JP5139348B2 - 光学活性なアミノオキシ化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ニトロソ化合物への位置選択的且つエナンチオ選択的な求核付加反応により、光学活性なアミノオキシ化合物を選択的に製造する方法に関するものである。

生理活性物質の多くはその分子内にヘテロ原子、とりわけ窒素原子や酸素原子を含んでおり、医薬、農薬、工業薬品等の技術分野において、有用な種々の化合物を合成するため、窒素原子や酸素原子を分子内に導入する新しい有機合成反応の開発が活発に行われている。求電子的アミノ化反応及びヒドロキシ化反応は発展期を迎え、特に、求核付加反応の求電子剤の中でも、−Ｃ（＝Ｏ）−結合を有するカルボニル化合物や−Ｃ（＝Ｎ−）−結合を有するイミン類については、特徴的な新反応が数多く見出されている。しかしながら、−Ｎ（＝Ｏ）−結合に対する求核付加反応についての報告は少ない。
また、本発明者らは、先に、ニトロソ化合物と、下記一般式（Ｉ）で表されるシリルエノールエーテル化合物とを、フッ化銀・２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２，２’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）−１，１’−ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ，ＢＩＮＡＰ）等のルイス酸触媒の存在下で反応させ、アミノオキシ化合物を製造する方法を提案している（特許文献１参照）。

（式中、Ｒ^１’は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の非環状炭化水素基、又は炭素数３〜６の環状炭化水素基を表し、Ｒ^２’は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ^３’は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の非環状炭化水素基、又は炭素数３〜６の環状炭化水素基を表し、Ｒ^１’とＲ^３’とは結合して炭素数５〜８の環を形成してもよく、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’は、独立して、炭素数１〜３のアルキル基を表す。）

また、ニトロソ化合物と、エノラート化合物とを、キラルルイス酸を含有する触媒の存在下で反応させ、光学活性なアミノオキシ化合物を製造する方法が提案されている（特許文献２参照）。

特開２００３−３１３１５８号公報 特開２００４−１１５４４６号公報

しかし、特許文献１に記載の方法では、光学活性なアミノオキシ化合物を製造することができず、特許文献２に記載の方法では、多量のスズ化合物の使用が環境上の問題になる。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、光学純度が高い光学活性なアミノオキシ化合物を高収率で製造する方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記事情に鑑み、ニトロソ化合物への位置選択的かつエナンチオ選択的求核付加反応により、ニトロソ化合物からアミノオキシ化合物を選択的に製造する方法を検討する過程で、ルイス酸触媒として、特定のピラジン誘導体と銀化合物との錯体を使用することにより、アミノオキシ化合物が選択的に得られること、特定のニトロソ化合物及びエノラート化合物を含む溶媒中に、アルコール、触媒量のスズ化合物、特定のジホスフィン及び銀化合物を存在させて反応を行うと、触媒量のスズ化合物がサイクル的に機能してスズエノラート化合物を得る反応を経由し、一つの反応容器中で中間体等の取り出しを行うことなく、特に光学活性なアミノオキシ化合物を一気に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、アルコール、触媒量のスズ化合物、ビフェニル骨格を有する光学活性なジホスフィン化合物及び銀化合物の存在下で、下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物と、下記一般式（２）で表されるエノラート化合物と、を反応させることを特徴とする下記一般式（３）で表される光学活性なアミノオキシ化合物の製造方法を提供する。

（式中、Ｒ^１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ^２とＲ^３とは相互に結合して環を形成していても良い。）

（式中、Ｒ^１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ^２とＲ^３とは相互に結合して環を形成していても良い。）

本発明によれば、環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、光学純度が高い光学活性なアミノオキシ化合物を高収率で得られる。

下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物（以下、ニトロソ化合物（１）と略記することがある）は、顕著に求電子性が高いニトロソ基を有し、前記一般式（２）で表されるエノラート化合物（以下、エノラート化合物（２）と略記することがある）は、ニトロソ化合物（１）に対して求核付加反応する。

（式中、Ｒ^１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。）

一般式（１）中、Ｒ^１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。
Ｒ^１におけるアリール基は、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
Ｒ^１がアリール基であるニトロソ化合物としては、特に好ましいものとして、ニトロソベンゼンが例示できる。
Ｒ^１におけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良いが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、分岐鎖状であることが特に好ましい。また、該アルキル基の炭素数は、３〜１０であることが好ましく、４〜７であることがより好ましい。
Ｒ^１がアルキル基であるニトロソ化合物としては、ニトロソ基がアルキル基の第三級炭素原子に結合しているものが好ましく、具体的には、２−ニトロソイソブタン、２−ニトロソ−２−メチルペンタン等が例示できる。

Ｒ^１のアリール基又はアルキル基が有する置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のアラルキルオキシ基；エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基等のアルケニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が例示できる。なお、本発明において「置換基を有する」とは、水素原子の一部又は全部が置換基で置換されていることを示す。

Ｒ^１が有する置換基の数は、Ｒ^１の種類に応じて特に限定されないが、０〜２であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることがより好ましい。
Ｒ^１が複数の置換基を有する場合、これら置換基は互いに同一でも異なっていても良い。

Ｒ^１が前記置換基を有するアリール基であるニトロソ化合物（１）としては、具体的には、ｏ−ニトロソトルエン、ｍ−ニトロソトルエン、ｐ−ニトロソトルエン、３，５−ジメチルニトロソベンゼン、ｏ−ニトロソエチルベンゼン、ｏ−ニトロソスチレン、ｏ−ニトロソアニソール、ｍ−ニトロソアニソール、ｐ−ニトロソアニソール、ｏ−ニトロソフェネトール、ｍ−ニトロソフェネトール、ｐ−ニトロソフェネトール、ｐ−フルオロニトロソベンゼン、ｐ−クロロニトロソベンゼン、ｐ−ブロモニトロソベンゼン等が例示できる。

本発明において、Ｒ^１は、前記置換基を有していても良いアリール基であることが特に好ましい。

エノラート化合物（２）は、下記一般式（２）で表される。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ^２とＲ^３とは相互に結合して環を形成していても良い。）

一般式（２）中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示す。
Ｒ^２〜Ｒ^４における非環状炭化水素基は、飽和及び不飽和のいずれでも良いが、飽和であることが好ましい。また、炭素数は１〜１２であることが好ましく、１〜６であることがより好ましい。具体的には、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が例示でき、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状のアルキル基がより好ましい。

Ｒ^２〜Ｒ^４における環状炭化水素基は、飽和及び不飽和のいずれでも良いが、飽和であることが好ましい。また、単環構造及び多環構造のいずれでも良いが、単環構造であることが好ましい。炭素数は３〜８であることが好ましく、３〜６であることがより好ましい。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の脂環式炭化水素基；フェニル基等の芳香族炭化水素基が例示できる。

Ｒ^２〜Ｒ^４におけるアルコキシ基は、飽和及び不飽和のいずれでも良いが、飽和であることが好ましい。また、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良いが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましい。炭素数は３〜８であることが好ましく、３〜６であることがより好ましい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が例示できる。

Ｒ^２〜Ｒ^４におけるアリールオキシ基及びアラルキルオキシ基は、単環構造及び多環構造のいずれを有していても良いが、単環構造を有していることが好ましく、具体的には、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が例示できる。

一般式（２）中、Ｒ^２とＲ^３とは相互に結合して環を形成していても良い。形成される環は、炭素数が３〜８であることが好ましく、５〜７であることがより好ましい。

Ｒ^２〜Ｒ^４の少なくとも一つの基が非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基である場合、当該基は置換基を有していても良い。この時の置換基は特に限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の脂肪族環状炭化水素基；フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，４−キシル基、２，４，６−メシチル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基等の芳香族炭化水素基を含む環状炭化水素基が例示できる。

Ｒ^２とＲ^３とが相互に結合して環を形成する場合のエノラート化合物（２）としては、１位の炭素に不飽和結合を有するエノール型と１位にオキソ基を有するケト型との互変異性体となるものであれば特に限定されない。形成する環の好ましいものとしては、エノラート化合物（２）がエノール型である場合において、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、ビシクロ［２．２．１］−１−ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル基等が例示できる。

Ｒ^２とＲ^３とが相互に結合して環を形成している場合、かかる環における置換基は、環を形成しない場合の前記置換基と同様である。そして、置換基が環状である場合、該環状の置換基は、Ｒ^２とＲ^３とが相互に結合して形成している環に縮合していても良く、このような縮合環の好ましいものとして、ベンゼン環が例示できる。

Ｒ^２〜Ｒ^４が有する置換基の数は、Ｒ^２〜Ｒ^４の種類に応じて特に限定されないが、０であることが好ましい。

本発明においては、エノラート化合物（２）として、Ｒ^２とＲ^３とが相互に結合して環を形成しているものが特に好ましい。

ニトロソ化合物（１）と、エノラート化合物（２）とは、ビフェニル骨格を有する光学活性なジホスフィン化合物（以下、ジホスフィン化合物と略記することがある）と銀化合物との錯体、触媒量のスズ化合物及びアルコールの存在下で反応させる。

前記ジホスフィン化合物と銀化合物との錯体は、ルイス酸触媒として機能する。
前記ジホスフィン化合物としては、公知のものが使用でき、特に限定されないが、好ましいものとして、下記一般式（４ａ）又は（４ｂ）で表されるもの（以下、ジホスフィン化合物（４ａ）、ジホスフィン化合物（４ｂ）と言うことがある）が例示できる。

（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に置換基を有していても良いフェニル基を示し、複数のＸは互いに同一でも異なっていても良く、複数のＹは互いに同一でも異なっていても良い。）

一般式（４ａ）又は（４ｂ）中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に置換基を有していても良いフェニル基を示す。
Ｘ及びＹにおける置換基の好ましいものとしては、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、保護基を有するアミノ基又はニトロ基等が例示できる。

Ｘ及びＹにおける置換基としてのアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。
直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である場合は、炭素数が１〜１０であることが好ましく、より好ましいものとして、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示できる。
環状のアルキル基である場合は、単環構造及び多環構造のいずれでも良く、炭素数が３〜１０であることが好ましく、より好ましいものとして、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、アダマンチル基等が例示できる。

Ｘ及びＹにおける置換基としてのハロゲン化アルキル基としては、Ｘ及びＹにおける置換基としての前記アルキル基の一つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたものが例示できる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が例示できる。
ハロゲン原子で置換される水素原子の数は特に限定されず、一つでも良いし、複数でも良く、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い。複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている場合、これら複数のハロゲン原子は、全て同一でも良いし、一部又は全てが異なっていても良い。

Ｘ及びＹにおける置換基としてのアルコキシ基としては、Ｘ及びＹにおける置換基としての前記アルキル基が酸素原子に結合した一価の基が例示できる。
Ｘ及びＹにおける置換基としてのハロゲン原子は、前記ハロゲン化アルキル基におけるハロゲン原子と同様である。
Ｘ及びＹにおける置換基としてのアミノ基が有する保護基は、特に限定されず、公知のものから適宜選択できる。

Ｘ又はＹにおける置換基の数は、０〜５であり、０〜４であることが好ましく、０〜３であることがより好ましい。前記置換基の数が２〜５である場合、複数の前記置換基は互いに同一でも異なっていても良い。また、前記置換基の数が１〜４である場合、前記置換基の結合位置は特に限定されないが、リン原子（Ｐ）に結合している炭素原子以外の炭素原子に結合していることが好ましい。

ジホスフィン化合物（４ａ）において、複数のＸは互いに同一でも異なっていても良い。すなわち、結合しているリン原子が同一であるか異なっているかによらず、すべてのＸが同一でも良いし、一部のＸが異なっていても良く、すべてのＸが異なっていても良い。
ジホスフィン化合物（４ｂ）においても、複数のＹは互いに同一でも異なっていても良い。すなわち、結合しているリン原子が同一であるか異なっているかによらず、すべてのＹが同一でも良いし、一部のＹが異なっていても良く、すべてのＹが異なっていても良い。

Ｘ及びＹの好ましいものとしては、下記式（ｉ）〜（ｉｖ）で表されるものが例示できる。

ジホスフィン化合物（４ａ）及び（４ｂ）は光学活性体であり、面性キラリィーを有し、Ｒ体又はＳ体の立体配置をとり得るが、本発明においては、Ｓ体であることが好ましい。

ジホスフィン化合物は、公知の方法で製造できるし、市販品を使用しても良い。例えば、ジホスフィン化合物（４ａ）及び（４ｂ）は、シグマアルドリッチ社製等の市販品が容易に入手でき、このような市販品をそのまま使用しても良い。

ジホスフィン化合物は、銀化合物と錯体を形成し、該錯体はキラルルイス酸触媒として作用する。
前記銀化合物は、特に限定されないが、好ましいものとして、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフラート）の銀塩（ＡｇＯＳＯ_２ＣＦ_３（ＡｇＯＴｆ））、四フッ化ホウ酸銀（ＡｇＢＦ_４）、六フッ化アンチモン酸の銀塩（ＡｇＳｂＦ_６）、六フッ化リン酸銀（ＡｇＰＦ_６）、チオフラートの銀塩（ＡｇＮＴｆ_２）等の銀フッ化物；過塩素酸銀；酢酸銀等が例示でき、なかでも酢酸銀が特に好ましい。

ジホスフィン化合物と銀化合物との錯体は、ジホスフィン化合物と銀化合物とを混合することで形成させることができる。本発明においては、予め前記錯体を形成させてから、オキシアミノ化合物を得る反応系にこれを添加して、反応させても良いし、前記ジホスフィン化合物及び銀化合物を、オキシアミノ化合物を得る反応系に個別に添加して、前記錯体を反応系中で形成させて反応させても良い。

前記スズ化合物としては、一般式「Ｚ_２Ｓｎ（ＯＲ^８）_２（式中、Ｚはスズ原子に結合し得る一価の基を示し、互いに同一でも異なっていても良い。Ｒ^８はアルキル基を示す。）」で表されるスズアルコキシドが好ましい。

式中、Ｚはスズ原子に結合し得る一価の基を表し、ジホスフィン化合物と銀化合物との錯体との組合せに応じて適宜選択され、スズ原子に結合し得る原子でも良いし、複数個の原子からなる基でも良い。二個のＺは、互いに同一でも異なっていても良い。

Ｚの好ましいものとして具体的には、アルキル基、アリール基、アラルキル基が例示でき、なかでもアルキル基がより好ましい。
Ｚにおけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良く、好ましいものとして具体的には、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示できる。なかでも、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示でき、なかでもｎ−ブチル基が特に好ましい。
Ｚにおけるアリール基は、単環構造及び多環構造のいずれでも良く、好ましいものとして具体的には、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が例示できる。
Ｚにおけるアラルキル基の好ましいものとしては、ベンジル基、フェネチル基等が例示できる。

式中、Ｒ^８は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良いが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示できる。

前記スズアルコキシドとしては、ジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ（（ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３）_２Ｓｎ（ＯＣＨ_３）_２）が特に好ましい。

前記アルコールは、一価アルコール及び多価アルコールのいずれでも良いが、一価のアルコールで十分であり、好ましいものとしてメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級アルコールが例示でき、なかでもメタノールが特に好ましい。

本発明において、反応時に使用する溶媒は、原料の種類に応じて適宜選択すれば良いが、各原料を溶解できる溶媒が好ましい。通常は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。

本発明においては、ニトロソ化合物（１）と、エノラート化合物（２）とを反応させることにより、目的物である下記一般式（３）で表される光学活性なアミノオキシ化合物（以下、アミノオキシ化合物（３）と略記することがある）を製造できる。本発明によれば、前記錯体を使用することで、高収率且つ高い光学純度でアミノオキシ化合物（３）が得られる。一般式（３）は、Ｒ^３及びＲ^４が結合している炭素原子について、光学活性であることを示す。また、本発明によれば、各種中間体を取り出すことなく、一つの容器中で反応を完結できる。さらに、スズ化合物の使用量は触媒量で良く、環境面での負荷を低減できる点で特に優れる。これらについては、後ほど詳述する。

（式中、Ｒ^１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ^２とＲ^３とは相互に結合して環を形成していても良い。）

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、前記と同じである。

アミノオキシ化合物（３）としては、光学純度（％ｅｅ）が、好ましくは７５％ｅｅ以上、より好ましくは８０％ｅｅ以上のものが得られる。

エノラート化合物（２）の使用量は、ニトロソ化合物（１）１モルに対して、０．５〜４モルであることが好ましく、０．７〜３モルであることがより好ましい。
また、スズ化合物の使用量は、ニトロソ化合物（１）に対して、１〜５０モル％であることが好ましく、２〜３０モル％であることがより好ましい。
さらに、アルコールの使用量は、該アルコール中の水酸基のモル数が、ニトロソ化合物（１）１モルに対して、１０〜６０モルとなる量であることが好ましく、２０〜４０モルとなる量であることが好ましい。
ジホスフィン化合物と、前記銀化合物中の銀原子の、使用量の比率（モル比）は、前記ジホスフィン化合物：前記銀原子で７：３〜３：７であることが好ましく、６：４〜４：６であることがより好ましく、５：５であることが最も好ましい。
また、ジホスフィン化合物と銀化合物との錯体の使用量は、ニトロソ化合物（１）に対して、１〜３０モル％であることが好ましく、５〜１５モル％であることがより好ましい。

反応温度は、使用する各原料の種類等によって適宜調整すれば良いが、通常は、−１１０〜−３０℃であることが好ましく、−１００〜−６０℃であることがより好ましい。
反応時間は、使用する各原料の種類や反応温度等によって適宜調整すれば良いが、通常は、０．２〜１５時間であることが好ましく、０．５〜１０時間であることがより好ましい。

本発明においては、反応終了後、適宜必要に応じて、抽出、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣ等の常用の手段を単独で、又は複数組み合わせて適用し、所望の精製を行っても良い。これにより、目的物の純度又は光学純度をさらに向上させることができる。

本発明においては、アミノオキシ化合物（３）は、以下のような反応経路で生成すると考えられる。ここでは、ジホスフィン化合物として、ジホスフィン化合物（４ａ）を、スズ化合物としてジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズを、アルコールとしてメタノールを、銀化合物として酢酸銀を、それぞれ使用した場合について説明する。ただし、ここに示したもの以外の原料を使用した場合も、同様に反応が進行すると考えられる。

まず、エノラート化合物（２）とスズ化合物（７）が反応して、スズエノラート化合物（５）が生成する。次いで、スズエノラート化合物（５）が、ジホスフィン化合物（４ａ）と銀化合物（６）との錯体の存在下で、ニトロソ化合物（１）に対して求核付加反応することにより、中間体（８）が生成する。この時、前記錯体がキラルルイス酸触媒として作用するので、中間体（８）は、ニトロソ化合物（１）が付加した炭素原子（Ｒ^３及びＲ^４が結合している炭素原子）について、光学活性となる。そして、ジホスフィン化合物（４ａ）を使用することで、中間体（８）は光学純度が極めて高いものとなる。前記錯体は、中間体（８）の生成に伴い、再生される。次いで、メタノールの作用により、中間体（８）のニトロソ基由来の窒素原子とスズ原子との間の結合が切断されて、目的物である光学活性なアミノオキシ化合物（３）が生成すると共に、スズ化合物（７）が再生される。以下、この経路で反応が繰り返されることにより、アミノオキシ化合物（３）が高収率で得られる。
このように、本発明によれば、途中で各種中間体を取り出すことなく、一つの容器中で反応を完結させることで、簡単な操作で目的物が得られる。この時、スズ化合物（７）の使用量は触媒量で良く、環境への付加を軽減できる。また、ジホスフィン化合物（４ａ）と銀化合物（６）との錯体を使用することで、目的物を光学純度が高い光学活性体として得られる。さらに、中性に近い穏やかな条件で反応が進行するので、副反応を抑制でき、目的物を高収率で得られる。

本発明によれば、環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、光学純度が高い光学活性なアミノオキシ化合物（３）が高収率で得られる。この化合物は、特に生理活性物質や機能性材料の合成中間体として有用である。

以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
以下に示す実施例、比較例では、ホスフィン配位子として、以下のキラルなホスフィン配位子（化合物（９ａ）〜（９ｅ））を使用した。これらのうち、化合物（９ａ）、（９ｂ）及び（９ｃ）が、本発明で使用するジホスフィン化合物に該当する。なお、下記式中、「ｔ−Ｂｕ」はｔｅｒｔ−ブチル基を、「Ｐｈ」はフェニル基をそれぞれ示す。また、これらホスフィン配位子としては、具体的には、以下のものを使用した。
化合物（９ａ）：関東化学社製、化合物（９ｂ）：アヅマックス社製、化合物（９ｃ）：高砂香料工業社製、化合物（９ｄ）：東京化成工業社製、化合物（９ｅ）：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製

［実施例１〜３、比較例１〜２］
一般式（１）で表されるニトロソ化合物としてニトロソベンゼン（下記化合物（１ａ））、一般式（２）で表されるエノラート化合物として下記化合物（２ａ）、スズ化合物としてジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ、アルコールとしてメタノール、銀化合物として酢酸銀をそれぞれ使用し、表１に示すホスフィン配位子を使用して、アミノオキシ化合物を製造した。より具体的には、以下の通りである。
アルゴン置換したシュレンク管に酢酸銀（ＡｇＯＡｃ、８．４ｍｇ、化合物（１ａ）に対して１０モル％）、表１に示すホスフィン配位子（化合物（１ａ）に対して１０モル％）、トルエン２ｍｌを加え、遮光して室温で攪拌し、ホスフィン配位子の銀錯体を含むトルエン溶液を調製した。
別のアルゴン置換したシュレンク管に、化合物（２ａ）（１２１．８ｍｇ、化合物（１ａ）に対して２倍モル量）、化合物（１ａ）（５３．６ｍｇ）、トルエン２ｍｌを加え、この溶液を−７８℃で冷却した。先に調製したホスフィン配位子の銀錯体を含むトルエン溶液を−７８℃に冷却後、ジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ（１５．９９ｍｇ、化合物（１ａ）に対して２０モル％）、メタノール（０．４８ｇ、化合物（１ａ）に対して３０倍モル量）を加え、５分間攪拌した。ここに化合物（２ａ）と化合物（１ａ）を含むトルエン溶液を、ステンレスカニュラチューブを通してゆっくり滴下した。−７８℃で攪拌後、表１に示す反応時間で反応を行った。
反応終了後、飽和食塩水、メタノール、フッ化カリウムを加えて反応を停止させた。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより、反応生成物を精製して目的物である化合物（３ａ）を取り出した。なお、反応では目的物以外に、化合物（Ａ）が生成していた。化合物（３ａ）の収率、化合物（３ａ）及び化合物（Ａ）の生成比率、これら化合物の光学純度（％ｅｅ）をそれぞれ表１に示す。なお、化合物（３ａ）及び化合物（Ａ）の生成比率は、各々の重さを計算することにより求めた。

本発明は、光学活性体の製造に利用可能であり、生理活性物質や機能性材料等の合成中間体の製造に好適である。

Claims (5)

1. アルコール、触媒量のスズ化合物、ビフェニル骨格を有する光学活性なジホスフィン化合物及び銀化合物の存在下で、下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物と、下記一般式（２）で表されるエノラート化合物と、を反応させることを特徴とする下記一般式（３）で表される光学活性なアミノオキシ化合物の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ^１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。）
   

   

   （式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ^２とＲ^３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
   

   

   （式中、Ｒ^１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ^２とＲ^３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
2. 前記アルコールがメタノールであることを特徴とする請求項１記載の光学活性なアミノオキシ化合物の製造方法。
3. 前記ビフェニル骨格を有する光学活性なジホスフィン化合物が、下記一般式（４ａ）又は（４ｂ）で表されることを特徴とする請求項１又は２記載の光学活性なアミノオキシ化合物の製造方法。
   

   

   （式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に置換基を有していても良いフェニル基を示し、複数のＸは互いに同一でも異なっていても良く、複数のＹは互いに同一でも異なっていても良い。）
4. 前記一般式（１）で表されるニトロソ化合物が、置換基を有していても良いニトロソベンゼンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の光学活性なアミノオキシ化合物の製造方法。
5. 前記一般式（２）で表されるエノラート化合物が、前記Ｒ^２とＲ^３とが相互に結合して環を形成している化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の光学活性なアミノオキシ化合物の製造方法。