CN107325067B

CN107325067B - 磷酸二酯酶4抑制剂桑辛素m衍生物及其用途

Info

Publication number: CN107325067B
Application number: CN201710304852.3A
Authority: CN
Inventors: 何细新; 罗海彬; 区瑞莹; 黄仪有
Original assignee: Guangzhou University of Chinese Medicine; National Sun Yat Sen University
Current assignee: Guangzhou University of Chinese Medicine; National Sun Yat Sen University
Priority date: 2017-05-03
Filing date: 2017-05-03
Publication date: 2020-05-12
Anticipated expiration: 2037-05-03
Also published as: CN107325067A

Abstract

本发明涉及磷酸二酯酶4抑制剂桑辛素M衍生物及其制备，具体地，所述桑辛素M具有如式（

）所示结构或其药学上可接受的盐，其可作为治疗由PDE4抑制剂，而被制成适当药物剂型用于治疗炎性疾病。式（

）

Description

磷酸二酯酶4抑制剂桑辛素M衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的桑辛素M衍生物及其用途。本发明还涉及所述化合物用于制备治疗炎性疾病的药物中的应用。

背景技术

磷酸二酯酶（PDES）通过水解细胞内重要的第二信使环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP），有效控制细胞内的cAMP和 cGMP浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。它们在视觉、嗅觉、代谢方式、肌肉收缩、记忆、免疫反应、神经传递、胞吐作用、细胞生长和分化等生理过程中起重要作用，是药物设计的重要靶标。

磷酸二酯酶4（PDE4）是PDE酶家族的一员，主要分布于各种炎症细胞内，肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等，可通过抑制PDE4的活性，提高细胞内cAMP浓度将有助于减轻炎症反应对机体的伤害。因此，PDE4被认为是一种新型抗炎靶标。目前，PDE4抑制剂已被开发成抗炎的药物，如罗氟司特主要用于肺部的炎症治疗，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

尽管PDE4抑制剂已经显示了其有益药理作用，但这类抑制剂存在引起腹泻、恶心等不良作用。因此，研究新型的特异性抑制剂，克服这些不良反应，就成为PDE4抑制剂药物研究的热点之一。天然产物是新药研发先导化合物发现的宝库，从中寻找具有新型PDE4抑制剂，对于研发疗效高，副作用小的PDE4抑制剂抗炎药物具有重要意义。

桑辛素M是从止咳平喘中药桑白皮中分离得到的活性成分，具有苯骈呋喃结构的酚类化合物，结构式如式（

）。我们前期报道了桑辛素M具有显著抑制磷酸二酯酶4活性，可作为PDE4活性分子研发的先导化合物。

式（

）

发明内容

基于以上的研究，我们合成并筛选了一系列具有PDE4抑制作用的化合物。

本发明涉及式（

）的化合物或其互变异构体、药用盐、前药或溶剂化物。

其中结构通式（

）中

其中，R=H, OH, -OCOR’, Cl, Br, OR’’；

X=N, C；

Y=O, NH, S；

R₁=H, OH, OR’,-OCOR’’, NHR’’；

R₂=H, OH, OR’, -OCOR’’, Cl, F；

R₃= H, OH, OR’,-OCOR’’, Cl, F, -SO₃R’’；

R′,R"=Me, Et,Pr, Bn, Ar。

本发明的另一方面提供本发明的任一化合物或药学上可接受的盐在制备治疗炎性疾病的药物中的应用。

在一些实施方式中，所述炎性疾病，包括但不限于，炎性的呼吸系统疾病。在一些实施方式中，所述炎性的呼吸系统疾病包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

本发明的另一方面提供一种磷酸二酯酶4抑制剂，其包含本发明所述的任一化合物或其药学上可接受的盐。

除非另外指明，本发明的化合物还意欲包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，用氘或氚替换氢，或者用¹³C或¹⁴C-富集的碳原子替换碳原子，或¹⁵N-富集的氮原子替换氮原子的化合物属于本发明的范围内。

属于“药用盐、衍生物、溶剂化物，前药”是指任何药用盐、酯、溶剂化物，或经施用于接受者后能够提供（直接或间接）本文所述化合物的其他化合物。然而，应当理解非药用盐也属于本发明的范围内，因为那些可能用于制备药用盐和盐，前药和衍生物的制备可以通过本领域已知的方法进行。例如，本发明提供的化合物的药用盐可以通过常规方法由母体化合物合成，该母体化合物含有碱或酸部分。通常，该盐例如通过将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中制备。通常，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐，和有机酸加成盐例如，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐如例如钠、钾、钙、铵、镁、铝和锂盐；和有机碱如例如乙二胺、乙醇胺、N, N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。

优选的衍生物或前药是相对于母体物质，当将这些化合物使用于患者时提高本发明化合物的生物利用度（例如通过使得口服给药的化合物更容易被吸收到血液中）或增强母体化合物向生物区室（例如脑或淋巴系统）的传递的那些。

式（Ⅰ）化合物前药的任何化合物属于本发明的范围内，术语“前药”以其最广泛的意义使用并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这些衍生物对于本领域技术人员是显而易见的，并且根据分子中存在的官能团，包括不限于本发明化合物的下列衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸、金属盐硫酸、氨基甲酸酯和酰胺。

本发明的化合物可以是作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式，意欲将两种形式都包括在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在一个具体实施方案中，溶剂化物是水合物。

如果需要，可以通过常规方法如结晶法或色谱法纯化反应产物。当用于制备本发明化合物的上述方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱法分离。如果存在手性中心，化合物可能以外消旋形式制备，或者可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备单个的对映异构体。

一种优选的药用形式是结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。如果是盐和溶剂化物，另外的离子或溶剂部分也应当是非毒性。本发明的化合物可以存在不同的多晶型物，意欲本发明包括所有这些形式。

由上述发明式(Ⅰ)表示的典型化合物、其盐、它们的溶剂化物或前药显示较强的PDE4抑制作用。因此，本发明另一方面涉及治疗、改善或预防炎性疾病的方法，该方法包含向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(Ⅰ)的化合物或其药物组合物。

本发明另外提供药物组合物，其包含本发明的化合物，或其药用盐、衍生物、前药或立体异构体，以及药用载体、辅剂或赋形剂，以用于向患者给药。

本发明的化合物和组合物可以与其它药物一起使用以提供联合治疗。其它药物可以形成相同组合物的一部分，或者可以作为同时或不同时给药的分开的组合物提供。

具体实施方式

PDE4

根据不同的基因编码，PDE4家族可分4种亚型（PDE4A，PDE4B，PDE4C和PDE4D），每一个亚型又可分为多种次亚型。其中，磷酸二磷脂酶4的PDE4D次亚型包含有PDE4D1、PDE4D2、PDE4D3、PDE4D4和PDE4D5。

PDE4的抑制剂

本发明涉及作为PDE4的抑制剂，诉述抑制剂包括式（Ⅰ）化合物及其药用盐，用于抑制环状核苷酸、尤其是环状腺苷酸（cAMP）向其无活性的5′-单核核苷酸形式转化。

cAMP 水平提高所牵涉的生理作用包括：1) 广泛抑制多种免疫组成细胞的活性；2)诱使气道平滑肌松弛；3) 抑制平滑肌有丝分裂；和4) 对肺神经活性具有有益的调节作用。

炎性疾病

本发明所涉及的术语“炎性疾病”其特征为许多类型炎细胞的活化，所述炎性细胞，包括但不限于，淋巴谱系（包括T淋巴细胞）和骨髓谱系（包括粒细胞、巨噬细胞和单核细胞）。这些活化细胞产生促炎性介质，包括细胞因子（如，肿瘤坏死因子和白介素-1等）。因此，在本发明中，要治疗的炎性疾病包括：

1. 呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性（包括阿司匹林和NSAID诱发的）哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD) ；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染（包括结核病和曲霉病及其它真菌感染）并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症) ；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis) ；

2. 骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’ disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’sarteritis)、丘- 施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆- 韦综合征(Muckle-Wells syndrome) 和家族性爱尔兰热(Familial HibernianFever)、菊池病(Kikuchi disease) ；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；

3. 由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)，其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；

4. 皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦- 克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损

伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；

5. 眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；

6. 胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；

7. 腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；

8. 生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；

9. 心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。下述反应路线例举了制备本发明的化合物的方法。

实施例1.

6-氟-2-（3,4-二甲氧基 - 苯基）-苯骈呋喃（化合物A）的制备。

将3',5'-二羟基苯乙酮(1)（32.90 mmol, 5.00 g, 1eq）与酸碱催化剂K₂CO₃(131.60 mmol, 18.20 g, 4 eq)混合于80 mL无水丙酮中，氮气保护搅拌下缓慢滴加过量的甲基化试剂硫酸二甲酯（72.36 mmol，9.12 g，2.2 eq），室温反应过夜，TLC监控反应进程。反应结束后，加入5 mL10% NaOH溶液，继续搅拌15 min，旋干丙酮，加蒸馏水50 mL,乙酸乙酯50 mL萃取三次，旋干乙酸乙酯，得到粗产物7.17 g。然后采用硅胶柱色谱（200-300目）对粗产物进行分离纯化（乙酸乙酯-石油醚 5:95→10:90→20:80进行梯度洗脱），最后得到化合物2（5.80 g），白色固体，产率约为98.3%。

将化合物2（27.78 mmol，5.00 g, 1eq）溶解于90mL的氯仿/乙酸乙酯（体积比1:1）混合溶液中，室温搅拌下加入溴化铜（55.56 mmol, 12.41 g，2 eq）,加热至65℃回流反应16 h，TLC监控反应进程。反应结束后（反应液成蓝黑色，底部有大量白色固体沉淀），冷却继续搅拌0.5 h，过滤，往滤渣加适量二氯甲烷继续过滤，合并滤液，旋干得6.21 g粗产物（蓝黑色固体），采用硅胶柱色谱（200-300目）对粗产物进行分离纯化（乙酸乙酯-石油0:100→2:98→5:95→10:80→20:80→30:70梯度洗脱），最后得到化合物3（4.53 g），黄棕色固体，产率63.4%。

取化合物3（1eq)溶解于4 mL二甲苯溶液中，加入适量中性氧化铝（7 eq），搅拌下缓慢滴加3-氟-苯酚（1.5 eq），加热至145℃，氮气保护下反应16 h，TLC监测反应进程。反应结束后（反应液成深棕色，底部黑色沉淀）将反应液过滤并转移至100毫升的分液漏斗中，加30mL10%氢氧化钠溶液,以乙酸乙酯萃取碱液3次，每次用量30 mL，合并乙酸乙酯相，旋干得粗产物。硅胶柱色谱（200-300目）对粗产物进行分离纯化（乙酸乙酯-石油醚 0:100→5:95梯度洗脱），最后得黄绿色固体化合物A（15.50 mg），产率8.8%。HR-ESI-MS m/z:273.0924[M+H]⁺，计算值:273.0927；θmp 74-77℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.83 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 16.3, 7.8 Hz, 1H), 7.02 -6.92 (m, 4H), 3.95(d, J = 5.2 Hz, 6H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ164.9, 154.2, 152.4, 152.3,149.2, 130.6, 130.59, 124.9, 121.9, 117.9, 113.3, 112.89, 110.8, 110.2, 56.5（-OCH₃）, 56.4（-OCH₃).¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -111.13。

实施例2.

6-氯-2-（3,4-二甲氧基-苯基）-苯骈呋喃（化合物B）的制备

取由实施例1中制得的化合物3（1eq)溶解于4 mL二甲苯溶液中，加入适量中性氧化铝（7 eq），搅拌下缓慢滴加3-氯-苯酚（1.5 eq），加热至145℃，氮气保护下反应16 h，TLC监测反应进程。反应结束后（反应液成深棕色，底部黑色沉淀）将反应液过滤并转移至100毫升的分液漏斗中，加30 mL 10%氢氧化钠溶液,以乙酸乙酯萃取碱液3次，每次用量30 mL，合并乙酸乙酯相，旋干得粗产物。硅胶柱色谱（200-300目）对粗产物进行分离纯化（乙酸乙酯-石油醚 0:100→5:95梯度洗脱），最后得（9.20 mg）黄色固体B，产率7.2%。HR-ESI-MS m/z:289.0625[M+H]⁺,计算值:289.0632；θmp 70-72℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 7.16-7.15 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.1Hz, 6H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.7, 154.9, 154.3, 149.77, 149.4, 135.7,131.1, 125.7, 124.2, 118.4, 115.6, 112.2, 110.7, 101.3, 56.7（-OCH₃）, 56.6（-OCH₃）。

实施例3.

2-（3,4-二甲氧基-苯基）-呋喃骈[2,3-c]吡啶（化合物C）的制备

取实施例1中制得的化合物3（1 eq)溶解于4 mL二甲苯溶液中，加入适量中性氧化铝（7 eq），搅拌下缓慢滴加3-羟基-吡啶（1.5 eq），加热至145℃，氮气保护下反应16 h，TLC监测反应进程。反应结束后（反应液成深棕色，底部黑色沉淀）将反应液过滤并转移至100毫升的分液漏斗中，加30 mL 10%氢氧化钠溶液，以乙酸乙酯萃取碱液3次，每次用量30 mL，合并乙酸乙酯相，旋干得粗产物。硅胶柱色谱（200-300目）对粗产物进行分离纯化（乙酸乙酯-石油醚 0:100→5:90→10:90→15：85→20：80梯度洗脱），最后得2.50mg黄棕色固体C，产率为2.5%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.52 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H),6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.9 Hz, 6H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ164.9, 154.5, 149.5, 148.3, 147.4, 144.2, 130.1, 125.2, 124.5, 121.6, 113.0,111.1, 111.0, 56.7（-OCH₃）, 56.6（-OCH₃）。

实施例4

生物活性测试

先将表达质粒pET15b-PDE4D2（催化结构域，86-413）转化入大肠杆菌（E. coli）菌株BL21（codonplus）中。携带重组质粒的E. coli细胞在LB 培养基中在37 ℃下生长至A600＝0.7，然后加入0.1 mM 异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷（IPTG）诱导表达，并在16℃培养20-40 h。重组的PDE4D2 催化结构域通过Ni-NTA 亲和柱纯化。经十二烷基磺酸钠- 聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）测试可知PDE4D2（催化结构域）蛋白质的纯度达到95%以上。

待测化合物和含有重组蛋白PDE4D2、20mM Tris-HCl （pH7.5）、 2mM 二硫苏糖醇(dithiothreitol)、 10mM MgCl₂以及 20, 000-30, 000cpm 的³H-cAMP 在室温下孵育 15分钟, 然后分别用0. 2M ZnSO₄和Ba(OH) ₂中止反应，然后利用PerkinElmer2910计数仪测量上清液中未反应的³H-cGMP，每个分子至少测量三次，对 PDE4D2蛋白活性抑制的IC₅₀值通过浓度测试及非线性回归，计算获得。结果见下表。

10µM试药浓度下化合物对PDE4D2的抑制率及IC50*

化合物	Inhibition（%）	IC<sub>50</sub>（µM）	化合物	Inhibition（%）	IC<sub>50</sub>（µM）
						A	106.38	1.61±0.17	C	98.29	1.68±0.20
B	91.36	1.29±0.31

* 阳性对照：Rolipram, IC₅₀= 0.6 μM。

Claims

1.选自以下的化合物或其药用盐：6-氟-2-（3 ,4-二甲氧基 - 苯基）-苯骈呋喃、6-氯-2-（3 ,4-二甲氧基-苯基）-苯骈呋喃、和2-（3 ,4-二甲氧基-苯基）-呋喃骈[2 ,3-c]吡啶。

2.一种药物组合物，包括权利要求1所述的任一化合物或其药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

3.权利要求1所述的任一化合或其药用盐在制备治疗炎性疾病的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其中所述炎性疾病选自炎性呼吸系统疾病。

5.根据权利要求4所述的应用，其中所述炎性呼吸系统疾病选自哮喘和慢性阻塞性肺疾病。

6.一种磷酸二酯酶4的抑制剂，其包含权利要求1所述的任一化合物或其药用盐。