CZ20001681A3

CZ20001681A3 - Farmaceutický prostředek pro inhibici syndromu estrogenní deprivace a kit pro tento účel

Info

Publication number: CZ20001681A3
Application number: CZ20001681A
Authority: CZ
Inventors: George Joseph Cullinan
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1998-11-09
Filing date: 1998-11-09
Publication date: 2001-01-17

Abstract

Použití sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituenty mají specifické významy nebo jejího solvátu, a popřípadě také sloučeniny obecného vzorce (II), kde substituenty mají specifické významy, nebo její farmaceutické soli nebo solvátu, pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, včetně osteoporózy a hyperlipidémie. Jsou také popsány farmaceutické prostředky sjejich obsahem a též kity je obsahující.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití dále vymezených sloučenin obecného vzorce (I), a popřípadě také sloučeniny obecného vzorce (II) pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, včetně osteoporózy a hyperlipidémie. Vynález se také týká farmaceutických prostředků s jejich obsahem a též kitů je obsahuj ících.

Dosavadní stav techniky

Syndrom estrogenní deprivace je pojem užívaný k popisu různých patologických stavů, které často postihují ženy s nedostatečnými hladinami hormonu estrogenu. Nejběžnější příčinou estrogenní deprivace je přirozená zástava menses spojená s věkem, to jest menopausa. Estrogenní deprivaci mohou dále vyvolat některé nepřirozené okolnosti, včetně chirurgické ovariektomie, chemoterapie vyvolávající zastavení tvorby hormonu nebo jeho farmakologického účinku a podobně. Ačkoliv použitím tohoto pojmu lze mít namysli řadu patologických stavů, zdrojem největšího dlouhodobého lékařského zájmu jsou dva hlavní účinky syndromu estrogenní deprivace: osteoporóza a kardiovaskulární účinky, zejména hyperlipidémie.

Pojem osteoporóza popisuje skupinu onemocnění, odvíjející se od různých etiologií, které jsou však všechny charakterizovány čistým úbytkem kostní hmoty na jednotku objemu. Následkem tohoto úbytku kostní hmoty je selhání skeletu poskytujícího odpovídající strukturální oporu tělu, to jest zlomenina kosti. Osteoporóza spojená s menopausou je jedním s nejběžnějších typů osteoporózy. Během 3 až 6 let po zástavě menses ztrácí většina žen v trabekulárním oddílu • ·

kosti od asi 20 do asi 60 % kostní hmoty. Tento rychlý úbytek je obvykle spojen s povšechným vzestupem kostní resorpce a cyklu tvorby kosti, ve kterém převažuje cyklus resorpce. Pochopitelným výsledkem je čistý úbytek kostní hmoty. Osteoporóza je běžným a závažným onemocněním u žen po menopauze.

Jen ve Spojených státech je podle odhadu postiženo tímto onemocněním 25 miliónů žen. Výsledky osteoporózy jsou individuálně škodlivé a rovněž dopad na rozpočet je z důvodu její chronicity a potřeby rozsáhlé a dlouhodobé péče (hospitalizace a péče v domech ošetřovatelské péče) zhoubný. Toto je pravdou zejména u starších pacientů. Navíc, ačkoliv osteoporóza není obecně považována za život ohrožující stav, zlomeninám kyčle se u starých žen přičítá 20 až 30% index mortality. Velké procento tohoto indexu mortality může být spojeno přímo s osteoporózou po menopauze.

Během období před menopausou má většina žen menší výskyt kardiovaskulárních onemocnění, nežli muži odpovídajícího věku. Naproti tomu po menopauze počet kardiovaskulárních onemocnění u žen pomalu vzrůstá až dosáhne počtu pozorovaného u mužů. Tato ztráta ochrany bývá spojována s úbytkem estrogenu a zejména s úbytkem schopnosti estrogenu regulovat hladiny lipidů v séru. Podstata schopnosti estrogenu regulovat hladiny lipidů v séru není dobře známa, ale současné důkazy ukazují, že estrogen může zvyšovat počty receptorů pro lipidy o nízké hustotě (LDL) v játrech a tak odstraňovat přebytek cholesterolu. Favíc se ukázalo, že estrogen má nějaký účinek na biosyntézu cholesterolu a jiné příznivé účinky na kardiovaskulární zdraví.

·· ·· • · ·· · » · · · » · · <

·· ··

Ačkoliv je u syndromu estrogenní deprivace často předepisována substituční léčba estrogenem, tato trpí nízkou kompliancí pacienta, protože mnoho žen má výhrady proti některým vedlejším účinkům a proti nepohodlnosti lékové formy medikace. 17p-Estradiol je například, vzhledem ke špatné orální absorpci, často podáván prostřednictvím transdermálních náplastí. V důsledku toho přestane brát většina žen estrogen během prvního roku po začátku substituční terapie estrogenem.

Sloučeniny obecného vzorce (I):

ve kterém

R a R¹ jsou nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar,

-0C0(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

Ar je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; a

R² je atom vodíku, chloru nebo bromu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s l až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar,

··

nebo jejich solvát, jsou známé jako chemické meziprodukty orálních farmaceutických látek, například raloxifenhydrochloridu.

Tento vynález se týká zjištění použití, která jsou nově připisována sloučeninám obecného vzorce (I), zejména toho, že jsou vhodnými látkami k inhibici syndromu estrogenní deprivace.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce (I)

ve kterém

R a R¹ jsou nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -OCO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

Ar je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; a o

R je atom vodíku, chloru nebo bromu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -0C0(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

···· nebo jejího solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce (I), ve kterém všechny substituenty mají význam uvedený výše, nebo jejího solvátů, a sloučeniny obecného vzorce (II)

ve kterém

R³ a R⁴ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupina vzorce -COAr;

R⁵ je pyrolidin-l-ylová skupina, piperidin-l-ylová skupina nebo hexamethylenimin-l-ylová skupina;

kde atom dusíku v R⁴ skupině je popřípadě N-oxidová skupina;

nebo její farmaceutické soli nebo solvátů, pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace.

Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) • ••ft

a popřípadě také sloučeninu obecného vzorce (II), a farmaceutické pomocné látky, ředidla a nosiče. Předmětem vynálezu je též kit s obsahem takového farmaceutického prostředku.

Podrobný popis vynálezu

Obecné pojmy používané zde při popisu sloučenin, způsobů a přípravků mají své obvyklé významy. Pojem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (C_1-4 alkylová skupina) znamená například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, cyklopropylovou, n-butylovou, s-butylovou, terč.-butylovou a cyklobutylovou. Pojem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (C_1-6 alkylová skupina) zahrnuje skupiny, které byly uvedeny pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a navíc monovalentní, přímé, rozvětvené nebo cyklické alifatické řetězce s 5 nebo 6 atomy uhlíku včetně skupiny pentylové, cyklopentylové, hexylové, 2-methylpentylové, cyklohexylové a podobně. Pojem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku (C_1-4 alkoxy skupina) znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, cyklopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a cyklobutoxyskupinu. Pojem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (0_1-6 alkoxyskupina) zahrnuje skupiny, které byly uvedeny pro alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a navíc přímé, rozvětvené nebo cyklické alifatické řetězce s 5 nebo 6 atomy uhlíku, které jsou připojeny na monovalentním atomu kyslíku a zahrnují pentyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, hexyloxyskupi nu, 2-methylpentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a podobně, na které však výběr není omezen.

re ** • 9 * · 99 >9 • 9 99 ft 9 9 ft • 9 9 · • 9 9 4 «9 · *9

Pojem halogenidová skupina se týká skupiny chloridové, bromidové nebo jodidové.

Pojem substituovaná fenylová skupina se týká fenylové skupiny s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, nitroskupiny, atomu chloru, fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylové skupiny.

Ačkoli ve způsobech podle tohoto vynálezu může být použita forma volné baze sloučenin obecného vzorce (II), je vhodnější připravit a používat formu farmaceutické soli. Typické farmaceutické soli zahrnují soli připravené reakcí sloučenin obecného vzorce (II) s minerálními nebo organickými kyselinami. Takové soli jsou známé jako adiční soli s kyselinou. Proto pojem farmaceutická sůl znamená aditiční soli sloučenin obecného vzorce (II) s kyselinou, které jsou podávány v dávkách v podstatě netoxických a jsou obecně známy ve farmaceutické literatuře, viz například S.M. Berge, L.D. Bighley a D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci.

66, 1 (1997). Farmaceutické soli mají obecně zvýšenou rozpustnost, ve srovnání se sloučeninami, z kterých jsou odvozeny, a proto jsou často vhodnější pro použití ve farmaceutických přípravcích.

Příklady farmaceutických solí jsou jodid, acetat, fenylacetat, trifluoracetat, akrylat, askorbat, benzoát, chlorbenzoat, dinitrobenzoat, hydroxybenzoat, methoxybenzoat, methylbenzoat, o-acetoxybenzoat, naftalen-2-benzoat, bromid, isobutyrat, fenylbutyrat, g-hydroxybutyrat, b-hydroxybutyrat, butin-l,4-dioat, hexin-1,4-dioat, hexin-1,6-dioat, kaproat, kaprylat, chloridy • ·

cinnamat, citrát, dekanoat, formiat, fumarat, glykolat, heptanoat, hippurat, laktat, malat, maleat, hydroxymaleat, malonat, mandelat, mesylat, nikotinat, isonikotinat, nitrát, oxalat, ftalat, tereftalat, fosfát, hydrogenfosfat, dihydrogenf osf at, metafosfat, pyrofosfat, propiolat, propionat, fenylpropionat, salicylat, sebakat, sukcinat, suberat, sulfát, hydrogensulfat, pyrosulfat, sulfit, hydrogensulfit, sulfonat, benzensulfonat, p-bromfenylsulfonat, chlorbenzensulfonat, propansulfonat, ethansulfonat, 2-hydroxyethansulfonat, methansulfonat, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xylensulfonat, tartarat a podobně, sloučeniny obecného vzorce (II).

Pojem solvát se vztahuje ke shluku obsahujícímu jednu nebo více molekul rozpuštěné látky, jako je sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II), s jednou nebo více molekulami rozpouštědla. Šlo by o takové molekuly rozpouštědla, běžně užívané ve farmaceutické literatuře, které jsou známy tím, že nejsou pro příjemce škodlivé, například vody nebo ethanolu.

Pojem termodynamická baze se vztahuje k bázi poskytující reverzebilní deprotonizaci kyselinového substrátu nebo, která se používá jako protonová past u reakcí, kde vedlejším produktem je proton a která je dost reaktivní, aby způsobila požadovanou reakci bez toho, aby významně způsobila nějaké reakce nežádoucí. Příklady termodynamických baží zahrnují uhličitany, hydrogenuhličitany a hydroxidy (například uhličitan, hydrogenuhličitan nebo hydroxid lithný, sodný nebo draselný) , trifCpg alkyl)aminy nebo aromatické heterocykly obsahující atom dusíku (například pyridin), na které však výčet není omezen.

Pojem syndrom estrogenní deprivace zahrnuje patologie a stavy vyvolané ztrátou funkce vaječníků (indukované buď přirozenou cestou, chirurgicky anebo chemicky) a specificky ztrátou hormonů vaječníků, zejména estrogenu. Protože úbytek estrogenu je v příčinném vztahu se symptomy syndromu, každý ze symptomů odpovídá na substituci ztraceného estrogenního hormonu podáváním sloučenin podle tohoto vynálezu. Proto by byly sloučeniny a způsoby podle tohoto vynálezu vhodné a přínosné při léčbě nebo prevenci symptomů deficitu estrogenu, které zahrnují mezi jinými následující; osteoporóza, hyperlipidémie, ateroskleróza, vasomotorické abnormality (horký flash), autoimunitní onemocnění, abnormality kůže a vlasů, kardiovaskulární onemocnění a degenerativní stavy, demence a Alzheimerova choroba, deprese, přírůstek nebo úbytek hmotnosti, některé typy diabetů a diabetické stavy, špatné hojení a obnova tkání, vaginální atrofie, inkontinence moči a následky abnormální regulace estrogený řízených genů, na které však výčet není omezen. Mělo by se poznamenat, že u všech pacientů léčených pro syndrom estrogenní deprivace se nemusí nutně vyskytnout všechny výše uvedené patologické stavy, proto se může specifické použití sloučenin a způsobů podle tohoto vynálezu lišit v závislosti na individuální podstatě a závažnosti těchto symptomů.

Pojem inhibuje nebo inhibující znamená znemožňující, léčící, zmírňující, zlepšující, zastavující, potlačující, zpomalující nebo způsobující zvrat postupu, nebo snižující prudkost patologických symptomů vztahujících se k nebo vznikajících následkem syndromu estrogenní deprivace. Jako takové zahrnují tyto způsoby podle vhodnosti medicínské léčebné (akutní), a/nebo profylaktické (preventivní) podávání.

Pokud je zde použit pojem účinné množství, znamená množství sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, které je schopno inhibovat symtomy různých zde popsaných patologických stavů a symptomů.

Pod pojmy farmaceutický přípravek, farmaceutický nosič farmaceutické rozpouštědlo a farmaceutická pomocná látka se míní, že v prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce (I) nebo v prostředku obsahujícím kombinaci sloučenin obecného vzorce (I) a (II) jsou nosič, rozpouštědlo a pomocná látka kompatibilní s ostatními složkami, které nejsou škodlivé pro jejich příjemce.

Zatímco všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné, některé ze sloučenin jsou zvláště zajímavé a výhodné. Výhodné jsou například sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupiny R, R¹ a R² jsou nezávisle hydroxyskupina nebo methoxyskupina. Výhodnější je sloučenina obecného vzorce (I), ve které skupiny R, R¹ a R² jsou každá hydroxyskupina. Nejvýhodnější je sloučenina obecného vzorce (I) , ve které skupina R² je substituována v poloze 4benzoylového kruhu a skupiny R, R¹ a R² jsou každá hydroxyskupina, to jest 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofen. Zvláště výhodnou je dále hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce (II), ve které skupiny R³ a R⁴ jsou každá atom vodíku a skupina R⁵ je piperidin-l-ylová skupina. Touto sloučeninou obecného vzorce (II) je hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/fenyljmethanonu, to jest raloxifenhydrochlorid.

• · ► « • ·

Zatímco všechny prostředky a metody využívající kombinace sloučenin obecného vzorce (I) a (II) jsou vhodné, některé kombinace využívající výše uvedené výhodné sloučeniny jsou zvláště zajímavé a výhodné. Nejvýhodnější je kombinace 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzotb]thiofenu a raloxifenhydrochloridu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (III) a (IV) jak je ilustrováno na níže uvedeném schématu 1, ve kterém skupiny R, R¹ a R²jsou jak byly výše popsány.

Schéma 1

III IV v

I • ·

Sloučeniny obecného vzorce (III) mohou být alkylovány na atomu síry fenacylhalogenidem obecného vzorce (IV).

Takové alkylace na atomu síry se provádí po dobu mezi 1 a 24 h v rozpouštědle za přítomnosti termodynamické baze při teplotách mezi 0 a 100 °C. Výhodným rozpouštědlem a baží jsou typicky ethanol a hydroxid draselný. Reakce se provádí výhodně při teplotě místnosti po dobu 1 až 3 h. Výhodným halogenidem sloučeniny obecného vzorce (IV) je bromid.

Výsledné sloučeniny obecného vzorce (V) se cyklizují na sloučeninu obecného vzorce (VI) působením kyseliny po dobu mezi 1 a 24 h, ve vhodném rozpouštědle, při teplotě mezi 50 a 200 °C. Výhodným rozpouštědlem a kyselinou je kyselina polyfosforečná.

Sloučeniny obecného vzorce (VI) se poté acyluji halogenidem kyseliny obecného vzorce (VII). Taková acylace probíhá za standardních Friedel-Craftsových podmínek, které jsou dobře známé v oboru, viz např. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Interscience Publ., New York, Londýn a Sidney (1963). Obecné se takové reakce provádí v inertním rozpouštědle, za přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, při teplotách mezi 0 a 100 °C po dobu od 1 do 24 h. Typickým výhodným rozpouštědlem je 1,2-dichlorethan. Výhodná reakční teplota a doba je obvykle mezi 0 a 10 °C po 1 až 3 h. Výhodným halogenidem pro sloučeninu obecného vzorce (VII) je chlorid a výhodnou Lewisovou kyselinou jako katalyzátorem je typicky chlorid hlinitý.

Pokud má být některá nebo všechny skupiny R, R¹ a R²hydroxyskupina, je výhodné, aby byl výše uvedený postup prováděn se sloučeninou obecného vzorce (III), (IV) a/nebo (VII), ve kterých jsou některé nebo všechny skupiny R, R¹ • » • 4 ·· • ·· ♦ · ·· • 4 4 4 4 · · • 4 4 4 · ·

44 44 44

a R² alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH2Ar, -OCO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr. Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých některé nebo všechny skupiny R, R¹a R² jsou hydroxyskupina, mohou být poté připraveny po kroku acylace odstraněním alkylové části s 1 až 6 atomy uhlíku, části vzorce -CH2Ar, -CO(alkylové) části s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo části vzorce -COAr (chránící skupiny) z výsledné sloučeniny obecného vzorce (I). Způsoby odstranění těchto chránících skupin mohou být vyhledány v oddílu Příklady, který následuje nebo v druhé kapitole T.H. Green a kol., Protective Groups in Organic Synthesis,

2. vyd./John Wiley & Sons, New York (1991). Způsoby selektivního odstranění chránících skupin mohou být rovněž nalezeny v části příkladů a v Greenově výše citovaném literárním odkazu.

Pokud jde o další instrukce ohledně přípravy sloučenin obecného vzorce (I), viz US patenty č. 4 133 814, 5 514 703, 5 514 704 a 5 532 382, obsah každého z nichž je zde zařazen odkazem.

Sloučeniny obecného vzorce (II), které nejsou N-oxidy, a jejich farmaceutické soli, mohou být rovněž připraveny, jak je uvedeno ve dříve zařazených US patentech a dále v US patentech č. 4 418 068, 5 393 763 a 5 629 425 a publikaci PCT/US97/04259, obsah každé z nichž je zde zařazen podle odkazu.

Sloučeniny obecného vzorce (II), které jsou N-oxidy, mohou být připraveny rozpuštěním nebo suspendováním sloučeniny obecného vzorce (II), která není N-oxid, ve zředěném vodném roztoku peroxidu vodíku se spolurozpouštěd• 0 • ·

I ί ·· lem, jako je methanol nebo ethanol. Reakční podmínky se u této reakce mohou pohybovat v rozmezí teplot mezi teplotou místnosti a 100 °C a v trvání mezi 24 a 72 h. Mělo by se poznamenat, že se musí věnovat péče výběru oxidačního činidla, a že řada běžně používaných činidel schopných oxidovat atom dusíku, například oxid chromový nebo manganistan draselný a podobně, nemůže být použita, neboť by rovněž oxidovaly atom síry v benzo[b]thiofenu. Proto je výhodné mírnější činidlo, jako je peroxid vodíku.

Optimální doba k provedení zde popsaných reakcí může být určena monitorováním postupu reakce běžnými chromatograf ickými technikami. Je dále výhodné provádět reakce podle tohoto vynálezu pod inertní atmosférou, jako je například argonová nebo zejména dusíková atmosféra. Výběr rozpouštědla nehraje obecně zásadní roli, pokud je použité rozpouštědlo vzhledem k probíhající reakci inertní a dostatečně rozpouští reaktanty, tak aby se dosáhlo požadované reakce. Meziprodukty a konečné produkty mohou být, pokud je to žádoucí, čištěny běžnými technikami jako je rekrystalizace nebo chromatografie na pevných podkladech, jako jsou silikagel nebo oxid hlinitý.

Sloučeniny obecných vzorců (III), (IV) a (VII) jsou buď dostupné na trhu, nebo mohou být připraveny způsoby dobře známými v oboru.

Záměrem diskuze týkající se syntézy není omezení rozsahu tohoto vynálezu a neměla by být takto postavena. Aplikace výše uvedených chemických postupů umožňuje syntézu sloučenin obecného vzorce (I), které zahrnují:

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybertzo[b]- 15 thiofen;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxyben z oy1)-6-hydroxybenzo[b]thiofen;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofen;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b ] thiofen;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[ b ] thiofen;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofen;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo[ b ] thiofen;

2-(4-acetoxyfeny1)-3-(4-acetoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo[ b) thiofen;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-benzoyloxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b]φφ • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ « · ♦ · φ

• » φ φ φφ φ φ · • · φ thiofen;

2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-cyklopentyloxybenzo[b]thiofen; a podobně, na které však výběr není omezen.

Prostředky a způsoby využívající jak sloučeninu obecného vzorce (I), tak obecného vzorce (II) zahrnují následující kombinace těchto dvou sloučenin:

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo[ b ] thiofen a hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/fenyl]methanonu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo[ b ] — thiofen a hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/feny1]methanonu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[bjthiofen a hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(l-piperidinyl)ethoxy/fenyl]methanonu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen a hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/fenyl]methanonu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofen a hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/fenyl]methanonu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo [ b ] — thiofen a hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo17 [b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/fenyljmethanonu;

2—(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen a hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/fenyl]methanonu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofen a hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/fenyljmethanonu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[ b ] thiofen a [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/fenyljmethanon-N-oxid;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-acetoxybenzo[b]thiofen a hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/fenyl]methanonu; a podobně, na které však výběr není omezen.

Příklady provedení vynálezu

Následující přípravy a příklady dále ilustrují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu. Není zamýšleno, aby příklady v jakémkoli ohledu omezily rozsah tohoto vynálezu a neměly by být takto postaveny. Pojmy a zkratky používané v těchto přípravách a příkladech mají, pokud není uvedeno jinak, své obvyklé významy. Například °C, Ν, mmol, g, ml, M, HPLC, t.t., elementární analýza, MS a ¹H-NMR znamenají stupeň Celsia, normální nebo normalita, milimol nebo milimoly, gram nebo gramy, molární nebo molarita, vysokovýkonná kapalinová chromatografie, teplota tání, elementární analýza, hmotnostní spektrum a protonová nukleární magnetická rezonance.

Příprava 1

2-(3-Methoxyfenylthio)-4 -methoxyacetofenon g (0,356 mol) 3-methoxythiofenolu se rozpustí v 700 ml ethanolu. K této směsi se přidá 20 g (0,36 mol) peletek hydroxidu draselného. Po malých dávkách se za udržování reakční teploty na přibližně 25 °C přidá celkové množství 82,5 g (0,36 mol) methoxyacetofenonu. Reakce se nechá probíhat 3 h při teplotě místnosti. Odpařením alkoholu se reakce zastaví, čímž se získá hnědá olejovitá látka. Olejovitá látka se rozdělí mezi 2 1 vody a 1,5 1 diethyletheru. Etherová vrstva se oddělí a promyje vodou, suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, až vznikne pevná látka. Pevná látka se nechá krystalizovat ze směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 3:1, čímž se získá

78,5 g sloučeniny uvedené v nadpise v podobě růžové krystalické látky.

t.t. 53 až 54 °C

Elementární analýza počítaná pro C₁₆H₁₆O₃S: C, 66,64, H, 5,59, O, 16,64, S 11,12. Nalezeno: C, 66,55, H, 5,87, O, 16,82, S 10,86.

Příprava 2

2-(4-Methoxyfenyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen g (0,173 mol) 2-(3-methoxyfenylthio)-4 -methoxy19 acetofenonu se přidá při teplotě 95 °C do 250 g kyseliny polyfosforečné. Směs se míchá, teplota se zvýší na 120 °C a opatrně se přidá led. Po 30 min, když se teplota zvýší na 130 °C se přidá další led a začnou se objevovat krystaly produktu. K reakční směsi se přidá voda a produkt se odebere filtrací. Konečný produkt se nechá rekrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá 30 g sloučeniny uvedené v nadpise.

t.t. 193 až 194 °C.

Elementární analýza počítaná pro ^C16^H14°2^{S: C}' ⁷¹'⁰⁸' H, 5,22, 0, 11,84, S 11,86. Nalezeno: C, 71,03, H, 5,30, 0, 11,81, S 11,60.

Příklad 1

2-(4-Methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen g (37 mmol) 2-(4-ethoxyfenyl)-6-methoxybenzo[b]thiofenu se rozpustí v 700 ml 1,2-dichlorethanu a směs se ochladí na 0 °C. K reakčnímu roztoku se pomalu přidá směs 6,31 g (37 mmol) 4-methoxybenzoylchloridu a 5,07 g (38 mmol) chloridu hlinitého. Reakce se nechá dvě hodiny probíhat při teplotě 0 °C a zastaví se nalitím do ledově chladné vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Organické vrstvy se kombinují a promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší síranem hořečnatým a filtrují. Těkavé látky se odstraní odpařením, čímž se získá žlutá olejovitá látka, která se rozpustí v 500 ml methanolu a 15 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a zahřívá pod zpětným chladičem, • ·« ·· ·« ♦ · · t · toto to to ·· · · ·· • · · · · · · ♦ to# ·· ·· to· ·· ·· to toto · • to· · • ·· · • to· to ·« toto dokud se methanol neodpaří (30 minut). Výsledná olejovitá látka se rozpustí v diethyletheru, promyje roztokem chloridu sodného a odpaří. Tím se získá 14,6 g žluté olejovité látky, která se chromatograficky čistí. Tím se získá 13,9 g sloučeniny uvedené v nadpise v podobě žluté olejovité látky.

Elementární analýza počítaná pro ^c24^H20°4^S: C, 71,25, H, 4,98, 0, 15,82, S, 7,93. Nalezeno: C, 71,25, H, 4,90, O, 15,78, S 7,65.

MS(El): m/e = 404 (M⁺).

Příklad 2

- (4-Hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[ b] thiofen g (131 mmol) 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl )-6-methoxybenzo[b] thiofenů se rozpustí v chloroformu a ochladí se na 10 °C. K reakční směsi se za stálého míchání přidá 75 g (296 mmol) bromidu boritého a reakce se nechá probíhat 24 h při teplotě místnosti. Reakce se zastaví nalitím do vody. Organická vrstva se oddělí, filtruje a odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v benzenu, filtruje a odpaří dosucha. Surový produkt se dále čistí chromatograficky na koloně ze silikagelu eluováním směsí diethyletheru a benzenu v poměru 9:1a poté rechromatografuje na oxidu hlinitém při eluaci diethyletherem a poté se promyje směsí methanolu a etheru v poměru 1 :9, rozpouštědla se odpaří, čímž se získá 5,8 g sloučeniny uvedené v nadpise.

t.t. 138 až 140 °C.

Elementární analýza počítaná pro ^C22^H16°4^S: C, 70,20, H, 4,28, O, 17,00. Nalezeno: C, 70,46, H, 4,50, O, 16,87.

Příklad 3

2-(4-Methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo[ b ] thiofen

19,8 g (49 mmol) 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b]thiofenu se rozpustí v dimethylformamidu a přidá se 10 g 50% olejové disperze hydridu sodného. Reakční směs se ochladí a pomalu se přidá 12,4 g ethylmerkaptanu. Do ukončení reakce se reakční směs zahřeje na 65 až 70 °C. Těkavé látky se odstraní odpařením, k reakční směsi se přidá voda a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a odpaří dosucha. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelové koloně a eluuje se 1500 ml směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 99 : 1 a poté směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 97 : 3. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v nadpise se odpaří dosucha a odparek se nechá vykrystalovat z benzenu, čímž se získá 10,7 g sloučeniny uvedené v nadpise.

t.t. 114 až 116 °C.

Elementární analýza počítaná pro ^c23^Hi8°4^S: C, 70,75, H, 4,64, O, 16,39. Nalezeno: C, 70,88, H, 4,50, 0, 16,11.

Příklad 4

ΦΦ

Φ • 4

ΦΦ • Φ Φ

Φ Φ

ΦΦ Φ· φ Φ Φ Φ

Φ Φ ·· • Φ Φ ·

Φ Φ · ·

ΦΦ ΦΦ

ΦΦ

Φ Φ

ΦΦ

Φ Φ

Φ ·

Φ Φ

ΦΦ

2-(4-Hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofen.

2-(4-Methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen se převede na sloučeninu uvedenou v nadpise postupem podle příkladu 2.

Níže uvedené příklady demonstrující využitelnost tohoto vynálezu jsou uvedeny pro ilustraci a nemají v žádném případě omezit rozsah tohoto vynálezu. Experimentální model použitý při této demonstraci, je modelem vyvinutým za účelem simulace dvou hlavních patologických stavů spojených se syndromem estrogenní deprivace u člověka, to jest hyperlipidémie a osteoporózy.

Obecné postupy

Od Charles River Laboratories (Portage, MI) se získají krysí samice kmene Sprague Dawley, staré 75 dnů, o hmotnosti v rozmezí 200 až 225 g. Zvířata se nechají v Charles River Laboratories buď oboustranně ovariektomizovat (OVX) nebo se podrobí chirurgickému zákroku podle Shama a po jednom týdnu se odešlou. Po doručení se zvířata umístí na jeden týden do závěsných kovových klecí, ve skupinách po třech nebo čtyřech na jednu klec, s přístupem k potravě a vodě dle libosti (obsah vápníku v potravě přibližně 0.5 %). Teplota místnosti se udržuje v rozmezí 22,2 °C ± 1,7 °C s minimální relativní vlhkostí 40 %. Perioda osvětlení je 12 h světlo a 12 h tma.

Dávkovači režim a odběr tkání

Po jednotýdenním období aklimatizace se započne s denním dávkováním testované sloučeniny nebo 17-a-ethinyl23 · · · · « ♦· estradiolu. Dávky se podávají, pokud není uvedeno jinak, orálně, jako suspenze v 1% karboxymethylcelulóze nebo rozpuštěné ve 20% cyklodextrinu. Zvířatům se dávky podávají denně po 4 dny. Po ukončení dávkovacího režimu u zvířat stanoví hmotnost a zanestezují se směsí ketaminu a xylazinu (2 : 1, objemově) a srdeční punkcí se odeberou krevní vzorky. Poté se zvířata usmrtí zadušením v C0₂, řezem ve střední linii se odebere děloha a za čerstva se určí její hmotnost.

Hyperlipidemie (analýza cholesterolu)

Krevní vzorky se nechají srazit dvě hodiny při teplotě místnosti a následným desetiminutovým odstřeďováním při frekvenci otáček 3 000 za minutu se získá sérum. Sérový chlesterol se určí vysoce účinným cholesterolovým testem od Boehringer Manheim Diagnostics. Ve stručnosti se cholesterol oxiduje na cholest-4-en-3-on a peroxid vodíku. Peroxid vodíku poté reaguje za přítomnosti peroxidázy s fenolem a 4-amino- fenazonem, čímž vzniká p-chinoniminové barvivo, které se spektrofotometricky určí na vlnové délce 500 nm. Koncentrace cholesterolu se poté spočte z křivky standardu. Celý test je automatizován za použití Biomek Automated Workstation.

Představitelé sloučenin podle tohoto vynálezu redukují ve srovnání s ovariektomizovanými kontrolními zvířaty sérový cholesterol.

Osteoporóza

V souladu s výše uvedenými obecnými postupy jsou krysy denně léčeny po 35 dní (šest krys na léčebnou skupinu) ·· ·· ·· < · ···· ·· » · ♦· • ··· ·· * «· ···· # *· ·· ·· ·· * ·· • «· • · · • ·· • · a 36. den usmrceny zadušením v oxidu uhličitém. 35-denní časové období je dostatečné k tomu, aby došlo k maximální redukci kostní hustoty měřené zde popsaným způsobem. V době usmrcení se odebere děloha, odpreparují se zevní tkáně a vypustí se kapalný obsah, poté se, za účelem potvrzení deficitu estrogenu spojeného s ovariektomií, určí její čerstvá hmotnost. Hmotnost dělohy je obvykle v odpověď na ovariektomií zmenšena asi o 75 %. Poté se děloha vloží do 10% formalinu pufrovaného na neutrální pH, aby bylo možné provést následnou histologickou analýzu.

Vyříznou se pravé femury a digitalizují se generovaným RTG zářením a distální metafýzy se analyzují programem analyzujícím obraz (NIH image). Proximální část tibie u těchto zvířat se scanuje pomocí kvantitativní tomografie.

V souladu s výše uvedenými postupy se představitelé sloučenin podle tohoto vynálezu a ethinyl estradiol (EE2) ve 20% β-cyklodextrinu podávají orálně testovaným zvířatům a demonstrují pozitivní výsledek, to jest snížení úbytku minerální hustoty kosti.

Specifické dávky sloučeniny obecného vzorce (I) budou samozřejmě určeny podle konkrétních okolností případu. Podobně cesta podání je faktor determinovaný specifiky každého případu. Proto se přesná dávka a cesta podání nejlépe určí za účasti lékaře. Typická denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) by obsahovala netoxickou dávkovou hladinu od asi 0,001 mg do asi 800 mg za den. Výhodné denní dávky budou obecně od asi 0,001 g do asi 60 mg na den. Takové dávky mohou být dávány jako dávka jednorázová nebo mohou být podle nutnosti rozděleny do dvou • ·· * · ·· ♦ · ♦ · * · · ··

4 4 4 4 4 4 • 44 ·· 4 4 ·· • * 4 · 4 4 4 4 nebo tří oddělených dávek za den.

Jak bylo výše zmíněno, mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) používány se sloučeninami obecného vzorce (II). Přesná množství těchto dvou látek (sloučenin obecného vzorce (I) a (II)) se mohou opět lišit v závislosti na na podstatě léčených symptomů, stejně jako na zdravotním stavu pacienta. Obecně by takovéto kombinace zahrnovaly 0,001 až 60 mg sloučeniny obecného vzorce (I) a 1,0 až 120 mg sloučeniny obecného vzorce (II). Výhodnou by byla kombinace obsahující 0,001 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce (I) a 59 až 59,999 mg sloučeniny obecného vzorce (II). Výhodnější by byla kombinace obsahující 0,001 až 0,1 mg sloučeniny obecného vzorce (I) a 59,9 až 59,999 mg sloučeniny obecného vzorce (II). Ještě výhodnější kombinace by obsahovala 0,001 až 0,1 mg sloučeniny obecného vzorce (I) (kde skupiny R, R¹a R² jsou nezávisle hydroxyskupina nebo methoxyskupina) a 59,9 až 59,999 mg raloxifenhydrochloridu. Nejvýhodnější je kombinace obsahující 0,001 až 0,1 mg nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce (I) (kde R, R¹ a R² jsou každá hydroxyskupina) a 59,9 až 59,999 mg raloxifenhydrochloridu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány různými cestami včetně orální, rektální, transdermální, bukální, aerosolem, topické, oftalmické, subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intranazální a podobně. Tyto sloučeniny jsou výhodně předem uzpůsobeny k podání, jehož výběr bude proveden zúčastněným lékařem. Proto je dalším aspektem tohoto vynálezu farmaceutický prostředek obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceutický prostředek obsahující účinné množství sloučenin obecného vzorce (I) a (II) nebo jejich farmaceutické soli a farmaceutický nosič, rozpouštědlo nebo pomocnou látku.

• 99 • · · · • ·· • · · · • · * ftftft ·· • ft • ft » • ft* • · · ftft · ·· ft - · · • · · • · · · ft ftft « ft

Celkově zahrnují aktivní složky v takovém prostředku 0,1 % až 99,9 % hmotnostních prostředku.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být připraveny postupy známými v oboru za použití dobře známých a snadno dostupných složek. Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (I) a (II) mohou být například připraveny s běžnými pomocnými látkami, ředidly nebo nosiči a formovány v tablety, kapsle, suspenze, prášky a podobně. Příklady excipientů, rozpouštědel a nosičů vkodných pro takové prostředky zahrnují následující: plniva a nastavovadla jako jsou škrob, cukry, manitol a deriváty křemíku; pojivá jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; vlijcidla jako je glycerol; rozvolňovadla jako jsou uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný; činidla zpomalující rd^pustnost jako je parafin; činidla urychlující resorpci jajco jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní lá£ky jako jsou cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče jako jsou kaolin a bentonit; a lubrikanty jako je mastek, stearát vápenatý nebo hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.

• Sloučeniny mohou být rovněž uzpůsobeny jako elixíry nebo roztoky k pohodlnému orálnímu podávání nebo jako roztoky vhodné k parenterálnímu podávání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se dále' dobře hodí k uzpůsobení, do forem z pozvolným uvolňováním a pod. Prostředky mohou být vytvořeny tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo přednostně v určitých fyziologických lokalizacích, s možností uvolňování po určité období. Potahy, pouzdra a ochranné hmoty mohou být vyrobeny například z polymerních hmot nebo vosků.

• < « · • * · • ·

Příklady prostředků

Následující příklady prostředků jsou pouze ilustrační a není v žádném případě zamýšleno, aby omezily rozsah tohoto vynálezu.

Prostředek 1

Želatinové kapsle

Tvrdé želatinové kapsle se připraví zapoužití následujícího postupu.

Složka

Množství (mg/kapsle)

Sloučenina obecného vzorce (I)

0,001 - 200

Škrob, NF

- 650

Škrob, jemný prášek

- 650

Tekutý silikon, 350 . IO“⁶ m².s

0-15

Výše uvedený prostředek může být měněn v souladu s poskytnutými rozumnými variantami.

·· ·· ·· • · · · · · · • ·· · · · * ··« · · β· *

Prostředek 2

Tablety

Prostředek ve formě tablet se připraví za použití níže uvedených složek.

Složka	Množství (mg/tableta)
Sloučenina obecného vzorce (I)	0,001 - 200
Mikrokrystalická celulóza	200 - 650
Oxid křemičitý, pěna	10 - 650
Kyselina stearová	5-15

Komponenty se smísí a slisují do tablet.

Prostředek 3

Tablety

Tablety, z nichž každá obsahuje 2,5 až 1000 mg aktivní složky se vyrobí následujícím způsobem.

·· ·· ·· ·· to··· ···· • · toto ···· ··· ·· ··

Složka	Množství (mg/tableta)
Sloučenina obecného vzorce (I)	0,001 - 200
Škrob	45
Mikrokrystalická celulóza	35
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě)	4
Natriumkarboxymethylcelulóza	4,5
Stearat hořečnatý	0,5
Mastek	1

Aktivní složka, škrob a celulóza se propasírují přes síto s rozměrem částice 0,300 mm a důkladně se promíchají. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá s výslednými prášky a poté se propasírují přes síto s rozměrem částice 1,168 mm. Takto vzniklé granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a propasírují se přes síto s rozměrem částice 0,912 mm. Natriumglykolat škrobu, stearat hořečnatý a mastek, předem propasírované přes síto s velikostí částice 0,246 inm, se poté přidají ke granulím, které se míchají a poté se lisují na tabletovacím stroji, čímž se získají tablety.

• · » ·

Prostředek 4

Suspenze

Suspenze, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg léčiva v

5-ml dávce se vyrobí následujícím způsobem.

Složka	Množství (mg/5 ml)
Sloučenina obecného vzorce (I)	0,001 - 200
Sodná sůl karboxymethylcelulózy	50
Sirup	1,25
Roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
Příchut	podle potřeby
Barvivo	podle potřeby
čištěná voda ad	5 ml

Léčivo se propasíruje přes síto s rozměrem částice 0,300 mm a smíchá se se sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem, čímž se vytvoří jemná pasta. Malým množstvím vody se naředí roztok kyseliny benzoové, příchui a barvivo a za stálého míchání se přidají. Poté se přidá množství vody dostatečné k získání požadovaného objemu.

Prostředek 5

Kombinované tablety

Složka	Množství	(mg/tableta)
Sloučenina obecného vzorce (I)	0,001 -	1
Sloučenina obecného vzorce (II)	59 - 59	,999
Škrob	45
Mikrokrystalická celulóza	35
Polyvinylpyrrolidon	4
(jako 10% roztok ve vodě)
Natriumkarboxymethylcelulóza	4,5
Stearat hořečnatý	0,5
Mastek	1

Aktivní složky, škrob a celulóza se propasírují přes síto s rozměrem částice 0,300 mm a důkladně se promíchají. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá s výslednými prášky a poté se propasírují přes síto s rozměrem částice 1,168 mm. Takto vzniklé granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a propasírují se přes síto s rozměrem částice 0,912 mm.

Natriumglykolat škrobu, stearat hořečnatý a mastek, předem propasírované přes síto s rozměrem částice 0,246 mm, se poté přidají ke granulím, které se míchají a poté se lisují na tabletovacím stroji, čímž se získají tablety.

Prostředek 6

Kombinované tablety

Složka	Množství	(mg/tableta)
Výhodná sločenina obecného vzorce (I)	0,001 -	1
Raloxifenhydrochlorid	59 - 59	,999
Škrob	45
Mikrokrystalická celulóza	35
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě)	4
Natriumkarboxymethylcelulóza	4,5
Stearat hořečnatý	0,5
Talek	1

Aktivní složky, škrob a celulóza se propasírují přes síto s rozměrem částice 0,300 mm a důkladně se promíchají. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá s výslednými prášky a poté se propasírují přes síto s rozměrem částice 1,168 mm. Takto vzniklé granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a propasírují se přes síto s rozměrem částice 0,912 mm. Natriumglykolat škrobu, stearat hořečnatý a mastek, předem propasírované přes síto s rozměrem částice 0,246 mm, se poté přidají ke granulím, které se míchají a poté se lisují na tabletovacím stroji, čímž se získají tablety.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém η _z

R a R jsou nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -0C0(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

Ar je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; a

R² je atom vodíku, chloru nebo bromu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -OCO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

nebo jejího solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace.
2. Použití podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace u člověka ženského pohlaví.

···· »· ·· • · · · • · · * • · · · · • · · · ·· ··
3. Použití podle nároku 2, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, kterým je osteoporóza.
4. Použití podle nároku 2, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, kterým je hyperlipidémie.
5. Použití podle nároku 2, sloučeniny obecného vzorce (I), ve které skupiny R, R¹ a R² jsou nezávisle hydroxyskupina nebo methoxyskupina, nebo jejího solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace.
6. Použití podle nároku 5, sloučeniny obecného vzorce (I), ve které skupina R² je v poloze para a skupiny R, R¹ a R² jsou všechny hydroxyskupiny, nebo jejího solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace.
7. Použití podle nároku 2, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace u člověka ženského pohlaví, nacházejícího se v období kolem menopausy nebo po menopauze.
8. Použití podle nároku 2, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, kde sloučeninou obecného vzorce (I) sloučenina je vybraná ze skupiny sestávající z:

··«· ·· «99 *» «9 ··
9 9 9 ·

9 <· ‘

9 9 9 9 ·

9 9 9 9

9« 99

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b] -thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxyben zoy1)-6-hydroxyben zo-[b] -thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b] thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b] -thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b] -thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b] -thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b] -thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b ] -thiofenu;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo —[b ] -thiofenu;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-acetoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo - [b] -thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-benzoyloxybenzoyl)-6-methoxybenzo—[b]-thiofenu;

• ·

2-(4-ačetoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b]-thiofenů; a

2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-cyklopentyloxybenzo-[b]-thiofenu;

nebo jejich solvátů.

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) ve kterém

R a R¹ jsou nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -OCO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

Ar je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; a

R² je atom vodíku, chloru nebo bromu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -OCO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

• · • · nebo její solvát; a farmaceutické nosiče, pomocné látky nebo ředidla.
10. Prostředek podle nároku 9,vyznačuj ící se t í m, že sloučeninou obecného vzorce (I) je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b]— -thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyben z oy1)-6-hydroxyben z o - [ b ] thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxyben z oy1)-6-methoxyben z o-[b]-thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[ b] -thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxyben z oy1)-6-hydroxybenzo— [ b ] — -thiofenu;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo-[b ] -thiofenu;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-acetoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-benzoyloxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b]-thiofenu; a

2-(4-cyklopentoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-cyklopentoxybenzo-[b]-thiofenu;

nebo jejich solvátů.

ll. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém

R a R¹ jsou nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -0C0(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

Ar je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; a

R² je atom vodíku, chloru nebo bromu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -0C0(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

nebo jejího solvátů, a sloučeniny (II) ve kterém

R³ a R⁴ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupina vzorce -COAr;

R⁵ je pyrolidin-l-ylová skupina, piperidin-l-ylová skupina nebo hexamethylenimin-l-ylová skupina;

kde atom dusíku v R⁴ skupině je popřípadě N-oxidová skupina;

nebo její farmaceutické soli nebo solvátů, pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace.
12. Použití podle nároku 11, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátů a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceutické soli nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace u člověka ženského pohlaví.
13. Použití podle nároku 12, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátů a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceutické soli nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, kterým je osteoporóza.
14. Použití podle nároku 12, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátů a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceutické soli nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, kterým je hyperlipidémie.
15. Použití podle nároku 12, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátů a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceutické soli nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, kde sloučeninou obecného vzorce (I) je sloučenina, ve ktere skupiny R, R a R jsou vždy hydroxyskupina nebo methoxyskupina.
16. Použití podle nároku 15, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátů a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceutické soli nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, kde sloučeninou obecného vzorce (I) je sloučenina, ve ktere skupina R^ je v poloze para a skupiny R, R a R jsou všechny hydroxyskupina.
17. Použití podle nároku 16, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátu a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceutické soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace, kde sloučeninou obecného vzorce (II) je hydrochloridová sůl, obě skupiny R³ a R⁴ jsou hydroxyskupiny a skupina R⁵ je piperidin-l-ylová skupina.
18. Použití podle nároku 12, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátu a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceutické soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace u člověka ženského pohlaví, který je v menopause.
19. Použití podle nároku 12, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátu a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceutické soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní deprivace u člověka ženského pohlaví, kde sloučeninou obecného vzorce (I) je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[ b] -thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b] -thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b] thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b ] -thiofenu;

• · · ·

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b] -thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo-[b ] -thiofenu;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-acetoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-benzoyloxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b ] -thiofenu; a

2-(4-cyklopentoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-cykloperttoxy benzo-[b]-thiofenu;

nebo jejich solvátů.
20. Použití podle nároku 11, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátů a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceutické soli nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici syndromu estrogenní ···· deprivace, kde uvedenou sloučeninou obecného vzorce (I) je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b]-thiofen, uvedenou sloučeninou obecného vzorce (II) je raloxifenhydrochlorid a patologickým stavem uvedeného syndromu estrogenní deprivace je osteoporóza.
21. Farmaceutický prostředek vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) ve kterém

RaR¹ jsou nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -OCO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

Ar je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; a

R² je atom vodíku, chloru nebo bromu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -OCH₂Ar, -OCO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina vzorce -OCOAr;

nebo její solvát;

a sloučeninu obecného vzorce (II) ve kterém

R³ a R⁴ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO(alkylová) skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupina vzorce -COAr;

R⁵ je pyrolidin-l-ylová skupina, piperidin-l-ylová skupina nebo hexamethylenimin-l-ylová skupina;

kde atom dusíku v R⁴ skupině je popřípadě N-oxidová skupina;

nebo její farmaceutickou sůl nebo solvát; a farmaceutické nosiče, pomocné látky nebo ředidla.
22. Prostředek podle nároku 21, vyznačuj íc se t i m, že obsahuje 0,001 až 60 mg sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém skupiny R, R¹ a R² jsou nezávisle hydroxyskupina nebo methoxyskupina, nebo jejího solvátů, a 1 až 120 mg sloučeniny obecného vzorce (II), kterou je raloxifenhydrochlorid.
23. Prostředek podle nároku 22, vyznačuj íc se t i m, že uvedenou sloučeninou obecného vzorce (I) je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[ b ] -thiofen nebo jeho solvát.
24. Prostředek podle nároku 23,vyznačuj ící se t i m, že obsahuje 0,001 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátů a 59 až 59,999 mg raloxifenhydrochloridu.
25. Prostředek podle nároku 24,vyznačuj ící se t i m, že obsahuje 0,001 až 0,1 mg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátů a 59,1 až 59,999 mg raloxifenhydrochloridu.
26. Prostředek podle nároku 21, vyznačuj ící se t i m, že sloučeninou obecného vzorce (I) je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:

2-(4-methoxyfeny1)-3-(4-methoxyben zoy1)-6-methoxyben z o-[b]-thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxyben z oy1)-6-hydroxyben zo-[b]-thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b]— thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[ b ] — -thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[ b ] -thiofenu;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[ b] -thiofenu;

• a · ·

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b]-thiofenů;

2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-[b]-thiofenů;

• 2-(4-acetoxyfeny1)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo-[b]-thiofenů;

to'

2—(4-acetoxyfenyl)-3-(4-acetoxybenzoyl)-6-acetoxybenzo-[b]-thiofenu;

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-benzoyloxybenzoyl)-6-methoxybenzo— [fo]-thiofenu;

2-(4-acetoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-[b]-thiofenů; a

2-(4-cyklopentoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-cyklopentoxybenzo-[b]-thiofenů;

nebo jejich solvátů.
27. Kit zahrnující obalový materiál a farmaceutický prostředek obsažený v obalovém materiálu, vyznačuj i * cíše tím, že obalový materiál obsahuje štítek, který naznačuje možnost podávání farmaceutického prostředku k inhibici patologického stavu syndromu estrogenní deprivace, přičemž farmaceutický prostředek zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (la) ve kterém

R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle hydroxyskupina nebo methoxyskupina ;

nebo její solvát;

a sloučeninu vzorce • HCI nebo její solvát.
28. Kit podle nároku 27,vyznačuj ící se tím, že obsahuje 0,001 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce (la) nebo jejího solvátů a 59 až 59,999 mg sloučeniny vzorce • HCI

S i

·· ·· ► · · « » 9 9 « » 9 9 «

I 9 9 « nebo jejího solvátu.
29. Kit podle nároku 28,vyznačuj ící se tím, že sloučeninou obecného vzorce (la) je

2-(4-hydroxyf enyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenz o-[b]-thiofen nebo jeho solvát.
30. Kit podle nároku 28,vyznačuj ící se tím, že uvedeným patologickým stavem je osteoporóza.