PT729956E - Compostos intermediarios formulacoes e metodos de benzotiofeno - Google Patents

Compostos intermediarios formulacoes e metodos de benzotiofeno Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS, INTERMEDIÁRIOS, FORMULAÇÕES E MÉTODOS DE BENZOTIOFENO" A presente invenção relaciona-se com as áreas das químicas farmacêutica e orgânica e proporciona novos compostos de benzotiofeno, os quais são proveitosos para o tratamento dos vários indícios clínicos associados com a síndrome pós-menopáusica e com o fibroma uterino, a endometriose e a proliferação de células do músculo liso aórtico. A presente invenção relaciona-se ainda com compostos intermediários proveitosos para preparar os compostos farmaceuticamente activos da presente invenção e com as formulações farmacêuticas. A "síndrome pós-menopáusica" é o termo utilizado para descrever várias condições patológicas que afectam frequentemente as mulheres que estão a entrar ou que completaram a metamorfose fisiológica conhecida por menopausa. Apesar da utilização deste termo abranger numerosas patologias, existem três efeitos principais da síndrome pós-menopáusica que são a fonte de maior preocupação clínica a longo prazo: a osteoporose, os efeitos cardiovasculares, tais como a hiperlipemia, e o cancro dependente de estrogénio, em particular, os cancros da mama e do útero. A osteoporose descreve um conjunto de doenças resultantes de diversas etiologias, mas que se caracterizam pela perca líquida de massa óssea por unidade de volume. A consequência desta perca de massa óssea e da fractura óssea daí resultante é a incapacidade do esqueleto em proporcionar um suporte estrutural apropriado para o organismo. Um dos tipos mais comuns de osteoporose está associado com a menopausa. A maioria das mulheres perde entre cerca de 20% e cerca de 60% da massa óssea existente no compartimento trabecular do osso num período de 3 a 6 anos após a interrupção da menstruação. Esta perda rápida está geralmente associada com um aumento da reabsorção e formação óssea. No entanto, o ciclo de reabsorção é dominante o que tem como consequência uma perca líquida de massa óssea. A osteoporose é uma doença comum e preocupante entre as mulheres em pós-menopausa.
Apenas nos Estados Unidos da América estima-se que cerca de 25 milhões de mulheres sofram daquela doença. Os resultados da osteoporose são pessoalmente prejudiciais, provocando ainda uma grande perca económica, devido à sua cronicidade e à necessidade de um apoio intensivo a longo prazo (hospitalização e cuidados de enfermagem ao domicílio) em consequência das sequelas da doença. Isto é especialmente aplicável a pacientes mais idosos. Para além disso, embora a osteoporose não seja habitualmente considerada como uma condição que coloque a vida em risco, a realidade é que 20% a 30% da taxa de mortalidade está relacionada com fracturas da anca em mulheres idosas. Uma grande percentagem desta taxa de mortalidade está directamente associada com a osteoporose pós-menopáusica. O tecido mais vulnerável no osso aos efeitos da osteoporose pós-menopáusica é o osso trabecular. Este tecido é frequentemente referido como osso cavernoso ou reticular e está particularmente concentrado próximo das extremidades do osso (próximo das articulações) e nas vértebras da espinha dorsal. O tecido trabecular é caracterizado por pequenas estruturas osteóides que se interligam entre si, bem como pelo tecido cortical mais sólido e denso que constitui a superfície externa e a diáfíse central do osso. Esta rede interligada de trabéculas proporciona um suporte lateral para a estrutura cortical externa e é crítica para a resistência biomecânica da estrutura total. Na osteoporose pós-menopáusica, a reabsorção óssea líquida e a perca de trabéculas é a principal causa da falha e fractura ósseas. À luz da perca de trabéculas nas mulheres pós-menopausa, não é surpreendente que as fracturas mais comuns sejam aquelas que estão altamente dependentes do suporte trabecular, e.g., as vértebras, o colo dos ossos de sustentação do peso, tais como o fémur e o antebraço. Na realidade, a fractura da anca, as fracturas do colo e as fracturas de esmagamento vertebral são cunhos da osteoporose pós-menopáusica.
Presentemente, a terapia de substituição de estrogénio é o único método geralmente aceite para o tratamento da osteoporose pós-menòpáusica. Apesar desta terapia ser geralmente bem sucedida, o cumprimento da terapia pelo paciente é reduzida devido, essencialmente, ao facto do tratamento com estrogénio produzir frequentemente efeitos secundários indesejáveis.
Ao longo do período de pré-menopausa, a maioria das mulheres possuem uma menor incidência de doenças cardiovasculares do que os homens-com a mesma idade. No entanto, após a menopausa a taxa de doenças cardiovasculares nas mulheres aumentam lentamente até igualar a taxa observada nos homens. Esta perca de protecção tem sido relacionada com a perca de estrogénio e, em particular, com a perca da capacidade do estrogénio para regular os níveis de lípidos no soro. A natureza da capacidade do estrogénio para regular os lípidos do soro não é bem compreendida, mas a evidência até ao presente indica que o estrogénio pode sobre-regular os receptores de lípidos de baixa densidade (LDL) no fígado para eliminar o excesso de colesterol. Para além disso, o estrogénio parece possuir algum tipo de efeito na biossíntese do colesterol e ainda outros efeitos benéficos na saúde cardiovascular.
Tem sido relatado na literatura que as mulheres pós-menopáusicas -4- C—d·* sujeitas a terapia de substituição de estiogéiiio retornam aos níveis de concentração de lípidos no soro do estado pré-menopáusico. Assim, o estrogénio parece ser um tratamento razoável para este tipo de caso clínico. No entanto, os efeitos secundários da terapia de substituição de estrogénio não são aceitáveis para muitas mulheres limitando, desta forma, a utilização desta terapia. Uma terapia ideal para esta condição será um agente que regule o nível de lípidos no soro, como é conseguido pelo estrogénio, mas que seja desprovido dos efeitos secundários e riscos associados com a terapia de estrogénio. A terceira maior terapia associada com a síndrome pós-menopáusica é o cancro da mama dependente de estrogénio e, em menor grau, .os cancros dependentes de estrogénio de outros orgãos, particularmente, do útero. Apesar de - tais neoplasmas não se limitarem apenas às mulheres pós-menopáusicas, eles são mais predominantes na população idosa em pós-menopausa. Presentemente, a quimioterapia destes cancros tem-se apoiado profundamente na utilização de compostos anti-estrogénicos, tais como, por exemplo, tamoxifeno. Apesar destes agonistas-antagonistas mistos possuírem efeitos benéficos no tratamento deste tipo de cancros e de os efeitos colaterais estrogénicos serem toleráveis em casos agudos de perigo de vida, a realidade é que aqueles não são ideais. Por exemplo, devido às suas propriedades estrogénicas (agonista), estes agentes podem possuir efeitos estimuladores sobre determinadas populações de células cancerosas presentes no útero e podem, consequentemente, ser contraproducentes em determinadas situações. Um agente que seja um composto anti-estrogénico sem propriedades agonistas de estrogénio ou com propriedades agonistas desprezáveis sobre os tecidos reprodutivos constituirá uma terapia superior para o tratamento deste tipo de cancros.
Em resposta à clara necessidade de novos agentes farmacêuticos que sejam capazes de aliviar os sintomas da, inter alia, síndrome pós- -5- menopáusica, a presente invenção proporciona novos compostos de benzotiofeno, formulações farmacêuticas destes e métodos de utilização de tais compostos para o tratamento da síndrome pós-menopáusica e outros casos patológicos relacionados com o estrogénio, tais como os mencionados abaixo. A fibrose uterina (fibroma uterino) é um problema clínico antigo e sempre presente que é conhecido por uma grande diversidade de designações, que incluem fibroma uterino, hipertrofia uterina, leiomioma do útero, hipertrofia miometral, útero fibroso e metrite fibrótica. Essencialmente, a fibrose uterina é uma condição na qual existe uma deposição inapropriada de tecido fibróide na parede do útero.
Esta condição é uma causa de dismenorreia e infertilidade entre as mulheres. A origem exacta desta condição é mal compreendida mas a evidência sugere que se trata de uma resposta inapropriada do tecido fibróide ao estrogénio. Esta condição foi induzida em coelhos através da administração diária de estrogénio durante três meses. Em porquinhos-da-índia, a condição foi induzida através da administração diária de estrogénio durante quatro meses. O estrogénio origina ainda uma hipertrofia semelhante em ratos. O tratamento mais comum da fibrose uterina implica procedimentos cirúrgicos caros e que são, por vezes, uma fonte de complicações, tais como adesões e infecções abdominais. Em alguns pacientes, a cirurgia é apenas um tratamento temporário e os fibromas voltam a desenvolver-se. Nestes casos é efectuada uma histerectomia a qual elimina de forma eficaz os fibromas mas também a vida reprodutiva do paciente. Podem ser também administrados antagonistas da hormona de libertação da gonadotropina. No entanto a sua utilização é atenuada devido ao facto de poderem originar osteoporose. Desta forma, existe uma necessidade para novos métodos de tratamento da fibrose uterina, e os métodos da presente invenção satisfazem essa necessidade. -6- A endometríose é uma condição de dismenorreia grave, a qual é acompanhada de uma dor forte, sangramento para as massas endométrícas ou para a cavidade peritoneal e que leva, frequentemente, à infertilidade. A causa dos sintomas desta condição parece estar relacionada com crescimentos endométricos ectópicos que reagem inapropriadamente ao controlo hormonal normal e se encontram localizados em tecidos inapropriados. Devido à localização inapropriada para o crescimento endométrico, o tecido inicia reacções locais semelhantes a inflamações que origina a infiltração de macrófagos e uma cascata de acontecimentos que levam ao início de uma reacção dolorosa. A etiologia exacta desta doença não é bem compreendida e o seu tratamento através da terapia hormonal é variada, insuficientemente definida e caracterizada por numerosos efeitos secundários indesejáveis e eventualmente perigosos..
Um dos tratamentos desta doença consiste na utilização de pequenas doses de estrogénio para suprimir o crescimento endométrico através de um efeito de realimentação negativo na libertação central de gonadotropina e na subsequente produção ovariana de estrogénio; no entanto, por vezes é necessário fornecer estrogénio de uma forma contínua para controlar os sintomas. Esta utilização de estrogénio pode provocar frequentemente efeitos secundários indesejáveis ou mesmo o risco de cancro endométrico.
Um outro tratamento consiste na administração contínua de progestinas as quais induzem amenorreia e podem originar regressões dos crescimentos endométricos através da supressão da produção ovariana de estrogénio. A utilização crónica da terapia de progestina é frequentemente acompanhada pelos efeitos secundários desagradáveis das progestinas no SNC e provoca frequentemente a infertilidade devido à eliminação da função ovárica.
Um terceiro tratamento consiste na administração de androgénios fracos, eficazes em controlar a endometriose; no entanto, estes induzem efeitos graves de masculinização. Diversos tratamentos deste tipo para a endometriose originam também uma perda óssea ligeira no caso de terapia continuada. Consequentemente, são desejáveis novos métodos para o tratamento da endometriose. A FR-A-2447914 divulga determinados derivados de benzotiofeno capazes de normalizar os níveis de lípidos no sangue.
A presente invenção relaciona-se com compostos de fórmula I
I em que R1 é -H, -OH, -0(alquilo C,-C4), -OCOC6H5, -OCO(alquilo C,-C6) ou -OS02(alquilo C2-C6); R2 é -H, -OH, -0(alquilo C,-C4), -OCOCôHs, -OCO(alquilo CrC6), -OS02(alquilo Q-Có) ou halo; R3 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou 1-hexametilenoimino; n é 2 ou 3; e z é -O- ou -S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. -8-
5R «Λ São ainda proporcionados pela presente invenção, os seguintes compostos intermediários, os quais são proveitosos para preparar os compostos farmaceuticamente activos da presente invenção, alguns dos quais são também farmaceuticamente activos:
R6Q
R2a em que
Rla é -H ou -OR7 no qual R7 é um grupo de protecção de hidroxilo; R2a é -H, halo ou -OR8 no qual R8 é um grupo de protecção de hidroxilo; R3 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou 1-hexametilenoimino; R6 é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo que possa ser removido selectivamente; R11 não existe ou é =0;
-9- n c 2 ou 3; c Z é -O- ou -S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. É também proporcionado um processo para preparar compostos da fórmula
em que
Rla é -H ou -OR7a no qual R7a é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo; R2a é -H, halo ou -OR8a no qual R8a é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo; R3 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou 1-hexametilenoimino; n é 2 ou 3; e Z é -O- ou -S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo a) a oxidação do átomo de enxofre de um composto de
fórmula IV em que
Rla e R2a são como previamente definidos; e R9 é um grupo de saída; b) a reacção do produto da etapa a), um composto de fórmula XIV, R9
com um grupo nucleofílico da fórmula
em que R12 é -OH ou -SH; c) a redução do produto da etapa b), um composto de fórmula XVI, 41- 5-1
para proporcionar um composto da fórmula R3-(CH2)n-0—7)
R2a
Rla d) opcionalmente, a remoção dos grupos de protecção de hidroxilo Rla e/ou R2a, quando presentes, do produto da etapa c); e e) opcionalmente, a formação de um sal do produto da etapa c) ou da etapa d). A presente invenção relaciona-se ainda com formulações farmacêuticas contendo compostos de fórmula I, contendo opcionalmente estrogénio ou progestina, e com a utilização de tais compostos de uma forma isolada ou em associação com estrogénio ou progestina, para aliviar os sintomas da síndrome pós-menopáusica, particularmente a osteoporose, as condições patológicas relacionadas com o sistema cardiovascular e o cancro dependente de estrogénio. Tal como aqui utilizado, o termo "estrogénio" inclui compostos i 42 csteróidais possuindo actividadc cstrogénica tais como, por exemplo, 17b-estradiol, estrona, estrogénio conjugado (Premarin®), estrogénio equino 17b-etinil-estradiol e semelhantes. Tal como aqui utilizado, o termo "progestina" inclui compostos possuindo actividade progestacional tais como, por exemplo, progesterona, noretilnodrel, nongestrel, acetato de megestrol, noretindrona e semelhantes.
Os compostos da presente invenção são também proveitosos para inibir o fibroma uterino e a endometriose em mulheres e a proliferação de células do músculo liso aórtico, particularmente a restenose, em seres humanos.
Um aspecto da presente invenção inclui compostos de fórmula I
em que R1 é -H, -OH, -0(alquilo C1-C4), -OCOCeHs, -OCO(alquilo CpCe) ou -OS02(alquilo C2-C$); R2 é -H, -OH, -0(alquilo C,-C4), -OCOC6H5, -OCO(alquilo C,-Q>), —OS02(alquilo C2-C6) ou halo; R3 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou 1-hexametilenoimino; n é 2 ou 3; e 43-
z é -Ο- ou —S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Os termos utilizados na descrição de compostos aqui referidos têm os seus significados habituais. Por exemplo, "alquilo Ci-Có" refere-se a cadeias alifáticas lineares ou ramificadas com 1 a 6 átomos de carbono, incluindo espécies tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo e semelhantes. Analogamente, o termo "alcoxilo Ci-C4" significa um grupo alquilo C1-C4 ligado através de uma átomo de oxigénio e inclui espécies tais como,· por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo e semelhantes. O material de partida de uma das vias para preparar os compostos de fórmula I da presente invenção, os compostos de fórmula III, é fundamentalmente preparado como descrito por C. D. Jones nas Patentes dos Estados Unidos N° 4.418.068 e 4.133.814. A fórmula III possui a estrutura
R2a em que R7 e R2a são como definidos acima.
Os grupos de protecção de hidroxilo, R7 e R8, são espécies que não estão normalmente presentes nos compostos finais, terapeuticamente activos de fórmula I, mas que são intencionalmente introduzidas durante uma parte do processo de síntese para proteger um grupo que, caso contrário, poderia reagir no decurso das manipulações químicas e que são depois removidos num estado posterior da síntese. Uma vez que os compostos que possuem estes grupos de protecção são relevantes, principalmente como intermediários químicos (embora alguns derivados exibam também actividade biológica), a sua estrutura exacta não é crítica. Existe uma série de trabalhos clássicos incluindo, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Flenum Press (Londres e Nova Iorque, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (Nova Iorque, 1981); e The Peptides, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press, (Londres e Nova Iorque, 1965), que descrevem um grande número de reacções para a formação, remoção e reformação daqueles grupos de protecção.
Os grupos de protecção de hidroxilo representativos incluem, por exemplo, -alquil C1-C4, -alcoxi C1-C4, -CO-(alquilo C|-Q), -S02-(alquilo C4-C6) e -CO-Ar nos quais Ar é benzilo ou fenilo opcionalmente substituído. O termo "fenilo substituído" refere-se a um grupo fenilo possuindo úm ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, hidroxilo, nitro, halo e tri(cloro ou fluoro)metilo. O termo "halo" refere-se a bromo, cloro, flúor e iodo.
Para os compostos de fórmula III, os substituintes R7 e R8 (R2a) preferidos são o metilo, isopropilo, benzilo e metoximetilo. Os compostos em que R7 e R8 sejam cada um metilo são preparados através do procedimento descrito na patente de Jones acima referenciada. Um outro grupo preferido de protecção de hidroxilo é o metoximetilo. No entanto, um composto de fórmula IV, como o representado abaixo, é preparado primeiramente com os grupos metilo preferidos ou com outros grupos de protecção de hidroxilo. Estes grupos de protecção são em seguida removidos, obtendo-se espécies fenólicas, que são em seguida reprotegidas com grupos de protecção metoximetilo. São também preparados compostos de fórmula ΠΙ nos quais os grupos de protecção de hidroxilo R7 são selectivamente removidos, 45 permanecendo o grupo de protecção de hidroxilo R8 (R2a) como parte do produto final. O mesmo se aplica para os casos em que o grupo de protecção de hidroxilo r8 £ selectivamente removido, permanecendo o grupo de protecção de hidroxilo R7 na sua posição. Por exemplo, R7 é isopropilo ou benzilo e R8 (R2a) é metilo. A parte de isopropilo ou benzilo é removida selectivamente através de procedimentos padronizados e o grupo de protecção metilo, R8, permanece no produto final.
As etapas iniciais do actual processo para preparar determinados compostos de fórmula I incluem a introdução selectiva de um grupo de saída na posição 3 do composto de fórmula III, o acoplamento do produto de reacção da primeira etapa com um 4-(hidroxi protegido)fenol e a remoção do grupo de protecção do hidroxilo do fenol. Este processo está representado no Esquema I abaixo.
Esquema I
em que R7 e R2a são como definidos acima
I 46
R9
R2a em que R9 é um gmpo de saída
em que R6 é um grupo de protecção de hidroxilo que pode ser removido selectivamente
Ilb
Na primeira etapa do Esquema 1, um grupo de saída apropriado é introduzido selectivamente na posição 3 do material de partida da fórmula ΙΠ utilizando-se procedimentos padronizados. Os grupos de saída apropriados R9 incluem os sulfonatos tais como metanossulfonato, 4-bromobenzenossulfonato, toluenossulfonato, etanossulfonato, isopropanossulfonato, 4-metoxibenzenos-sulfonato, 4-nitrobenzenossulfonato, 2-clorobenzenossulfonato, triflato e semelhantes, os halogéneos tais como bromo, cloro e iodo, e outros grupos de saída relacionados. No entanto, para garantir o posicionamento adequado do grupo de saída, são preferidos os citados halogéneos, sendo o bromo especialmente preferido.
Esta reacção é levada a cabo utilizando procedimentos padronizados. Por exemplo, quando são utilizados os agentes de halogenação preferidos, faz-se reagir um equivalente deste agente de halogenação, preferencialmente brometo, com um equivalente do substrato de fórmula III, na presença de um solvente apropriado tal como, por exemplo, clorofórmio ou ácido acético. A reacção é realizada a uma temperatura de cerca de 40° C a cerca de 80° C. O produto de reacção da etapa anterior do processo, um composto de fórmula IV, é então feito reagir com um 4-(hidroxi protegido)fenol para produzir compostos de fórmula Ha nos quais R6 é um grupo de protecção de hidroxilo selectivamente removível. De um modo geral, o grupo de protecção do 4-hidroxi do fenol pode ser qualquer grupo de protecção conhecido que possa ser removido selectivamente sem que se remova, no presente caso, o grupo R7 e, 0 quando estiver presente, o grupo R de um composto de fórmula lia. Os grupos de protecção R6 preferidos incluem o metoximetilo, quando R7 e/ou R8 não são metoximetilo, e henzilo. Destes, o benziln é especialmente preferido. Os reagentes para produzir o 4-(hidroxi protegido)fenol estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por procedimentos padronizados.
Esta reacção de acoplamento é conhecida na arte como reacção de Ullman e c efectuada segundo procedimentos padronizados rveia-se. e.g., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Quarta Edição, 3-16, (j. March, ed., John Wiley & Sons, Inc. 1992); Jones, C.D., J. Chem. Soc. Perk. Trans. /, 4:407 (1992)].
De um modo geral, aquece-se a refluxo e numa atmosfera inerte quantidades equivalentes dos dois substratos de arilo na presença de até uma quantidade equimolar de um catalizador de óxido de cobre (I) e de um solvente apropriado. Preferencialmente, um equivalente de um composto da fórmula IV, no qual R9 é bromo, é feito reagir com uma quantidade equivalente de 4-benziloxifenol na presença de um equivalente de óxido cuproso.
Os solventes apropriados para esta reacção são aqueles solventes ou misturas de solventes que permanecem inertes ao longo da reacção. Tipicamente, as bases orgânicas, em particular uma base estereoquimicamente impedida tal como, por exemplo, 2,4,6-colidina, são os solventes preferidos. A temperatura aplicada nesta etapa deverá ser suficiente para levar a termo a reacção de acoplamento e influenciará, por esse motivo, o tempo de reacção. Quando a mistura reaccional é aquecida a refluxo sob uma atmosfera inerte, como é o caso do azoto, o tempo requerido para o termo da reacção situar-sc-á entre cerca de 20 e cerca de 60 horas.
Após o acoplamento, o qual origina um composto de fórmula lia, são preparados compostos de fórmula Ilb através da remoção selectiva do grupo de protecção de hidroxilo, R6, do composto de fórmula lia, utilizando procedimentos de redução bem conhecidos. É imperativo que o procedimento seleccionado não afecte o grupo de protecção R7 e, quando estiver presente, o grupo de protecção R8.
Quando R6 é o grupo preferido benzilo, e R7 e, quando presente, R8 são cada um metilo, esta etapa do processo é levada a cabo utilizando procedimentos padronizados de hidrogenólise. Tipicamente, o substrato de fórmula lia é adicionado a um solvente ou mistura de solventes apropriado, após o que se adiciona um doador de protões para acelerar a reacção e um catalizador de hidrogenação apropriado.
Os catalizadores apropriados incluem os metais nobres e os seus óxidos, tais como os óxidos de paládio, platina e ródio, sobre um suporte tal como carbono ou carbonato de cálcio. Destes, é preferido o paládio .sobre carbono, particularmente, 10% de paládio sobre carbono.
Os solventes para esta reacção são aqueles solventes ou misturas de solventes que permanecem inertes ao longo da reacção. Tipicamente, é preferido o acetato de etilo e os alcoóis alifáticos C1-C4, particularmente o etanol.
Nesta reacção o ácido clorídrico é o doador de protões adequado e preferido. A presente reacção decorre rapidamente quando é realizada à temperatura ambiente e a uma pressão entre cerca de 2,1 x 105 Pa (30 psi) e cerca de 3,4 x 105 Pa (50 psi). O progresso da reacção pode ser monitorizado por técnicas cromatográficas padronizadas, como é o caso da cromatografia em camada fina.
Os compostos de fórmula lia e Ilb são novos, estão incluídos no conjunto de compostos aqui descritos como compostos de fórmula II e são
20 proveitosos para preparar os compostos farmaceuticamentc activos dc fórmula I.
Após a sua preparação, o composto de fórmula Ilb é feito reagir com um composto de fórmula V
R3-(CH2)n-Q
V em que R3 e n são como definidos acima e Q é bromo ou, preferencialmente, cloro, para produzir um composto de fórmula VI. O composto de fórmula VI é em seguida desprotegido para originar um composto de fórmula Ia. Estas etapas do processo estão representadas no Esquema II abaixo.
Esquema II
í-a at
em que R3, R7, R2a e n são como definidos acima, e R2b é -H, -OH ou halo.
Na primeira etapa do processo apresentado no Esquema Π, a alquilação é levada a cabo utilizando-se procedimentos padronizados. Os compostos de fórmula V estão comercialmente disponíveis ou são preparados por meios bem conhecidos de um técnico médio na arte. Preferencialmente, é utilizado o sal de cloridrato de um composto de fórmula V, particularmente o cloridrato de 2-cloroetilpiperidina.
De um modo geral, faz-se reagir cerca de um equivalente de um substrato de fórmula Ilb com dois equivalentes de um composto de fórmula V na presença de, pelo menos, 4 equivalentes de um carbonato de um metal alcalino, preferencialmente carbonato de césio, e de um solvente apropriado.
Os solventes para esta reacção são aqueles solventes ou misturas de solventes que permanecem inertes ao longo da reacção. É preferida a N,N-dimetilformamida, especialmente na sua forma anidra. A temperatura empregue nesta etapa deverá ser suficiente para levar a termo a presente reacção de alquilação. Tipicamente, a temperatura ambiente é suficiente, sendo também a preferida. .... A presente reacção é preferencialmente realizada sob atmosfera inerte, particularmente, de hidrogénio.
Nas condições reaccionais preferidas, esta reacção estará concluída em cerca de 16 a cerca de 20 horas. Evidentemente, o progresso da reacção pode ser monitorizado através de técnicas cromatográficas padronizadas.
Numa alternativa para preparar compostos de fórmula VI, faz-se reagir um composto de fórmula Ilb com um excesso de um agente de alquilação da fórmula Q - (CH2)n - Q' em que Q e Q' são o mesmo ou grupos de saída diferentes, numa solução alcalina. Os grupos de saída apropriados são os mesmos que os acima mencionados para a preparação dos compostos de fórmula IV. A solução alcalina preferida para a reacção de alquilação contém carbonato de potássio num solvente inerte tal como, por exemplo, metiletilcetona (MEK) ou DMF. Nesta solução, o grupo 4-hidroxilo da parte de benzoílo do 23- Aí juI «Ά composto de fórmula Ilb existe na forma de ião fenóxido o qual vai substituir um dos grupos de saída do agente de alquilação.
Esta reacção é melhor realizada quando a solução alcalina contendo os reagentes é colocada a refluxo e deixada a correr até ao seu termo. Quando é utilizado MEK como solvente preferido, os tempos de reacção variam entre cerca de 6 horas e cerca de 20 horas.
Em seguida faz-se reagir o produto reaccional desta etapa com 1-piperidina, 1-pirrolidina, metil-l-pirrolidina, dimetil-l-pirrolidina, 4-morfolina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina ou 1-hexametilenoimina, utilizando-se técnicas padronizadas, para produzir compostos de fórmula VI. .
Preferencialmente, faz-se reagir o sal de cloridrato da piperidina com o composto alquilado de fórmula Ilb num solvente inerte, tal como DMF anidra, e aquece-se a uma temperatura na gama de cerca de 60°C a cerca de 110°C. Quando a mistura é aquecida a uma temperatura preferida de cerca de 90°C, o tempo reaccional é apenas de cerca de 30 minutos a cerca de 1 hora. No entanto, alterações nas condições reaccionais influenciarão o tempo que esta reacção requer para alcançar o seu termo. Evidentemente, o progresso desta etapa reaccional pode ser monitorizado utilizando técnicas cromatográficas padronizadas.
Os compostos de fórmula VI, nos quais R7 e, quando presente, R8 são alquilo C1-C4, preferencialmente metilo, e nos quais R2a é —H ou halo são novos e são farmaceuticamente activos para os métodos aqui descritos. Consequentemente, estes compostos estão abrangidos pela definição aqui dada relativamente aos compostos de fórmula I. 24 24 de fórmula I são obtidos pela ando estiver presente, do grupo
Estos de fórmula VI através de série de trabalhos clássicos anic Chemistry>, Plenum Press 'rotective Groups in Organic '?ptides, Vol. I, Schrooder and e, 1965), que descrevem um e remoção destes grupos de protecção de hidroxilo R7 e/ou toximetilo, são principalmente
Determinados compostos preferidos| clivagem do grupo de protecção hidroxilo R7 e, qu o ♦ de protecção de hidroxilo R a partir dos com procedimentos bem conhecidos. Existe uma incluindo, por exemplo, Protective Groups in Or^ (Londres e Nova Iorque, 1973); Green, T.W., ^ Synthesis, Wiley (Nova Iorque, 1981); e The P Lubke, Academic Press, (Londres e Nova Iorql grande número de reacções para a formação protecção. Os métodos para remover os grupos d< R8 preferidos, particularmente o metilo e o me como se descreve nos Exemplos infra.
Os compostos de fórmula Ia são activos para os métodos aqui descritos e estão al está aqui definida.
Os compostos de fórmula I nos qua
via de síntese representada no Esquema III J
I introduzido um grupo de saída (R9) na posição comercialmente disponível, para produzir um con em seguida acoplado com um 4-(hidroxi prote composto de fórmula IX.
Esquema III novos, são farmaceuticamente rangidos pela fórmula I, como is R é -H são preparados pela baixo. Utilizando esta via, é 3 do tianafteno (fórmula VII), posto de fórmula VIII, o qual é gido)fenol, proporcionando um 25-
em que R6 é um grupo de protecção de hidroxilo que pode ser selectivamente removido e R9 é um grupo de saída. O composto de fórmula VII está comercialmente disponível. A preparação de compostos das fórmulas VIU e IX, incluindo a definição dos substituintes R6 e R9, assim como os reagentes e condições reaccionais são os mesmos que os acima descritos e representados no Esquema I, supra, excepto quando for indicado em contrário. 26
Os compostos de fórmula IX são em seguida arilados através de acoplamentos de Suzuki fveia-se. e.g., Suzuki, A., Pure and Appl. Chem., 6(2):213-222 (1994)]. Utilizando uma via opcional do acoplamento de Suzuki, um composto de fórmula IX é selectivamente halogenado na posição 2 e em seguida acoplado com um ácido arilborónico de fórmula Xla (Via A do Esquema IV abaixo).
No entanto, preferencialmente, é produzido um ácido arilborónico de fórmula Xb a partir de um composto de fórmula IX, o qual é em seguida feito reagir com um haloareno de fórmula Xlb para originar novos intermediários de fórmula IIc (Via B do Esquema IV abaixo). Estes novos intermediários são proveitosos para preparar os compostos farmaceuticamente activos da presente invenção (compostos de fórmula Ib) por alquilação e desprotecção.
27 !
I
Esquema IV
IX
Via B
Via A
B(OE)2 xa xb
>2t Ί
S XIC XJb
s IIc 2%
ν
Ib 29
η ( em que 9a 9H 1 Λ R , R , R , R e n são como definidos acima; X é iodo, bromo ou flúor, por ordem de preferência; e X é iodo, bromo ou flúor, por ordem de preferência, ou triflato. A primeira etapa na Via A do Esquema IV consiste na iodação ou bromação da posição 2 de um composto de fórmula IX utilizando procedimentos padronizados. De um modo geral, um composto de fórmula IX é feito reagir com um ligeiro excesso de n-butil-lítio em hexano, num solvente apropriado e sob uma atmosfera inerte, tal como azoto, após o que se adiciona, gota a gota, um ligeiro excesso do agente de halogenação pretendido, num solvente apropriado. Preferencialmente, o agente de halogenação para esta etapa é o iodo, sendo contudo permitida a utilização de bromo ou N-bromossuccinamida.
Os solventes apropriados incluem um solvente ou uma mistura de solventes inerte tal como, por exemplo, éter dietílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF). Destes é preferido o tetra-hidrofurano e, particularmente, o THF anidro. A presente reacção selectiva de halogenação da posição 2 é opcionalmente realizada a uma temperatura entre cerca de -75°C e cerca de 85°C. O produto da reacção anterior, um haloareno de fórmula Xa, é em seguida acoplado com um ácido arilborónico de fórmula Xla, através de procedimentos padronizados de acoplamento de Suzuki, para proporcionar compostos de fórmula He. Os compostos de fórmula Xla, nos quais R23 é -H, halo ou -OR8 (R8 é um grupo de protecção de hidroxilo como definido supra) são obtidos a partir de compostos comercialmente disponíveis por procedimentos bem conhecidos de um técnico médio na arte (veia-se, e.g., March, J.; e Suzuki, A., supra).
Na presente reacção de acoplamento, faz-se reagir um ligeiro excesso de um composto de fórmula Xla com um equivalente de um composto da fórmula Xa na presença de um catalizador de paládio e uma base apropriada num solvente inerte, tal como tolueno.
Apesar das reacções de acoplamento de Suzuki serem potenciadas por vários catalizadores de paládio, o catalizador seleccionado é habitualmente específico à reacção. Assim, na presente reacção é altamente preferida a utilização de tetraquis(trifenilfosfína)paládio.
De igual forma, podem ser utilizadas várias bases na presente; reacção de acoplamento. No entanto, é preferida a utilização de um carbonato de. metal alcalino, em particular, de carbonato de sódio 2N. A temperatura empregue nesta etapa deverá ser suficiente para levar a termo a reacção de acoplamento. Tipicamente, o aquecimento da mistura reaccional a refluxo durante um período de cerca de 2 a cerca de 4 horas é adequado e preferido.
Na via B do Esquema IV, o composto arilborónico na posição 2 da fórmula Xb é preparado utilizando procedimentos bem conhecidos. De um modo geral, um composto de fórmula IX é tratado com um ligeiro excesso de n-butil-lítio em hexanos, num solvente apropriado e sob uma atmosfera inerte, tal como azoto, após o que se adiciona gota a gota um trialquilborato apropriado.
Os solventes apropriados incluem um solvente inerte ou uma mistura de solventes tais como, por exemplo, éter dietílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF). É preferido o THF, em particular, o THF anidro. -3t c O trialquilborato preferido utilizado na presente reacção é o triisopropilborato. O produto desta reacção, um composto de fórmula Xb, é em seguida feito reagir com um halogeneto de arilo ou um triflato de arilo de fórmula Xlb, através de procedimentos padronizados de acoplamento de Suzuki, para proporcionar compostos de fórmula IIc. As condições reaccionais preferidas para esta reacção são como as descritas para a reacção de compostos das fórmulas Xla e Xa, no Esquema IV, o qual proporciona também compostos de fórmula IIc. A conversão dos compostos de fórmula He em compostos de fórmula Ia é realizada como se descreve acima para a transformação dos compostos de fórmula lia em compostos de fórmula Ia.
Os compostos de fórmulas IIc e Ild são novos e são proveitosos para a preparação de compostos farmaceuticamente activos da presente invenção.
Os compostos das fórmulas XII e Ib são também novos, são proveitosos para os métodos aqui descritos, e estão abrangidos pela fórmula I como aqui definida.
Os compostos de fórmula I em que qualquer um de R1 ou R2 é -H e o outro substituinte de R1 ou R2 é -OH são igualmente preparados a partir de compostos de fórmula I onde ambos, R1 e R2, são -OH. O composto de di-hidroxilo de fórmula I é convertido numa mistura de 6- e 4'-monotriflatos e a parte de triflato é reduzida a hidrogénio Γveia-se. Saa, J.M., et ah, J. Org. Chem., -32
C~ 55:991 (1990)]. A mistura de derivados de mono-hidroxilo obtida quer na forma de base livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável, preferencialmente na forma de sal de cloridrato, pode ser separada por técnicas de cristalização padronizadas.
Em geral, um composto de di-hidroxilo de fórmula I é tratado com cerca de 4 a cerca de 6 equivalentes de uma base de amina, tal como trietilamina, num solvente inerte, após o que se adiciona 1 equivalente de anidrido do ácido trifluorometanossulfónico. E obtida uma mistura estatística de mono- e ditriflatos, que é separada por técnicas cromatográficas padronizadas. Um solvente preferido para esta etapa é o diclorometano anidro.
Quando é realizada a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 25°C, a presente reacção atinge o termo num período que varia entre cerca de 1 e cerca de 5 horas. A mistura de compostos de mono-triflato isolada é em seguida hidrogenada, num solvente inerte, na presença de cerca de 3 a cerca de 6 equivalentes de uma base de amina, preferencialmente trietilamina, e um catalizador de hidrogenação tal como paládio sobre carbono, o qual é o preferido. Os solventes preferidos para esta reacção incluem o acetato de etilo e o etanol ou, altemativamente, uma mistura destes. Quando esta etapa da presente reacção é realizada sobre hidrogénio gasoso a cerca de 2,8 x 105 Pa (40 psi), à temperatura ambiente, o tempo de reacção é de cerca de 2 horas a cerca de 5 horas.
Os derivados de mono-hidroxilo da fórmula I assim obtidos possuem diferentes solubilidades em acetato de etilo e os derivados de 6-hidroxi- 4'-hidrogénio podem ser parcialmente separados dos derivados de 6-hidrogénio-4'-hidroxi por cristalização selectiva. A separação adicional capaz de proporcionar compostos puros de mono-hidroxilo da fórmula I pode ser alcançada convertendo as misturas enriquecidas nos respectivos sais de cloridrato, seguido de cristalização a partir de acetato de etilo-etanol.
Um método mais directo para a preparação de compostos de fórmula I em que qualquer um de R1 ou R2 é -H e o outro substituinte de R1 ou R2 é -OH, bem como um método alternativo para a preparação de compostos de fórmula I em que qualquer um de R1 ou R2 é -H e o outro substituinte. de R1 ou R2 é -0-(alquilo C1-C4) utiliza um composto da fórmula
em que R3 e n estão definidos acima;
Rlc é -OH ou -0-(alquilo C1-C4); e R2c é -OH ou -0-(alquilo CrC4); contanto que quando Rlc é -OH, então R2c é -0-(alquilo C1-C4) e quando Rlc é -0-(alquilo C1-C4), então R2c é -OH.
Neste processo, a parte de hidroxilo daquele composto é convertido ao derivado de triflato por tratamento com 0 anidrido do ácido trifluorometanossulfónico. A parte de triflato é em seguida reduzida em condições padronizadas, preferencialmente por hidrogenação catalítica. O grupo
-34 de protecção do hidroxilo é em seguida removido por procedimentos padronizados, como os que se encontram aqui descritos, proporcionando compostos de fórmula I em que qualquer um de R1 ou R2 é -H e o outro substituinte de R1 ou R2 é -OH.
Um outro método alternativo e preferido para a preparação de compostos da presente invenção está representado no Esquema V. Neste processo, o átomo de enxofre de um composto de fórmula IV (infra) é oxidado para produzir um sulfóxido (fórmula XIV) que é depois feito reagir com um grupo nucleofílico para introduzir a ponte de oxigénio ou enxofre dos compostos da fórmulas I e II. A parte de sulfóxido dos compostos de fórmula XVI é em seguida reduzida para proporcionar determinados compostos da presente invenção.
Esquema V
XIV -35 -35
em que cada variável possui o significado anteriormente definido.
Na primeira etapa deste processo, um composto de fórmula IV é selectivamente oxidado a sulfóxido. Estão disponíveis uma série de métodos para levar a cabo esta etapa do processo [veia-se. e.g., Madesclaire, M., Tetrahedron. 42 (20); 5459-5495 (1986); Trost, B.M., et ah, Tetrahedron Letters. 22 (14); 1287-1290 (1981); Drabowicz, J., et al., Svnthetic Communications, ϋ (12); 1025-1030 (1981); Kramer, J.B., et al., 34a1 National Organic Svmposium. Williamsburg, VA., Junho 11-15, 1995]. No entanto, muitos oxidantes proporcionam apenas uma fraca conversão ao produto desejado, assim como uma sobre-oxidação significativa até à sulfona. O novo processo aqui descrito converte, contudo, um composto de fórmula IV num sulfóxido de fórmula XIV com um elevado rendimento e sem a formação ou com a formação apenas de pequenas quantidades de sulfonas. Este processo envolve a reacção de um -36 composto de fórmula IV com cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalentes de peróxido de hidrogénio numa mistura contendo de cerca de 20% a cerca de 50% de ácido trifluoroacético em diclorometano. A reacção é realizada a uma temperatura de cerca de 10°C a cerca de 50°C e requer, habitualmente, de cerca de 1 a cerca de 2 horas para alcançar o término.
Em seguida, o grupo de saída da posição 3 (R9) é substituído pelo derivado nucleofílico desejado de fórmula XV. Estes derivados nucleofílicos são preparados por métodos padronizados.
Nesta etapa do processo, o protão acídico do grupo nucleofílico é removido por tratamento com uma base, preferencialmente, um ligeiro excesso de hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, num solvente polar aprótico, preferencialmente DMF ou tetra-hidrofurano. Outras bases que podem ser utilizadas incluem o carbonato de potássio e o carbonato de césio. Para além disso, podem ser utilizados outros solventes tais como dioxano ou dimetilsulfóxido. A desprotonação é habitualmente realizada a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 30°C e requer, habitualmente, cerca de 30 minutos para o seu termo. Em seguida é adicionado um composto de fórmula XIV à solução do nucleófilo. A reacção de substituição é levada a cabo a uma temperatura entre 0°C e cerca de 50°C e é, habitualmente, realizada durante cerca de 1 a cerca de 2 horas. O produto é isolado por procedimentos padronizados.
Quando é utilizado um grupo benzilo como grupo de protecção de hidroxilo, a hidrogenólise do sulfóxido proporcionará, de igual forma, a remoção do grupo de protecção benzilo, eliminando a necessidade de se remover selectivamente este grupo numa etapa posterior do processo.
Na etapa seguinte do processo, os novos sulfóxidos de fórmulas XVI a, b, c e d (colectivamente, de fórmula XVI) são reduzidos aos compostos de benzotiofeno de fórmulas Hg, Ic, lie e Id, respectívamente. Antes do processo dc redução, os compostos de fórmulas Ilg e lie podem ser primeiramente alquilados como se descreve aqui. A redução dos compostos de sulfóxido pode ser realizada utilizando um dos muitos métodos conhecidos na arte incluindo, por exemplo, redução com hidreto (hidreto de alumínio lítio), hidrogenação catalítica, hidrogenólise de transferência e iodeto de trimetilsililo (TMS-I). Nesta redução, a escolha do reagente depende da compatibilidade com outras funcionalidades presentes na molécula. Para os compostos descritos na presente invenção, o hidreto de alumínio lítio (L1AIH4) e a hidrogenólise de transferência (negro de paládio/formato de amónio) são os reagentes preferidos. Para redução com L1AIH4, podem ser utilizados solventes apropriados tais como, por exemplo, éter dietílico, dioxano e tetra-hidrofurano (THF). Destes, o THF é o preferido, sendo particularmente preferido o THF anidro. Para a hidrogenólise de transferência, são preferidos os solventes alcoólicos, sendo particularmente preferido o etanol. A reacção é realizada a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 60°C e requer de cerca de 0,5 horas a cerca de 2 horas para o seu termo.
Quando assim for pretendido, o grupo ou grupos de protecção de hidroxilo dos produtos do processo representado no Esquema V pode ser removido e produzido um sal do produto de qualquer uma das etapas do processo. Consequentemente, a presente invenção proporciona um processo para preparar compostos da fórmula
em que
Rla é -H ou -OR7a em que R7a é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo; -3&
R2a é -H, halo ou -ORKa em que R8a é -H ou um grupo dc protecção de hidroxilo; R3 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidino, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou 1-hexametilenoimino; n é 2 ou 3; e Z e —0~ ou —S·; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo a) a oxidação do átomo de enxofre de um composto de
em que R,a e R2a são como previamente definidos; e R9 é um grupo de saída; b) a reacção do produto da etapa a), um composto de fórmula XIV, R9
com um grupo nucleofílico da fórmula
-39- Aí wt·»
em que R12 é -OH ou -SH; c) a redução do produto da etapa b), um composto de fórmula XVI,
»2a para proporcionar um composto da fórmula
d) opcionalmente, a remoção dos grupos de protecção de hidroxilo Rla e/ou R2a, quando presentes, do produto da etapa c); e e) opcionalmente, a formação de um sal do produto da etapa c) ou da etapa d).
Este novo processo proporciona ainda novos compostos das fórmulas XTV e XVI a, b, c c d, cada um dos quais é um intermediário proveitoso para preparar os compostos farmaceuticamente activos da presente invenção.
Os compostos de fórmula I em que Z é S são também preparados utilizando o processo descrito abaixo no Esquema VI no qual é introduzido um metal no composto de fórmula IVa. 0 produto resultante, um composto de 40
Mb*· t
fórmula XVII, é feito reagir com um dissulfureto de 4-(hidroxi prolegido)fenol da fórmula XVIII e o grupo de protecção de fenol de um composto de fórmula lie é removido para proporcionar compostos de fórmula Ilf. Saliente-se que ao utilizar a este processo, o R não pode ser halo devido a limitações químicas.
Esquema VI
4t
M
em que
Rla é -H ou -OR7 e R7 é um grupo de protecção de hidroxilo; R2a é -H ou -OR8 e R8 é um grupo de protecção de hidroxilo; R6 é um grupo de protecção de hidroxilo que possa ser selectivamente removido; R9 é um grupo de saída; e M é um ião de metal.
Nas duas primeiras etapas do Esquema VI, é introduzido um metal num composto de fórmula IVa através de procedimentos bem conhecidos. Numa via mais habitual e preferida, um composto de fórmula IVa é tratado com um ligeiro excesso de n-butil-lítio em hexanos num solvente apropriado, seguido da adição, gota a gota, de uma solução de um composto do dissulfiireto de fórmula XVIII, num solvente apropriado.
Ambas as etapas reaccionais são realizadas numa atmosfera inerte, tal como azoto, enquanto que os solventes apropriados para ambas as etapas incluem um ou mais solventes inertes tais como éter dietílico, dioxano e THF. Destes, é preferido o THF, sendo particularmente preferida a sua forma anidra. Para além disso, estas etapas reaccionais são realizadas a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 85°C.
Na primeira etapa da presente reacção é proporcionado um 42 h composto de fórmula XVII, o qual compreende um metal. O dissulfureto de 4-(hidroxi protegido)fenil (um composto de fórmula XVIII) que é feito reagir com o composto de fórmula XVII para proporcionar um composto de fórmula He, é preparado protegendo o grupo hidroxilo do sulfureto de 4-hidroxifenilo, comercialmente disponível, com um grupo de protecção apropriado através de procedimentos conhecidos na arte. Um grupo de protecção R6 preferido é o metoximetilo, na condição de que R e R, quer estejam apenas um ou ambos presentes, sejam grupos de protecção de hidroxilo diferentes de metoximetilo. É imperativo que o grupo de protecção de hidroxilo R6 seja diferente.dos grupos de protecção de hidroxilo R e R , quando estes estejam presentes, para que o grupo R6 possa ser selectivamente removido, via procedimentos padronizados, para proporcionar compostos de fórmula Hf.
Para se efectuar a desprotecção por remoção do grupo de protecção R6, um composto de fórmula Ile num solvente prótico ou numa mistura de solventes é feito reagir num meio ácido contendo pelo menos um equivalente de ácido, preferencialmente ácido metanossulfónico, a uma temperatura entre cerca de 25°C e cerca de 110°C. Tipicamente, o tempo de reacção varia entre cerca de 6 e cerca de 24 horas, podendo o progresso da reacção ser monitorizado através de técnicas cromatográficas padronizadas.
Os solventes apropriados para levara cabo a presente reacção incluem, por exemplo, a água e o metanol.
Os compostos de fórmulas Ile e Hf constituem novidade, são proveitosos para preparar compostos farmaceuticamente activos de fórmula I e estão aqui abrangidos na descrição de fórmula II anteriormente efectuada.
Os compostos de fórmula Id
em que
Rlb é -H ou -OH; R2b é -H ou -OH; e R3 e n são como acima definidos, são preparados utilizando os procedimentos anteriormente descritos para as etapas dos processos representados nos Esquemas II e IV. Estes compostos de fórmula. Id constituem, igualmente novidade, são proveitosos para os métodos da presente invenção e estão aqui abrangidos na descrição de fórmula I anteriormente efectuada.
Os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 são grupos de protecção de hidroxilo distintos ou em que qualquer um de R1 ou R2 é um grupo de protecção de hidroxilo e o outro é hidroxilo, são selectivamente preparados utilizando como material de partida um 2-arilbenzotiofeno modificado da fórmula III, contanto que os grupos de protecção de hidroxilo referidos por R7 e R8 sejam suficientemente diferentes para que ocorra a remoção de um grupo de protecção enquanto o outro permanece inalterado. Os 2-arilbenzotiofenos são preparados por procedimentos bem conhecidos na arte.
Particularmente proveitoso para a preparação de compostos de fórmula I, nos quais R1 e R2 correspondem a diferentes grupos de protecção, é o acoplamento dc Suzuki anteriormente descrito no Esquema IV. No entanto, o ácido 6-(hidroxi protegido)benzotiofeno-2-borónico é feito reagir com um composto de fórmula Xlb em que R2a é -OR8 e R7 não é igual a R8. Esta reacção permite preparar compostos da presente invenção em que R e R sejam grupos de protecção de hidroxilo distintos para que um grupo de protecção de hidroxilo possa ser selectivamente removido enquanto o outro permanece no produto final. Preferencialmente, o grupo de protecção R7, especialmente benzilo ou isopropilo, é removido para produzir um hidroxilo enquanto que o grupo de protecção R8, em particular o metilo, permanece.
O acoplamento de Suzuki é também realizado utilizando os procedimentos anteriormente descritos, mas em que um composto de fórmula Xlb é substituído por um composto de fórmula XIX >10 R8a
XIX em que R8a é um alquil(Ci-C6)sulfonato, preferencialmente o metanossulfonato, ou um aril(C4-C6)sulfonato; e R10 é um grupo de saída, preferencialmente bromo ou triflato.
Neste processo, um ácido 6-(hidroxi protegido)benzotiofeno-2-borónico, como descrito acima, é feito reagir com um composto de fórmula XIX para proporcionar um composto dc fórmula XX, que é feito reagir com tribrometo de boro em diclorometano para proporcionar um composto de mono-hidroxilo que é subsequentemente convertido, por exemplo, num grupo benzilo utilizando procedimentos padronizados (fórmula XXI). O éster de 4-sulfonato é em seguida selectivamente removido por hidrólise básica ou, preferencialmentc, por tratamento com LiAfflL,, num solvente aprótico apropriado tal como, por exemplo, THF. Esta reacção proporciona um composto de fórmula XXII o qual é finalmente, por exemplo, metilado na posição 4' por procedimentos padronizados (fórmula Illa). Evidentemente, um perito na arte reconhecerá que podem ser utilizados vários processos para proporcionar os compostos de fórmula ma em que os grupos de protecção de hidroxilo sejam diferentes dos representados no Esquema VII abaixo, mas que possam ser selectivamente removidos para proporcionar os compostos mono-hidroxilados de fórmula I da presente invenção.
Esquema VII 46 h*- f' /°
BzO
XXII
I
Os compostos de fórmula Dia são em seguida sujeitos aos vários processos aqui descritos para proporcionar os compostos de fórmulas I e Π da presente invenção.
Outros compostos preferidos de fórmula I são preparados substituindo as espécies hidroxilo nas posições 6 e/ou 4', quando estejam presentes, por uma espécie da fórmula -0-CO-(alquilo Ci-C6) ou -0-S02-(alquilo C2-C6), por procedimentos bem conhecidos. Veja-se, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 4.358.593.
Por exemplo, quando se pretender um grupo -0-CO(alquilo Ci-C6), um composto mono- ou di-hidroxilado de fórmula I é feito reagir com um agente tal como um cloreto, brometo, cianeto ou azida de acilo, ou com um anidrido ou anidrido misto apropriado. As reacções são convenientemente realizadas num solvente básico tal como piridina, lutidina, quinolina ou isoquinolina, ou num solvente de amina terciária tal como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina e semelhantes. A reacção pode ser também levada a cabo num solvente inerte tal como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metiletilcetona e semelhantes, ao qual é adicionado, pelo menos, um equivalente de uma armadilha de ácido (excepto nos casos assinalados abaixo), tal como uma amina terciária. Caso seja pretendido, podem ser utilizados catalizadores de acilação tais como a 4-dimetilaminppiridina ou a 4-pirrolidinopiridina. Veia-se. e.g., Haslam, et al., Tetrahedron. 36: 2409-2433 (1980).
Estas reacções são efectuadas a temperaturas moderadas, na gama de cerca de -25°C a cerca de 100°C, frequentemente sob uma atmosfera inerte, tal como azoto gasoso. No entanto, a temperatura ambiente é habitualmente apropriada para realizar a reacção. A acilação do grupo hidroxilo da posição 6 e/ou 4' pode ser também realizada por reacções catalizadas por ácido utilizando ácidos carboxílicos apropriados em solventes orgânicos inertes. São utilizados catalizadores ácidos tais como ácido sulfurico, ácido polifosfórico, ácido metanossulfónico e semelhantes. 1 2
Os grupos R e/ou R supra-mencionados dos compostos de fórmula I podem ser também proporcionados atravcs da formação de um éster activo do ácido apropriado, como é o caso dos ésteres obtidos por reagentes conhecidos tais como diciclo-hexilcarbodiimida, acilimidazolos, nitrofenóis, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinamida e 1-hidroxibenzotriazolo. Veia-se. e.g., Buli. Chem. Soc. Janan. 38:1979 (1965) e Chem. Ber.. 788 e 2024 (1970).
Cada uma das técnicas anteriores que proporcionem espécies -0-CO-(alquilo Q-Cô) são executadas em solventes, como foi anteriormente discutido. Aquelas técnicas que não produzam um produto ácido no decurso da reacção, é evidente, que não requerem a utilização defuma armadilha de ácido na mistura reaccional.
Quando for pretendido um composto de fórmula I em que os grupos hidroxilo das posições 6 e/ou 4' do composto de fórmula I estejam convertidos num grupo da fórmula -0-S02-(alquilo C2-C6), o composto mono- ou di-hidroxilado é feito reagir, por exemplo, com um anidrido sulfónico ou com um derivado do ácido sulfónico apropriado tal como um cloreto ou brometo de sulfonilo ou um sal de amónio de sulfonilo, como explicado por King e Monoir, J. Am. Chem. Soc.. 97:2566-2567 (1975). O composto di-hidroxilado pode ser também feito reagir com o anidrido sulfónico ou com os anidridos sulfónicos mistos apropriados. Estas reacções são levadas a cabo sob condições semelhantes às anteriormente descritas na discussão da reacção com os halogenetos de ácido e semelhantes.
Apesar de poder ser utilizada a forma de base livre dos compostos de fórmula I nos métodos da presente invenção, é preferível preparar e utilizar um sal farmaceuticamente aceitável. Assim, os compostos utilizados nos métodos da presente invenção formam essencialmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com uma grande diversidade de ácidos orgânicos e inorgânicos, e incluem os sais fisiologicamente aceitáveis que são frequen- 49 49
temente utilizados em química farmacêutica. Estes sais são também parte da presente invenção. Os ácidos inorgânicos tipicamente utilizados para produzir tais sais incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico e semelhantes. Podem ser também utilizados os sais derivados de ácidos orgânicos tais como os ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, os ácidos alcanóicos substituídos com fenilo, os ácidos hidroxialcanóicos e hidroxi-alcanodióicos, os ácidos aromáticos e os ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, assim, os sais de acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, cloroben-= zoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, b-hidroxibutirato, butino-l,4-dioato, hexino-l,4-dioato, caprato, caprilato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,. isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bissulfato, pirossulfato, sulfito, bissulfito, sulfonato, benzenossulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobenzenossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanos-sulfonato, metassulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenossulfonato, xilenossulfonato, tartarato e semelhantes. Os sais preferidos são os sais de cloridrato e oxalato.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente obtidos fazendo reagir um composto de fórmula I com uma quantidade equimolar ou um excesso de ácido. Os reagentes são habitualmente combinados num solvente comum tal como éter dietílico ou acetato de etilo. De um modo geral, o sal precipita em cerca de uma hora a 10 dias e pode ser isolado por filtração ou o solvente pode ser eliminado por meios convencionais.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis possuem geralmente uma solubilidade melhorada relativamente ao composto do qual derivam e são, por isso, frequentemente mais apropriados para serem formulados como líquidos ou emulsões.
Os compostos preferidos representativos da presente invenção incluem os seguintes:
Grupo I: [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) [6-isopropoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido).
[6-metoxi-2-(4-isopropoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) [2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno- (S-óxido) [3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) [6-benziloxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) [6-isopropoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) [6-metoxi-2-(4-benziloxifenil)-3 -bromo] benzo [b] tiofeno-(S-óxido) [6-metoxi-2-(4-isopropoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifeml)]benzo[b]- tiofeno-(S-óxido) [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno-(S-óxido) [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]benzo[b]- tiofeno-(S-óxido) [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-isopropoxifenil)]benzo[b]- tíofeno-(S-óxido) [6-metoxi-2-(4-metqxifenil)-3-(4-metoximetilenoxi)tiofenoxi]benzo[b]tiofeno [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-hidroxi)tiofenoxi]benzo[b]tíofeno Grupo II: [3 - [4- [2-( 1 -piperidinil)etoxi] fenoxi] -2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [3 - [4- [2-( 1 -piperidinil)etoxi] fenoxi] -2-(4-hidroxifenil)]benzo[b] tiofeno [3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno -52 [3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno [3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifeml)]benzo[b]tíofeno cloridrato de [3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]-tiofeno cloridrato de [3-[4-[2-(l -piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-)(fenil)]benzo[b]tiofeno [3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-fluorofenil)]benzo[b]tiofeno · ; > [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno [6-isopropoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno .
[6-metoxi-2-(4-isopropoxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]-benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3 - [4- [2-( 1 -pirrolodinil)etoxi] fenoxi] -2-(4-metoxifenil)]benzo[b] tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-meto-xifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-( 1 -N,N-dietilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxife- nil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]ben-zo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3 -[4-[3 -(piperidino)propoxi] fenoxi] -2-(4-metoxifenil)] -benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[3-(l-N,N-dietilamino)propoxi]fenoxi]-2-(4-meto-xifenil)] benzo[b]tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno oxalato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]-benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]-benzo[b]tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]- benzo[b]tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]- benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]ben-zo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[3-(1 -N,N-dietilamino)propoxi]fenoxi]-2-(4-hidro-xifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-N,N-diisopropilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hi-droxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[3-(piperidino)propoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]-benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]-benzo[b]tiofeno [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-hexametilimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-etoxifeml)]benzo- [b]tiofeno [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]-benzo[b] tiofeno [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-isopropoxioxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-etoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-benzÍloxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tíofeno [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-hexametilimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]-benzo[b] tiofeno [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]-benzo[b] tiofeno [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidini])etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifeml)]benzo[b]tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-hexametilimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b] tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo- [b]tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]-benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piiTolidmil)etoxi]fenoxi]-2-(4-mctoxifcnil)]-benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-( 1 -hexametilimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxife-nil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxi-fenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-( 1 -morfolmo)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]-benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benziloxifeml)]benzo[b]- tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]- benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]- benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-( 1 -piperidinil)etoxi] fenoxi]-2-(4-isopropoxifenil)]benzo[b]-tiofeno -57 U ^x [6-metoxi-3- [4- [2-( 1 -pirrolidinil)etoxi] fenoxi] -2-(4-isopropoxifenil)]benzo[b]-tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-isopropoxifenil)]- benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-isopropoxifenil)]- benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-isopropoxifeml)]benzo[b]- tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno.
[6-metoxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]ben- zo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo- [bjtiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tíofeno cloridrato de [6-metoxi-3- [4- [2-( 1 -piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]-benzo[b]tíofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(1 -pirrolidiriil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]- benzofb] liufcnu cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-( 1 -hexametilenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hi- droxifenil)]benzo[b]tíofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-( 1 -N,N-dimetilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidro-xifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]-benzo[b]tiofeno . cloridrato de [6-benzoiloxi-3 - [4-[2-( 1 -piperidinil)etoxi] fenoxi]-2-(4-benzoiloxi-fenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-etilsulfoniloxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-etilsul-foniloxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6>hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-etilsulfonilo-xifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-etilsulfoniloxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidro-xifenil)]benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3- [4- [2-( 1 -piperidinil)etoxi] fenoxi] -2-(4-trifluorometanossulfo-niloxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benzoiloxifenil)]benzo[b]-tiofeno cloridi ato de 3-[4-[2-( 1 -pipeiidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-pivaloiloxifcnil)]bcnzo[b] tiofeno cloridrato de 3-[4-[2-( 1 -piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-butilsulfoniloxifenil)]ben zo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tio- feno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]- benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3 - [4- [2-( 1 -N,N-dimetilamino)etoxi] tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)] -benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]- benzo[b]tiofeno 60
At (θΛ-vh [6-benzÍloxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimelilamiuo)etoxi]tiofcnoxi]-2-(4-metoxifenil)]- benzo[b]tiofeno [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-piperidmil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b] tiofeno [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo- [b]tiofeno [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]tíofenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo[b]tiofeno [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifeml)]- benzo[b]tiofeno [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]tíofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]ben2o[b]- tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifeml)]benzo[b]- tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]tíofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]- benzo[b]tiofeno [6-liidiOXÍ-3-[4-[2-(l-N,N-dimctilamino)ctoxi]tiofcnoxi]-2-(4-mctoxifcnil)]- benzo[b]tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-morfolmo)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]- tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-( 1 -pinOlidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3 - [4- [2-( 1 -hexametilenoimino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4- metoxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-me-toxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]- benzo[b]tiofeno 62
[6-metoxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimctilamino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-bcnziloxifcnil)]- benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-moifolino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-isopropoxifenil)]benzo- [b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-isopropoxifenil)]benzo- [bjtiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-isopropoxife- nil)]benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-isopropoxife- nil)]benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-isopropoxifenil)]benzo- [b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]- tíofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]- tíofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]- benzo[b]tiofeno [ó-metoxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimctilamino)ctoxi]tiofcnoxi]-2-(4-hidroxifcnil)]- benzo[b]tiofeno [6-metoxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]- tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)] benzo[b] tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)] benzo[b]tíofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]tiofenpxi]-2-(4- hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilammo)etoxi]tiofexioxi]-2-(4- hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-( 1 -raorfolino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)] benzo[b]tiofeno cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo[b]tiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]- tiofeno [64udroxi-3-[4-[2-(l-pirrolidiml)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]- tiofeno [6-liidroxi-3-[4-[2-(l-hcxamctilcnoimino)ctoxi]tiofcnoxi]-2-(4-hidroxifcnil)]- benzo[b]tiofeno [6-Wdroxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]- benzo[bJtiofeno [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]- tiofeno clorídrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tíofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)] benzo[b]tiofeno clorídrato de [6-hidroxi-3 - [4- [2-( 1 -pirrolidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxife-nil)]benzo[b]tiofeno clorídrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hi-droxifenil)]benzo[b]tiofeno clorídrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-N,N-dimetilamino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hi-droxifenil)]benzo[b]tiofeno clorídrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-morfolino)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxife-nil)]benzo[b]tiofeno clorídrato de 6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-fenil]benzo[b]tiofe-no.
Os exemplos que se seguem são apresentados para ilustrar melhor a preparação de compostos da presente invenção. Não se pretende que a invenção esteja limitada no seu âmbito por qualquer um dos exemplos que se seguem.
Os dados de RMN para os Exemplos que se seguem foram obtidos num instrumento de RMN de 300 MHz, tendo-se utilizado DMSO-d^ como solvente, excepto nos casos em que for indicado em contrário.
Preparacão 1
Preparação de [3-|4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4 hidroxifenil)] benzo [b] tiofeno [3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno_
Adicionou-se 4-benziloxifenol (97,6 g, 0,488 moles) e óxido cuproso (23,3 g, 0,163 moles) a uma solução de 3-bromo-benzo[b]tiofeno (69,62 g, 0,325 moles) em 55 mL de colidina anidra sob atmosfera de N2. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 24 horas. Após arrefecer, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (200 mL) e a mistura bruta foi filtrada através de uma almofada de Celite® (Aldrich, Milwaukee, WI) para remover os sais inorgânicos. O filtrado foi lavado com ácido clorídrico IN (3 x 150 mL). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo até um líquido. O tianafteno foi removido por destilação (1,3 x 103 Pa (10 mm Hg), 115-120°C). O material remanescente foi cromatografado (dióxido de silício, hexanos:acetato de etilo 85:15) para proporcionar 12,2 g de benzo[b]tiofeno e 12,95 g (35% com base no material de partida recuperado) de [3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]- tiofeno sob a forma de um sólido branco-sujo. pf 84-86°C. RMN ‘H (CDCI3) δ 7,91-7,83 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 7H), 7,04 (q, JAB = 9,0 Hz, 4H), 6,47 (s, 1H), 5,07 (s, 2H). Anal. Calculado para C2iH1602S: C, 75,88; H, 4,85. Determinado: C, 75,75; H, 5,00.
Preparação 2 [2-Iodo-3-(4-benziIoxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno
Adicionou-se, gota a gota, utilizando uma seringa, n-butil-lítio (12,4 mL, 19,9 mmoles, 1,6 M em hexanos) a uma solução de [3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno (6,00 g, 18,1 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (100 mL), sob atmosfera de N2 e a -78°C. A solução passou de incolor para laranja-escuro. Após ter sido mantida sob agitação durante 20 minutos a -78°C, a espécie de lítio foi tratada com I2 (5,03, 19,9 mmoles) que foi adicionado, gota a gota, através de uma canula, na forma de uma solução em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro. Concluída a adição, a reacção passou a amarelo-claro e foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A reacção foi extinta através da adição de uma solução de sulfito de sódio 0,1 N (200 mL). Separou-se as camadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 150 mL). As fases orgânicas foram reunidas, secas (sulfato de sódio) e concentradas in vacuo para originar um óleo que cristalizou em repouso. A recristalização a partir de hexanos/éter etílico proporcionou 7,10 g (86%) de [2-iodo-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno sob a forma de um pó cristalino branco, pf 87-92°C. RMN *H (CDC13) δ 7,72 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,47-7,20 (m, 8H), 6,89 (s, 4H), 5,01 (s, 2H). Anal. Calculado para C2iH1502SI: C, 55,03; H, 3,30. Determinado: C, 55,29; H, 3,31.
Preparação 3 [2-(4-terc-butíloxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno_
Adicionou-se ácido 4-(terc-butoxi)fenilborónico (2,28 g, 11,75 mmoles) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,76 g, 0,66 mmoles) a uma solução de [2-iodo-3-(4-benziloxi)fenoxi]-benzo[b]tiofeno (4,50 g, 9,82 mmoles) em tolueno (20 mL). Juntou-se a esta solução 14,5 mL de uma solução de carbonato de sódio 2 N. Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 3 horas. Após arrefecer, a mistura reaccional foi diluída com 150 mL de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0,1 N (2 x 100 mL) e em seguida seca (sulfato de sódio). A concentração originou um óleo que foi triturado com hexanos para produzir 4,00 g (91%) de [2-(4-terc-butiloxi-fenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno sob a forma de um pó branco, pf 68 105-108°C. RMN 'Η (CDC13) δ 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J - 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,24 (m, 8H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,89 (q, Jab = 9,3 Hz, 4H), 4,99 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). Espectrometria de massa (FD): 480. Anal. Calculado para C3,H2803S: C, 77,47; H, 5,87. Determinado: C, 77,35; H, 5,99.
Preparação 4 O [2-(4-metoxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno foi preparado de
Rendimento = 73%. pf 115-118°C. RMN ]H (CDC13) δ 7,80-7,90 (m, 3H), 7,33-7,53 (m, 8H), 6,93-7,06 (m, 6H), 5,00 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 438. Anal. Calculado para C28H2203S: C, 76,69; H, 5,06. Determinado: C, 76,52; H, 5,09.
Preparação 5 [2-(4-terc-butiloxifenil)-3-(4-hidroxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno_
Adicionou-se 0,50 g de 10% de paládio sobre carbono a uma solução de [2-(4-terc-butiloxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno (1,50 g, 3,37 mmoles) em 30 mL de etanol absoluto contendo 1% de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi hidrogenada a 40 psi durante ! hora, após o. que a reacção foi considerada concluída através de cromatografia em camada fina. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o .filtrado foi, concentrado in vacuo. O produto bruto foi dissolvido numa quantidade mínima de acetato de etilo e feito fluir através de uma coluna curta de dióxido de-silício para remover a Celite (acetato de etilo como eluente). A concentração originou um sólido branco que foi triturado com hexanos/éter dietílico. A filtração proporcionou 868 mg (73%) de [2-(4-terc-butiloxi-fenil)-3-(4-hidroxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno. pf 210-213°C. RMN *H (DMSO-d^) δ 9,13 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,70 (q, Jab = 8,9 Hz, 4H), 1,28 (s, 9H). Espectrometria de massa (FD): 390. Anal. Calculado para C24H22O3S: C, 73,82; H, 5,68. Determinado: C, 73,98; H, 5,84.
Preparação 6 O [2-(4-metoxifenil)-3-(4-hidroxi)fenoxi] benzo [bjtiofeno foi preparado de uma maneira semelhante 70
At
Rendimento = 80%. pf 120-125°C. RMN 'H (CDC13) δ 7,80-7,90 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 2H), 6,90-7,03 (m, 4H), 6,76-6,86 (m, 2H), 3,82 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 348. Anal. Calculado para C2iHi603S: C, 72,39; H, 4,63. Determinado: C, 72,68; H, 4,82.
Exemplo 1 [3-[4-[2-(l-piperidimI)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[bltiofeno
Adicionou-se carbonato de césio (5,70 g, 17,6 mmoles) a uma solução de [2-(4-terc-butiloxifenil)-3-(4-hidroxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno (1,25 g, 3,20 mmoles) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (10 mL) à temperatura ambiente. Após ter sido mantida sob agitação durante 20 minutos, juntou-se cloridrato de 2-cloroetilpiperidina (1,95 g, 10,56 mmoles) em pequenas porções. A mistura heterogénea resultante foi mantida sob agitação vigorosa durante 24 horas. Os conteúdos da reacção foram em seguida diluídos com água (200 mL). A fase 71-
aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). A fase orgânica reunida foi em seguida lavada com água (2 x 200 mL). A secagem (sulfato de sódio) e concentração in vacuo da fase orgânica originaram um óleo. A cromatografia (5-10% metanol/clorofórmio) proporcionou 1,47 g (91%) de 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-terc-butiloxifenil)]benzo[b]tiofeno que foi utilizado directamente na'etapa seguinte sem ser caracterizado.
Dissolveu-se o 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-terc-bu- tiloxifenil)]benzo[b]tiofeno (1,37 g, 2,73 mmoles) em ácido trifluoroacético (10 mL) à temperatura ambiente. Após ter sido mantida sob agitação durante 15 minutos, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (120 mL) e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 10 mL). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada durante o que se formou um precipitado branco na solução. O produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo-éter dietílico para proporcionar 1,03 g (85%) de 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno sob a forma de cristais incolores, pf 169-172°C. RMN lH (DMSO-cL) δ 9,81 (s, 1H), 7,93 (d,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36-7,26 (m, 3H), 6,86 (s, 4H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 4H), 1,68-1,40 (m, 6H). Anal. Calculado para C27H27NO3S-0,55 CF3C02H: C, 66,40; H, 5,46; N, 2,76. Determinado: C, 65,99; H, 5,49, N, 2,61.
Exemplo 2 O 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno foi convertido no seu sal de cloridrato com um rendimento de 90% por tratamento com éter etílico-ácido clorídrico em acetato de etilo 72· rh
Dados para o Exemplo 2 pf 233-240°C. RMN *Η (DMSO-dg) δ 10,43 (m, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,35,7,50 (m, 3H), 6,83-7,03 (m, 6H), 4,27-4,30 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 4H), 2,96-3,10,(m, 2H), 1,70-1,95 (m, 5H), 1,40-1,53 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 446;.^4«a/. Calculado para C27H27NO3S-l,0HCl: C, 67,28; H, 5,86; N, 2,91. Determinado: Ç, 67,07; H, 5,66, N, 2,96.
Exemplo 3
Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira análoga: 3- [4- [2-(l-pirolidinil)etoxi] fenoxi] -2-(4-hidroxifenil)] benzo [b] tiofeno
pf 150-155°C. RMN *H (DMSO-4) δ 9,79 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36-7,26 (m, 3H), 6,84 (s, 4H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,00 (tl, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 1,73 (m, 4H). Anal. 73 ί
Calculado para C26H25NO3S0,33CF3CC>2H. C, 68,25; H, 5,44; N, 2,99. Determinado: C, 68,29; H, 5,46, N, 3,19.
Exemplo 4 3-[4-[2-(l-hexametílenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]beiizo[b]tiofeno
pf 189-191°C. RMN ]H (DMSO-dó) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,81 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,89 (tl, 2H), 2,75 (tl, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,48 (m, 8H). Anal. Calculado para C28H29NO3S· 1,50H2O: C, 69,11; H, 6,79; N, 2,88. Determinado: C, 69,25; H, 6,79, N, 2,58.
Exemplo 5 3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
s pf 70°C. RMN ’H (DMSO-dé) δ 9,91 (sl, 1H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,82 (s, 4H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,88 (tl, 2H), 2,76 (tl, 2H), 2,51 (m, 4H), 0,91 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 434. Anal. Calculado para C26H27N03S-0,50H20: C, 70,56; H, 6,38; N, 3,16. Determinado: C, 70,45; H, 6,26, N, 3,20.
Exemplo 6
Cloridrato de 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b] tiofeno
pf 228-230°C. RMN !H (DMSO-d6) δ 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,7Hz, 2H), 6,86-6,90 (m, 4H), 4,28-4,31 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 4H), 2,92-2,96 (m, 2H), 2,46-2,48 (m, 5H), 1,74 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 459. Anal. Calculado para C28H29N03S-1,OHC1: C, 67,80; H, 6,10; N, 2,82. Determinado: C, 68,06; H, 6,38, N, 2,60. Síntese alternativa do [2-(4-terc-butiloxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi] b enzo [b] tiofeno
Preparação 7 Ácido [3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno-2-borónico
B(OH)j
Adicionou-se, gota a gota utilizando uma seringa, n-butil-lítio (9,90 mL, 15,8 mmoles, 1,6 M em hexanos) a uma solução a -78°C de [3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno (5,00 g, 15,1 mmoles) em 20 mL de tetra-hidrofurano anidro sob atmosfera de N2. Após ter sido mantida:sob agitação durante 15 minutos, juntou-se B(OiPr)3 (3,83 mL, 16,6 mmoles) através de uma seringa e a mistura resultante foi deixada a aquecer até 0°C. A reacção foi em seguida extinta por distribuição entre acetato de etilo e ácido clorídrico 1,0 N (100 mL de cada). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentradas in vacuo para originar um sólido que foi triturado de éter etílico/hexanos. A filtração proporcionou 3,96 g (70%) de ácido [3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]-tiofeno-2-borónico sob a forma de um sólido branco, pf 115-121°C. RMN *H (DMSO-de) δ 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42-7,23 (m, 7H), 6,90 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 5,01 (s, 2H). Anal. Calculado para C21H17O4SB: C, 67,04; H, 4,55. Determinado: C, 67,17; H, 4,78. O ácido [3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]-tiofeno-2-borónico foi feito reagir com 4-(terc-butoxi)bromobenzeno segundo as condições descritas acima para o [2-iodo-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno e o ácido 4-(terc-butoxi)fenilborónico para originar o [2-(4-terc-butiloxifenil)-3-(4-benziloxi)-fenoxi]benzo[b]tiofeno com um rendimento de 81%.
Os exemplos preparados utilizando este método s3o:
Exemplo 7
Cloridrato de [3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(feniI)]benzo[b]tiofeno
pf 223-226°C. RMN *H (DMSO-de) δ 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44-7,30 (m, 7H), 6,90 (s, 4H), 4,27 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 5H), 1,34 (m, 1H). Anal. Calculado para C27H27NO2Sl,0 HC1: C, 69,59; H,6,06; N, 3,00. Determinado: C, 69,88; H, 6,11; N, 3,19.
Exemplo 8 [3-[4-[2-(l-piperídinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-fluorofenil)]benzo[b]tíofeno
pf 219-226°C. RMN 'H (DMSO-d^) δ 10,20 (sl, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 4H), 7,42-7,25 (m, 5H), 6,90 (s, 4H), 4,27 (m,
*4 77 2Η), 3,44-3,31 (m, 4H), 2,96-2,89 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 5H), 1,34 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 447. Anal. Calculado para C27H26NO2SF-l,0 HC1: C, 67,00; H, 5,62; N, 2,89. Determinado: C, 67,26; H, 5,67; N, 3,03.
Preparação 8 Síntese de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo] benzo [b] tiofeno
Br HjCO
OCHj
Adicionou-se, gota a gota, bromo (15,98 g, 100 mmoles) sob a forma de uma solução em 200 mL de clorofórmio a uma solução de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno (27,0 g, 100 mmoles) em 1,10 L de clorofórmio a 60°C. Uma vez concluída a adição, arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar 34,2 g (100%) de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco, pf 83-85°C. RMN 'H (DMSO-d6) δ 7,70-7,62 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 5H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Espectrometria de massa (FD): 349, 350. Anal. Calculado para C]6Hi302SBr: C, 55,03; H, 3,75. Determinado: C, 54,79; H, 3,76.
Exemplo 9 [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno 78
OCE] HjCO
Adicionou-se 4-benziloxifenol (38,96 g, 194,8 mmoles) e óxido cuproso (14,5 g, 97,4 mmoles) a uma solução de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno (34,00 g, 97,4 mmoles) em 60 mL de colidina sob. atmosfera de N2. Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 48 horas. Após ter arrefecido até à temperatura ambiente, a mistura foi. dissolvida em acetona (200 mL) e os sólidos inorgânicos foram removidos por filtração. Q filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 mL). A solução de diclorometano foi lavada, primeiro, com ácido clorídrico 3N (3 x 300 mL) e depois com hidróxido de sódio IN (3 x 300 mL). O resíduo foi retomado em 100 mL de acetato de etilo, tendo-se formado um sólido branco que foi recolhido por filtração [[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno (4,62 g, 17,11 mmoles]. O filtrado foi concentrado in vacuo e eluído através de uma pequena almofada de gel de sílica (diclorometano como eluente) para remover material de fundo. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo cristalizado a partir de hexanos/acetato de etilo para proporcionar inicialmente 7,19 g de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido cristalino branco-sujo. As águas-mães foram concentradas e cromatografadas sobre gel de sílica (hexanos/acetato de etilo 80:20) para proporcionar 1,81 g adicionais de produto. O rendimento total em [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno foi de 9,00 g (24% com base no material de partida recuperado). O extracto básico foi acidificado a
79 pH = 4 com ácido clorídrico 5N e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco para proporcionar 13,3 g de 4-benziloxifenol recuperado, pf 100-103°C. RMN *H (CDC13) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39-7,24 (m, 7H), 6,90-6,85 (m, 7H), 4,98 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 468. Anal. Calculado para C29H24O4S: C, 74,34; H, 5,16. Determinado: C, 74,64; H, 5,29.
Preparação 9 [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-hidroxi)-fenoxi]benzo[b]tiofeno
3 b3co
Adicionou-se 10% de paládio sobre carbono (300 mg) a uma solução de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-benziloxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno (1,50 g, 3,20 mmoles) em 50 mL de acetato de etilo e 10 mL de ácido clorídrico a 1% em etanol. A mistura foi hidrogenada a 2,8 x 105 Pa (40 psi) durante 20 minutos, após o que a reacção foi considerada concluída por avaliação através de cromatografia em camada fina. A mistura foi filtrada através de Celite para remover o catalizador e o filtrado foi concentrado in vacuo originando um sólido branco. O produto bruto foi eluído através de uma almofada de gel de sílica (clorofórmio como clucntc). A concentração proporcionou 1,10 g (91%) de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-hidroxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco, pf 123-126°C. RMN 'H (DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,lHz, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, Μ
r 2H), 3,78 (s, 3H) 3,72 (s, 3H). Especlrometria de massa (FD): 378. Anal. Calculado para C22H18O4S: C, 69,82; H, 4,79. Determinado: C, 70,06; H, 4,98.
Exemplo 10 [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2- (4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno
Adicionou-se carbonato de césio (3,86 g, 11,88 mmoles) a uma solução de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3 -(4-hidroxi)fenoxi]benzo[b]tíofeno (1,12 g, 2,97 mmoles) em 7 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra sob atmosfera de azoto. Após ter sido mantida sob agitação durante 10 minutos, juntou-se cloridrato de 2-cloroetilpiperidina (1,10 g, 1,48 mmoles). A mistura resultante foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi distribuída entre clorofórmio/água (100 mL cada). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 50 mL). A fase orgânica foi reunida e lavada com água (2 x 100 mL). A secagem (sulfato de sódio) e concentração proporcionaram um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica (2% metanol/clorofórmio). As fracções de interesse foram concentradas até um óleo que foi dissolvido em 10 mL de acetato de etilo e tratado com ácido oxálico (311 mg, 3,4 mmoles). Após ter sido mantida sob agitação durante 10 minutos, formou-se um precipitado que foi recolhido por filtração e seco para proporcionar 1,17 g (70%) de [6-metoxi-3-[4-|2-(l-piperídinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxife- «1- b*-n
C~J *Λ nil)]benzo[b]tiofcno na forma dc sal dc oxalato. pf 197-200°C. RMN 1II (DMSO-dé) δ 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8,1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 4,19 (tl, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,32 (tl, 2H), 3,12-3,06 (m, 4H), 1,69-1,47 (m, 4H), 1,44-1,38 (m, 2H). Espectrometria de massa (FD): 489. Anal. Calculado para C29H3iNO4S 0,88 H02CC02H: C, 64,95; H, 5,80; N, 2,46. Determinado: C, 64,92; H, 5,77, N, 2,54.
Exemplo 11 O tratamento da base livre com éter etílico-ácido clorídrico proporcionou o cloridrato de [6-metoxi-3-[4- [2-(l-piperidinil)etoxi] fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo [b] tiofeno • HC1
OCHj pf 216-220°C. RMN 'H (DMSO-de) δ 10,20 (sl, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 4,31 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,37 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 489. Anal. Calculado para C29H3iNO4S-l,0 HC1: C, 66,21; H, 6,13; N, 2,66. Determinado: C, 66,46; H, 6,16, N, 2,74.
Os seguintes exemplos foram preparados de uma maneira análoga:
Exemplo 12 [6-Metoxi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b] tiofeno
pf 95-98°C. RMN ‘H (DMSO-de) δ 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 4H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,73 (t, J =6,0 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,66 (m, 4H). Espectrometria de massa (FD): 477. Anal. Calculado para C28H29NO4S: C, 70,71; H, 6,15; N, 2,99. Determinado: C, 70,59; H, 6,15, N, 3,01.
Exemplo 13
Cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-hexametilenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b] tiofeno
<J pf 189-192°C. RMN 'H (DMSOd<;) δ 10,55 (sl, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 9,0,2,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 4H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,53 (m, 8H). Anal. Calculado para C3oH33N04S-l,0 HC1: C, 66,71; H, 6,35; N, 2,59. Determinado: C, 66,43; H, 6,46, N, 2,84.
Exemplo 14
Cloridrato de [6-metoxi-3- [4-(2-(1 -N,N-dietilam i n o)etoxi] fenoxi] -2-(4-metoxifenil)] benzo [b] tiofeno
pf 196-198°C. RMN 'H (DMSO-d6) δ 10,48 (sl, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 9,0,2,0 Hz, 1H), 6,87 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,00 (m, 3H), 1,88 (m, 3H). Anal. Calculado para C28H31N04S1,5 HC1: C, 63,18; H,6,15; N, 2,63. Determinado: C, 63,46; H, 5,79, N, 2,85.
Exemplo 15
Cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(morfolino)etoxi]fenoxi]-2· (4-metoxifenil)] benzo [b] tiofeno 84
pf 208-211°C. RMN *H (DMSO-de) δ 10,6 (sl, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 4,29 (m, 2H), 4,08-3,91 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,42 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H). Anal. Calculado para C28H29NO5S-l,0 HC1: C, 63,09; H, 5,73; N, 2,65. Determinado: C, 63,39; H, 5,80, N, 2,40.
Exemplo 16
Cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[3-(piperidino)propoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno
pf 195-200°C. RMN ’Η (DMSO-d<0 δ 9,90 (sl, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 4H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, «5 «5
r: «<£»<* e 3H), 3,77 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,39 (m, 1H). Anal. Calculado para C3oH33N04S-l,15 HC1: C, 66,01; H, 6,40; N, 2,73. Determinado: C, 66,01; H, 6,40, N, 2,73.
Exemplo 17
Cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[3-(l-N,N-dietilamino)propoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b] tiofeno
pf 164-166°C. RMN 'H (DMSO-d^) δ 9,77 (sl, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,15 (m, 6H), 2,06 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Anal. Calculado para C29H33NO4S-l,0 HC1: C, 65,96; H, 6,49; N, 2,65. Determinado: C, 66,25; H, 6,64, N, 2,84.
Exemplo 18 [6-Hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2- (4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
ο
Dissolveu-se cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]-fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno (10,00 g, 19,05 mmoles) em 500 mL de diclorometano anidro e arrefeceu-se a 8°C. A esta solução juntou-se tribrometo, de boro (7,20 mL, 76,20 mmoles). A mistura resultante foi mantida sob agitação a 8°C durante 2,5 horas. A reacção foi extinta vertendo sobre uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1 L) mantida sob agitação e arrefecida a0oC. A camada de diclorometano foi separada e os sólidos remanescentes foram dissolvidos em metanol/acetato de etilo. A fase aquosa foi depois extraída com 5% de metanol/acetato de etilo (3 x 500 mL). Todos os extractos orgânicos (acetato de etilo e diclorometano) foram reunidos e secos (sulfato de sódio). A concentração em vácuo proporcionou um sólido cor de pelo que foi cromatografado (dióxido de silício, 1-7% metanol/clorofórmio) para proporcionar 7,13 g (81%) de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxife-nil)]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco, pf 93°C. RMN *H (DMSO-dô) δ 9,73 (sl, 1H), 9,68 (sl, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H (escondido)), 6,81 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,43 (m, 4H), 1,32 (m, 2H). Espectrometria de massa (FD): 462. Anal. Calculado para C27H27NO4S: C, 70,20; H, 5,90; N, 3,03. Determinado: C, 69,96; H, 5,90, N, 3,14. «7 i
P
Exemplo 19 O [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno é convertido ao seu sal de oxalato com um rendimento de 80% utilizando o procedimento acima descrito. Dados para o oxalato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
pf 246-249°C (dec). RMN *H (DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H (escondido)), 6,84 (s, 4H), 6,75 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,08 (tl, 2H), 3,01 (tl, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,40 (m, 2H). Espectrometria de massa (FD): 462. Anal. Calculado para C27H27NO4S-0,75 H02CC02H: C, 64,63; H, 5,42; N, 2,64. Determinado: C, 64,61; H, 5,55, N, 2,62.
Exemplo 20 O [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno é convertido no seu sal de cloridrato com um rendimento de 91% através do tratamento da base livre com éter etílico-ácido clorídrico em acetato de etilo. Dados para o cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
-HCl
pf 158-165°C (dec). RMN !H (DMSO-dé) δ 9,79 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hzà 1H), 6,86 (q, Jab = 9,3 Hz, 4H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1), 6,74 (d, J.= 8,6 Hz, 2H), 4,26 (tl, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,25 (m, 1H), Espectrometria de massa (FD): 461. Anal. Calculado para C27H27NO4S-l,0 HC1: C, 65,11; H, 5,67; N, 2,81. Determinado: C, 64,84; H, 5,64, N, 2,91. ' ;; ' -
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga:
Exemplo 21 [6-Hidroxi-3-[4-[2-(l-pirolidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)] benzo [b] tiofeno
pf 99-113°C. RMN 'H (DMSO-dô) δ 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 4H). Anal. Calculado para
C26H25NO4S-0,5 H2O: C, 68,40; II, 5,74; N 3,07. Determinado: C, 68,52; H, 6,00; N, 3,34.
Exemplo 22 [6-Hidroxi-3-l4-l2-(l-hexametilenoimino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)] benzo [b] tiofeno
pf 125-130°C. RMN *H (DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,53 (m, 8H). Anal. Calculado para C28H29NO4S: C, 70,71; H, 6,15; N 2,94. Determinado: C, 70,67; H, 6,31; N, 2,93.
Exemplo 23 [6-Hidroxi-3-[4-[2-(l-N,N-dietilamino)etoxi]fenoxi]-2- (4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
I
OE 'S
HO 90
pf 137-141°C. RMN ‘H (DMSO-de) δ 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,66 (m, 6H). Anal. Calculado para C26H27NO4S: C, 69,46; H, 6,05; N 3,12. Determinado: C, 69,76; H, 5,85; N, 3,40.
Exemplo 24
Cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(morfolino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
•SCI
pf 157-162°C. RMN !H (DMSO-ds) δ 10,60 (sl, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 6,81 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,18 (m, 2H). Anal. Calculado para C26H25NO5S HCI: C, 62,46; H, 5,24; N 2,80. Determinado: C, 69,69; H, 5,43; N, 2,92.
Exemplo 25
Cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[3-(l-N,N-dietilamino)propoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno 91
# pf 185-191°C. RMN *H (DMSO-d*) δ 9,94 (sl, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,20 (t, J = 6,0 Hz, 6H). Anal. Calculado para C27H29NO4S l,30 HC1: C, 63,46; Η, 5;98; N 2,74. Determinado: C, 63,23; H, 6,03; N, 3,14.
Exemplo 26
Cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-N,N-diisopropilamino)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
pf 128-131°C. RMN *H (DMSO-d^) δ 9,81 (sl, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 92 \ «-i (s, 4H), 6,79 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,31 (m, 12H). Anal. Calculado para C28H31N04S-1,33 HC1: C, 63,92; H, 6,19; N 2,66. Determinado: C, 63,82; H, 6,53; N, 2,61.
Exemplo 27
Cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[3-(piperidino)propoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
pf 258-262°C. RMN 'H (DMSO-dé) δ 9,85 (sl, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,73 (m, 5H), 1,39 (m, 1H). Anal. Calculado para C28H29NO4S-0,75HCl: C, 66,87; H, 5,96; N 2,78. Determinado: C, 67,04; H, 5,90; N, 2,68.
Altemativamente, tal como se mostra no Esquema ΠΙ supra, o Exemplo 19 foi preparado utilizando grupos de protecção do tipo metoximetilo (MOM) em vez de metoxilo. Os métodos são directamente semelhantes aos descritos imediatamente acima, à excepção dos grupos MOM serem removidos na etapa final por hidrólise ácida. 93
Preparação 10 [6-Metoxi-2-(4-metoximetiloxifenil)-3-(4-benziIoxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno
OCHjOCH, pf 94-96°C. RMN !H (DMSO-de) δ 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz,JH), 7,08 (d,. J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (q, Jab = 9,2 Hz, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,01 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s ,3H). Espectrometria de massa (FD): 528.
Preparação 11 [6-Metoxi-2-(4-metoximetiloxifenil)-3-(4-hidroxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno
pf 90-91°C. RMN *H (DMSO-dô) δ 9,15 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 94 94
2,0 Hz, 1H), 6,72 (q, Jab = 9,1 Hz, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s ,3H). Espectrometria de massa (FD): 438. Anal. Calculado para C24H22O6S: C, 65,74; H, 5,06. Determinado: C, 65,50; H, 4,99.
Exemplo 28 [6-Metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido)
Adicionou-se 50 mL de ácido trifluoroacético a uma solução de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno (10,0 g, 28,6 mmóles) em 50 mL de diclorometano anidro. Após ter sido mantida sob agitação durante 5 minutos, juntou-se peróxido de hidrogénio (4,0 mL, 28,6 mmoles, solução aquosa a 30%). A mistura resultante foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Juntou-se bissulfito de sódio sólido (1,25 g) à solução escura, seguido de 15 mL de água. A mistura foi vigorosamente agitada durante 15 minutos e em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi partilhado entre clorofórmio e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (200 mL cada). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi extraída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi em seguida seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo até um sólido que foi triturado com éter dietílico/acetato de etilo. A filtração proporcionou 8,20 g (80%) de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) sob a forma de um sólido amarelo que pode ser recristalizado a partir de acetato de etilo. pf 170-173°C. RMN *H (DMSO-d*) δ 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 9$ 3H), 3,80 (s ,3H). Anal. Calculado para C16H,303SBr: C, 52,62; H,3,59. Determinado: C, 52,40; H, 3,55.
Exemplo 29 O [2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) foi preparado de uma maneira análoga
pf 120-125°C. RMN ‘H (DMSO-d^) δ 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78-7,59 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 335. Anal. Calculado para Ci5Hn02SBr: C, 53,75; H, 3,31. Determinado: C, 53,71; H, 3,46.
Preparação 12
Preparação de 4-(2-(l-piperidinil)etoxi)-fenol
Adicionou-se 2-cloroetilpiperidina (46,30 g, 0,25 moles) a uma solução de 4-benziloxifenol (50,50 g, 0,25 moles) em 350 mL de DMF anidra. Após ter sido mantida sob agitação durante 10 minutos, juntou-se carbonato de potássio (52,0 g, 0,375 moles) e carbonato de césio (85,0 g, 0,25 moles). A mistura heterogénea resultante foi mantida sob agitação vigorosa à temperatura ambiente durante 48 horas. A reacção foi em seguida vertida sobre água (500 mL) e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi em seguida extraída várias vezes com hidróxido de sódio IN e finalmente lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi em seguida seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo até um óleo. A cromatografia (Si02, 1:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionou 60,0 g (77%) do éter de 4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxibenzilo sob a forma de um óleo incolor. RMN !H (DMSO-d*) δ 7,40-7,27 (m, 5H), 6,84 (q, Jab = 11,5 Hz, 4H), 4,98 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,35-2,37 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 311. Anal. Calculado para C20H25NO2S: G, 77,14; H, 8,09; N, 4,50. Determinado: C, 77,34; H, 8,18, N, 4,64.
Dissolveu-se o éter de 4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxibenzilo. (21,40 g, 68,81 mmoles) em 200 mL de EtOH/AcOEt (1:1) contendo 1% de HC1 concentrado. A solução foi transferida para um frasco de Parr e juntou-se 5% de paládio sobre carbono (3,4 g). A mistura foi hidrogenada a 2,8 x 105 Pa (40 psi) durante 2 horas. A mistura foi eluída através de uma almofada de celite para remover o catalizador. O filtrado foi concentrado in vacuo até se obter um sólido que foi suspendido em éter etílico e filtrado para proporcionar 12,10 g (83%) de 4-(2-(l-piperidinil)etoxi)-fenol. pf 148-150°C. RMN *H (DMSO-dé) δ 8,40 (s, 1H), 6,70 (q, Jab = 11,5 Hz, 4H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42-2,38 (m, 4H), 1,52-1,32 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 221. Anal. Calculado para C13H19NO2: C, 70,56; H, 8,09; N, 4,50. Determinado: C, 70,75; H, 8,59, N, 6,54.
Exemplo 30 [6-Metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b] tiofeno-(S-óxido) ^ C»=-»-íwÍ *Ί
Adicionou-se hidreto de sódio (0,57 g, 1,43 mmoles, dispersão a 60% em óleo mineral) a uma solução de 4-(2-( l-piperidinil)etoxi)-fenol (0,32 g, 1,43 mmoles) em 5 mL de DMF anidro à temperatura ambiente.; Após ter sido mantida sob agitação durante 15 minutos, juntou-se [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) (0,50 g, 1,37 mmoles) em pequenas porções. Após ter sido mantida sob agitação durante 1 hora, verificou-se.que.a reaeção tinha atingido o seu término através da análise por ccf. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi partilhado entre água e 10% etanol/acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada várias vezes com água e em seguida seca (sulfato de sódio). A concentração iri vacuo originou um óleo que foi triturado a partir de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 0,62 g (89%) de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-(S-óxido) sob a forma de um sólido amarelo-claro, pf 97-100°C. RMN !H (DMSO-d^) δ 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06-6,92 (m, 6H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39-2,32 (m, 4H), 1,47-1,32 (m, 6H). Anal. Calculado para C29H31N05S: C, 68,89; H, 6,18; N, 2,77. Determinado: C, 68,95; H, 6,04; N, 2,57.
Exemplo 31 O [3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) foi preparado de uma maneira análoga
Óleo. RMN 'Η (DMSO-d6) δ 8,03 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,53-7,50(m,2H), 7,09-6,82 (m, 7H), 3,94(tl, J = 5,9 Hz, 2H), 3,74(s,3H), 2,56 (tl, J = 5,9 Hz, 2H), 2,36-2,33 (m, 4H), 1,45-1,31 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 475. Anal. Calculado para C28H29NO4S: C, 70,71; H, 6,15; N, 2,94. Determinado: C, 70,44; H, 6,43; N, 3,20.
Exemplo 32
Cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b] tiofeno • ECl
Adicionou-se, em pequenas porções, hidreto de alumínio lítio (0,34 g, 8,91 mmoles) a uma solução de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]- 99
fcnoxi]-2-(4-mctoxifcml)]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) (Exemplo 30) (3,00 g, 5,94 mmoles) em 200 mL de THF anidro sob atmosfera de azoto e a 0°C. Após ter sido mantida sob agitação durante 30 minutos, a reacção foi extinta através da adição cuidadosa de 5,0 mL de hidróxido de sódio 2,0 N. A mistura foi mantida sob agitação vigorosa durante 30 minutos e adicionou-se uma quantidade adicional de hidróxido de sódio 2,0N para dissolver os sais. A mistura foi em
seguida partilhada entre água e hidróxido de sódio a 10%. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída várias vezes com 10% de etanol/acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo até se obter um óleo. O produto bruto foi dissolvido em 50 mL de acetato de etilo/éter etílico (1:1) e tratado com um excesso de cloridrato de éter etílico. O precipitado resultante foi recolhido e seco para proporcionar 2,98 g (96%) de cloridrato de [6-metoxi-3 - [4- [2-( 1 -piperidinil)etoxi] fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]bénzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco. O Exemplo 6 foi também preparado através do Exemplo 31 utilizando o mesmo procedimento.
Preparação 13 Ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-borónico
Adicionou-se, gota a gota utilizando uma seringa, n-butil-lítio (76,2 mL, 0,122 moles, solução a 1,6 M em hexanos) a uma solução, a -60°C, de 6-metoxibenzo[b]tiofeno (18,13 g, 0,111 moles) em 150 mL de tetra-hidrofurano «a 100 (THF). Após ter sido mantida sob agitação durante 30 minutos, juntou-se borato de triisopropilo (28,2 mL, 0,122 moles) através de uma seringa. A mistura resultante foi deixada a aquecer gradualmente até 0°C e em seguida partilhada entre ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo (300 mL de cada). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A concentração in vacuo originou um sólido branco que foi triturado a partir de éter etílico/hexanos. A filtração proporcionou 16,4 g (71%) de ácido 6-metoxibenzo[b]-tiofeno-2-borónico sob a forma de um sólido branco, pf 200°C (dec). RMN *H (DMSO-d$) δ 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6,2,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 208.
Preparação 14 [6-Metoxi-2-(4-metanossulfoniloxifenil)]benzo[b]tiofeno
OSOjCHj
HjCO
Adicionou-se brometo de 4-(metanossulfoniloxi)feniIo (3,98 g, 15,8 mmoles) seguido de 16 mL de uma solução de carbonato de sódio 2,0 N a uma solução do ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-borónico (3,00 g, 14,4 mmoles) em 100 mL de tolueno. Após ter sido mantida sob agitação durante 10 minutos, juntou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,60 g, 0,52 mmoles) e aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 5 horas. A mistura reaccional foi em seguida deixada a arrefecer até à temperatura ambiente no decurso do que ocorreu a precipitação do produto a partir da fase orgânica. A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi concentrada in vacuo até um sólido. A trituração com éter etílico originou um sólido que foi filtrado e seco in vacuo para proporcionar 3,70 ιοί
! { g (77%) dc [6-mctoxi-2-(4-metanossulfoniloxi-fcnil)]-benzo[b]tiofcno sob a forma de um sólido cor de pele. pf 197-201°C. RMN !H (DMSO-ck) δ 7,82-7,77 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 334. Anal. Calculado para Ci6H1404S2: C, 57,46; H, 4,21. Determinado: C, 57,76; H, 4,21.
Preparação 15 O [6-metoxi-2-(4-benziloxifenil)Jbenzo[bjtiofeno foi preparado de uma maneira análoga à Preparação 14
HjCO
Rendimento = 73%. pf 217-221Τ. RMN ‘H (DMSO-de) δ 7,63-7,60 (m, 3H), 7,59-7,26 (m, 7H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 346. Anal. Calculado para C22H18NO2S: C, 76,27; H, 5,24. Determinado: C, 76,00; H, 5,25.
Preparação 16 [6-Hidroxi-2-(4-metanossulfoniloxifenil)]benzo[b]tiofeno
OSO^CHj
HO
Adicionou-se tribrometo de boro (14,20 g, 5,36 mL, 56,8 mmoles) a uma solução de [6-metoxi-2-(4-metanossulfoniloxifenil)]benzo[b]tiofeno (9,50 g, 28,40 mmoles) em diclorometano anidro (200 mL) à temperatura
102 ambiente c sob atmosfera de azoto. A mistura resultante foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi extinta vertendo-se lentamente sobre água gelada em excesso. Após ter sido mantida sob agitação vigorosa durante 30 minutos, o precipitado branco foi recolhido por filtração, lavado várias vezes com água e, em seguida, seco in vacuo para proporcionar 8,92 g (98%) de [6-hidroxi-2-(4-metanossulfoniloxifenil)]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco, pf 239-243°C. RMN 'H (DMSO-de) δ 9,70 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,7,.1,7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 320. Anal. Calculado para C15H12O4S2: Ç, 56,23; H, 3,77. Determinado: C, 56,49; H, 3,68. .
Preparação 17 [6-Benziloxi-2-(4-metanossulfoniloxifenil)]benzo[b]tiofeno
OSOjCH,
BnO
Adicionou-se Cs2C03 (5,75 g, 17,7 mmoles) seguido de cloreto de benzilo (1,72 mL, 11,0 mmoles) a uma solução de [6-hidroxi-2-(4-metanossulfoniloxifenil)]benzo[b]tiofeno (3,20 g, 10,0 mmoles) em 75 mL de DMF anidro. A mistura resultante foi mantida sob agitação vigorosa durante 24 horas. O solvente foi removido in vacuo e o sólido resultante foi suspendido em 200 mL de água. O precipitado branco foi recolhido por filtração e lavado várias vezes com água. Após ter sido seco in vacuo, o produto bruto foi suspendido em hexanos:éter etílico (l:.l). O sólido foi recolhido para proporcionar 3,72 g (91%) de [6-benziloxi-2-(4-metanossulfoniIoxi-fenil)]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco, pf 198-202°C. RMN 'H (DMSO-de) δ 7,81-7,78 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1Η), 7,47-7,30 (m, 7H), 5,15 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 410.
Preparação 18 [6-Benziloxi-2-(4-hidroxifenil)] benzo [b] tiofeno
Adicionou-se, em pequenas porções, hidreto de alumínio lítio (2,32 g, 61,0 mmoles) a uma solução de [6-benziloxi-2-(4-metanossulfoniloxi-fenil)]benzo[b]tiofeno (12,50 g, 30,50 mmoles) em 300 mL de THF anidro sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. A mistura foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas e, em seguida, extinta vertendo cuidadosamente sobre um excesso de ácido clorídrico 1,0 N. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi em seguida lavada várias vezes com água, seca (sulfato de sódio) e concentrada irt vacuo a um sólido. A cromatografía (dióxido de silício, clorofórmio) proporcionou 8,75 g (87%) de [6-benziloxi-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco, pf 212-216°C. RMN lU (DMSO-d«) Ô 9,70 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51-7,30 (m, 8H), 7,00 (dd, J = 8,7,2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H). Espectrometria de massa (FD): 331. Anal. Calculado para C2iHi602S: C, 75,88; H, 4,85. Determinado: C, 75,64; H, 4,85.
Exemplo 19 [6-Benziloxi-2-(4-metoxifenil)] benzo [b] tiofeno
BnO' 1:04
OCH]
Adicionou-se, em pequenas porções, hidreto de sódio (1,66 g, 41,5 mmoles) a uma solução de [6-benziloxi-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tíofeno (8,50 g, 26,40 mmoles) em 200 mL de DMF anidra sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Uma vez terminada a libertação gasosa, juntou-se, gota a gota, iodometano (3,25 mL, 52,18 mmoles). A reacção foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi depois removido in vacuo e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada várias vezes com água. A fase orgânica foi em seguida seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo para proporcionar 9,00 g (98%) de [6-benziloxi-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno sob . a forma de um sólido branco, pf 180-185°C. RMN lR (DMSO-d*) δ 7,67-7,58 (m, 5H), 7,46-7,29 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 346. Anal. Calculado para C22H18O2S: C, 76,27; H, 5,24. Determinado: C, 76,54; H, 5,43.
Preparação 20 [6-Benziloxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo] benzo [b] tiofeno
Dissolveu-se [6-benziloxi-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno (10,0 g, 28,9 mmoles) em 200 mL de clorofórmio contendo 10,0 g dc bicarbonato 10-5 de sódio sólido à temperatura ambiente. A esta suspensão, juntou-se, gota a gota, ao longo de 30 minutos bromo (1,50 mL, 29,1 mmoles) na forma de uma solução em 100 mL de clorofórmio. Uma vez concluída a adição, juntou-se água (200 mL) e separou-se as fases. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo até um sólido branco. A cristalização de diclorometano/metanol proporcionou 10,50 g (85%) de [6-benziloxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco, pf 146-
150°C. RMN *H (DMSO-de) δ 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,47-7,30 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 346. Anal. Calculado para C22Hi702SBr: C, 62,13; H, 4,03. Determinado: C, 61,87; H, 4,00.
Preparação 21 O [6-metoxi-2-(4-benziloxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno foi preparado de uma maneira análoga
Br
Rendimento =91%. pf 125-127°C. RMN 'H (DMSO-de) δ 7,64-7,61 (m, 4H), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,15-7,09 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 346. Anal. Calculado para C22Hi702SBr: C, 62,13; H, 4,03. Determinado: C, 62,33; H, 3,93.
Os Exemplos 33-34 foram preparados de uma maneira análoga ao
Exemplo 28.
Exemplo 33 [6-Benziloxi-2-(4-metoxifeniI)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido)
Br BnO
O
Isolado sob a forma de um sólido amarelo por cristalização a partir de acetato de etilo. pf 202-205°C. RMN 'H (DMSO-de) δ 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,32 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 441. Anal. Calculado para C22H1703SBr: C, 59,87; H, 3,88. Determinado: C, 59,59; H, 3,78.
Exemplo 34 [6-Metoxi-2-(4-benziloxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno-(S-óxido)
Br
O
Isolado sob a forma de um sólido amarelo por cromatografia (Si02, CHC13). pf 119-123°C. RMN *H (DMSO-d«) δ 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 441. Anal. Calculado para C22Hi7C>3SBr: C, 59,87; H, 3,88. Determinado: C, 60,13; H, 4,10.
Os Exemplos 35-36 foram preparados de uma maneira análoga ao
Exemplo 30.
Exemplo 35 [6-Benziloxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2- (4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno-(S-óxido)
Óleo amarelo. RMN 'H (DMSO-d*) δ 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,30 (m, 5H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,94 (tl, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,56 (tl, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,45-1,32 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 592. Anal. Calculado para C35H35NO5S: C, 72,26; H, 6,06; N, 2,41. Determinado: C, 72,19; H, 5,99; N, 2,11.
Exemplo 36 [6-Metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benziIoxifeníl)] b enzo [b] tiofeno-(S-óxido) 108
Óleo amarelo, pf 89-93°C. RMN *H (DMSO-d6) δ 7,68 (d, 3 = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7.08-6,92 (m, 6H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,94 (tl, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (tl, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,45-1,31 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 592. Anal. Calculado para C35H35NO5S-0,25 EtOAc: C, 71,62; H, 6,18; N, 2,32. Determinado: C, 71,32; H, 5,96; N, 2,71.
Os Exemplos 37-38 são preparados de uma maneira análoga ao
Exemplo 11.
Exemplo 37 [6-Benziloxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b]tiofeno
Isolado com um rendimento global de 95% a partir de [6-benziloxi- 2-(4-metoxifenil)-3-bromoJbenzo[b]tiofeno-(S-óxido). Purificado por cromatografia (S1O2, 1-5% metanol/clorofórmio) para proporcionar um sólido branco-sujo. pf 105-108°C. RMN 'H (DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,15 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 -6,94 (m, 3H), 6,82 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 3,92 (tl, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,55 (tl, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 4H). Espectrometria de massa (FD): 565. Anal. Calculado para C35H35NO4S: C, 74,31; H, 6,24; N, 2,48. Determinado: C, 74,35; H, 6,07; N, 2,76.
Exemplo 38 [6-Metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benziloxifen il)] benzo [b] tiofeno
Rendimento = 91%. pf 106-110°C. RMN Ή (DMSO-de) δ 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 3,92 (tl, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (tl, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37-2,33 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 4H). Espectrometria de massa (FD): 565. Anal. Calculado para C35H35NO4S: C, 74,31; H, 6,24; N, 2,48. Determinado: C, 74,26; H, 6,17; N, 2,73.
Exemplo 39 [6-Hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2- (4-iiieloxiíeuil)] benzo [b] liofeuo
Adicionou-se negro de paládio (1,50 g), formato de amónio (3,50 g, 55,6 mmoles) e 30 mL de água a uma solução de [6-benzilõxj-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno (8,50 g, 15,0 mmoles) em 300 mL de etanol/acetato de etilo (5:1). A mistura resultante foi aquecida a refluxo e monitorizada por ccf. Após aproximadamente 3 horas, a reacção foi considerada concluída e a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada através de uma almofada de Celite para remover o catalizador e o filtrado foi concentrado in vacuo até um sólido. O concentrado foi partilhado entre uma solução saturado de bicarbonato de sódio e 5% de etanol/acetato de etilo. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. O produto bmto foi cromatografado (dióxido de silício, 1-5% metanol/clorofórmio) para proporcionar 6,50 g (91%) de [6-hidroxi-3-[4-[2-( 1 -piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]-tiofeno sob a forma de uma espuma que se transformou num sólido após trituração com hexanos. pf 174-176°C. RMN !H (DMSO-d^) δ 9,77 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (s, 4H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,91 (tl, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,55 (tl, J = 5,9 Hz, 2H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,46-1,28 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 475. Anal. Calculado para C28H29NO4S: C, 70,71; Η, 6,15; Ν, 2,94. Determinado: C, 70,46; Η, 5,93; Ν, 2,71.
Exemplo 40 Ο [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 39
Rendimento = 88%. pf 147-150°C. RMN 'H (DMSO-d*) δ 9,72 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 4H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,91 (tl, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,55 (tl, J = 5,9 Hz, 2H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,46-1,28 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 475. Anal. Calculado para C28H29NO4S: C, 70,71; H, 6,15; N, 2,94. Determinado: C, 71,00; H, 6,17; N, 2,94.
Altemativamente, os Exemplos 39 e 40 podem ser preparados directamente pelo mesmo procedimento de hidrogenólise de transferência com um rendimento de 90% a partir de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benziloxifenil)]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) e de [6-benziloxi-3-[4-[2-(l-piperidmil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno-(S-óxido), respecti-vameute. 112 v
Exemplo 41 O [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxiJ-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno (Exemplo 39) foi convertido no seu sal de cloridrato com um rendimento de 85% por tratamento com éter etflico/cloridrato em acetato de etilo seguido de cristalização de etanol/acetato de etilo
pf 156-160°C. RMN *H (DMSO-dé) δ 10,28 (sl, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,56 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (q, JAB = 9,3 Hz, 4H), 4,27 (tl, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,44-3,31 (m, 4H), 2,98-2,88 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 5H), 1,36-1,29 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 475. Anal. Calculado para C28H29NO4S-l,0 HC1: C, 65,68; H, 5,90; N, 2,73. Determinado: C, 65,98; H, 6,11; N, 2,64.
Exemplo 42 O cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno foi preparado de uma maneira análoga ao
Exemplo 41
pf 215-217°C. RMN !H (DMSO-d^) δ 10,28 (sl, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91-6,80 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,27 (tl, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 4H), 2,97-2,91 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 5H), 1,36-1,29 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 475. Anal. Calculado para C28H29NO4S-l,0 HC1: C, 65,68; H, 5,90; N, 2,73. Determinado: C, 65,87; H, 5,79; N, 2,99.
Exemplo 43
Cloridrato de [6-benzoiloxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benzoiloxifenil)]benzo[b]tiofeno • HCl
Adicionou-se trietilamina (1,00 mL) a uma solução do Exemplo 20 (0,50 g, 1,08 mmoles) em 20 mL de tetra-hidrofurano anidro a 0°C. A esta «-.1 5 114
mistura foi adicionado cloreto de benzoílo (0,28 mL, 2,35 mmoles). Após ter sido mantido sob agitação a 0°C durante 2 horas, a reacção foi extinta partilhando entre acetato de etilo/solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL cada). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo até um sólido branco. O produto bruto foi dissolvido em lOmL de acetato de etilo e tratado com éter etílico-ácido clorídrico. Obteve-se um precipitado branco que foi recolhido por filtração. A secagem proporcionou 390 mg (50%) de cloridrato de [6-benzoiloxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benzoiloxifenil)]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco, pf 200-204°C. RMN 'H (DMSO-dé) δ 9,95 (sl, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,16 (m,.2H), 8,12 : (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 4H), 4,32 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,39 (m, 1H). Anal. Calculado para C41H35N06S1,5 HC1: C, 67,97; H, 5,08; N, 1,93. Determinado: C, 68,05; H, 5,24; N, 2,01.
Utilizando o mesmo procedimento preparou-se:
Exemplo 44
Cloridrato de [6-etilsulfoniloxi-3-[4-[2-(l-piperidiml)etoxi]fenoxi]-2 (4-etilsulfoniloxifenil)] benzo [b] tiofeno
Rendimento = 72%. pf 110-115°C. RMN 'H (DMSO-dó) δ 10,15 (sl, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (m, 4H), 4,31 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 1,76 (m, 5H), 1,40 (m, 7H). Anal. Calculado para C3iH35N08S3-l,5 HC1: C, 54,57; H, 5,32; N, 2,05. Determinado: C, 54,36; H, 5,37; N, 2,05.
Utilizando um procedimento semelhante em que foi empregue anidrido trifluorometanossulfónico preparou-se:
Exemplo 45 [6-Metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2- (4-trifluorometanossulfoniloxifenil)]benzo[b]tiofeno
Rendimento = 81%. Óleo. RMN *H (DMSO-d6) δ 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 4H), 3,92 (tl, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (tl, J = 5,7 Hz, 2H), 2,36-2,30 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 607. Anal. Calculado para C29H28NO6F3S2: C, 57,32; H, 4,64; N, 2,30. Determinado: C, 57,16; H, 4,52; N, 2,01.
Foram preparados a partir do Exemplo 1 utilizando procedimentos semelhantes:
Exemplo 46
Cloridrato de 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-benzoiloxifenil)]benzo[b]tiofeno •HCl
Rendimento = 85%. pf 190-198°C. RMN 'Η (DMSO-d6) δ 10,48 (sl, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,80-8,00 (m, 3H), 7,60-7,53 (m, 4H), 7,40-7,56 (m, 6H), 6,93 (s, 2H), 4,37-4,43 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 2,53-2,63 (m, 6H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 550. Anal. Calculado para C34H31NO4S-l,0 HCl: C, 74,29; H, 5,68; N, 2,55. Determinado: C, 74,52; H, 5,80; N, 2,59.
Exemplo 47
Cloridrato de 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxí]fenoxi]-2-(4-pivaloiloxifenil)] benzo [b] tiofeno • HCl
H7
Rendimento = 90%. pf 193-197°C. RMN ]H (DMSO-de) 5 10,10 (sl, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40-7,53 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,00 (s, 5H), 4,33-4,40 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H), 3,00-3,10 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 6H), 1,40 (s, 9H). Espectrometria de massa (FD): 529. Anal. Calculado para C32H35NO4Sl,0 HC1: C, 67,89; H, 6,41; N, 2,47. Determinado: C, 68,94; H, 6,61; N, 1,72.
Exemplo 48
Cloridrato de 3-[4-[2-(l-piperidinil)etòxi]fenoxi]-2-(4-butilsulfoniloxifenil)]benzo[b]tiofeno •HCl
Rendimento = 85% de um sólido branco, pf 98-104°C. RMN Ή (DMSO-d*) δ 10,20 (sl, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40-7,55 (m, 5H), 7,00 (s, 4H), 4,30-4,40 (m, 2H), 3,46-3,66 (m, 6H), 3,00-3,10 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 6H), 1,40-1,60 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Espectrometria de massa (FD): 565. Anal. Calculado para Csi^NC^-l.O HCl: C, 61,83; H, 6,03; N, 2,33. Determinado: C, 61,55; H, 6,15; N, 2,25.
Preparação 21 [6-Hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil))etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]- benzofbjtiofeno
HjCOHjCO ne
.OCHjOCBi
Preparação do dissulfureto de 4-(metoximetiloxi)fenilo.
Adicionou-se hidreto de sódio (230 mg, 5,75 mmoles, dispersão a 60% em óleo mineral) a uma solução de dissulfureto de 4-hidroxifenilo (650 mg, 2,60 mmoles) em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra a 10°C. Após ter sido agitada durante 15 minutos, juntou-se éter clorometilmetílico (0,44 mL, 5,75 mmoles) através de uma seringa. A reacção foi aquecida até à; temperatura ambiente e mantida sob agitação durante 0,5 horas. A mistura foi partilhada entre uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo (20 mL cada). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 20 mL). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada até um óleo amarelo (993 mg, 100%). Uma amostra analítica de dissulfureto de 4-(metoximetiloxi)fenilo foi preparada por cromatografia (dióxido de silício, .4% de acetato de etilo/hexanos). RMN 'H (DMSO-d6) δ 7,40 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 7,00 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 5,15 (s, 4H), 3,32 (s, 6H). Espectrometria de massa (FD): 338. Anal. Calculado para CiõHigC^: C, 56,78; H, 5,36. Determinado: C, 57,08; H, 5,44.
Exemplo 49 [6-Metoxi-2-(4-metoxifenil)-3- (4-metoximetilenoxi)tiofenoxi]benzo[b]tiofeno
HjCOHjCO
Adicionou-se, gota a gota utilizando uma seringa, n-butil-lítio (3,15 mL, 5,0 mmoles, solução a 1,6 M em hexanos) a uma solução, a -60°C e sob atmosfera de azoto, de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-bromo]benzo[b]tiofeno (1,82 g, 5,2 mmoles) em 10 mL de tetra-hidrofurano anidro. A mistura resultante foi aquecida a -20°C durante 10 minutos e, em seguida, arrefecida novamente a -60°C. Juntou-se dissulfureto de 4-(metoximetiloxi)fenilo (800 mg, 2,36 mmoles) em 5 mL de tetra-hidrofiirano anidro à espécie litiada e a mistura resultante foi deixada aquecer gradualmente até 0°C. Após ter sido agitada durante 20 minutos, a reacção foi extinta por partilha entre uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio/acetato de etilo (50 mL cada). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL). A camada orgânica foi combinada, seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo até um óleo. A cromatografia (dióxido de silício, 5% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou 287 mg (27%) de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3 -(4-metoximetilenoxi)tiofenoxi] -benzo [b] -tiofe-no sob a forma de um óleo incolor. RMN !H (DMSO-cL) δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03-6,85 (m, 7H), 5,06 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). Espectrometria de massa (FD): 438. Anal. Calculado para C24H22O4S2: C, 65,73; H, 5,06. Determinado: C, G5,93; H, 5,10.
Exemplo 50 [6-Metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-hidroxi)tiofenoxi] benzo [b] tiofeno HO. 1-20
H)CO' s
OCHj
Adicionou-se ácido metanossulfónico (0?2 mL, 2,66 mmoles) a uma solução de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-metoximetilenoxi)tiofenoxi]-benzo[b]tíofeno (233 mg, 0,53 mmoles) em 10 mL de uma mistura de metanol:água:tetra-hidrofurano (1:1:2). A mistura foi aquecida a refluxo durante 5 horas. Após ter arrefecido até à temperatura ambiente, a mistura reacçional foi. .. diluída com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x). A fase orgânica foi lavada várias vezes com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo para proporcionar 206 mg (99%) de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-hidroxi)tiofenoxi]-benzo[b]tiofeno sob a forma de um óleo incolor. RMN !H (DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H). Espectrometria de massa (FD): 395. Anal. Calculado para C22H18O3S2: C, 66,98; H, 4,60. Determinado: C, 67,26; H, 4,78.
Exemplo 51 [6-Metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo [b] tiofeno 124
Adicionou-se carbonato de césio (820 mg, 2,5 mmoles) seguido de cloridrato de 2-cloroetilpiperidina (194 mg, 1,05-mmoles) a uma solução de [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-hidroxi)tiofenoxi]benzo[b]tiofeno (242 mg, 0,61 mmoles) em 8,0 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. A mistura resultante foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 48 horas; e subsequentemente partilhada entre uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada irt vacuo até um óleo. A cromatografia (dióxido de silício, 0-2% metanol/clorofórmio) proporcionou 244 mg (92%) de [6-metoxi-3-[4-[2-( 1 -piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno na forma de um óleo âmbar.
Exemplo 52
Uma amostra de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b]tiofeno foi convertida ao seu sal de cloridrato com um rendimento de 72% utilizando o procedimento padrão
pf 198-201°C. RMN Ή (DMSO-d«) δ 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d; J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 4,24 (sl, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,49-3,39 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 5H), 1,38 (m, 1H)..Anal. Calculado para C29H32NO3S2-l,0 HC1: C, 64,28; H, 5,95; N, 2,58. Determinado: C, 64,09; H, 6,08; N, 2,78. ;
Exemplo 53 [6-Hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4- hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
Adicionou-se tribrometo de boro (0,15 mL) a uma solução de cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-metoxifenil)]-benzo[b]tiofeno (160 mg, 0,29 mmoles) em 15 mL de diclorometano anidro a 0°C, sob atmosfera de azoto. A solução escura resultante foi mantida sob agitação
m durante 1 hora a 0°C e em seguida imediatamente vertida sobre uma solução dc acetato de etilo/solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL de cada) mantida sob agitação. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (3 x 30 mL). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo até um sólido branco. A cromatografía (dióxido de silício, 0-5% de metanol/clorofórmio) proporcionou 91 mg (60%) de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno sob a forma de um sólido branco, pf 123-127°C. RMN 'H (DMSO-dé) δ 9,79 (s, 1H), • 9,71 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82-6,76 (m, 5H), 3,91 (t, J- 8,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,41-1,28 (m, 6H). Espectrometria de massa (FD): 478. Anal. Calculado para C27H27NO3S2: C, 67,90; H, 5,70; N, 2,93., Determinado: C, 68,14; H, 5,84; N, 2,65.
Exemplo 54
Cloridrato de [6-hídroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno
pf 180-190°C. RMN 'H (DMSO-cL) δ 9,86 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86-6,81 (m, 5H), 4,27 (m, 2H), 3,41-3,27 (m, 4H), 2,96-2,84 (m, 2H), 1,77-1,60 (m, 5H), 1,35-1,28 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 477. Anal. Calculado para C27H27N03S2-2,2 HC1: C, 58,13; H, 5,28; N, 2,51. Determinado: C, 58,11; H, 5,10; N, 2,61.
Foram preparados através do mesmo procedimento:
Exemplo 55
Cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoxi]tiofenoxi]-2-(4 metoxifenil)]benzo[b]tiofeno
pf 215-218°C. RMN Ή (DMSO-de) ò 7,61-7,58 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 (tl, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 4H). Espectrometria de massa (FD): 491. Anal. Calculado para C28H29NC>3S21,0HC1: C, 63,67; H, 5,73; N, 2,65. Determinado: C, 63,47; H, 5,78; N, 2,65.
Exemplo 56
Cloridrato de [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-pirolodinil)etoxiltiofenoxi]-2-(4-hidroxifenil)] benzo [bjtiofeno
pf 137-140°C (dec). RMN JH (DMSO-de) δ 9,86 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87-6,81 (m, 5H), 4,21 (tl, 2Η), 3,53-3,41 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 4H). Espectrometria de massa (FD): 464. Anal. Calcplado para C26H25NO3S2-l,0HCl: C, 62,45; H, 5,24; N, 2,80. Determinado: C, 62,36;.H, 5,37; N, 2,61.
Exemplo 57 O cloridrato de [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(fenil)]benzo[b]tiofeno foi preparado a partir do produto do Exemplo 45 por hidrogenólise do triflato como se descreve abaixo no Exemplo 58
pf 187-195°C (dec). RMN *11 (DMSO-d,,) 8 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 4,23 (tl, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 5H), 1,31 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 460. Anal. Calculado para C28H29NO3S2· 1,0HC1: C, 67,80; H, 6,10; N, 2,84. Determinado: C, 67,62; H, 5,89; N, 2,67.
Exemplo 58
Cloridrato de 6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(fenil)]- benzo[b]tiofeno
Adicionou-se trietilamina (8,38 mL, 60,0 mmoles) seguida de anidrido trifluorometanossulfónico (1,69 mL, 10,0 mmoles) a uma solução de cloridrato de 6-hidroxi-3- [4- [2-( 1 -piperidinil)etoxi] fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]-benzo[b]tiofeno (5,00 g, 10,0 mmoles) em 100 mL de diclorometano anidro a 0°C, sob atmosfera de azoto. A mistura resultante foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 horas. A reacção foi extinta vertendo sobre 200 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase aquosa foi em seguida extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo até um óleo. A cromatografia (0-3% metanol/clorofórmio) proporcionou 2,82 g (39%) de 6-trifluorometanossulfonato-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-trifluorometanossulfonatofenil)]benzo[b]tiofeno, 1,82 g (31%) de uma mistura a 1:1 de 6-trifluorometanossuIfonato-3-[4-[2-(l-piperidmil)etoxi]fenoxi]-2-(4-fenil)]benzo[b]tiofeno e 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-trifluoro-metanossulfonatofenil)]benzo[b]tiofeno e 1,48 g (36%) de material de partida recuperado na forma de base livre.
Adicionou-se trietilamina (2,0 mL) e 5% de paládio sobre carbono (0,50 g) a uma solução da mistura a 1:1 dos derivados de monotriflato da reacção anterior (0,50 g, 0,84 mmoles) em 60 mL de etanol-acetato de etilo (5:1). A mistura resultante foi hidrogenada a 2,8 x 103 Pa (40 psi) durante 2 horas. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite® para remover o catalizador. O filtrado foi concentrado até um óleo. A mistura resultante de derivados mono-hidroxilados foi dissolvida em acetato de etilo a partir do qual precipitou o 3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)]benzo[b]tiofeno. O filtrado consistiu de uma mistura a 4:1 dos derivados mono-hidroxilados no qual o 6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(fenil)]benzo[b]tiofeno foi o componente maioritário. O filtrado foi concentrado in vacuo e o sólido resultante foi dissolvido numa quantidade mínima de acetato de etilo e tratado com éter etílico-ácido clorídrico. O sólido resultante foi recristalizado de etanol para originar 69 mg (18%) de cloridrato de 6-hidroxi-3-[4~[2-(l-piperidinil)eto-xi]fenoxi]-2-(fenil)]benzo[b]tiofeno isomericamente puro. pf 217-219°C (dec). RMN 'H (DMSO-do) δ 9,87 (s, 1H), 7,64 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,39-7,26 (m, 4H), 7,10 (d, J = (,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,22 (tl, 2H), 3,39-3,37 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 5H), 1,39 (m, 1H). Espectrometria de massa (FD): 446. Anal. Calculado para C27H27N03S1,OHC1: C, 67,28; H, 5,86; N, 2,91. Determinado: C, 67,00; H, 5,59; N, 2,87. Altema-tivamente, o Exemplo 58 é preparado por desmetilação do produto do Exemplo 57 como está descrito no Exemplo 18.
Exemplo 59 O [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b]tiofeno-(S-óxido) foi preparado como se descreve para o [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno-(S-óxido) (Exemplo 30) 1-28
Óleo amarelo. RMN 'H (DMSO-dô) δ 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09-6,99 (m, 5H), 6,96-6,87 (m, 3H), 4,76 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (tl, J = 6,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,61 (tl, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44-2,37 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H).. Espectrometria de massa (FD): 533 .Anal. Calculado para 03^35^)582-0,67H2O; C, 68,23; H, 6,71; N, 2,57. Determinado: C, 67,90; H, 6,31; N, 2,53. . . . O cloridrato de [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)] benzo [b]tiofeno foi preparado como se descreve para o [6-metoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno (Exemplo 32)
pf 168-170°C. RMN Ή (DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92-6,85 (m, 5H), 4,64 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (tl, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 311), 3,44-3,37 (m, 4H), 2,95-2,89 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 5H), 1,36- 1,28 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Espectrometria de massa (FD): 517. Anal. Calculado para C3iH35N04S-HCl: C, 67,19; H, 6,55; N, 2,53. Determinado: C, 67,15; H, 6,29; N, 2,62. O cloridrato de [6-isopropoxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno foi convertido ao [6-hidroxi-3-[4-[2-(l-piperidinil)etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno por tratamento com 2,0 equivalentes de BC13 a 0-10°C em diclorometano anidro (o éter metílico não é destruído nestas condições).
Procedimento de Ensaio Procedimento Geral de Preparação
Nos exemplos que ilustram os métodos, foi usado um modelo pós-menopáusico no qual foram determinados os efeitos de diferentes tratamentos sobre os lípidos em circulação.
Ratos Sprague Dawley fêmeas de setenta e cinco dias de idade (gama de pesos: 200 a 225 g) foram adquiridos à Charles River Laboratories (Portage, MI). Os animais foram sujeitos à ablação cirúrgica de ambos os ovários (OVX) ou expostos ao procedimento cirúrgico de Sham no Charles River Laboratories e expedidos uma semana depois. A chegada os animais foram alojados em gaiolas metálicas suspensas, em grupos de 3 ou 4 por gaiola, e tiverem acesso ad libitum a comida (teor em cálcio, aproximadamente 0,5%) e água durante uma semana. A temperatura ambiente foi mantida a 22,2° ± 1,7°C com uma humidade relativa mínima de 40%. O fotoperíodo na sala foi de 12 horas de luz e 12 horas de escuridão.
Regímen de dosagem e recolha de tecido. Após um período de aclimatização de uma semana (consequentemente, duas semanas pós-OVX) foi iniciada a dosagem diária com o composto teste. 17a-Etinilestradiol ou o composto teste foram administrados oralmente, excepto quando for indicado em contrário, sob a forma de uma suspensão em 1% de carboximetilcelulose ou dissolvidos em 20% de ciclodextrina. Os animais foram medicados diariamente durante 4 dias. Após o regímen de dosagem, os animais foram pesados e anestesiados com uma mistura de cetaminarxilazina (2:1, v:v), recolhendo-se uma amostra por punção cardíaca. Os animais foram em seguida sacrificados por asfixia com CO2, o útero foi removido através de uma incisão e o peso uterino húmido foi determinado.
Análise de colesterol. As amostras de sangue foram deixadas a coagular à temperatura ambiente durante 2 horas e o soro foi recolhido após centrifugação a 3000 rpm durante 10 minutos. O teor de colesterol no soro foi determinado utilizando um ensaio de alta eficiência para colesterol da Boehringer Mannheim Diagnostics. Abreviadamente, o colesterol foi oxidado a colest-4-en-3-ona e peróxido de hidrogénio. O peróxido de hidrogénio foi, em seguida, feito reagir com fenol e 4-aminofenazona na presença de peroxidase para produzir um corante de p-quinonaimina que foi determinado espectrofotometricamente a 500 nm. A concentração de colesterol foi em seguida calculada contra uma curva padrão. O ensaio foi totalmente realizado de uma forma automática utilizando uma estação automatizada de trabalho da Biomek.
Ensaio da Peroxidase Eosinofílica ΓΕΡΟ) uterina. Os úteros foram mantidos a 4°C até ao momento da análise enzimática. Os úteros foram então homogeneizados em 50 volumes de tampão de Tris 50 mM (pH 8,0) contendo 0,005% de Triton X-100. Após a adição de 0,01% de peróxido de hidrogénio e 10 mM de o-fenilenodiamina (concentrações finais) em tampao de Tris, monitorizou-se o aumento de absorvância a 450 nm durante um minuto. A presença de eosinófílos no útero dá uma indicação da actividade estrogénica de um composto. Foi determinada a velocidade máxima de um período de 15 segundos contido na zona linear, inicial da curva de reacção.
Origem de composto: O 17a-etinilestradiol foi adquirido à Sigma Chemical Co, St. Louis, MO.
Influência de Compostos de Fórmula I no Teor de Colesterol no Soro e
Determinação da Actividade Agonista/Não-Agonista
Os dados apresentados no Quadro 1 abaixo mostram os resultados comparativos entre ratos sujeitos à ablação cirúrgica dos ovários, ratos tratados com 17a-etinilestradiol (EE2; uma forma oralmente disponível de estrogénio) e ratos tratados com determinados compostos da presente invenção. Apesar do EE2 provocar uma redução no teor de colesterol no soro quando é administrado oralmente a 0,1 mg/kg/dia, ele exerce também uma acção estimuladora no útero de tal forma que o peso uterino de EE2 é consideravelmente superior ao peso uterino de animais de ensaio que foram sujeitos à ablação cirúrgica dos ovários. Esta reacção uterina ao estrogénio é bem conhecida na arte.
Verificou-se, de um modo geral, que os compostos da presente invenção não só reduziam o colesterol do soro relativamente aos animais de controlo sujeitos à ablação cirúrgica dos ovários, como o peso uterino sofreu apenas um aumento mínimo de peso, ou mesmo um ligeiro decréscimo, com a maioria dos compostos testados. Relativamente aos compostos estrogénicos conhecidos na arte, o benefício de se obter uma redução no teor de colesterol no soro sem que o peso uterino seja influenciado de modo desfavorável é algo extremamente raro e desejável.
Como está expresso nos dados abaixo, a estrogenicidade foi também determinada através da avaliação da reacção prejudicial da infiltração eosinofílica no útero. Os compostos da presente invenção não provocaram qualquer aumento no número de eosinófilos observados na camada estromal de ratos sujeitos à ablação cirúrgica dos ovários, enquanto que o estradiol provocou um, já esperado, aumento substancial na infiltração de eosinófilos.
Os dados apresentados no Quadro 1 abaixo reflectem a reacção de 5 a 6 ratos por tratamento. ,
Quadro 1
Composto Dose. Peso Uterino. EPO uterino Colesterol Soro πιε/k: (% aumento vs. (V. maxj (% aumento vs. & OVX1 OVX) ee2 0,1 229,2 308,1 94,8 Exemplo 3 0,01 29,1 1,8 50,6 0,1 55,4 4,8 47,8 1,0 61,9 5,4 49,2 Exemplo 4 0,1 33,2 3,9 53,7 1,0 35,6 4,8 62,1 10,0 34,7 3,0 65,3 Exemplo 5 0,1 66,7 7,2 67,2 1,0 106,9 54,6 67,7 10,0 109,8 59,4 60,2 Exemplo 7 0,1 32,0 4,8 56,2
^k m
Quadro 1
Composto Dose. Peso Uterino. EPO uterino Colesterol Soro mg/k S (% aumento vs. OVX1 0/. max) (% aumento vs. OVX1 1,0 44,3 4,5 42,6 5,0 41,6 4,8 29,5 Exemplo 10 0,1 19,7 12,0 50,2 1,0 18,4 17,7 59,0 10,0 13,3 4,8 38,9 Exemplo 19 0,01 11,4 2,1 25,1 . 0,1 24,9 2,4 45,3 1,0 24,7 3,6 53,6 Exemplo 20 0,01 16,9 0,9 29,4. 0,05 40,9 3,0 35,9 0,1 30,6 3,0 58,7 Exemplo 21 0,01 21,0 1,2 26,8 0,1 24,8 4,8 47,5 1,0 51,4 9,3 54,4 Exemplo 23 0,01 21,6 3,3 36,2 0,1 33,4 84,3 47,2 1,0 148,9 150,6 66,1 Exemplo 24 0,01 9,2 3,6 23,7 0,1 18,2 0,9 46,4 1,0 81,0 29,4 79,3 Exemplo 25 0,01 5,4 3,0 13,1 0,1 16,7 3,3 67,6 1,0 96,6 36,0 73,9 Exemplo 26 0,01 14,0 4,8 29,0
Quadro 1
Comnosto Dose. Peso Uterino. EPO uterino Colesterol Soro me/k (% aumento vs. (Ύ. maxl (% aumento vs. g OVX) OVX1 0,1 81,0 29,1 45,2 1,0 117,1 175,1 62,7 Exemplo 27 0,01 2,2 3,3 12,2 0,1 49,2 4,8 50,8 1,0 86,4 52,5 76,5 Exemplo 43 0,01 0,0 3,3 , 9,2 0,1 17,2 4,8 43,8 1,0 31,0 6,0 39,4 Exemplo 44 0,01 43,8 3,6 12,6 0,1 80,5 88,5 43,8 1,0 74,8 94,5 67,4 Exemplo 53 0,1 40,6 0,9 62,7 · 1,0 24,1 1,3 57,5 10,0 32,0 4,8 58,7
Para além de demonstrar os benefícios dos compostos da presente invenção, especialmente quando comparados com o estradiol, os dados anteriores demonstram claramente que os compostos de Fórmula I não são miméticos do estrogénio. Além disso, não foram observados efeitos perniciosos (sobrevivência) com quaisquer dos tratamentos.
Procedimento de Ensaio da Osteonorose
Após o Procedimento Geral de Preparação, infra, os ratos foram tratados diariamente durante 35 dias (6 ratos por grupo de tratamento) e sacrificados por asfixia com dióxido de carbono no 36° dia. O período de 35 dias foi suficiente para permitir a redução máxima na densidade óssea, determinada da forma aqui descrita. No momento do sacrifício, os úteros foram removidos, dissecados sem tecido estranho e os conteúdos fluidos foram expulsados antes da determinação do peso húmido para confirmar a deficiência de estrogénio associada com a ablação total dos ovários. De um modo geral, o peso uterino foi reduzido para cerca de 75% em consequência da ablação dos ovários. Os úteros foram em seguida colocados em formalina neutra tamponada a 10% para permitira a análise histológica subsequente.
Os fémures direitos foram extraídos e produzidos raios-X digitalizados da metáfise distai, que foram analisados por um programa de análise de imagem (imagem NIH). Os aspectos proximais das tíbias destes animais foram também varridos por tomografia quantitativa computarizada.
De acordo com os procedimentos anteriores, os compostos da presente invenção e o etinilestradiol (EE2) foram administrados oralmente em 20% de hidroxipropil b-ciclodextrina a animais de ensaio. Os dados da metáfise distai do fémur apresentados nos Quadros 2 e 3 abaixo correspondem aos resultados de tratamentos com compostos de fórmula I relativamente aos animais de ensaio intactos e sujeitos à ablação cirúrgica dos ovários. Os resultados são indicados como o valor médio ± o desvio padrão da média.
Quadro 2
Composto/T ratamento Dose/kg Metáfíse distai do fémur (Análise de Imagem de Raio-X -escala de cinzentos) Sham (20% ciclodextrina) - 27,2 ± 6,0 Controlo com ovariectomia (20% ciclodextrina) - 8,1 ± 1,8 EE2 0,1 mg 11,5 ±2,9* Exemplo 19 0,1 mg 14,7 ± 1,9 1,0 mg 15,0 ±3,5* 10,0 mg 15,3 ±4,0* *P <= 0,5 Teste T de Student bilateral sobre os dados brutos. Quadro 3 Composto/T ratamento Dose/kg Metáfíse distai do fémur (Análise de Imagem de Raio-X -escala de cinzentos) Sham (20% ciclodextrina) - 31,1 ±6,3 Controlo com ovariectomia (20% ciclodextrina) - 6,2 ±1,4 EE2 0,1 mg 17,8 ± 3,5 Exemplo 10 0,1 mg 15,3 ±3,0 1,0 mg 15,2 ±3,7 3,0 mg 18,5 ±3,2* Exemplo 24 0,1 mg 18,3 ±2,6* 1,0 mg 19,6 ± 2,3* 3,0 mg 17,1 ±5,5 *P <= 0,5 Teste T de Student bilateral sobre os dados brutos.
Resumidamente, a ablação dos ovários dos animais de ensaio provocou uma redução significativa na densidade do fémur relativamente a controlos intactos tratados com veículo. O etinilestradiol (EE2) administrado oralmente evitou esta perda, no entanto neste tratamento está sempre presente o risco da ocorrência de uma estimulação uterina.
Os compostos da presente invenção evitam, de igual forma, a perda óssea generalizada, dependente da dose. Consequentemente, os compostos da. presente invenção são proveitosos para o tratamento da síndrome pós-menopáusica, particularmente, da osteoporose. -:· , ;
Ensaio de Proliferação de MCF-7 Células do adenocarcinoma da mama MCF-7 (ATCC HTB 22). foram mantidas em MEM (meio essencial mínimo, livre de vermelho de fenol, Sigma, St. Louis, MO) suplementado com 10% de soro fetal de bovino (FBS) (v/v), L-glutamina (2 mM), piruvato de sódio (1 mM), HEPES {(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-ácido etanossulfónico]10 mM}, amino ácidos não essenciais e insulina de bovino (1 pg/mL) (meio de manutenção). Dez dias antes da realização do ensaio, as células MCF-7 foram mudadas para um meio de manutenção suplementado com 10% de soro fetal de bovino tratado com carvão revestido a dextrano (DCC-FBS) meio de ensaio), em vez de 10% de FEB, para reduzir as provisões internas de esteróides. As células MCF-7 foram retiradas dos balões de manutenção utilizando um meio de dissociação de células (HBSS (livre de vermelho de fenol) livre de Ca++/Mg++ suplementado com HEPES 10 mM e EDTA 2 mM). As células foram lavadas duas vezes com o meio de ensaio e ajustadas a 80.000 células/mL. Transferiu-se aproximadamente 100 mL (8.000 células) para cavidades de microcultura de fundo plano (Costar 3596) e incubou-se a 37°C numa incubadora humidificada contendo 5% de C02 durante 48 horas
para permitir que as células atinjam o equilíbrio e a aderência após a transferência. Preparou-se diluições em série dos fármacos ou de DMSO, como um controlo do diluente, em meios de ensaio e transferiu-se 50 mL para triplicados de microculturas após o que se juntou 50 mL do meio de ensaio para se obter um volume final de 200 mL. Após um período adicional de 48 horas a 37°C numa incubadora humidificada contendo 5% de CO2, as microculturas foram tratadas com timidina tritiada (1 uCi/cavidade) durante 4 horas. As culturas foram paradas por congelação a -70°C durante 24 horas, seguido de descongelamento e recolha das microculturas utilizando um Skatron Semiautomatic Cell Harvester. As amostras foram sujeitas a contagem por . cintilação líquida utilizando um contador b Wallac BetaPlace. Os resultados no quadro 4 abaixo apresentam os valores de IC50 para determinados compostos da presente invenção.
Quadro 4
Composto IC50 nM Exemplo 3 4,0 Exemplo 10 2,00 Exemplo 19 0,028 Exemplo 21 0,05 Exemplo 23 0,08 Exemplo 53 0,28
Inibição do Tumor Mamário Induzido por DMBA Produziram-se tumores mamários dependentes de estrogénio em ratos íemea Sprague-Dawley adquiridos à Harlan Industries, Indianápoles, Indiana. Aos cerca de 55 dias de idade, os ratos receberam uma dose oral única de 20 mg de 7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMRA). Cerca de 6 semanas após a 139 administração de DMBA, as glândulas mamárias foram examinadas semanalmente por palpação para o aparecimento de tumores. Sempre que surgiam um ou mais tumores, os diâmetros maior e menor de cada tumor foram medidos utilizando um compasso métrico, as medições foram registadas e o animal foi seleccionado para o ensaio. Tentou-se distribuir uniformemente os vários tamanhos de tumores entre os grupos de controlo e de teste, para que os tumores de tamanho médio ficassem distribuídos equivalentemente entre os grupos de teste. Os grupos de controlo e de teste continham entre 5 e 9 animais em cada ensaio.
Os compostos de Fórmula I foram administrados quer através de injecções intraperitoniais em 2% de goma-arábica quer por via oral. Os compostos administrados oralmente estavam dissolvidos ou suspendidos em 0,2 mL de óleo de milho. Cada tratamento, incluindo os tratamentos, de controlo, com goma-arábica e óleo de milho, foi administrado uma vez por dia a cada animal de ensaio. Após a medição inicial de tumores e a selecção dos animais de ensaio, os tumores foram medidos semanalmente pelo método anteriormente descrito. O tratamento e as medições dos animais foram prosseguidos durante 3 a 5 semanas, altura em que foram determinadas as áreas finais dos tumores. A alteração na área média do tumor foi determinada para cada composto e tratamento de controlo.
Procedimentos de Ensaio da Fibrose Uterina
Ensaio 1
Administra-se um composto da presente invenção a grupos de 3 a 20 mulheres com fibrose uterina. A quantidade de composto administrada varia entre 0,1 e 1000 mg/dia e o período de administração é de 3 meses.
As mulheres são observadas durante o período de administração e até 3 meses após a desconlinuação da administração, para determinar os efeitos sobre a fíbrose uterina.
Ensaio 2
Utiliza-se o mesmo procedimento do Ensaio 1, à excepção do período de administração que é de 6 meses.
Ensaio 3
Utiliza-se o mesmo procedimento do' Ensaio 1, à excepção do período de administração que é de 1 ano. r ,
Ensaio 4 A. Indução de tumores fibróides em porquinhos-da-índia
Utiliza-se uma estimulação prolongada de estrogénio para induzir. leiomiomas em porquinhos-da-índia fêmea, sexualmente maduros. Os animais são tratados com estradiol 3-5 vezes por semana através de injecção durante 2-4 meses ou até ao aparecimento de tumores. Os tratamentos compreendendo um composto da presente invenção ou um veículo são administrados diariamente durante 3-16 semanas e os animais são em seguida sacrificados e os úteros recolhidos e analisados para a ocorrência de regressão nos tumores. B. Implantação de tecido uterino fibróide humano em ratos sem pelo
Implanta-se tecido de leiomiomas humanos na cavidade peritoneal e/ou no miométrio uterino de ratos sem pelo fêmeas, castradas e sexualmente maduras. Fomece-se estrogénio exógeno para induzir o crescimento do tecido enxertado. Em alguns casos, as células de tumor recolhidas são cultivadas in vitro antes da implantação. O tratamento consiste na administração diária, por lavagem gástrica, de um composto da presente invenção ou do veículo durante 3-16 semanas c os implantes são removidos e medidos para avaliar a ocorrência de crescimento ou regressão. No momento do sacrifício, os úteros são removidos para avaliar o estado do orgão.
Ensaio 5 A. O tecido de tumores uterinos fibróides humanos é recolhido e mantido in vitro sob a forma de culturas primárias não modificadas. Os espécimes cirúrgicos são impelidos através de uma rede ou peneiro estéril ou, altemativamente, separados do tecido circundante para produzir uma suspensão de células simples. As células são mantidas num meio contendo 10%. de. soro e antibiótico. Determina-se as velocidades de crescimento na presença é ausência de estrogénio. As células são analisadas para verificar a sua capacidade para produzir o componente complementar C3 e a sua reacção a factores de crescimento e à hormona do crescimento. As culturas in vitro são avaliadas para a sua reacção proliferativa após o tratamento com progestinas, GnRH, com um composto da presente invenção e com o veículo. Os níveis dos receptores de hormonas esteróidais são avaliados semanalmente para determinar se as características importantes da célula são mantidas in vitro. São utilizados tecidos de 5-25 pacientes. A ocorrência de actividade em, pelo menos, um dos testes anteriores indica que os compostos da presente invenção são potencialmente proveitosos para tratar a fibrose uterina.
Procedimento de Ensaio da Endometriose
Nos ensaios 1 e 2, podem ser verificados os efeitos da administração, durante 14 e 21 dias, de compostos da presente invenção sobre o crescimento de tecido endométrico enxertado.
Ensaio 1
Utiliza-se como animais de ensaio de doze a trinta ratos fêmea adultos da raça CD. Estes são divididos em três grupos de igual número. Monitoriza-se o ciclo estral de todos os animais. No dia do pró-estro é efectuada uma cirurgia em cada fêmea. A trompa uterina esquerda é removida das fêmeas de cada grupo, cortada em pequenos quadrados e estes são suturados desregradamente em várias posições adjacentes ao fluxo de sangue mesentérico. Para além disso, remove-se os ovários das fêmeas no Grupo 2.
No dia seguinte à cirurgia, os animais nos Grupos 1 e 2 são sujeitos , a injecções intraperitoneais de água durante 14 dias, enquanto que os animais no Grupo 3 são sujeitos a injecções intraperitoneais de 1,0 mg de um composto da presente invenção por quilograma de peso corporal, durante o mesmo período. Após 14 dias de tratamento, cada uma das fêmeas é sacrificada e os enxertos endométricos, os supra-renais, os úteros remanescentes e os ovários, quando tal for aplicável, são removidos e preparados para um exame histológico. Pesam-se os ovários e os supra-renais.
Ensaio 2
Utiliza-se como animais de ensaio de doze a trinta ratos femea adultos da raça CD. Estes são divididos em dois grupos de igual número. Monitoriza-se o ciclo estral de todos os animais. No dia do pró-estro é efectuada uma cirurgia em cada fêmea. A trompa uterina esquerda é removida das fêmeas de cada grupo, cortada em pequenos quadrados e estes são suturados desregradamente em várias posições adjacentes ao fluxo de sangue mesentérico.
Cerca de 50 dias após a cirurgia, os animais no Grupo 1 são sujeitos a injecções intraperitoneais de água durante 21 dias, enquanto que os animais no Grupo 2 são sujeitos, durante o mesmo período, a injecções intraperitoneais de 1,0 mg de um composto da presente invenção por quilograma de peso corporal. Após 21 dias de tratamento, cada uma das fêmeas é sacrificada e os enxertos endométricos e os supra-renais são removidos e pesados. Os enxertos são medidos para se ter uma indicação do seu crescimento. Os ciclos estrais são monitorizados.
Ensaio 3 A. Indução cirúrgica de endometriose
Utiliza-se autógrafos de tecido endométrico para induzir a endometriose em ratos e/ou coelhos. Os animais fêmea no estado.de'maturidade , reprodutiva são sujeitos a ovariectomia bilateral, após o que lhes é fornecido exogenamente estrogénio para proporcionar um nível específico e constante de hormona. Tecido endométrico autólogo é implantado no peritoneu de 5-150 animais, sendo-lhes fornecido estrogénio para induzir o crescimento, do tecido enxertado. Administra-se diariamente por lavagem gástrica, durante 3-16 semanas, um tratamento consistindo de um composto da presente invenção e remove-se os implantes que são medidos para verificar a ocorrência de crescimento ou regressão. No momento do sacrifício, a trompa intacta do útero é recolhida para avaliar o estado do endométrio. B. Implantação de tecido endométrico humano em ratos sem pelo
Tecido de lesões endométricas humanas é implantado no peritoneu de ratos sem pelo fêmea, castrados e sexualmente maduros. Fomece-se estrogénio exógeno para induzir o crescimento do tecido enxertado. Em alguns casos, as células endométricas recolhidas são cultivadas in vitro antes da implantação. Administra-se diariamente por lavagem gástrica, durante 3-16 semanas, um tratamento consistindo de um composto da presente invenção e remove-se os implantes que são medidos para verificar a ocorrência de crescimento ou regressão. No momento do sacrifício, o útero c recolhido para avaliar o estado do endométrio intacto.
Ensaio 4 A. O tecido de lesões endométricas é recolhido e mantido in vitro sob a forma de culturas primárias não modificadas. Os espécimes cirúrgicos são impelidos através de uma rede ou peneiro estéril ou, altemativamente, separados do tecido circundante para produzir uma suspensão de células simples. As células são mantidas num meio contendo 10% de soro e antibiótico. Determina-se as velocidades de crescimento na presença e ausência de estrogénio. As células são analisadas para verificar a sua capacidade para produzir o componente complementar C3 e a sua reacção a factores de crescimento e à hormona do crescimento. As culturas in vitro são avaliadas para a sua reacção proliferativa após o tratamento com progestinas, GnRH, com um composto da presente invenção e com o veículo. Os níveis dos receptores de hormonas esteróidais são avaliados semanalmente para determinar se as características importantes da célula são mantidas in vitro. São utilizados tecidos de 5-25 pacientes. A ocorrência de actividade em qualquer um dos testes anteriores indica que os compostos da presente invenção são potencialmente proveitosos no tratamento da endometriose. A presente invenção proporciona também um método para aliviar a síndrome pós-menopáusica em mulheres, o qual compreende o método supramencionado utilizando compostos de Fórmula I e compreende ainda a administração, a uma mulher, de uma quantidade eficaz de estrogénio ou progestina. Estes tratamentos são particularmente proveitosos para tratar a osteoporose e baixar o nível de colesterol no soro, uma vez que o paciente
comportará os benefícios de cada um dos agentes farmacêuticos, enquanto que os compostos da presente invenção inibirão os efeitos colaterais indesejáveis do estrogénio e da progestina. A ocorrência de actividade destes tratamentos de associação em qualquer um dos ensaios pós-menopáusicos, infra, indica que os tratamentos de associação são proveitosos para aliviar os sintomas dos sintomas pós-menopáusicos em mulheres.
Estão comercialmente disponíveis várias formas dè estrogénio e progestinas. Os agentes baseados em estrogénio incluem, por exemplo, etinilestrogénio (0,01 - 0,03 mg/dia), mestranol (0,05 - 0,15 mg/dia) é hormonas éstrogénicas conjugadas tais como Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,3-2,5 mg/dia). Os agentes baseados em progestina incluem, por exemplo, medroxiprogesterona tais como Proverá® (Upjohn; 2,5 - 10 mg/dia), noretilnodrel (1,0 - 10,0 mg/dia) e nonetindrona (0,5 - 2,0 mg/dia). Um composto baseado em estrogénio preferido é o Premarin, e o noretilnodrel e a noretindrona são os agentes baseados em progestina preferidos. O método de administração de cada agente baseado em estrogénio e progestina é consistente com o que é conhecido na arte. Para a maioria dos métodos da presente invenção, os compostos de Fórmula I são administrados continuamente de 1 a 3 vezes por dia. No entanto, uma terapia cíclica poderá ser especialmente proveitosa no tratamento da endometriose ou poderá ser intensivamente utilizada durante ataques dolorosos da doença. No caso da restenose, a terapia poderá estar limitada a curtos períodos (1-6 meses) após procedimentos clínicos tais como angioplastia.
Tal como é aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que é capaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas. A dose específica de um composto administrado de acordo com a presente invenção será, evidentemente, determinada pelas circunstâncias particulares que circundem o caso incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado de saúde do paciente, e a condição patológica a ser tratada. Uma dose típica diária conterá um nível de dosagem não tóxico de cerca de 5 mg a cerca de 600 mg/dia de um composto da presente invenção. As doses diárias preferidas situar-se-ão geralmente entre cerca de 15 mg e cerca de 80 mg/dia.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados através de uma diversidade de vias incluindo a oral, rectal,. transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estes compostos são preferencialmente formulados antes da administração, cuja selecção será decidida pelo médico assistente. Assim, um outro aspecto da presente invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste contendo, opcionalmente, uma quantidade eficaz de estrogénio ou progestina e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os ingredientes activos totais nestas formulações compreendem de 0,1% a 99,9% em peso da formulação. Por "farmaceuticamente aceitável" pretende-se denotar que o veículo, o diluente, os excipientes e os sais devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não devem ser prejudiciais aos seus recipientes.
As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por procedimentos conhecidos na arte, utilizando ingredientes bem conhecidos e facilmente disponíveis. Por exemplo, os compostos de fórmula I, com ou sem um composto de estrogénio ou progestina, podem ser formulados 147 h^rh C~~—-^í *·* com excipienl.es, diluentes ou veículos vulgares e transformados em comprimidos, cápsulas, suspensões, pós e semelhantes. Os exemplos de excipientes, diluentes e veículos que são proveitosos para tais formulações incluem os seguintes: enchimentos e diluentes tais como amido, açúcar, manitol e derivados silícicos; ligantes tais como carboximetilcelulose e outros derivados de celulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona; humectantes tais como glicerol; desintegrantes tais como carbonato de cálcio e hidrogenocarbonato de sódio; agentes retardantes da dissolução tais como parafina; aceleradores da reabsorção tais como compostos quaternários de amónio; tensioactivós tais como álcool cetílico, monoestearato de glicerol; veículos adsorptivos tais com'o caulino: e bentonite; e lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio e magnésio, e : polietilglicóis sólidos.
Os compostos podem ser igualmente formulados sob a forma de elixires ou soluções para administração oral conveniente ou sob a forma de soluções para administração parentética apropriada, por exemplo, pelas vias intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Adicionalmente, os compostos são apropriados para serem formulados na forma de formas de dosagem de libertação sustentada e semelhantes. As formulações podem ser assim formuladas para libertar o ingrediente activo apenas ou preferencialmente num local fisiológico específico, possivelmente, ao longo de um determinado período de tempo. Os revestimentos, os envelopes e as matrizes protectivas podem ser feitas, por exemplo, a partir de substâncias ou ceras poliméricas.
Os compostos de fórmula I, sozinhos ou em associação com um agente farmacêutico da presente invenção, serão geralmente administrados numa formulação conveniente. Os exemplos de formulação que se seguem são apenas ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito da presente invenção. 148
Afi.lry.Yfa í
Formulações
Nas formulações que se seguem, "ingrediente activo" significa um composto de fórmula I ou um sal ou solvato deste.
Formulação 1: Cápsulas de Gelatina
As cápsulas de gelatina dura são Quantidade (mg/cápsula) preparadas utilizando o Ingrediente
Ingrediente activo 0,1 - 1000. : v Amido, NF 0 - 650 Amido em pó fluível 0 - 650 . . ; \ . Silicone fluido 350 centistokes 0 - 15 . : ’.! -; A formulação anterior pode ser alterada em conformidade com as variações razoáveis proporcionadas.
Uma formulação de comprimidos é preparada utilizando os ingredientes seguintes:
Formulação 2: Comprimidos
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 2,5 - 1000 Celulose, microcristalina 200 - 650 Dióxido de silício, fumado 10 - 650 Ácido estearato 5 - 15
Os componentes são misturados e prensados para produzir comprimidos.
Altemativamente, os comprimidos contendo cada um 2,5-1000 mg de ingrediente activo são preparados como se descreve a seguir:
Formulação 3: Comprimidos
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 25 - 1000 Amido 45 Celulose, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (na forma de uma solução a 10% em água) Caboximetilcelulose de sódio 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1 O ingrediente activo, o amido e a celulose são peneirados através de um peneiro de 0,3 mm (malha US N° 45) e minuciosamente misturados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes, os quais são em seguida peneirados através de um peneiro de 1,5 mm (malha US N° 14). Os grânulos assim produzidos são secos a 50-60°C e peneirados através de um peneiro de lmm (malha US N° 18). O carboximetilamido de sódio, o estearato de magnésio e o talco previamente peneirados através de um peneiro de 0,2 mm (US N° 60) são em seguida adicionados aos grânulos, os quais, após serem misturados, são prensados numa máquina para produzir comprimidos. 150
As suspensões contendo cada uma 0,1 — 1000 mg de medicamento por 5 mL de dose são produzidas como se descreve a seguir:
Formulação 4: Suspensões
Ingrediente Quantidade (mg/5 mL) Ingrediente activo 0,1 - 1000 mg Carboximetilcelulose de sódio 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 mL Aroma Corante Água purificada q.b. para q.b. q.b. 5 mL O medicamento é peneirado através de peneiros de 0,3 mm (malha US N° 45) e misturado com a carboximetilcelulose de sódio e o xarope para produzir uma pasta suave. A solução de ácido benzóico, o aroma e a cor são diluídas com um pouco de água e adicionada, mantendo sob agitação. Adiciona-se em seguida a quantidade de água suficiente para se obter o volume pretendido.
Prepara-se uma solução de aerossol contendo os seguintes ingredientes: Formulação 5: Aerossol Ingrediente Quantidade (% em peso) Ingrediente activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,00
Mistura-se o ingrediente activo com etanol, junta-se a mistura a uma ffacção de propulsor 22, arrefecido a 30°C, e transfere-se para um equipamento de enchimento. A quantidade pretendida é em seguida transferida para um recipiente em aço inox e diluída com o remanescente do propulsor. As unidades de válvulas são depois adaptadas ao recipiente.
Os supositórios são preparados como se segue:
Formulação 6: Supositórios
Ingrediente Quantidade (mg/supositório) Ingrediente activo 250 ··:·;;-.>·..··· Glicéridos de ácidos gordos saturados 2.000 O ingrediente activo é peneirado através de um peneiro de 0,2 mm (malha US N° 60) e suspendido nos glicéridos de ácidos gordos saturados previamente fundidos utilizando o mínimo de calor necessário. A mistura é em seguida vertida para dentro de um molde de supositório com uma capacidade nominal de 2g e deixada arrefecer.
Prepara-se uma formulação intravenosa da seguinte forma:
Formulação 7: Solução intravenosa
Ingrediente Quantidade Ingrediente activo 50 mg Solução salina isotónica 1.000 mL 1-52
η. A solução dos ingredientes anteriores é administrada a um paciente por via intravenosa a uma velocidade de cerca de 1 mL por minuto.
Formulação 8: Cápsula de Associação I
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 50 Premarin 1 AvicelpH 101 50 Amido 1500 117,50 . Óleo de silicone 2 . Tween 80 0,50 Carb-O-Sil 0,25
Formulação 9: Cápsula de Associação II
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 50 Noretilnodrel 5 AvicelpH 101 82,50 Amido 1500 90 Óleo de silicone 2 Tween 80 0,50
Formulação 10: Comprimidos de Associação
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 50 Premarin 1 Amido de milho NF 50 Povidona, K29-32 6 Avicel pH 101 41,50 Avicel pH 102 136,50 . . Crospovidona XL10 2,50 .. Estearato de Magnésio 0,50 Carb-O-Sil 0,50 ... .
Lisboa, 20 de Dezembro 2001
Li
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (22)

  1. -1- &.b*. Φ «-1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I
    em que R1 é -H, -OH, -0(alquilo C,-C4), -OCOCoHs, -OCO(alquilo C,-C6) ou -OS02(alquilo C2-Q5); R2 é -H, -OH, -0(alquilo CrC4), -OCOC6H5, -OCO(alquilo CrC6), -OS02(alquilo C2-C6) ou halo; •y R é 1-piperidmilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou 1-hexametilenoimino; n é 2 ou 3; e z é -O- ou -S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R1 é 1-piperidinilo e n é 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. 1 Um composto de acordo com a Reivindicação 2, em Z é -O-, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. -2-
  3. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação 3, em que R1 é -OH e R é -0(alquilo C1-C4), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  4. 5. Um composto de acordo com a Reivindicação 4, em que R2 é -OCH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  5. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 5, em que o citado sal é o sal de cloridrato.
  6. 7. Um composto de acordo com a Reivindicação 3, em que RÍ eR2 são cada um-OH, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. \ ,
  7. 8. Um composto de acordo com a Reivindicação 7, em que o citado sal é o sal de cloridrato.
  8. 9. Uma formulação farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto como reivindicado em qualquer uma das -Reivindicações 1 a 8 e, opcionalmente estrogénio ou progestina, associado com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 10. Um composto da fórmula
    em que -3- Rla é -H ou -OR7 no qual R7 é um grupo de protecção de hidroxilo; R2a é -H, halo ou -OR8 no qual R8 é um grupo de protecção de hidroxilo; R6 é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo que possa ser removido selectivamente; R11 não existe ou é =0; Z é -O- ou -S-;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  10. 11. Um composto de acordo com a Reivindicação 10, em que Rla e R2a são cada um -0CH3, R6 é -H, R11 não existe e Z é ou Um sal. farmaceuticamente aceitável deste.
  11. 12. Um composto de acordo com a Reivindicação 10, em que Rla e R2a são cada um -OCH3, R6 é -H, R11 é =0 e Z é -O-, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  12. 13. Um composto da fórmula
    O em que Rla é —H ou -OR7a no qual R7a é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo; R2a e —H, halo ou —OR8a no qual R8a é —H ou um grupo de -4- -4-
    prolecção de hidroxilo, R3 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou 1-hexametilenoimino; n é 2 ou 3; e Z é -O- ou -S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  13. 14. Um composto de acordo com a Reivindicação 13, em que R,a e R2a são cada um -OCH3, R3 é 1-piperidinilo, n é 2 e Z é -O-, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  14. 15. Um processo para preparar compostos de fórmula R3-(CH2)n-o—71
    em que Rla é -H ou -OR7a no qual R7a é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo; R2a é -H, halo ou -OR8a no qual R8a é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo; R3 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou 1-hexametilenoimino; n é 2 ou 3; e -5-
    Z é —O- ou —S-, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo a) a oxidação do átomo de enxofre de um composto de
    em que Rla e R2® são como previamente definidos; e R9 é um grupo de saída; b) a reacção do produto da etapa a), um composto de fórmula XIV, R9
    XIV com um grupo nucleofílico da fórmula
    em que R12 é -OH ou -SH; c) a redução do produto da etapa b), um composto de fórmula -6-
    XVI, R3-(CH2)n-0—7ΐ
    XVI para proporcionar um composto da fórmula
    d) opcionalmente, a remoção dos grupos de protecção de hidroxilo Rla e/ou R2a, quando presentes, do produto da etapa c); e e) opcionalmente, a formação de um sal do produto da etapa c) ou da etapa d).
  15. 16. Um processo para preparar um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, compreendendo A) A redução de um composto de fórmula XVI -7-
    R2a XVI em que R,a é -H ou -OR7a no qual R7a é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo; R2a é -H, halo ou -OR8a no qual R8a é -H ou um grupo de protecção de hidroxilo; R3 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou 1-. hexametilenoimino; n é 2 ou 3; e Z é -O- ou -S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo B) a reacção de um composto de fórmula Ilb
    em que R7 é um grupo de protecção de hidroxilo; e R2a e Z são como definidos acima; -8-com um composto dc fórmula V R3-(CH2)n-Q V em que Q é um grupo de saída; e R3 é como definido acima; C) a reacção de um composto de fórmula Ilb
    em que R2a, R7 e Z são como definidos acima, com um agente de alquilação da fórmula Q-(CH2)n-Q’ em que Q e Q' é o mesmo ou grupos de saída diferentes, o produto do qual é em seguida feito reagir com 1-piperidina, 1-pirrolidina, metil-l-pirrolidina, dimetil-1-pirrolidina, 4-morfolina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina ou 1-hexametilenoimina; ou D) para um composto de fórmula I em que R1 ou R2 é -H e o outro substituinte R1 ou R2 é -OH, i) a formação de um triflato a partir do grupo hidroxilo de um composto da fórmula -9- l KyJt h
    /
    em que Rlc é -OH ou -0-(alquilo CrC4); e R2c é -OH ou -0-(alquilo C1-C4); contanto que quando Rlc é -OH, então R2c é -0-(alquilo C1-C4) e quando Rlc é -0-(alquilo C1-C4), entãoR2c é-OH; - R3 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-í-, pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ι ou 1 -hexametilenoimino; n é 2 ou 3; e Z é -O- ou -S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ii) a redução da espécie de triflato resultante; b) a remoção, opcional, do grupo ou grupos de protecção de hidroxilo remanescentes; e c) a formação, opcional, de um sal do produto da etapa a) ou da etapa b).
  16. 17. Um composto de fórmula T como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 para ser utilizado como um agente para aliviar os sintomas da síndrome pós-menopáusica.
  17. 18. Um composto de acordo com α Reivindicação 17, cm que a citada condição pós-menopáusica é a osteoporose, uma doença cardiovascular relacionada, a hiperlipemia ou o cancro hormonalmente dependente.
  18. 19. Um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 para ser utilizado para inibir o fibroma uterino, a endometriose, a proliferação das células do músculo liso aórtico ou a restenose.
  19. 20. Um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 para ser utilizado em terapia.
  20. 21. A utilização de um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 na produção de um medicamento para aliviar os sintomas da síndrome pós-menopáusica.
  21. 22. A utilização de um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 na produção de um medicamento para aliviar os sintomas da síndrome pós-menopáusica em que a condição de síndrome pós-menopáusica é osteoporose, uma doença cardiovascular relacionada, a hiperlipemia ou o cancro hormonalmente dependente.
  22. 23. A utilização de um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 na produção de um medicamento para inibir o fibroma uterino, a endometriose, a proliferação das células do músculo liso aórtico ou a restenose. Lisboa, 20 de Dezembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 IISROA
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