UA44710C2

UA44710C2 - Похідні бензотіофену, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки, фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA44710C2
Application number: UA96020759A
Authority: UA
Inventors: Алан Девід Палковіч; Кеннет Джефф Трашер
Original assignee: Елі Ліллі Енд Компані; Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-27
Publication date: 2002-03-15
Also published as: HK1013991A1; DK0729956T3; DE69616396T2; PL312955A1; JPH09183776A; PE44597A1; IL132953A; JP2007238626A; IL117276A; ATE207913T1; EP0729956A1; IL117276A0; JP3989569B2; IL132954A0; EP0729956B1; ES2163587T3; SG64896A1; AR003930A1; IL132953A0; IL132954A

Abstract

(57) Винахід відноситься до фармацевтично активних речовин формули І: де R1 являє собою -Н, -ОН, -O(С1-С4алкіл), -OCO(C1-C6алкіл), або -ОSО2(С2-С6алкіл); R2 являє собою -Н, -ОН, -O(С1-С4алкіл), -ОСОС6Н5, -ОСО(С1-С6алкіл), -OSO2(С2-С6алкіл), галоїд; R3 являє собою 1-піперидиніл, 1-пірролідиніл, метил-1-пірролідиніл, диметил-1-пірролідиніл, 4-морфоліно, диметиламіно, диетиламіно, диізопропіламіно або 1-гексаметиленіміно; n = 2 або 3; Z являє собою -О- або -S-; або до їхніх фармацевтично прийнятних солей. Запропоновано також фармацевтичні композиції сполук формули І.

Description

Опис винаходу

Рассматриваємая заявка является частичньмм продолжением заявки Мо08/396401, поданной 28 февраля 2 1995Г, находящейся на рассмотрениий.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической и органической химии, более конкретно, к новьім бензотиофеновьїм соединениям, которне, можно использовать для лечения при различньїх медицинских показаниях, связанньїх с постменопаузальньм синдромом, фиброидньіми заболеваниями матки, зндометриозом и пролиферацией клеток гладкой мускулатурьі аорть. Далее настоящее изобретение относится к 70 промежуточньм соєдинениям, которне можно использовать для получения фармацевтически активньх соединений настоящего изобретения и фармацевтических композиций. "Постменопаузальньй синдром" - зто термин, которьій используют для описания различньїх патологических состояний, которне часто проявляются у женщин, которье вступают в, или у которьїх закончился период физиологических изменений, известньїх как менопауза. Хотя зтот термин используют при различньх 79 патологиях, три основньїх зффекта постменопаузального синдрома, приводящих к найболеє длительньм заболеваниям, включают: остеопороз, такие сердечно-сосудистье проявления, как гиперлипидемия, и зстроген-зависимье раковье заболевания, особенно рак груди и рак матки.

Термин остеопороз описьмвает группу заболеваний различной зтиологии, но все они характеризуются потерей чистого веса костной массьіь на единицу обьема. Следствием такой потери костной массь и возникающих переломов костей, являєтся нарушение функций скелета как структурной поддержки тела. Один из найболее часто встречающихся типов остеопороза связан с менопаузой. Большинство женщин теряет от около 2095 до 6095 костной массь! в трабекулярной части костей за 3/6 лет после прекращения месячньх. Столь бьістрая потеря обьічно связана с возрастанием резорбции и образования костной ткани. Однако, резорбтивньй цикл оказьівается доминантньм, и зто приводит к чистой потере костной массьі. Остеопороз является обьічньм с 29 и весьма серьезньім заболеванием у женщин в постменопаузальном периоде. Го)

Только в США насчитьшаєется 25 миллионов женщин, подверженньїх зтому заболеванию. Результатом остеопороза являются персональнье повреждения, и зто приводит также к значительньм зкономическим потерям, связанньмм с хроническим характером заболевания и необходимостью интенсивной и длительной поддержки /госпитализация и домашний уход/ из-за последующих осложнений. Зто особенно справедливо для о 30 пациентов более старшего возраста. Кроме того, хотя остеопороз обьічно не рассматривают как угрожающее че жизни состояние, от 20 до 3095 смертельньх исходов связано с переломами бедра у старьхх женщин.

Значительньй процент зтой смертности может бьіть напрямую связан с постменопаузальнь!м остеопорозом. -

Найболее повреждаемой тканью кости, на которую действует постменопаузальньйй остеопороз, является «І трабекулярная /губчатая/ ткань. Такая губчатая ткань, в основном, концентрируется вблизи концов кости /вблизи 35 суставов/ и в отростках позвоночника. Губчатая ткань характеризуєется небольшими остеоидньми структурами, М которье соединень друг с другом, а также с более твердой кортикальной /корковой/ тканью, которая составляет внешний слой и центральньй стержень кости. Такая соединенная между собой губчатая сетка обеспечиваєт поддержку внешней корковой структуре, и является критической для биомеханической прочности всей « структурьі. При постменопаузальном остеопорозе происходит, главньім образом, резорбция и потеря губчатой З 40 ткани, что приводит к переломам и разрушениям кости. В свете потерь губчатой ткани у женщин в с постменопаузальном периоде, вовсе не удивительно, что найболее часто встречаются переломь, которье з» связаньї с теми костями, которйе в значительной степени зависят от поддержки губчатой ткани, то есть, позвоночник, шейка таких несущих вес костей, как бедро и предплечье. Действительно, переломь! бедра, переломь! соПез и компрессионнье переломь! позвоночника являются признаками постменопаузального 45 остеопороза. е К настоящему времени единственньмм общепринятьм способом лечения постменопаузального остеопороза «їз» является зстроген-заменяющая терапия. Хотя такое лечение обьічно бьівает успешньім, восприятие пациентом такого лечения обьчно низко, так как лечение зстрогеном часто приводит к нежелательньм побочньм і зффектам. - 70 На протяжений пременопаузального периода большинство женщин менее подвержено сердечно-сосудистьм заболеваниям, нежели наблюдается у мужчин того же возраста, Однако, после менопаузь! количество с сердечно-сосудистьїх заболеваний у женщин медленно возрастает и приближается к количеству заболеваний, наблюдаемому у мужчин. Такую потерю защить! связьівали с утратой зстрогена, и, в частности, с утратой зстрогеном способности регулировать уровни липидов в сьворотки. Природа способности зстрогена регулировать липидь! в сьіворотке не совсем понятна, но имеющиеся к настоящему времени доказательства

ГФ) указьівают на то, что зстроген может увеличивать зффективность рецепторов липидов низкой плотности /2702/ в юю печени, что приводит к удалению избьточного холестерина. Кроме того, зстроген, по-видимому, оказьівает некоторое влияние на биосинтез холестерина, и обладает некоторьіми другими благоприятньіми воздействиями на здоровье сердечно-сосудистой системні. 60 МИмелось сообщение в литературе, что женщинь в постменопаузальном периоде, которве получали зстрогенное лечение, демонстрировали возвращение концентраций липидов в сьіворотке до значений, которье бьіли у них в пременопаузальном периоде. Так, зфироген, по-видимому, является разумньм лечением таких состояний. Однако, побочньіе явления зстроген-заменяющей терапии неприемлемь! для многих женщин, что ограничиваєет применение такого лечения. Идеальньім лечением такого состояния должен бьїть агент, которьй бо смог бьі регулировать уровень липидов в сьіворотке как и зстроген, но которьій бьіл бьі лишен побочньх зффектов и рисков, связанньїх с лечением зстрогеном.

Третья основная патология, связанная с постменопаузальньм синдромом, представляет собой зстроген-зависимое раковое заболевание молочной железь и, в меньшей степени, зстроген-зависимье раковье Заболевания других органов, в частности, матки. Хотя такие неоплазмь! нередко связаньй не только с женщинами в постменопаузальном периоде, они преобладают у населения прейимущественно в пожилом, постменопаузальном возрасте. Существующая химиотерапия таких раковьх заболеваний основана, в основном, на применений таких анти-зстрогеновьїх соединений, как, например, тамоксифен. Хотя такие смешаньсе агонист-антагонисть! и оказьвают благоприятное влияние при лечений зтих раковьїх заболеваний, и 7/0 Зстрогеннье побочнье зффектьі переносимь! в острьїх жизненньїх случаях, они вовсе не идеальнь!. Так, например, зти агенть! могут оказьівать стимулирующее действие на некоторне популяции раковьїх клеток в матке за счет своих зстрогенньїх /агонист/ свойств, и позтому могут оказаться контрапродуктивньми в некоторьїх случаях. Более подходящим для лечения таких раковьїх заболеваний бьл бь агент, которьй бьл бь анти-зстрогенньім соединением, обладающим незначительньми свойствами агониста зстрогена /или вовсе не /5 обладающим такими свойствами/ по отношению к репродуктивньм тканям.

В ответ на существенную необходимость в новьїх фармацевтических агентах, которье бьіли бьі способнь ослабить симптомь! (наряду с другими) постменопаузального синдрома, в настоящем изобретении предложень бензотиофеновье соединения, их фармацевтические композиции, и способь! использования таких соединений для лечения постменопаузального синдрома и других, связанньїх с зстрогеном патологических состояний, Которне бьли указань! ранее.

Фиброзьі матки /фиброиднье заболевания матки/ являются старой и постоянной клинической проблемой, которая известна под различньми названиями, включая фиброиднье заболевания матки, гипертрофию матки, лиемиому матки, миометриальную гипертрофию, фиброзьі матки и фиброзньійй метрит. Важно, что фиброзь матки являются состоянием, при котором наблюдаєтся неприемлемое образование фиброидной ткани на с г стенках матки.

Такое состояние является причиной дисменорреи и бесплодия у женщин. Точная причина такого состояния і) не совсем понятна, но существующие доказательства дают возможность предположить, что зто неправильная реакция фиброидной ткани на зстроген. Такое состояние вьізьівают у кроликов за счет ежедневного введения зстрогена в течение З месяцев. У морских свинок такое состояние можно вьізвать при ежедневном введений о зо Зстрогена в течение 4 месяцев. Далее, у крьіс зстроген таюже вьізьівает аналогичную гипертрофию.

Найиболее общий способ лечения фиброзов матки включает хирургическое вмешательство, ноон дорогой и 07 иногда вьізьіваєт такие осложнения, как образование абдоминальньх спаек и инфекций. У некоторьїх пациентов М начальная операция является лишь временньм лечением, и фибромь! вьірастают снова. В зтих случаях осуществляют гистерзктомию, которая зффективно прекращает образование фиброидов, но также и - з5 репродуктивную жизнь пациентки. Далее, можно вводить антагонисть! гормона вьіделения гонадотропина, но их 0/с «р применение также лишь временно, так как они приводят к остепорозу. Таким образом, существует необходимость в новьїх способах лечения фиброзов матки и способов, настоящего изобретения удовлетворяют зтим требованиям.

Зндометрноз является состоянием серьезной дисменорреи, которое сопровождается сильной болью, « Ккровотечением в зндометриальнье массь или полость брюшиньі, и часто приводит к бесплодию. Причиной 7-2) с симптомов такого состояния, по-видимому, является зктопический зндометриальньй рост, которьй неправильно реагирует на нормальньй гормональньйй контроль, и расположень! в неподходящих тканях. из-за ;» неподходящих положений для зндометриального роста, ткань, по-видимому, начинает вьірабатьівать локальнье подобнье воспалению реакции, приводящие к инфильтрации макрогенов и каскаду собьтий, которьій приводит

Кк началу болезненной реакции. Точная зтиология такого заболевания не совсем понятна, и ее лечение ї5» гормонами неоднозначно, слабо мотивировано и отличается рядом нежелательньх и возможно опасньх побочньїх зффектов. о Одним из способов лечения зтого заболевания является использование низких доз зстрогена для -І подавления зндометриального роста за счет негативного обратного действия на центральное вьіделение гонадотропина, и последующего вьіделения яичниками зстрогена; однако, иногда необходимо непрерьівно - использовать зстроген для контроля за симптомами. Такое применение зстрогена часто приводит к о нежелательнь!м побочньім зффектам, и даже к риску зндометриального ракового заболевания.

Другой способ лечения состоит в неправильном введений прогестинов, что вьізьївает аменоррею, и из-за подавления продуцирования зстрогена яичниками, может вьізвать замедление зндометриального роста. Мспользование хронической прогестиновой терапии часто сопровождаеєтся нежелательньми действиями прогестина на центральную нервную систему, и часто приводит к бесплодию за счет подавления функций (Ф, яичникКовВ. ка Третий способ лечения состоит во введении слабьх андрогенов, которье зффективно контролируют зндометриоз; однако, они вьізьшвают серьезнье зффектьі маскулинизации. Некоторье способь! лечения бо Ззндометриоза также приводят к осложнениям, которье сопровождаются средней степенью потери костной ткани при длительной терапии. Вот почему так необходимь! новне способьі! лечения зндометриозов.

Настоящее изобретение относится к соединениям формульі 1: б5

!

З -

Шини -Х й рах й

Е! З І где

В" представляет -Н, -ОН-, -0/С1-Су-алкил/, -ОСОСеНь, -ОСО/С.-Св-алкил/, или -«0805/Со-Свалкилі;

В? представляет -Н, «ОН, -0/С1-Слалкил/, -ОСОСНв, -«ОСО/С.-Свалкил/, -«0О505/Со-Свалкил/ или галоид;

ВЗ представляет 1-пиперидинил, 71-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, дизтиламино, диизопропиламино, или 1-гексаметиленимино; пЕгдилиЗи 7 представляет -О- или -5-; или к их фармацевтически приемлемь!м солям.

Кроме того, в настоящем изобретении предложеньї следующие промежуточнье соединения, необходимье для получения фармацевтически активньїх соединений настоящего изобретения, некоторье из которьїх также являются фармацевтически активньіми соединениями: х-9712 с в о

Віа 5 | «в)

І! - 9) ко - « « 2 ух 2а с віа Ї . я ви

Ії

З шк в - (СН) п-0 щ»

В. 7 - 50 віа 5

ІЇ о і) где іме) 272 представляєт -Н или -ОВ 7, где В представляєт защищающую гидроксил группу; ва представляет -Н, галойид, или -ОР2, где ЕЗ представляет защищающую гидроксил группу; 60 ВЗ представляет 1-пиперидинил, 71-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино; 25 представляет -Н или защищающую гидроксил группу, которую можно селективно удалять; 2? представляет отщепляемую группу; 65 В" либо отсутствует, либо представляет-- О; пЕгдилиЗи

27 оредставляет -О- или -5-; или их фармацевтически приемлемье соли.

Предложен также способ получения соединений формульї!: ! з - з--ськ-о рі р З а где

Ва представляет -Н, или -ОВ 72, где Ба представляет -Н или защищающую гидроксил группу; ва представляет -Н, галоид, или -О282, где Б82 представляет -Н или защищающую гидроксил группу;

ВЗ представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидино, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидино, 4-морфолино, диметиламино, дизтиламино, диизопропиламнно, или 1-гексаметиленимино; п представляєт 2 или З; и 7 представляет -О- или -5-; или его фармацевтически приемлемьіїх солей, отличающийся тем, что включает с а/ окисление атома серьі в соединение формуль ІМ: Ге)

ЕЗ М

«в) 5 і - ра ІМ « « где К"2 и 272 умеют указаннье ранее значения; и

ВЕ? представляет отщепляемую группу; рБ/ осуществление взаймодействия продукта со стадии а/, соединения формуль ХІМ: « а ХМ

Е - с . 2» Ех га 5 75 ра ЇЇ ХІМ щ» в. щ» - с нуклеофильной группой формуль!: - - г з ю о. (СН. зв Е (42) 12 где КЕ? представляєт -ОН или -5Н;

ГФ) с/ восстановление продукта со стадии Б/, соединения формуль ХМ: о ХМ 60 до получения соегдинения формуль!: а/ необязательное удаление В 2 й/или 272 защищающих гидроксил групп, если они присутствуют, у продукта со стадии с/; и е/ необязательное получение соли продукта со стадии с/ или а/.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение бо формуль 1, необязательно содержащим озстроген или прогестин, и Кк использованию таких соєдинений отдельно, или в сочетаний с зстрогеном или прогестином, для ослабления симптомов постменопаузального синдрома, особенно, остеопороза, патологических состояний сердечно-сосудистой системь и зстроген-зависимьїх раковьїх заболеваний. В том смьісле, как здесь использован, термин "зстроген" включает стероидивіе соєдинения озстрадиол, зстрон, коньюгированньій зстроген /Ргетагіп 9/ зкуинастроген 17 -азтинилзострадиол и т.п. В том смьісле, как использован здесь, термин "прогестин" включаєет соединения, обладающие прогестероновой активностью, как, например, прогестерон, норзтилнодрел, нонгестрел, мегестролацетат, норзтиндрон и т.п.

Соединения настоящего изобретения можно также использовать для подавления фиброидньїх заболеваний 70 матки и зндометриоза у женщин, пролиферации клеток гладкой мускулатурь! аортьії, особенно повторного стеноза, у людей.

Один аспект настоящего изобретения включает соединение формульі 1: ! где

В" представляет -Н, -ОН, -0/С1-С;алкил/, -«ОСОСеНь, -ОСО/С.-Свалкил/, или -О5О0/Со-Свалкилі;

В2 представляет -Н, -ОН, -0/С1-С;алкил/, -«ОСОСеНь, -ОСО/С.-Свалкил/, -«0О802/Со-Свалкил/ или галоид;

ВЗ представляет 1-пиперидинил, 71-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, дизтиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино; педилиЗ;и 7 представляет -О- или -5-; или их фармцевтически приемлемье соли.

Общие терминь, которье использованьї при описаний здесь соединений имеют свои обьічнье значения. Так су например, "С--Свалкил" относится к разветвленньім или неразветвленньім алифатическим цепям, содержащим от 1 до б атомов, включая такие фрагментьі, как метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, пентил, о изопентил, гексил, изогексил и т.п. Аналогично, термин "С--С,.алкильную группу, присоединенную Через молекулу кислорода, и включает такие фрагменть, как, например, метокси, зтокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. ав)

Исходнье материаль! для одного из способов получения соединений формуль! 1 настоящего изобретения, соединения формульїі Ії, получают практически по способу описанному С.О. -

Щ9опез в патентах США Мо4418068 и 4133814, которне включеньі сюда по ссьілке. Соединения формульї! ЇЇ їч- имеют следующее строение: ч

Ти « где В и 872 имеют указаннье ранее значения.

В и 8 защищающие гидроксил группьї представляют фрагменть, которне обьчно отсутствуют в конечньх, терапевтически актвиньїх соединениях формульї 1, но которье намеренно вводят на некоторьїх стадиях синтеза « 740 для защить группь, которая, в противном случає, может реагировать в химических реакциях, а затем удаляют - с на более поздних стадиях синтеза. Так как соединения, содержащие такие защитнье группьії, представляют й ценность, главньім образом, как химические промежуточнье соединения /хотя некоторне производнье также "» демонстрируют биологическую активность/, их конкретная структура не является критической. Цельій ряд реакций для создания, удаления и, возможно, повторного введения таких защитньїх групп, описан в ряде стандартньїх работ, включая, например, Ргоїесіїме Сгоирв іп Огдапі Спетівігу, Ріепит Ргеззв (Гопдоп апа Мем «» Могк, 1973); ОСгееп, Тму., Ргоїесіме Сгоурв іп Огдапіс Зупіпевзіз, МУШМеу (Мем МогКк,1981); апа Реріідев5, Мої.1,

Зспгоодег апа І црКке, Асадетіс Ргезв, (І опдоп апа Мем Могк, 1965). е Представители защищающих гидроксил групп включают, например, -С--С;-алкил, -С--С;алкокси, -і -б0-/Сі-Свалкил/, -505- -/С,-Свалкил/, и -СО-Аг, где Аг представляет бензил или необязательно замещенньй фенил. Термин "замещенньй фенил" относится к фенильной группе, содержащей один или болеє из - заместителей, вьібранньїх из группьії, состоящей из С 1-Слалкила, Сі-С;лалкокси, гидрокси, нитро, галоида и о три/хлор или фтор/метила. Термин "галоид" относится к брому, хлору, фтору и иоду.

Для соединений формульї Ії, предпочтительньїми В и 28 /828/ заместителями являются метил, изопропил, бензил и метоксиметил. Соєдинения, в которьїх К' и КЗ каждьй представляет метил, получают способом, описанньм в вьішеупомянутом патенте Джонса. Другой предпочтительной задищающей гидроксил группой о является метоксиметил. Однако, соединение формульі ІМ /представлена далеє/ вначале получают с предпочтительньми метильной или другими задищающими гидроксил группами. Затем зти защитнье группь! де удаляют, получая фенольнье фрагменть!, которйе затем снова защдщищают метоксиметильньмми защитньми группами. 6о Соединения формуль ІЇЇ получают с В" защищающими гидроксил группами, которне селективно удаляют, оставляя К8/Б22/ задищающую гидроксил группу как часть конечного продукта. То же самое справедливо, когда в8/к2а защдищающую гидркосил группу селективно удаляют, оставляя Б / защищающую гидроксил защитную группу на месте. Так, например, К' представляєт изопропил или бензил, а Б 8/528/ представляєт метил. 65 МИзопропильньй или бензильньій фрагмент селективно удаляют стандартньм способом, а К 8 метильную защитную группу оставляют как часть конечного продукта.

Первье стадии способа настоящего изобретения получения некоторьїх соединений формуль! 1 включают селективное введение отщепляемьх групп в положение З соединений Формуль! ІІ, осуществления реакции присоединения и продукта реакции с первой стадии с 4-/защищенная гидрокси/фенолом, и удаление фенольной защищающей гидроксил группьі. Зтот способ изображен на схеме 1 далее:

На первой стадии схемьі 1, соответствующую отщепляемую группу селективно вводят в положение З исходного соєдинения формуль І стандартньм способом. Соответствующие Б 9 отщепляємье группь включают такие сульфонатьї, как метансульфонат, 4-бромбензолсульфонат, толуолсульфонат, зтансульфонат, изопропансульфонат, 4-метоксибензолсульфонат, 4-нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат, трифлат 70 мМ т.п., такие галоидь, как бром, хлор и йод, и другие родственнье отщепляемье группьі. Однако, для обеспечения нужного введения отщепляемой группь! предпочтительньї указанньюе галоидь, и наийболее предпочтителен бром.

Рассматриваемую реакцию ведут, используя стандартнье способь». Так, например, если используют предпочтительньй галоидирующий агент, зквивалент такого галоидирующего агента, предпочтительно, брома 75 подвергают взаймодействию с зквивалентном субстрата формуль І в присутствиий такого подходящего растворителя, как, например, хлороформ или уксусная кислота. Реакцию ведут при температуре от около 407"С до около 80"7С.

Продукт реакции с зтой стадиий, соединение формуль ІМ, затем подвергают взаймодействию с 4-їзащищенная гидрокси/фенолом до получения соєдинений формуль Па, в которьїх БК 9 представляєт селективно удаляемую защищающую гидроксил группу. Обьічно, 4-гидрокси-защитньй фрагмент фенола может бьїть любой известной защитной группой, которую можно селективно удалить, не удаляя при зтом , например, К"7, и, если они присутствуют, З фрагментьї соеєдинения формуль Па. Предпочтительнье В 5 защитнье группьї включают метоксиметил, если В и/или КУ не являются метоксиметилом, и бензил. Из них наийболее предпочтителен бензил. Реагенть! - 4--защищенная гидрокси/феноль! коммерчески доступнь!і, или их с можно получить стандартньми способами. Ге)

Зта реакция присоединения (сочетания) известна специалистам как реакция /ШІтап/ Ульмана, и ее ведут стандартньм способом |см. Адмапсей Огдапіс Спетівігу: Кеасіопе, Меспапівів апа Зігисішге, Бошій Еайоп, 3-16, (У. Магей. ед., дхопп УМіеу « 5опв. Іпс. 1992); допев. С.О., ОУ.Спет. ос. Реск. Тгапв. І, 4:407 (1992).

Обьічно зквивалентнье количества двух арильньїх субстратов в присутствий вплоть до зквимолярного - количества катализатора-окиси меди /1/ и соответствующего растворителя, нагревают до кипения с обратньм - холодильником в инертной атмосфере. Предпочтительно подвергать взаимодействию зквивалент соединения формульи ІМ, в котором КО представляєт бром, с зквивалентньм количеством 4-бензилоксифенола в - присутствийи зквивалента окиси меди /1/. чЕ

Подходящими для зтой реакции растворителями являются растворители или смесь растворителей, которье остаются инертньіми на протяжений всей реакции. Обьчно предпочтительньми растворителями являются т такие "затрудненньсе" основания, как, например, 2,4,6-коллидин.

Температура на зтой стадии реакции должна бьть достаточной для завершения зтой реакции присоединения, и влияет на необходимое для зтого время. Если реакционную смесь нагревают до температурь « кипения с обратньім холодильником, в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота, время, необходимое З 70 для завершения реакции обьічно составляет от около 20 до около 60 часов. с После присоединения, в котором образуется соединение формуль! Па соединения формуль! ІЇб получают, :з» селективно удаляя В У защищающую гидроксил группу соединения формуль Па за счет хорошо известной реакции восстановления. При зтом вьібранньй способ не должен влиять на Б " и, если присутствуют, КЗ 5 Защищающие гидроксил группь!. їз Если КУ представляет предпочтительньій бензильньій фрагмент, а БК и, если присутствует, КУ каждьй являются метилом, зту стадию способа ведут за счет стандартного гидрогенолиза. ть Обьічно, субстрат формуль Па добавляют к подходящему растворителю или смеси растворителей, -і добавляя затем донор протонов для ускорения реакции и соответствующий катализатор гидрирования.

Подходящие катализаторьі включают благороднье металльі, и такие оксидь, как оксид палладия, платинь и - родия на таком носителе, как уголь или карбонат кальция. Из них предпочтителен палладий на угле, особенно о 1095 палладий на угле.

Растворителями для зтой реакции служат те растворители или смесь растворителей, которне остаются инертньіми на протяжений всей реакции. Обьічно предпочтительнь!ї зтилацетат и Сі-С;/-алифатические спирть, в особенно зтанол.

Для рассматриваемой реакции соляная кислота служит подходящим и предпочтительньм донором іФ) протонов. ко Если реакцию ведут при комнатной температуре и давлениий от около ЗОпси/2,11кг/см2/ до около 5Опси /3,515кг/см2/ она протекаєт очень бьстро. За ходом реакций можно следить с помощью стандартньх бо хроматографических методик, например, с помощью тонкослойной хроматографии.

Соединения формуль! Іа и ІБ являются новьіми соединениями, входят в круг соединений охватьіваемьсх формулой ІЇ, и их можно использовать для получения фармацевтически активньїх соединений формульі 1.

После получения соединения формульї ІБ, его подвергают взаимодействию с соединением формуль М: 65 ВЗ -/СНої/п - Я /М/

где БЕЗ и п имеют указаннье ранее значения, а С) представляет бром или, предпочтительно, хлор, до получения соединения формуль МІ. Затем у соединения формуль! МІ удаляют защиту до получения соединения формульї! Іа. Зти стадии способа настоящего изобретения представлень! далее на схеме ІІ. где ВЗ, 87, 29 й п имеют указанньсе ранее значения, а РУ представляеєт -Н, -ОН или галоид.

На первой стадии способа, представленного на схеме ІІ, алкилирование ведут стандартньіми способами.

Соединения формульі М коммерчески доступньі или их получают хорошо известньмми специалистам способами.

Предпочтительно использовать соль соляной кислотьі соединения Формульй М, особенно 2-хлорзтилпиперидингидрохлорид. 70 Обьічно, по крайней мере, около 1 зквивалента субстрата формуль! Ір подвергают взаймодействию с 2 зквивалентами соединения формуль М в присутствии, по крайней мере, около 4 зквивалентов карбоната щелочного металла, предпочтительно, карбоната цезия, в сосответствующем растворителе.

Растворителями в зтой реакции могут служить такие растворители или смеси растворителей, которьне остаются инертньми на протяжении всего хода реакции. Наиболее предпочтительньм является 75 М,М-диметилформамнад, особенно в его безводной форме.

Температура на зтой стадии должна бьть достаточной для того, чтобьі завершилась зта реакция алкилирования. Обьічно комнатная температура бьівает достаточной и предпочтительной.

Рассматриваемую реакцию ведут в инертной атмосфере, предпочтительно, а атмосфере азота.

В условиях предпочтительной реакции она завершаєтся обьічно примерно за 16 - 20 часов. За ходом реакции можно следить с помощью стандартньїх хроматографическнх методик.

В качестве альтернативьії для получения соединений формуль! МІ соединенно формуль! Б подвергают взаймодействию с избьттком алкилирукмцего агента формуль!: о -/СНо- где ОО и 0 одинаковьі или различньі и каждьй представляет отщепляемую группу, в щелочном растворе. с

Подходящие отщепляемье группьї, перечисленнье ранее, используют при получениий соединений формульї ІМ. о

Предпочтительньій щелочной раствор для зтой реакций алкилирования содержит карбонат кальция в инертном растворителе, например, таком, как метилотилкетон /МЕК/ или ДМФ. В таком растворе 4-гидроксигруппа бензоильного фрагмента соегдинения формуль! Б существуеєт в виде феноксидного иона, которьій замещает одну из отщепляемьїх групп алкилирующего агента. (ав)

Зта реакция протекает лучше всего, если щелочной раствор, содержащий реагенть, доводят до температурьі кипения с обратньм холодильником, и оставляют до завершения. Если в качестве -- предпочтительного растворителя используют МЕК, время реакции составляет от около 6 до около 20 часов. -

Продукт реакции с озтой остадии оподвергают затем ореакции с 1-пиперидином, 1-пирролидином, метил-1-пирролидином, диметил-1-пирролидином, 4-морфолином, диметиламином, дизтиламином, ч диизопропиламином или 1-гексаметиленимином стандартньїм способом до получения соединений формульї МІ. «І

Предпочтительно соль соляной кислотьі пиперидина подвергать взаймодействию с алкилированньм соединением формульї ІІ в инертном растворителе, таком, как безводньій ДМФ, и нагревать до температурь в интервале от около 607С до около 1107С. Если смесь нагревают до предпочтительной температурь! около 907С, « реакция занимает всего от около 30 минут до около 1 часа. Однако, изменения условия реакции влияют на промежуток времени, необходимьй для завершения реакции. Естественно, за ходом реакции на зтой стадий - с можно следить с помощью стандатрньїх хроматографических методик. ч» Соєдинения формуль МІ, в которьїх Б / и, если присутствует, КУ каждьй представляєт С 1-Слалкил, " предпочтительно, метил, и в которьїх К22 представляет -Н или галоид, являются новьіми соединениями и фармацевтически активньіми для описанньїх здесь способов. Соответственно, такие соединения включень в определение соединений формуль! 1. е Некоторье предпочтительнье соединения формуль! 1 получают, отщепляя Б / и, если присутствует, ВЗ «» защищающие гидроксил группьї соединений формуль! МІ, хорошо известньми способами. Многочисленнье реакции для введения и удаления таких защитньїх групп описаньії во многих работах, включая, например,

Ше Ргоїесіїме Сгоурз іп Огдапіс Спетівігу, Ріепит Ргезз (Гопдоп апа Мем МогК, 1973); Сгееп, Глм., Ргогесіїме - 70 Сгоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, ММПеу (Мем/ Жогк,1981); апа Рерііде5, МоІ.1, Зспгоодег апа І ирКе, Асадетіс Ргезв, (Гопдоп апа Мем ХогКк, 1965). о Способьі удаления предпочтительньїх Б / и/или КЗ защищающих гидроксил групп, особенно метила и метоксиметила, указань! далее в примерах.

Соединения формуль! Іа являются новьіми; они фармацевтически активнь! в описанньїх здесь методах, и 59 охватьшваются определенной здесь формулой 1. (Ф) Соединения формульі 1, в которьїх В! представляєт -Н получают по схеме Ії представленной далее. В зтом ка способе, З-положение отщепляемую группу /Б3/ вводят в З-положение коммерчески доступного тианафталина

Іформуль! МІЇ/ до получения соединения формуль! Мі, которое затем присоединяют к 4-/защищенная бо гидрокси/фенолу, получая соединение формуль! ІХ. где КУ представляет защищающую гидроксил группу, которую можно селективно удалить, а В 9 представляет отщепляемую группу.

Соединение формуль! МІЇ коммерчески доступно. Получение соединений формул МІ и ІХ, включая определения для заместителей ЕК ЗУ и КУ, а таюке предпочтительнье реагентьі и условия реакции, если нет 65 других указаний, те же, что и указань! ранее для схемь! 1.

Затем соединения формуль! ЇХ арилируют в реакции присоединения Сузуки /см. Зи2икКі, А., Риге апа Аррі.

Спет. 6/2/:212-222/ 1994//. Мспользуя один из вариантов присоединения Сузуки, соединение формуль! ІХ селективно галоидируют в 2-положениий, а затем присоединяют к соединению арилбороновой кислоть! формуль!

Хіа /способ А на схеме ІМ далев/.

Однако, предпочтительно, арилбороновую кислоту формульі Хо получать из соединения формуль! ІХ, а затем подвергать ее взаймодействию с галоидареном Формуль! ХІр до получения новьїх промежуточньх формульї їїс /Способ В на схеме ІМ далее/. Такие нове промежуточнье соединения можно использовать для получения фармацевтически активньїх соединений настоящего изобретения /формуль! /ІБ/ в результате алкилирования и удаления защить. 70 где а, го, в, 2 и п имеют указаннье ранее значения, Х представляет йод, бром или фтор, в порядке предпочтительности; и

Х представляет йод, бром или фтор, в порядке предпочтительности, или трифлат.

На первой стадии схемь! ІМ иодируют или бронируют соегдинения формуль! ЇХ в положений 2 известньіми способами. Обьічно, соединение формуль ЇХ подвергают взаимодействию с небольшим избьіїтком н-бутиллития 75 в гексане, в соответствующем растворителе и в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота, а затем прикальшшают небольшой избьток нужного галоидирующего агента в подходящем растворителе.

Предпочтительно, чтобьї галоидирующим агентом на зтой стадии бьіл йод, но можно также использовать и бром и М-бромсукцинимид.

Подходящие растворители включают инертнье растворители или смеси растворителей, например, дизтиловьй зфир и тетрагидрофуран /ТГФ/. Из них предпочтителен тетрагидрофуран, особенно безводньй

ТІФ.

Такую реакцию селективного галоидирования в 2-положение обьічно ведут при температуре от около -7576 до около 8576.

В результате вьішеуказанной реакциийи получают галоидарен формуль! Ха, которьій затем соединяют с с арилбороновой кислотой формуль! Хіа стандартньім способом присоединения Сузуки, до получения соединений формуль Іс. Соединения формуль! Хіа, в которьх 22 представляєт -Н, галоид или -ОВЗ /где ЕЗ представляет о защищающую гидроксил группу определенную ранее/, получают из коммерчески доступньїх соединений известньіми специалистам способами /см. Магсй )., апа Зигикі, А., Зирга).

В зтой реакции присоединения небольшой избьток соединения формуль! Хіа подвергают взаимодействию с.0 с каждьм зквивалентом соединения формуль! Ха в присутствиий палладиевого катализатора и соответствующего - основания в таком инертном растворителе, как толуол.

Хотя в реакции присоединения Сузуки можно использовать различньіе палладиевье катализаторь, обьічно - вьібирают специфический, для реакции катализатор. Так найболее предпочтительно использовать в зтой реакции тетракистрифенилфосфин. З

Аналогично, в зтой реакции присоединения можно использовать различнье основания. Однако, «І предпочтительно использовать карбонат щелочного металла, особенно, Ін карбонат натрия.

Температура, используемая на зтой стадии должна бьіть достаточной для того, чтобьї осуществить реакцию присоединения до конца. Обьічно бьівает достаточньім и предпочтительнь!м нагревать реакционную смесь до « кипения с обратньім холодильником в течение от около 2 до около 4 часов.

В способе В схемь! ІМ соединение формуль! ХЬ с арилбороновьім заместителем в 2-положениий получают - с хорошо известньми способами. Обьчно соединение формульй ЇХ обрабатьвают небольшим избьїтком а н-бутиллития в гексане, в соответствующем растворителе и в такой инертной атмосфере, как азот, с ,» последующим прикапьзванием соответствующего триалкилбората.

Подходящие растворители включают инертньй растворитель или смесь таких растворителей, как, например, дизтиловьій зфир, диоксин и тетрагидрофуран /ТГФ/. Предпочтителен ТГФ, особенно безводньй т. ТІФ. їз Предпочтительньм триалкилборатом, используемьм в настоящем изобретениий является триизопропилборат. -і Продукт зтой реакции, соединение формуль! ХВ, подвергают затем взаймодействию с арилгалидом или шу 20 арилтрифлатом формуль! ХІБ за счет стандартной реакции присоединения Сузуки, до получения соединений формуль! Іс. Предпочтительньми условиями реакции являются условия, указаннье для взаймодействия 62 соединений Хіа и Ха на схеме ІМ, которье также приводят к получению соегдинений формульї! Іс.

Превращение соединений формуль! Іс в соединения формуль! Та осуществляют, как указано ранее для превращения соединений формульї Іа в соединения формульї 1а.

Соединения формул Іс и й являются новьіми, и их можно использовать для получения фармацевтически активньїх соединений настоящего изобретения. о Соединения формуль! Хі и 15 также являются новьіми и могут бьіть использовань! в описанньїх здесь іме) способах, и входят в определение формульі 1.

Соєдинения формуль 1, в которьіх или Б! или БК? представляєт -Н, а другой Б или Б? заместитель 60 представляет -ОН, таюке получают из соединений формуль! 1, в которьх как В", так и БК? представляют -ОН.

Дигидроксн соединение формуль! 1 превращают в смесь 6б- и 4-монотрифлатов, а трифлатньй фрагмент восстанавливают водородом /см. ).М., ейаі., 9У.Огуд. Спет. 55:991 /1990//, Полученную смесь моногидроксипроизводньіїх, либо в виде свободного основания, либо фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, в виде соли соляной кислоть, можно затем разделить за счет стандартньхх методик бо кристаллизации.

Вообще, дигидрокси соединение Формуль 1 обрабатьвшают от около 4 до около б зквивалентами амино-основания, например, тризтиламина, в нереакционноспособном растворителе, с последующим добавлением 1 зквивалента трифторметансульфонового ангидрида. Получают статистическую смесь моно- и ди-трифлатов, и разделяют ее стандартньми хроматографическими способами. Предпочтительньм растворителем на зтой стадии является безводньіїй дихлорметан.

Если температуру реакций поддерживают в интервале от около 0"С до около 257С, рассматриваемая реакция завершается за промежуток времени от около 1 до около 5 часов.

Вьіделенную смесь моно-трифлатньїх соединений затем гидрируют в нереакционноспособном растворителе, 7/0 В присутствий от около З до около б зквивалентов амина-основания, предпочтительно, тризтиламина, и катализатора гидрирования, такого как палладий-на угле, которьій и предпочтителен. Предпочтительнье растворители зтой реакциий включают зтилацетат и зтанол, или в другом варианте, их смесь. Если на зтой стадии реакцию ведут при давлений 4Опси /9,84кг/см2/ газообразного водорода, при температуре окружающей средь, время реакции составляет от около 2 часов до около 5 часов.

Полученная смесь моногидрокси производньїх формуль 1 обладает различньми растворимостями в зтилацетате, и б-гидрокси-4"-водороднье производнье Можно частично отделить от б-водород-4-гидроксипроизводньїх за счет селективной кристаллизации. Дальнейшего разделения, которое обеспечило бь получение чистьїх моногидроксисоединений формуль 1, можно достичь, превращая обогащеннье смеси в соли соляной кислоть! с последующей кристаллизацией из смеси зтилацетат зтанол.

Более прямь/м способом получения соєдинений формуль! 1, в которьх либо В", либо В? представляют -Н, а другой ВК! или ВК? заместитель представляет -ОН, а также альтернативньм способом получения соединений

Формуль 1, в которьїх либо В", либо ВК? представляют -Н, а другой Б! или БК? заместитель представляеєт -0/С,-С.алкил/, является способ, в котором используют соединение формуль!: где ВЗ и п имеют указанньсе ранее значения, сч д'є представляет -ОН или -0О-/С4-С,-алкил/; и о 22 представляєт -ОН или -О-/С4-Слалкилі/; при условиийи, что если д'є представляет -ОН, дог представляет -0О-/С1-С,;алкил/, а если д'є представляет -0-/С1-С,-алкил/, тогда де представлет -ОН. (ав)

В зтом способе гидроксифрагмент такого соединения превращают в трифлатное производное за счет обработки трифторметансульфоновьім ангидридом. Затем трифлатньй фрагмент восстанавливают в -- стандартньїх условиях, предпочтительно, за счет каталитического гидрировання. Затем защищающий гидроксил /їче фрагмент удаляют стандартньім способом, таким, как те, которье описань! здесь, в результате чего получают « соєдинение формуль 1, в котором либо Б, либо Б? представляєет -Н, а другой Б или Б? заместитель представляет -ОН. «

Другим вариантом, и предпочтительньім, является способ получения соединений настоящего изобретения, представленньй на схеме М. В зтом способе атом серьі соединения формуль! ІМ окисляют до получения сульфоксида /формуль! ХіІМ/, которьій затем подвергают взаймодействию с нуклеофильной группой для « введения атома кислорода или серьі в качестве связующего соединения формуль 1 и формуль! ІІ. Затем сульфоксидньій фрагмент соединений фрагмент соединений формуль! ХМ! восстанавливают до получения т с некоторьїх соединений настоящего изобретения. в где каждое из переменньїх имеет указаннье ранее значения. » На первой стадии зтого процесса соеєдинение формуль! ІМ селективно окисляют до сульфоксида. Для осуществления зтой стадии процесса можно использовать ряд известньїх способов /см. Мадевзсіаїг, М., ТХемапейдгтоп, 42/20/; 5459-5495 /1986/; Тгові в.м. еї аїЇї, Темнгапедлоп іецЦег5, 22/14/; 1287-1290 /19817/; ї Огароміг.9У., еїаіІ.,, Зупіпейс Соттютипісаййоп, 11/12/; 1025-1030 /1981/; Кгатег ..В., ейїа).,, ЗА Маїйопаї! їз Огдапіс Зутровзішт, УМШатвебиго, МА., дипе 11-15 / 1995/, Однако, многие окисляющие агенть! приводят лишь к малой конверсии в нужньй продукт, наряду с избьточньм оокислением до сульфона. Однако, в - рассматриваемом новом способе происходит превращение соединения формуль ІМ в сульфоксид формуль! ХІМ щ--коУ 20 с вьісоким вьіходом при незначительном образований сульфонов /или вовсе без образования сульфонов/. Зтот новій способ включаєт осуществление взаймодействия соединения формуль! ІМ с от около 1 до около 1,5 м) зквивалентами перекиси водорода в смеси с от около 2095 до около 5095 трифторуксусной кислоть! в метиленхлориде. Реакцию ведут при температуре от около 107С до около 50"С, и обьічно требуется от около 1 до около 2 часов для завершения реакции. Далее, отщепляемую группу в З-положений /В 9/ заменяют нужньм нуклеофильньм производньм формульй ХМ. Такие нуклеофильнье производнье получают стандартньми

Ф! способами.

На зтой стадийи процесса, кислотньйй протон нуклеофильной группь! удаляют за счет обработки основанием, о предпочтительно, небольшим избьтком гидрида натрия или трет.-бутоксида калия, в полярном апротонном растворителе, предпочтительно, ДМФ или тетрагидрофуране. Можно использовать и другие основания, 60 включая карбонат калия и карбонат цезия. Кроме того, можно использовать и такие другие растворители, как диоксан или диметилсульфоксид. Реакцию депротонирования обьічно ведут при температуре от около 0"С до около З0"С, и обьічно для завершения зтой реакции необходимо около 30 минут. Затем соединение формуль!

ХІМ добавляют к раствору нуклеофила. Реакцию замещения ведут при температура от около 0"С до около 507С, и обьічно она занимает от около 1 до около 2 часов. Полученньїй продукт вьіделяют стандартньіми способами. б5 Если в качестве защищающей гидроксил группьі используют бензильньій фрагмент, гидрогенолиз сульфоксидного фрагмента обеспечит также удаление бензильной защитной группьі, что исключит требование селективного удаления такой группь! на более поздней стадии процесса.

На следующей стадии процесса настоящего изобретения нове сульфоксидьі! формул ХМіа, Б, с и а /общая формула ХМІ/ восстанавливают до бензотиофенового соединения формул Пд, Пс, Пе и Ід, соответственно. До зтого процесса восстановления соединения формуль! Ід и Пе можно сначала алкилировать, как здесь указано.

Восстановление сульфоксидньїх соединений можно осуществить, используя один из многочисленньх извстньх способов, включая, например, восстановление гидридом /литийалюминнигидрид/, каталитическое восстановление, трансфер - гидрогенолиз и триметилсилилиодид /ТМО-И/. При таком восстановлений вьібор /о реагента зависит от совместимости других функциональньїх групп молекульі. Для соединений, описанньх в настоящем изобретенийи, найболее предпочтительньми реагентами являются литийалюминийгидрид //іА!ІН // и трансфер - гидрогенолиз /лалладиевая чернь/"-аммонийформат/. Для восстановления за счет ПАІН (У подходящими растворителями являются, например, дизтиловьій зфир, диоксан и тетрагидрофуран /ТГФ/. их них предпочтителен ТГФ, особенно безводньій ТГФ. Для трансфер - гидрогенолнза найболее предпочтительнь /5 бпиртовье растворители, особенно зтанол. Реакцию ведут при температуре от около 0"С до около 60"С, и для завершения реакции необходимо от около 0,5 часа до около 2 часов.

При желаниий можно удалить защищающие гидроксил группь! /группу/ у продуктов способа, представленного на схеме М, и у солей продукта на любой стадии способа. Соответственно, настоящее изобретение предлагает способ получения соегдинений формульі: где 12 представляет -Н или -ОК 72, где Ба представляєт -Н или гидроксил задищающую группу;

Ва представляет -Н, галоид, или -О282, где 82 представляет -Н или гидроксил защищающую группу;

ВЗ представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидино, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидино, 4-морфолино, дидметиламино, дизтиламино, диизопропиламино, или 1-гексаметиленимино; пе:дилизЗ;и с 7 представляет -О- или -5-; о или их фармацевтически приемлемьїх солей, включающий: а/ окисление атома серьї соединения формуль ІМ: где В72 и ра имеют указанньсе ранее значения; и В? представляет отщепляемую группу; о рБ/ осуществление взаймодействия продукта со стадии а/, соединения формуль ХІМ: «ч- с нуклеофильной группой формуль!: где В? представляеєт -ОН или -5Н; ге с/ восстановление продукта со стадии Б/, соединения формуль ХМ: чІ до получения соегдинения формуль!: « а/ необязательно удалениє К 2 й/или 222 гидроксил защищающих групп /если они присутствуют/ продукта со стадии с// и е/ необязательное получение соли продукта со стадии с/или а/.

Зтот новьій способ обеспечиваєт также получение новьїх соединений формул ХІМ и ХМІ а, Б, с и д, каждое из « 70 Которьх представляеєт собой промежуточное соединение, пригодное для получения фармацевтически активньх пев соединений настоящего изобретения. с Соединения формульїі 1, в которьїх 7 представляет 5, также получают используя способ схемь! Мі, в котором :з» соединение Ма металлируют. Полученньій продукт, соединение формуль! ХМІІ, подвергают взаймодействию с 4/защищенньій гидроксил/ фенилдисульфидом формуль! ХМІЇ, и защитную фенольную группу соединения формуль Пе удаляют, получая соединения формуль! Ії. Следует заметить, что если используют зтот способ, К2 їз не может бьїіть галоидом из-за химических ограничений. где 12 представляет -Н или -ОВ 7, где В" представляєт гидроксил задищающую группу; е ва представляет -Н, или -ОР2, где ЕЗ представляет защищающую гидроксил группу; -і 29 представляет защищающую гидроксил группу, которую можно селективно удалять; -оУу 70 ВЕ? представляєт отщепляємую группу; и

М оредставляет ион металла. с На первьїх двух стадиях схемьї МІ соединение формуль! Ма металлируют известньіми способами. Обьічно и предпочтительно обрабатьвать соединение формуль! Ма небольшим избьтком н-бутиллития в гексанах в подходящем растворителе, с последующим прикапьванием раствора дисульфидного соединения формуль! 29 ХМ в подходящем растворителе. Обе зти стадии реакции ведут в такой инертной атмосфере, как азот, причем

Ге) подходящие растворители для обоих стадий включают один или более из таких инертньїх растворителей как дизтиловьій зфир, диоксан и ТГФ. Из них найболее предпочтителен ТГФ, и особенно его безводная форма. о Стадийи рассматриваемой схемь! реакций ведут при температуре от около -787С до около 8570.

На первой стадии зтой реакции получают металлированноє соединениє формуль! ХМІЇ. 4-/-защищенньй 60 гидроксил/фенилдисульфид /соеєдинение формуль: ХМІШ/, которьій подвергают взаймодействию с таким соединением формуль! ХМІІ, чтобьї получить соединение формуль! Пе, получают, защищая гидроксильную группу коммерческого 4-гидроксифенилсульфида подходящей защитной группой известньмми способами.

Предпочтительной КУ защитной группой является метоксиметил, при условии, что Б / и К8, (если либо один, либо оба присутствуют), представляет защищающую гидроксил группу отличную от метоксиметила. При 65 зтом обязательно ВО группа, задищающая гидроксил, представляет фрагмент, которьій отличается от К" и 8 групп, защищающих гидррксил/, если они присутствуют/ так, чтобьі группу БУ можно бьло бь селективно удалять стандартньіми способами до получения соединений формуль! Її.

Для того у чтобьі удалить К 5 защитную группу, соединение формуль! Пе в протонном растворителе или смеси растворителей подвергают взайимодействию в кислотной среде, содержащей, по крайней мере, один зквивалент кислотьі, предпочтительно, метансульфоновой кислотьі, при нагреваний от около 257С до около 11070. Обьічно время реакции составляет от около 6 до около 24 часов, и за ходом реакции можно следить с помощью стандартньїх хроматографических методик.

Подходящие для зтой реакции растворители включают, например, воду и метанол. 70 Соединения формул Іа и Ії, являются новьіми, и их можно использовать для получения фармацевтически активньїх соединений формульї 1, и они входят в определение формульі ІІ.

Соединения формуль І а:

Іа где В"? представляет -Н или -ОН; 229 представляеєт -Н или -ОН;

ВЗ и имеют указанньєе ранее значения, получают, используя вьішеуказаннье процедурь! соответствующие стадиям процесса, представленньім на схемах ІІ и М. Такие соединения формуль! Іа также являются новьіми, и их можно использовать в способах настоящего изобретения, и они включень! в внішеприведенное определение формульі 1.

Соединения формуль! 1, в которьїх КЕ! и В? представляют различнье задищающие гидроксил группь, или каждьй из которьїх В' и 22 представляет группу, защищающую гидроксил, и другой представляет гидроксил, селективно получают, используя модифицированньій 2-арилбензотиофеновьй исходньій материал указанной с 29 ранее формуль І, при условии, что задищающие гидроксил группьії, обозначеннье БК'/ и КЗ отличаются Ге) достаточно для того, чтобьі можно бьло удалить одну защитную группу, а другая при зтом осталась бь нетронутой. Такие 2-арилбензотиофеньї получают хорошо известньіми способами.

Найболее подходящей для получения соединений формуль! 1, в которьїх В и В? представляют различнье о защитнье группьї, является присоединение Сузуки, представленное ранее на схеме ІМ. Однако, б/защищенная гидрокси/бензотиофен-2-бороновую кислоту подвергают взаймодействию с соединением формуль Хіб, в ж котором Ка представляет -ОК З а БК" не одинаков с КЗ. Зта реакция позволяет получать соединения їм настоящего изобретения, в которьїх ВК" и КЗ представляют различнье защищающие гидроксил группь, так что одну из защитньх групп можно селективно удалить, а другая при зтом остается как фрагмент конечного в продукта. Предпочтительно, чтобьі В" защитную группу, особенно бензил или изопропил, удаляли до получения ч«Е гидроксильного фрагмента, а З защитная группа, в частности, метил, оставалась.

Присоединение Сузуки осуществляют также, используя виішеуказаннье процедурь, но заменяя соединение формуль Хіо роединением формуль ХІХ; « хіх - - где За представляет С1-Св-алкилсульфонат, предпочтительно, метансульфонат, или С/-Сварилсульфонат; "» а

ВО представляєт отщепляемую группу, предпочтительно, бром или трифлат.

В зтом способе 6-/защищенная гидрокси/бензотиофен-2-бороновую килсоту, как указано ранее, подвергают т» взаймодействию с соединением формуль! ХІХ до получения соединения формуль! ХХ, которое подвергают ї» взаймодействию с трехбромистьм бором в метиленхлориде до получения моногидрокси соединения, которое затем превращают, например, в бензильньій фрагмент стандартньми способами /формуль! ХХІ/. -і 4-сульфонатньій сложньій зфир затем селективно удаляют за счет основного гидролиза или, предпочтительно, шу 90 за счет обработки ГІАІН;, в подходящем апротонном растворителе, таком, как например, ТГФ. Зта реакция приводит к получению соединения формуль! ХХІЇ, которое в конце, например, метилируют в положениий 4 62 стандартньми способами /формула ПШа/. Естественно, специалистам должно бьїіть понятно, что для получения соединений формуль! Ша, в которьїх группьї, задащающие гидркосил, отличаются от представленньїх далее на схеме МІЇ, но которне можно селективно удалять с получением моногидрокси соединений формуль! 1 настоящего изобретения, можно использовать различнье способь. о Затем соединения Ша подвергают различньім воздействиям описанньм здесь для получения соединений формульі 1 и ІІ настоящего изобретения. ко Другие предпочтительнье соединения формуль! 1 получают, за счет замень! гидроксильньх групп в 6- и/или 4-положениях /если присутствуют/ на фрагментьї формуль! -0-СО-/С 1-Свалкил/, или -0-505-/С5-Свалкил/ бо хорошо известньіми способами. См., например патент США 438593.

Так например, если -0-СО-/С3-Свалкильная/группа нужна, тогда моно- или дигидрокси-соединение формуль! 1 подвергают взаймодействию с таким агентом как ацилхлорид, бромид, цианид или азид, или с соответствующим ангидридом или смешанньм ангидридом. Реакции обьчно ведут в таком основном растворителе, как пиридин, лютидин, хинолин или изохинолин, или в таком третичном амине, как тризтиламин, 65 трибутиламин, метилпиперидин и т.п. Реакцию можно также вести в таком инертном растворителе, как зтилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксизтан, ацетонитрил, ацетон,

метилотилкетон и т.п. к которому бьл добавлен, по крайней мере, один зквивалент акцептора кислоть /исключения приведеньй далее/, например, третичньй амин. При желаниийи можно использовать такой катализатор ацилирования, как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. См., например, Назіат ейа|., Темвгапедгоп, 36:2409-2433/1980/.

Рассматриваемье реакции ведут при умеренньїх температурах в интервале от около -257С до около 100"С, часто в инертной атмосфере, такой, как газообразньй азот. Однако, обьічно для того, чтобь! реакция происходила, достаточно температурьї окружающей средні.

Ацилирование гидроксильной группь! в 6- и/или 4-положении, можно также осуществить за счет реакций, /о Ккатализируемьх кислотой при ввізаймодействий с подходящей карбоновой кислотой в инертньїх органических растворителях. Мспользуют такие кислотнье катализаторь, как серная кислота, полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.

Вьішеуказаннье группьі В! и/или Б? соединений формуль! 1 можно также получить за счет образования активного сложного зфира соответствующей кислотьї, например, такого сложного зфира, получаемого из таких 75 Мзвестньїх реагентов, как дици/клогексилкарбодиимид, ацилимидазольі, нитрофенольі, пентахлорфенол,

М-гидроксисукцинимид и 1-гидроксибензотриазол. См., например, ВеїЇ. Спет. 5ос. дарап 38:1979 /1965/ и Спет.

Вег., 788 и 2024 /1970/.

Каждьй из вьішеуказанньїх способов, которьій приводит к получению -0-СО-/С.-Свалкильньїх/ фрагментов, можно осуществлять, как обсуждалось ранее, в растворителях. Естественно, те способь, в которьїх не получают кислотного продукта в ходе реакции, не требуют использования в реакционной смеси акцептора кислоть.

Если нужно получить соединение формуль 1, в котором гидроксильную группу в 6- и/или 4-положений соединения формуль! 1 превращают в группу формуль! -0-505/С25-Св-алкил/, моно- или дигидрокси соединение подвергают взаймодействию с, например, сульфоновьм ангидридом или таким производньм подходящей сульфоновой кислотьі, как сульфонилхлорид, бромид, или сульфониламмониевой солью, как указано у Кингаий су Монойра, 4). Атег. Спет. Бос., 97:2566-2567 /1975/. Дигидрокси соединение можно также подвергнуть взаймодействию с подходящим сульфоновьм ангидридом или смешаньми сульфоновьми ангидридами. Такие і) реакции ведут в условиях, которье бьіли указань!ї ранее при обсуждений реакций с галоидангидридами и т.п.

Хотя в способах настоящего изобретения можно использовать соединения формуль! 1 в форме свободного основания, предпочтительно, получать и использовать форму фармацевтически приемлемой соли. Так, ав соединения, которне используют в способах настоящего изобретения, образуют фармацевтически приемлемь! соли присоединения с широким кругом органических и неорганических кислот, и включают физиологически - приемлемье соли, которье часто используют в фармакопии. Зти соли также составляют часть настоящего - изобретения. Типичньюе неорганические кислоть!ї, которье используют для получения таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и т.п. З

Можно также использовать соли таких органических кислот, как алифатические моно- и дикарбоновье кислоть, -«ф фенилзамещеннье алкановье кислотьі, гидроксиалкановье и гидроксналкандиовье кислотьї, ароматические кислотьі, алифатические и ароматические сульфоновье кислотьі. Позтому фармацевтически приемлемьсе соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилакт, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, « гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, р-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формат, Щ2 с фумарат, гликоллат, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, ц никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, "» метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себакат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, р-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, зтансульфонат, 2-гидроксизтансульфонат, метансульфонат, г» нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и ихтал.

Предпочтительньмми солями являются гидрохлорид и оксалат. е Фармацевтически приемлемье соли присоединения кислот обьічно получают за счет взаймодействия -І соединения формуль! 1 с зквимолярньім количеством или избьїтком кислоть!. Реагенть! оббічно обьеединяют в цу 50 таком общем растворителе, как дизтиловьій зфир или зтилацетат. Обьічно соль вьшадаеєт из раствора за промежуток времени от около 1 часа до 10 дней, и ее можно вьіделить фильтрованием, или растворитель «2 можно вьіпарить обьічньіми способами.

Фармацевтически приемлемье соли обьчно обладают повьшенной растворимостью по сравнению с соединениями, из которьїх они полученьі, и позтому более удобньї для композиций в виде жидкостей или

ЗМмульсиИй.

Представители предпочтительньїх соединений настоящего изобретения включают следующие:

І(б-метокси-2-/4-бензилоксифенил/-3-бром|бензо|в|тиофен-/5-оксид/

Іб-метокси-2-/4-изопропоксифенил/-3-бром|бензо|р|тиофен-/5-оксид/

Іб-бензилокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/бензо|БІтиофен-/5-оксид/

І(б-изопропокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/бензо|рІтиофен-/5-оксид

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-бензилоксифенил/Ібензо|БІтиофен-/5-оксид

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидннил/зтокси|фенокси|-2-/4-изопропоксифенил/Лбензо|р|тиофен-/5-оксид/

І(б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-метоксиметиленокси/тиофенокси|-бензо|БІтиофен

І(б-метокси-2-/4- метоксифенил/-3-/4-гидрокси/тиофенокси|бензо|БІтиофен

Группа ІІ: 70 ІЗ-(І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен

ІЗ-(І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фепокси1|-2-/4-гидрокснфенилЛбензо|р|тиофенгидрохлорид

ІЗ-(І4--2- 1-пирролидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен

ІЗ3-І4--2-1-гексаметиленимино/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/І-бензо|БІтиофен

ІЗ-(І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|бБ|І-тиофенгидрохлорид

ІЗ-І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/фенилЛбензо|в|тиофенгидрохлорид

ІЗ-(І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-фторфенил/Ібензо|р|-тиофен

І(б-метокси-2-/4-изопропоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|в|-тиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенилЛбензо|в|тиофенгидрохлорид сч

І(б-метокси-3-І4-(2-/11-М,М-дизтиламино/зтокси|фенокси|-2-4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

Іб-метокси-3-І4-(2-/"морфолино/зтокси|фенокси1|-2-/4-метоксифенил/І-бензо|БІтиофенгидрохлорид і)

І(б-метокси-3-І4-3-/липеридино/пронокси|фенокси |-2-/4-метоксифенил/Ібензо|бІтиофенгидрохлорид

І(б-метокси-3-І4-І3-/1-М,М-дизтиламино/пропокси|фенокси/-2-/4-метоксифенилЛбензо|р|тиофенгидрохлорид

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|рІтиофенгидрохлорид --

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен М

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенилЛбензо|р|тиофен

Іб-гидрокси-3-І4-(2-/1-М,М-дизтиламино/зтокси|фенокси-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен «

Іб-гидрокси-3-І4-(2--морфолино/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/І-бензо|бІтиофенгидрохлорид «Е

Іб-гидрокси-3-І4-І3-/1-М,М-дизтиламино/пропокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенилЛбензо|БІтиофенгидрохлорид

І(б-гидрокси-3-І4-(2-/1-М,М-диизопропиламино/-зтокси|фенокси |-2-/4-гидроксифенил/бензо|БІтиофенгидрохлор ид

І(б-гидрокси-3-І4-ІЗ--/лпиперидино/пропокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид «

Іб-бензилкоси-3-І4-(2-/11-М,М-диметиламино/зтокси|фенокси1|-2-/4-метоксифеннлЛбензо|р|тиофен

І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-гексаметилимино/зтокси|фенокси |-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-гидрокси-3-І4-(2-/1-М,М-диметиламино/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-гидркоси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-бензилоксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-бензилоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|фенокси)|-2-/4-бензилоксифенилЛбензо|р|тиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-изопропоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-изопропоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|фенокси|-2-/4-изопропоксифенилЛбензо|р|тиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-/11-М,М-диметиламино/зтокси/фенокси|-2-/4-изопропоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|фенокси|-2-/4-изопропоксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|рБІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|рБІтиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенилЛбензо|р|тиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-гидркосифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

Іб-метокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенилЛбензо|в|тиофенгидрохлорид

Іб-метокси-3-І4-(2-/11-М,М-диметиламино/зтокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|рІгтиофенгидрохлорид

Іб-метокси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

Іб-бензоилокси-3-І4-(2-/1-пиперидинил/зтокси|фенокси)|-2-/4-бензоилоксифенил/Ібензо|б|Ітиофенгидрохлорид

І(б-зтилсульфонилокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-зтилсульфонилоксифенил/бензо|в|тиофе нгидрохлорид

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-трифторметансульфонилоксифенил/|Ібензо|БІтиофен

ІЗ-(І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-бензоилоксифенилЛбензо|р|тиофенгидрохлорид

ІЗ-І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-пивалоилоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид сч

ІЗ-(І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-бутилсульфонилоксифенил/Ібензо|бІтиофенгидрохлорид

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|Їтиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен і)

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|)тиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-метоксифенилЛбензо|р|тиофен

Іб-бензилокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|тиофенокси|-2-/4-метосифенил/Ібензо|БІтиофен --

Іб-бензилокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|тиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен М

Іб-бензилокси-3-І4-І(3-1-гексаметиленимино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|рБІтиофен

Іб-бензилокси-3-І4-(2-/11-М,М-диметиламино/зтокси|)тиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен «

І(б-бензилокси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен «Е

І(б-изопропокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|Їтиофенокси|-2-/4-метокснфенилЛбензо|р|тиофен

І(б-изопропокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|)тиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-изопропокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-метоксифенилЛбензо|р|тиофен

І(б-изопропокси-3-І4-(2-/1-М,М-диметиламино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|рБІтиофен «

Іб-гидрокси-3-І4-(2-/1-М,М-диметиламино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|тиофенокси|-2-/4-бензилоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|гтиофенокси|-2-/4-бензилоксифенил/Ібензо|рБІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-/11-М,М-диметиламино/зтоксиЇтиофенокси|-2-/4-бензилоксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|)тиофенокси|-2-/4-бензилоксифенил/Ібензо|бІтиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|)тиофенокси|-2-/4-изопропоксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|Їтиофенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пирроилидинил/зтокси|)тиофенокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|)тиофенокси|-2-/4-гидркосифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|Їтиофенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|)тиофенокси|-2-/4-гидркрсифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

І(б-меткоси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|)тиофенокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|Їтиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-гидроксифенилЛбензо|р|тиофен

І(б-гидркоси-3-І4-(2-/1-М,М-диметиламино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-гидркоси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен

І(б-гидркоси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|Їтиофенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|рІтиофенгидрохлорид

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|тиофенокси1-2-/4-гидрфксифенил/Ібензо|рІгтиофенгидрохлорид

І(б-гидркоси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-гидроксифенилЛбензо|р)|гиофенгидрохлори д

І(б-гидркоси-3-І4-(2-11-М,М-диметиламино/зтокси|гтиофенокси|-2-/4-гидроксифенил/Лбензо|р)|тиофенгидрохлори д

І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-морфолино/зтокси|тиофенокси|-2-/4-гидркосифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

Дальнейшие примерь! представленьіь для иллюстрации настоящего изобретения, и никоим образом не ограничивают его обьем.

Даннье ЯМР, приводимье в зтих примерах, полученьь на спектрометре СЕ ЗО0ОМгГЦц, а в качестве сч ов растворителя использовали безводньій 4-6 ДМСО /если нет других указаний/.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1 і)

Получение 1І3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифеннлЛбензо|р|тиофена

ІЗ-/4-бензилокси/фенокси|бензо|БІтиофен

К раствору З-бромбензо|БІтиофена /69,62г, 0,325моля/ в 55мл безводного коллидина в атмосфере азота о зо добавляют 4-бензилоксифенол /97,бг, 0,488моля/ и закись меди /23,3г, 0,16З3моля/. Полученную смесь нагревают до кипения с обратньм холодильником в течение 24 часов. После охлаждения реакционную смесь - разбавляют етилацетатом /200мл/ и неочищенную смесь фильтруют через лепешку Целита /СеїйеФтф Аїпагіси, М

МімацйКее, У// для удаления неорганических солей. Полученньій фильтрат промьівают 1н соляной кислотой /З х 150мл/. Органическую часть сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до жидкости. «

Тионафталин удаляют перегонкой /1Омм рт ст, 115 - 120"С/. Оставшуюся часть материала обрабатьівают «Е хроматографически /двуокись кремния, гексань!: зтилацетат 85:15/ до получения 12,2г бензо|Б|гиофена и 12,95г /3596 в расчете на вьіделенньій исходньй материал/ (|3-(4-бензилокси/фенокси|бензо|(рБІтиофена в виде грязно-белого твердого вещества. Т. пл. 84 - 8670. 1Н ЯМР /СДСІ»/ а: 7,91 - 7,83 /м, 2Н/, 7,47 - 7,34 /м, 7Н/, 7,04 /кв, дав - 9,0Гц, 4Н/, 6,47 /с, 1Н/, 5,07 /с, « 40. 2НІ. Злементньй анализ для С21Ні6О25: з с Рассчитано: С 75,88 Н 4,85

Найдено: С 75,75 Н 5,00 з ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2 (2-иодо-3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|бБІтиофен

К раствору (|3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|БІтиофена /6,00г, 18,1ммоля/ в безводном тетрагидрофуране їх Лобмл/ в атмосфере азота при -787С добавляют н-бутиллитий /12,4мл, 19,9ммоля, 1,6 М в гексанах/ по каплям через шприц. Раствор из бесцветного превращается в темнооранжевьй. После перемешивания в течение 20 ве минут при -78"С литиевье образцьі обрабатьшвают Іо /5,03. 19, ммоля/, прикапьівают через канюлю в виде -І раствора 5Омл тетрагидрофурана. После завершения добавления реакционная смесь становится светложелтой, и ее оставляют медленно нагреваться до комнатной температурь!. Реакцию гасят, добавляя 0,1 - н раствор сульфита натрия /200мл/. Слои разделяют, и водньій зкстрагируют зтилацетатом /2 х 15Омл/. о Органические слой обьединяют, сушат /над сульфатом натрия/ и концентрируют в вакууме до получения масла, которое кристаллизуется при стоянийи. После перекристаллизации из смеси гексанов/зтилового зфира получают 7,1Ог /8695/ |(2-иодо-3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|БІтиофена в виде белого кристаллического порошка. Т. дв плавления 87 - 9276. 1Н ЯМР /СДСІз/ а: 7,72 /д, У - 8,1 Гу, 1Н/, 7,47 - 7,20 /м, 8Н/, 6,89/с, 4Н/, 5,01/с, 2Н/.

Ф) Злементньй анализ для С241Н15О»81І: ка Рассчитано: С 55,03 Н 3,30

Найдено: С 55,29 Н 3,31 60 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ З (2-/4-трет.-бутилокснфенил/-3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|БІтиофен

К раствору |2-иодо-3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|БІгтиофена /4,50г, 9,82ммоля/ в 20мл толуола добавляют 4-/трет.-бутокси/-фенилбороновую кислоту /2,28г, 11,75ммоля/, а затем тетракисфенилфосфинпалладий /0,76г, 0О,ббммоля)/. К зтому раствору добавляют 14,5мл 2н раствора карбоната натрия. Полученную смесь нагревают 65 до кипения с обратньмм холодильником в течение З часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 150мл зтилацетата. Органическую часть промьівают 0,1г гидроксидом натрия /2 х 100мл/, а затем сушат над сульфатом натрия. В результате концентрирования получают полутвердое вещество, которое растворяют в хлороформе и пропускают через слой двуокиси кремния. После концентрирования получают масло, которое после тщательного растирания с гексанами дает 4,00г 19196/ (2-/4-трет-бутилоксифенил/-3-/4-бензилокси|фенокси|бензо|рБ)|тиофена в виде белого порошка. Т. плавления 105 - 10826. "ЯН ЯМР /СДСІз/ а: 7,77 /д, 9 - 7,7 Гц, 1Н/, 7,68 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 7,43 - 7,24 /м, 8Н/, 6,98/д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 6,89 /кв, дав - 9,3 Гц, 4Н/, 4,99 /с, 2Н/, 1,36 /с, 9Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 480,

Злементньй анализ для С31НовОз39: 70 Рассчитано: С 77,47 Н 5,87

Найдено: С 77,35, Н 5,99.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 4

Аналогичньм способом получают (2-/4-метоксифеннл/-3-/4-бензилокси/-фенокси|бензо|р)|гтиофен, используя 4- метоксифенилбороновую кислоту

Вьход - 7395, Т. плавления 115 - 11870.

ПН ЯМР /СДСІз/ й: 7,80 - 7,90 /м, ЗН/, 7,33 - 7,53 (м,8Н/, 6,93-7,06 /м, 6Н/. 5,00 /с, 2Н/, 3,83 /с,

ЗН/. Масс-спектр с полевой дисеорбцией 483.

Злементньй анализ для СовіНо2:2О39:

Рассчитано: С 76,69 Н 5,06.

Найдено: С 76,52 Н 5,09.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 5 (2-/4-трет.-бутилоксифенил/-3-/4-гидрокси/фенокси|бензо|р|тиофен

К раствору (2-/4-трет-бутилоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси|-бензо|БІтиофена /1,50г, 3,37ммоля/ в ЗОмл абсолютного зтанола, содержащего 195 концентрированной соляной кислотьї, добавляют 0,50г 1095 палладия на см угле. Полученную смесь гидрируют при 4Опси /2,81кг/см2/ в течениеє 1 часа, после чего по данньім тонкослойной о хроматографии реакцию считают завершенной. Полученную смесь фильтруют через слой Целита, и полученньій фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенньій продукт растворяют в минимальном количестве зтилацетата и пропускают через короткую колонку с двуокисью кремния для удаления Целита, используя в качестве злюента зтилацетат. В результате концентрирования получают бельй твердьй продукт, которьй о тщательно растирают со смесью гексаньизтиловьій зфир. После фильтрования получают 86б8мг /739б5/ «- (2-/4-трет.-бутилоксифенил/-3-/4-гидрокси/фенокси|-бензо|(БІтиофена. Т. плавления 210 - 21370. НН ЯМР

ІДМСО-йв/ а: 9,13 /с, 1Н/, 7,94 /д, У - 7,7 Гц, 1Н/, 7,63 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 7,35 - 7,26 /м, ЗН/, 7,01-д, -

У - 8,6 Гц, 2Н/, 6,70 /кв, дав -8,9 Гц, 4Н/, 1,28 /с, 9Н/. «Е

Масс-спектр с полевой десорбцией: 390. 3о Злементньй анализ для Со4Но2О35: -

Рассчитано: С 73,82 Н 5,68

Найдено: С 73,98 Н 5,84

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 6 «

Аналогичньїм способом получают (2-/4-метоксифенил/-3-/4-гидркоси/-фенокси|бензо|БІтиофен

Вьход 80595. Т. плавления 120 - 12526. о) с ТН ЯМР /СДСІЗ/ а: 7,80 - 7,90 /м, ЗН/, 7,48 /м, 1Н/, 7,30 - 7,48 /м, 2Н/, 6,90 - 7,03 /м, 4Н/, 6,76 -

Із» 6,86 (м, 2Н/, 3,82 /с, ЗН/.

Масс-спектр с полевой десорбцией: 348.

Злементньй анализ для С21Н16О39:

Рассчитано: С 72,39 Н 4,63. шк Найдено: С 72,68 Н 4,82 «» ПРИМЕР 1

ІЗ-(І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен 7 К раствору (2-/4-трет.-бутилоксифенил/-3-/4-гидркоси/фенокси|бензо|(БІтиофена /1,25г, 320Оммолей/ в -к 70 безводном М,М-биметилформамиде /1Омл/ при комнатной температуре добавляют карбонат цезия /5,7ОГг, 17,бммоля/. После двадцатиминутного перемешивания небольшими порциями добавляют с 2-хлорозтилпиперидингидрохлорид /1,95г, 10,5бммоля/, полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают в течение 24 часов. Затем реакционную смесь разбавляют 200мл водь». Водную фазу зкстрагируют зтилацетатом триждь! по 100мл. Обьединеннье органические слой промьівают водой /2 х 200мл/. 959 После сушки органического слоя над сульфатом натрия и концентрирования в вакууме получают масло. После

ГФ) хроматографической обработки /5 - 1090 метанол/ хлороформ/ получают 1,47г /9195/ т ІЗ-(І4--2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-трет.-бутилоксифенил/Ібензо|БІтиофена, которьй оиспользуют на следующей стадии без получения аналитических данньх.

ІЗ-(І4--2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-трет.-бутилкосифенил/Ібензо|(бБІтиофен /1,37г, 2,72ммоля/ 60 растворяют в трифторуксусной кислоте /ЛОмл при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 минут, растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в зтилацетате /20мл/ и промьівают насьіщенньм раствором бикарбоната натрия /З х 1О0мл/. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют до тех пор, пока в растворе не образуется бельій твердьій осадок. Полученньій продукт перекристализовьівают из смеси зтнлацетат/зтиловьй зфир до получения 1,03г /85960/ бо ІЗ-(І4--2- 1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофена в виде бесцветньїх кристаллов. Т.

плавлен 169 - 17276. 1Н ЯМР /ДМСО-йрв/ а: 9,81 /с, 1Н/, 7,93 /д, 9 -7,7Гц, 1Н/, 7,54 /д, У - 8,5 Гц, 2Н/, 7,36 - 7,26 /м,

ЗНУ, 6,86 /с, 4Н/, 6,78 /д, У - 8,6Гц, 2Н/, 4,10 /м, 2Н/, 3,29 /м, 2Н/, 2,95 - 2,75 (м, 4Н/, 1,68 - 1,40 /м, бН/.

Злементньй анализ для С27Но7МОз5. 0,55 СЕЗСОЬН:

Рассчитано: С 66,40 Н 5,46 М 2,76

Найдено: С 65,99 Н 5,49 М 2,61

ПРИМЕР 2

ІЗ3-(4--2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенил/бензо|р|тиофен превращают в его гидрохлорид 7/0. б 90965 вьіходом за счет обработки зтиловьй зфир соляной кислотой в зтилацетате

Данньсе для продукта примера 2: Т. плавления 233 - 24070.

ТН ЯМР /ДМСО-йв/ 4: 10,43 /м, 1Н/, 9,89 /с, 1Н/, 7,93 - 7,95 /м, 1Н/, 7,60 - 7,64 /м, 2Н/, 7,35 - 7,50 /м, ЗН/, 6,83 - 7,03 /м, бН/, 4,27 - 4,30 /м, 2Н/, 3,40 - 3,60 /м, 4Н/, 2,96 - 3,10 /м, 2Н/, 1,70 - 1,95 м,

БНУ, 1,40 - 1,53 /м, 1Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 446.

Злементньй анализ для С27Н27МО»з5. ТОНСІ:

Рассчитано: С 67,28 Н 5,86 М 2,91.

Найдено: С 67,07 Н 5,66 М 2,96

ПРИМЕР З

Аналогичньїм способом получень следующие соединения:

ІЗ-(4--2-П1-пирролидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенил/|І-бензо|БІтиофен

Т. плавления 150 - 155702. 1Н ЯМР /ДМСО-а б/ а: 9,79 /с, 1Н/, 7,92 /д, У - 7,8 Гц, 1Н/, 7,54 /д, У - 8,6

Гц, 2Н/, 7,36 - 7,26 /м, ЗН/, 6,84 /с, 4Н/, 6,78 /д, 9 - 8,6 Гц, 2Н/, 4,00 /шир. т., 2Н/, 2,92 /м, 2Н/, 2,85 /м, 4Н/, 1,73 /м, 4Н/. Злементньїй анализ для СобНо5МОз5. 0,33 СЕЗСО»Н:

Рассчитано: С 68,25 Н 5,44 М 2,99. Га

Найдено: С 68,29 Н 5,46 М 3,19

ПРИМЕР 4 і)

ІЗ3-(4--2-1-гексаметиленимино/зтокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенилЛбензо|БІтиофен

Т. плавления 189 - 1912С. "Н ЯМР /ДМСО-дйв/ а: 7,91/д, 3 - 7,6 ГЦ, 1Н/, 7,52 /д, У - 8,5 Гц, 2Н/, 7,34 - 7,25 /м, ЗН/, 6,81 /с, 4Н/, 6,75 /д, 9) - 8,6 Гц, 2Н/, 3,89 /шир. т., 2Н/, 2,75 /тир.т., 2Н/, 2,68 /м, 4Н/, Ф 1,48 /м, 8Н/. Злементньіїй анализ для СовНооМОз5. 1,50 НьО: -

Рассчитано: С 69,11 Н 6,79 М 2,88

Найдено: С 69,25 Н 6,79 М 2,58 -

ПРИМЕР 5

Т. плавления 702С. "Н ЯМР ІДМСО-ар/ а: 9,91 /шир. с, 1Н/, 7,92 /д, 9 - 7,9 Гц, 1Н/, 7,54 /д, У - 8,6 «

Гц, 2Н/, 7,35 - 7,24 /м, ЗН/, 6,82 /с, 4Н/, 6,78 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 3,88 /шир. т., 2Н/, 2,76 /шир., т., 2НУ, 2,51 /м, 4Н/, 0,91 /м, 6Н/, Масс-спектр с полевой десорбцией: 434.

Злементньй анализ для СобНо7МОз5. 0,50 НьО: «

Рассчитано: С 70,56, Н 6,38 М 3,16.

Найдено: С 70,45 Н 6,26 М 3,20. - с ПРИМЕР 6 ч» ІЗ-І4--2- 1-пиперндинил/зтокси|фенокси)2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид " Т. плавления - 228 - 230"С. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 7,96 /д, у - 7,5 Гц, 1Н/, 7,66 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 7,35 - 7,50 /м, ЗН/, 6,98 /д, У - 8,7 Гц, 2Н/.,, 6,86 - 6,90 /м, 4Н/, 4,28 - 4,31 /м, 2Н/, 3,74 /с, ЗН/ 3,37 - 345 /м, 4Н/, 2,92 - 2,96 /м, 2Н/, 2,46 - 2,48 /м, 5Н/, 1,74 /м, 1Н/. те Масс-спектр с полевой десорбцией: 459. Злементньйй анализ для СовНооМОз5. 1,0 НОСІ: їх Рассчитано: С 67,80 Н 6,10 М 2,82

Найдено: С 68,06 Н 6,38 М 2,60

Ш- Альтернативньй способ получения (2-І4-трет.-бутилоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|р|тиофена -к 70 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 7

ІЗ-/4-бензилокси/фенокси|бензо|(б|гтиофен-2-бороновая кислота ме, К раствору І|З-/4-бензилокси/феннлокси|бензо|(рБ|Ітиофена /5,00г, 15ммоля/ в 20Омл безводного тетрагидрофурана при температуре -78"С в атмосфере азота добавляют по калпям через шприц н-бутиллитий /9,90мл, 15,вммоля, 1,6М в гексанах/. После пятнадцатиминутного перемешивания через шприц добавляют В/О 99 иЗо Рг/з /3,8Змл, 16,бммоля/, и полученной смеси дают нагреться до 0"С. Реакцию гасят, разделяя реакционную

ГФ) смесь между зтилацетатом и 1,0 н соляной кислотой /по 100мл каждого/. Органический слой зкстрагируют водой / х 100мл/. Органический слой сушат над сульфатом натрия н концентрируют в вакууме до твердого вещества, де которое тщательно растирают со смесью зтиловьій зфир/гексаньі. После фильтрования получают 3З,96г /70906/

ІЗ-/4-бензилкоси/фенокси|бензо|рБІгтиофен-2-бороновой кислоть! в виде белого твердого вещества. Т. плавления 60 4145 - 12126. "Н ЯИР /ІДМСО-ав/ а: 8,16 /д, У - 8,5 Гц, 71Н/, 7,98 /д, У - 9,0 Гц, 1Н/, 7,42 - 7,23 /м, 7Н)/, 6,90 /кв. У - 9,0 Гц, 4Н/, 5,01 /с, 2Н/. Злементньй анализ для С24Н.470,В:

Рассчитано: С 67,04 Н 4,55

Найдено: С 67,17 Н 4,78

ІЗ-/4-бензилокси/фенокси|бензо|БІтиофен-2-бороновую кислоту подвергают взаймодействию с бо 4-/трет.-бутокси/бромбензолом в условиях, описанньх ранее для

В следующих примерах использован зтот способ:

ПРИМЕР 7

Т. плавления 223 - 2267С. "Н ЯМР /ДМСО-дйв/ а: 7,99 /д, У - 8,2 Гц, 1Н/, 7,71 /д, У. - 7,3 Гц, 1Н/, 7,44 - 7,30 /м, 7Н/, 6,90 /с, 4Н/, 4,27 /м, 2Н/, 3,46 - 3,35 /м, 4Н/, 2,97 - 2,88 /м, 2Н/, 1,73 - 1,61 /м, 5Н)/, 1,34 /м, Тн/, Злементньїй анализ для Со7Н27МО»5. 1,0 НОЇ: 70 Рассчитано: С 69,59 Н 6,06 М 3,00

Найдено: С 69,88 Н 6,11 М 3,19

ПРИМЕР 8

ІЗ3-(4--2-П1-пиперидинил/зтокси/фенокси |-2-/4-фторфенил/Лбензо|р|тиофен

Т. плавления 219 - 2267С. "Н ЯМР /ДМСО-ав/ а: 10,20 /шир. с, 1Н/, 7,99 /д, У - 8,2 Гц, 1Н/, 7,77 - 7,73 75 їм, 4Н/, 7,42 - 7,25 /м, 5Н/, 6,90 /с, 4Н/, 4,27 /м, 2Н/, 3,44 - 3,31 /м, 4Н/, 2,96 - 2,89 /м, 2Н/, 1,78 - 1,61 /м, 5НУ/, 1,34 /м, 1Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 447

Злементньй анализ для Со7НобМО»5. 1,0 НОЇ:

Рассчитано: С 67,00 Н 5,62 М 2,89

Найдено: С 67,26 Н 5,67 М 3,03

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 8

Получение (|б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-гидркосифенил/Ібензо|рБІтиофена

І(б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|р|гиофен

К раствору |б-метокси-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофена /27 0г, 10О0ммолей/ в 1,10л хлороформа при 607 добавляют бром /15,98г, 100ммолей/ по каплям в виде раствора в 200мл хлороформа. После завершения с добавления реакционную смесь охлаждают до комнатной температурьі, и растворитель удаляют в вакууме до о получения 34,2г /10095/ |б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|БІтиофена в виде твердого вещества белого цвета. Т. плавления 83 - 8570. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 7,70 - 7,62 /м, 4Н/, 7,17 /дд, У - 8,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н/, 7,09 /д, У - 84 Гц, 2Н/.

Масс-спектр с полевой десорбцией: 349. («в»)

Злементньй анализ для С16Н4і3О2ВГ; «-

Рассчитано: С 55,03 Н 3,75

Найдено: С 54,79 Н 3,76 ї-

ПРИМЕР 9 «

Іб-метокси-2-/4-метоксифенил/-3/4-бензилокси/фенокси|бензо|р|тиофен

К раствору |б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром/бензо|БІтиофена /34,00г, 97, 4ммоля/ в бОмл коллидина в « атмосфере азота добавляют 4-бензилоксифенол /38,96г, 194,8ммоля/ и закись меди /14,5г, 97 4ммоля)/.

Полученную смесь нагревают до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температурь! смесь растворяют в ацетоне /200мл/; и неорганическую твердую часть « удаляют фильтрованием. полученньй фильтрат концентрируют в вакууме, а полученньй остаток растворяют в БбОмл метиленхлорида. Метиленхлоридньій раствор промьшвают Зн соляной кислотой /3 х ЗбОмл/, затем їн о) с гидроксидом натрия /3З х ЗООмл/. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. "» Остаток помещают в 100мл зтилацетата, после чего образуется белое твердое вещество, которое собирают " фильтрованием. Вьіделен (|б-метокси-2-/4-метоксифенил/Лбензо|рБ)Ігиофен /4,62г, 17,11ммоля/. Полученньй фильтрат концентрируют в вакууме, затем пропускают через тонкий слой силикагеля/ злюент метиленхлорид/ для удаления основного материала. Полученньй фильтрат концентрируют в вакууме, а остаток кристаллизуют ве из смеси гексаньу/зтилацетат до получения вначале 7,19г їх І(б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|БІтиофена в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества. Маточньій раствор концентрируют и обрабатьвают хроматографически - на силикагеле /гексань/зтилацетат 80:20/ до получения дополнительно 1,81г продукта. Полньй вьІход -що 20 |б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|Б|тиофена составляєт 9,00г /2495 в расчете на вьіделенньій исходньій материал/. Основной зкстракт подкисляют до рН-4 за счет бн соляной кислоть, и с полученньій осадок собирают фильтрованием и сушат до получения 13,3г вьіделенного 4-бензолоксифенола. Т. плавления 100 - 1032С. "Н ЯМР /СДСІв/: а: 7,60 /д, У - 08,8 Гц, 2Н/, 7,39 - 7,24 /м, 7Н/, 6,90 - 6,85 /м,

ТНІ, 4,98 /с, 2Н/, 3,86 /с, ЗН/, 3,81/с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 468. 29 Злементньй анализ для СооНо«О49; (ФІ Рассчитано: С 74,34, Н 5,16.

Найдено: С 74,64 Н 5,29. о ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 9

І(б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-гидрокси/фенокси|бензо|БІтиофен бо К раствору (|б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси|бензо|БІтиофена /1,50г, 3,2О0ммоля/ в 5Омл зтилацетата и 1Омл 195 концентрированной соляной кислоть! в зтаноле добавляют 1095 палладий на угле /З00мг/. Полученную смесь гидрируют при 4Опси /2,81кг/см"/ в течение 20 минут, после чего по данньм тонкослойной хроматографии реакция завершается. Полученную смесь пропускают через Целит для удаления катализатора, а полученньій фильтрат концентрируют в вакууме до получения твердого вещества белого цвета. бо Неочищенньй продукт пропускают через слой силикагеля / в качестве злюента используют хлороформ/. После концентрирования получают 1,10 г /9195/ |(б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-гидркоси/фенокси|бензо|р|тиофена в виде твердого вещества белого цвета. Т. плавления 123 - 12676. ІН яЯМР ІДМСО-ар/ а: 9,10 /с, 1Н/, 7,59

Ід, У - 8,8 Гц, 2Н/, 7,52/д, 9У - 2,1 ГЦ, 1Н/, 7,14 /д, У - 8,8 Гц, 7ТН/, 6,95 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 6,89 /дд, У ж 88,21 Гц, 1Н/, 6,72 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 6,63 (д, 9 - 9,0 Гц, 2Н/, 3,78 /с, ЗН/, 3,72 /с, ЗН/.

Масс-спектр с полевой десорбцией: 378. Злементньіїй анализ для С22НівО,49:

Рассчитано: С 69,82 Н 4,79

Найдено: С 70,06 Н 4,98

ПРИМЕР 10 70 Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

К раствору |б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-гидрокси/фенокси|бензо|БІтиофена /1,12г, 2,97ммоля/ в 7мл безводного М,М-диметилформамида в атмосфере азота добавляют карбонат цезия /3,86г, 11,8в8ммоля/. После перемешивания в течение 10 минут добавляют 2-хлорзтилпиперидингидрохлорид /1,10г, 1,48ммоля)/.

Полученную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь 75 разделяют между хлороформом и водой /по 100мл каждого/. Водньій слой зкстрагируют хлороформом /З х

БОмл/. Органические слой обьединяют и промьівают водой /2 х 100мл/. После сушки органической части над сульфатом натрия и концентрирования получают масло, которое хроматографически обрабатьвают на силикагеле /295 метанол/ /хлороформ/. Целевье фракции концентрируют до масла, которое растворяют в 1Омл зтилацетата, и обрабатьвают щавелевой кислотой /311мг, З,4ммоля/. После перемешивания в течение 10 минут образуется бельій осадок, которіій собирают фильтрованием и сушат до получения 1,17г /7095/ всего

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофена в виде оксалатной соли.

Т. плавления 197 - 2007С /с разложением)/. ІН яЯМР ІДМСО-а;/ а: 760 / д, 9 - 8,7 Гц, 2Н/, 7,55 /д, 3) - 11

Гц, тТН/, 7,14 /д, У - 8,8 Гц, 1Н/, 7,06 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 6,91 /дд, У - 8,8 Гц, 7ТН/, 6,87 /с, 4Н/, 4,19 /шир. т., 2Н/, 3,78 /с, ЗН/, 3,72 /с, ЗН/, 3,32 /шир.т., 2Н/, 3,12 - 3,06 /м, 4Н/, 1,69 - 1,47 /м, 4Н/, 144. СЯ - 1,38 /м, 2Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 489. Злементньїй анализ для СооНзіМО,5. 0,88 НОССО»Н: (5)

Рассчитано: С 64,95 Н 5,80 М 2,46

Найдено: С 64,92 Н 5,77 М 2,54

ПРИМЕР 11

Т. плавления 216 - 2207С. "Н ЯМР /ДМСО-дйв/ а: 10,20 /шир.с., 1Н/, 7,64 /д, у - 8,7 Гц, 2Н/, 7,59 /д, / т 1,5 ГЦ, 1Н/, 7,18 /д, У - 9,0 Гц, 1Н/, 7,00 /д, У - 8,7 Гц, 1Н/, 6,96 (дд, У - 9,0, 1,5 Гц, 1Н/, 6,92 /кв, дав - 9,0 Гу, в. 4Н/, 4,31 /м, 2Н/, 3,83 /с, ЗН/, 3,77 /с, ЗН/, 343 /м, 4Н/, 2,97 /м, 2Н/, 1,7 /м, 5Н/, 1,37 /м, 1Н/. «

Масс-спектр с полевой десорбцией: 489. Злементньїй анализ для Со9Нз1МО, 5. 1,0 НОЇ.

Зо Рассчитано: С 66,21 Н 6,13 М 2,66 -

Найдено: С 66,46 Н 6,16 М 2,74

Аналогичньїм способом получают соединения следующих примеров:

ПРИМЕР 12 « (б-метокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|фенокси |-2-/4-метоксифенил/Ібензо|Б)|гтиофен 50 Т. плавления 95 - 98С. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 7,64 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 7,58 /д, У - 2,0 Гц, 1Н/, 7,18 З с Ід, У - 9.0 ГЦ, 7Н/, 7,00 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 6,94 /дд У - 950, 2,0 Гц, 1Н/, 6,86 /с, 4Н/, 3,97 /тМ..9 - 6,0 "» Гц, 2Н/, 3,83 /с, ЗН/, 3,76 /с, ЗН/, 2,73 /т, 9 - 6,0 ГЦ, 2Н/, 2,51 /т, 4Н/, 1,66 /м, 4Н/. Масс-спектр с " полевой десорбцией: 477. Злементньіїй анализ для СовНооМО,д З:

Рассчитано: С 70,71 Н 6,15 М 2,99.

Найдено: С 70,59 Н 6,15 М 3,01. ве ПРИМЕР 13 ї» Іб-метокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимино/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенилЛбензо|в|тиофенгидрохлорид

Т. плавления 189 - 1922С. "Н ЯМР /ДМСО-дйв/ а: 10,55 /шир.с., 1Н/, 7,64 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 7,58 /д, / їв. - 2,0 ГЦ, 1Н/, 7,19 /д, У - 9,0 Гц, 71Н/, 7,00 /д, 9У - 9,0 Гц, 2Н/, 6,95 /дд, У - 9,0, 2,0 Гц, Н/, 6,86 /с, - 70 4Н/, 3,94 /, 9 - 6,0 ГЦ, 2Н/, 3,83 /с, ЗН/, 3,76 /с, ЗН/, 2,80 /л, 9 - 6,0 Гц, 2Н/, 2,66 /м, 4Н/, 1,53 /м, 8Н/. Злементньй анализ для СзоНззМО, З. 1,0 НОСІ: с Рассчитано: С 66,71 Н 6,35 М 2,59

Найдено: С 66,43 Н 6,46 М 2,84

ПРИМЕР 14 59 Іб-метокси-3-І4-(2-1-П,П-дизтиламино/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид (Ф) Т. плавления 196 - 1982. "Н ЯМР /ДМСО-ав/ а: 10,48 /шир., с., 1Н/, 7,64 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 7,59 /д, г) У -2,0 Гц, 1Н/, 7,19 /д, У - 9,0 Гц, 1Н/, 7,00 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 6,97 /дд, У - 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,87 /кв. ддв-9,0 Гу, 4Н/, 4,25 (м, 2Н/, 3,83 /с, ЗН/, 3,77 /с, ЗН/, 3,09 /м, 4М/, 2,00 /м, ЗН/, 1,88 /м, ЗН/. Злементньій анализ для 60 СовНзі МО, 5. 1,5 НС:

Рассчитано: С 63,18 Н 6,15 М 2,63

Найдено: С 63,46 Н 5,79 М 2,85

ПРИМЕР 15

Іб-метокси-3-І4-(2-/"морфолино/зтокси|фенокси1|-2-/4-метоксифенил/І-бензо|БІтиофенгидрохлорид в5 Т. плавления 208 - 2117С "Н ЯМР /ДМСО-ав/ а: 10,6 /шир. с., 1Н/, 7,63 /0, 9 - 9,0 Гц, 2Н/, 7,60 /д, у -2,0 Гц, 1Н/, 7,207 - 9,0 Гц, 1Н/ 7,00 /д, У - 9,00 Гц, 2Н/, 6,97 /дд, У - 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,91 /кв., Удав - 9,0. Гу,

4Н/, 4,29 /м, 2Н/, 4,08 - 3,91 /м, 4Н/, 3,82 /с, ЗН/, 3,77 /с, ЗН/, 3,59 - 3,42 /м, 4Н/, 3,21 - 3,10 /м, 2Н/.

Злементньй анализ для СовНооМОБ55. 1,0 НОЇ.

Рассчитано: С 63,09 Н 5,73 М 2,65.

Найдено: С 63,39 Н 5,80 М 2,40

ПРИМЕР 16

І(б-метокси-3-І4-(З-пиперидино/пропокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/І-бензо|БІтиофенгидрохлорид

Т. плавления 195 - 2002С. "Н ЯМР /ДМСО-дв/ а: 9,90 /шир.с. 1Н/, 7,64 /д. У - 9,0 Гц, 2Н/, 7,59 /д, у - 2,0 ГЦ, 7ТН/, 7,18 /д, 9) - 9,0 ГЦ, 1Н/, 7,00 /д, 9) - 9,0 Гц, 2Н/, 6,95 /дд. у - 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,88 /с, 70 4Н/, 3,97 /, 9 - 6,0 Гц, 2Н/, 3,83/с, ЗН/, 3,77 /с, ЗН/, 3,44 /м, 2Н/, 3,15 /м, 2Н/, 2,87 /м, 2Н/, 2,12 /м, 2НІ, 1,77 /м, БН/, 1,39 /м, 1Н/, Злементньй анализ для ОзоНззМО, 5. 1,15 НОЇ:

Рассчитано: С 66,01 Н 6,40 М 2,73

Найдено: С 66,01 Н 6,40 М 2,73.

ПРИМЕР 17

Іметокси-3-І4-(3-11-П,П-дизтиламино/пропокси|фенокси |-2-/4-метоксифенил/бензо|БІтиофенгидрохлорид

Т. плавления 164 - 1667С. "Н ЯМР /ДМСО-ав/ а: 9,77 /шир. с., 1Н/, 7,64 /д, 9 - 9,0 Гц, 2Н/, 7,59 /д, у - 2,0 ГЦ, 7ТН/, 7,18 /д, У. - 9,0 ГЦ, 71Н/, 7,00 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 6,95 /дд, 9У- 9,0, 2,0 гц, 1Н/, 6,89 /с, 4Н/, 3,99 /т, 9) -6,0 ГЦ, 2Н/, 3,83 /с, ЗН/, 3,77 /с; ЗН/, 3,15 /м, б6Н/, 2,06 /м, 2Н/, 120 /Л, У - 7,0 Гу, 6Н/. Злементньй анализ для СооНззМО, З. 1,0 НОСІ:

Рассчитано: С 65,96 Н 6,49 М 2,65.

Найдено: С 66,25 Н 6,64 М 2,84.

ПРИМЕР 18

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-4-гидрокси-фенилЛбензо|р|тиофен

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид /10,00ОГг, с 19,05ммоля/ растворяют в 500мл безводного метиленхлорида, и охлаждают до 8"С. К зтому раствору о добавляют трехбромистьй бор /7,20мл, 76,20ммоля/. Полученную смесь перемешивают при 8"С в течение 2,5 часа. Реакцию гасят, вьіливая в перемешиваемьй раствор насьшщеного бикарбоната натрия /1л/, охлажденньй до 0"С. Вьіделяют метиленхлоридами слой, а оставшуюся твердую часть растворяют в смеси метанол/зтилацетат. Водньй слой затем зкстрагируют смесью 595 метанол/зтилацетат /3 Х Б5ООмл/. Все (Ф органические зкстракть! /зтилацетатнье и метиленхлориднье/ обьединяют и сушат над сульфатом натрия. «-

После концентрированна в вакууме получают желто-коричневое твердое вещество, которое обрабатьвают хроматографически /двуокись кремния, 1-7906 метанол/хлороформ/ до получения 7,13г /819б5/ в.

Іб-гидркоси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенил/|Ібензо|(БІтиофена в виде / твердого «т вещества белого цвета. Т. плавления 9370. ІН ЯМР ІДМСО-ар/ а: 9,73 /шир. с.,1Н/, 9,68 /шир., с, 1Н/, 7,45

Ід, д - 85 ГЦ, 2Н/, 7,21 /д, 9 -1,8 ГЦ, 1Н/, 7,04 /д, У - 8,6 Гц, 71Н/, 6,84 /дд, У- 8,6, 1,8 Гц, 1Н/ - маскирован//, 6,81 /с, 4Н/, 6,75/д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 3,92 л, 9 -5,8 Гц, 2Н/, 2,56 /т, 9) - 5,8 Гц, 2Н/, 2,36 /м, 4Н/, 1,43 /м, 4Н/, 1,32 /м, 2Н/, Масс-спектр с полевой десорбцией: 462.

Злементньй анализ для С27Но;МО,5: С 70,20 Н 5,90 М 3,03. «

Найдено: С 69,96 Н 5,90 М 3,14

Т. плавления 246 - 24972 /с разложениве)/. ІН ЯМРе / дМсо-ав/ а: 745 /д, 2 - 8,6 ГЦ, 2Н/, 722 Ід, У 1,8 Гц, 1Н/, 7,05 /д, У - 8,6 Гу, 1Н/, 6,87 /дд, У - 8,6 Гц, 1,8 Гц, 1Н /маскирован//, 6,84 /с, 4Н/, 6,75 /д, т У - 8,6 Гц, 2Н/, 4,08 /шир. т, 2Н /, 3,01 /шир. т., 2Н/, 2,79 /м, 4Н/, 1,56 /м, 4Н/, 1,40 /м, 2Н/. г» Масс-спектр с полевой десорбцией: 462. Злементньій анализ для Со7Но7МО,5. 0,75 НОССО»Н:

Рассчитано: С 64,63 Н 5,42 М 2,64. і Найдено: С 64,61, Н 5,55 М 2,62. - 70 ПРИМЕР 20

І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперндинил/зтокси|фенокси|-2-/4-гидроксифенил/Лбензо|р|Ітиофен превращают в его с гидрохлорид с 9195 вьіїходом, обрабатьвшвая свободное основание зтилацетатом с зтиловьій зфир соляной кислотой. Даннье для

І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|-фенокси)|-2-/4-гидроксифенилЛбензо|в|тиофенгидрохлорида:

Т. пл. 158 - 1652С. "Н ЯМР /ДМСО-дйв/ а: 9,79 /с, 1Н/, 9,74 /с, 1Н/, 7,40 /д, 9 - 8,6 гу, 2Н/, 7,23 /д, У

ГФ) -2,0 ГЦ, 1Н/, 7,04 /д, У - 8,6 Гн, 1Н/, 6,86 /кв. ддв- 9,3 Гц, 4Н/, 6,76 /дд, У - 8,6, 2,0 Гц, 1Н/, 6,74 /д, у) -

ГФ 8,6 Гц, 2Н/, 4,26 /шир.т., 2Н/, 3,37 /м, 4Н/, 2,91 /м, 2Н/, 1,72 /м, 5Н/, 1,25 /м, 1Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 461. во Злементньй анализ для С27Н27МО,у5 1,0 НОЇ:

Рассчитано: С 65,11 Н 5,67, М 2,81.

Найдено: С 64,84 Н 5,64 М 2,91.

Аналогичньїм образом получают соегдинения следующих примеров:

ПРИМЕР 21 в Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен

Т. плавлення 99 - 11320. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 9,75 /с, 1Н/, 9,71 /с, 1Н/, 7,50 /д, у - 9,0 Гц, 2Н/, 7,25

Їд, У - 2,0 ГЦ, 1Н/, 7,09 /д, У - 9,0 Гц, 1Н/, 6,85 /с, 1Н/, 6,80 /дд, у - 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,79 /д, 9 - 9,0

Гц, 2НУ, 3,93 /м, 2Н/, 2,73 /м, 2Н/, 2,53 /м, 4Н/, 0,96 /т, у) - 7,0 гц, 4Н/. Злементньій анализ для СобНо5МО,5. 0,5

НЬО Рассчитано: 68,40 Н 5,74 М 3,07

Найдено: С 68,52 Н 6,00 М 3,34

ПРИМЕР 22

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-гексаметиленимнно/зтокси|фенокси |-2-/4-гидроксифеннл/Ібензо|БІтиофен

Т. плавления 125 - 130С. "Н ЯМР /ДМСС-йв/ а: 9,75 /с, 1Н/, 9,71 /с, 1Н/, 7,50 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 7,26/д, У - 2,0 Гц, 1Н/, 7,09/д, У - 9,0 Гц, 1Н/, 6,85 /с, ЗН/, 6,80 /дд, У - 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,79 /д, у) - 9,0 ГЦу/, 3,94 /х, 70 94-6,0 Гц, 2Н/, 2,80 /т, у - 6,0 Гц, 2Н/, 2,66 /м, 4Н/, 1,53 /м, 8Н/. Злементньй анализ для СовНооМО,Х5:

Рассчитано: С 70,71 Н 6,15 М 2,94

Найдено: С 70,67 Н 6,31 М 2,93

ПРИМЕР 23

Іб-гидрокси-3-І4-(2-/1-М,М-дизтиламино/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|бБІтиофен

Т. плавления 137 - 1417С. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 9,75 /с, Мн/, 9,71 /с, 1Н/, 7,49 /д, 9 - 9,0 Гц, 1Н/, 7,25 /д, 9 - 2,0 ГЦ, Тн/, 7,09 /д, У - 9,0 Гц, 1Н/, 6,85 /с, 4Н/, б, 8б/дд, 9 - 9,0,.2,0 Гц, 1Н/, 6,79 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 3,95 /т, У - 6,0 Гц, 2Н/, 2,74 /, 9. - 6,0 Гц, 2НУ, 2,51 /м, 4Н/, 1,66 /м, 6Н/. Злементньїй анализ для

СовНо7 МО, З:

Рассчитано: С 69,46 Н 6,05 М 3,12

Найдено: С 69,76 Н 5,85 М 3,40

ПРИМЕР 24

Іб-гидркоси-3-І4-(2--"морфолино/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/І-бензо|бІтиофенгидрохлорид

Т. плавления 157 - 1627С. "Н ЯМР /ДМСО-ав/ а: 10,60 /шир. с., 1Н/, 9,80 /с, 1Н/, 9,75 /с, 1Н/, 7,50 /д,

У - 9,0 Гц, 2Н/, 7,28 /д, У - 2,0 Гц, 1Н/, 7,10 /д, У - 9,0 Гц, 1Н/, 6,92 /кв. ддв - 9,0 Гц, 4Н/, 6,81 /дд, у - 90,20. М

Гц, 1Нн/ 6,80 /д, 2 - 9,0 Гц, 2Н/, 4,30 /м, 2Н/, 3,95 /м, 2Н/, 3,75 /м, 2Н/, 3,51 /м, 4Н/, 3,18 /м, 2Н/. о

Злементньй анализ для СобНо5МО 55. НОЇ.

Рассчитано: С 62,46 Н 5,25 М 2,80. Найдено: С 69,69 Н 5,43 М 2,92

ПРИМЕР 25

Іб-гидрокси-3-І4-І3-/1-М,М-дизтиламино/пропокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид о

Т. плавления 185 - 1917С. "Н ЯМР /ДМСО-дйв/ а 9,94 /шир. с., Тн/, 9,81 /с, 1Н/, 9,75 /с, 1Н/, 7,50 /д, У я -9,0 Гц, 2Н/, 7,27 /дд, У - 2,0 ГЦ, 1Н/, 7,10 /д, У - 9,0 Гц, 7ТН/, 6,87 /с, 4Н/, 6,80 /дд, У - 9,0, 2,0 Гц, 1НУ, 6,79 /д, у) - 9,0 Гц, 2Н/, 3,99 /т, У - 6,0 Гц, 2Н/, 3,14 /м, 6Н/, 2,08 /м, 2Н/, 1,20 /л, У - 6,0 Гц, 6Н/. Злементньй в анализ для Со7НооМО,у5. 1,3 НС «І

Рассчитано: С 63,46 Н 5,98 М 2,74

Найдено: С 63,23 Н 6,03 М 3,14 т

ПРИМЕР 26

Іб-гидрокси-3-І4-(2-/11-М,М-диизопропиламино/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенилЛбензо|в|тиофенгидрохлор ид «

Т. плавления 128 - 1317. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ 4: 9,81 /шир. с., 1Н/, 9,76 /с, 1Н/, 9,02 /с, 1Н/, 7,49 /д, з то У - 9,0 Гц, 2Н/, 7,28 /м, 1Н/, 7,09 /д, 9У - 9,0 Гц, 1Н/, 6,90 /с, 4Н/, 6,79 /м, ЗН/, 4,19 /м, 2Н/, 3,68 /м, с 2НУ, 3,50 /м, 2Н/, 1,31 /м, 12 Н/. Злементньй анализ для СовНзіМО,5. 1,33 НС: :з» Рассчитано: С 63,92 Н 6,19 М 2,66.

Найдено: С 63,82 Н 6,53 М 2,61

ПРИМЕР 27 ї» 15 Іб-гидрокси-3-І4-ІЗ--/лпиперидино/пропокси|фенокси1|-2-/4-гидрокси-фенилЛбензо|р|тиофенгидрохлорид

Т. плавления 258 - 2627С. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ 4: 9,85 /шир. с., 1Н/, 9,81 /с, 1Н/, 9,75 /с, 1Н/, 7,50 /д, ве У - 9,0 Гц, 2Н/, 7,27 /д, У -2,0 Гц, 71Н/, 7,10 /д, У -9,0 Гц, 1Н/, 6,87 /с, 4Н/, 6,80 /дд, У - 9,0, 2,0 Гц, - 1Н/, 6,79 /д, У - 9,0 Гц, 2Н/, 3,97 /к, у - 6,0 Гц, 2Н/, 3,44 /м, 2Н/, 3,15 /м, 2Н/, 2,88 /м, 2Н/, 2,11 /м, 2Н), 1,73 /м, Б5Н/, 1,39 /м, 1Н/. Злементньїй анализ для СовНооМО, 5. 0,75 НОЇ: - Рассчитано: С 66,87 Н 5,96 М 2,78. о Найдено: С 67,04 Н 5,90 М 2,68

В другом варианте, как представлено ранее на схеме ІІ, соединение примера 19 получают, используя метоксиметильн /МОМ/ защитнье группьі вместо метокси. Способь! в точности аналогичньі! использованньім ранее, за исключением того, что МОМ группь удаляют на конечной стадии кислотньім гидролизом.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 10 (Ф) І(б-метокси-2-/4-метоксиметилоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси|-бензо|БІтиофен ко Т. плавления 94 - 96"С. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 7,65 /д, 9 - 2,0 Гц, 1Н/, 7,64 /д, У -8,6 Гц, 2Н/, 7,43 - 7,32 /м, 5Н/, 7,23 /д, У - 8,8 Гц, 1Н/, 7,08 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 7,04 /дд, у - 8,8, 2,0 Гц, 1Н/, 6,92 /кв. дв - 9,2 Гу, во 4Н/У, 5,26 /с, 2Н/, 5,21 /с, 2Н/, 5,01 /с, ЗН/, 3,40 /с, ЗН//, 3,37 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 528

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 11 (б-метокси- 2-/4-метоксиметилоксифенил/-3-/4-гидрокси/фенокси|бензо|БІтиофен

Т. плавления 90 - 917С. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ 4: 9,15 /с, 1Н/, 7,65 /д, У - 81 Гц, 2Н/, 7,63 /д, У - 2,0

Гц, 1ТН/, 7,22 /д, У -8,8 Гц, 1Н/, 7,135 /дд, У - 8,8 Гц, 2,0 Гц, 1ТН/, 6,72 /кв ддв - 9,1 Гц, 4Н/, 5,26 /с, 2Н/, 5,21 65 /с, 2Н/, 3,40 /с, ЗН/, 3,37 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 438.

Злементньй анализ для Со/Но».Ов5: С 65,74 Н 5,06

Найдено: С 65,50 Н 4,99

ПРИМЕР 28

І(б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3- бром|бензо|БІгтиофен-/Зоксид/

К раствору (|б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|рБ|Ігиофена /10,0г, 28,б6ммоля/ в 5Омл безводного метиленхлорида добавляют 5Омл трифторуксусной кислоть. После перемешивания в течение 5 минут добавляют перекись водорода /4,0мл, 28,бммоля, 3095 водньій раствор. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К темному раствору добавляют твердьй бисульфит натрия /1,25г/, а затем 15мл водьі. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 15 минут, затем концентрируют в /о вакууме. Остаток разделяют между хлороформом и насьшщенньм раствором бикарбоната натрия /по 200 мл каждого/. Органический слой зкстрагируют насьшщщенньім раствором бикарбоната натрия. Затем органический слой сушат над сульфатом натрия, и концентрируют в вакууме до получения твердого продукта, которьй тщательно растирают с зтиловьім зфиром/зтилацетатом. После фильтрования получают 8,2г /809б5/

І(б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|рБ)|гиофен-/ -оксида/ в виде твердого вещества желтого цвета, 75 которое можно перекристаллизовьівать из зтилацетата. Т. плавления 170 - 17370. ТН ЯМР ІДМСО-ав/ а: 7,24

Їд, У - 2,2 ГЦ, 1Н/, 7,68 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 7,54 /д, 9- 8,5 ГЦ, 1Н/, 7,26 /дд, У - 8,5, 2,2 Гц, 1Н/, 7,10 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 3,86 /с, ЗН/, 3,80 /с, ЗН/.

Злементньй анализ для С15Н13О39ВГг:

Рассчитано: С 52,62 Н 3,59

Найдено: С 52,40 Н 3,55

ПРИМЕР 29

Аналогичньіїм способом получают (2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|БІтиофен-/5-оксид/

Т. плавления 120 - 12520. "Н ЯМР /ДМСО-ав/ а: 8.06 /д.) - 7,6 Гц, 1Н/ 7,78 - 7,59 /м. БН/, 7,13 /д, у - 8,7 ГЦ, 2Н/, 3,81 /с, ЗН/, Масс-спектр с полевой десорбцией: 335. Злементньїй анализ для Сі5Ні10558ВГ: Ге

Рассчитано: С 53,75 Н 3,31. о

Найдено: С 53,71 Н 3,46

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 12

Получение 4-(2-/1-пиперидинил/зтокси|фенола

К раствору 4-бензилоксифенола /50,50г, 0,2бБмоля/ в ЗбБОмл безводного ДМФ добавляют (ав) 2-хлорзтилпиперидин /46,30г, О0,25моля/. После десятиминутного перемешивания добавляют карбонат калия /52,0г 0,375моля/ и карбонат цезия /85,0г, 0,25моля/. Полученную гетерогенную смесь интенсивно -- перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Затем реакционную смесь вьіливают в 5б00мл /їче водь, и зкстрагируют метиленхлоридом. Затем органическую часть зкстрагируют несколько раз 1 н гидроксидом натрия, и, наконец, промьівают р ассолом. Затем органический слой сушат над сульфатом натрия и ч з5 кКонцентрируют в вакууме до масла. В результате хроматографнческой обработки /5і05 1:11 «І гексаньі/зтилацетат/ получают б0О,Ог /7790/ 4-(2-71-пиперидинил/-зтокси|феноксибензиловьй зфир в виде бесцветного масла. ІН ЯМР ІДМСО-йав/ а: 7,40 - 7,27 /м, 5Н/, 6,84 /кв. ддв - 11,5 Гц, 4Н/,4,98 /с. 2Н/, 3,93 /,

У - 6,0 Гц, 2Н/, 2,56 /ї, у - 6,0 Гц, 2Н/. 2,35 - 2,37 /м, 4Н/, 1,48 - 1,32 /м, 6Н/. Массо-спектр с полевой « десорбцией: 311. Злементньіїй анализ для С2о0Но5МО»: 40 Рассчитано: С 77,14 Н 8,09 М 4,50. в) с Найдено: С 77,34 Н 8,18 М 4,64 "з 4-(2-1-пнперидинил/зтокси|феноксибензиловьй зфир /21,40г, 68,81моля/ растворяют в 200мл 11 " ЕТОН'ЕтТОАс, содержащего 195 конц. НОСІ. Зтот раствор переносят в склянку Парра, и добавляют З3,4г 590 палладия-на-угле. Полученную смесь гидрируют при давлений 4Опси /2,81кг/см 2/, в течение 2 часов, а затем пропускают через слой Целита для удаления катализатора. Полученньій фильтрат концентрируют в вакууме до т получения твердого вещества, которое затем суспендируют в зтиловом зфире, и фильтруют до получения ї 12,10г /8395/. 4--2-1-пиперидинил/зтокси|френола. Т. плавления 148 - 15076. ІН яЯМР ІДМСО-ар/ а: 8,40 /с, - 1Н/, 6,70 /кв, ддв - 11,5 Гц, 4Н/, 3,93 /т, 9 - 6,0 Гц, 2Н/, 2559 л, 9У - 6,0 Гц, 2Н/, 2,42 - 2,38 /м, 4Н)/, 1,52 - 1,32 /м, 6Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 221. Злементньіїй анализ для С43Н19МО». - 0 0 Рассчитано) СТО Н 809 М 4,50 о Найдено: С 70,75 Н 8,59 М 6,54.

ПРИМЕР ЗО

К раствору 4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенола /0,32г, 1,4Зммоля/ в 5мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляют гидрид натрия /0,57г, 1,4Зммоля, 6095 дисперсии в минеральном масле/. После

ГФ) перемешивания в течение 15 минут (|б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|Б|Ітиофен-/5-оксид/ /0,50Гг, 7 1,37ммоля/ добавляют небольшими порциями. После перемешивания в течение 1 часа о завершений реакции судят по данньм ТСХ. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток разделяют между водой и 1095 во зтанол/зтилацетатом. Органическую часть несколько раз промьшшвают водой, а затем сушат над сульфатом натрия. После коицентрирования в вакууме получают масло, которое тщательно растирают с зтилацетатом/гексанами до получения 0,62г /899р6/

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен-/5-оксида/ в виде твердого вещества светложелтого цвета. Т. плавления 97 - 10076. ІН ЯМР ІДМСО-О5/ о: 7,68 /д, У -21 Гц, 65 1Н/, 7,62 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 7,06 - 6,92 /м, 6Н/, 6,85 /д, 2 - 8,8 ГЦ, 2Н/, 3,94 /, 9 - 6,0 Гц, 2нН/, 3,81/с, ЗН/, 3,72 /с, ЗН/, 2,56 /т, 9 - 6,0 Гц, 2Н/, 2,39 - 2,32 /м, 4Н/, 1,47 - 1,32 /м, 6Н/. Злементньїй анализ для

Сг9Нзі Мо Ба:

Рассчитано: С 68,89 Н 6,18 М 2,77.

Найдено: С 68,95 Н 6,04 М 2,57

ПРИМЕР 31

Аналогичньїм способом получают

ІЗ3-(4--2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|р|гтиофен-/5-оксид/

Масло. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ 4: 8,03 /м, 1Н/, 7,65 /д У - 8,7 Гц, 2Н/, 7,53 - 7,50 /м, 2Н/, 7,09 - 6,82 /с,

Т7Н/, 3,94 /шир. т., 9 - 5,9 Гц, 2Н/, 3,74 /с, ЗН/, 2,56 /гир. т., 9) - 5,9 Гц, 2Н/, 2,36 - 2,33 /м, 4Н/, 1,56 70. - 1,31 /м, 6Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 475. Злементньй анализ для СовНооМО/5: С 70,71 Н 6,15 М 2,94. Найдено: С 70,44 Н 6,43 М 3,20.

ПРИМЕР 32

К раствору Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|бБІтиофен-/ 75 /З-оксида /пример 30/ /3,00г, 5,94ммоля/ в 200мл безводного ДГФ в атмосфере азота при 0"С добавляют литийалюминийгидрид /0,34г, 8,91ммоля/ небольшими порциями. После десятиминутного перемешивания реакцию гасят, осторожно добавляя 5,О0мл 2,0 н гидроксида натрия. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 30 минут, и добавляют дополнительно 2,0 н гидроксид натрия для растворения солей.

Затем полученную смесь распределяют между водой и 1095 гидроксидом натрия. Слои разделяют, и водньй несколько раз зкстрагируют 1095 зтанол/зтилацетатам. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до масла. Нечищенньїй продукт растворяют в 5Омл 1:1 зтилацетат/зтиловьй зфир и обрабатьвают избьтком зтилзафиргидрохлорида. Полученньй осадок собирают и сушат до получения 2,98г обов 0/0 |(б-метокси-3-(4--2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|рІтиофенгидрохлорида в виде белого твердого вещества. с

Соединение примера 6 получают из соединения примера 31 тем же способом.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 13 і) б-метоксибензо|в|тиофен-2-бороновая кислота

К раствору б-метоксибензо|рІгтиофена /18,13г, 0,111моля/ в 150мл безводного тетрагидрофурана при -607С добавляют н-бутиллитий /76б,2мл, 0,122моля, 1,6 М раствор в гексанах/ по каплям Через шприц. После ав! перемешивания в течение 30 минут через шприц вводят триизопропилборат /28,2мл, 0,122моля/. Полученную смесь оставляют постепенно нагреваться до 0"С, а затем разделяют между їн соляной кислотой и - етилацетатом /З0Омл каждого/. Органический слой сушат над сульфатом натрия. После концентрирования в рч- вакууме получают твердьій продукт белого цвета, которьій тщательно растирают с зтиловьім зфир/гексанами.

После фильтрования получают 16,4г /7195/ б-метоксибензо|Б|гиофен-2-бороновой кислотьі в виде твердого З вещества белого цвета. Т. плавления 2007 /с разложением/. ІН ЯМР ІДМСО-арв/ а: 7,83 /с, 1Н/, 7.78 /д, 9 чІ - 8,6 ГЦ, 71Н/, 7,51 /д, У - 2,0 Гц, 1Н/, 6,97 /дд, У - 8,6, 2,0 Гц, 1Н/, 3,82 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 208.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 14 «

І(б-метокси-2-/4-метансульфонилоксифенил/Ібензо|БІтиофен

К растаору б-метоксибензо|р)|гтиофен-2-бороновой кислоть! /3,00г, 14,4ммоля/ в 100мл толуола добавляют - с 4-/метайсульфонилокси/фенилбромид/ 3,98г, 15,в8ммоля/, а затем 1бмл 2,0 н раствора карбоната натрия. После а десятиминутного перемешивания добавляют тетракистрифенилфосфинпалладия /0,б0г, 0,52мМмоля/, и ,» полученную смесь нагревают до кипения с обратньм холодильником в течение 5 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температурьі, посла чего продукт осаждается из органической фазьі. Водную фазу удаляют, а органический слой концентрируют в вакууме до получения твердого продукта. т. После тщательного растирания в зтиловом зфире получают твердьій продукт, которьій отфильтровьвают и ї» сушат в вакууме до получения 3,70г /7790/ (б-метокси-2-/4-метансульфонилоксифанил/Лбензо|БІтиофена в виде продукта желто-коричневого цвета. Т. плавления 197 - 20176. ІН яЯМР ІДМСО-ав/ а: 7,81 - 7,77 /м, ЗН/, 7,71 - Ід, У - 8,8 ГЦ, 1Н/, 7,54 /д, У - 2,3 Гц, 1Н/, 7,40 /д, У - 8,7 Гц, 2Н/, 6,98 /дд, у - 8,7, 1,5 Гц, 1ТН/, 3,80 -щ 20 /с, ЗН/, 3,39 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 334. Злементньй анализ для С16Н4/4О452:

Рассчитано: С 57,46 Н 4,21. «2 Найдено: С 57,76 Н 4,21.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 15

Аналогично примеру получения 14 получают |б-метокси-2-/4-бензилоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Вьход 73965. Т. плавления 217 - 22120. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 7,63 - 7,60 /м, ЗН/, 7,59 - 7,26 /м, 7Н/,

ГФ) 7,02 /д, 9. - 8,7 Гц, 2Н/, 6,96 /дд, У - 8,8, 2,2 НЦ, 1Н/, 5,11 /с, 2Н/, 3,88 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 346. Злементньїй анализ для Со»Ні805: о Рассчитано: С 76,27, Н 5,24.

Найдено: С 76,00 Н 5,25. 60 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 16

Іб-тидрокси-2-/4-метансульфонилоксифенил/Лбензо|р|тиофен

К раствору |б-метокси-2-/4-метансульфонилоксифенил/Ібензо|(р|-тиофена /9,50г, 28,40ммоля/ в безводном метиленхоориде /200мл/ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют трохбромистьй бор /14,40Гг, 5,3бмл, 56,вммоля/. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение З часов. Реакцию бо гасят, медленно вьіливая реакционную смесь в избьток ледяной водьі. После тридцатиминутного интенсивного перемешивания бельій осадок собирают фильтрованием, несколько раз промьівают водой, а затем сушат в вакууме до получения 8,92г /9895/ (|б-гидрокси-2-/4-метансульфонилоксифенил/І-бензо|БІтиофена в виде твердого вещества белого цвета. Т. плавления 239 - 24376. ІН ЯМР ІДМСО-ав/ а): 9,70 /с, 1Н/, 7,76 /д, У - 8,7 Гц, 2Н/, 7,72 /с, 1Н/, 7,62 /д, У - 8,7 Гц, 1Н/, 7,38 /д, у - 8.7 Гц, 2Н/. 7,24 /д, 9 - 1,7 Гу, 1Н/, 6,86 /дд, У - 8,7, 1,7 ГЦ, 7Н/, 3,38 /с, ЗН/. Массо-спектр с полевой десорбцией 320. Злементньй анализ для

СівНІ20452:

Ресчитано: С 56,23 Н 3,77

Найдено: С 56,49 Н 3,68

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 17 (б-бензилокси-2-/4-метансульфониклоксифенил/Ібензо|БІтиофен

К раствору (|бгидрокси-2-/4-метансульфонилоксибензил/|Ібензо|(БІтиофена /3,20г, 10, О0ммоля/ в 7бмл безводного ДМФ добавляют СьСоОз, /5,75г, 17,7ммоля/, а затем бензилхлорид /1,72мл, 11,0ммоля/. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 24 часов. Растворитель - удаляют в вакууме, а твердьій остаток 75 суспендируют в 200мл водь». Бельй осадох собирают фильтрованием, и несколько раз промьівают водой.

После сушки в вакууме неочищенньй продукт суспендируют в смеси 1:1 гексань:зтиловьій зфир. Твердую часть собирают до получения 3,72г /9195/ (б-бензилокси-2-/4-метансульфойилоксифонил/І-бензо|(Б|Ітиофена в виде твердого вещества белого цвета. Т. плавления 198 - 20276. ІН ЯМР ІДМСО-ав/ а: 7,81 - 7,78 /м, ЗН/, 7,72

Їд, У - 8,7 ГЦ, 1Н/, 7,64 /д, У - 2,2 Гц, 1Н/, 7,47 - 7,30 /м, 7Н/, 5,15 /с, 2Н/, 3,39 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 410.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 18

Іб-бензилокси-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофен

К раствору |б-бензилокси-2-/4-метансульфонилоксифенил/Ібензо|БІтиофена /12,50г, 30,5О0ммоля/ в З0Омл безводного ТГФ в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют литийалюминийгидрид /2,32г, с 81, О0ммоля /небольшими порциями. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в о течение З часов, а затем ее гасят, осторожно вьіливая в избьток холодной 1,0 и соляной кислотьі. Водную фазу зкстрагируют зтилацетатом. Органическую часть несколько раз промьшвают водой, а затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения твердого вещества. После хроматографической обработки /двуокись кремния, хлороформ/ получают 8,75г 187901 (ав) |б-бензилокси-2-/4-гидроксифенил/бензо|в|тиофена в виде твердого вещества белого цвета. Т. плавления 212 - - 21626. ІН ЯМР /ДМСО-йв/ а: 9,70 /с, 1Н/, 7,63 /д, 9 - 8,7 Гц, 1Н/, 7,56 /д, 9 - 2,2 Гц, 1Н/, 7,51 - 7,30 /м, 8Н/, 7,00 /дд, 9У - 8,7, 2,2 Гц, 71Н/, 6,80 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 5,13 /с, 2Н/. Масс-спектр с полевой - десорбцией 331. Злементньїй анализ для С21Нів6О»5: «

Рассчитано: С 75,88 Н 4,85.

Найдено: С 75,64 Н 4,85. «

ПРИМЕР 19

І(б-бензилокси-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

К раствору |б-бензилокси-2-/4-гидроксифенил/бензо|(р)гиофена /8,50г, 26,40ммоля/ в 200мл безводного ДМФ « в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют гидрид натрия /1,66бг, 41,5ммоля/ небольшими порциями. После того, как прекращаєтся вьіделение газа, прикальвшают иодометаи /3,25мл, 52,18ммоля/. - с Реакционную смесь перемешивают, а течение З часов при комнатной температуре. Затем растворитель в удаляют в вакууме, а остаток разделяют между водой и зтилацетатом. Органическую фазу несколько раз ни промьївают водой. Затем органическую часть сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения 9,00г /9895/ |(б-бензилокси-2-/4-метоксифенил/Лбензил|ІфІтиофена в виде твердого вещества белого

Ццвета. Т. плавления 180 - 185"С. ІН ЯМР ІДМСО-арв/ а: 7,67 - 7,58 /м, 5Н/, 7,46 - 7,29 /м, 5Н/, 7,02 /дд, У ве - 858,22 ГЦ, 7Н/, 6,98 /д, У - 8,7 Гц, 2Н/, 5,13 /с, 2Н/, 3,76 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: їх 346. Злементньй анализ для Со2Ні805:

Рассчитано: С 76,27 Н 5,24 це. Найдено: С 76,54 Н 5,43. -к 70 ПРННЕР ПОЛУЧЕНИЯ 20

Іб-бензилокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|БІтиофен ме, І(б-бензилокси-2-/4-метоксифенил/Ібензо|бІтиофен /10,0г, 28,9ммоля/ помещают в 200мл хлороформа вместе с 10,0г твердого бикарбоната натрия при комнатной температуре. К зтой суспензиий добавляют бром /1,50мл, 29,1ммоля/ по каплям за 30 минут в виде раствора в 100мл хлороформа. После завершения добавления, добавляют 200мл водь, и слой разделяются. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют

Ф! в вакууме до получения твердого вещества белого цвета. После кристаллизации из смеси метиленхлорид/метанол получают 10,50г /8495/ (б-бензилокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|БІтиофена в о виде твердого вещества белого цвета. Т. плавления 146 -15070. ІН яЯМР ІДМСО-6/ об/ о: 7,70 /д, 9 - 2,2 Гу, 1Н/, 7,65 - 7,60 /м, ЗН/, 7,47 - 7,30 /м, 5Н/, 7,19 /дд, У - 8,8, 2,2 Гц, 71Н/, 7,06 /д, У - 8,7 Гц, 2Н/, 5,17 бо /с, 2Н/, 3,78 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 346.

Злементньй анализ для С22Н41702ВГ:

Рассчитано: С 62,13 Н 4,03.

Найдено: С 61,87 Н 4,00

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 21 бо Аналогичньім способом получают (б-метокси-2-/4-бензилоксифенил/-3-бром|бензо|БІтиофен

Вьїход 9195. Т. плавления 125 - 12776. "Н ЯМР ІДМСО-ав/ а: 7,64 - 7,61 /м, 4Н/, 7,46 - 7,31 /м, 5Н/, 7,15 - 7,09 /м, ЗН/, 5,15 /с, 2Н/, 3,82 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 346. Злементньій анализ для

С22Н41705ВГ:

Рассчитано: С 62,13 Н 4,03

Найдено: С 62,33 Н 3,93.

Аналогично способу примера 28 получают соединения примеров 33-34.

ПРИМЕР 33 (б-бензилокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|Б)тиофен-/5-оксид/

Вьіделен в виде твердого вещества желтого цвета за счет кристаллизации из зтилацетата. Т. плавления 202 - 20526. НН ЯМР ІДМСО-ав/ а: 7,80 /д, 9 - 2,2 Гц, 1Н/, 7,68 /д, 9 - 8,7 Гц, 2Н/, 7,55 /д, У - 8,4 Гц, 1Н/, 7,47 - 7,32 /м, бН/, 7,10 /д, У - 8,7 гц, 2Н/, 5,23 /с, 2Н/, 3,80 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 441. Злементньїй анализ для С22Н47О39ВГ,

Рассчитано: С 59,87 Н 3,88.

Найдено: С 59,59 Н 3,78.

ПРИМЕР 34

І(б-метокси-2-/4-бензилоксифенил/-3-бром|бензо|Б)тиофен-/5-оксид/

Вьіделен в виде твердого вещества желтого цвета за счет хроматографической обработки /двуокись кремния, СНСІ5/. Т. плавления 119 - 1236 ІН ЯМР ІДМСО-ав/ а: 7,73 /д, У - 2,2 Гц, 1НЗ, 7,68 /д, У - 8,8

ГЦ, 2Н/, 7,55 /д, у - 8,5 Гц, 1Н/, 7,46 - 7,31 /м, 5Н/, 7,26 /дд, У - 8,5, 2,2 ГЦ, 1Н/, 7,18 /дд, У - 8,8 Гц, 2НУ, 5,16 /с, 2Н/, 3,86 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 441. Злементньій анализ для С 225Н.47О0358ВГг:

Рассчитано: С 59,87 Н 3,88.

Найдено: С 60,13 Н 4,10.

Аналогично способу примера 30 получают соединения примеров 35-36. се

ПРИМЕР 35 Го)

Іб-бензилокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-метоксифенил/бензо|БІтиофен-/,5-оксид/

Желтое масло. "Н ЯМР /ДСМО-дйв/ а: 7,76 /д, 9-22 Гц, 1Н/, 7,62 /д, 9 - 8,8 Гц, 2Н/, 7,44 - 7,30 /м,

БН/, 7,12 /дд, У - 8,6, 2,2 Гц, 1Н/, 7,03 - 6,93 /м, 5Н/, 6,85 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 5,18 /с, 2Н/, 3,94 /шир.т., у - 5,8 Гц, 2Н/, 3,73 /с, ЗН/, 2,56 /шир.т. У - 5,8 Гц, 2Н/, 2,37 - 2,34 /м, 4Н/, 1,45 - 1,32 /м, о вН/, Масс-спектр с полевой десорбцией: 592. Злементньйй анализ для Сз5Нз5БМО58: «-

Рассчитано: С 72,26 Н 6,06 М 2,41.

Найдено: С 72,19 Н 5,99 М 2,11 в.

ПРИМЕР 36 «Е

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-бензилоксифенил/Ібензо|БІтиофен-/ -оксид/

Твердое вещество желтого цвета. Т. плавления 89 - 9376. ІН ЯМР ІДМСО- ав/ а: 7,68 /д, У - 2,2 Гу, в 1Н/, 7,62 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 7,42 - 7,28 /м, Б5Н/, 7,08 - 6,92 /м, бН/, 6,86 /д, 9 - 8,8 Гц, 2Н/, 5,09/с, 2Н/, 3,94 /шир. т, У - 5,8 Гц, 2Н/, 3,81 /с, ЗН/, 2,56 /шир., т., 9 - 5,8 Гц, 2Н/, 2,37 - 2,34 /м, 4Н/, 1,45 - 1,91 /м, 6Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией 592. Злементньйй анализ для Сз5Нз5МОБ55. 0,25 ЕтТОАс: «

Рассчитано: С 71,62 Н 6,18 М 2,32. - т0 Найдено: С 71,32 Н 5,96 М 2,71 с Аналогично способу примера 11 получают соединения примеров 37-38.

Із» ПРИМЕР 37

І(б-бензилокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофен

Вьіделен с 9595 вьїходом, исходя из (б-бензилокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|БІгтиофен-/5-оксида)/.

После хроматографической очистки /Двуокись кремния, 1 - 596 метанол/хлороформ / получают грязно-белое те твердое вещество. Т. плавления 105 - 10876. ІН яЯМР ІДМСО-ар/ а: 7,62 /д, 9) - 2,2 Гц, 1Н/, 7,59/д, у) - 8,8 т» Гц, 2Н/. 7,45 - 7,30/м, 5Н/, 7,15 /дд, У - 8,6 Гц, 1Н/, 7,00 - 6,94 /м, ЗН/, 6,82 /с, 4Н/, 5,13 /с, 2Н/, 3,92 -1 /шир.т.к, У - 5,8 Гц, 2Н/, 3,72 /с, ЗН/, 2,55 /шир. т. У - 5,8 Гц, 2н/, 2,37 - 2,34 /м, 4Н/, 1,44 - 1,31 /м, 4Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией 565. Злементньіїй анализ для Сз5Нз5МО,: -о 70 Рассчитано: С 74,31 Н 6,24 М 2,48. о Найдено: С 74,35 Н 6,07 М 2,76.

ПРИМЕР 38

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-беизилоксифенилЛбензо|р|тиофен

Вьїход 9195. Т. плавления 106 - 11020. "Н ЯМР ІДМСО-ав/ а: 7,59 /д, 9 - 8,8 Гц, 2Н/, 7,54 /д, 9 - 22

Гц, 1Н/, 7,42 - 7,28 /м, 5Н/, 7,13 /д, У - 8,8 Гц, 7Н/, 7,03 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 6,82 /с, 4Н/, 5,08 /с, 2Н/,

Ф) 3,92 /шир.т., У - 5,8 Гц, 2Н/, 3,78 /с, ЗН/, 2,55 /шир. т. 9 - 5,8 Гц, 2Н/, 2,37 - 2,33 /м, 4Н/, 1,44 - 1,31 г /м, 4Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией 565. Злементньй анализ для Оз5НзвМО,,З:

Рассчитано: С 74,31 Н 6,24 М 2,48 во Найдено: С 74,25Н 6,17 М 2,73

ПРИМЕР 39

І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|рБІтиофен

К раствору (|б-бензилокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенил/)-2-/4-метоксифенилЛбензо|р|тиофена-/8,50г, 15,0ммоля/ в ЗООмл смеси 5:1 зтанол/зтилацетата добавляют палладиевую чернь /1,50г/, формат аммония 65 /3,50г, 55,6бммоля/ и ЗОмл водьі. Полученную смесь нагревают до кипения с обратньмм холодильником, и за ходом реакции следят с помощью ТСХ. Примерно через З часа считают, что реакция завершилась, и полученньїй раствор охлаждают до комнатной температурьі. Реакционную смесь фильтруют через слой Целнта для удаления катализатора, а полученньй фильтрат концентрируют в вакууме до твердого вещества. Зтот концентрат разделяют между насьищенньм раствором бикарбоната натрия и 5905 зтанол/зтилацетатом.

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенньй продукт обрабатьшвают хроматсграфически /двухокись кремния, 1 - 595 метанол/хлороформ/ до получения 6,50г /919б5/

І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|р|-тиофена в виде пень, которая превращается в твердое соединение после тщательного растирания с гексанами. Т. плавления 174 - 17670 /"Н

ЯМР /ДМСО-ав/ а: 9,77 /с, 1Н/, 7,56 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 7,23 /д, У - 2,0 ГЦ, 71Н/, 7,07 /д, У - 8,6 Гу, 70 1Н/, 6,93 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 6,81 /с, 4Н/, 6,76 /дд У - 8,7, 2,0 Гц, 1Н/, 3,91 /шир. т, У - 5,9 Гц, 2Н/, 3,71 /с, ЗН/, 2,55 /шир. т. У - 5,9 Гц, 2Н/, 2,38 - 2,33 /м, 4Н/, 1,46 - 1,28 /м, 6Н/, Масс-спектр с полевой десорбцией 475. Злементньй анализ:

Рассчитано для СовНооМОу З: С 70,71 Н 6,15 М 2,94.

Найдено: С 70,46 Н 5,93 М 2,71.

ПРИМЕР 40

Аналогично способу примера 39 получают

І(б-метокси-3-(1-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|рБІтиофен

Вьход - 8895. Т. плавления 148 - 150"С. "Н ЯМР /ДМСО-дв/ а: 9,72 /с, 1Н/, 7,51/д, у - 2,0 Гц, 1Н/, 7,48

Ід, У - 8,6 ГЦ, 2Н/, 7,11 /д, У - 8,8 ГЦ, 7ТН/, 6,8Н /дд, У - 8,8, 2,2 Гц, 1Н/, 6,81 /с, 4Н/, 6,76 /д, У - 8,6 2Н/, 3,91 /шир.т., У - 5,9 Гц, 2Н/, 3,77 /с, ЗН/, 2,55 /шир. т. У - 5,9 Гц, 2Н/, 2,38 - 2,33 /м, 4Н/, 1,46 - 1,28 /м, 6Н/, Масс-спектр с полевой десорбцией: 475. Злементньій анализ. Рассчитано для С 28НооМО,8: С 70,71 Н 6,15 М 2,94

Найдено: С 71,00 Н 6,17 М 2,94.

В другом варианте соединения примеров 39 и 40 можно получить непосредстпенно тем же способом с трансфер-гидрогонолиза с 9090 входом из (5)

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фейокси |-2-/4-бензилоксифенилЛбензо|в|тиофен-/5-оксида/ и

Іб-бензилокси-3-І4-(2-1-пиперидиннл/зтокси|фенокси1|-2-/4-метоксифенил/бензо|(р|-тиофен-/5-оксида)/, соответственно.

ПРИМЕР 41 | «в)

І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|рБІтиофен /Іпример 39/ превращают в гидрохлорид с 8595 вьіїходом за счет обработки зтиловьій зфир/гидрохлоридом в зтилацетате с -- последующей кристаллизацией из зтанол/зтилацетата. -

Т. плавления 156 - 1602 "Н ЯМР /ДМСО-йв/ 4: 10,28/шир.с., 1Н/, 9,85 /с, 1Н/, 7,56 /д, У - 8,8 Гц, « 2Н/,7,25/д, У - 2,0 Гц, 1Н/, 7,06 /д, У - 8,7 Гц, 1Н/, 6,93 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 6,87 /кв, дав - 9,3 Гц, 4Н/, 4,27 /шир., т.) ж 5,9 Гц, 2Н/, 3,71 /с, ЗН/, 3,44 - 3,31 /м, 4Н/, 2,98 - 2,88 /м, 2Н/, 1,74 - 1,60 /м, БН/, 1,36 - 129. "Ж /м, 1Н/, Масс-спектр с полевой десорбцией: 475. Злементньїй анализ для СовНооМОз5. 1,0 НОЇ.

Рассчитано: С 65,68 Н 5,90 М 2,73

Найдено: С 65,98 Н 6,11 М 2,64 «

ПРИМЕР 42

Аналогично способу примера 41 получают т с І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид "» Т. плавления 215 - 217". "Н ЯМР /ДМСО-йв/ 4: 10,28 /шир. с., 1Н/, 9,80 /с, 1Н/, 7,52 /д, У - 2,2. Гц, " 1Н/, 7,47 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 7,12 /д, У - 8,4 ГЦ, 1Н/, 6,91 - 6,80 /м, 5Н/, 6,73 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 4,27 /шир., т., У - 5,8 Гц, 2Н/, 3,78 /с, ЗН/, 3,43 - 3,34 /м, 4Н/, 2,97 - 2,91 /м, 2Н/, 1,78 - 1,61 /м,.5Н/, 1,36 - 1,29 /м, 1Н/, Масс-спектр с полевой десорбцией: 475. Злементньй анализ для СовНооМО,5. 1,0 НС. ве Рассчитано: С 65,68 Н 5,90 М 2,73. їх Найдено: С 65,87 Н 5,79 М 2,99.

ПРИМЕР 43

Ш- Іб-бензоилокси-3-І4-(2-/1-пиперидинил/зтокси|фенокси)|-2-/4-бензоилоксифенил/Ібензо|б|Ітиофенгидрохлорид -о 70 К раствору примера 20 /0,50г, 1,08ммоля/ в 20мл безводного тетрагидрофурана при 0"С добавляют тризтиламина /1,00мл/. К зтой смеси добавляют бензоилхлорид /0,28мл, 2,35ммоля/. После перемешивания в о течение 2 часов при 0"С реакцию гасят, распределяя между зтилацетатом/ насьищщенньм раствором бикарбоната натрия/ по 100мл каждого/. Слои разделяют, и органику сушат над сульфатам натрия и концентрируют в вакууме до твердого вещества белого цвета. Неочищенньійй продукт растворяют в 1Омл 252 зтилацетата и обрабатьвают зтиловьій зфир соляной кислотой. Образуется бельй осадок, которьій собирают

ГФ) фильтрованием. После сушки получают З9ОмМг 15090/

І(б-бензоилокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1)|-2-/4-бензоилоксифенил/Лбензо|р|тиофенгидрохлорид в о виде твердого вещества белого цвета. Т. плавления 200 - 204276. ІН яЯМР ІДМСО-ар/ а: 9,95 /шир. с, 1Н)/, 8,18 /м, 71Н/, 8,16 /м, 2Н/, 8,12 /дд, У - 10,0, 2,0 Гц, 2Н/, 7,87 /дд, У - 7,0,.2,0 Гц, 2Н/, 7,78 /м, 2Н/, 60 7,64 /м, 2Н/. 7,42 /д, 9 - 7,0 Гц, 2Н/, 7,34 /дд. У - 8,0, 2,0 Гц, 1Н/, 7,00 /с, 4Н/, 4,32 /м, 2Н/, 3,45 /м, 4Н/, 2,99 /м, 2Н/, 1,73 /м, 5Н/, 1,39 /м, 1Н/. Злементньй анализ рля С.1Нз5МО5. 1,5 НОЇ:

Рассчитано: С 67,97 Н 5,08 М 1,93.

Найдено: С 68,05 Н 5,25 М 2,01

Таким же способом получают: бо ПРИМЕР 44

(б-зтилсульфонилокси-3-І(4-(2-71-пиперидинил/зтокси|фенокси |-2-/4-зтилсульфонилоксифенил/Ібензо|Б)|тиофе нгидрохлорид

Вьход - 7296. Т. плавления 110 - 11520. "Н ЯМР ІДМСО-ав/ а: 10,15 /шир.с., 1Н/, 8,15 /д, У - 2,0 Гц,

ЛН/, 7,85 /д, У - 7,0 Гц, 2Н/, 7,43 /м, ЗН/, 7,34 /дд, У - 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,97 /м, 4Н/, 4,31 /м, 2Н/, 3,57 /м, 4НУ, 3,44 /м, 4Н/, 2,97 /м, 2Н/У, 1,76 /м, 5Н/, 1,40 /м, 7Н/. Злементньїй анализ для С34Нз5МОв2Зз. 1,5 НОЇ.

Рассчитано: С 54,57 Н 5,32 М 2,05.

Найдено: С 54,36 Н 5,37 М 2,05.

Аналогичньїм способом, используя трифторметансульфоновьй ангидрид получают:

ПРИМЕР 45

Вьжход - 8196. Масло. "Н ЯМР /ДМСО-ав/ а: 7,82 / д, У - 8,7 Гц, 2Н/, 7,60 /д, У - 2,0 Гц, 1Н/, 7,54/д,

У - 8,7 Гц, 2Н/, 7,17 /д, У - 8,8 Гц, 1Н/, 6,93 /дд, У - 8,8, 2,0 Гц, 1Н/, 6,84 /с, 4Н/, 3,92 /шир. т.,, У - 5,7 Гц, 2Н/, 3,79 /с, ЗН/, 2,56 /шир., т., У - 5,7 Гц, 2Н/, 2,36 - 2,30 /м, 4Н/, 1,44 - 1,31 /м, 6Н)/, 75 Масс-спектр с полевой десорбцией. 607. Злементньій анализ для СооНовМОвЕз5З»:

Рассчитано: С 57,32 Н 4,64 М 2,30.

Найдено: С 57,16, Н 4,52 М 2,01

Из примера 1 аналогичньім способом получают:

ПРИМЕР 46

ІЗ3-(4--2-1-пиперидинил/зтокси|феннокси|-2-/4-бензоилоксифенил/бензо|БІтиофенгидрохлорид

Вьход 8595. Т. плавления 190 - 19820. "НН ЯМР ІДМСО-арв/ а; 10,48 /шир. ст., 1Н/, 8,00 - 8,10 /м, 2Н/, 7,80 - 8,00 /м, ЗН/, 7,60 - 7,53 /м, 4Н/, 7,40 - 7,56 /м, 6Н/, 6,93 /с, 2Н/, 4,37 - 4,43 /м, 2Н/, 3,0 - 3,05 /м, 2Н/, 2,52 - 2,63 /м, бН/, 1,75 - 1,95 /м, ЗН/, 1,40 - 1,50 /м, 1Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 550. Злементньїй анализ для Сз/Нз1МО,у 5. 1,0 НОСІ: с

Рассчитано: С 74,29 Н 5,68 М 2,55. о

Найдено: С 74,52 Н 5,80 М 2,59.

ПРИМЕР 47

ІЗ-(І4--2- 1-пиперндинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-пивалоилоксифенилЛбензо|в|тиофенгидрохлорид

Вьїход - 9095. Т. плавления 193 - 19776. ІН ЯМР ІдмМеа-дв/ о: 10,10 /шир. с., 1Н/, 8,12 /д, У - 8,0 Гу, о 4Н/, ї1Н/, 7,85 /д, 9 -8,6 ГЦ, 1Н/, 7,40 - 7,53 /м, ЗН/, 7,15 /д, 9 - 6,7 Гц, 2Н/, 7,00 /с, БН/, 4,33 - 4,40 «- /м, 2Н/, 3,45 - 3,60 /м, 4Н/, 3,00 -3,10 /м, 2Н/, 1,70 - 1,90 /м, бН/, 1,40 /с, 9Н/, Масс-спектр с полевой десорбцией: 529. Злементньїй анализ для С32Нз5МО,З 1,0 НСІ -

Рассчитано: С 67,89 Н 6,41 М 2,47. «г

Найдено: С 68,94 Н 6,61 М 1,72

ПРИМЕР 48 -

ІЗ3-(4--2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-бутилсульфонил-оксифенил/Лбензо|в|Ітиофенгидрохлорид

Вьїход - 8595 твердого вещества белого цвета. Т. плавления 98 - 1042С. ІН ЯМР ІДМСО-ав/ а, 10,20 /шир., с. 1Н/, 8,02 /д, 9У - 8,0 ГЦ, 71Н/, 7,82 /д, 9У - 8,7 Гц, 2Н/, 7,40 - 7,55 /м, 5Н/, 7,00 /с, 4Н/, 4,30 - 440 « /м, 2Н/, 3,46 - 3,66 /м, 6Н/, 3,00-3,10 /м, 2Н/, 1,70 - 1,95 /м, 6Н/, 1,40 - 1,60 /м, 4Н/, 0,87 /, 9 - 7,3 З т0 Гц, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 565. Злементньй анализ для С34Нз5МОБ5». 1,0 НОСІ с Рассчитано: С 61,83 Н 6,03 М 2,33. з» Найдено: С 61,55 Н 6,15 М 2,25.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 21

І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|)тиофенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|рБІтиофен

Получение 4-/метоксиметилокси/фенилдисульфида. ве К раствору 4-гидроксифенилдисульфида /65О0мг, 2,6бммоля/ в 10мл безводного М,М-биметилформамида при

Сг» 107"С добавляют гидрид натрия /23Омг, 5,75ммоля/, 6095 дисперсия в минеральном масле. После перемешивания в течение 15 минут добавляют через шприц хлорметилметиловьій зфир /0,44мл, 5,75ммолей/. їв. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурь, и перемешивают в течение 0,5 часа. - 70 Полученную смесь распределяют между рассолом и зтилацетатом /по 20 мл каждого/. Вьіделенньй водньй слой зкстрагируют зтилацетатом /2 х 20мл/. Органическую часть сушат над сульфатом натрия и концентрируют (42) о - до желтого масла /993Змг, 10095/. Аналитический образец 4-/метоксиметилокси/-фенилдисульфида получают в результате хроматографичоской обработки /двуокись кремния, 495 зтилацетат/гексан/. "Н ЯМР /ДМСО-дв/ а: 7,40 /д, У - 6,9 Гц, 4Н/, 7,00 /д, У - 6,9 Гц, 4Н/, 5,15 /с, 4Н/, 3,32 /с, 6Н/, Масс-спектр с полевой що - десорбцией: 338. Злементньїй анализ для Сі16Ні8О045».

ГФ) Рассчитано: С 56,78 Н 5,36. г) Найдено: С 57,08 Н 5,44.

ПРИМЕР 49 во І(б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-метоксиметиленокси/тиофенокси|бензо|р|гтиофен

К раствору (|б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром|бензо|(БІтиофена /1,82г, 5,2ммоля/ в 1Омл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота при -607С добавляют н-бутиллитий /3,15мл, 5,Оммоля, 1,6 М раствор в гексанах/ по каплям через шприц. Полученную смесь нагревают до -20"С в течение 10 минут, затем снова охлаждают до -60"С. К литиевому образцу добавляют 4/метоксиметилокси/-фенилдисульфид /8О0Омг, б 2,3бммоля/, в 5мл безводного тетрагидрофурана, и полученную смесь оставляют постепенно нагреваться до 0"С. После двадцатиминутного перемешивания реакцию гасят, распределяя между смесью рассола и зтилацетата /по 5Омл каждого/. Слои разделяют, и водную фазу зкстрагируют зтилацетатом /2 х 5О0мл/.

Органические слой обьединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до масла. В результате хроматографической обработки /двуокись кремния, 595 зтилацетат /гексаньі/ получают 287мг /2790/

І|Іб-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-метоксиметиленокси/тиофенокси|бензо|(рБ)|Ітиофена в виде бесцветного масла. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 7,59 /д, У - 8,4 ГЦ, 2Н/, 7,58 /д, 9 - 2,0 Гц, 1Н/, 7,52 /д, У - 8,8 Гц, 1Н/, 7,03 - 6,85 /м, 7Н/, 5,06 /с, 2Н/, 3,79 /с, ЗН/, 3,76 /с, ЗН/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 438.

Злементньй анализ для Со4Но2О459:

Рассчитано: С 65,73 Н 5,06.

Найдено: С 65,93 Н 5,10.

ПРИМЕР 50

І(б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-гидрокси/тиофенокси|бензо|р|тиофен

К раствору (|б-метокси-2-/4-матоксифенил/-3-/4-метоксиметиленокси/тиофенокси|бензо|рБІтиофена /233мг, 0О,5Зммоля/ в 1Омл смеси 1:1:2 метанол:вода:тетрагидрофуран добавляют метансульфоновую кислоту /0,2мл, 75 2,6бммоля/. Полученную смесь нагревают до кипения с обратньм холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температурьї реакционную смесь разбавляют водой. Водную фазу зкстрагируют дваждь! зтилацетатом. Органический слой промьівают несколько раз насьищенньм раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения 206бмг /99965/

Іб-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-гидрокси/тиофенокси|бензо|рІтиофена в виде бесцветного масла. "Н ЯМР /ДМСО-йав/ а: 9,43 /с, 1Н/, 7,63 /д, 9У - 8,4 Гц, 2Н/, 7,61 /д, 9 - 2,0 ГЦ, 1Н/, 7,59 /д, У - 8,8 Гц, 1Н/, 7,08 /д 9 - 8,4 Гц, 2Н/, 7,02 /дд, У - 8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н/, 6,90 /д 2. - 8,6 Гц, 2Н/, 663 /д, У - 86 Гу, 2Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 395. Злементньй анализ для Со2Нів8О35»: С 66,98 Н 4,60 рассчитано;

Найдено: С 67,26 Н 4,78.

ПРИМЕР 51 с

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидийил/зтокси|тиофенокси |-2-4-метоксифенилЛбензо|р|гтиофен о

К раствору |б-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-гидрокси/тиофенокси|бензо|БІтиофена /242мг, 0,бтммоля/ в 8,О0мл безводного М,М-диметилформамида добавляют карбонат цезия /820мг, 2,5ммоля/ а затем 2-хлорзтилпиперидингидрохлорид /194мг, 1,05ммоля/. Полученную смесь перемешивают а течение 48 часов при комнатной температуре, а затем распределяют между рассолом и зтилацетатом. Слоий разделяют, и (ав) водную фазу зкстрагируют зтилацетатом триждь». Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до масла. В результате хроматографической обработки /двуокись кремния, 0 - 295 -- метанол/хлороформ/ получают 244мг 920 чне

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|Їтиофенокси|-2-/4-метоксифенил/|Ібензо|(БІтиофена в виде масла янтарного цвета. ч

ПРИМЕР 52 «І

Образец (|б-метокси-3-(4-(/2-1-пиперидийил/зтокси|Їтиофенокси1|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофена превращают в гидрохлорид стандартньі!м способом с 72905 входом.

Т. плавления 198 - 2017С. "Н ЯМР /ДМСО-дйв/ а: 7,63 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 7,62 /д, У - 2,0 Гц, 1Н/, 7,58 «

Ід, У - 8,2 ГЦ, 1,9/, 7,07 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 7,02 /дд, У - 8,2, 2,0 Гц, 1Н/, 6,92 /кв. дв - 9,0 Гц, 4Н/, 4,24 /шир. т., 2Н/, 3,82 /с, ЗН/, 3,80/с, ЗН/, 3,49 - 3,39 /м, 4Н/, 2,93 /м, 2Н/, 1,82 - 1,62 /м, 5Н/, 1,38 /м, 1Н)/, т с Злементньй анализ для СооНз»МОз35». 1,0 НСІ ч Рассчитано: С 64,28 Н 5,95 М 2,58 -» Найдено: С 64,09 Н 6,08 М 2,78

ПРИМЕР 53

І(б-гидркоси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|Їтиофонокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|рБІтиофен - К раствору їз І(б-метокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|тиофенокси1|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорида /16Омг, 0,29ммоля/ в 15мл безводного метиленхлорида при 0"С в атмосфере азота добавляют трехбромистьїй бор - /О0,15мл/. Полученньій темньій раствор перемешивают в течение 1 часа при 0"С, а затем сразу вьіливают в -у 20 перемешиваємьй раствор зтилацетата в насьіщенном растворе бикарбоната натрия /по 50Омл/ каждого/. Слойи разделяют, и водную фазу промьівают зтилацетатом /3 х ЗОмл/. Органическую часть сушат над сульфатом м) натрия и концентрируют в вакууме до получения твердого вещества белого цвета. В результате хроматографической обработки /двуокись кремния 0 - 595 метанол/хлорофор /получают 91мг /6О9б/

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|)тиофенокси1|-2-/4-гидроксифенил/|Ібензо|(БІтиофена в виде твердого 99 вещества белого цвета. Т. плавления 123 - 12776. ІН яЯМР ІДМСО-ав/ а: 9,79 /с, 1Н/, 9.71 /с, 1Н/, 7,46 /д,

Ф! У 8,4 Гц, 2Н/, 7,42 /д, У -8,9 Гц, 1Н/, 7,26 /д, У - 2,0 Гц, 71Н/, 6,91 /д, 9 - 8,8 Гц, 2Н/, 6,82 - 6,76 /м, 5Н/, 3,91 /т, 9) - 8,8 Гц, 2Н/, 2,56 /т, У - 5,8 Гц, 2Н/, 2,40 /м, 4Н/, 1,41 - 1,28 /м, 6Н/. Масс-спектр с о полевой десорбцией: 478. Злементньїй анализ для С27Но7МОз35»:

Рассчитано: С 67,90 Н 5,70 М 2,93 60 Найдено: С 68,14 Н 5,84 М 2,65

ПРИМЕР 54

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|тиофенокси|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

Т. плавления 180 - 1907. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 9,86 /с, 1Н/, 9,79 /с, 1Н/, 7,46 /д, У - 8,5 Гц, 2Н/, 7,42 ід, 9 - 8,7 ГЦ, 1Н/, 7,29 /д, 9-20 Гц, 71Н/, 6,96 /д, 9У - 8,7 Гц, 2Н/, 6,86 - 6,81 /м, 5Н/, 4,27 /м, бо 2Н/, 341 - 3,37 /м, 4Н/, 2,96 - 2,84 /м, 2Н/, 1,77 - 1,60 /м, БН/, 1,35 - 1,28 /м. 1Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 477. Злементньїй анализ для О27Н27МО»35». 2,2 НОСІ

Рассчитано: С 58,13 Н 5,28 М 2,51.

Найдено: С 58,11 Н 5,10 М 2,61.

Тем же способом получают соединения:

ПРИМЕР 55

І(б-метокси-3-І4-(2-1-пирролидннил/зтокси|тиофенокси|-2-/4-метоксифенил/Лбензо|БІтиофенгидрохлорид

Т. плавления 215 - 21820. "Н ЯМР /ДМСО-ав/ а 7,61 - 7,58 /м, ЗН/, 7,52 /д, У - 8,8 Гц, 1Н/, 7,04 - 6,95 /м, 5Н/, 6,86 /д, У - 8,8 Гц, 2Н/, 4,22 /шир. т., 2Н/, 3,79 /с, ЗН/, 3,76 /с, ЗН/, 3,47 - 3,42 /м, 4Н/, 3,01 70. /м, 2Н/, 1,94 - 1,80 /м, 4Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 491. Злементньій анализ для О28НооМОз35»2. 1,0 неї

Рассчитано: С 63,67 Н 5,73 М 2,65.

Найдено: С 63,47 Н 5,78 М 2.65.

ПРИМЕР 56

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-пирролидинил/зтокси|Їтиофенокси1|-2-/4-гидроксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохлорид

Т. плавления 137 - 1407 /с разложением/. ІН ЯМР ІДМСО-ар/ а: 9,86/с, 1Н/, 9,80 /с, 1Н/, 7,46 /д, у - 8,6 Гц, 2Н/, 7,42 /д, 9 - 8,7 ГЦ, 71Н/, 7,29 /д, 9) - 2,0 ГЦ, 1Н/, 6,96 /д, 9) - 8,7 Гц, 2Н/, 6,87 - 6,81 /м,

БН/, 4,21 /шир.т., 2Н/, 3,53 - 3,41 /м, 4Н/, 3,01 /м, 2Н/, 1,95 - 1,82 /м, 4Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 464. Злементньїйй анализ для СобНо5МОз35». 1,0 НОЇ:

Рассчитано: С 62,45 Н 5,24 М 2,80.

Найдено: С 62,36 Н 5,37 М 2,61.

ПРИМЕР 57

Из продукта примера 45 за счет гидрогенолиза трифлата, как указано далее, в примере 58, получают

Іб-метокси-3-І4-(2-1-пипоридинил/-зтокси|фенокси)|-2-/ренил/бензо|БІтиофенгидрохлорид с

Т. плавления 187 - 1952. "Н ЯМР /ДМСО-дйв/ а: 7,66 /д, У - 2,8 Гц, 2Н/, 7,58 /д, У - 2,0 Гц, 1Н/, 7,39 о

М, 7,5 Гц, 2Н/, 7,28 /м, 1Н/, 7,17 /д, 9У - 8,8 Гц, 1Н/, 6,91 /дд, У - 8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н/, 6,89 /с, 4Н)/, 4,23 /шир.т., У - 5,7 Гц, 2Н/, 3,79/с, ЗН/, 3,45 - 3,38 /м, 4Н/, 2,98 /м, 2Н/, 1,77 - 1,61 /м, 5Н/, 1,31 /м, 1Н/. Масс-спектр с полевой десорбцией: 460. Злементньй анализ для С 28Но2оМОз35. 1,0 НС: Рассчитано: С 67,80 Н 6,10 М 2,84. Найдено: С 67,62 Н 5,89 М 2,67. | «в)

ПРИМЕР 58 «-

Іб-гидрокси-3|4-(2-/1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/фенил/бензо|БІтиофенгидрохлорид

К раствору -

Іб-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|--2-/4-гидроксифенилЛбензо|в|тиофенгидрохлорида при 0"С в « атмосфере М2 добавляют тризтиламин (5,Огр 10,0ммоль) в 17О0О0мл безводного метиленхлорида /8,3Омл, 60,Оммоля/ а затем трифторметансульфоновьій ангидрид /1,69мл, 10,0ммоля/. Полученную смесь оставляют « постепенно нагреваться до комнатной температурьі и перемешивают в течение 1,5 часа. Реакционную смесь гасят, вьіливая ее в 200мл насьіщенного раствора бикарбоната натрия. Затем водную фазу зкстрагируют етилацетатом /3 х 100мл/. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до « масла. В результате хроматографической обработки /0 - 395 метанол/хлороформ/ получают 2,82г /39965/ |б-трифторметансульфонат-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-трифторметансульфонатфенил/бензої|р т с Ігиофен, ваг, З196/ смеси 1:11 ч Іб-трифторметансульфонат-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-фенил/Ібензо|БІтиофена и » ІЗ3-(4--2-1-пиперидинил/-зтокси|фенокси|-2-/4-трифторметансульфонатфенил/бензо|(БІтиофена, и 1,48г /З36борб/ вьіделенного исходного материала в виде свободного основания.

К раствору смеси 1:1 трифлатньїх производньїх из последней реакции /0,50г, О0,84ммоля/ в бОмл смеси ве зтанол:зтилацетат /5:1/7 добавляют тризтиламин /2,0мл/ и 595 палладий-на-угле /0,50г/. Полученную смесь їх ридрируют при 4Опси /2,81кг/см7/ в течениє 2 часов. Затем полученную смесь фильтруют через Целлит /Сеїйеф/у/ для удаления катализатора. Полученньій фильтрат концентрируют до масла. Полученную смесь моногидрокси ш- производньх растворяют в зтилацетате, из которого осаждается -ко 20 |3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси1-2-/4-гидроксифенил/бензо|Б|тиофен. Полученньй фильтрат состоит из смеси 41 моногидроксипроизводньх, в которьх ме, І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/фенилЛбензо|р|тиофен является основньім компонентом.

Полученньій фильтрат концентрируют в вакууме, а полученную твердую часть растворяют в минимальном количестве зтилацетата и обрабатьвшают зтиловьій зфир соляной кислотой. Полученную твердую часть 22 Перекристаллизовьівают из зтанола до получения бомг /1896/ изомерно чистого

ГФ) І(б-гидрокси-3-І4-(2-1-пиперидилил/зтокси|фенокси|-2-/фенил/бензо|БІтиофенгидрохлорида. Т. плавления 217 - 21920. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а 9,87 /с, 1Н/, 7,64 /д, У - 7,5 Гц, 2Н/, 7,39 - 7,26 /м, 4Н/, 7,10 /д, У - 8,6 по Гц, 7ТН/, 6,89 /с, 4Н/, 6,78 /дд, 9У - 8,6, 2,0 ГЦ, 1Н/. 4,22 /шир.т., 2Н/, 3,39 - 3,37 /м, 4Н/, 2,97 - 2,90 /м, 2Н/У, 1,74 - 1,60 /м, 5Н/, 1,39 /м, 1Н/. 60 Масс-спежтр с полевой десорбцией: 446.

Злементньй анализ для С27Н27МОз5. 1,0 НОЇ.

Рассчитано: С 67,23 Н 5,86 М 2,91,

Найдено: С 67,00 Н 5,59 М 2,87.

В другом варианте соединения примера 58 получают за счет деметилирования продукта примера 57, как 62 било указано в примере 18.

ПРИМЕР 59

Желтое масло. "Н ЯМР /ДМСО-йв/ а: 7,69 /д, у - 2,0 Гц, 1Н/, 7,67 /д, у - 8,6 Гц, 2Н/, 7,09 - 6,99 /м, 5Н/, 6,96 - 6,87 /м, ЗН/, 4,76 /септет, ) - 6,0 Гц, 1Н/, 3,99 /шир. т., У - 6,0 Гц, 2Н/, 3,78 /с, ЗН/, 2,61 /шир. т. У - 6,0 Гц, 2Н/, 2,44 - 2,37 /м, 4Н/, 1,53 - 1,43 /м, 4Н/, 1,40 - 1,32 /м, 2Н/, 1,29 /д, У. - 6,0 Гу, 6Н/. Масс-спектр полевой десорбции: 533. Злементньіїй анализ для С341Нз5МОБ5. 0,67 НьО: 70 Рассчитано: С 68,23 Н 6,71 М 2,57.

Найдено: С 67,90 Н 6,31 М 2,53.

І(б-изопропокси-3-І4-(2-/1-пиперидинил/зтокси|фенокси)|2-/4-метоксифенил/Ібензо|Б|гиофенгидрохлорид получают по способу, указанному для

І(б-метокси-3-І4-(2-1,-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|р)|гтиофена /пример 32/

Т. плавления 168 - 1702С "Н ЯМР /ДМСО-дйв/ а 10,37 /с, 1Н/, 7,58 /д, У - 8,6 Гц, 2Н/, 7,52 /д, 9 - 1,3

Гц, 7Н/, 7,12 /д, У - 8,8 ГЦ, 1Н/, 6,95 /д, 9 - 8,6 Гц, 2Н/, 6,92 - 6,85 /м, 5Н/, 4,64 /септет, 9 - 6,0 Гц, 1Н/, 4,28 /шир. Т., 9 - 6,0 ГЦ, 2Н/, 3,72 /с, ЗН/, 3,44 - 3,37 /м, 4Н/, 2,95 - 2,89 /м, 2Н/, 1,73 - 1,60 /м, 5НУ, 1,36 - 1,28 /м, 1Н/, 1,25/д, 7 - 6,0 Гц, бН/.

Масс-спектр с полевой десорбцией: 517. Злементньій анализ для С31Н35МО,5. НОСІ

Рассчитано: С 67,19 Н 6,55 М 2,53.

Найдено: С 67,15 Н 6,29 М 2,62.

І(б-изопропокси-3-І4-(2-1-пиперидинил/зтокси|фенокси|-2-/4-метоксифенил/Ібензо|БІтиофенгидрохдорид превращают в (б-гидрокси-3-(4-(2-/1-пиперндинил/зтокси|фенокси1|-2-/4-метоксифенил/|Ібензо|БІтиофен за счет обработки 2,0 зквивалентами ВСІз при температуре 0 - 107"С в безводном дихлорметане /в зтих условиях с метиловьій зфир не расщепляется)/. (5)

Тестовая процедура

Общая процедура подготовки

В примерах, которье иллюстрируют способ, использована постменопаузальная модель, в которой определяют зффективность различньїх способов лечения в отношений циркулирующих липидов. | «в)

Семидесятипятидневньїх самок крьіс штамма Зргадое Юаулеу /весом от 200 до 225г/ получают из Спагіев «-

Кімег І арогайгієз (Рогіаде, МІ). У животньїх либо удаляют оба яичника /О Х/, либо проводят операцию по методу

Шана в Чарльз Ривер Лабораториз, а затем поставляют спустя неделю. По прибьтии их помещают в - металлические подвеснье клетки по 3-4 крьісь! в каждую клетку и дают пищу ай Ірішт /с содержанием кальция « примерно 0,595/ и воду в течение одной недели. Температуру в комнате поддерживают при 22,27 ж 1,77С при минимальной относительной влажности 4095. Фотопериод в комнате составляет 12 часов света и 12 часов «І темнотьі. Дозирующий режим. Отбор тканей.

После недельного периода акклиматизации /те. спустя две недели после оваризктомиий/ начинают ежедневное введение тестового соединения. 17 5у-зтинилазстрадиол или тестовое соединение вводят орально « /если нет других указаний/ в виде суспензий в 195 карбоксиметилцеллюлозе, или растворенное в 2390 циклодекстрине. Животньмм вводят дозу ежедневно в течение 4 дней. После завершения схемь! дозировки о, с животньїх взвешивают и анестезируют смесью кетамин: Ксилазин /2:1 обьем/обьем/ и образць! крови отбирают, "» беря пункцию из сердца. Затем животньх умерщвляют с помощью СО 5, матку извлекают через разрез " брюшинь. Затем определяют вес влажной матки.

Анализ на холестерин

Образцам крови дают свернуться при комнатной температуре в течение 2 часов, и сьіворотку получают ве после центрифугирования в течение 10 минут при З0О0боб/мин. Сьівороточньій холестерин определяют с їз помощью вьісокозффективного анализа на холестерин Воепгіпдег Мапппеїйт РіддповіїКе. Холестерин окисляют до холест-4-ен-3-она и перекиси водорода. Затем перекись водорода о реагируют с фенолом и і 4-аминофеназолом в присутствий пероксидазь! до получения р-хинониминового красителя, которьій определяют --о3 20 спектрофотометрически на длине волнь! 500нм. Затем рассчитьівают содержание холестерина по стандартной кривой. Весь анализ проводится автоматически с использованием Віоїек Аціотаїеа Ууогкзіайоп. м) Пероксидазньй анализ содержания в матке зозинофилов /"ЕРО/

Матки содержат при 47С до момента проведения знзиматического анализа. Тогда матки гомогенизируют в 50 обьемах мм Трис буфера /рН 8,0/, содержащего 0,00595 Тритон Х-100. После добавления в Трис буфер 0,0190 2о перекиси водорода и 10 мМ О-фенилендиамина /конечнье концентрации/ в течение одной минуть! следят за

Ге! возрастанием поглощения на 450нм. Наличие зозинофилов в матках является показателем зстрогенной активности соединения. Максимальную скорость с 15 секундньм интервалом определяют относительно о начального, линейного участка киривой реакции.

Источник соединения: 17о-зтинилестрадиол получают от Сигмь! Кемикал Ко., Ст. Луис, МО. 6о Влияние соединений формуль 1 на сьівороточньійй холестерин и определение агонист/не-агонистической активности.

Данньгсе, представленньсе далее в таблице 1 показьівают результатьі, полученнье при сравнений крьіс после оваризктомии, крьіс, обработанньїх 17-у, зтинилострадиолом /ЕЕ»; и орально доступного из зстрогена)/, и крьс, обработанньїх некоторьми соединениями настоящего изобретения. Хотя ЕЕ 2 Вьізьівает снижение бо сьвороточного холестерина при оральном введений а дозах от 0,1мг/кг/ідень, он таюже проявляет стимулирующее действие на катки, так что вес ЕЕ» маток оказьіваєтся существенно вьіше, нежели вес маток у тестовьіх животньїх после оваризктомии. Такая реакция матки на зстроген хорошо известна специалистам.

Соединения настоящего изобретения не только приводят к общему снижению сьівороточного холестерина по сравнению с контрольньіїми животньіми после оваризктомии, но вес матки лишь минимально возрастаєет либо слегка снижаєтся для большинства тестированньх соединений формуль! 1. По сравнению с известньІмМми специалистам зстрогенньмм согдинениями, благоприятньй зффект снижения сьівороточного холестерина без нежелательного влияния на вес матки очень редок и желателен.

Как видно из приводимьіх далеє результатов, зстрогенносзь можно также оценить, определяя обратную реакцию инфильтрации зозинофилов в матки. Соединения настоящего изобретения не вьізьівают какого-либо увеличения числа зозинофилов, наблюдаєемь!х в стромальном слое у оваризктомизированньїх крьІс, хотя зстрадиол вьізьіваєт существенное ожидаемое возрастание инфильтрации зозинофилов.

Представленньсе далее в таблице 1 результать! отражают реакции 5-6 крьіс в каждом зксперименте. й 2 рр вя811111111 5 пи ЕТ НН У НО р 33338, вт сч ром 30,11111ввз трав о рова во2 янв Ф зо -

ОНИ ПЕ НН с НО НО вір 1111110 м щ 01113848 звв зв траяп493 вх -

ПИ ПЕТ НН НЕ НО тра11в9095, ва « чо 0630, ввт З с в о95)1111111 вв їз» р8я93,311 ма 5 ОНИ ПЕТ: ННЕУУ НЕТ ОНС Я щі 8233612 з пвижержої111118209, 464 вве

В т вя3р111111и - о ввів; трая1м0я48111111 зво зв яв вот трая92 3322 о ю ПОЛИН ПЕТ: НН ПО НО С

ПОН Ст НН НЕ НО во зов зва

ПИ ГТ НН У НИ НО вм вта дв ря ю6081 вт пример 53| 1.0 241 1.3 57.5 юю 111111заоїяві 77777711 вел

В дополнение к продемонстрированньім преимуществам соединений настоящего изобретения, особенно при сравнениий с зстрадиолом, приведеннье вьіше результать! ясно показьвают, что соединения формуль! 1 не 9 являются имитаторами зстрогена. Более того, ни в одном из случаев не наблюдалось нежелательньх токсикологических действий /вніживание/.

Тестовая процедура для определения остеопороза

В соответствии с общей процедурой подготовки крьіс обрабатьввали ежедневно в течение 35 дней /по 6 крьіс в группе/ и умертвили удушением двуокисью углерода на 36 день. Оказалось, что периода в 35 дней достаточно то для того, чтобьї обеспечить максимальное восстановление плотности костей, которое определяли как здесь указано. В момент умерщвления матку удаляют, освобождают от наружной ткани, и содержащуюся в ней жидкость убирают прежде чем определить влажньй вес для подтверждения дефицита зстрогена, связанного с полной оваризктомией. Вес матки обьічно снижается и составляет около 7595 как реакция на овиризктомию.

Затем матку помещают в 1095 нейтральньй буферированньійй формалин для обеспечения последующего то гистологического анализа.

Мссекают правую бедренную кость и проводят рентгеновское исследование и анализ по программе имидж-анализа /МІН имидж/ у дистального метафиза. Проксимальний аспект большой берцовой кости зтих животньїх также сканируют с помощью количественной компьютерной томографии.

В соответствии с вьішеописанной процедурой соединения настоящего изобретения и зтинилзстрадиол 720 /ЕЕ»2/ в 20956 гидроксипропил-рД-циклодекстрине вводят орально тестовьім животньім. Даннье относительно дистального метафиза большой берцовой кости представленьі далее в таблицах 2 и 3, и представляют результатьь обработки соединением формуль 1 по сравнению с интактньми и оваризктомизированньіми тестовьіми животньіми. Полученнье результать! представлень! как среднее 4 средняя стандартная ошибка. сч й о поправок о шемтюжцюдєтн 30000000 йо ши ГПО ло циклодекстрин/ «- в м 11111111твохає « з ват взчаю В. «

Соединение/обработка |Доза/кг|Дистальньй метафиз большой берцовой кости /Рентгеновский имидж-анализ, без 0000000 де и ин с о шемтюжцюдєтн 30000000 змив во шт 00000000 " циклодекстрин/ з т мат » 00000000 вв» щ аю нини ин вм меня о

В заключении можно сказать, что оваризктомия тестовьїх животньїх вьізьвает существенное снижение вв / ПлотНОстИ берцовой кости по сравнению с интактньіми животньіми, которьім вводят только носитель. Оральное введение зтинилострадиола /ЕЕ»/ предотвращаєт такую потерю, но при зтом всегда присутствует риск (Ф) стимуляции матки при такой обработке.

ГІ Соединения настоящего изобретения также предотвращают общую потерю костной ткани зависящим от дозьі образом. Соответственно, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения бо /Ппостменопаузального синдрома, в частности, остеопороза. Анализ пролиферации МСР-7

Клетки аденокарциноми груди МСР-7 /"АТСС НТВ 22/ поддерживают в МЕМ /минимальной поддерживающей среде, не содержащей фенола, Сигма, Ст. Луис, МО/, дополненной 1095 фатальной телячьей сьівороткой /ЕВ5/ /обьем/обьем)/, І -глутамином /2 ММ, пируватом натрия л ММ, НЕРЕ5

ПМ-/2-гидроксизтил/пиперазин-М'-/2-зтансульфоновая кислота/10 мМ/, незаменимьіїми аминокислотами и бьічьйм 65 инсулином /Імкг/мл/ /лподдерживающая среда/. За 10 дней до анализа клетки МСЕ-7 переводят на поддерживающую среду, дополненную 1095 декстраном, покрьїтьмм углем очищенной фетальной телячьей сьівороткой /ДСО-ЕВ5 / аналитическая среда/ вместо 1095 ЕВ5 , для того, чтобьї исчерпать внутренние запась стероидов. Клетки МСЕ-7 удаляют из склянок, используя среду для диссоциации клеток /Са 7 /Мд"" свободная

НнВ55/ не содержащая фенола красного/, дополненную 10 мМ НЕРЕЗ и 2 ММ ЕДТА/. Клетки дважди промьівают аналитической средой и доводят концентрацию до 80000клеток/мл. Примерно 100Омл /8000 клеток/ добавляют и плоскодонньіе микрокультуральнье ячейки /Костар 3596/ и инкубируют при 37"С в 595 СО 5 увлажненном инкубаторе в течение 48 часов для того, чтобьї дать возможность клеткам прилипнуть и уравновеситься после переноса. Подготавливают сериальнье разбавления лекарств для ДМСО в качестве контроля разбавителя в аналитической среде, и 5О0мл переносят в три дублирующие микрокультурь, а затем 5Омл аналитической среди 70 до конечного обьеема 200мл. После дополнительньїх 48 часов при 37"С в 595 СО» увлажненном инкубаторе, микрокультурьї импульсно обрабатьмшвают обработанньм тритием тимиднном /1 мкКюри/ячейку/ в течение 4 часов. Обработку культур завершают, замораживая при -707С в течение 24 часов, а затем оттаивая и собирая микрокультурьії с помощью полуавтоматического сборника клеток Скартона /Зкапоп/. Образць! подсчитьівают, используя жидкостной сцинтилляционньїй счетчик УмМаїЇЇас ВейаРіасе Б. Результать! представлень! в таблице 4 75 далее и демонстрируют ИКео лля некоторьїх соединений настоящего изобретения. сч о

Ингибирование опухоли мелочной железь, вьізванной ДМБА

Зстроген-зависимье опухоли молочной железь вьізьшают у самок крьіс штамма Спраг-Доули, которьх получают из Харлан Индастриз, Индианаполис, Индиана. В возрасте около 55 дней крьісам вводят орально и однократно 20мг 7,12-диметилбензІаїантрацена /"ДМБА/. Спустя примерно б недель после введения ДМБА о мМолочнье железьь пальпируют с недельньми интервалами на предмет появления опухолей. Как только появляется одна или более опухоль, найбольший и найменьшей диаметрьї каждой из опухолей измеряют - штангенциркулем, измерения регистрируют, и зтих животньїх отбирают для зкспериментов. Предпринята рч- попьітка равномерно распределить животньїх с различньіми размерами опухолей в обработанной и контрольной группах, с тем, чтобьї средние размерь! опухолей бьіли одинаково распределеньі между тестовьіми группами. В З каждом из зкспериментов в контрольньїх группах и тестовьїх группах бьло по 5 - 9 животньх. «І

Соединения формуль! 1 вводят либо за счет внутрибрюшинньїх иньекций в 295 акации, или орально. Те соединения, которье вводят орально, вводят либо растворенньми, либо суспендированньми в 0,2мл кукурузного масла. При каждой обработке, включая контрольнье обработки акацией и кукурузньмм маслом, « препарат вводят один раз в день каждому тестируемому животному. После начальньїх измерений опухоли и отбора тестовьїх животньх, размерьї опухолей определяют еженедельно вьішеуказанньм способом. Обработка /-д с и контроль за животньіми продолжаются в течение 3-5 недель, после чего определяют окончательную площадь ц опухолей. Определяет изменения средней площади опухоли для каждого из соединений и для контрольньх "» жЖивотньх.

Тест на фиброзь!ї матки

Тест 1. Трем-двадцати женщинам с фиброзами матки вводят соединение настоящего изобретения. ьч Количество вводимого соединения составляет величину от 0,1 до 100Омг/день, а период лечения составляеєт З масяца. т На протяжений времени приема и в течение вплоть до З месяцев после прекращения приема лекарства за -І женщинами ведется наблюдение относительно влияния на фиброзь! матки. цу Тест 2. Используют процедуру теста 1, но введение препарата продолжается в течение 6 месяцев.

Тест 3. Используют процедуру теста 1, но период введения препарата составляет 1 год. о Тест. 4.

А. Фиброидньсе опухоли, у вьізваннье у морских свинок

Для того, чтобьі вьзвать лейомиому у сексуально зрельх самок морских свинок, используют пролонгированную стимуляцию зстрогеном. Животньім вводят дозьі зстрадиола 3-5 раз в неделю за счет иньекций в течение 2-4 месяцев или до появления опухоли. Обработка, которая состоит из соединения і) настоящего изобретения или носителя, проводится ежедневно в течение 3-16 недель, а затем животньх іме) умерщвляют, и матки собирают и анализируют на предмет регрессии опухоли.

В. Имплантация фиброидной ткани матки женщин гольім мьішам во Ткани из лейомиом женщинь! имплантируют в перитонеальную полость и/или миометриум матки сексуально зрельїх, кастрированньїх самок гольїх мьішей. Поставляют зкзогенньій зстроген для того, чтобь! вьізаать рост зксплантированной ткани. В некоторьїх случаях собраннье опухолевье клетки культивируют ин витро перед имплантацией. Обработку, состоящую из соединения настоящего изобретения или носителя осуществляют за счет лаважа желудка ежедневно в течение 3-16 недель, и имплантантьь удаляют и определяют рост или 65 регрессию. В момент умерщвления матки отбирают и осматривают для оценки состояния органа.

Тест 5.

А. Ткани фиброидньх опухолей матки женщинь собирают и сохраняют ин витро как первичнье нетрансформированньсе культурьі. Хирургические образцьі! пропускают через стерильное сито или сетку, или в другом варианте, отщипьівают от окружающей ткани для получения одноклеточной суспензии. Клетки содержат

В среде, содержащей 1095 сьіворотки и антибиотик. Определяют скорость роста в присутствии зстрогена или без него. Клетки анализируют по их способности продуцировать комплемент компонента СЗ и по их реакции на факторьі роста и гормоньі роста. Мн витро культурь оценивают по их пролиферативной реакции после обработки прогестинами, бпкКН, соединением настоящего изобретения и носителем. Уровни стероидньмх гормональньїх рецепторов оценивают еженедельно для определения того, сохраняются ли важнье клеточнье /о характеристики ин витро. При зтом используют ткани от 5 - 25 пациентов.

Активность в, по крайней мере, одном из вьішеперечисленньїх тестов указьваєт на то, что соединения настоящего изобретениий зффективнь! для лечения фиброза матки.

Тест на зндометриоз

В тестах 1 и 2 зффектьї 14 и 21 дневного введения соединений настоящего изобретения на рост зксплантированной зндометриальной ткани можно исследовать.

Тест. 1.

В качестве тестовьїх животньїх используют от 12 до ЗО взросльїх самок крьіс СД штамма. Их делят на три группьї поровну. Контролируют астральньй цикл всех животньїх. В день прозструса каждую самку оперируют, у самок в каждой группн удаляют левьій рог матки, разделяют на мелкие квадрать! и зти квадрать! свободно го пришивают в различнье точки, соседние с мезентернческим потоком крови. Кроме того, у самок группь! 2 удаляют яичники.

На следующий день после хирургического вмешательства животньїм группьі 1 и 2 внутрибрюшинно вводят воду в течение 14 дней, тогда как животньмм группьії З внутрибрюшинно вводят иньекции 1,0мг соединения настоящего изобретения на 1кг веса тела в течение такого же промежутка времени. После 14 дней обработки с г всех самок умерщвляют и зндометриальнье зксплантатьі, надпочечники, остатки матки и яичники, там, где возможно, удаляют и препарируют для гистологических исследований. Яичники и надпочечники взвешивают. о

Тест. 2.

В качестве тестовьїх животньїх используют от 12 до ЗО взросльїх самок крьіс штамма СД. ИХ делят на две равнье группьі. Контролируют зстральньй цикл всех животньїх. В день прозструса всех самок оперируют. У о зо самок всех групп удаляют левьій рог матки, разрезают на мелкие квадратьї, и зти квадрать! свободно пришивают в различнье точки рядом с мезентерическим потоком крови. --

Примерно через 50 дней после операции животньм группьї 1 вводят внутрибрюшинньми иньекциями воду в ї- течение 21 дня, тогда как животньмм группьі 2 внутрибрюшинно вводят по 1,0мг соединения настоящего изобретения на кг веса тела в течение такого же промежутка времени. После 21 дня обработки каждую из самок « з5 умерщвляют и зндометриальнье зксплантатьй и надпочечники удаляют и взвешивают. Зти зксплантать «г измеряют, как показатели роста. Записьівают цикль! зкструса.

Тест 3.

А. Хирургическое индуцирование зндометриоза

Аутотрансплантатьї зндометриальной ткани используют для индуцирования зндометриоза у крьіс и/или « 70 Ккроликов. У самок животньїх в репродуктивном возраста удаляют оба яичника и зстроген вводят зкзогенно, в с обеспечивая тем самьім специфический и постоянньій уровень гормона. Аутологичную зндометриальную ткань имплантируют в брюшину 5 - 150 животньім, и вводят зстроген для индуцирования роста зксплантированной з ткани. Обработка, включающая соединение настоящего изобретения проводится за счет лаважа желудка ежедневно в течение 3 - 16 недель, и имплантать! удаляют и измеряют для определения роста или регрессии. В

Момент умерщвления отбирают интактньй рог матки для оценки состояния зндометрия. ї5» В. Имплантация зндометриальной ткани женщинь! гольім мьішам

Ткань из язв зндометрия женщиньй имплантируют в брюшину сексуально зрельїх кастрированньїх санок ве гольїх мьішей. Вводят зкзогенньій зстроген индуцирования роста зксплантированной ткани. В некоторьїх случаях -І собраннье зндометриальнье клетки культивируют ин витро перед имплантацией. Обработку, состоящую из соендинения настоящего изобретения вводят за счет лавжа желудка ежедневно течение З - 16 недель, и - имплантатьї удаляют и измеряют для определения роста или регрессии. В момент умерщвления отбирают о матку для определения состояния зндометрия.

Тест. 4.

А. Собирают ткани зндометриальньїх язв женщинь и сохраняют ин витро в качестве первичньх 5Б нетрансформированньїх культур. Полученнье хирургическим путем образцьі! продавливают через стерильную сетку или сито, или в другом варианте отщипьвают от окружающей ткани для получения одноклеточной

Ф) суспензии. Клетки поддерживают в серде, содержащей 1095 сьворотки и антибиотик. Скорости роста в ка присутствиий зстрогена или без него определяют. Клетки оценивают по их способности продуцировать комплемент компонента СЗ и по их реакции на факторь! роста и гормонь! роста. Культурь! ин витро оценивают бр по их пролиферативной реакции после обработки протестинами, СпРН, соединением настоящего изобретения и носителем. Уровни стсроидньїх гормональньхх рецепторов оценивают еженедельно для определения того, сохраняются ли важньсе клеточнье характеристики ин витро. При зтом используют ткани от 5 - 25 пациентов.

Активность в любом из вьішеуказанньїх анализах указьіваєт на то, что соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения зндометриоза. 65 В настоящем изобретении предложен также способ облегчения постмснопаузальийого синдрома у женщин, которьій включаєет вьішеуказанньій способ использования соединений формуль! 1 и далее включаєет введение женщинам зффективного количества зстрогена или прогестина. Такие способьї лечения особенно подходят для лечения остеопороза и снижения сьівороточного холестерина, так как обеспечат получение пациентом вьгод от каждого фармацевтического агента, причем соединения настоящего изобретения будут ингибировать нежелательнье побочнье зффекть! зстрогена и прогестина. Активность зтих сочетаний лечения в любом из постменопаузальньїх тестов, указьівает, что такие комбинации лечения можно использовать для облегчения симптомов постменопаузальньїх симптомов у женщин.

Коммерчески доступньії различнье формьі! зстрогена и прогостина. Агентьі на базе зстрогена включают, например, зтинилзстроген /0,01 - О,0Змг/день/, местранол /0,05 - О,15мг/день/ и коньюгированнье зстрогеннье /о гормонь, такие, как премарине) Л/УуеїАуегзі; 0,3 -2,5мг/день/. Агенть! на базе прогестина включают, например, медроксипрогестерон, такой, как провера? /Апджон; 2,5 - 1Омг/день/, норзтилнодрел /1,0 - 10,Омг/день/ и норзтиндрон /0,5 - 2,Омг/день/. Предпочтительньмм соединением на основе зстрогена является премарин, а норзтилнодрел и норотнидрон являются предпочтительньми агентами на основе прогестина.

Способ введения каждого из агентов на основе зстрогена или прогестина соответствует тем, которье /5 Мзвестнь! специалистам. Для большинства способов настоящего изобретения соединения формуль! 1 вводят непрерьівно, от 1 до З раз в день. Однако, циклическая терапия может бьіть особенно полезна при лечений зндометриоза. или может бьіть активно использована во время болезненньїх приступов заболевания в случає повторного стеноза лечение может бьіть ограничено короткими /1-6 месячньми/ интервалами после таких кедицинских процедур как ангиопластика.

В том смьсле, как здесь использован, термин "зффективное количество" означает количество соегдинения настоящего изобретения, которое способно облегчить симптомь! различньїх патологических состояний, здесь описанньх. Конкретная доза соединения, вводимого по способу настоящего изобретения, должна, естественно, определяться конкретньми обстоятельствами, сопутствующими заболеванию, включая, например, вводимое соединение, способ введения, состояние пациента и патологическое состояние подлежащее лечению. Обьічная сч ов дневная доза содержит нетоксичньій уровень дозьі от около 5мг до около бО0Омг/день соединения настоящего изобретения. Обьічно предпочтительная дневная доза составляеєт от около 15мг до около 8Омг/день. (8)

Соединения настоящего изобретения можно вводить различньми способами, включая оральньй, ректальньй, подкожньій, внутривенньій, внутримьшечньй, через кожу и через кос. Зти соединения предпочтительно формулируют перед введением, способ которого определяет врач. Так, другой аспект о зо настоящего изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая зффективное количество соединения формуль! 1, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно содержащая зффективное -- количество зстрогена или прогестина, и фармацевтически приемлемьй носитель, разбавитель, или зксципиент. М

Полное количество активньїх ингредиентов в таких композициях составляет от 0,195 до 99,9956 по весу композиции. Под термином "фармацевтически приемлемьїй" подразумевают носитель, разбавитель, зксципиент «

Зв М соль, которне совместимь! с другими ингредиентами композиции, и не оказьівают вредного воздействия на «Е реципиента.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить известньми специалистам способами, используя хорошо известнье и легко доступнье ингредиентьі. Так например, соединения формуль! 1, вместе с зстрогеном или прогестином, можно приготовить с обьічньми зксципиентами, разбавителями или « Носителями, в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т.п. Примерь! зксципиентов, разбавителей и з с носителей, которье пригодньі для таких композиций, включают следующие: такие наполнители и увеличивающие обьем агенть, как крахмал, сахара, маннит и производнье кремния; такие связьівающие агенть! з как карбоксиметилцеллюлоза и другие производнье целлюлозь, альгинатьі, желатин и поливинилпирролидон; такие увлажняющие агентьії, как глицерин; такие разрьиіхляющие агентьї, как карбонат кальция и бикарбонат

Натрия; такие агенть! для задержки растворения, как парафин: такие ускорители ресорбции, как соединения їх четвертичного аммония; такие поверхностно-активнье агентьі как цетиловьій спирт, моностеарат глицерина; такие адсорбирующие носители, как каолин и бентонит; и такие скользящие, как тальк, кальций и стеарат ве магния, и твердьій полизтиленгликоль. -І Соединения можно также приготовить в виде злексиров или растворов для обьічного перорального приема 5р Мли в виде растворов для парзнтералного введения, например, внутримьшечно, подкожно или внутривенно. в - другом варианте зти соединения хорошо подходят для приготовления композиций в виде дозированньїх форм с о замедленньмм вьіделением активного агента и т.п. Зти композиции могут бьть так приготовлень), чтобь вьісвобождать активньій ингредиент только, или предпочтительно, в кокретном физиологическом окружениий, возможно в течение некоторого промежутка времени. Покрьтия, оболочки и защитнье матриць! можно дв Мзготовить, например, из полимерньїх материалов или восков.

Соединения формуль! 1 отдельно или в сочетаний с фармацевтическим агентом настоящего изобретения

Ф) обьчно можно вводить в виде общепринятьїх композиций. Приводимье далее примерь! таких композиций ка являются лишь иллюстративньми, и никоим образом не должнь ограничивать обьем настоящего изобретения.

Композиции во В приводимьїх далее примерах композиций "активньій ингредиент" означает соединение формульі 1 или его соль или сольват.

Форма 1: Желатиновье капсуль!

Твердье желатиновье капсуль! получают используя 65 Активньй ингредиент 0,1 -1000

Указанную композицию можно изменить в соответствий с разумньіми вариантами.

Форма 2: Таблетки

Композиции таблеток получают, используя следующие ингредиенть!: д

Все компоненть! смешивают и прессуют в виде таблеток.

В другом варианте можно получить таблетки, жаждал из которьїх содержит 2,5 - 1000мг активного ингредиента, следующим образом:

Форма 3: Таблетки сч 2» о

Активньій ингредиент, крахмал, и целлюлозу пропускают через сито Мо45 мешей США и тщательно о перемешивают. С полученньімми порошками смешивают раствор поливинилпирролидона, и все зто пропускают «- через сито Мо14 мешей США. Полученнье грануль! сушат при 50 - 607С и пропускают через сито Мо18 мешей

США. Натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния .и тальк, пропущеннье предварительно через сито Мобо ї-

США, добавляют к гранулам, которье, после перемешивания составляющих, прессуют в таблетки. «г

Следующим образом получают суспензии, каждая из которьїх содержит 0,1 - 1000мг медикамента на бмл дозу: «І

Форма 4: Суспензии « з -; с хз :

ЧК» ї» Медикамент пропускают через сито Мо45 мешей США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасть. Добавляют при перемешиваниий раствор бензойной кислоть, -і вкусовой агент и краситель, разбавленнье небольшим количеством водь), после чего добавляют воду до шу 20 нужного обьема.

Азрозольньй раствор, содержащий следующие ингредиентьі, получают следующим образом: с2 Форма 5: Азрозоль зв о іме)

Активньій ингредиент смешивают с зтанолом, и полученную смесь добавляют к части пропелланта 22, бо охлажденного до З0"С и переносят в заполняющее устройство. Затем нужное количества вводят в контейнерь из нержавеющей стали и разбавляют остальньм количеством пропелланта. Затем контейнер снабжают клапаном.

Следующим образом приготавливают суппозитории:

Форма 6: суппозиторий б5

Ингредиент Количество /мг/суппозиторий/

Активньій ингредиент пропускают через сито МобОо мешей США и суспендируют в глицеридах насьіщенньх жирньїх кислот, которше предварительно расплавляют, используя минимальньій необходимьй нагрев. Затем полученную смесь вьіливают в формь! для суппозиториев емкость 2г и оставляют остьвать.

Композиции для внутривенного введения получают следующим образом.

Форма 7: Раствор для внутривенного введения ді

Раствор вьішеуказанньїх ингредиентов вводят пациенту внутривенно со скоростью около 1мл в минуту.

Форма 8: Комбинированная капсула 1 сч о

Форма 9: Комбинированная капсула 11 о зо - 7 юавшелтю во м - «

Форма 10: Комбинированнье таблетки ч и З с . 0 Повидонковзй 5

І» 1 ї» їм -І

Claims

- 70 Формула винаходу

1. Бензотиофен формуль! І: где В" представляет -Н, -ОН, -Ф(С4-Слалкил), -«ОСОСеНь, -ОСО(С.-Свалкил), или -0О505(Со-Свалкил); о В? представляет -Н, -ОН, -Ф(С4-Слалкил), -ОСОСеНв, -«ОСО(С.-Сдалкил), -0О8О5(Со-Свалкил) или галоид; ВЗ представляет 1-пиперидинил, 71-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, о 4-морфолино, диметиламино, дизтиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино; п: или и 60 7 представляєт -О- или -5-; при условий, что когда 7 представляет собой -5-, В? не может бьіть галоидом; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по пункту 1, отличающееся тем, что 3 представляет 1-пиперидинил и п-2, или его фармацевтически приемлемая соль. бо З.

Соединение по пункту 2, отличающееся тем, что 7 представляет -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по пункту З, отличающееся тем, что Ге представляет -ОН и Кк 2 представляет -0(С.-С.алкил), или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по пункту 4, отличающееся тем, что К? представляет -ОСН з, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по пункту 4, отличающееся тем, что указанная соль является гидрохлоридом.

7. Соединение по пункту З, отличающееся тем, что В и в? каждьй представляет -ОН, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по пункту 7, отличающееся тем, что указанная соль является гидрохлоридом.

9. Соединение по пункту 1, представляющее собой І(б-гидрокси-3-І4-(2-"1-пирролидинил)зтокси|фенокси |-2-(4-метоксифенил)|бензо|рБІтиофен, представленньй формулой или его фармацевтически приемлемая соль. 19

10. Соединение по пункту 9, отличающееся тем, что указанная соль является гидрохлоридом.

11. Соединение формуль І по любому из пунктов 1-10, отличающееся тем, что его используют в качестве агента, облегчающего симптомь! постменопаузального синдрома.

12. Соединение по пункту 11, отличающееся тем, что состоянием, связанньм с указанньім постменопаузальньм синдромом, является остеопороз, связаннье с зтим синдромом сердечно-сосудистье заболевания, гиперлипидемия или гормонально-зависимьсе раковне заболевания.

13. Соединение формуль І по любому из пунктов 1-10, отличающееся тем, что его используют в качестве агента, ингибирующего фиброиднье заболевания матки, зндометриоз, пролиферацию клеток гладкой мускулатурь аорть! или повторньй стеноз.

14. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента /-СМ соединение по любому из пунктов 1-10, и, необязательно, зстроген или прогестин, вместе с одним или более из о их фармацевтически приемлемьїх носителей, зксципиентов или разбавителей.

15. Бензотиофен формуль ХІМ: где 272 представляєт -Н или -ОК 7", где В" представляєт группу защить гидроксила; о дга представляет -Н, галоид или -ов8, где 8 представляет группу защить! гидроксила; и ч 2? представляет отщепляемую группу; їм или его фармацевтически приемлемая соль; которьїй может бьіть применен в качестве промежуточного соединения для получения соединений по п. 1. «

16. Соединение по пункту 15, отличающееся тем, что а и ва каждьй представляет -ОСН з, а в «Е представляет бром, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Бензотиофен формуль!: где Ва представляет -Н или -ОВ 7, где ЕЕ" представляєт группу защить гидроксила; « дга представляет -Н, галоид или -ОВ8. где 8 представляет группу защить гидроксила; - с 2? представляет -Н или группу защить гидроксила, которую можно селективно удалить; "» В" либо не существует, либо представляет 50; и " 7 представляет -О- или -5-; или его фармацевтически приемлемая соль; которьїй может бьіть применен в качестве промежуточного соединения для получения соединений по п. 1. шк

18. Соединение по пункту 1/7, отличающееся тем, что в'я и да каждьй представляет -ОСН уз, во т. представляєт -Н, В! отсутствует, а 7 представляеєт -О-, или его фармацевтически приемлемая соль. -

19. Соединение по пункту 1/7, отличающееся тем, что в'я и да каждьй представляет -ОСН уз, во 5р представляет -Н, В"! представляеєт -О, а 7 представляет -О-, или его фармацевтически приемлемая соль. -

20. Бензотиофен формуль!: о где 272 представляєт -Н или -ОК 7", где В" представляєт группу защить гидроксила; дга представляет -Н, галоид или -ов8, где 8 представляет группу защить! гидроксила; и 25 в представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, о 4-морфолино, диметиламино, дизтиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино; п-2 или З; или ко 7 представляет -О- или -5-; или его фармацевтически приемлемая соль; бо которьїй может бьіть применен в качестве промежуточного соединения для получения соединений по п. 1.

21. Соединение по пункту 20, отличающееся тем, что іа и ва каждьй представляет -ОСН у, 3 представляет 1-пиперидинил, п-2, а 7 представляет -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Способ получения соединений формуль! І: 272 представляєт -Н или -ОК 72, где К 72 представляєт -Н или группу защить гидроксила; бо дга представляет -Н, галоид или -ов ва, где да представляет -Н или группу защить гидроксила;

ВЗ представляєт 1-пиперидинил, 1-пирролидино, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидино, 4-морфолино, диметиламино, дизтиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино; и п: или и 7 представляет -О- или -5-; при условии, что когда 7 представляєт собой -5-, 72 не может бьть галоидом; или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что осуществляют: а) окисление атома серьі соединения формульї ІМ: где Ва и Ка имеют указанньєе ранее значения; а ВЕ? представляет отщепляемую группу; р) осуществление взаймодействия продукта со стадии а), соединения формуль ХІМ: с нуклеофильной группой формуль!: где КЕ? представляєт -ОН или -5Н; с) восстановление продукта со стадии Б), соединения формуль! ХМІ: до получения соегдинения формуль!: а) необязательно удаляют В 72 и/или 222 группьі защить! гидроксила, если они присутствуют, в продукте со стадии с); и е) необязательно получают соль продукта со стадии с) или со стадии а).

23. Способ получения соединения по любому из пунктов 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что осуществляют: а) восстановление соединения формульі ХМІ: где Ва представляет -Н или -ОБ 72, где Б /2 представляєт -Н или группу защить! гидроксила; сч дга представляет -Н, галоид или -овВ8а где Ва представляет -Н или группу защить гидроксила; о ВЗ представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидино, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидино, 4-морфолино, диметиламино, дизтиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино; п-2 или З; и 7 представляет -О- или -5-; при условий, что когда 7 представляет собой -5-, 22 не может бьть галоидом; (ав) или его фармацевтически приемлемой соли; - Б) необязательно удаляют оставшиеся группь! (или группу) защить! гидроксила; и с) необязательно получают соль продукта со стадии а) или со стадии б). - пеня й й й шо, «І Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «І науки України.

- . и? щ» щ» -і - 70 (42) іме) 60 б5