KR20010020380A - 벤조[ｂ]티오펜의 제조 방법 및 중간체 - Google Patents

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KR20010020380A
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존 폴 가드너
토니 얀타오 장
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피터 지. 스트링거
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위한 중간체와 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IV＞
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R은 수소 또는 C1-C4알킬이며; X1은 수소, 시아노, 4-히드록시벤조일, 4-할로벤조일 또는 4-(C1-C4알콕시)벤조일이며; Y은 NR4R5, 4-히드록시페닐 또는 4-(C1-C4알콕시)페닐이며; R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다.

Description

벤조[ｂ]티오펜의 제조 방법 및 중간체 {Intermediates and a Process for Preparing Benzo[b]thiophenes}
랄록시펜이라는 일반 화학명으로 또한 알려져 있는 화합물 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)로 공지된 화합물 종류의 중요한 일원이다. 이 화합물은 미국 특허 제4,418,068호에서 개시되어 특허 청구되었다.
벤조[b]티오펜의 제조를 위한 하나의 합성 경로는 미국 특허 제5,606,075호 및 동 제5,606,076호에 기술되어 있으며, 하기 화학식 I의 화합물을 필요로 한다.
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C4알콕시, 아릴옥시, 할로 또는 아미노이고, R3은 열 불안정기 또는 산 불안정기이다. 이 중간체는 산 촉매의 존재하에 고리화되어 하기 화학식 II의 화합물을 형성한다.
이 방법과 다른 방법들이 벤조[b]티오펜의 합성 경로를 제공하지만, 보다 효율적인 벤조[b]티오펜 합성 방법이 요망된다. 개선된 합성 경로는 바람직하게는 보다 적은 단계로 이루어지고, 예를 들면, 3-브로모-벤조[b]티오펜의 제조에 적용가능하며, 보다 온화한 반응 조건들을 가질 것이다. 또한, 상기한 미국 특허들에 기재된 방법들에 필요한 출발 물질 또는 다른 시약들이 입수가능하지 않은 경우, 다른 별도의 벤조[b]티오펜의 상업적 제법을 갖는 것이 유리할 것이다. 본 발명은 신규 중간체 및 중간체의 제조와 치환 벤조[b]티오펜의 제조를 위한 신규 합성 경로를 제공한다.
본 발명은 벤조[b]티오펜 화합물을 제조하기 위한 중간체와 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 적합한 산과 반응시켜서 하기 화학식 IV의 화합물을 얻고, 이때, X가 할로, 히드록시 또는 Lg가 아닌 경우에는 산화제의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 히드록시 보호기이며;
X'은 수소, 4-히드록시벤조일, 4-할로벤조일, 4-니트로벤조일, 4-(C1-C4알콕시)벤조일 또는 Lg이며;
Lg는 p-톨루엔술포닐-O-, 페닐술포닐-O-, 트리플루오로메틸술포닐-O-, 이소부틸-O- 또는 CH3CO-O- 중에서 선택된 이탈기이며;
Y는 NR4R5또는이며;
R4및 R5는 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노 고리를 형성하며;
R6은 히드록시 보호기이다)
(상기 식에서,
X는 수소, 히드록시, 할로, 4-히드록시벤조일, 4-할로벤조일, 4-니트로벤조일, 4-(C1-C4알콕시)벤조일 또는 Lg이고,
R 및 Y는 상기 정의한 바와 같다)
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물로부터 하기 화학식 V의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R7및 R8은 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노 고리를 형성하며;
R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드록시 보호기이다.
본 발명은 또한 상기한 화학적 방법에서 중간체로서 유용한 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다.
<화학식 III＞
상기 식에서, R, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 용어들은 당업계에서 전형적으로 이들 용어에 속하는 것으로 생각되는 의미를 갖는다. 용어 "C1-C6알킬"은 메탄, 에탄 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 나타내고, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸 및 헥실 등을 포함한다. 용어 "저급 알코올"은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, n-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올 등을 포함하는 C1-C4알코올을 나타낸다. 용어 "C1-C4알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 및 이소부톡시를 포함한다. 용어 "임의로 치환된 페닐"은 비치환 페닐기, 또는 C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐기를 나타낸다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
용어 "루이스산 촉매"는 문헌[올라(Olah), "Friedel-Crafts and Related Reactions," Interscience Publishing Co., New York, 1963]에 기재되어 있는 유형의 촉매를 나타내며, 금속 할라이드, 예를 들면, 브롬화알루미늄, 염화알루미늄, 삼불화붕소, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 사염화티탄, 사브롬화티탄, 염화제2주석, 브롬화제2주석, 삼염화비스무스 및 염화제2철 등을 포함한다.
용어 "히드록시 보호기"는 유기 화학 분야의 기술자들이 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2판, 그리인(T.H. Greene 등, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991] (이후 "그리인"으로 칭함)의 제2장에 기재된 유형의 기로 이해하는 기들을 나타낸다.
대표적인 히드록시 보호기의 예로는 -C1-C4알킬, -CO-(C1-C6알킬), -SO2-(C4-C6알킬) 및 -CO-Ar (여기에서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)을 포함한다. 보다 구체적으로, 히드록시 보호기의 다른 예로는 메틸 및 치환 메틸 에테르기, 예를 들면, 메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 3급-부틸티오메틸 에테르, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, p-메톡시-벤질옥시메틸 에테르 및 3급-부톡시-메틸 에테르; 치환 에틸 에테르기, 예를 들면, 에톡시에틸 에테르, 1-(2-클로로에톡시)에틸 에테르, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 에테르 및 2-(트리메틸실릴)에틸 에테르; 이소프로필 에테르기; 페닐 및 치환 페닐 에테르기, 예를 들면, 페닐 에테르, p-클로로페닐 에테르, p-메톡시페닐 에테르 및 2,4-디니트로페닐 에테르; 벤질 및 치환 벤질 에테르기, 예를 들면, 벤질 에테르, p-메톡시벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르 및 2,6-디클로로벤질 에테르; 및 알킬실릴 에테르기, 예를 들면, 트리메틸-, 트리에틸 및 트리이소프로필실릴 에테르; 혼합 알킬실릴 에테르기, 예를 들면, 디메틸이소프로필실릴 에테르 및 디에틸이소프로필실릴 에테르를 포함하는 에테르기; 및 포르메이트 에스테르, 벤질포르메이트 에스테르, 모노-, 디- 및 트리클로로아세테이트 에스테르, 페녹시아세테이트 에스테르 및 p-클로로페녹시아세테이트 등과 같은 에스테르 보호기를 포함한다. 사용되는 히드록시 보호기의 종류는, 유도된 히드록시기가 중간체 분자의 다른 위치 상의 후속 반응(들)의 조건에 대해 안정하고 다른 임의의 히드록시 보호기(들)을 포함한 분자의 나머지 부분을 파괴하지 않으면서 적절한 시점에 선택적으로 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 주어진 반응 조건 세트에 대하여 적절한 히드록시 보호기의 선택은 상기한 그리인에 의해 제공되는 지침 하에, 당업계의 기술자의 지식 내에 속한다. 본 발명의 바람직한 실시태양은 화학식 IV의 화합물에서 Y가 4-메톡시페닐인 경우이다. 본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시태양은 화학식 V의 화합물에서 R9및 R10이 모두 메틸인 경우이다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 화학식 V로 정의되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 중성이지만 충분한 염기성 관능기를 가질 수 있으므로, 많은 무기산 및 유기산 중 임의의 것과 반응하여 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 문헌[버지(Berge, S.M.), 바일리(Bighley, L.D.) 및 몽크하우스(Monkhouse, D.C.), J. Pharm. Sci., 66, 1, 1977]을 참조하시오.
본 명세서에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 살아있는 유기체에 실질적으로 무독성인 상기 화학식의 화합물들의 염을 나타낸다. 전형적인 제약학적으로 허용되는 염으로는 본 발명의 화합물들을 광산 또는 유기산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염들을 포함한다. 이러한 염은 산 부가염 및 염기 부가염으로 알려져 있다.
산 부가염을 형성하기 위해 흔히 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산 등과 같은 유기산이다.
이러한 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바식산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디산염, 헥신-1,6-디산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-히드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염 및 만델산염 등을 들 수 있다. 바람직한 제약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 광산을 사용하여 형성된 것과 말레산 및 메탄술폰산과 같은 유기산을 사용하여 형성된 것들이다.
본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 카운터이온은, 염 전체가 약물학적으로 허용되며 카운터이온이 염 전체에 바람직하지 못한 품질을 부여하지 않는 한 중요하지 않음을 알아야 한다.
용어 "적합한 비양자성 용매"는 어떠한 산성 양성자도 함유하지 않고, 진행중인 반응에 불활성이며, 원하는 반응을 수행하도록 반응물들을 충분히 용해시키는 용매를 말한다. 비양자성 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
용어 "적합한 양자성 용매"는 산성 양성자를 함유하고, 진행중인 반응에 불활성이며, 원하는 반응을 수행하도록 반응물들을 충분히 용해시키는 용매를 말한다. 양자성 용매의 예로는 저급 알코올, 물 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
용어 "적합한 활동적(kinetic) 염기"는 산성 기질의 비가역적 양성자제거 반응을 제공하고, 임의의 원하지 않는 반응을 유의하게 수행하지 않으면서 원하는 반응을 수행하기에 충분히 반응성인 강염기를 말한다. 활동적 염기의 예로서는 알킬 금속 (예를 들면, n-부틸 리튬, s-부틸 리튬 및 t-부틸 리튬 또는 에틸 마그네슘 브로마이드 등), 금속 아미드 (예를 들면, 리튬 디이소프로필 아미드), 금속 알콕시드 (예를 들면, 칼륨 t-부톡시드) 또는 금속 수소화물 (예를 들면, 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 수소화칼륨)을 들 수 있다.
용어 "적합한 열역학적(thermodynamic) 염기"는 산성 기질의 가역적 양성자제거 반응을 제공하고, 임의의 원하지 않는 반응을 유의하게 수행하지 않으면서 원하는 반응을 수행하기에 충분히 반응성인 염기를 말한다. 열역학적 염기의 예로는 탄산염, 중탄산염 및 수산화물 (예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 탄산염, 중탄산염 또는 수산화물)을 들 수 있다.
용어 "적합한 산"은 임의의 원하지 않는 반응을 유의하게 수행하지 않으면서 원하는 반응을 수행하기에 충분히 반응성인 임의의 산을 말한다. 당업계의 기술자는 산의 반응성이 양성자를 제공하는 능력(브론스테드(Bronsted) 산성도) 또는 전자쌍을 수용하는 능력(루이스 산성도)에 관련됨을 이해할 것이다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산 등과 같은 유기산을 들 수 있다.
용어 "적합한 염기"는 임의의 원하지 않는 반응을 유의하게 수행하지 않으면서 원하는 반응을 수행하기에 충분히 반응성인 임의의 염기를 말한다. 당업계의 기술자는 염기의 반응성이 수산화 이온을 제공하는 능력(브론스테드 염기도) 또는 전자쌍을 제공하는 능력(루이스 염기도)에 관련됨을 이해할 것이다.
본 발명의 모든 화합물이 치환 벤조[b]티오펜의 제조에 유용하지만, 특정 종류의 화합물들이 바람직하다. 다음은 화학식 III, IV 및 V의 바람직한 화합물 종류를 설명한다:
aa) R이 메틸이고;
ab) R이 수소이고;
ac) R이 이소프로필이고;
ad) X가 수소이고;
ae) X가 4-메톡시벤조일이고;
af) X가 4-히드록시벤조일이고;
ag) X가 4-할로벤조일이고;
ah) X가 4-플루오로벤조일이고;
ai) X가 4-클로로벤조일이고;
aj) X가 4-브로모벤조일이고;
ak) X가 4-요오도벤조일이고;
al) Y가 -NR4R5이고;
am) Y가 4-히드록시페닐이고;
an) Y가 4-메톡시페닐이고;
ao) Y가 디메틸아미노이고;
ap) Z가 할로이고;
aq) Z가 플루오로이고;
ar) Z가 클로로이고;
as) Z가 브로모이고;
at) Z가 요오도이고;
au) R4및 R5가 메틸이고;
av) X1이 할로이고;
aw) X1이 브로모이고;
ax) X1이 클로로이고;
az) X1이 요오도이고;
ba) X1이 히드록시이다.
상기한 종류들을 결합시켜 추가의 바람직한 종류들을 형성할 수 있음이 이해될 것이다.
다음 군은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 생각되는 화합물의 예이다:
4-메톡시-4'-이소프로폭시 티오데옥시벤조인;
4-히드록시-4'-메톡시 티오데옥시벤조인;
4-메톡시-4'-히드록시옥시 티오데옥시벤조인;
α-(4-메톡시벤조일)-4-메톡시-4'-이소프로폭시 티오데옥시벤조인;
α-(4-플루오로벤조일)-4-메톡시-4'-이소프로폭시 티오데옥시벤조인;
α-(4-니트로벤조일)-4-메톡시-4'-이소프로폭시 티오데옥시벤조인;
N,N-디메틸(4-메톡시페닐)티오아세트아미드;
N-메틸-N-에틸(4-메톡시페닐)티오아세트아미드;
N-이소프로필-N-부틸(4-히드록시페닐)티오아세트아미드;
N,N-디메틸(4-벤질옥시페닐)티오아세트아미드; 및
α-(4-메톡시벤조일)-N,N-디메틸-(4-메톡시페닐)티오아세트아미드.
본 발명의 전체 방법의 일부를 하기 반응식 I에 나타냈으며, 여기에서, 할로, R, X, X', Y 및 Z는 하기 정의하는 바와 같다.
화학식 III 및 VI의 출발 화합물에서 X가 히드록시 또는 할로인 경우, 히드록시 또는 할로기는 반응식 I에 나타낸 반응 동안 제거되어 X'가 수소인 화학식 IV의 화합물을 생성한다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa (여기에서, n은 0임) 및 화학식 IVb (여기에서, n은 1임)의 화합물을 포함한다. n이 0인 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물을 할로겐화시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 III의 화합물로부터 화학식 IVa의 화합물로의 전환 반응은 대개 적합한 산을 적합한 비양자성 또는 양자성 용매에 용해시키거나 현탁시킨 다음, 화학식 III의 화합물과 산화제를 첨가함으로써 수행한다. 적합한 산화제는 할로겐화제를 포함한다. 적합한 할로겐화제로 벤젠셀레니닐클로라이드/염화알루미늄, 티오닐 클로라이드, CsSO4F, NFTh, N-브로모 숙신이미드, N-클로로 숙신이미드 및 N-요오도 숙신이미드 등을 포함한다. 브롬 또는 요오드 분자가 바람직한 산화제이다. 일반적으로 비양자성 용매가 바람직하고, 클로로벤젠이 특히 바람직하다. p-톨루엔 술폰산이 바람직한 산이다. 산은 일반적으로 화학량론적 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 산화제는 일반적으로 약간 부족한 양으로 사용한다. 예를 들면, 일반적으로 화학식 III의 화합물에 비해 95 내지 100 몰%를 사용한다. 97 몰%가 대개 바람직하다. 반응은 바람직하게는 대략 용매의 환류 온도에서 약 15분간 수행한다.
화학식 VI의 화합물로부터 화학식 IVa의 화합물로의 전환 반응은 화학식 S-(할로)2의 할로겐화제를 사용하는 것을 제외하고는 화학식 III으로부터 화학식 IVa로의 전환에 대해 설명한 바와 유사한 방식으로 수행한다. 화학식 S-(할로)2의 바람직한 화합물은 이염화황, 이브롬화황 및 이요오드화황이다.
n이 1인 화학식 IV의 화합물은 화학식 VII의 적절하게 치환된 케톤에 화학식 SO-(할로)2의 할로겐화제를 가함으로써 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이 화학을 하기 반응식 II에 예시하였고, 여기에서, 할로, R, X, X1및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 IVb의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 술펜화/할로겐화시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 SO-(할로)2의 화합물을 적합한 비양자성 또는 양자성 용매에 용해시키거나 현탁시킨 화학식 VII의 화합물에 첨가할 수 있다. 적합한 할로겐화제는 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드 등을 포함한다. 할로겐화제는 일반적으로 화학식 VII의 화합물에 비해 화학량론적 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, X'가 수소일 때, 화학식 IV의 화합물을 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제5,606,075호에 교시되어 있는 바와 같이 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물로 아실화시킬 수 있다.
상기 식에서, R11은 히드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고; A는 할로, 니트로, 히드록시, C1-C4알콕시, -O-(CH2)2-Z' 또는 -O-(CH2)2-NR7R8이며; Z'은 할로 또는 p-톨루엔술포닐이며; R7및 R8은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 IV의 화합물에서 Y가 -NR4R5인 경우, 아실화는 바람직하게는 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소의 존재하에서가 아니라, 대신 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제5,420,349호에 교시된 바와 같이 양성자 산의 존재하에 실행된다. A가 -O-(CH2)2-NR7R8이 아닌 경우, 아실화 반응의 생성물을 본 명세서에 기술한 방법에 의해 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다.
X'가 4-할로벤조일 또는 4-니트로벤조일인 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 적합한 활동적 또는 열역학적 염기의 존재하에 극성 비양자성 용매에 용해시키거나 현탁시킨 화학식 HO-(CH2)2-NR7R8의 화합물을 X'가 4-할로벤조일 또는 4-니트로벤조일인 화학식 IV의 화합물과 반응시킬 수 있다. 디메틸포름아미드가 바람직한 용매이다. 활동적 염기, 구체적으로 수소화나트륨이 대개 바람직한 염기이다.
X'가 4-히드록시벤조일인 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 적합한 양자성 또는 비양자성 용매에 용해시키고, 화학식 Z'-(CH2)2-NR7R8(여기에서, Z', R7및 R8은 본 명세서에서 정의한 바와 같음)의 화합물을 첨가함으로써 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다. 디메틸술폭시드가 바람직한 용매이다. 활동적 염기, 구체적으로 수소화나트륨이 바람직한 염기이다. 염기는 대개 약간 몰 과량으로 사용한다. 예를 들면, 일반적으로 화학식 IV의 화합물에 비해 1.01 내지 1.15 몰 과량을 사용한다. 1.05 몰 과량이 바람직하다. 화학식 Z'-(CH2)2-NR7R8의 화합물은 대개 약간 몰 과량으로 사용한다. 예를 들면, 일반적으로 화학식 IV의 출발 화합물에 비해 1.01 내지 1.15 몰 과량을 사용한다. 1.05 몰 과량이 대개 바람직하다. 반응은 바람직하게는 염기를 첨가한 후 약 35℃에서 약 2시간 동안, 이어서, 화학식 Z'-(CH2)2-NR7R8의 화합물을 첨가한 후 약 65℃에서 약 16시간 동안 수행한다.
X'가 4-(C1-C4알콕시)벤조일인 화학식 IV의 화합물은 먼저 하기 보호기제거 부분에서 설명하는 바와 같이 C1-C4알킬기를 제거하여 X'가 4-히드록시벤조일인 화학식 V의 화합물을 얻은 후, 앞 문단의 방법으로 생성된 화합물을 전환시킴으로써, A가 히드록시인 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다.
보호기 제거
일반적으로, 상기에 또는 그리인에 나열된 기들 중 하나로 히드록시기를 보호하는 방법과 보호기를 분해하거나 제거하여 R9및 R10이 수소인 화학식 V의 화합물을 얻는 방법은 그리인에서 찾을 수 있고 당업계의 기술자에게 잘 알려져 있다.
보다 구체적으로는, R9또는 R10이 -CO-(C1-C6알킬) 또는 -CO-Ar인 화학식 V의 화합물은 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제4,358,593호에 교시되어 있는 방법으로 보호기제거할 수 있다.
또한, R9또는 R10이 메틸인 화학식 V의 화합물은 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제4,380,635호에 교시되어 있는 바와 같이 티올제를 사용하여 보호기제거할 수 있다.
R9또는 R10이 C1-C4알킬인 화학식 V의 화합물은 적합한 용매에 용해시키고 루이스산을 첨가할 수 있다. 메틸렌 클로라이드가 대개 바람직한 용매이다. 삼염화붕소가 대개 바람직한 루이스산이다. 루이스산은 일반적으로 실질적인 몰 과량으로 사용한다. 예를 들면, 일반적으로 화학식 V의 화합물에 비해 2 내지 4 몰 과량을 사용한다. 3 몰 과량이 대개 바람직하다. 반응은 대개 약 35℃에서 약 4 내지 48시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
당업계의 기술자는 화학식 V의 화합물에서 특정 히드록시 보호기를 원하지만, 이 히드록시 보호기가 본 발명의 반응 경로의 구체적인 선택에 적합하지 않은 경우, 원하는 히드록시 보호기는 공지된 방법, 예를 들면, 그리인에 기재되어 있는 방법에 따라 합성의 최종 단계로서 재부착시킬 수 있음을 또한 알 것이다.
화학식 IV의 화합물에서 Y가 -NR4R5인 경우, 화학식 V의 화합물의 합성은 미국 특허 제5,420,349호에 교시되어 있는 바와 같이 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 포함할 것이다.
일반적으로 화학식 VIII의 화합물로 아실화시킨 후 그리나드(Grignard) 첨가 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 화학식 IV의 화합물에서 X'가 4-니트로벤조일인 경우 또는 화학식 VIII의 화합물에서 A가 니트로인 경우, 니트로기와 그리나드 시약의 부적합성 때문에 그리나드 첨가 반응 전에 니트로기를 치환시켜야 한다.
또한, 당업계의 기술자는 n이 1인 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물을 당업계에 공지된 방법으로 n이 0인 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있고 그 반대 경우도 마찬가지임을 알 것이다. 예를 들면, 벤조티오펜 산화물 (여기서, n은 1임)은 벤조티오펜을 m-클로로퍼벤조산으로 처리함으로써 얻을 수 있다. 벤조티오펜 산화물은 요오드화나트륨/SO3/피리딘과 같은 적절한 환원제로 벤조티오펜 (여기서, n은 0임)으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법의 출발 물질들은 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 VII의 화합물을 술펜화제로 처리할 수있다. 이 화학을 하기 반응식 III에 예시하였고, 여기에서, R, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 적합한 비양자성 또는 양자성 용매에 용해시키거나 현탁시킨 화학식 VII의 화합물을 술펜화제로 처리할 수 있다. 적합한 술펜화제는 오황화인 (예를 들면, 문헌[Syn. Comm., 3085, 1990] 참조), 적합한 산의 존재하에 황화수소, 또는 로웨슨(Lawesson) 시약을 포함한다. 또한, X가 할로, 히드록시 또는 Lg인 화학식 VII의 화합물은 적합한 산의 존재하에 술펜화제와 유사하게 반응시켜 X1이 수소인 화학식 IV의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 이 전환 반응을 하기 반응식 IV에 예시하였고, 여기에서, X는 히드록시, 할로 또는 Lg이다.
이 전환 반응에 바람직한 술펜화제는 오황화인이다.
Y가 NR4R5인 화학식 III의 화합물은 또한 윌거로트(Willgerodt) 반응에 의해 상응하는 아세토페논으로부터 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물의 추가 제조 방법에 대해서는, 당업계의 기술자는 문헌[오노(Ohno), "Organic Chemistry of Sulfur", pp 189-229, Plenum, New York, 1977; 또는 메이엔(Mayen), "Organosulfur Chemistry", pp 219-240, Wiley Interscience, New York, 1967]을 참고할 수 있다.
일반적으로, 반응식 I 내지 IV의 반응은 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 온도 범위에서 수행할 때 약 15분 내지 72시간 내에 실질적으로 완료된다. 반응 용매의 선택은 사용되는 용매가 진행중인 반응에 불활성이고 원하는 반응을 수행하도록 반응물을 충분히 용해시키는 한 중요하지 않다. 화학식 III 내지 XI의 화합물은 바람직하게는 후속 반응에서 사용하기 전에 단리하고 정제한다.
하기 제조예와 실시예는 본 발명의 구체적인 측면을 더욱 예시한다. 그러나, 이들 실시예는 단지 예시적인 목적으로 포함되며, 어떤 면으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 없고 그렇게 해석되어도 안된다는 것을 이해해야 한다.
다음 실시예에서, 용어 '융점, 핵 자기 공명 스펙트럼, 전자 충격 질량 스펙트럼, 장 방출 질량 스펙트럼, 고속 원자 충격 질량 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, 자외선 스펙트럼, 원소 분석, 고속 액체 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피'는 각각 "m.p.", "NMR", "EIMS", "MS(FD)", "MS(FAB)", "IR", "UV", "분석" "HPLC" 및 "TLC"로 약자로 나타냈다. MS(FD)에 대해 기록된 값은 달리 언급하지 않는 한 질량수에 대응한다. 또한, IR 스펙트럼에 대해 열거된 최대 흡수치는 단지 관심있는 것만의 값이며, 관찰한 모든 최대치는 아니다.
실시예 1
티오데스옥시아니소인
단계 1: 데스옥시아니소인의 디메틸 케탈의 형성
메탄올 100 ㎖, 파라 톨루엔 술폰산 일수화물 580 ㎎ (3.00 밀리몰)과 데스옥시아니소인 20.0 g (78 밀리몰)을 응축기, 자기 교반기, 질소 유입구, 온도계 및 가열 맨틀이 장착되어 있는 3가지 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 트리메틸 오르토포르메이트 100 ㎖를 첨가하고, 용액을 3.5시간 동안 가열 환류시켰다. 탄산칼륨 13.82 g (100 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고상물을 여과하여 메탄올 50 ㎖로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물 17.4 g을 반고상물로서 얻었다 (73.7 %). NMR.
단계 2: 티오데스옥시아니소인의 형성
단계 1의 생성물 6.04 g (20 밀리몰), 염화아연 140 ㎎ (1.00 밀리몰)과 에탄올 2 ㎖를 온도계, 가스 유입구, 표백/가성 스크러버(scrubber)로의 가스 유출구와 자기 교반기가 장착되어 있는 25 ㎖의 3가지 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 용액을 통해 황화수소를 30분 동안 버블링시켰다. 펜탄 150 ㎖과 톨루엔 50 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 0.1N 수성 염산 50 ㎖, 물 50 ㎖ 및 20% 수성 염화나트륨 50 ㎖로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 농축시켜 생성물:케톤 출발 물질의 60:40 혼합물 4.9 g을 얻었다 (53.9% 조절 수율). MS(FD), NMR.
실시예 2
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조티오펜
클로로벤젠 25 ㎖ 중 p-톨루엔 술폰산 일수화물 310 ㎎ (1.6 밀리몰)을 온도계, 질소 가스 유입구, 10 ㎖ 적가 깔대기, 환류 응축기, 건조관이 있는 딘-스탁 (Dean-Stark) 트랩, 자기 교반기와 가열 맨틀이 장착되어 있는 25㎖의 3가지 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용매 10 ㎖를 증류시키고, 브롬 0.08 ㎖ (1.55 밀리몰)를 첨가한 후, 클로로벤젠 10 ㎖ 중 티오데스옥시아니소인 700 ㎎ (1.6 밀리몰)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 환류에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 필터 케이크를 클로로벤젠 50 ㎖로 세척하였다. 여액을 물 (2×50 ㎖), 5% 중탄산나트륨, 물 50 ㎖와 10% 수성 염화나트륨 50 ㎖로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 다음 클로로벤젠으로 연마하였다. 부생성물인 고상물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마하고 여과하여 순수 생성물 10.8 ㎎을 얻었다 (0.25%).1H NMR.
실시예 3
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조티오펜의 별법의 합성법
아니소인 2.87 g, 클로로벤젠 50 ㎖과 로웨슨 시약 4.04 g을 질소 하에 플라스크에 넣었다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 메탄술폰산 0.65 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 92시간 동안 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 형성된 고상물을 여과하였다. 필터 케이크를 클로로벤젠 25 ㎖로 세척하고 건조시켜 생성물 270 ㎎을 얻었다. 고상물을 열 클로로벤젠으로부터 재결정화시켜 순수 생성물 90 ㎎을 얻었다. C16H14O4S에 대한 분석, 계산치: C, 71.08; H, 5.22; S, 11.86. 실측치: C, 71.27; H, 5.43; S, 11.78. MS.
실시예 4
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조티오펜의 별법의 합성법
단계 1: α-클로로-데옥시아니소인의 제조
아니소인 2.87 g, 메틸렌 클로라이드 100 ㎖과 피리딘 2.02 g을 질소 하에 플라스크에 넣었다. 반응 온도를 25℃ 내지 30℃로 유지시키기 위해 수욕을 사용하면서 티오닐 클로라이드 1.60 ㎖를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 50분간 교반시킨 후, 반응물을 물 (2×100 ㎖)과 염수 100 ㎖로 세척하여 켄칭시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르 25 ㎖에 용해시키고 여과하였다. 필터 케이크를 디에틸 에테르 25 ㎖로 세정하였다. 여액에 에탄올 25 ㎖를 첨가하고 용액을 농축시켰다. 24시간에 걸쳐 결정을 형성시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 에탄올 25 ㎖로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 생성물 4.00 g을 얻었다 (69%). C16H14ClO3에 대한 분석, 계산치: C, 66.10; H, 5.20; Cl, 12.19. 실측치: C, 66.29; H, 5.32; Cl, 12.56. MS(FD) 290.
단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조티오펜의 제조.
α-클로로-데옥시아니소인 580 ㎎을 실시예 3의 절차에 의해 생성물로 전환시켜 128 ㎎을 얻었다 (24%).1H NMR, HPLC.
실시예 5
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조티오펜의 별법의 합성법
아니소인을 실시예 4의 단계 1 및 2의 절차로 생성물로 전환시켜 210 ㎎을 얻었다 (18%).1H NMR, HPLC.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 VII의 화합물을 술펜화제와 반응시켜서 하기 화학식 IV의 화합물을 얻고, 이때, X'가 할로, 히드록시 또는 Lg가 아닌 경우, 생성물을 적합한 산의 존재하에 산화제와 추가로 반응시키며; 임의로 벤조티오펜 황을 환원시키는 것을 포함하는(comprise), 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV＞
    (상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    R은 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    X'은 수소, 4-히드록시벤조일, 4-할로벤조일, 4-니트로벤조일 또는 4-(C1-C4알콕시)벤조일이며;
    Y는 NR4R5또는이며;
    R4및 R5는 독립적으로 C1-C4알킬이며;
    R6은 히드록시 보호기이다)
    (상기 식에서,
    X는 수소, 할로, 히드록시, 4-히드록시벤조일, 4-할로벤조일, 4-니트로벤조일, 4-(C1-C4알콕시)벤조일 또는 Lg이고;
    Lg는 p-톨루엔술포닐-O-, 페닐술포닐-O-, 트리플루오로메틸술포닐-O-, 이소부틸-O- 또는 CH3CO-O-이며;
    R 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.)
  2. 제1항에 있어서, X가 수소인 방법.
  3. 제1항에 있어서, X가 할로, 히드록시 또는 Lg인 방법.
  4. 하기 화학식 III의 화합물을 산화제 및 적합한 산과 반응시키고, 임의로 벤조티오펜 황을 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV＞
    (상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    R은 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    X'은 수소, 4-히드록시벤조일, 4-할로벤조일, 4-니트로벤조일 또는 4-(C1-C4알콕시)벤조일이며;
    Y는 NR4R5또는이며;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    R6은 히드록시 보호기이다)
    <화학식 III＞
    (상기 식에서,
    R은 히드록시 보호기이고;
    X는 수소, 할로, 히드록시, 4-히드록시벤조일, 4-할로벤조일, 4-니트로벤조일, 4-(C1-C4알콕시)벤조일 또는 Lg이며;
    Lg는 p-톨루엔술포닐-O-, 페닐술포닐-O-, 트리플루오로메틸술포닐-O-, 이소부틸-O- 또는 CH3CO-O-이며;
    Y는 NR4R5또는이며;
    R4및 R5는 독립적으로 C1-C4알킬이며;
    R6은 히드록시 보호기이다.)
  5. 제1항에 있어서, X'가 수소인 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물로 아실화시키고, 임의로 히드록시 보호기를 제거하여 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 VIII＞
    (상기 식에서,
    R11은 히드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
    A는 할로, 니트로, 히드록시, C1-C4알콕시, -O-(CH2)2-Z' 또는 -O-(CH2)2-NR7R8이며;
    R7및 R8은 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노 고리를 형성하며;
    Z'은 할로 또는 p-톨루엔술포닐이다)
    (상기 식에서, R'은 수소 또는 히드록시 보호기이고, Y 및 A는 상기 정의한 바와 같다.)
  6. 제4항에 있어서, X'가 수소인 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물로 아실화시키고, 임의로 히드록시 보호기를 제거하여 하기 화학식 XII의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 VIII＞
    (상기 식에서,
    R11은 히드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
    A는 할로, 니트로, 히드록시, C1-C4알콕시, -O-(CH2)2-Z', 또는 -O-(CH2)2-NR7R8이며;
    R7및 R8은 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노 고리를 형성하며;
    Z'은 할로 또는 p-톨루엔술포닐이다)
    <화학식 XII＞
    (상기 식에서, R'은 수소 또는 히드록시 보호기이고, Y 및 A는 상기 정의한 바와 같다)
  7. 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III＞
    상기 식에서,
    R은 히드록시 보호기이고;
    X는 수소, 할로, 히드록시, 4-히드록시벤조일, 4-할로벤조일, 4-니트로벤조일, 4-(C1-C4알콕시)벤조일 또는 Lg이며;
    Lg는 p-톨루엔술포닐-O-, 페닐술포닐-O-, 트리플루오로메틸술포닐-O-, 이소부틸-O- 또는 CH3CO-O-이며;
    Y는 NR4R5또는이며;
    R4및 R5는 독립적으로 C1-C4알킬이며;
    R6은 히드록시 보호기이다.
  8. 제6항에 있어서, 상기 X가 수소인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 Y가인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 R 및 R6이 모두 메틸인 화합물.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
EP1832582A1 (en) 2002-09-30 2007-09-12 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene malonic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these
JP5139348B2 (ja) * 2009-02-18 2013-02-06 国立大学法人 千葉大学 光学活性なアミノオキシ化合物の製造方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1300575B (de) * 1965-05-21 1969-08-07 Bristol Myers Co Benzo[b]thiophene
US3394125A (en) * 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
CA945172A (en) * 1969-02-21 1974-04-09 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
FR2375227A1 (fr) * 1976-12-23 1978-07-21 Elf Aquitaine Procede de preparation de thiophenes
PH18628A (en) * 1981-04-03 1985-08-23 Lilly Co Eli "6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3 4-(2- piperidine or 3-methylpyrollidine -benzo b thiophene compounds
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
IL65378A (en) * 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
DE3643983A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-23 Haar Czogalla Rita Von Der Verfahren zur herstellung von thiophenen aus (alpha)-methylenketonen im eintopfverfahren und mittels des verfahrens hergestellte neue anellierte thiophene
JPH02501301A (ja) * 1987-09-25 1990-05-10 チバ‐ガイギー　アクチェンゲゼルシャフト ４‐（トリアルキルベンジル）‐ピペラジニル化合物のジアシル誘導体
WO1989002893A1 (en) * 1987-09-30 1989-04-06 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzothiophene derivatives
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5420349A (en) * 1994-06-10 1995-05-30 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-]benzo[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl[β]thiophenes
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5512701A (en) * 1995-06-07 1996-04-30 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives

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