。式I之苯并噻吩係一系列非類固醇化合物而在原發性標的m嫌中對於習知雌激素受體具有高親和力。然而，彼等在這些組縑中誘發最低雌激性回應，且真正作為天然雌激素（如雔二醇）之有力桔抗劑。與其它在構造上明顯不同的抗雌激素化合物相反，式I之苯并噻吩在原發性標的姐織中能夠拮抗傳統雌激素性反應同時在對血清膽固醇濃度上誘發雔激素性反應。由此種對生方式指出對專一性標的细胞具有選擇性催動/拮抗作用而此在治療高膽固醇血症方面係極為所需。因此，本發明之基本益處在於式I之苯并 -----------------------裝------tr-----.¾ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局工消費合作社印製不膽並療度並清是治低中血但要而縑低度需病組降濃至性的供醇藥慢標提固投療性所膽物治發明清合期原發血化長在本低I 許是，降式容但此能之合度因棰纖结濃。I 組之酵應將的徽固回括標特膽性包性種清素法發此血激方原。低雌之響上降顯度影身能明濃著類吩發醇顯人噻誘固不之 82.1. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）

第S2100751號專利串請案中文說明書修正頁（86年12 、發明説明U>) 表 6 實例化合物血淸膽固酵· -降低％子宮重量 _增加696 ΕΡ0活性 (米0D/女 8 64.4 49.2 9.1 10 71.9 45.3 4.3 12 75.6 41.5 4.6 13 59.7 35.5 5,5 16 80.2 A *： C _ - 2.1 17 55.2 7.1 3.2 22 75.5 38.1 4.6 23 49 .5 37.5 1 〇. 3 24 73.0 48.9 9.5 25 81.β 10.5 15.4 26 64.1 S3.3 5.5 27 32.9 58.0 - 30 1S.S . 4.5 1.9 31 68.0 38.5 5.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 β血清膽固醇降低％等於（經處理之ovx動物之血清牖固醇減去不經處理之0VX動物之血清膽固醇）除M (0VX 動物之血清臛固醇）X 100% b子宮重量增加％等於（經處理之0VX動物之子宮重量減去0VX動物之子宮重量）除M( 0VX動物之子宮重量） X 100 % e V極大係用於嗜伊紅白血球過氧化酶活性。 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作钍印製 A6 _B6_ 五、發明説明（1C) (習知雌激素替代治療所發生非所要效應之）危險性。式I苯并噻吩之生物作用係複雜的且可能與母化合物在血液中之可偵測存在無關。於口服投藥本發明較佳的苯駢曄吩後，[即將雷洛西芬（氫氛化雷洛西芬）投藥至在臨床上之人類個體身上]*則在這些涸體之血清中並不能偵測到母化合物。於口服投藥後，經測出此種化合物係經廣泛 .地共鈪而成為葡萄醛酸鹽形式。雖然在人類受體中並不能 _得生物終點，此關係於化合物並不具生物實用性。進行實驗Μ證明彼在實驗動物中之生物實用性，其中生物活性係可評估的。由動物研究指出即使在動物血漿中而將雷洛西芬廣泛地共輛之條件下，彼在下列二者仍具最大抑制活性：子官截取氚化雌二酵及對雌二醇之常規子宮向性反應。此外，從經雷洛西芬治療人類個體尿中所單離出之共轭體若將彼投藥至老鼠體内*則彼具有顯著抗雌激素性/抗子宫向性活性，且在趨近於生理條件之溫度下，Κ 類似於母化合物之方式抑制氚化雌二醇與鼠子宫雌激素受體之交互作用。因為這些化合物在4 C並不結合，由這些研究提議已將經共扼化合物在作用位置轉化成為原形式，而Μ假設受到葡糖苷酸酶之作用。此種轉化係歸因於化合物之活性。点-葡糖苷酸酶係確實存在的且為了活性所需而可能將經共軛化合物轉化成為原母形式。因此並不認為式I笨并噻吩之共軛作用未必有害於彼等之生物活性〇因此’實行由本發明所提供之治療方法而以將一種劑量 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(21^x797 --- ) 82.1. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂· 琛.

3 8 ο ο G G 第82100751號專利申請案中文補充說明書修正本（86年〗2月奮俐32 [2-(4-氯苯基）-6-羥基-笨駢[b]噻吩-3-基]-[4-(2-六氬吡啶-1-基）乙氧基]笨基]亞甲基酮鹽酸鹽將[6-甲氧基-2-(4-氯笨基）笨駢[b]噻吩-3-基]-4-[2-(六氫吡啶 -1-基）乙氧基]笨基]亞甲基嗣（6.7克）溶於二氯甲烷中。將A1C13 (5.3克）加入此溶液中。同時將乙硫醇（5.0克，5.9毫升）加入，及攢拌此暗紅色溶液過夜。接著將溶液緩慢倒至冰上（約400毫升）。有機相自水相分離出*而水相係Μ氯仿萃取。氯仿萃取液經蒸發Μ得到黃色殘餘物，而其再經溶解於乙酸乙酯中。Μ飽和NaHC03、水及鹽水洗該乙酸乙酯溶液。接著於NaS〇4上乾燥該瑢液及蒸發K得到黃色非晶形固體。產量：5.1克（粗）。將該粗物質於矽膠（Waterts Prep 50Q系统）上色譜分析，MMeOH : CHC13(1 : 9)析出。收集300毫升之部分。包含該產物之部分經合併及蒸發以獲得黃色固體之標題化合物鹽。該鹽酸鹽係藉將該黃色固體溶於乾四氫呋喃及使無水HC1打泡入溶液中而形成。溶液經蒸發Μ獲得黃棕色物質。此物質經丙酮结晶Μ獲得為小白色結晶之標題化合物。產量：2.2克。分析計算值：C，63.63 ; Η，5.15 ; Ν，2.65 ; S，6.07 ; C1，13.42。實测值：C，63.63 ; Η，5.15 ; Ν，2.51 ; S，5.58 ; C1，13.23 〇熔點：223 - 224.5t：將此化合物如說明書所述測試（例如，表6)而獲得表7所示之结果 hw\0308.g

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製第82 10075 1號專利申請案中文說明書修正頁（86年12月五、發明説明（"）而有效降低血清瞻固酵濃度之式I化合物或其在醫槩上所容許鹽或其溶劑化物投藥至裔要較低血清膽固醇濟度之人類身上。此種方法之特定益處在於彼能避免潛在有害且不能接受雅激素性副作用。本發明方法視情況霈要而包含內科治療及/或預防性治療。本發明方法亦包含Μ單獨或结合方式投藥式I化合物及雔激素。如於此所使用雔激素名稱係指能近似於天然作用分子活性光譜之任何化合物而普遍認定為17)9 -雔二醇。此種化合物之實例包含雔三酵、雔酮、乙炔基雌二酵、普馬啉（PremarU)[—種從天然來源-艾斯草（Ay erst)所單離出經共軛雔激素之商用製劑]等等◊又由於式I化合物具有選擇性催動/拮抗性質，故此種结合提供雔激素治療之完整益處而不具有與單獨的雔激素治療有關而所伴隨之副作用。本發明之較佳方法包栝使用式I化合物其中X係一種鐽 ;而1?及R1係單獨為羥基、（^至c7烷藏氧基、氧基）-Ci至烷醻氧基、不經取代或經取代苯甲醯氧基或不經取代或經取代笨氧羰氧基。進一步較佳方法包含使用式I化合物其中R ^R1係互為相同。若將某些特定R2基使用於本發明方法中，則亦證明彼等具有較佳特徵。例如 *本發明之較佳方法包含使用式I化合物其中R 2係六氫吡啶基或吡咯啶基。最佳者係這些化合物其中R2係六氫吡啶基或吡咯啶基而R及涤羥基。製得在本發明方法中所使用之全部化合物而以根撺所建 -------^----^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4说格（210X297公釐）

SSoSOG 表7 化合物32之活性化合物劑量血清膽固醇 (毫克/千克〉降低％ EE2 0.1 89.7 32 0.1 32.3 32 1 69.9 32 10 65.0 較0VX增加子宫Ε0Ρ活性之子官重量b% (米0D/分）° 164.1 144.5 56.6 8 46.3 8.8 39.0 6 a 血清腱固醇降低！％等於（經處理之OVX動物之血清牖固酵減去不經處理之0V)(動物之血清膽固醇）除以（〇vx動物之血清膽固醇 )X 100% b 子宮重量增加％等於（經處理之0VX動物之子宮重量減去0VX動物之子宮重量）除M ( 0VX動物之子宫重量）X 100 % ° ν極大係用於嗜伊紅白血球過氧化海活性。 hw\〇3〇8.g 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（1 2 ) 立之方法，如在美國專利4，1 3 3，8 1 4及美國專利 4，418,0(58中詳细說明之這些，於此將此二者併於本文供參考。一般而言，此種方法始於具有6 -羥基及2- (4 -羥笨基）之苯并[b ]噻吩。將起始化合物保護、烷化及去保護 Μ形成其中R及R :皆為羥基之式I φ僉物。然後.視情況需 ..,' i'：J： ... :蚕W礎式.I化合物形成辭酯及碳酸鹽親。此類化合物之 b f備:在上:綠.夷國專利中有提供。褥有用於本_翻_之其它經衍生化合物之#丄啪製# 如r下0為了離豳發‘特:定取代基之具反應性」#能而i要將上述方法改€。此_改良對精於此項技藝者而言係顯而易知且很容易確認出° 在本發明方法中所使用化合物與廣泛各類有機及無機酸和鹼形成在醫藥上所容許酸及鹼加成鹽類而此包含在翳藥化學中經常使用之在生理上所容許鹽類。此類鹽亦為本發明之一部份。用κ形成此類鹽之典型無機酸包含氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次鱗酸等。亦可使用衍自下列有機酸之鹽類如脂肪族單及二梭酸、經笨基取代之烷酸、羥基烷酸及羥基烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸類。因而此類在翳藥上所容許鹽包含乙酸鹽、笨乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壊血酸鹽、笨甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基笨甲酸鹽、甲氧基笨甲酸鹽、甲基笨甲酸鹽、鄰—乙醯氧基笨甲酸鹽、萘 -2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、笨丁酸鹽、羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4_二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氛化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁 -14- --------------- -------裝------，玎-----^ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 82.1· 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（13 ) 烯二酸鹽、乙醛酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、賴果酸鹽、反丁烯二酸鹽、羥基反丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、異菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰笨二甲酸鹽、對笨二甲酸鹽、隣酸鹽、磷酸單氣鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸翻、笨丙酸鹽、水楊酸鹽、皮脂酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸稱、硫酸鹽、硫酸氬鹽、焦碗酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸g 鹽、磺酸鹽、笨磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、蔡 -2-磺酸鹽、對-甲笨磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等等。此外，某些式I化合物可與水或有機溶劑（如乙醇）形成溶劑化物。亦可將這些溶劑化物使用於本發明方法中。典型形成在醫藥上所容許酸加成鹽而Μ式I化合物與等莫耳或過量酸起反應。一般將這些反應物结合於互溶劑（如二乙醚或笨）中。鹽常規在1小時至10天内而從溶液中沉澱出且可Μ過濾或Μ習知方法氣提出溶劑之方式而將鹽單離出。普通用Μ形成鹽之鹼包含氫氧化铵與鹼及鹼土金鼷之氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽，Μ及脂肪族和芳香族胺，脂肪族二胺及羥基烷胺類。尤其有用Κ製備加成鹽之鹸類包含氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫納、氫氧化转、甲胺、二乙胺、乙二胺、環己胺及乙醇胺。醫藥上所容許鹽類與從彼等所衍生化合物相比較，前者本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2耵公货） 82.1. 20,000 丨裝------#----- 線 (請先閱讀背面之;±意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（Ui·) 一般具有經強化溶解度特徵，且因此經常更適合形成液體或乳化液。製得殺藥調配物而以在技藝上已知方法。洌如’可將單獨抑或與雌激素结合之化合物與普通賦形劑、稀釋劑、或載體調製成為錠劑、膠囊、懸浮液、粉末等。適合用於此棰調配物之賦形劑、稀釋劑、及載體之例包含下列：填料及展延劑如澱粉、糖類、甘露糖醇、及矽酸衍生物；結合劑如羧甲基纖維素及其它纖維素衍生物、藻朊酸鹽、明膠、及聚乙烯四氫吡咯濕化劑如甘油；分解劑如洋菜、碳酸鈣及碳酸氫納；用於延緩溶解之試劑如石孅烴；吸收加速劑如四鈒铵化合物；表面活性劑如鯨蠘酵、單硬脂酸甘油脂；吸附載體如高嶺土和皂土；及潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣及鎂、和固體聚乙二醇。亦可將單獨或與雔激素结合之化合物調製成為便於口腋投藥之酊劑或溶液或適合用於非經腸投藥（例如肌肉內、皮下或靜脈内途徑）之溶液。單獨抑或與雌激素结合之化合物係頗適合調製成為持續釋出劑量形式等。構成此種調配物K致於彼等僅釋出有效成份或較佳者係在腸道之特定部份而可能歷一段期間。製成塗層、封層、及保護基質而 Μ例如從聚合物糸物質或石蟈。根據本發明用Μ降低血清膽固酵澹度所需式I化合物之特定劑量依病況嚴重度、投藥途徑及由臨床醫生所決定之相關因素而定。一般而言*所容許及有效的每日劑量係約 0.1至約1000毫克，且更典型者係約200至約600毫克。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 -----------------------裝------tr-----漆 (請先閱讀背面之注急事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印髮 A6 B6 五、發明説明（1) 將此揷劑最投藥至需要治療之個體身上而以每日1至約3 次而能有效降低血清_固醇濃度。一般而言，雌激素所容許及有效之每日劑量係從約〇 . 〇 1至約4 . 0毫克，而更典型者係約0.1至約2.0毫克。將此種劑量投藥至需要治療之個體身上而以每天1至約3次。視情況需要而可更多次。本發明方法係有用於男人Μ及婦女身上。幾乎不存在雌激素性反應應容許男性使用本發明方法而經證實不具有雔激素或雔激催動劑之女性化反應如巨乳症。然而，較佳方式係將本發明方法使用至婦女身上而以使用至缺乏雌激素婦女身上較佳。雌激素缺乏可自然發生（如停經後），或於手術後發生。Ε進行或已進行長期投藥皮質類固醇之病患及遭受性腺發育不良之這些亦可使用本發明方法。普通較佳方式係將式I化合物Μ酸加成鹽形式投藥如普通慣用者係投藥具有鹼性基（如六氫吡啶環）之醫藥品。亦有益方式係將此種化合物Μ口服途徑投藥至上了年紀之人類（如停經後婦女）身上。為此目的而可使用下列口服劑量形式。調配物在下列調配物中之”有效成份”係指式I之化合物。 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝，線· -17- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 A6 B6 五、發明説明（16 ) 調„配.11_ :明膠囊硬質明膠囊丨系使用下列成份製成成份數量（毫克/膠囊）有效成份澱粉，N F 可流動澱粉末 350厘泊之矽嗣流體 0. 1 至 1000 0 至 6 5 0 0 至 650 0至1 5 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 成份將成份摻合而後通過45號網目美製篩子，然後填充入硬質明膠囊内。已製成含有專一性膠囊調配物之實例而以包含下述之這些成份：調配物2 :雷洛西芬膠囊數量（毫克/膠囊）丨裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製雷洛西芬澱粉，NF 可流動性粉狀澱粉 350厘泊矽_流體 1 112 225.3 18 82.1. 20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（1 7 ) 調_ .配ϋ :雷洛西芬膠囊成份數量（毫克/膠囊）雷洛西芬 5 m 粉 * NF 108 可流動粉末狀澱粉 225.3 3 5 0厘泊矽_流體 1 . 7 調配物4 :雷洛西芬膠囊成份數量（毫克/膠囊）雷洛西芬 10 澱粉， NF 103 可流動粉末狀澱粉 225.3 3 5 0厘泊矽_流體 1.7 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公笼） 82.1. 20,000 五、發明説明（18) :雷洛西芬膠囊成份雷洛西芬澱粉，NF 可流動粉狀澱粉 3 5 0厘泊矽酮流體 A6 B6 數量（毫克/膠囊） 50 150 397 可將上述專一性調配物在合理範圍内改變製得一種錠劑調配物而Μ下列成份：調配物:錠劑成份數量（毫克/錠劑）有效成份细晶纖維素發煙二氧化矽硬脂酸 0 . 1 至 1 000 0 至 650 0 至 6 5 0 0至1 5 -----------------------裝------#-----漆 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將成份摻合後壓製成為錠劑。或者Μ如下列方式製成各含有〇 . 1至1 〇〇〇毫克有效成份之錠劑： 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 82.1. 20,000 A6 B6 五 '發明説明（1 9 ) 趾配.物7-:錠劑成份數量 (毫克/錠劑）有效成份 0 .1至 1000 m 粉 45 细晶纖維素 35 聚乙烯四氫吡咯 _ (10%水溶液） 4 羧甲基纖維素納 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石 1 將成份、澱粉及纖維素通過 45 號網百美製篩子後，徹底混合〇將聚乙烯四氫吡咯酮溶液與所得粉末徹底混合 » 然後通過 14 號網百美製篩子〇將所產製粒子在50 至 6510 乾燥後 9 通過 18 號網目美製篩子〇將羧甲基 m 粉納硬脂酸鎂及滑石預先通過 60號網百美製篩子後 > 加至粒劑中，而於混合後 » 將彼等在製錠機器上壓製成為錠劑。 Μ 如下列方式製成各含有每 5 毫升劑量之 0.1 至 1000 毫克醫藥品之懸浮劑〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 五、發明説明（20 調配物 :懸浮劑成份有效成份羧甲基纖維素納糖漿笨甲酸溶液清香劑色料純水加至 A6 B6 數量（毫克/ 5毫升） 1至1 000毫克 50毫克 1 . 25毫克 0 . 10毫升適量適量 5毫升將翳藥品通過45號網目美製篩子後，與羧甲基纖維素納及糖漿混合而形成一種平滑糊狀體。將苯甲酸溶液、清香劑及色料Μ某些水稀釋後，加入並攪拌。將足量水加入Μ 產製所要求體積。將在本發明方法中所使用之說明用式I化合物列於表1 中，接著說明彼等之製備。 -----------------------g------#----- ^ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20t000 五、發明説明（2!) 表 1 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製當例鑕號 X R R1 ?·2 鹽 1 鐽 -OC (0)·— -CC (0)—^-F 六氫吡啶基 2 3 鍵鍵 -OC(O)— -CC(O)—^ -OC (〇)一^^—F -0C(0)~<| 六氢吡啶基六氫吡啶基 HCI 4 m -OC (0)—<] -OC(O)—<1 六氬吡啶基 HC1 5 鐽 -OC(0)CH2CH2CH3 -0C(O)CH2CK2〇H3 六氳吡啶基 β 鐽 -0C(0)CH2CH2CK3 -0C(0)CH2CH2CH3 六氫吡啶基 HC1 1 键 -0C(0)C(CH3)3 -oc(o)c(ch3)3 六篦吡啶基 8 鐽 -0C(0)C(CH3)3 -0C(0)C(CK3)3 六篋吡啶基 KC1 9 鐽 -0C(0)CH2C(CH3 J 3 -0C(0)CH2C{CH3)3 六氫吡啶基 10 m •-0C(0)CH2C(CH3)3 -CC(0)CH2C(CH3)3 六氫吡啶基 HC1 11 键 -OC (0)—^-ch3 -OC (〇)-^-ch3 六氫吡啶基 12 m -0C(0)—^-ch3 -C.C (〇)—©—ch3 六氫吡啶基 HC1 13 遵 -OC (0)-^ -OC (0)—© 六氫吡啶基 14 m -OC(0)OCH2CH2CH2CH3 OC(0)OCH2CH2CH2CH3 六s吡啶基 15 鐽 -OC(C)OCH2CH2CH2CH3 CC (0) OCH2CH2〇H*2CH3 六s吡啶基 HC1 1β m -OC (0)0-^ -0C(0)C-© 六氫吡啶基 17 鐽 -OC (0)0-© -OC (0)0-© 六氫％啶基 HC1 18 m -O-C(0) bo -o-c(〇） to 六氫吡啶基 19 m -OC(0)CH2CH2〇CH3 -OC(0)CH2CH2〇CH3 六氫吡啶基 20 鐽 -OC(0)CH2CH2〇CH3 -OC(0)CH2CH2〇CH3 六氫吡啶基 HC1 21 鐽 -OH -OH 六篋吡啶基 HC1 -23- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· 訂琛_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 82.1. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22 ) 表 1 (續) 7洌緬號 X R P·1 R2 鹽 22 鐽 -OH -OH 六氫吡啶基 23 -CH2- -OK -OH 六氫吡啶基 HC1 24, m -OH -OH 吡咯啶基 25 鍵 -OH -OH 吡咯啶基 HC1 2S m -OH -OH 六伸甲亞胺基 HC： 27 鍵 -OCH3 -OCH3 六氫吡啶基 HC1 28 m -0C(0)CK3 -0C(0)CK3 六氫吡啶基 HC1 29 键 -OCH3 H 吡咯啶酮基瘅攆酸鹽 30 m -OCH] -OCH3 吡咯啶基檸檬酸》 31 m -oc(〇)-Q -oc (0)~Q 六氫吡啶基 HC1 例1 郸備fi - ( 4 -氤笨甲醯氣基L -氟笼申臨氬某 )笼某1 -茏并「h 1瞎盼 -2 -某-「4 - 「2 (六 fi 啶- 卜基）乙氧某1茏某 1 -甲緬將雷洛西芬即氫氯化6 -羥基-2 - (4 -羥笨基）-笨并[b ]噻吩-3-基-[4-[2-(六氫吡啶-卜基）乙氧基]苯基]-甲酮 (5.1克，10毫莫耳）懸浮於250毫升乾燥四氫呋喃 (THF)及7 . 1克（7 0毫莫耳）三乙胺中，而後將約1〇毫克 4-(N,N-二甲胺基）吡啶加入其中。將懸浮液在冰浴中冷卻後，置於氮氣氛下。將溶於20毫升乾燥THF中之氛化 4-氟苯甲醯基（4.75克，30毫莫耳）緩慢加人歷超過20分鐘期間。將反應混合物攪拌後，容許緩慢溫熱至室溫歷超本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 -----------------------裝------#-----# (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 五、發明説明（23) A6 B6 過丨8小時期間。將彼過濾後’將濾液油真空蒸發成為膠狀體。將因而所得粗製產物溶於小體積氯仿中’將彼在矽膠柱上膚析（Η P L C)而Μ具線型梯度差之溶劑洗出，始於氛仿 ϋ最終Μ氯仿—甲醇（19 : 1 (體積/體積））之混合體洗出。將含有所要求產物之洗出部份[如Μ薄層色層分析（5夕膠，氯仿-甲醇（9:〗）]拥I定出]结合·後’蒸H之而成&膠狀體。將標題化合物從醚結晶而得3 . 2 1克。 PMR:與構造相一致 FDMS: ra/e=717 H+ 用於C42H33F2H〇eS之元素分析：計算值：C， 70·29; H， 4·60; H， 1.95 實測值：C， 70.05; Η， 4·60; Ν， 1·89 分子量：717 Μ_2. 甲丨J靜氣氣化6~~(4·-氣本甲縮氣某）~2-「4~~(4-氣本_甲藤氧· 華、-呆某1-¾并「hi曄盼-3-基-「4 -「2-(六氣吡—I-卜基）乙經濟部中央標準局員工消費合作社印製氣甚1-¾某1-甲嗣將在簧質上根據例1方法所製得例1化合物（5 . 1 5克’ 7.18毫莫耳）溶於25毫升THF中後，將150毫升醚加入。將乾燥HC1氣體通入溶液中，而形成白色膠狀沉澱物。將液體Μ傾析方式除去，將殘留物從乙酸乙酯（加入有少量乙酵Μ影響溶液）结晶出。將產物過濾而Κ醚清洗後’乾燥之而得4.41克標題化合物，呈白色粉末。 PMR ··與構造相一致。 -25 表紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公笼 82.1. 20,000 -----------------------裝------.玎----—^ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 五 '發明説明（2i+) A6 B6 用於 L Λ 2 H34C 1 F, ?N0o St 元素分析：計算值： :C， 66 . ,88 ； Η , 4, .54 ； Ν , 1.86 實測值： :C, 66 . ,59 ； Η , 4 . ,39 ; Ν , 1 . 60 分子量： :753 .5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備(摸丙基羰氬某）-2-「4-(環丙基羰氧基）-苯基1 荣并「hl_yA-3 -基-「4-「2-(六氤附.啶-1-某）乙氬某1 呆某 1甲酾製成標題化合物而Μ在實質上根據例1之方法且使用氯化環丙羰基，除了不將產物结晶以外。產率=2 . 2 7克。 PMR :與其構造相一致 FDMS： m/e=610 M+ 例4 製備g氣彳hB-(瑱丙锻Μ某）-2-f4-(環丙羰氣基）-苯基 1茏并fbl瞎盼-3-某-「4-「2-(六氣吡啶-1-某）乙氣基1苯基 1甲醐標題化合物係從例3化合物製成而Μ在實質上例2中所說明之方法。例Fi 製備- 丁醯氬某）-2-f4-(TF-丁醯氣基）苯基1苯并「h Ί瞎盼-3 -某-「4 -「2 -(六Μ吡晾-1 -某）乙氬某1呆某1甲酮製成標題化合物而Κ在實質上根據例1之方法且使用氯化正-丁醯基，得到4 . 1 2克標題化合物，呈一種油。 -----------------------^------、玎-----^ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -26- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 82.1. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（25) PMR:與其構造相一致 FDMS: m/e=614 (M.1) 紅郸備Μ氡化fi -(不-丁醯氬某）-2 -「4 - ( Tf - T醯氯）苯基1 茏并「h Ί _盼-3 -某-「4 -「？-(六氩吡晾-1 -某）7,氬某1笼某 1甲_ 將例5化合物（4 . 1 2克）溶於乙酸乙酯（5 0毫升）中，而後將HC1在醚中之溶液加入直到停止沉澱為止。將液體傾析掉，而將白色膠體狀殘留物與二乙_和液研磨後過濾之。將殘留物乾燥而得1.33克標題化合物。 PMR :與其構造相一致。用於CseHaoClNOeS之兀素分析：計算值：C, 66.50; Η， 6.20; N, 2.15 實測值：C, 66 . 30 ; Η，6.28 ; H , 1 . 98 分子最：650 . 24 例7 郸備2 -二甲某丙醏氬某）-2 -「4 -(2.2-二甲某丙縮氬）荣某1茏井「卜1瞎盼-3-某-「4-「2-(六氣吡啶-1-基）乙氣某1笼某1甲酾標題化合物係Μ在賁質上根據例1之方法且使用氯化 2 , 2 -二甲基丙釀基製得。例8 靶備氩氡化6-(2.2 -二甲基丙醯氣基）-2-U-(2.2-二甲某-丙酿氬某1茉并「hi瞎盼-3-某-「4-「？.-(六氣吡啶某 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 -----------------------裝------，玎-----^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（26 ) )乙氬某Ί 茏某1甲丽標題化合物係從例7化合物而以在實質上根據例2之方法製得。 FOHS： m/e=641(M-HCl-l) 用於 C 3 X 3 Η 4, 4 C 1 Ν0 sS之元素分析：計算值 :C， 67 . 29 ； H， 6 . ,54 ； Ν , 2 . 07 實測值 :C， 67 . 02 ； Η , 6 . ,54 ； Ν , 1.90 分子最：678.29 例9 經濟部中央標準局員工消費合作社印*''衣製備6-(3.3-二甲丁醗氬某）-2 -「4-(.3,3-二甲丁醯氧基 )¾基1¾并「hl_盼某-「4-「2-(六氣吡啶-1-基）乙氯基 1 笼某1甲丽標題化合物係Μ在實質上根據例1之方法而以使用氯化 3 , 3 -二甲丁醸基製得。例10 郸備氣氡仆二甲丁随氯某）-2-U-(3.3-二甲丁瞌氬某）¾某13g#「hl瞎盼-3-某-「4-「2-(六氣吡啶-卜某 )乙氬某1 -笼某1申颟標題化合物係從例9化合物而以在實質上根據例2之方法製得。 PDMS: m/e = 669 (M-HC1-1) 用於C4〇H4eClN0eS之元素分析：計算值：C, 68.02; Η， 6.85; 1.98 實測值：C， 67.75; Η, 6.83; Ν, 2.04 -----------------------裝------.玎-----痒 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 X釐） 82.1. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（27 ) 分子最：706.35例η 製備6-U -甲某笼甲醗氬某）-2-「4-(4-甲基茏甲醯氧基 )-¾某1茏井「hi蹿盼-3-基-「4 -「2-(六氫吡啶-1-基）乙氧某1 -¾基1甲酾標題化合物係Μ在實質上根據在例1中所說明之方法且使用氛化對甲笨甲醯基製得。0LL2_ 製備氣氡化6-(4-甲笼_氬某）-?-「4-(4-甲某茏甲臨氬某）-茏某1呆井「hi瞎盼-3-某-「4-「2-(六氣吡啶-1-某）乙氬某1 -茉某1申_ 標題化合物係從相當游離鹼（即例1化合物）而以在實質上根據例2之方法製得。 F D Η S ·· ra/e = 710 ίΜ-HCl -1) 用於C44H4〇ClN0eS之元素分析：計算值：C, 70 . 81 ; Η，5 . 39 ; N，1 . 88 實測值：C, 71.10; Η, 5.39; 1.94 分子最：746 . 33 例1 3 製備ft-茏甲縮氩某-2-「4-(笼甲醏氬某）¾基1¾并「bl蹿盼-3-某-「4 -「2 -(六氣吡啶-1-某）乙氣某1-¾某1甲_ 標題化合物係使用氛化笨甲醯基而Μ在實質上根據例1 之方法製得。 FDHS ： m/e = 682 (M + 1) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 82.1. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（28) 用於 3&N〇€5S 之兀素分析 * 計算值： C , 73 . 80 ； Η , 5.14； N , 2 . 05 實測值： C , 73 · 27 ； Η， 5.27； N , 1 . 94 分子最： 681.8 β ai 1 , 1 製備6 - (TF - 丁氧羰氧 Ώ. 華）- 1 1 L· Γ4- (TF -丁氬羰氬某）笼華 1 -¾ 并「bl 瞭盼-3 -某- 「4 (六氣Ift瞭-卜某）乙鐘；某1 ϋ_ Ί甲酾標題化合物係使用氮甲酸正 -丁酯而Μ 在實質上根據例 1 之方法製得。產率 6 . 1 3克，圼油狀物〇 PMR :與其構造相一致。

FnMS： m/e=674 (M+l) 例1 5 郵備氩氡彳h6-(TF-丁氬羰氬基）-2-「4-(IH - 丁氣羰氧基 )¾某Ί-笼井「hl_盼-3-某- U-「2-(六氣P+啶-1-某）乙氣某1呆某1 - g嗣將例14化合物轉化成為相當氫氯化物鹽而Μ在實質上根據例6之方法。 PMR :與其構造相一致。用於C38H44CINO8S之7Π素分析：計算值：C， 64.26; Η， 6.24; Ν, 1.97 實測值：C, 63.97; Η, 6.34; Ν, 1.98 分子量：710 . 29 例1 6 -30- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 82.1. 20,000 ---------------- -------裝------訂----- 線 (請先閲场J背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6 五 '發明説明（29 ) 製艏6-(¾氬羰氬基）-2-(4-¾氯羰氯基）¾基1-茏并「h 1嗥盼-3 -某-「4 -「2 -(六氩吡啶-1 -某）乙氬基1呆基]甲 I 標題化合物係使用氯甲酸苯酯而以在實質上根據例1之方法製得。產率=3 . 5 9克，呈褐色非晶形粉末。 P M R :與其構造相一致 FDMS： m/e=713 (M+) 例1 7 鄆镅氣M fr, ft -(笼Μ钺氬）-2 -「4 -(茏氬羰氢某）呆某1 -茏并「hi嗥盼-3-某-「4 -「2-(六氩吡啶-1-某）乙氩某1¾基 1 -甲晒將例1 6之化合物轉化成為相當氫氯化物鹽而Μ在賁質上根據在例6中所說明之方法。 PMR :與其構造相一致用於C3SH4<1C1N08S之元素分析：計算值：C, 67.24; Η， 4.84; N,1.87. 實測值：C, 66.94; Η, 4.96; Ν, 1.84 分子量：750 . 27 例1 8 製備萃甲醣氬某萃甲醯氬基）¾某1笼并「hi嗥盼-3-某-「4-「2-(六氩吡啶-1-某）7,氣某1¾某1 甲_ 標題化合物係使用1 -氯化萘甲釀基而以在寅質上根據例 1之方法製得。 (請先閱讀背面之：;ί-事項再塡寫本頁) 丨裝. 訂_ 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 82.1. 20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製第8 2 1 Ο Ο 7 5 1號專利申請案中文說明書修正頁（86年12月五、發明説明（3 PMR :與其構造相一致 FDMS ： a/e = 781 (M + ) 用於CB〇H3〇NOeS之元素分析：計算值：C, 76.80 ; Η , 5.03 ; N, 1 . 79 實測值：C，76.53; Η, 5.20; Ν, 1.53 分子量：781 . 94 例1 9 郸備氬某丙醗蓋.某）-2-U-(g Μ丙舔氬某）茉某1 -笼并fbl瞭盼-3-某- (六氣吡啶-1-某）7,氛某某1 -甲錮製得標題化合物而K在實質上根據例1之方法且使用K 習知方法而從相當3 -甲氧基丙酸所製成之氯化3 -甲氧基丙醯基。產率=3. 61克之膠狀固體。 PMI?:與其構造相一致 FDMS： m/e=618 (H+1) 例20 製備氣氡化（ΐ-(甲氬丙醸Μ某）-2 -「4-(珥氬某丙结氬某 )笼基1-笼并ihl瞎盼-3-某- Γ4-[2-(六短吡啶-1-某）7, Μ 某1茏某1 - 铟製得標題化合物而Μ從3.5克例19化合物且K在冨質上如例2之相同方法。產率=1.65克非晶形白色粉末。 PMR :與其構造相一致 FDMS ： m/e = 618 (M + 1) 用於C34H3«N0eS之元素分析： -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I 訂為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（51 ) 計算值：C, 62.43; Η， 5.55; N, 2.14 實測值：C, 62.23; Η, 5.63; Ν, 2.15 Μ 2 1 _備氣氣筠某-2- (4-锊％某）-3-「4-(2-六氣吡啶乙氬某）¾申醯1-¾并「hi嗥盼製得標題化合物而Μ在實質上如美國專利4 , 4 1 8 , 0 6 8製備8之相同方法。 NMR:與所提議之構造相一致 MS： ra/e=474 (M*-HC1) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) p k g = 8 •0,11.6 及 12 · 2 (66¾ DMF) 用於 aH28C 1 N0 4之元素分析：計算值：C , 65. 94 ； Η , 5 . 53 ； N , 2.75 實測值 :C , 65. 93 ； Η , 5 ‘ 50 ； N , 2.82 分子最：510.06 〇製備 fi-锊某-；> 17 U ¢, -(4-羥苯基）- jL 「4 - ( 2 - 苯甲醯某1 -¾井「h Ί瞎盼丨裝· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製製得標題化合物而Μ在實質上如美國專利4,418,068例 3之相同方法。例23 郸備《氪彳h R -锊某-- U -锊笼某）-3 - f 4 - ( 3 -六氣吡啶丙氬）¾甲醯某1¾并「hi嗥盼製得標題化合物而K在實質上如美國專利4 , 4 1 8，0 6 8例 17之相同方法且使用氫氯化4-(3 -六氫吡啶丙氧基）笨甲酸 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 82.1. 20,000

MS： m/e= 487 (H+-HC1) F. D IR: 3548, 3391, 3181, 1597 CM-1 (KBr) 元素分析計葺值：C，66.46; Η,5.77; 2.67; Cl,6.76; S,6.12 實測值：C,65.96; H,6.32; N,2.68; Cl,6.46; S.6.07 Ca〇H3〇ClN〇2iS 分子量：524. 08 例24 鄄備6-筠某-2-(4-筠笼甚）-3-「4-(?」-吡吆咛7,氬某）笼申臨甚1栄# fhlIBi盼標題化合物係使用4-(2-四氫吡咯乙氣基）苯甲酸而从在實質上依照美國專利4,418,068例17之方法製得。 m 2 5 製備瓴氡彳hft -筠某锊茏某）-3-U-f?-PH：咯啶7,氬基）¾田踣甚睐盼檁題化合物係從例24之化合物而K在實筲上依照例6之方法製得。用於C27H2eClN〇AS之元素分析 PMR及C13MR與所提議之構造相一致 MS： m/e=460 (M*-HCl)(FD) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------^----^------II------.4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局貝工消費合作社印製第8 2 1 Ο Ο 7 5 1號專利申請案 2 $ fA7' 中文說明書修正頁（86年12月）、，.广. 五、發明説明（3勹計蓴值：C.65.38; Η,5.2δ; N，2.82; Ci，7.15; S.6.46 實測值：C，65.10; H,5.48; N.2.82; Cl.6.91; S，6.24 分子量=496 . 03 例2ft 製借氫氡化ft-镡某-2-4(羥笼某）-3-「4-(2-己亞甲亞胺 7,氬某）呆甲醯某1笼并「hi瞭盼製得標題化合物而Μ使用4- (2-六甲胺乙氧基）苯甲酸且 Μ在實質上依照美國專利4,41 8,068例1至7之方法。製得4-(2-六甲基胺乙氧基）苯甲酸而Κ在實質上依照Jones gg^r^F.I. Mfiri. Chpin. 27 (8). 1057-1066, 1064 (19S4)之方法且使用N-(2-氯乙基）六甲基艾西明 [N-(2-chloret. hyl) hexamethylacimine]製得。其PMR及C13MR係與所提謅之構造相一致。 MS： m/e=488 (M-HC1) FAB 元素分析：計簞值：C,66.46; Η,5·77; N,2.67; Cl,6.76; S,6.12 實測值：C,58.71; H,5.58; Ν，2·30; Cl ,7.19; S,6.07 例27 郸備氣氡化ft -甲氬某-- U -甲氢笼基）-3 -「4 - (2 -六氣阳·. 啶7, Μ某）笼甲酼某1¾并「hi睐盼製得標題化合物而Μ在官質上依照美國專利4，41 8 . 068 製備Η及例6之方法。其PMR係與所提議之構造相一致 MS： m/e=502 (M-HC1) FD 元素分析：計算值：C, 66.96; Η, 5.99; N, 2.60; Cl, 6.59 -3 5 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------^------、1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 第82100751號專利申謫栗中文說明書修正頁（86年12月）年月ti 丨 i .·.丨·"*

Ui%. 五、發明説明uo 實測值：C, 66.93; H, 6.71; H, 2.62; C1, 6.68 例28 製備ϋ化立-乙醯氯基氫吡啶乙氣某）¾田醯某1荣# fhl瞎盼製得棵題化合物而以在實質上依照美國專利4,418,〇63 例1之方法。製備2 -本某-3-|~4-(2-晰〇&睡乙氣某）¾甲陣赏甲氧某笼并噻盼榑樺餘嫌製得標題化合物而Μ在實質上依照美國專利4|133,814 例1 2之方法。例30 製備2-(4 -甲氣笨某）-3 -「4-(2 -啦眩瞭τ*,帛：y丨$巾帛_ 1- ft -甲氣某茏并瞎盼榷樺酴额製得標題化合物而W在實質上依照美國專利4,丨33,814 例30之方法。例·Ή 恝備氣氡化6 -笼甲醢氣基-2-U-(笼田g g 1 # # 「hi瞎盼-3-基-「4-「2-(六氣吡啶-1-某）7, g甚甲稞題化合物係從例1 3化合物而K在實霄上如在例6中所說明之方法製得。試酴方法在實例中所說明之方法係使用停經後棋型，其中测定不 36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公瘦） I, — I — HI— — 裝 I I —訂 11151 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（55 ) 同治療方式對循環脂質之效應° 7 5天大雔性布拉格道利鼠（重蠆範圍係200至225克）係得自Charles River實驗室[密西根州波大吉（P〇「taSe)城 ]。將此種動物在Charles River實驗室進行雙側卵巢切除（OVX)抑或進行Shara手術方法，而於乙週後託運之。一巨到達，將彼等關在金鼷製懸吊式檷内而分成一檷內3或 4隻為一組，於禁欲之條件下才能取得食物（鈣含量約 0.5 %)及水歷乙週。維持室溫在22.2° 士 1·7 t：而Μ最低相對濕度為40%。在室溫中之光照期限為12小時在亮處且1 2小時係在暗處下。劑最攝牛法及姐锄tJ1 Η夕收集_ 經濟部中央標準局8工消費合作社印製於乙週適應環境之期限（因此，於〇VX後達乙週）後，開始每日投與試驗化合物。除非另加指明，否則將全部化合物Ml毫升/公斤體重口服投藥。將17y3-雔二醇在20% 聚乙二酵媒液中皮下投藥，而將17cx -乙炔基雌二醇及試驗化合物Μ 口服方式給與，（除非另加指^ )，而Μ作為一種在1 %羧甲基纖維素或20%環糊精中之懸浮液。將動物每日給藥歷4天。於依照此種劑量投藥後，將動物稱重而 Μ 金大明（Ketamine):噻拉嗪（Xylazine)[2: 1，（體積：體積）]之混合體麻醉後，收集血液樣品而以心臟穿剌。將動物殺死而M C〇2 (二氧化碳）窒息方式，將子宮移除而以經由中央線切入方式，然後測其濕重。膽因醅分枳容許血液樣品在室溫下凝固歷2小時，於每分鐘3〇〇〇轉 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 82.1. 20,000 X 297公釐）經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（36) 將彼離心歷1 0分鐘後，得到血清。測定血清膽固醇而以使用B 0 e h r i n g e r Ma η n h e i HI診斷用高效能膽固醇檢定。簡言之，將膽固醇氧化成為膽烷-4 -烯-3 -酮及過氧化氫。然後將過氧化氫在過氧化酶之存在下與酚及4 -胺基菲那腺 (4-aminophenazone)起反應產製酿亞胺染料，將.彼Μ光譜方式而在500毫微米讀出。然後對著標準曲線計算膽固醇濃度。全部係使用Bionek自動化工作站自動檢定。子宮晴伊乡T白rflt球滿M化砲（E P 0 )檢定將子宮維持在4它直到酶分析時間為止。然後將子宮在 50倍體積而含有0.005 %Triton X-100之50毫莫耳濃度 Tr i s鑀衝液（出δ . 0 )中均勻化。一旦加入0 . 0 1 %過氧化氫及10毫奠耳濃度鄰-伸笨二胺[(最終濃度）而在Tris緩衝液中]後，則在4 5 0毫微米處可偵測到増加吸收度歷1分鐘。由嗜伊紅白血球存在子宮中指出化合物具有雌激素活性。測定15秒間隔之最大速度歷超過反應曲線之起初、線性部份。化合物夾厢.· 17/? -雌二醇、17α -乙炔基雌二醇及塔母西芬 (Tamoxifen)係得自蒙大拿州聖路易城之Sigma化學公司〇實驗.11: 全部實驗群組係由5或6隻動物所姐成。雷洛而棼（1^丨（^丨^^1^)對血清膽固醇之鴕塑將對照試驗结果列於表1中。總而言之，經卵巢切除鼠本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 ------------------------裝------.玎-----痒 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（37) 與完整媒液治療對照姐相比較，前者會造成增加血清膽固醇。雔激素[Μ乙炔基雌二醇（E E 2 )之口眼有效形式投藥 ]係依與劑量相關方式降低血清膽固醇，但是彼對子宮亦具有刺激作用，若以1 0 0微克/公斤/天投藥，則造成增加子宮重量達接近於完整鼠之子宮重量。將結果以5至6 隻鼠量得平均值士平均值之標準差報告出。在這些研究中，雷洛西芬亦Μ與劑量有關方式造成降低血清中之膽固醇；然而在這些動物中僅比經切除卵巢對照姐之子宮重量稍有增加。將雷洛西芬之效應列於表2中。因此，每一點反射出5至6隻鼠之反應且在此種模型内，描述出用於雷洛西芬之典型劑量回應曲線。將结果以平均值士平均值之標準差報告出。 ------------------------^------，玎-----漆 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 乂釐） 82.1. 20,000 A6 B6 五、發明説明（38 ) 表1 血濟_固酵子宮重量比率 ΕΡ0活性 (奄克/100¾升）（¾克子宮/克體重）（米0D/分鐘) 坦公照c)c)^ 對CM组CM§ £-升照升1 薄牽對毫G 除.3整.3: 切(0完(0ΞΞ 亡 ± 亡表 2 血淸β固酵 (奄克/100毫升）子宮電最比率 (¾克子宮/克《重） ΕΡ0活性 (米0D/分鐘）切除味巢對®姐 (0.3¾ 升 CMC) (0二1«克/公斤）雷洛西、<、 (0.01¾克/公斤）雷治西努_____ (0.10牵克/公斤）雷洛西芬（1.00¾克/公斤) 25.2 •斗 .C 2 32. .04 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將雷洛西芬單獨或與17/3-雌二醇結合方式投藥。單獨 K雷洛西芬治療之鼠所具有子宮重量係稍高於經切除卵巢之對照姐而遠低於K17/9-雌二醇治療鼠之這些之子宮重量，而此接近於Μ完整對照組之這些。相反的’以雷洛西芬治療在實質上能降低經切除卵巢鼠體内血清膽固醇之濃度。若與17/3 -雌二醇結合，則17/3 -雌二醇並不能滿意地減少雷洛西芬對血清膽固醇之影響。將其结果列於表3 中〇 -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐〉 82.1. 20,000 ---------------- --------裝------訂 i (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（39 ) 表 3 «驗A 血濟臑固酵 (毫克/100奄升）子宮重量比率 (毫克子宮/克體重） ETO活性 | (米0D/分》) 切除，巢對煦姐 -- (0.3 奄升 CMC) 47.c ± 8.2 。-S: ± 0.CK 3 ± 2 〆完整對照姐 (0.3 毫升 CMC) ± 7.3 二 ‘ 2 5 = C . 14 亡 17 0-雅二义 0.1毫克/公斤 3?· S r 4. 5 I.-i： ± Q.OA 403 ζ 55 17分-雔二醉_〇.1奄克/公斤+ 雷治西芬1〇_克/公斤 19,3 ± +*J 0.99 ± 0.04 2 Ί J- 3 * 雷洛西芬10奄克/公斤 25.6 ± 7.2 _ Ή ? ± 〇 . 〇二請先讀背 1& 意事塡寫本頁經濟部中央標準 R 工消費合作社印製 Μ雷洛西芬降低血清臛固醇之能力與塔母西芬（蒙大拿州聖路易城之S i g m a公司出品）相比較。塔母西芬（一種常用以治療某些特定癌症之廣為熟知抗雌激素）已顯示出能降低血清膽固酵濃度[見例如，L 〇 v e，R .,諸位之 Nat . Cn__SJL, 1327 至 1332 (1990)]。將一種劑蠆範圍之雷洛西芬及塔母西芬Μ如前所評估方式口腋投藥至經切除卵巢之鼠體内。雖然這些試劑皆具有降低血清膽固醇同時僅具有適度子宮肥厚活性而Μ增加子宮重量證明，但是比較若干姐織學參數證明介於Μ這些試劑治療鼠之間有顯著差別。將這些數據列於下表4及表5中。增加表皮重量係治療劑之雌激素性之訊號而可能與增加子宮癌之盛行率有關。若將雷洛西芬以如上述方式投藥，此即在經切除卵巢對照組所增加表皮高度在統計學上並不能量測出。此與塔母西芬及雌激素所見到之結果相反。在 -41 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 S货） 82.1. 20,000 I 裝訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（4〇 ) 所給予全部劑最中，塔母西芬增加表皮高度相當於對於完整鼠所增加者。雌激素治療所增加表皮高度而達到大於完整鼠之高度。亦評估雌激素性而以估計嗜伊紅白血球浸潤至子宮内之副作用。雷洛西芬並不造成增加在經切除鼠基質層中所見嗜伊紅白血球之數目，但是塔母西芬卻造成實質上增加之反應。如所預期，雌二醇造成大量增加嗜伊紅白血球浸潤。在介於雷洛西芬及塔母西芬對基質和肌肉層厚度之間之效應係可偵測出的而只具較小或無差別°此二種試劑在這些量測中皆造成增加但是違低於雌激素之效應。由雌激素性（全部四種參數之集合）之總積分顯示雷洛西芬在實質上比塔母西芬具較少雌激素性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,11 表 4 血清艚固酵 (¾ 克/100¾ 升）子宮重最比率 (¾克子宮/克«重） EPO活性 (米0D/分鐘）纆切除闲巢對照姐 (0.3 奄升 CMC) ΞΞ2 :oc微克/公斤 έ： .4 ± 2.6 G ，丄 Λ C C.4: := C.C5 C .93 r C.G3 4.3 ± G.： 1ΞΞ . 6 ± 45.4 雷洛西芬（1毫克/公斤）塔母西芬（1¾克/公斤> 25.3 ± 4.： r. z " - r' - _ —•vJw 0. 一七二 0‘ V =产‘，二 ::0.4 Π 4 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 4· A6 B6 五、發明説明（4I ) 表 5 表皮高度基質唯伊紅白血球子宮肌層厚度基筲 mm 切除弗巢對照组 (0.3¾ 升 CMC) 1.24 1.00 4.42 10.33 完整對照组 (0.3 奄升 CMC) 2.71 4.17 3 . 〇7 20 . 〇" ΞΕ] 100激克/公斤 3.42 Ξ.17 3.52 21.17 雷洛西芬（1奄克/公斤） (皮下注射） 1.67 1.17 .5.42 14.00 塔母西芬（1毫克/公斤） (皮下注射） 2.53 2.32 5.50 14.1? 將其它式I化合物Μ 口服投藥至鼠體內而以上述方式檢定。表6所報告係每一種化合物Μ 1毫克/公斤劑量之效應而Μ血清膽固醇濃度降低之％、子宫重量增加％及〖？〇活性表示。 ------------------ -------^一^,-------訂一'*— ---- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 燈濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43- 本紙張適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 82.1. 20,000

第S2100751號專利串請案中文說明書修正頁（86年12 、發明説明U>) 表 6 實例化合物血淸膽固酵· -降低％子宮重量 _增加696 ΕΡ0活性 (米0D/女 8 64.4 49.2 9.1 10 71.9 45.3 4.3 12 75.6 41.5 4.6 13 59.7 35.5 5,5 16 80.2 A *： C _ - 2.1 17 55.2 7.1 3.2 22 75.5 38.1 4.6 23 49 .5 37.5 1 〇. 3 24 73.0 48.9 9.5 25 81.β 10.5 15.4 26 64.1 S3.3 5.5 27 32.9 58.0 - 30 1S.S . 4.5 1.9 31 68.0 38.5 5.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 β血清膽固醇降低％等於（經處理之ovx動物之血清牖固醇減去不經處理之0VX動物之血清膽固醇）除M (0VX 動物之血清臛固醇）X 100% b子宮重量增加％等於（經處理之0VX動物之子宮重量減去0VX動物之子宮重量）除M( 0VX動物之子宮重量） X 100 % e V極大係用於嗜伊紅白血球過氧化酶活性。 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

SSoSOG 表7 化合物32之活性化合物劑量血清膽固醇 (毫克/千克〉降低％ EE2 0.1 89.7 32 0.1 32.3 32 1 69.9 32 10 65.0 較0VX增加子宫Ε0Ρ活性之子官重量b% (米0D/分）° 164.1 144.5 56.6 8 46.3 8.8 39.0 6 a 血清腱固醇降低！％等於（經處理之OVX動物之血清牖固酵減去不經處理之0V)(動物之血清膽固醇）除以（〇vx動物之血清膽固醇 )X 100% b 子宮重量增加％等於（經處理之0VX動物之子宮重量減去0VX動物之子宮重量）除M ( 0VX動物之子宫重量）X 100 % ° ν極大係用於嗜伊紅白血球過氧化海活性。 hw\〇3〇8.g

Claims

383306 第8 2-i 0 0 7 5 1號專利申請案 Α8 V. BS r-— 中文申請專利範圍修正本（8 δ年) 88 六、申請專利範圍 v - - 1. 一種用Μ降低人類血清膽固醇濃度之醫藥姐合物，其包括雷洛西芬或其翳藥上可接受之鹽或溶劑化合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係以適於投藥Κ降低血清膽固醇濃度之單位劑量形式，而每單位劑量包含0.1至1000毫克之雷洛西芬。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥姐合物，其中人類係停經後之女性。 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中將雷洛西芬以預防性投藥。 5 . 根據申請專利範圍第1或3項之翳藥狙合物，其中將雷洛西芬Μ每天0 . 1至1 0 0 0毫克之數量投藥。 --------餐------ΐτ------4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210 X 297公釐）

383306 第8 2-i 0 0 7 5 1號專利申請案 Α8 V. BS r-— 中文申請專利範圍修正本（8 δ年) 88 六、申請專利範圍 v - - 1. 一種用Μ降低人類血清膽固醇濃度之醫藥姐合物，其包括雷洛西芬或其翳藥上可接受之鹽或溶劑化合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係以適於投藥Κ降低血清膽固醇濃度之單位劑量形式，而每單位劑量包含0.1至1000毫克之雷洛西芬。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥姐合物，其中人類係停經後之女性。 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中將雷洛西芬以預防性投藥。 5 . 根據申請專利範圍第1或3項之翳藥狙合物，其中將雷洛西芬Μ每天0 . 1至1 0 0 0毫克之數量投藥。 --------餐------ΐτ------4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210 X 297公釐）