KR20010031903A - 에스트로겐 결핍 증후군의 치료에 유용한2-아릴벤조[ｂ]티오펜 - Google Patents

에스트로겐 결핍 증후군의 치료에 유용한2-아릴벤조[ｂ]티오펜 Download PDF

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조지 조셉 컬리난
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피터 지. 스트링거
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 사용하는, 골다공증 및 과지질혈증을 포함하는 에스트로겐 결핍 증후군과 관련된 다양한 의학 상태의 억제에 유용한 방법을 제공한다.
〈화학식 I〉

Description

에스트로겐 결핍 증후군의 치료에 유용한 2-아릴벤조[ｂ]티오펜 {2-Arylbenzo[b]thiophenes Useful for The Treatment of Estrogen Deprivation Syndrome}
″에스트로겐 결핍 증후군″은 에스트로겐 호르몬의 농도가 부족한 여성에게 자주 영향을 미치는 다양한 병리학적 상태를 설명하는데 사용되는 용어이다. 여성에게서 에스트로겐 결핍의 가장 흔한 원인은 인간의 노화에 따른 월경의 자연적인 정지, 즉 폐경이다. 또한, 수술로 인한 난소적제, 호르몬 생성을 정지시키는 화학요법 또는 약물 작용 등을 포함하는 인위적 환경이 에스트로겐 결핍을 일으킬 수 있다. 이 용어는 다수의 병변을 의미하지만, 오랜 기간 가장 큰 의학적 관심을 끄는 에스트로겐 결핍의 2개의 주요 효과는 골다공증 및 심장 혈관 효과, 특히 과지질혈증이다.
골다공증은 다양한 병인으로부터 발생하는 일군의 질병을 지칭하지만, 이들 질병의 공통된 특징은 단위 부피당 골 질량이 손실되는 점이다. 이러한 골 질량의 손실 결과, 골격이 신체를 구조적으로 적절히 지지하지 못하고 다시 말하면 골 분절이 발생한다. 골다공증의 가장 흔한 유형 중 하나는 폐경기와 연관된 것이다. 대부분의 여성은 월경이 멈춘 후 3 년 내지 6 년 이내에 뼈의 소주 분리막 내에서 약 20% 내지 약 60%의 골질량을 손실한다. 일반적으로 이러한 급속한 손실은 재흡수 주기가 주요한, 골의 재흡수 및 형성 주기가 증가되는 것과 연관된다. 명백한 결과는 골질량의 순 손실이다. 골다공증은 폐경기 후의 여성에게 흔하면서도 심각한 질병이다.
미국에서만 25 백만의 여성이 이러한 질병으로 고통받고 있다. 골다공증의 결과는 개인적으로 위험하고, 또한 만성적이고 질병의 속발증으로 인한 광범위한 장기간의 지원 (입원치료 및 가택 요양)을 필요로하기 때문에 경제적 손실 또한 크다. 이는 고령의 환자일수록 더욱 그렇다. 또한, 골다공증은 일반적으로 생명을 위독하게 하는 정도는 아닐지라도 고령의 여성에게서 둔부의 분절로 인한 치사율이 20 내지 30%에 이른다. 이러한 높은 치사율은 폐경기 후의 골다공증과 직접적으로 연관될 수 있다.
폐경기 전에, 대부분의 여성은 동일한 연령의 남성에 비해 심장혈관계 질병의 발병율이 낮다. 그러나 폐경기 이후, 여성의 심장혈관계 질병율은 서서히 증가하여 남성에게서 나타나는 질병율과 맞먹게된다. 이러한 보호 기능의 손실은 에스트로겐의 손실과 연관되어 있고, 특히 혈청 지질의 함량을 조절하는 에스트로겐의 능력 상실과 연관된다. 혈청 지질을 조절하는 에스트로겐 능력의 성질은 그리 명확하게 밝혀지지는 않았지만, 지금까지 에스트로겐이 간에서 저밀도 지질 (LDL) 수용체를 상향 조절하여 과량의 콜레스테롤을 제거할 수 있다는 명백한 증거가 제시되어 왔다. 또한, 에스트로겐은 콜레스테롤의 생체합성에 특정 효과가 있고, 심장혈관계 건강 상태에 다른 이로운 효과를 제공하는 것으로 보인다.
에스트로겐 대체 치료가 종종 에스트로겐 결핍 증후군에 대해 처방되지만, 이는 많은 여성들이 특정 부작용에 반대하고, 약제의 제약적 형태가 불편하기 때문에 환자의 순응력이 불량한 것이 문제이다. 예를 들면, 17-β-에스트라디올은 종종 경구 투여가 어렵기 때문에 피하 패치를 통해 투여된다. 그 결과, 대부분의 여성이 에스트로겐 대체 치료를 시작한 첫 해에 에스트로겐 투여를 중단한다.
하기 화학식 I의 화합물이 경구투여용 제약적 제제, 예를 들면, 랄록시펜 히드로클로라이드의 화학적 중간체로서 공지되어 있다.
상기 식에서,
R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OCH2Ar, OCO(C1-C6알킬), OCOAr이고,
Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 신규한 용법의 발견에 관한 것으로, 말하자면, 이들은 에스트로겐 결핍 증후군을 억제하는데 유용한 약제이다.
본 발명은 제약학 및 유기화학 분야에 관한 것으로 다양한 에스트로겐 결핍 상태를 억제하는데 유용한 2-아릴벤조[b]티오펜을 제공한다.
〈발명 요약〉
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물의 유효량을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 에스트로겐 결핍 증후군을 억제하는 방법을 제공한다.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OCH2Ar, OCO(C1-C6알킬), OCOAr이고,
Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I 및 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약적 염 또는 용매화물을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 에스트로겐 결핍 증후군을 억제하는 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R2및 R3는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, CO(C1-C6알킬) 또는 COAr이고,
R4는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 헥사메틸렌이민-1-일이고, R4기의 질소는 임의로 N-옥시드이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I과 II의 화합물 및 제약적 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 제약적 제제에 관한 것이다.
〈발명의 상세한 설명〉
본원의 화합물, 방법 및 제제의 설명에 사용된 일반적 용어들은 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, ″C1-C4알킬″은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 시클로부틸을 의미한다. 용어 ″C1-C6알킬″은 C1-C4에 대해 제시된 것 이외에 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 2-메틸 펜틸, 시클로헥실 등을 포함하는, 탄소원자 5 또는 6개의 1가의 직쇄, 분지쇄, 또는 지환족 쇄도 포함한다. 용어 ″C1-C4알콕시″는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시 및 시클로부톡시를 의미한다. 용어 ″C1-C6″ 알콕시는 C1-C4알콕시에 대해 제시된 것 이외에, 1가의 산소 원자를 통해 결합되어 있는 탄소원자 5 또는 6 개의 직쇄, 분지쇄, 또는 지환족 쇄를 포함하고, 펜톡시, 시클로펜톡시, 헥속시, 2-메틸펜톡시, 시클로헥속시 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 ″할로겐화물″은 염화물, 브롬화물, 또는 요오드화물을 의미한다.
용어 ″치환된 페닐″은 C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로, 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 갖는 페닐기를 의미한다.
화학식 II의 화합물의 유리 염기 형태가 본 발명의 방법에 사용될 수 있지만, 제약적 염의 형태로 제조하여 사용하는 것이 바람직하다. 전형적인 제약적 염으로는 화학식 II의 화합물과 무기산 또는 유기산의 반응으로 제조되는 염이 포함된다. 이러한 염은 산 부가염으로 공지되어 있다. 그러므로, 용어 ″제약적 염″은 단위 투여량에서 실질적으로 비독성이고 제약학 문헌에 통상적으로 공지되어 있는 화학식 II의 화합물의 산부가염을 의미한다 (예를 들면, 버지 (Berge, S.M.), 비글리 (Bighley, L.D.) 및 몬크하우스 (Monkhouse, D.C.)의 문헌 [J. Pharm. Sci., 66, 1, 1977]을 참고함). 제약적 염은 일반적으로 그들이 유도된 화합물에 비해 용해도가 향상되므로, 종종 제약적 제제에 사용되기에 더 용이하다.
제약적 염의 예로는 화학식 II의 화합물의 요오드화물, 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브롬화물, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, g-히드록시부티레이트, b-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 염화물, 신나메이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 술페이트, 비술페이트, 피로술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트, p-브로모페닐술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 프로판술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트, 타르타레이트 등이 있다.
용어 ″용매화물″은 1 개 이상의 용질, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 화합물과 1 개 이상의 용매 분자를 포함하는 응집물을 의미한다. 이러한 용매 분자는 통상적으로 제약 문헌에 사용되며, 수용체에 해롭지 않은 것으로 공지된 것, 예를 들면, 물 및 에탄올이다.
용어 ″열역학적 염기″는 산성 기재의 가역적 탈양성자화를 제공하거나, 또는 양성자가 반응의 부산물일 때 양성자 포착기 (trap)로서 사용되며, 임의의 불필요한 반응을 별로 일으키지 않고 목적하는 반응을 일으키기에 충분한 반응성인 염기이다. 열역학적 염기의 예로는 탄산염, 중탄산염, 및 수산화물 (예를 들면, 리튬, 나트륨, 또는 칼륨의 탄산염, 중탄산염, 또는 수산화물), 트리-(C1-C4알킬)아민, 또는 방향족 질소 함유 헤테로시클릭 화합물 (예를 들면, 피리딘) 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 ″에스트로겐 결핍 증후군″은 난소 기능의 손실 (자연적이든, 외과 수술에 의한 것이든 또는 화학적으로 유도된 것이든지에 관계없이)에 의해 발생하는 병변 및 상태를 의미하고, 구체적으로 난소 호르몬, 특히 에스트로겐의 손실과 관계 있는 병변 및 상태를 의미한다. 에스트로겐의 손실이 증후군 증상의 원인이 되므로, 이러한 각각의 증상은 본 발명의 화합물을 투여함으로써 손실된 에스트로겐 호르몬의 대체에 대해 응답한다. 그러므로, 본 발명의 화합물과 방법은 에스트로겐 결핍 증상, 예를 들면, 골다공증, 과지질혈증, 아테롬성동맥경화증, 혈관 운동 이상 (고온 플래쉬), 자가면역 질환, 피부 및 모발 이상, 심장혈관계 질환 및 퇴행변질, 치매 및 알츠하이머 질환, 우울증, 체중 증가 및 감량, 특정 당뇨 종류 및 상태, 부적절한 치료 및 조직 복구, 질의 위축, 요실금, 에스트로겐으로 제어되는 유전자의 이상 조절의 속발증 등을 치료 또는 예방하는데 유용하고 이로울 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제시된 다양한 병변의 모든 환자들에게 에스트로겐 결핍 증후군 증상의 치료가 필요한 것은 아니므로, 본 발명의 화합물 및 방법의 특정 용도는 개인적 체질의 특성 및 상기 증상의 정도에 따라 다르다.
용어 ″억제하다″ 또는 ″억제하는″이란 에스트로겐 결핍 증후군과 연관되거나 그로부터 발생하는 병변 증상의 예방, 치료, 완화, 개선, 멈춤, 제지, 둔화 또는 진행의 역전, 또는 감소를 의미한다. 이러한 방법은 의학적 치료 (급성) 및(또는) 예방 (방지) 투여 모두를 적절히 포함한다.
본원에서, 용어 ″유효량″은 본원에 기재된 다양한 병변 상태 및 증상의 증상 들을 억제할 수 있는 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물들의 양을 의미한다.
용어 ″제약적 제제″, ″제약적 담체″, ″제약적 희석제″ 및 ″제약적 부형제″는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제제 또는 화학식 I과 II의 화합물들의 배합물을 함유하는 제제 중에서, 담체, 희석제, 부형제 및 염이 제제의 다른 성분들과 상용성이 있고, 환자에게 해롭지 않음을 의미한다.
본 발명의 모든 화합물들이 유용하지만, 특정 화합물이 관심을 끌며 바람직하다. 예를 들면, 화학식 I에서 R 및 R1이 독립적으로 히드록시 또는 메톡시인 화합물이 바람직하다. R 및 R1이 모두 히드록시인 화학식 I의 화합물, 즉, 2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜이 가장 바람직하다. 또한, 화학식 II에서 R2및 R3이 모두 수소이고 R4가 피페리딘-1-일인 화합물의 염산염도 특히 바람직하다. 이러한 화학식 II의 화합물은 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드, 즉 랄록시펜 히드로클로라이드이다.
화학식 I과 II의 화합물의 배합물을 사용하는 모든 제제와 방법이 유용하지만, 상기의 바람직한 화합물을 사용하는 가능한 배합물이 특히 관심을 끌며 바람직하다. 2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜과 랄록시펜 히드로클로라이드의 배합물이 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III 및 IV의 화합물로부터 하기의 반응식 I (R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 할로겐화 페나실로 S-알킬화될 수 있다. 이러한 S-알킬화는 용매 중에서 열역학적 염기의 존재하에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 바람직한 용매 및 염기는 각각 전형적으로 에탄올 및 수산화칼륨이다. 반응은 주변 온도에서 1 내지 3 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 화학식 IV의 화합물에 바람직한 할로겐화물은 브롬화물이다.
생성되는 화학식 V의 화합물은 적합한 용매 중에서 50℃ 내지 200℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 산으로 처리하여 화학식 I의 화합물로 고리화 된다. 바람직한 용매이며 산은 폴리인산이다.
R 및(또는) R1이 히드록시인 경우, 상기 반응은 R 및(또는) R1이 C1-C6알콕시, OCH2Ar, OCO(C1-C6알킬) 또는 OCOAr인 화학식 III 및(또는) IV의 화합물로 수행되는 것이 바람직하다. R 및(또는) R1이 히드록시인 화학식 I의 화합물은 생성된 화학식 I의 화합물로부터 C1-C6알킬, CH2Ar, CO(C1-C6알킬), 또는 COAr 잔기 (보호기)를 제거함으로써 고리화하는 단계를 거쳐 제조될 수 있다. 이러한 보호기를 제거하는 방법은 하기의 실시예 부분이나 그린 (T.H. Green) 등의 문헌 [″유기 합성에서의 보호기 (Protective Groups in Organic Synthesis)″, 2nd Edition, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991, 제2장]을 참고할 수 있다.
화학식 I에서 R 및 R1이 수소가 아니고 R 또는 R1중의 하나만 히드록시인 화합물은 R 및 R1이 독립적으로 상이하게 C1-C6알콕시, OCH2Ar, OCO(C1-C6알킬) 또는 OCOAr인 화학식 I의 화합물로부터 보호기 중의 하나를 선택적으로 제거함으로써 제조될 수 있다. 선택적 제거를 촉진하는 보호기와, 다른 보호기들에 대해 하나의 보호기를 선택적으로 제거하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 선택적 제거가 가능한 한 예는 보호기가 벤질이고 나머지 한 기가 C1-C4알킬인 경우이다. 벤질기는 촉매적 수소화로써 선택적으로 제거할 수 있다. 이러한 보호기들의 선택적 제거에 대한 추가의 사항들은 하기의 실시예 및 상기 그린 등의 문헌을 참고한다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 대한 추가의 사항들은 교시 내용들이 본원에서 참고로 인용되고 있는 미국 특허 제4,133,814호 및 동 제4,418,068호와 존스 (Jones, C.D.) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 27, pp. 1057-1066 (1984)]을 참고한다.
N-옥시드가 아닌 화학식 II의 화합물과 그의 제약적 염들도 교시 내용들이 본원에서 참고로 인용되고 있는 상기 언급된 미국 특허들 및 미국 특허 제5,393,763호 및 동 제5,629,425호와 PCT 특허 공개 제US97/04259호에 교시된 바와 같이 제조될 수 있다.
N-옥시드인 화학식 II의 화합물은 N-옥시드가 아닌 화학식 II의 화합물을 과산화수소와 메탄올 또는 에탄올과 같은 보조 용매의 희석된 수용액 중에 용해시키거나 현탁시켜 제조할 수 있다. 이 반응의 반응 조건은 주변 온도 내지 100℃에서 24 시간 내지 72 시간이다. 산화제를 선택할 때 주의를 기울여야 함을 유의해야 하고, 질소를 산화시킬 수 있는 통상적으로 사용되는 많은 시약, 예를 들면 크롬 무수물, 과망간산칼륨 등은 벤조[b]티오펜의 황을 또한 산화시킬 수 있기 때문에 사용할 수 없다. 그러므로, 약한 시약, 예를 들면 과산화수소가 바람직하다.
본원에서 기재된 반응을 수행하기에 최적인 시간은 통상적인 크로마토그래피 기술을 통해 반응의 진행을 모니터링하여 결정할 수 있다. 또한, 본 발명의 반응을 불활성 기체, 예를 들면, 아르곤, 또는 특히 질소하에 수행하는 것이 바람직하다. 사용된 용매가 반응의 진행에 불활성이고 반응물들을 충분히 용해시켜 목적하는 반응을 일으킬 수 있다면, 용매의 선택은 일반적으로 그다지 중요하지 않다. 중간체 및 최종 생성물은 필요하다면 통상적인 기술, 예를 들면 재결정화 또는 고체 지지체로서 실리카 겔 또는 알루미나를 사용한 크로마토그래피로써 정제될 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물들은 시판되고 있거나 당업계에 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
합성에 대한 논의는 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니며, 그러한 의도로 해석되어서도 안된다. 상기의 화학을 적용하여,
2-페닐벤조[b]티오펜,
2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜,
2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜,
2-(4-아세톡시페닐)벤조[b]티오펜,
2-(4-벤조일옥시페닐)벤조[b]티오펜,
2-(4-이소프로폭시페닐)벤조[b]티오펜,
2-페닐-6-히드록시벤조[b]티오펜,
2-페닐-6-메톡시벤조[b]티오펜,
2-페닐-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
2-페닐-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
2-페닐-6-(4-메틸벤조일)옥시벤조[b]티오펜,
2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
2-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
2-(4-이소프로폭시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
2-(4-메톡시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
2-(4-히드록시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
2-(4-아세톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
2-(4-메톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
2-(4-아세톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
2-(4-아세톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
2-(4-히드록시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
2-(4-벤조일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
2-(4-벤조일옥시페닐)-6-벤조일옥시벤조[b]티오펜,
2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
2-(4-히드록시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
2-(4-부토일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜, 및
2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜 등을 포함하는 화학식 I의 화합물들을 합성할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I 및 II의 화합물을 모두 사용하는 제제 및 방법은
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드,
2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드,
2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드,
2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드,
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 N-옥시드,
2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 N-옥시드,
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드,
2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드,
2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜과 [2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드,
2-(4-아세톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드,
2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드,
2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 N-옥시드,
2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜과 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 N-옥시드를 포함하는 두 화합물의 배합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명의 화합물들을 합성하는 것을 추가로 설명한다. 실시예들은 본 발명의 범위를 어떤 관점에서든지 제한하고자 함이 아니고, 그렇게 해석되어서도 안된다. 본 제조예 및 실시예에서 사용되는 용어 및 약자는 달리 기재되지 않는 한 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, ″℃″, ″N″, ″mmol″, ″g″, ″mL″, ″M″, ″HPLC″, ″mp″, ″EA″, ″MS″ 및 ″1H-NMR″은 섭씨, 노르말 또는 노르말 농도, 밀리몰, 그램, 밀리리터, 몰 또는 몰 농도, 고성능 액체 크로마토그래피, 융점, 원소분석, 질량 분광법 및 양성자 핵 자기 반응을 각각 의미한다.
제조예
제조예 1
2-(3-메톡시페닐티오)-4'-메톡시아세토페논
3-메톡시티오페놀 (50.0 g, 0.356 mol)을 에탄올 700 mL에 용해시켰다. 이 혼합물에 수산화칼륨 펠릿 (20 g, 0.36 mol)을 첨가하였다. 총 (82.5 g, 0.36 mol)의 2-브로모-4'-메톡시아세토페논을 반응 온도를 약 25℃로 유지하면서 조금씩 나누어 첨가하였다. 주변 온도에서 3 시간 동안 반응시켰다. 알콜을 증발시켜 반응을 종결하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 물 2 L와 디에틸에테르 1.5 L에 분배시켰다. 에테르 층을 분리하고 물로 세정한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 디에틸에테르-석유 에테르의 혼합물 (3:1)로부터 결정화하여 분홍색 결정질 고체로서 표제 화합물 78.5 g을 얻었다. mp 53℃ - 54℃.
제조예 2
2-페닐티오아세토페논
티오페놀과 2-브로모아세토페논을 제조예 1의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. mp 52℃ - 53℃.
제조예 3
2-페닐티오-4'-메톡시아세토페논
티오페놀과 2-브로모-4'-메톡시아세토페논을 제조예 1의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다. mp 83℃ - 85℃.
제조예 4
2-(3-이소프로폭시페닐)-4'-메톡시아세토페논
3-이소프로폭시티오페놀과 2-브로모-4'-메톡시아세토페논을 제조예 1의 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예
실시예 1
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜
2-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세토페논 (50 g, 0.173 mol)을 95℃에서 폴리인산 250 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 온도를 120℃로 증가시킨 후 얼음을 조심스럽게 첨가하였다. 온도를 130℃로 증가시키면서, 30 분 후 얼음을 더 첨가하자 생성물 결정이 나타나기 시작하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 여과하여 생성물을 수집하였다. 최종 생성물을 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 30 g을 얻었다. mp 193℃ - 194℃.
실시예 2
2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜
2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (10 g, 35.5 mmol)을 브롬화수소산 48% 수용액 50 mL와 빙초산 100 mL에 현탁시켰다. 반응을 가열하여 질소 대기하에서 120 시간 동안 환류시켰다. 이어서 냉각시키고 여과하였다. 고체 생성물을 물로 세정하고 건조하여 표제 화합물 6.46 g을 얻었다.
실시예 3
2-(4-아세톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜
2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜 (2.42 g, 10 mmol)을 테트라히드로퓨란 100 mL에 용해시키고 트리에틸아민 (8 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 질소 분위기하에서 교반하면서 아세틸클로라이드 (2 g, 30 mmol)을 서서히 첨가하였다. 16 시간 후, 물을 첨가하여 반응을 종결하였다. 계면에서 생성물이 결정화되기 시작했으며, 물 층을 버리고, 테트라히드로퓨란층으로부터 생성물을 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 건조하여 표제 화합물 2.06 g을 얻었다.
실시예 4
2-(4-벤조일옥시페닐)-6-벤조일옥시벤조[b]티오펜
2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜과 벤조일 클로라이드를 실시예 3의 방법을 사용하여 백색 결정질 고체의 표제 화합물로 전환시켰다. mp 216℃ -218℃.
실시예 5
2-페닐벤조[b]티오펜
2-페닐티오아세토페논 (63.8 g)을 100℃에서 폴리인산 450 g에 첨가한 후, 3 시간 동안 190℃로 더 가열하였다. 반응을 100℃ 미만으로 냉각시킨 후 혼합물을 빙수에 쏟아부었다. 수용액을 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 황산마그네슘으로 건조한 후 증발시켜 비결정질 황갈색 고체를 얻었다. 잔류물을 아세톤-에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 35.2 g을 얻었다. mp 171℃ - 172℃.
실시예 6
2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
2-페닐티오-4'-메톡시아세토페논을 실시예 2의 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. mp 188℃ - 190℃. C15H12OS에 대한 이론값 : C, 74.97; H, 5.03; O, 6.66 실험값: C 74.69; H, 5.19; O, 6.75.
실시예 7
2-(4-메톡시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜
2-(3-이소프로폭시페닐티오)-4'-메톡시아세토페논을 실시예 2의 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 8
2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜
2-(4-메톡시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜 (1.0 g, 3.35 mmol)을 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고 30℃로 가온하였다. 반응 용액을 교반하면서 삼염화붕소 (3.685 mL, 1 M 염화메틸렌 중의 3.685 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 1 시간 동안 진행시켰다. 반응을 메탄올 (0.536 g, 16.75 mmol)을 적가하여 켄칭시켰다. 2 시간 동안 반응을 교반하자 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과 분리하고 염화메틸렌 10 mL부로 3회 세정하고 건조하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다.
본 발명의 용법을 설명하는 하기의 실시예들은 설명하려는 목적으로 제시된 것이며 어떤 식으로든 제한하려는 의도로 간주되어서는 안된다. 이 설명에서 실험 모델을 사용하여 인간의 에스트로겐 결핍과 관련된 2 개의 주요 병변, 즉 과지질혈증 및 골다공증을 모사하였다.
일반적인 과정
75 일 된 암컷 스프라그 다울리 (Sprague Dowley) 래트 (체중 200 g 내지 225 g)을 찰스 리버 래버러토리 (Charles River Laboratories; 미국 미시간주 포테이지 소재)로부터 얻었다. 이 동물들을 찰스 리버 래버러토리에서 양쪽 난소를 적제하거나 샴 (Sham) 수술하고, 1 주일 후 이송하였다. 도착하자마자 이들을 우리 당 3 또는 4 마리씩 금속 현수형 우리 속에 가두고 1 주일 동안 임의로 사료 (칼슘 함량 약 0.5%)와 물에 접근하게 하였다. 최소 상대 습도 40%로 우리의 온도를 22.2℃ ±1.7℃로 유지하였다. 우리의 광 주기를 12 시간의 빛과 12 시간의 암흑으로하였다.
투여 섭생 조직 수집
새 환경 순응 기간 1 주 후 (난소 절제 2 주 후)에 시험 화합물 또는 17-α-에티닐 에스트라디올을 투여하기 시작하였다. 달리 기재되지 않는 한, 1%의 카르복시메틸셀룰로오스 중의 현탁액으로 또는 20%의 시클로덱스트린 중에 용해시켜 경구 투여하였다. 동물들에게 4 일 동안 매일 투여하였다. 투여 섭생 후, 동물들의 체중을 측정하고 케타민 : 크실라진 (2:1, V:V) 혼합물로 마취시키고 혈액 시료를 심장 천자하여 수집하였다. 이어서, 동물들을 CO2로 가사시키고 중심선을 절개하여 자궁을 제거한 다음, 습윤 자궁 중량을 측정하였다.
과지질혈증 (콜레스테롤 분석)
혈액 시료를 2 시간 동안 주변 온도에서 덩어리지게하고, 이어서 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 혈청을 얻었다. 베링거 만하임 다이아그노스틱스 (Boeringer Mannheim Diagnostics) 사의 고성능 콜레스테롤 분석기를 사용하여 혈청 콜레스테롤을 측정하였다. 간단히, 콜레스테롤을 콜레스트-4-엔-3-온과 과산화수소로 산화시켰다. 이어서, 과산화수소를 과산화효소의 존재하에 페놀 및 4-아미노페나존과 반응시켜 p-퀴논 이민 염료를 제조하였으며 이는 분광광도계로 500 nm에서 확인되었다. 이어서, 콜레스테롤 농도를 표준 곡선에 대해 계산하였다. 전체 분석을 바이오멕 오토메이티드 워크스테이션 (Biomek Automated Workstation)을 사용하여 자동화하였다.
본 발명의 대표적 화합물이 난소적제된 대조 동물에 비해 혈청 콜레스테롤을 감소시켰다.
골다공증
일반적인 과정에 따라, 래트들을 35 일 동안 매일 처리하고 (처리 군당 6 마리의 래트), 36 일째에 이산화탄소로 가사시켰다. 35 일의 시간은 골밀도 감소를 최고화 하기에 충분하였으며, 본원에 기재된 바와 같이 이를 측정하였다. 가사시켰을 때, 자궁을 제거하고 해부하여 이질적인 조직을 없앴으며, 습윤 중량을 측정하기 전에 체액을 배출시켜 완전한 난소 적제와 관련된 에스트로겐 결핍을 확실히 하였다. 자궁 중량은 난소적제에 대해 약 75% 감소되는 것이 보통이다. 이어서, 자궁을 이후의 병력 분석을 위해 10% 중성 완충된 포르말린 중에 두었다.
우측 대퇴부를 절개하고 디지탈화된 X-선을 생성한 다음, 말초 골간단에서 화상 분석 프로그램 (NIH 화상)으로 분석하였다. 또한, 이러한 동물들로부터 경골측 면을 정량적으로 계산된 단층촬영법으로 스캐닝하였다.
상기의 과정에 따라, 본 발명의 대표적 화합물과 20%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 중의 에티닐 에스트라디올 (EE2)을 시험 동물들에게 경구투여하고 낙관적인 결과, 즉 골 무기물 밀도 손실의 감소를 확인하였다.
물론 화학식 I의 화합물의 특정 투여량은 각 경우 주변의 특정 환경에 의해 결정된다. 유사하게, 투여 경로는 각 경우의 특성에 의해 결정되는 인자이다. 그러므로, 정확한 투여량 및 투여 경로는 담당 내과의가 최선으로 결정한다. 화학식 I의 화합물의 전형적인 1 일 투여량은 비독성 투여 용량 약 0.001 mg 내지 약 800 mg/일을 함유한다. 일반적으로 1일 투여량으로는 약 0.001 mg 내지 약 60 mg/일이 바람직하다. 이러한 투여량은 1회 투여로 제공되거나 1 일 2회 또는 3회로 나누어 제공될 수 있다.
상기와 같이, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 또한, 두 약제 (화학식 I 및 II의 화합물)의 정확한 투여량은 환자의 의학적 상태 뿐만아니라 치료하려는 증상의 특성에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 이러한 배합물은 화학식 I의 화합물 0.001 mg 내지 60 mg과 화학식 II의 화합물 1.0 내지 120 mg을 포함한다. 화학식 I의 화합물 0.001 mg 내지 1 mg과 화학식 II의 화합물 59 내지 59.999 mg을 포함하는 배합물이 바람직하다. 화학식 I의 화합물 0.001 내지 0.1 mg과 화학식 II의 화합물 59.9 내지 59.999 mg을 포함하는 배합물이 더욱 바람직하다. 바람직한 화학식 I의 화합물 (R 및 R1이 독립적으로 히드록시 또는 메톡시임) 0.001 내지 0.1 mg과 랄록시펜 히드로클로라이드 59.9 내지 59.999 mg을 포함하는 배합물이 더욱 더 바람직하다. 가장 바람직한 화학식 I의 화합물 (R 및 R1이 모두 히드록시임) 0.001 내지 0.1 mg과 랄록시펜 히드로클로라이드 59.9 내지 59.999 mg을 포함하는 배합물이 가장 바람직할 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장, 경피, 협측, 연무질, 국소, 안구, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내 등을 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 담당 내과의가 투여를 선택하기 전에 제제화되는 것이 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 다른 일면은 제약적 담체, 희석제 또는 부형제와 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 제약적 제제 또는 화학식 I 및 II의 화합물의 유효량을 포함하는 제약적 제제, 또는 그들의 염을 포함하는 제약적 제제이다. 이러한 제제 중 총 활성 성분은 제제의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%로 포함된다.
본 발명의 제약적 제제는 널리 공지되고 용이하게 구입할 수 있는 성분을 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I 및 II의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화될 수 있고, 정제, 캡슐, 현탁액, 분말 등으로 형성될 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 전분, 당, 만니톨, 및 실릭 유도체 등의 충전제 및 증량제, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 및 폴리비닐-피롤리돈 등의 결합제, 글리세롤 등의 보습제, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨 등의 붕해제, 파라핀 등의 용해지연제, 사급 암모늄 화합물 등의 흡수촉진제, 아세틸알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 등의 계면활성제, 카올린 및 벤토나이트 등의 흡수성 담체, 및 활석, 칼슘 스테아레이트 및 망간 스테아레이트 및 고체 폴리에틸 글리콜 등의 윤활제가 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 편리한 경구 투여용 엘릭시르제 또는 용액으로, 또는, 예를 들면, 근육내, 피하 또는 정맥내 경로를 통한 비경구 투여용으로 적합한 용액으로 제제화될 수 있다. 또한, 본 화합물들은 서방 투여 형태 등으로 제제화되기에 아주 적합하다. 본 제제는 활성 성분을 바람직하게는 특정 생리학적 위치에서만, 가능하게는 일정 시간 동안 방출하도록 이루어질 수 있다. 코팅, 포장 및 보호 매트릭스를 예를 들면, 중합체 물질 또는 왁스로부터 제조할 수 있다.
제제화 실시예
하기의 제제화 실시예들은 본 발명을 설명하기 위함이고 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
제제 1: 젤라틴 캡슐
하기의 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
상기의 제제화는 상식적으로 제공되는 변법에 따라 달라질 수 있다.
제제화 2: 정제
하기의 성분들을 사용하여 정제 제제를 제조하였다.
성분들을 블랜딩하고 압착하여 정제를 형성하였다.
제제화 3: 정제
각각 활성 성분 2.5 내지 1000 mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45번 메시 U.S 체를 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합하고 14번 메시 U.S. 체를 통과시켰다. 이렇게 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 18번 메시 U.S. 체를 통과시켰다. 미리 60번 메시 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 및 활석을 과립에 첨가하고 혼합한 후, 과립을 정제기 상에서 압착하여 정제를 얻었다.
제제화 4: 현탁액
5 ml 투여량 당 의약 0.1 내지 1000 mg을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다.
의약을 45번 메시 U.S. 체를 통과시킨 후, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트로 형성하였다. 벤조산 용액, 풍미제, 및 착색제를 물로 어느 정도의 물로 희석한 다음 교반하면서 첨가하였다. 물을 충분히 첨가하여 목적하는 부피로 만들었다.
제제화 5: 배합물 정제
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45번 메시 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합하고 14번 메시 U.S. 체를 통과시켰다. 이렇게 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 18번 메시 U.S. 체를 통과시켰다. 미리 60번 메시 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고 혼합한 후, 과립을 정제기 상에서 압착하여 정제를 얻었다.
제제화 5: 배합물 정제
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45번 메시 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합하고 14번 메시 U.S. 체를 통과시켰다. 이렇게 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 18번 메시 U.S. 체를 통과시켰다. 미리 60번 메시 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고 혼합한 후, 과립을 정제기 상에서 압착하여 정제를 얻었다.

Claims (30)

  1. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 에스트로겐 결핍 증후군을 억제하는 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OCH2Ar, OCO(C1-C6알킬), OCOAr이고,
    Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 포유류가 인간 여성인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 에스트로겐 결핍 증후군의 병변이 골다공증인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 에스트로겐 결핍 증후군의 병변이 과지질혈증인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 R 및 R1이 독립적으로 히드록시 또는 메톡시인 화합물 또는 그의 용매화물인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 R 및 R1이 모두 히드록시인 화합물 또는 그의 용매화물인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 인간 여성이 폐경기 전 또는 폐경기 후의 여성인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기의 화합물 또는 그의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 방법.
    2-페닐벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-(4-메틸벤조일)옥시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)-6-벤조일옥시벤조[b]티오펜,
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-부토일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜, 및
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜.
  9. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 및 제약적 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약적 제제.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OCH2Ar, OCO(C1-C6알킬), OCOAr이고,
    Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기의 화합물 또는 그의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 제제.
    2-페닐벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-(4-메틸벤조일)옥시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)-6-벤조일옥시벤조[b]티오펜,
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-부토일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜, 및
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜.
  11. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물 및 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약적 염 또는 용매화물을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 에스트로겐 결핍 증후군을 억제하는 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OCH2Ar, OCO(C1-C6알킬), OCOAr이고,
    Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
    〈화학식 II〉
    상기 식에서,
    R2및 R3는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, CO(C1-C6알킬) 또는 COAr이고,
    R4는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 헥사메틸렌이민-1-일이고, R4기의 질소는 임의로 N-옥시드이다.
  12. 제11항에 있어서, 포유류가 인간 여성인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 에스트로겐 결핍 증후군의 병변이 골다공증인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 에스트로겐 결핍 증후군의 병변이 과지질혈증인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 R 및 R1이 독립적으로 히드록시 또는 메톡시인 화합물 또는 그의 용매화물인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 R 및 R1가 모두 히드록시인 화합물 또는 그의 용매화물인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 염산염, R2및 R3가 모두 수소이고, R4가 피페리딘-1-일인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 인간 여성이 폐경기의 여성인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기의 화합물 또는 그의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 방법.
    2-페닐벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-(4-메틸벤조일)옥시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)-6-벤조일옥시벤조[b]티오펜,
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-부토일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜, 및
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜.
  20. 제11항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시[b]티오펜이고, 상기 화학식 II의 화합물이 랄록시펜 히드로클로라이드가며, 상기 에스트로겐 결핍 증후군의 병변이 골다공증인 방법.
  21. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물 및 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약적 염 또는 용매화물 및 제약적 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약적 제제.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    R 및 R1은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, OCH2Ar, OCO(C1-C6알킬), OCOAr이고,
    Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
    〈화학식 II〉
    상기 식에서,
    R2및 R3는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, CO(C1-C6알킬) 또는 COAr이고,
    R4는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 헥사메틸렌이민-1-일이고, R4기의 질소는 임의로 N-옥시드이다.
  22. 제21항에 있어서, R 및 R1이 독립적으로 히드록시 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물 0.001 내지 60 ㎎과 랄록시펜 히드로클로라이드인 화학식 II의 화합물 1 내지 120 ㎎을 포함하는 제제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜 또는 그의 용매화물인 제제.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물 0.001 내지 1 ㎎과 랄록시펜 히드로클로라이드 59 내지 59.999 ㎎을 포함하는 제제.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물 0.001 내지 0.1 ㎎과 랄록시펜 히드로클로라이드 59.1 내지 59.999 ㎎을 포함하는 제제.
  26. 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기의 화합물 또는 그의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 제제.
    2-페닐벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-아세톡시페닐)벤조[b]티오펜,
    2-페닐-6-(4-메틸벤조일)옥시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-이소프로폭시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-이소프로폭시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-메톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-아세톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-벤조일옥시페닐)-6-벤조일옥시벤조[b]티오펜,
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜,
    2-(4-히드록시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-시클로펜톡시벤조[b]티오펜,
    2-(4-부토일옥시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜, 및
    2-(4-시클로펜톡시페닐)-6-아세톡시벤조[b]티오펜.
  27. 포장 재료가, 제약적 제제가 에스트로겐 결핍 증후군의 병변을 억제하기 위해 투여될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하고, 제약적 제제가 하기 화학식 I(a)의 화합물 또는 그의 용매화물과 화학식
    의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포장 재료 및 그 속에 함유된 제약적 제제를 포함하는 제품.
    상기 식에서, R5및 R6은 독립적으로 히드록시 또는 메톡시이다.
  28. 제27항에 있어서, 화학식 I(a)의 화합물 또는 그의 용매화물 0.001 내지 1 ㎎과 화학식
    의 화합물 또는 그의 용매화물 59 내지 59.999 ㎎을 포함하는 제품.
  29. 제28항에 있어서, 화학식 I(a)의 화합물이 2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜 또는 그의 용매화물인 제품.
  30. 제29항에 있어서, 상기 병변이 골다공증인 제품.
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