JP2001523676A - エストロゲン欠乏症候群の治療に有用な２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェン - Google Patents
エストロゲン欠乏症候群の治療に有用な２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物を使用する骨粗鬆症および高脂肪血症を含むエストロゲン低下症候群に関係する種々の医学的な状態を抑制するのに有用な方法を提供する。
Description
【０００１】発明の領域 本発明は医薬および有機化学の領域に関するものであり、種々のエストロゲン
欠乏状態の抑制に対して有用な２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンを提供する
。
欠乏状態の抑制に対して有用な２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンを提供する
。
【０００２】発明の背景 「エストロゲン欠乏症候群」とは、ホルモンエストロゲンのレベルが、不十分
な婦人達にしばしば影響を及ぼす種々の病理学的な状態を述べるのに用いる用語
である。婦人達におけるエストロゲン欠乏の最も一般的な原因は、年令による月
経の自然停止、すなわち閉経である。さらに、外科的な卵巣切除、ホルモンの生
成の停止を誘起する化学療法、あるいは薬理学的な行為などを含む非自然の状況
がエストロゲンの欠乏を惹起し得るのである。多くの病状がこの用語を用いて考
えられているが、エストロゲン欠乏症候群についての２つの大きな影響が最も長
期間の医学的関心事の源となっている：骨粗鬆症および心臓血管への影響、特に
高脂肪血についてである。
な婦人達にしばしば影響を及ぼす種々の病理学的な状態を述べるのに用いる用語
である。婦人達におけるエストロゲン欠乏の最も一般的な原因は、年令による月
経の自然停止、すなわち閉経である。さらに、外科的な卵巣切除、ホルモンの生
成の停止を誘起する化学療法、あるいは薬理学的な行為などを含む非自然の状況
がエストロゲンの欠乏を惹起し得るのである。多くの病状がこの用語を用いて考
えられているが、エストロゲン欠乏症候群についての２つの大きな影響が最も長
期間の医学的関心事の源となっている：骨粗鬆症および心臓血管への影響、特に
高脂肪血についてである。
【０００３】 骨粗鬆症とは種々の病因から生じる病気の一群を表示するものであるが、それ
らはすべて単位体積当りの骨質量の正味の減少によって特徴づけられる。骨質量
のこの減少の結果は、身体に対する十分な構造的支持体を与える骨格の不足、す
なわち骨折となる。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの一つは閉経に関係したもの
である。大部分の婦人達は、月径の停止後３−６年以内に骨の小柱の区画におけ
る骨質量の約２０％−約６０％を失う。この急速な損失は、一般的には、吸収サ
イクルが支配的となる骨吸収および骨形成サイクルの総合的な増加に関係する。
明白な結果は骨の質量の正味の損失である。骨粗鬆症は閉経後の婦人達の間で普
通のかつ深刻なる一つの病気である。
らはすべて単位体積当りの骨質量の正味の減少によって特徴づけられる。骨質量
のこの減少の結果は、身体に対する十分な構造的支持体を与える骨格の不足、す
なわち骨折となる。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの一つは閉経に関係したもの
である。大部分の婦人達は、月径の停止後３−６年以内に骨の小柱の区画におけ
る骨質量の約２０％−約６０％を失う。この急速な損失は、一般的には、吸収サ
イクルが支配的となる骨吸収および骨形成サイクルの総合的な増加に関係する。
明白な結果は骨の質量の正味の損失である。骨粗鬆症は閉経後の婦人達の間で普
通のかつ深刻なる一つの病気である。
【０００４】 この病にかかっている婦人達は、アメリカだけで２千５百万人いると見積られ
ている。骨粗鬆症の結果は身体にとっても有害であり、またそれが慢性なるが故
に大きな経済的な損失となり、またこの病気の後遺症からの広範かつ長期的看護
（入院加療およびナーシングホームケア）が必要となる。このことはより高齢な
患者において特に真実となる。さらに骨粗鬆症は一般的に生命に別条のある状況
として考えられていないが、老齢の婦人達においては腰部骨折に起因する死亡率
が２０％−３０％になる。この死亡率の大きなパーセントが閉経の骨粗鬆症に直
接関係するものである。
ている。骨粗鬆症の結果は身体にとっても有害であり、またそれが慢性なるが故
に大きな経済的な損失となり、またこの病気の後遺症からの広範かつ長期的看護
（入院加療およびナーシングホームケア）が必要となる。このことはより高齢な
患者において特に真実となる。さらに骨粗鬆症は一般的に生命に別条のある状況
として考えられていないが、老齢の婦人達においては腰部骨折に起因する死亡率
が２０％−３０％になる。この死亡率の大きなパーセントが閉経の骨粗鬆症に直
接関係するものである。
【０００５】 閉経前の期間にあっては、ほとんどの婦人達は、同年配の男性達より心臓血管
に関する罹病率が低い。しかしながら閉経期後は、婦人達における心臓血管に関
する罹病率がゆっくり増加し、男性達に見られる割合に匹敵して来る。この防護
の低下は、エストロゲンの低下に、そして特に血清脂質の水準を調節するエスト
ロゲンの能力の低下につながっているとされてきている。血清脂質を調節するエ
ストロゲンの能力についての性質は十分に理解されているものではないが、今日
迄の証拠でエストロゲンは、過剰なコレステロールを取り除くために肝臓の中の
低密度の脂質（ＬＤＬ）受容体を上方調節することができることが示されている
。さらに、エストロゲンはコレステロールの生合成に対してある影響を、また心
臓血管に関する健康に対して他の有益なる影響を有しているように見える。
に関する罹病率が低い。しかしながら閉経期後は、婦人達における心臓血管に関
する罹病率がゆっくり増加し、男性達に見られる割合に匹敵して来る。この防護
の低下は、エストロゲンの低下に、そして特に血清脂質の水準を調節するエスト
ロゲンの能力の低下につながっているとされてきている。血清脂質を調節するエ
ストロゲンの能力についての性質は十分に理解されているものではないが、今日
迄の証拠でエストロゲンは、過剰なコレステロールを取り除くために肝臓の中の
低密度の脂質（ＬＤＬ）受容体を上方調節することができることが示されている
。さらに、エストロゲンはコレステロールの生合成に対してある影響を、また心
臓血管に関する健康に対して他の有益なる影響を有しているように見える。
【０００６】 エストロゲン置換治療はしばしばエストロゲン欠乏症候群に対して処方される
が、多くの婦人達が、いくつかの副作用および薬物の医薬的な形態による不便さ
に抗議しているように、それは耐え難い屈従に苦しむことになる。例えば、１７
−β−エストラジオールは経口吸収が少ないことから経皮パッチによってしばし
ば投与される。結果として、多数の女性達はエストロゲン置換治療を開始した最
初の一年内にエストロゲンの摂取をやめる。
が、多くの婦人達が、いくつかの副作用および薬物の医薬的な形態による不便さ
に抗議しているように、それは耐え難い屈従に苦しむことになる。例えば、１７
−β−エストラジオールは経口吸収が少ないことから経皮パッチによってしばし
ば投与される。結果として、多数の女性達はエストロゲン置換治療を開始した最
初の一年内にエストロゲンの摂取をやめる。
【０００７】 化学式Ｉ：
【化１０】 ［式中、 ＲおよびＲ1は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨ2Ａｒ、
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＣＯＡｒであり；そして Ａｒはフェニルまたは置換されたフェニルである］ の化合物は、経口的な医薬、例えばラロキシフェン塩酸塩の化学的な中間体とし
て知られている。
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＣＯＡｒであり；そして Ａｒはフェニルまたは置換されたフェニルである］ の化合物は、経口的な医薬、例えばラロキシフェン塩酸塩の化学的な中間体とし
て知られている。
【０００８】 本発明は、化学式Ｉの化合物の新たな有用性、すなわちそれらがエストロゲン
欠乏症候群を抑制するのに有用な薬剤であると言う発見に関するものである。 発明の要旨
欠乏症候群を抑制するのに有用な薬剤であると言う発見に関するものである。 発明の要旨
【０００９】 本発明は、哺乳動物におけるエストロゲン欠乏症候群を抑制するための方法を
提供するものであり、それは化学式Ｉ：
提供するものであり、それは化学式Ｉ：
【化１１】 ［式中、 ＲおよびＲ1は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨ2Ａｒ、
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＣＯＡｒであり；そして Ａｒはフェニル若しくは置換されたフェニルである］ の化合物またはそれらの溶媒和物の効果的な量を、それを必要とする哺乳動物に
対して投与することを含む。
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＣＯＡｒであり；そして Ａｒはフェニル若しくは置換されたフェニルである］ の化合物またはそれらの溶媒和物の効果的な量を、それを必要とする哺乳動物に
対して投与することを含む。
【００１０】 更には、本発明はエストロゲン欠乏症候群を抑制するための方法を提供するも
のであり、それは化学式Ｉの化合物、および化学式ＩＩ：
のであり、それは化学式Ｉの化合物、および化学式ＩＩ：
【化１２】 ［式中： Ｒ2およびＲ3は独立に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ま
たはＣＯＡｒであり； Ｒ4はピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル若しくはヘキサメチレン イミン−１−イルであって； Ｒ4基の窒素は場合によってはＮ−オキサイドである］ の化合物；またはそれらの医薬的な塩若しくは溶媒和物の有効量をそれを必要と
する哺乳動物に投与することを含む。
たはＣＯＡｒであり； Ｒ4はピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル若しくはヘキサメチレン イミン−１−イルであって； Ｒ4基の窒素は場合によってはＮ−オキサイドである］ の化合物；またはそれらの医薬的な塩若しくは溶媒和物の有効量をそれを必要と
する哺乳動物に投与することを含む。
【００１１】 更には、本発明は医薬製剤に関するものであり、その製剤は、化学式Ｉの化合
物、または化学式ＩおよびＩＩの化合物、並びに医薬的な賦形剤、希釈剤若しく
は担体を含む。
物、または化学式ＩおよびＩＩの化合物、並びに医薬的な賦形剤、希釈剤若しく
は担体を含む。
【００１２】発明の詳細な説明 ここで化合物、方法および製剤についてのその説明に用いた一般的な用語は、
それらの通常の意味を有するものである。例えば「Ｃ1−Ｃ4アルキル」はメチル
、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルを言う。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、ペン
チル、シクロペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシルその他
を含む５又は６個の炭素原子からなる１価の、直鎖状の、分岐鎖のまたは環状の
脂肪属の鎖に加え、Ｃ1−Ｃ4アルキルに対して列挙したものを包含する。用語「
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびシク
ロブトキシを言う。用語「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」は、１価の、酸素原子を介して
結合している５−６個の炭素原子から成る直鎖状の、分岐鎖のまたは環状の脂肪
属の鎖に加えて、Ｃ1−Ｃ4アルコキシに対して列挙したものを包含し、限定する
ものではないがペントキシ、シクロペントキシ、ヘキソキシ、２−メチルペント
キシ、シクロヘキソキシその他を含む。
それらの通常の意味を有するものである。例えば「Ｃ1−Ｃ4アルキル」はメチル
、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルを言う。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、ペン
チル、シクロペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシルその他
を含む５又は６個の炭素原子からなる１価の、直鎖状の、分岐鎖のまたは環状の
脂肪属の鎖に加え、Ｃ1−Ｃ4アルキルに対して列挙したものを包含する。用語「
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびシク
ロブトキシを言う。用語「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」は、１価の、酸素原子を介して
結合している５−６個の炭素原子から成る直鎖状の、分岐鎖のまたは環状の脂肪
属の鎖に加えて、Ｃ1−Ｃ4アルコキシに対して列挙したものを包含し、限定する
ものではないがペントキシ、シクロペントキシ、ヘキソキシ、２−メチルペント
キシ、シクロヘキソキシその他を含む。
【００１３】 用語「ハライド」は塩化物、臭化物またはヨウ化物を言う。
【００１４】 用語「置換したフェニル」は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ（クロロ若しくはフルオロ）メチ
ルから成る基より選択した１〜３個の置換基を有するフェニル基を言う。
ロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ（クロロ若しくはフルオロ）メチ
ルから成る基より選択した１〜３個の置換基を有するフェニル基を言う。
【００１５】 化学式ＩＩの化合物の遊離塩基の形態を本発明の方法に用いることが出来るが
、医薬的な塩の形態を調製して使用することが好ましい。典型的な医薬的な塩は
、化学式ＩＩの化合物を鉱酸または有機酸と反応させることによって製造される
それらの塩を含む。そのような塩は酸付加塩として知られている。従って、用語
「医薬的な塩」は、投与される用量において実質的に非毒性であり、また医薬の
文献において一般的に知られたる化学式ＩＩの化合物の酸付加塩を言う。例えば
Ｂerge、Ｓ．Ｍ、Ｂighley、Ｌ．Ｄ．、およびＭonkhouse、Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｐha
rm．Ｓｃi．、６６、１、１９７７を参照。それら医薬的な塩は一般的にそれら が誘導されたるもとの化合物に比らべ溶解特性が強められており、従ってしばし
ば医薬製剤に用い易い。
、医薬的な塩の形態を調製して使用することが好ましい。典型的な医薬的な塩は
、化学式ＩＩの化合物を鉱酸または有機酸と反応させることによって製造される
それらの塩を含む。そのような塩は酸付加塩として知られている。従って、用語
「医薬的な塩」は、投与される用量において実質的に非毒性であり、また医薬の
文献において一般的に知られたる化学式ＩＩの化合物の酸付加塩を言う。例えば
Ｂerge、Ｓ．Ｍ、Ｂighley、Ｌ．Ｄ．、およびＭonkhouse、Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｐha
rm．Ｓｃi．、６６、１、１９７７を参照。それら医薬的な塩は一般的にそれら が誘導されたるもとの化合物に比らべ溶解特性が強められており、従ってしばし
ば医薬製剤に用い易い。
【００１６】 医薬的塩の例は化学式ＩＩの化合物のヨウ化物、酢酸塩、フェニルアセテート
、トリフルオロアセテート、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ク
ロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシ
ベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトオキシベンゾエート、ナフタレ
ン−２−ベンゾエート、臭化物、イソブチレート、フェニルブチレート、ｇ−ヒ
ドロキシブチレート、ｂ−ヒドロキシブチレート、ブチン−１、４−ジオエート
、ヘキシン−１、４−ジオエート、ヘキシン−１、６−ジオエート、カプロン酸
塩、カプリル酸塩、塩化物、シンナメート、クエン酸塩、デカン酸塩、蟻酸塩、
フマール酸塩、グリコレート、ヘプタノエート、ヒップュレート、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデレート、
メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フタール酸塩
、テレフタール酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、プロピオレート、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩
、サリチル酸塩、セバチン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩
、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、プロパンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などである。
、トリフルオロアセテート、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ク
ロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシ
ベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトオキシベンゾエート、ナフタレ
ン−２−ベンゾエート、臭化物、イソブチレート、フェニルブチレート、ｇ−ヒ
ドロキシブチレート、ｂ−ヒドロキシブチレート、ブチン−１、４−ジオエート
、ヘキシン−１、４−ジオエート、ヘキシン−１、６−ジオエート、カプロン酸
塩、カプリル酸塩、塩化物、シンナメート、クエン酸塩、デカン酸塩、蟻酸塩、
フマール酸塩、グリコレート、ヘプタノエート、ヒップュレート、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデレート、
メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フタール酸塩
、テレフタール酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、プロピオレート、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩
、サリチル酸塩、セバチン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩
、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、プロパンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などである。
【００１７】 用語「溶媒和物」は、溶媒分子を１ないしはそれ以上を有する化学式Ｉまたは
ＩＩの化合物のような、１ないしはそれ以上の溶質分子を含む集合を言う。その
ような溶媒分子は医薬の文献で普通に用いられるものであり、受容者に対して非
毒性なものとして知られているもの例えば水およびエタノールである。
ＩＩの化合物のような、１ないしはそれ以上の溶質分子を含む集合を言う。その
ような溶媒分子は医薬の文献で普通に用いられるものであり、受容者に対して非
毒性なものとして知られているもの例えば水およびエタノールである。
【００１８】 用語「熱力的塩基」は、酸性の基質の可逆的脱プロトン化を与えるか、または
プロトンが反応の副生成物となる場合にプロトントラップとして用いられ、望ま
しくない如何なる反応をおこすことなく、望ましい反応を起すのに十分反応性で
ある塩基を言う。熱力学的塩基の例は、炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物（例え
ばリチウム、ナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物）
、トリ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミン、または複素環式を含む芳香族の窒素（例
えばピリジン）を含むが、これに限られるものではない。
プロトンが反応の副生成物となる場合にプロトントラップとして用いられ、望ま
しくない如何なる反応をおこすことなく、望ましい反応を起すのに十分反応性で
ある塩基を言う。熱力学的塩基の例は、炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物（例え
ばリチウム、ナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物）
、トリ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミン、または複素環式を含む芳香族の窒素（例
えばピリジン）を含むが、これに限られるものではない。
【００１９】 用語「エストロゲン欠乏症候群」は、卵巣機能の喪失（自然であれ、外科的で
あれ、化学的によって生じたものであれ）によって、特に卵巣ホルモンとりわけ
エストロゲンの喪失に対して引き出されるこれらの病状および状態を意図するも
のである。エストロゲンの喪失はその症候群の症状の原因となる故に、これらの
症候群は夫々、本発明化合物の投与によって、喪失したエストロゲンホルモンの
置換に応答するものである。従って、本発明の化合物および方法は、エストロゲ
ンの欠乏症候群を治療し、または予防することにおいて有用であり有益となるも
のであり、エストロゲン欠乏症候群は以下のものを含むが、それらに限定される
ものではない：骨粗鬆症、高脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管運動神経
異常（顔面潮紅）、自己免疫性の病気、皮膚および髪の異常、心臓血管の病気お
よび変質、痴呆およびアルツハイマー症、うつ病、肥満および痩せ、糖尿病のあ
る種のタイプおよび状態、不適な治療および組織回復、膣萎縮、尿失禁、エスト
ロゲン制御遺伝子の異常調整の後遺症、intra．alia。エストロゲン低下症候群 の症状に対して治療を受けているすべての患者が上に列挙した種々の病状を必ず
しもすべて有しているものではなく、かくして本発明の化合物および方法の具体
的な使用は、これらの症状の特異性および重篤性によって変わり得ることを認識
すべきである。
あれ、化学的によって生じたものであれ）によって、特に卵巣ホルモンとりわけ
エストロゲンの喪失に対して引き出されるこれらの病状および状態を意図するも
のである。エストロゲンの喪失はその症候群の症状の原因となる故に、これらの
症候群は夫々、本発明化合物の投与によって、喪失したエストロゲンホルモンの
置換に応答するものである。従って、本発明の化合物および方法は、エストロゲ
ンの欠乏症候群を治療し、または予防することにおいて有用であり有益となるも
のであり、エストロゲン欠乏症候群は以下のものを含むが、それらに限定される
ものではない：骨粗鬆症、高脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管運動神経
異常（顔面潮紅）、自己免疫性の病気、皮膚および髪の異常、心臓血管の病気お
よび変質、痴呆およびアルツハイマー症、うつ病、肥満および痩せ、糖尿病のあ
る種のタイプおよび状態、不適な治療および組織回復、膣萎縮、尿失禁、エスト
ロゲン制御遺伝子の異常調整の後遺症、intra．alia。エストロゲン低下症候群 の症状に対して治療を受けているすべての患者が上に列挙した種々の病状を必ず
しもすべて有しているものではなく、かくして本発明の化合物および方法の具体
的な使用は、これらの症状の特異性および重篤性によって変わり得ることを認識
すべきである。
【００２０】 用語「抑制する」または「抑制」は、エストロゲン低下症候群に関する、又は
それから生ずる病理学的症状の進行を阻止すること、治療すること、緩和するこ
と、改善すること、停止すること、制限すること、遅らせること若しくは逆転さ
せること、または重篤性を減少させることを意味する。これらの方法は、それ自
体医学的治療上の（急性の）および／または予防上の（防止）どちらに対する投
与も適宜含む。
それから生ずる病理学的症状の進行を阻止すること、治療すること、緩和するこ
と、改善すること、停止すること、制限すること、遅らせること若しくは逆転さ
せること、または重篤性を減少させることを意味する。これらの方法は、それ自
体医学的治療上の（急性の）および／または予防上の（防止）どちらに対する投
与も適宜含む。
【００２１】 本明細書で用いる用語「有効量」は、種々の病理学的な状態の症状および本明
細書で記述する症状を抑制することが可能な、本発明の化合物またはいくつかの
化合物の量を意味する。
細書で記述する症状を抑制することが可能な、本発明の化合物またはいくつかの
化合物の量を意味する。
【００２２】 「医薬的製剤」、「医薬的担体」、「医薬的希釈剤」および「医薬的賦形剤」
によって、化学式Ｉの化合物を含む製剤において、または化学式ＩおよびＩＩの
化合物の組合せを含む製剤において、担体、希釈剤、賦形剤および塩がその製剤
の他の成分と相溶性があってかつそれらの受容者にとって有害でないことを意味
する。
によって、化学式Ｉの化合物を含む製剤において、または化学式ＩおよびＩＩの
化合物の組合せを含む製剤において、担体、希釈剤、賦形剤および塩がその製剤
の他の成分と相溶性があってかつそれらの受容者にとって有害でないことを意味
する。
【００２３】 本発明の化合物はすべて有用であるが、該化合物の中でもいくつかのものは特
に興味があり好ましい。例えばＲおよびＲ1が独立にヒドロキシまたはメトキシ である化学式Ｉの化合物は好ましい。ＲおよびＲ1が共にヒドロキシである化学 式Ｉの化合物、すなわち２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チオフェンはもっとも好ましい。さらにＲ2およびＲ3が共に水素であり
、Ｒ4がピペリジン−１−イルである化学式ＩＩの化合物の塩酸塩は、また特に 好ましい。化学式ＩＩのこの化合物は［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニルメタノン塩酸塩すなわちラロキシフェン塩酸塩である。
に興味があり好ましい。例えばＲおよびＲ1が独立にヒドロキシまたはメトキシ である化学式Ｉの化合物は好ましい。ＲおよびＲ1が共にヒドロキシである化学 式Ｉの化合物、すなわち２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チオフェンはもっとも好ましい。さらにＲ2およびＲ3が共に水素であり
、Ｒ4がピペリジン−１−イルである化学式ＩＩの化合物の塩酸塩は、また特に 好ましい。化学式ＩＩのこの化合物は［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニルメタノン塩酸塩すなわちラロキシフェン塩酸塩である。
【００２４】 化学式ＩおよびＩＩの化合物の組合せを用いるすべての製剤および方法は有用
であるが、上に列挙した好ましい化合物を用いる可能な組合せは特に興味があり
好ましい。２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオ
フェンおよびラロキシフェン塩酸塩の組み合わせは最も好ましい。
であるが、上に列挙した好ましい化合物を用いる可能な組合せは特に興味があり
好ましい。２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオ
フェンおよびラロキシフェン塩酸塩の組み合わせは最も好ましい。
【００２５】 化学式Ｉの化合物は、スキームＩに示すように、化学式ＩＩＩおよびＩＶの化
合物から製造することが出来る。ＲおよびＲ1が上に記述の通りである。 スキームＩ
合物から製造することが出来る。ＲおよびＲ1が上に記述の通りである。 スキームＩ
【化１３】
【００２６】 化学式ＩＩＩの化合物は、化学式ＩＶのハロゲン化フェナシルでＳ−アルキル
化を行うことが出来る。そのようなＳ−アルキル化は０℃−１００℃の間の温度
で、１−２４時間、熱力学的塩基の存在下に溶媒中で行なわれる。好ましい溶媒
および塩基は、それぞれ典型的にはエタノールおよび水酸化カリウムである。そ
の反応は雰囲気温度で１−３時間で好ましくは行なえる。化学式ＩＶの化合物に
対する好ましいハロゲン化物は臭化物である。
化を行うことが出来る。そのようなＳ−アルキル化は０℃−１００℃の間の温度
で、１−２４時間、熱力学的塩基の存在下に溶媒中で行なわれる。好ましい溶媒
および塩基は、それぞれ典型的にはエタノールおよび水酸化カリウムである。そ
の反応は雰囲気温度で１−３時間で好ましくは行なえる。化学式ＩＶの化合物に
対する好ましいハロゲン化物は臭化物である。
【００２７】 化学式Ｖから得られる化合物は、適切な溶媒中の５０℃−２００℃の間の温度
にて１−２４時間酸で処理することにより化学式Ｉの化合物へと環化する。好ま
しい溶媒と酸はポリリン酸である。
にて１−２４時間酸で処理することにより化学式Ｉの化合物へと環化する。好ま
しい溶媒と酸はポリリン酸である。
【００２８】 Ｒおよび／またはＲ1がヒドロキシであるべき場合、上の一連の反応は、Ｒお よび／またはＲ1がＣ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨ2Ａｒ、ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）またはＯＣＯＡｒである式ＩＩＩおよび／またはＩＶの化合物を用いて行な
うことが好ましい。Ｒおよび／またはＲ1がヒドロキシである化学式Ｉの化合物 は、環化工程後に、化学式Ｉより得られる化合物からＣ1−Ｃ6アルキル、ＣＨ2 Ａｒ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＣＯＡｒ部分（保護基）を取り除いて製
造することが出来る。これらの保護基を取り除く方法は、後に続く実施例の章に
、または「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（第２版、Ｔ．
Ｈ．Ｇreenら、Ｊohn Ｗiley＆Ｓons、ニューヨーク、１９９１年）、の第２章
に見ることが出来る。
ル）またはＯＣＯＡｒである式ＩＩＩおよび／またはＩＶの化合物を用いて行な
うことが好ましい。Ｒおよび／またはＲ1がヒドロキシである化学式Ｉの化合物 は、環化工程後に、化学式Ｉより得られる化合物からＣ1−Ｃ6アルキル、ＣＨ2 Ａｒ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＣＯＡｒ部分（保護基）を取り除いて製
造することが出来る。これらの保護基を取り除く方法は、後に続く実施例の章に
、または「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（第２版、Ｔ．
Ｈ．Ｇreenら、Ｊohn Ｗiley＆Ｓons、ニューヨーク、１９９１年）、の第２章
に見ることが出来る。
【００２９】 ＲおよびＲ1が水素でなくて、ＲまたはＲ1の一つのみがヒドロキシである化学
式Ｉの化合物は、ＲおよびＲ1が独立して並びに異ってＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｏ ＣＨ2Ａｒ、ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＯＣＯＡｒである化学式Ｉの化 合物から、保護基の一つを選択的に取り除くことによって製造することが出来る
。選択的に取り除くことを容易にする保護基、および他の保護基に優って一つの
保護基を選択的に除去する方法は当業界でよく知られている。選択的な除去が可
能な一つの例は、一つの保護基がベンジルであり、他のものがＣ1−Ｃ4アルキル
である場合である。ベンジル基は接触水素添加によって選択的に除去され得る。
これらの保護基の選択的除去についてのさらなる説明は、後に続く実施例の部分
および上に引用したＧreeneの文献を参照のこと。
式Ｉの化合物は、ＲおよびＲ1が独立して並びに異ってＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｏ ＣＨ2Ａｒ、ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）またはＯＣＯＡｒである化学式Ｉの化 合物から、保護基の一つを選択的に取り除くことによって製造することが出来る
。選択的に取り除くことを容易にする保護基、および他の保護基に優って一つの
保護基を選択的に除去する方法は当業界でよく知られている。選択的な除去が可
能な一つの例は、一つの保護基がベンジルであり、他のものがＣ1−Ｃ4アルキル
である場合である。ベンジル基は接触水素添加によって選択的に除去され得る。
これらの保護基の選択的除去についてのさらなる説明は、後に続く実施例の部分
および上に引用したＧreeneの文献を参照のこと。
【００３０】 化学式Ｉの化合物の製造に関するさらなる説明については、米国特許第４、１
３３、８１４号および第４、４１８、０６８号並びにＪones、Ｃ．Ｄ．らのＪ．
Ｍed．Ｃhem．、２７、１０５７−１０６６頁（１９８４年）を参照のこと。な お、これらの教示は本明細書の一部を構成する。
３３、８１４号および第４、４１８、０６８号並びにＪones、Ｃ．Ｄ．らのＪ．
Ｍed．Ｃhem．、２７、１０５７−１０６６頁（１９８４年）を参照のこと。な お、これらの教示は本明細書の一部を構成する。
【００３１】 Ｎ−オキサイドでない化学式ＩＩの化合物およびそれらの医薬的な塩も、やは
りすでに述べた米国特許に教示されているように、また米国特許第５、３９３、
７６３号および第５、６２９、４２５号およびＰＣＴ公開#ＵＳ９７／０４２５ ９に教示されているように製造することが出来る。なお、これらの教示は本明細
書の一部を構成する。
りすでに述べた米国特許に教示されているように、また米国特許第５、３９３、
７６３号および第５、６２９、４２５号およびＰＣＴ公開#ＵＳ９７／０４２５ ９に教示されているように製造することが出来る。なお、これらの教示は本明細
書の一部を構成する。
【００３２】 Ｎ−オキサイドである化学式ＩＩの化合物は、Ｎ−オキサイドでない化学式Ｉ
Ｉの化合物を、メタノールまたはエタノールのような共溶媒と共に過酸化水素の
希釈溶液中に溶解または懸濁させることによって製造することが出来る。この反
応に対する反応条件は雰囲気温度から１００℃に、また時間的には２４から７２
時間にわたる。酸化剤の選択に気をつけなければならないことや、並びに例えば
無水クロム酸、過マンガン酸カリウムその他のような窒素を酸化させ得る多くの
通常用いられる酸化剤は、それらがまたベンゾ［ｂ］チオフェンの硫黄を酸化す
るであろうために使用することが出来ないことは注意しなければならない。従っ
て過酸化水素のようなおだやかな薬剤が好ましい。
Ｉの化合物を、メタノールまたはエタノールのような共溶媒と共に過酸化水素の
希釈溶液中に溶解または懸濁させることによって製造することが出来る。この反
応に対する反応条件は雰囲気温度から１００℃に、また時間的には２４から７２
時間にわたる。酸化剤の選択に気をつけなければならないことや、並びに例えば
無水クロム酸、過マンガン酸カリウムその他のような窒素を酸化させ得る多くの
通常用いられる酸化剤は、それらがまたベンゾ［ｂ］チオフェンの硫黄を酸化す
るであろうために使用することが出来ないことは注意しなければならない。従っ
て過酸化水素のようなおだやかな薬剤が好ましい。
【００３３】 本明細書に記述する反応を遂行するに最適時間は従来のクロマトグラフィー技
術で、反応の進行を追跡することによって決定することが出来る。さらに例えば
、アルゴンのような不活性な雰囲気下または特に窒素の下で本発明の反応を行な
うことが好ましい。溶媒の選択は、採用した溶媒が進行中の反応に対し不活性で
あり、望む反応を遂げるに十分反応物質を溶解させる限り、一般的に重大なもの
ではない。中間および最終生成物はもし望むならば、再結晶のようなまたはシリ
カゲル若しくはアルミナなどの固体の支持体上でのクロマトグラフィーのような
普通の技術によって精製することが出来る。
術で、反応の進行を追跡することによって決定することが出来る。さらに例えば
、アルゴンのような不活性な雰囲気下または特に窒素の下で本発明の反応を行な
うことが好ましい。溶媒の選択は、採用した溶媒が進行中の反応に対し不活性で
あり、望む反応を遂げるに十分反応物質を溶解させる限り、一般的に重大なもの
ではない。中間および最終生成物はもし望むならば、再結晶のようなまたはシリ
カゲル若しくはアルミナなどの固体の支持体上でのクロマトグラフィーのような
普通の技術によって精製することが出来る。
【００３４】 化学式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は商業的に入手し得るかあるいは当業界でよ
く知られている方法によって製造することが出来る。
く知られている方法によって製造することが出来る。
【００３５】 合成の議論は本発明の範囲の限定を意図するものでなく、またそのように解釈
されるべきではない。上記の化学の適用は、化学式Ｉの化合物の合成を可能にし
、それは以下のものを含むが、これらに限定されるものではない： ２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−アセトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−（４−メチルベンゾイル）オキシベンゾ［ｂ］チオフェン
； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
； ２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン； ２−（４−メトキシフェニル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン
； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン； ２−（４−アセトキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−メトキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−アセトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−アセトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン； ２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−６−ベンゾイルオキシベンゾ［ｂ］
チオフェン； ２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−ヒドロオキシベンゾ［ｂ］チオ
フェン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン； ２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］
チオフェン； ２−（４−ブトイルオキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン； ２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン； およびその類似のもの。
されるべきではない。上記の化学の適用は、化学式Ｉの化合物の合成を可能にし
、それは以下のものを含むが、これらに限定されるものではない： ２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−アセトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−フェニル−６−（４−メチルベンゾイル）オキシベンゾ［ｂ］チオフェン
； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
； ２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン； ２−（４−メトキシフェニル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン
； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン； ２−（４−アセトキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−メトキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−アセトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−アセトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン； ２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン； ２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−６−ベンゾイルオキシベンゾ［ｂ］
チオフェン； ２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−ヒドロオキシベンゾ［ｂ］チオ
フェン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン； ２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］
チオフェン； ２−（４−ブトイルオキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン； ２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン； およびその類似のもの。
【００３６】 化学式ＩおよびＩＩの両化合物を使用する製剤並びに方法は、以下の２つの化
合物の組合せを含むが、これに限定されるものではない。 ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよび
［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩
； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸
塩； ２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸
塩； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−
３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩
酸塩； ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよび
［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンＮ−オ
キサイド； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−
３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンＮ
−オキサイド； ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよび
［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩
； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−
３−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩
酸塩； ２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩
； ２−（４−アセトキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−
３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩
酸塩； ２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ンおよび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノ
ン塩酸塩； ２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンＮ−
オキサイド； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンＮ−
オキサイド；およびそれらの類似のもの。
合物の組合せを含むが、これに限定されるものではない。 ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよび
［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩
； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸
塩； ２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸
塩； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−
３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩
酸塩； ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよび
［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンＮ−オ
キサイド； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−
３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンＮ
−オキサイド； ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよび
［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩
； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−
３−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩
酸塩； ２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩
； ２−（４−アセトキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−
３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩
酸塩； ２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ンおよび［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノ
ン塩酸塩； ２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンＮ−
オキサイド； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンＮ−
オキサイド；およびそれらの類似のもの。
【００３７】 次の製造例および実施例はさらに本発明の化合物の合成を説明するものである
。それらの実施例は本発明の範囲の限定を意図するものではなくまたそのように
解釈するべきではない。本製造例および本実施例に用いた用語および略語は、特
記しない限りそれらの普通の意味を持つ。例えば「℃」、「Ｎ」、「ｍｍｏｌ」
、「ｇ」、「ｍＬ」、「Ｍ」、「ＨＰＬＣ」、「ｍｐ」、「ＥＡ」、「ＭＳ」お
よび「1Ｈ−ＮＭＲ」は夫々摂氏温度、規定または規定度、ミリモルまたはミリ モル（複数）、グラムまたはグラム（複数）、ミリリットルまたはミリリットル
（複数）、モルまたはモル濃度、高速液体クロマトグラフィー、融点、元素分析
、質量スペクトルおよびプロトン核磁気共鳴を言う。
。それらの実施例は本発明の範囲の限定を意図するものではなくまたそのように
解釈するべきではない。本製造例および本実施例に用いた用語および略語は、特
記しない限りそれらの普通の意味を持つ。例えば「℃」、「Ｎ」、「ｍｍｏｌ」
、「ｇ」、「ｍＬ」、「Ｍ」、「ＨＰＬＣ」、「ｍｐ」、「ＥＡ」、「ＭＳ」お
よび「1Ｈ−ＮＭＲ」は夫々摂氏温度、規定または規定度、ミリモルまたはミリ モル（複数）、グラムまたはグラム（複数）、ミリリットルまたはミリリットル
（複数）、モルまたはモル濃度、高速液体クロマトグラフィー、融点、元素分析
、質量スペクトルおよびプロトン核磁気共鳴を言う。
【００３８】
【製造例】製造例１ ２−（３−メトキシフェニルチオ）−４’−メトキシアセトフェノン ３−メトキシチオフェノール（５０．０ｇ、０．３５６モル）を７００ｍＬの
エタノールに溶解した。この混合物に水酸化カリウムのペレットを（２０ｇ、０
．３６ｍｏｌ）を加えた。合計（８２．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）の２−ブロモ−
４’−メトキシアセドフェノンを少量加えほぼ２５℃の反応温度に保った。雰囲
気温度で３時間、反応を進行させた。アルコールを蒸発させることにより反応を
停止し、その結果褐色の油状のものを得た。その油状のものを２Ｌの水と１．５
Ｌのジエチルエーテル間に分配した。エーテル層を分離して水で洗滌し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して固体に蒸発させた。その固体をジエチルエーテル−石
油エーテル（３：１）の混合物から結晶化させて７８．５ｇの標題の化合物をピ
ンク色の結晶性の固体として得た。ｍｐ５３℃−５４℃。Ｃ16Ｈ16Ｏ3Ｓに対す るＥＡの計算値：Ｃ、６６．６４；Ｈ、５．５９；Ｏ、１６．６４；Ｓ、１１．
１２。実測値：Ｃ、６６．５５；Ｈ、５．８７；Ｏ、１６．８２；Ｓ、１０．８
６。
エタノールに溶解した。この混合物に水酸化カリウムのペレットを（２０ｇ、０
．３６ｍｏｌ）を加えた。合計（８２．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）の２−ブロモ−
４’−メトキシアセドフェノンを少量加えほぼ２５℃の反応温度に保った。雰囲
気温度で３時間、反応を進行させた。アルコールを蒸発させることにより反応を
停止し、その結果褐色の油状のものを得た。その油状のものを２Ｌの水と１．５
Ｌのジエチルエーテル間に分配した。エーテル層を分離して水で洗滌し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して固体に蒸発させた。その固体をジエチルエーテル−石
油エーテル（３：１）の混合物から結晶化させて７８．５ｇの標題の化合物をピ
ンク色の結晶性の固体として得た。ｍｐ５３℃−５４℃。Ｃ16Ｈ16Ｏ3Ｓに対す るＥＡの計算値：Ｃ、６６．６４；Ｈ、５．５９；Ｏ、１６．６４；Ｓ、１１．
１２。実測値：Ｃ、６６．５５；Ｈ、５．８７；Ｏ、１６．８２；Ｓ、１０．８
６。
【００３９】製造例２ ２−フェニルチオアセトフェノン チオフェノールおよび２−ブロモアセトフェノンを製造例１の方法によって標
題の化合物に変換した。ｍｐ５２℃−５３℃。Ｃ14Ｈ12ＯＳに対するＥＡの計算
値：Ｃ、７３．６５；Ｈ、５．３０；Ｏ、７．０１；Ｓ、１４．０４。実測値：
Ｃ、７３．４６；Ｈ、５．５０；Ｏ、７．２５；Ｓ、１４．３０。
題の化合物に変換した。ｍｐ５２℃−５３℃。Ｃ14Ｈ12ＯＳに対するＥＡの計算
値：Ｃ、７３．６５；Ｈ、５．３０；Ｏ、７．０１；Ｓ、１４．０４。実測値：
Ｃ、７３．４６；Ｈ、５．５０；Ｏ、７．２５；Ｓ、１４．３０。
【００４０】製造例３ ２−フェニルチオ−４’−メトキシアセトフェノン チオフェノールおよび２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンを製造例１
の方法によって標題の化合物に変換した。ｍｐ８３℃−８５℃。Ｃ15Ｈ14Ｏ2Ｓ に対するＥＡの計算値：Ｃ、６９．７４；Ｈ、５．４６。実測値：Ｃ、６９．５
２；Ｈ、５．４８。
の方法によって標題の化合物に変換した。ｍｐ８３℃−８５℃。Ｃ15Ｈ14Ｏ2Ｓ に対するＥＡの計算値：Ｃ、６９．７４；Ｈ、５．４６。実測値：Ｃ、６９．５
２；Ｈ、５．４８。
【００４１】製造例４ ２−（３−イソプロポキシフェニル）−４’−メトキシアセトフェノン ３−イソプロポキシチオフェノールおよび２−ブロモ−４’−メトキシアセト
フェノンを製造例１の方法によって標題の化合物に変換した。
フェノンを製造例１の方法によって標題の化合物に変換した。
【００４２】
【実施例】実施例１ ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン ２−（３−メトキシフェニルチオ）−４−メトキシアセトフェノン（５０ｇ、
０．７１３ｍｏｌ）を９５℃にて２５０ｇのポリリン酸に加えた。その混合物を
攪拌して、温度を１２０℃まで上昇させて、氷を注意深く加えた。３０分後、温
度が１３０℃まで上昇させた時、さらに水を加えると生成物の結晶が現れ始めた
。反応混合物に水を加えて、その生成物を濾過して集めた。最終生成物を酢酸エ
チルから再結晶させて、３０ｇの標題の化合物を得た。ｍｐ１９３℃−１９４℃
。Ｃ16Ｈ14Ｏ2Ｓに対するＥＡの計算値：Ｃ、７１．０８；Ｈ、５．２２；Ｏ、 １１．８４；Ｓ、１１．８６。実測値：Ｃ、７１．０３；Ｈ、５．３０；Ｏ、１
１．８１；Ｓ、１１．６０。
０．７１３ｍｏｌ）を９５℃にて２５０ｇのポリリン酸に加えた。その混合物を
攪拌して、温度を１２０℃まで上昇させて、氷を注意深く加えた。３０分後、温
度が１３０℃まで上昇させた時、さらに水を加えると生成物の結晶が現れ始めた
。反応混合物に水を加えて、その生成物を濾過して集めた。最終生成物を酢酸エ
チルから再結晶させて、３０ｇの標題の化合物を得た。ｍｐ１９３℃−１９４℃
。Ｃ16Ｈ14Ｏ2Ｓに対するＥＡの計算値：Ｃ、７１．０８；Ｈ、５．２２；Ｏ、 １１．８４；Ｓ、１１．８６。実測値：Ｃ、７１．０３；Ｈ、５．３０；Ｏ、１
１．８１；Ｓ、１１．６０。
【００４３】実施例２ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１０
ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの４８％臭化水素酸と１００ｍＬの氷酢酸中
に懸濁させた。その反応を窒素雰囲気下で１２０時間加熱還流を行った。その反
応を冷却して濾過した。固体の生成物を水で洗滌し乾燥して６．４６ｇの標題化
合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3−ｄ6ＤＭＳＯ）：δ７．５４（ｄ、１ Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、
６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４２
（Ｍ+）。
ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの４８％臭化水素酸と１００ｍＬの氷酢酸中
に懸濁させた。その反応を窒素雰囲気下で１２０時間加熱還流を行った。その反
応を冷却して濾過した。固体の生成物を水で洗滌し乾燥して６．４６ｇの標題化
合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3−ｄ6ＤＭＳＯ）：δ７．５４（ｄ、１ Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、
６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４２
（Ｍ+）。
【００４４】実施例３ ２−（４−アセトキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（
２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解してト
リエチルアミン（８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（２ｇ、３０
ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する間、その反応混合物を窒素雰囲気で雰囲気温度
にて攪拌した。１６時間後、水を加えてその反応を停止した。その生成物はその
界面で結晶化し始めて、水の層を捨てると生成物がテトラヒドロフランの層より
結晶化した。その生成物を濾過し乾燥して標題の化合物を２．０６ｇ得た。1Ｈ −ＮＭＲ：（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、２Ｈ）、７
．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）。Ｃ18Ｈ14Ｏ4Ｓに対するＥＡの 計算値：Ｃ、６６．２４；Ｈ、４．３２。実測値：Ｃ、６６．１４；Ｈ、４．３
８。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ+）。
２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解してト
リエチルアミン（８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（２ｇ、３０
ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する間、その反応混合物を窒素雰囲気で雰囲気温度
にて攪拌した。１６時間後、水を加えてその反応を停止した。その生成物はその
界面で結晶化し始めて、水の層を捨てると生成物がテトラヒドロフランの層より
結晶化した。その生成物を濾過し乾燥して標題の化合物を２．０６ｇ得た。1Ｈ −ＮＭＲ：（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、２Ｈ）、７
．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）。Ｃ18Ｈ14Ｏ4Ｓに対するＥＡの 計算値：Ｃ、６６．２４；Ｈ、４．３２。実測値：Ｃ、６６．１４；Ｈ、４．３
８。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ+）。
【００４５】実施例４ ２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−６−ベンゾイルオキシベンゾ［ｂ］チ
オフェン ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび塩化ベンゾイルを実施例３の方法によって標題の化合物に変換して白色結晶
の固体を得た。ｍｐ２１６℃−２１８℃
オフェン ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンお
よび塩化ベンゾイルを実施例３の方法によって標題の化合物に変換して白色結晶
の固体を得た。ｍｐ２１６℃−２１８℃
【００４６】実施例５ ２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン ２−フェニルチオアセトフェノン（６３．８ｇ）を１００℃で４５０ｇのポリ
リン酸に加えた後、さらに３時間１９０℃に加熱した。その反応を氷と水の混合
物に注ぎ入れる前に１００℃以下に冷却した。その水溶液をエーテルで抽出した
。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発し黄褐色の非晶性の固体を得た
。その残渣をアセトン−エタノールから結晶化させて、３５．２ｇの標題の化合
物を得た。ｍｐ１７１℃−１７２℃。
リン酸に加えた後、さらに３時間１９０℃に加熱した。その反応を氷と水の混合
物に注ぎ入れる前に１００℃以下に冷却した。その水溶液をエーテルで抽出した
。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発し黄褐色の非晶性の固体を得た
。その残渣をアセトン−エタノールから結晶化させて、３５．２ｇの標題の化合
物を得た。ｍｐ１７１℃−１７２℃。
【００４７】実施例６ ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン ２−フェニルチオ−４’−メトキシアセトフェノンを実施例２の方法によって
標題の化合物に変換した。ｍｐ１８８℃−１９０℃。Ｃ15Ｈ12ＯＳに対するＥＡ
の計算値：Ｃ、７４．９７；Ｈ、５．０３；Ｏ、６．６６。実測値：Ｃ、７４．
６９；Ｈ、５．１９；Ｏ、６．７５。
標題の化合物に変換した。ｍｐ１８８℃−１９０℃。Ｃ15Ｈ12ＯＳに対するＥＡ
の計算値：Ｃ、７４．９７；Ｈ、５．０３；Ｏ、６．６６。実測値：Ｃ、７４．
６９；Ｈ、５．１９；Ｏ、６．７５。
【００４８】実施例７ ２−（４−メトキシフェニル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン ２−（３−イソプロポキシフェニルチオ）−４’−メトキシアセトフェノンを
実施例２の方法によって標題の化合物に変換した。
実施例２の方法によって標題の化合物に変換した。
【００４９】実施例８ ２−（４−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン ２−（４−メトキシフェニル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン
（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解し３０℃に暖
めた。三塩化ホウ素（塩化メチレン中３．６８５ｍＬ、３．６８５ｍｏｌ１Ｍ）
をゆっくりと攪拌しているその反応溶液に添加した。その反応を雰囲気温度で１
時間進行させた。その反応にメタノール（０．５３６ｇ、１６．７５ｍｌ）を滴
下してクエンチを行った。その反応を２時間攪拌して白色の沈殿が生じた。その
固体を濾過し１０ｍＬの塩化メチレンで３回洗滌して乾燥し標題の化合物を白色
の固体として得た。Ｃ15Ｈ12Ｏ2Ｓに対するＥＡの計算値：Ｃ、７０．２９；Ｈ 、４．７２；Ｓ、１２．５１。実測値：Ｃ、６７．６９；Ｈ、４．６５：Ｓ、１
２．０２。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ+）。
（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解し３０℃に暖
めた。三塩化ホウ素（塩化メチレン中３．６８５ｍＬ、３．６８５ｍｏｌ１Ｍ）
をゆっくりと攪拌しているその反応溶液に添加した。その反応を雰囲気温度で１
時間進行させた。その反応にメタノール（０．５３６ｇ、１６．７５ｍｌ）を滴
下してクエンチを行った。その反応を２時間攪拌して白色の沈殿が生じた。その
固体を濾過し１０ｍＬの塩化メチレンで３回洗滌して乾燥し標題の化合物を白色
の固体として得た。Ｃ15Ｈ12Ｏ2Ｓに対するＥＡの計算値：Ｃ、７０．２９；Ｈ 、４．７２；Ｓ、１２．５１。実測値：Ｃ、６７．６９；Ｈ、４．６５：Ｓ、１
２．０２。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ+）。
【００５０】 本発明の有用性を証明する、以下に示す実施例は、説明の目的のために提供す
るものであって、これに限定されるものと考えるべきではない。この証明に用い
た実験モデルは、ヒトのエストロゲン低下に関する多数の病状のうちの２つすな
わち高脂肪血症と骨鬆粗症を模倣するために開発されたモデルである。
るものであって、これに限定されるものと考えるべきではない。この証明に用い
た実験モデルは、ヒトのエストロゲン低下に関する多数の病状のうちの２つすな
わち高脂肪血症と骨鬆粗症を模倣するために開発されたモデルである。
【００５１】 一般的な方法 生後７５日の雌のＳprague Ｄawleyのラット（２００ｇ−２２５ｇの体重） をＣharles ＲiverＬaboratories（Ｐortage、ミシンガン州）から入手した。 この動物は、Ｃharles ＲiverＬaboratoriesで両側を卵巣切除（ＯＶＸ）され ているかまたはＳham外科手法を受けて、その後一週間後に送られて来たもので ある。到着と同時にそれらはかご毎に３または４匹の組に分け金属の吊しかごに
入れられ、１週間は食物（カルシウム含有量は約０．５％）および水を随意に摂
っている。室温は４０％の最少の相対湿度とした２２．２°±１．７℃に保って
いる。室の光周期は１２時間明るくし、１２時間を暗くする。
入れられ、１週間は食物（カルシウム含有量は約０．５％）および水を随意に摂
っている。室温は４０％の最少の相対湿度とした２２．２°±１．７℃に保って
いる。室の光周期は１２時間明るくし、１２時間を暗くする。
【００５２】 投与レジメ組織採取 一週間の順応期間（ＯＶＸ後２週間）後に、試験化合物または１７−α−エチ
ニルエストラジオールの日常の投与を開始する。用量は、特記しない限り１％の
カルボキシメチルセルロース中の懸濁液としてか２０％のシクロデキストリンに
溶解して経口により与える。動物に４日間毎日服用させる。投与レジメに従い、
動物を計量してケタミン：キシラジン（２：１、Ｖ：Ｖ）の混合物で麻酔をかけ
て、血液試料を心臓穿刺により採取する。その後、その動物はＣＯ2で窒息させ て犠牲にし、子宮を正中線切開によって摘出し子宮重量を測定した。
ニルエストラジオールの日常の投与を開始する。用量は、特記しない限り１％の
カルボキシメチルセルロース中の懸濁液としてか２０％のシクロデキストリンに
溶解して経口により与える。動物に４日間毎日服用させる。投与レジメに従い、
動物を計量してケタミン：キシラジン（２：１、Ｖ：Ｖ）の混合物で麻酔をかけ
て、血液試料を心臓穿刺により採取する。その後、その動物はＣＯ2で窒息させ て犠牲にし、子宮を正中線切開によって摘出し子宮重量を測定した。
【００５３】 高脂肪血症（コレステロール分析） 血液試料を２時間雰囲気温度で凝血せしめて、１０分間３０００ｒｐｍで遠心
分離を行って血清を得る。血清のコレステロールはＢoehringer Ｍannheim Ｄ
iagnostics高性能コレステロール検定を用いて決定する。簡単に言うと、コレス
テロールをコレスト−４−エン−３−オンおよび過酸化水素に酸化する。その後
、その過酸化水素をパーオキシダーゼの存在下でフェノールおよび４−アミノフ
ェナゾンと反応させて、分光光度計的に５００ｎｍで読みとれるｐ−キノンイミ
ン染料をつくる。コレステロール濃度は、その後標準曲線に対して計算する。全
検定は、Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstationを用いて自動的に行う。
分離を行って血清を得る。血清のコレステロールはＢoehringer Ｍannheim Ｄ
iagnostics高性能コレステロール検定を用いて決定する。簡単に言うと、コレス
テロールをコレスト−４−エン−３−オンおよび過酸化水素に酸化する。その後
、その過酸化水素をパーオキシダーゼの存在下でフェノールおよび４−アミノフ
ェナゾンと反応させて、分光光度計的に５００ｎｍで読みとれるｐ−キノンイミ
ン染料をつくる。コレステロール濃度は、その後標準曲線に対して計算する。全
検定は、Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstationを用いて自動的に行う。
【００５４】 本発明の代表的な化合物は、卵巣切除を行ったコントロール動物と対べて血清
コレステロールを減少させる。
コレステロールを減少させる。
【００５５】 骨粗鬆症 以下の一般的な方法に従って、ラットを３５日間毎日処置し（処置グループ当
り６ラット）、３６日目に二酸化炭素により窒息させて犠牲にする。３５日と言
う期間は、本文中に記述ように測定される骨密度の最大の減少を可能にするのに
十分なものである。犠牲に供せられる時点で子宮を摘出し、異質の組織を含まな
いよう切断して、完全な卵巣切除に関係するエストロゲン低下を確認するため、
湿潤重量を決定する前に液体の内容物を取り出す。子宮の重量は卵巣切除に対応
して通常ほぼ７５％減少する。その後その子宮を１０％の中性の緩衝化ホルマリ
ン中に入れ続く組織学的分析に供する。
り６ラット）、３６日目に二酸化炭素により窒息させて犠牲にする。３５日と言
う期間は、本文中に記述ように測定される骨密度の最大の減少を可能にするのに
十分なものである。犠牲に供せられる時点で子宮を摘出し、異質の組織を含まな
いよう切断して、完全な卵巣切除に関係するエストロゲン低下を確認するため、
湿潤重量を決定する前に液体の内容物を取り出す。子宮の重量は卵巣切除に対応
して通常ほぼ７５％減少する。その後その子宮を１０％の中性の緩衝化ホルマリ
ン中に入れ続く組織学的分析に供する。
【００５６】 右の大腿部を切り取り、計数化したＸ線を発生させ、より遠位の骨幹端におけ
る画像分析プログラム（ＮＩＨ画像）により分析する。これらの動物からの脛骨
の近位部も定量的なコンピューター化した断層写真撮影によって調べる。
る画像分析プログラム（ＮＩＨ画像）により分析する。これらの動物からの脛骨
の近位部も定量的なコンピューター化した断層写真撮影によって調べる。
【００５７】 上述の方法に従って、２０％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン中
の本発明の代表的な化合物およびエチニルエストラジオール（ＥＥ2）は、試験 動物に経口で投与され、正の結果、すなわち骨の無機密度の損失の減少を証明す
る。
の本発明の代表的な化合物およびエチニルエストラジオール（ＥＥ2）は、試験 動物に経口で投与され、正の結果、すなわち骨の無機密度の損失の減少を証明す
る。
【００５８】 化学式Ｉの化合物の具体的な用量はもちろん患者を取りまく個々の環境によっ
て決まる。同様に投与の経路は各患者の特質によってまきる因子である。従って
、正確な用量および投与経路は治療にあたる医師によって最良に定められる。化
学式Ｉの化合物の典型的な一日の用量は、約０．００１ｍから約８００ｍｇ／日
の非毒性な投与レベルを含むものである。好ましい一日の用量は一般的に、約０
．００１ｍｇから約６０ｍｇ／日であろう。投与は単一の用量として与えてもよ
く、または必要に応じて一日につき２若しくは３回に分けてもよい。
て決まる。同様に投与の経路は各患者の特質によってまきる因子である。従って
、正確な用量および投与経路は治療にあたる医師によって最良に定められる。化
学式Ｉの化合物の典型的な一日の用量は、約０．００１ｍから約８００ｍｇ／日
の非毒性な投与レベルを含むものである。好ましい一日の用量は一般的に、約０
．００１ｍｇから約６０ｍｇ／日であろう。投与は単一の用量として与えてもよ
く、または必要に応じて一日につき２若しくは３回に分けてもよい。
【００５９】 上述したように化学式Ｉの化合物は、化学式ＩＩの化合物と共に用いてもよい
。２つの薬剤（化学式ＩおよびＩＩの化合物）の正確な量は、患者の医学的な状
態と同様に治療されるべき症状の性質によって変えられ得る。一般的には、その
ような組合せは、化学式Ｉの化合物について０．００１ｍｇから６０ｍｇ、およ
び化学式ＩＩの化合物について１．０から１２０ｍｇを含むであろう。好ましい
組合せは、化学式Ｉの化合物について０．００１−１ｍｇ、および化学式ＩＩの
化合物について５９−５９．９９９ｍｇを含む。より好ましい組合せは、化学式
Ｉの化合物について０．００１−０．１ｍｇ、および化学式ＩＩの化合物につい
て５９．９−５９．９９９ｍｇを含むものであろう。なお一層に好ましい組合せ
は、化学式の好ましい化合物（ＲおよびＲ1が独立にヒドロキシまたはメトキシ であるもの）について０．００１−０．１ｍｇ、およびラロキシフェン塩酸塩を
５９．９−５９．９９９ｍｇを含むものであろう。最も好ましいのは化学式Ｉの
最も好ましい化合物（ＲおよびＲ1が共にヒドロキシであるもの）について０． ００１−０．１ｍｇ、およびラロキシフェン塩酸塩を５９．９−５９．９９９ｍ
ｇを含むものであろう。
。２つの薬剤（化学式ＩおよびＩＩの化合物）の正確な量は、患者の医学的な状
態と同様に治療されるべき症状の性質によって変えられ得る。一般的には、その
ような組合せは、化学式Ｉの化合物について０．００１ｍｇから６０ｍｇ、およ
び化学式ＩＩの化合物について１．０から１２０ｍｇを含むであろう。好ましい
組合せは、化学式Ｉの化合物について０．００１−１ｍｇ、および化学式ＩＩの
化合物について５９−５９．９９９ｍｇを含む。より好ましい組合せは、化学式
Ｉの化合物について０．００１−０．１ｍｇ、および化学式ＩＩの化合物につい
て５９．９−５９．９９９ｍｇを含むものであろう。なお一層に好ましい組合せ
は、化学式の好ましい化合物（ＲおよびＲ1が独立にヒドロキシまたはメトキシ であるもの）について０．００１−０．１ｍｇ、およびラロキシフェン塩酸塩を
５９．９−５９．９９９ｍｇを含むものであろう。最も好ましいのは化学式Ｉの
最も好ましい化合物（ＲおよびＲ1が共にヒドロキシであるもの）について０． ００１−０．１ｍｇ、およびラロキシフェン塩酸塩を５９．９−５９．９９９ｍ
ｇを含むものであろう。
【００６０】 本発明の化合物は経口的、直腸の、経皮的、頬の、エアゾル、局所的、opthal
mic、皮下的、静脈内、筋肉内、鼻腔のなどを含む種々の経路によって投与する ことが出来る。これらの化合物は好ましくは投与の前に製剤化され、その選択は
治療にあたる医者により決定されるであろう。かくして、本発明の別の態様は、
化学式Ｉの化合物の有効量および医薬的担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む医薬
製剤であり、または化学式ＩおよびＩＩの化合物若しくはそれらの医薬的な塩の
有効量および医薬的担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む医薬製剤である。そのよ
うな製剤における全活性成分は製剤の０．１〜９９．９重量％を含む。
mic、皮下的、静脈内、筋肉内、鼻腔のなどを含む種々の経路によって投与する ことが出来る。これらの化合物は好ましくは投与の前に製剤化され、その選択は
治療にあたる医者により決定されるであろう。かくして、本発明の別の態様は、
化学式Ｉの化合物の有効量および医薬的担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む医薬
製剤であり、または化学式ＩおよびＩＩの化合物若しくはそれらの医薬的な塩の
有効量および医薬的担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む医薬製剤である。そのよ
うな製剤における全活性成分は製剤の０．１〜９９．９重量％を含む。
【００６１】 本発明の医薬製剤は既知であり、容易に入手し得る成分を用いて当業界に知ら
れている方法によって製造することが出来る。例えば、化学式Ｉまたは化学式Ｉ
およびＩＩの化合物は、普通の賦形剤、希釈剤または担体で製剤することが出来
、錠剤、カプセル、懸濁液、粉末およびそれらの類似のものに形造ることが出来
る。そのような製剤に適する賦形剤、希釈剤および担体の例は次のものを含む：
澱粉、砂糖、マニトールおよびシリコン誘導体のような充填剤および増量剤；カ
ルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸、ゼラチン
並びにポリビニル−ピロリドンのような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；
炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフインのような溶
解遅延剤；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール；
グリセロールモノステアレートのような表面活性剤；カオリンおよびベントナイ
トのような吸着担体およびタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム
並びに固体のポリエチルグリコールのような潤滑剤。
れている方法によって製造することが出来る。例えば、化学式Ｉまたは化学式Ｉ
およびＩＩの化合物は、普通の賦形剤、希釈剤または担体で製剤することが出来
、錠剤、カプセル、懸濁液、粉末およびそれらの類似のものに形造ることが出来
る。そのような製剤に適する賦形剤、希釈剤および担体の例は次のものを含む：
澱粉、砂糖、マニトールおよびシリコン誘導体のような充填剤および増量剤；カ
ルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸、ゼラチン
並びにポリビニル−ピロリドンのような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；
炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフインのような溶
解遅延剤；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール；
グリセロールモノステアレートのような表面活性剤；カオリンおよびベントナイ
トのような吸着担体およびタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム
並びに固体のポリエチルグリコールのような潤滑剤。
【００６２】 該化合物はまた便利な経口投与に対するエリキシル若しくは溶液として、また
は、例えば筋肉内、皮下的若しくは静脈経路による非経口的投与に適する溶液と
して製剤することが出来る。更には該化合物は徐放性の投与形態およびその類似
のものとしての製剤に対してもよく適している。活性成分をある期間にわたって
特別な生理学的な場所のみに、あるいは好んでその場所に放出するように製剤を
構成することが出来る。コーチング剤、包剤および保護マトリックスは例えば高
分子物質またはワックスから製造することが出来る。
は、例えば筋肉内、皮下的若しくは静脈経路による非経口的投与に適する溶液と
して製剤することが出来る。更には該化合物は徐放性の投与形態およびその類似
のものとしての製剤に対してもよく適している。活性成分をある期間にわたって
特別な生理学的な場所のみに、あるいは好んでその場所に放出するように製剤を
構成することが出来る。コーチング剤、包剤および保護マトリックスは例えば高
分子物質またはワックスから製造することが出来る。
【００６３】
次の製剤例は説明のためだけであって本発明の範囲の限定を意図するものでは
ない。 製剤例１： ゼラチンカプセル 硬質のゼラチンカプセルを次のものを用いて製造する： 成 分 数量（ｍｇ／カプセル） 化学式Ｉの化合物 ０．００１−２００ 澱粉、ＮＦ ０−６５０ 流動性粉末の澱粉 ０−６５０３５０センチストークスの流動パラフイン ０−１５ 上の製剤は、与えられた正当な変化に応じて変更することが出来る。
ない。 製剤例１： ゼラチンカプセル 硬質のゼラチンカプセルを次のものを用いて製造する： 成 分 数量（ｍｇ／カプセル） 化学式Ｉの化合物 ０．００１−２００ 澱粉、ＮＦ ０−６５０ 流動性粉末の澱粉 ０−６５０３５０センチストークスの流動パラフイン ０−１５ 上の製剤は、与えられた正当な変化に応じて変更することが出来る。
【００６４】 製剤例２： 錠剤 錠剤の製剤は以下の成分を用いて製造する： 成 分 数量（ｍｇ／錠剤） 化学式Ｉの化合物 ０．００１−２００ セルロース、微結晶性 ２００−６５０ 二酸化シリコーン、ヒュームド １０−６５０ステアリン酸 ５−１５ 該成分を混合して圧縮して錠剤に成形する。
【００６５】 製剤例３： 錠剤 夫々活性成分を２．５−１０００ｍｇ含む錠剤を次のように製造する： 成 分 数量（ｍｇ／錠剤） 化学式Ｉの化合物 ０．００１−２００ 澱粉 ４５ セルロース、微結晶性 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％の水溶液として） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １ 活性成分、澱粉およびセルロースは４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通して
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、その後に１４番メッシュのＵ
．Ｓ．ふるいを通した得られた粉末と混合する。そのように製造した微粒を５０
°−６０℃で乾燥して、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。ナトリウム
カルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを予め６０番Ｕ
．Ｓ．ふるいに通して、その後に該微粒に加え、混合した後に錠剤機上で圧縮し
て錠剤を得る。
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、その後に１４番メッシュのＵ
．Ｓ．ふるいを通した得られた粉末と混合する。そのように製造した微粒を５０
°−６０℃で乾燥して、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。ナトリウム
カルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを予め６０番Ｕ
．Ｓ．ふるいに通して、その後に該微粒に加え、混合した後に錠剤機上で圧縮し
て錠剤を得る。
【００６６】 製剤例４： 懸濁液 夫々５ｍｌ用量につき０．１−１０００ｍｇの薬剤を含む懸濁液を以下のよう
に製造する： 成 分 数量（ｍｇ／５ｍｌ） 化学式Ｉの化合物 ０．００１−２００ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 香料 ｑ．ｖ． 色素 ｑ．ｖ．純水 ５ｍＬ ４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに該薬剤を通して、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよびシロップと混合して滑かなペーストを形成する。安息香酸
溶液、香料および色素を攪拌しながら若干の水で希釈添加する。その後十分な水
を加えて必要とする容積にする。
に製造する： 成 分 数量（ｍｇ／５ｍｌ） 化学式Ｉの化合物 ０．００１−２００ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 香料 ｑ．ｖ． 色素 ｑ．ｖ．純水 ５ｍＬ ４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに該薬剤を通して、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよびシロップと混合して滑かなペーストを形成する。安息香酸
溶液、香料および色素を攪拌しながら若干の水で希釈添加する。その後十分な水
を加えて必要とする容積にする。
【００６７】 製剤例５： 配合錠剤 成 分 数量（ｍｇ／錠剤） 化学式Ｉの化合物 ０．００１−１ 化学式ＩＩの化合物 ５９−５９．９９９ 澱粉 ４５ セルロース、微結晶性 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％の水溶液として） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １ 活性成分、澱粉およびセルロースを４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通して
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、その後に１４番メッシュのＵ
．Ｓ．ふるいを通した得られた該粉末と混合する。そのようにして製造した微粒
を５０°−６０℃で乾燥して、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。予め
６０番Ｕ．Ｓ．ふるいを通しておいたナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを、その後該微粒に加え、混合した後に錠剤機
上で圧縮して錠剤を製造する。
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、その後に１４番メッシュのＵ
．Ｓ．ふるいを通した得られた該粉末と混合する。そのようにして製造した微粒
を５０°−６０℃で乾燥して、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかける。予め
６０番Ｕ．Ｓ．ふるいを通しておいたナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを、その後該微粒に加え、混合した後に錠剤機
上で圧縮して錠剤を製造する。
【００６８】 製剤例６： 配合錠剤 成 分 数量（ｍｇ／錠剤） 化学式Ｉの好ましい化合物 ０．００１−０．１ ラロキシフェン塩酸塩 ５９ −５９．９９９ 澱粉 ４５ セルロース、微結晶性 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％の水溶液として） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １ 活性成分、澱粉およびセルロースを４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通して
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、その後１４番メッシュのＵ．
Ｓ．ふるいを通した該粉末と混合する。そのように製造した微粒を５０°−６０
℃で乾燥して、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。予め６０番Ｕ．Ｓ．ふ
るいを通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクをその後に該微粒に加え混合した後それを錠剤機上で圧縮して錠剤を製
造した。
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、その後１４番メッシュのＵ．
Ｓ．ふるいを通した該粉末と混合する。そのように製造した微粒を５０°−６０
℃で乾燥して、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。予め６０番Ｕ．Ｓ．ふ
るいを通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクをその後に該微粒に加え混合した後それを錠剤機上で圧縮して錠剤を製
造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 Ｃ０７Ｄ 333/56 Ｃ０７Ｄ 333/56 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ， ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BB03 GA04 GA12 GA13 GA15 MA01 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA97 ZC11 ZC33 ZC61
Claims (30)
- 【請求項１】 化学式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ＲおよびＲ1は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨ2Ａｒ、
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＣＯＡｒであり；そして Ａｒはフェニル若しくは置換されたフェニルである］ の化合物、またはそれの溶媒和物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与
することを含む哺乳動物におけるエストロゲン低下症候群を抑制するための方法
。 - 【請求項２】 哺乳動物が女性のヒトである請求項１に記載の方法。
- 【請求項３】 エストロゲン低下症候群の病状が骨粗鬆症である請求項２に
記載の方法。 - 【請求項４】 エストロゲン低下症候群の病状が高脂肪血症である請求項２
に記載の方法。 - 【請求項５】 化学式Ｉの化合物が、ＲおよびＲ1が独立にヒドロキシ若し くはメトキシである化合物であるか、またはそれの溶媒和物である請求項２に記
載の方法。 - 【請求項６】 化学式Ｉの化合物が、ＲおよびＲ1が共にヒドロキシである 化合物であるか、またはそれの溶媒和物である請求項５に記載の方法。
- 【請求項７】 該女性のヒトが閉経前または閉経後である請求項２に記載の
方法。 - 【請求項８】 化学式Ｉの化合物が、２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン
；２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキ
シフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン；２−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェ
ニル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル−６−メトキシベ
ンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン；２−フェニル−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル−
６−（４−メトキシベンゾイル）オキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−イソプロポキシフェ
ニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−イソプロポキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフェニル
）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェ
ニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフェニル
）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）
−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）−６
−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−
６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル
）−６−ベンゾイルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−シクロペントキ
シフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−シクロ
ペントキシフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（
４−ブトイルオキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；およ
び２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェンから成る群より選択された化合物かまたはそれらの溶媒和物である請求項２
に記載の方法。 - 【請求項９】 化学式Ｉ： 【化２】 ［式中、 ＲおよびＲ1は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨ2Ａｒ、
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＣＯＡｒであり；そして Ａｒがフェニル若しくは置換されたフェニルである］ の化合物；またはそれの溶媒和物；並びに医薬的な担体、賦形剤、若しくは希釈
剤を含む医薬的な製剤。 - 【請求項１０】 化学式Ｉの化合物が、２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン；２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メト
キシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン；２−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フ
ェニル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル−６−メトキシ
ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオ
フェン；２−フェニル−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル
−６−（４−メチルベンゾイル）オキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−イソプロポキシフェ
ニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−イソプロポキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフェニル
）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェ
ニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフェニル
）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）
−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）−６
−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−
６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル
）−６−ベンゾイルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−シクロペントキ
シフェニル）−６−ヒドロオキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−シク
ロペントキシフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−
（４−ブトイルオキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；お
よび２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオ
フェンからなる群から選択した化合物またはそれらの溶媒和物である請求項９に
記載の製剤。 - 【請求項１１】 化学式Ｉ： 【化３】 ［式中、 ＲおよびＲ1は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨ2Ａｒ、
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＣＯＡｒであり；そして Ａｒはフェニル若しくは置換されたフェニルである］ の化合物またはそれの溶媒和物； 並びに化学式ＩＩ： 【化４】 ［式中、 Ｒ2およびＲ3は独立に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）若
しくはＣＯＡｒであり； Ｒ4はピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル若しくはヘキサメチレン イミン−１−イルであって、該Ｒ4基の窒素は場合によりＮ−オキサイドである ］ の化合物またはそれの医薬的な塩若しくは溶媒和物の有効量を、それを必要する
哺乳動物に投与することを含む哺乳動物におけるエストロゲン低下症候群を抑制
するための方法。 - 【請求項１２】 該哺乳動物が女性のヒトである請求項１１に記載の方法。
- 【請求項１３】 該エストロゲン低下症候群の病状が骨粗鬆症である請求項
１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 該エストロゲン低下症候群の病状が高脂肪血症である請求
項１２に記載の方法。 - 【請求項１５】 化学式Ｉの化合物が、ＲおよびＲ1が独立にヒドロキシ若 しくはメトキシである化合物またはその溶媒和物である請求項１２に記載の方法
。 - 【請求項１６】 化学式Ｉの化合物が、ＲおよびＲ1が共にヒドロキシであ る化合物またはその溶媒和物である請求項１５に記載の方法。
- 【請求項１７】 化学式ＩＩの化合物が塩酸塩であり、Ｒ2およびＲ3が共に
水素であり、そしてＲ4がピペリジン−１−イルである請求項１６に記載の方法 。 - 【請求項１８】 該女性のヒトが閉経している請求項１２に記載の方法。
- 【請求項１９】 化学式Ｉの化合物が、２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン；２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メト
キシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン；２−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フ
ェニル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル−６−メトキシ
ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオ
フェン；２−フェニル−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル
−６−（４−メチルベンゾイル）オキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−イソプロポキシフェ
ニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−イソプロポキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフェニル
）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェ
ニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフェニル
）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）
−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）−６
−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−
６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル
）−６−ベンゾイルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−シクロペントキ
シフェニル）−６−ヒドロオキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−シク
ロペントキシフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−
（４−ブトイルオキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；お
よび２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオ
フェンからなる群から選ばれた化合物またはその溶媒和物である請求項１２に記
載の方法。 - 【請求項２０】 該化学式Ｉの化合物が２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−ヒドロキシ［ｂ］チオフェンで、該化学式ＩＩの化合物がラロキシフェン塩
酸塩であり、該エストロゲン低下症候群の病状が骨粗鬆症である請求項１１に記
載の方法。 - 【請求項２１】 化学式Ｉ： 【化５】 ［式中、 ＲおよびＲ1は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨ2Ａｒ、
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＣＯＡｒであり；そして Ａｒはフェニル若しくは置換されたフェニルである］ の化合物もしくはそれの溶媒和物；並びに 化学式ＩＩ： 【化６】 ［式中、 Ｒ2およびＲ3は独立に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）若
しくはＣＯＡｒであり； Ｒ4はピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル若しくはヘキサメチレン イミン−１−イルであって、 Ｒ4基の窒素は場合によりＮ−オキサイドである］ の化合物またはその医薬的な塩若しくは溶媒和物；並びに医薬的な担体、賦形剤
若しくは希釈剤を含む医薬製剤。 - 【請求項２２】 ＲおよびＲ1が独立にヒドロキシ若しくはメトキシである 化学式Ｉの化合物またはその溶媒和物０．００１−６０ｍｇ、並びにラロキシフ
ェン塩酸塩である化学式ＩＩの化合物１−１２０ｍｇを含む請求項２１に記載の
製剤。 - 【請求項２３】 化学式Ｉの該化合物が２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンかまたはその溶媒和物である請求項２２
に記載の製剤。 - 【請求項２４】 化学式Ｉの化合物またはそれの溶媒和物０．００１−１ｍ
ｇ、およびラロキシフェン塩酸塩５９−５９．９９９ｍｇを含む請求項２３に記
載の製剤。 - 【請求項２５】 化学式Ｉの化合物またはそれの溶媒和物０．００１−０．
１ｍｇ、およびラロキシフェン塩酸塩５９．１−５９．９９９ｍｇを含む請求項
２４に記載の製剤。 - 【請求項２６】 化学式Ｉの化合物が、２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン；２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メト
キシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン；２−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フ
ェニル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル−６−メトキシ
ベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオ
フェン；２−フェニル−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−フェニル
−６−（４−メチルベンゾイル）オキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−イソプロポキシフェ
ニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−イソプロポキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフェニル
）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェ
ニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−メトキシフェニル
）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）
−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−アセトキシフェニル）−６
−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−
６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ベンゾイルオキシフェニル
）−６−ベンゾイルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−シクロペントキ
シフェニル）−６−ヒドロオキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−（４−シク
ロペントキシフェニル）−６−シクロペントキシベンゾ［ｂ］チオフェン；２−
（４−ブトイルオキシフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
び２−（４−シクロペントキシフェニル）−６−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェンから成る群から選ばれた化合物またはその溶媒和物である請求項２１に記載
の製剤。 - 【請求項２７】 包装材料並びに包装材料内に含まれる医薬製剤を含む製品
であって、包装材料が、医薬的製剤がエストロゲン低下症候群の病状を抑制する
ために投与出来ることを示す標識を含んでおり、医薬製剤が、化学式Ｉ（ａ）： 【化７】 ［式中： Ｒ5およびＲ6は独立してヒドロキシ若しくはメトキシである］ の化合物またはそれの溶媒和物；並びに 化学式： 【化８】 の化合物またはそれの溶媒和物を含む製品。 - 【請求項２８】 ０．００１−１ｍｇの化学式Ｉ（ａ）の化合物またはそれ
の溶媒和物、および５９−５９．９９９ｍｇの化学式： 【化９】 の化合物またはその溶媒和物を含む請求項２７に記載の製品。 - 【請求項２９】 化学式Ｉ（ａ）の化合物が２−（４−ヒドロキシフェニル
）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンまたはその溶媒和物である請求項２
８に記載の製品。 - 【請求項３０】 該病状が骨粗鬆症である請求項２９に記載の製品。
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