TW467909B - 2-arylbenzo[b]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome - Google Patents

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Description

467909 五、發明說明（1) 本發明係關於醫藥及有機化學的範圍，及提供2-芳基笨 并[b ]噻吩用於抑制各種雄激素缺乏疾病。 ”雌激素喪失症候群"是用以說明各種病理情況的詞彙， 此種病理情況常影響雖激素不足的婦女。婦女最常見的滩 激素喪失的原因是隨年齡增加而發生的月經自然停止，即 停經。此外，非自然情況包括外科卵巢切除，導致激素產 生停止的化學治療或藥理作用等也會導致雌激素喪失=雖 然多種病理情況也可以此詞彙說明，但醫學上長時間來所 關注的是二種主要的雌激素喪失症候群：骨質疏鬆及對心 血管的影響，特別是高血脂。 骨質疏鬆說明各種不同病因的疾病，其共有的特點是每 單位容積内淨骨質量喪失。骨質量喪失的結果是骨不能提 供支撐體重的適宜構造，即骨折。最常見的一型骨質疏鬆 是因停經所引起的。多數婦女於停經後3至6年内其骨小樑 腔隙失去約2 0 %至約6 0 %的骨質量。此種快速喪失一般原於 骨吸收及骨形成循環的增加，而在此循環中骨吸收大於骨 形成。骨質疏鬆是停經後婦女常見的嚴重疾病。 估計單只美國就有二千五百萬婦女患此病。骨質疏鬆的 結果不只對個人有害，而且也由於其慢性和後遺症需長期 和加強支持（住院及護理照顧）在經濟上也是一大損失：這 對年齡更老的病人尤其如此。此外，雖則骨質疏鬆雖不被 認作是威脅生命的疾病，但有2 0 %至3 0 %年老婦女的死亡歸 因於股骨骨折。此死亡率的大部分直接與停經後骨質疏鬆 有關。
D:\55161.PTD 第4頁 467909 五、發明說明（2) 在整個停經前時間内，多數婦女較同年齡的男性較少患 心血股疾病。但停經後，婦女患心血管疾病的發病率逐漸 增加至與同年齡的男性相等。此一保護的失去與雌激素的 喪失有關，特別是與失去雌激素調節血清脂含量的能力有 關。雌激素調節血清脂能力的性質現尚不完全明瞭，但已 有的證據顯示雌激素能向上調節肝.内低密度脂（LDL)受體 以除去過多的膽固醇。此外，雌激素似乎對膽固醇的生物 合成有某種影響，對心血管健康也有較有利的影響。 雖則雌激素代替治療常用於雌激素喪失症候群，但由於 多數婦女及對其副作用及用藥的不方便的醫藥劑形，常使 病人不願接受。例如，1 7 -冷-雌二醇即因經口給予吸收不 良而常通過經皮絆給予。結果是，大多數婦女在開始雌激 素替代治療一年内即停止用雌激素。 式I化合物：
I； 其中： R及R1獨立是氫，羥基，q-Ce烷氧基，0CH2Ar， OCtKCrCe 烷基），OCOAr ; Ar是笨基或經取代的苯基；及 是已知的經口給予醫藥劑的化學中間體，例如樂勞芬簦酸 鹽（raloxifene hydrochloride)。 本發明係關於式ί化合物的新用途的發現，即此等劑可
D:\55161.PTD 第5頁 6 7 9 0 9 五、發明說明¢3) 用於抑制雌激素喪失症候群。 本發明提供一種抑制哺乳動物雖激素喪失症候群的方 法，其包括給予哺乳動物有效量的式I化合物：
R及R1獨立是氫，羥基，q-Ce-烷氧基，0CH2Ar， COi^-Ce 烷基），OCOAr ; Ar是苯基或經取代的笨基；或 是溶劑合物。 此外，本發明提供一種抑制哺乳動物雌激素喪失症候群 的方法，其包括給予有此需要的喝.乳動物有效量的式I化 合物及.式I I化合物：
II； 其中： R2及R3獨立是氫，Ci-Q-烷基，C0(Ci-C6烷基），或 COAr ； R4是吡咯啶-1 -基，六氫吡啶-1 -基，或六亞甲基亞胺 - 1 -基； 其中R4基團上的氮原子視需要是N -氧化物；或其醫藥
D:\5516I.PTD 第 G 頁 ^67909 五、發明說明（4) 上的鹽或溶劑合物。 本發明尚關於醫藥調配物，其含有式I化合物，或式I及 式11化合物，及醫藥上的賦形劑，稀釋劑，或載劑= 此處說明化合物、方法 '及調配物所用的一般詞有其通 常含意《例如，"C, -C4烷基11指曱基，乙基，丙基，異丙 基，環丙基，正-丁基，第二_丁_基，第三-丁基，及環丁 基。"q-Ce烷基''一詞包括除烷基所列基團外尚包括單 價的直鏈或支鏈的或環形有5或6個碳原子的脂肪族基團， 包括戊基，環戊基，己基，2-甲基戊基，環己基，等。 "烷氧基κ 一詞指曱氧基，乙氧基，正-丙氧基，異-丙 氧基，環丙氧基，正-丁氧基，第二-丁氧基，第三-丁氧 基.，及環丁氧基。n 烷氧基M —詞包括烷氧基所列 •者及有5個或6個碳原子的直鏈，支鏈或環形脂肪鏈的以單 價氧聯結的烷氧基，包括但不限於戊氧基，環戊氧基，己 氧基，3-曱基戊氧基，環己氧基，等。 "鹵素化物”一詞指氯化物，溴化物，或碘化物。 經取代的笨基π —詞指有一至三個選·自包括(；-[：6-烷 基，統氧基’羥基，靖基氯，it，或三（氣或氟）曱 基的取代基的笨基。 雖則本發明方法可使用游離鹼形式的式I I化合物，較佳 是製備及使用其鹽的形式。一般的醫藥上的鹽包括以式I I 化合物與礦物或有機酸反應所生成的簦。此類鹽稱作酸加 成鹽。是以，H醫藥上的鹽11 一詞是指式I I化合物的酸加成 鹽，此種a在給予劑量使用時是無毒的，也是醫藥文獻中
D:\55I61.PTD 第7頁 467909 五、 發明說明 (5) 已 知 的。 見，例 如 1 Berge, S. M.. B i gh1ey, L. D., 及 Monkhouse, D.C J. Pharm. Sc i ，6 6, 1， 1977 0 藥 上 的 m 一 般較.其 衍 生自 的化 合物有 較佳溶解 性 ， 以 較 宜 使 用 於醫 藥調配 物 0 醫 藥上 的鹽的 例 是式 I I化 合物的 破化物， 醋 酸 皇 基 醋 酸 鹽， 三氟錯 酸 鹽， 丙稀 酸鹽， 抗壞血酸 鹽 » 寒 曱 酸 鹽 T 氯苯 甲酸鹽 t 二硝 基苯 甲酸鹽 ，羥基苯 甲 酸 鹽 曱 氧 基 苯 曱酸 鹽，曱 基 苯甲 酸鹽 ，0-乙 驢氧基苯 曱 酸 簦 ) 7K -2 -苯甲酸鹽，j臭化物 ，異丁酸螢 ，苯基丁酸鹽 g -羥基 丁 酸 鹽， b -羥基 丁 酸鹽 ，丁 炔-1, 4 -二酸鹽 ，己快- 1， 4- 二 酸 鹽 ，己 炔-1，6 二酸鹽，己酸鹽 辛酸鹽 1氣化物 ，肉 桂 酸 鹽， 檸檬酸 鹽 ，癸 酸鹽 ，甲酸 鹽，富馬 酸 si 乙 醇 酸 鹽 庚酸 鹽，馬 尿 酸鹽 ，乳 酸鹽， 蘋果酸鹽 馬 來 酸 簦 > 羥 基 馬來 酸鹽， 丙. 二酸 鹽， 扁桃酸 鹽，曱磺 酸 m _C3- t 酸 鹽 f 異菸 酸鹽， 石肖 酸鹽 ，草 酸鹽， 鄰笨二曱 酸 JC2- T 對 笨 二 酸 趋 JDE- ，填 酸鹽> 〇a 早 氮攝 酸鹽 ，二氫 磷酸鹽， 偏 碟 酸 Sa 焦 酸 碧， 丙炔酸 鹽 1丙 酸鹽 ，苯基 丙酸鹽， 水 楊 鹽 j 癸 -~~- 酸 犟， 丁二酸 鹽 ，辛 二酸 鹽，硫 酸簦，丙 酸 ia JSL· 7 -V.4- 基 丙 酸 ia ，水 楊酸Μ } 癸二 酸鹽 ，丁二 酸甓，辛 二 酸 J 硫 酸 鹽 > 硫酸 氫鹽， 焦 $;TL 酸· 鹽， 亞硫酸 鹽，亞硫 酸 氫 Μ J 酸 鹽 ， 苯續 酸鹽， 對 -漠笨基項酸鹽， 氯苯磺酸鹽 丙烧續 酸 ，乙 烧確酸 鹽 >2- 羥基 乙烷磺 酸鹽，曱 烷 石黃 酸 鹽 Μ -1- -磺酸酸鹽，莩- 卜磺 酸鹽 ，對-f 7笨磺酸鹽， 二 -ΐ 笨磺 酸 ZC2. ，酒 石酸鹽 J 等。
D:\55161.PTD 第8頁 167909 五'發明說明（6) "溶劑合物"一詞代替含一或多分子溶劑的聚集體，如式 I或I I化合物與一或多分子溶劑的聚集It。此類溶劑分子 可以是一般醫藥文獻中所用的，是已知對賦形劑無害的， 例如水及乙醇s "熱力學鹼11 一詞指提供酸性基質可逆性去質子化的鹼， 或在反應中有質子副產物時作為質子陷阱使用，且是其活 性足以影響所需反應而無不需要的反應的鹼"此類熱力學 鹼的例包括，但不限於，碳酸鹽，碳酸氫鹽，及氫氧化物 (例如碳酸經.，納1或舒，或碳酸郐，破酸氫钟，或氳氧 化鉀），三（q-c4-烷基）胺，或含氮的方香族雜環（例如吡 嗔）。 κ雌激素喪失症候群n —詞意為失去卵巢功能（自然的， 手術的*或化學物引起的）所致之病理情況，特別是指失 去卵巢激素，尤其是雖激素的喪失。由於哗激素的喪失是 症候群症狀的原因，每一症狀都對經由給予本發明化合物 替代失去的雌激素而起反應。是以，本發明化合物及方法 可有益地用於治療或預防崞激素缺乏症狀，此等症狀包 括，但不限於骨質疏鬆，高血脂，動脈粥樣硬化，血管 疏縮不正常（面潮紅），自體免疫疾病，皮膚及毛髮不正 常，心血管疾病及變性，癡呆及愛茲海默氏病，抑鬱，體 重增加或減輕，特定的糖尿病，癒合及组織修復失常.，陰 . 道萎縮，尿失禁，雌激素控制的基因的不正常調整後遺 症，等等=應了解到，並非有需治療雌激素喪失症候群的 病人都有述的病理變化，所以本發明上述化合物及方法的
D:\55I6I.PTD 第9頁 467909 五、發明說明（7) 使用需視特異體質的性質及症狀的嚴重性而定。 ”抑制κ 一詞意為禁止，治療，舒缓，改善，停止，限 制1減缓或逆轉疾病的進行 > 或是減少與雌激素喪失症候 群有關的或導致的病理症狀的嚴重性。是以，此等方法包 括適宜的醫學治療性（急性）及/或預防性（防止）給予。 此處所謂"有效量"一詞意為本發明化合物的量能抑制此 處所述各種病理情況的症狀及症候群。 11醫藥調配物醫藥載劑"，”醫藥稀释劑"，及"醫藥 賦形劑”意為於調配物中含式I化合物或式I及I I化合物的 調配物，載劑，稀释劑，賦形劑，及與調配物中其他成分 相容的鹽1及是對其他賦形劑無害的。 雖則所有本發明化合物都是有用的，但某些化合物是特 佳的。例如，式I化合物1其中R及R1獨立是經基或曱氧 基，是較佳的。最佳的式I化合物是其R，R1都是羥基。即 2 - ( 4 -羥基笨基）--羥基笨并[b ]噻吩。此外，式Π化合 物，其R2及R3都是氫，R4是六氫吡啶-1-基，也是較佳的。 此式I I化合物是[2-(4 -羥基苯基）-6〜羥基笨并[b]噻吩-3-基][4 - [ 2 -(丨-六氫吡啶基）乙氧基]笨基]甲烷酮鹽酸鹽， 即樂勞芬鹽酸S。 雖則使用式I及式I I化合物的混合物的所有的調配物及 方法都是有用的，但以使用上述化合物所作的可能混合是 特別有益及較佳的。最佳是2-(4 -羥基笨基）-6 -羥基苯并 [b ]噻吩與樂勞芬鹽酸鹽之合併物。 式I化合物，如方案I所示1可用式III及IV化合物製
D:\55181.PTD 苐10頁 467909 五、發明說明（8) 儀·，其中R及R1之定義如上述。 方案1
I 式III化合物可用式IV之笨曱醯甲基鹵素行S-烷基化。 此S-烷基化係於溶劑内在有熱力學鹼之存在下於0 °c至10 0 °c溫度間進行一至二十四小時。較佳的溶劑及驗一般分別 是乙醇及氫氧化鉀。此反應較佳是於週邊溫度進行一至三 小時13用於式I V化合物的鹵素化物較佳是漠化物3 所得式V化合物用酸在適宜的溶劑内於5 0 °C至2 0 0 °C處理 一至二十四小時環化成式I化合物。較佳的溶劑及酸是多 璃酸。 在R及/或R1是羥基時，上述反應較佳是利用ί I I及/或I V 化合物進行，其中R及/或R1是C广C6烷氧基，0CH2Ar， OCCKCrCe烷基），或OCOAr =式I.化合物，其R及/或R1是羥
D:\55161.PTD 第U頁 467909 五、發明說明（9) 基’可在環化步驟後除去所得式I化合物的__ G烷基， CH2Ar，COCCrCe烷基）’或c〇Ar部分（保護基）製得。除去 此等保護基的方法可見後述實例或” ProtectiVe Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.H. Greene, et ai., John Wiley & Sons, New York, 1991，第二章= 式I化合物，其R及R1不是氫及r與r1之一是羥基，可用R 及R1獨立是不同的烷氧基：，〇CH2Ar，0C0(CrC6烷 基），或OCOAr的式I化合物作選擇性地除去此等保護基之 —製備。易作選擇性地除去選擇的保護基的保護基是此技 藝已知的《作可選擇性除去的一個例子是一保護基是竿 基，另一保護基是C! - C4烷基。此芊基可藉催化氫化作還擇 性地除去。可作選擇性地除去保護基的方法可見下述實例 及上述Greene參考文獻》 有關其他式I化合物的製備見美國專利4，1 3 3，81 4及 4,418,068 及 Jones 等的報告，jr. Med. Chem., 27，頁 1 0 5 7 - 1 0 6 6，今一併附上技術供參考。 不是Ν -氧化物的式II化合物及其醫藥上的鹽也可用所附 上述美國專利及美國專利5, 3 9 3, 76 3 ;及5, 6 2 9, 42 5號，及 PCT公告US97/04259製備，今一併附上各文獻供參考。 是Ν-氧化物的式11化合物可藉猙不是Ν-氧化物的式I I化 合物溶於或懸浮於有共溶劑如甲醇或乙醇的過氧化氩水溶 液内製備。此反應的反應條件為週邊溫度至1 〇 〇 °C，2 4至 7 2小時。應 >主S，需小心選擇氣化劑，不能使用一般能氧 化氮的氮化劑’如路酐，過結酸舒等，因為此等氧化劑也
D:\55I6I.PTD 第12頁 467909 五、發明說明（ίο) 會氧化笨并[b ]噻吩中的硫。所以，較佳是溫和的劑如過 氧化氫。 完成此處所述反應的適宜的時間可用習用的色層分析監 測決定。此外，本發明反應較佳是在惰性氣體下進行，例 如在氬氣下1尤其是在氮氣下進行。溶劑的選擇一般並不 十分重要，只要所用的溶劑對進行的反應是惰性的並能足 以溶解反應物即可。如有需要，可用柱技術如重結晶或於 固體支撐如二氧化矽膠或氧化鋁上作色層分析純化中間體 及終產物。 式I I I及I V化合物是商業上可購得的或以此技藝已知方 法製得的。 此處關於合成的討論不能認為是對本發明的限制。利用 上述化學可合成式I化合物，此等化合物包括，但不限於： 2-.苯基笨并[b]噻吩； 2 - (4 -羥基笨基）笨并[b ]噻吩； 2-(4-甲氧基笨基）笨并[b]噻吩； 2 - ( 4 -乙醯氧基笨基）苯并[b ]噻吩； 2 - (4 -笨甲醯基氧基苯基）苯并[b ]噻吩； 2-(4-異丙氧基苯基）笨并[b]噻吩； 2-苯基-6-羥基笨并[b]噻吩； 2 -苯基-6-曱氧基苯并[b]瞳吩； 2 -苯基-6 -異丙氧基苯并[b]噻吩； 2 -笨基-6-乙酿氧基笨并[b]嘻吩； 2 -笨基-5-(4-曱基笨曱醢基）氧基笨并[b]噻吩；
D:\5516I.PTD 第13頁 467909 五 '發明說明（π) 2-(4-羥基笨基）-δ-羥基苯并[b]噻吩； 2-(4-甲氧基苯基）-6-甲氧基苯弃[b]噻吩； 2-(4-曱氧基苯基）-6-羥基笨并[b]噻吩； 2-(4 -經基苯基）-6_甲氧基苯并[b]噻岭； 2-( 4-異丙氧基苯基）-6-曱氧基苯并[b]噻吩； 2-(4 -異丙氧基苯基）-6 -經基苯并[b]唾吩； 2-(4-甲氧基苯基）-6 -異丙氧基苯并[b]噻吩； 2-(4 -經基苯基-異丙氧基苯并[b]瞳吩； 2 - (4 -乙醯氧基苯基）-6 -乙醯氧基苯并[b ]曈吩； 2-(4-曱氧基笨基）-6-乙醯氧基苯并[b]噻吩； 2-(4-乙醯氧基苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩； 2-(4-乙醯氧基苯基）-6-羥基苯并[b]噻吩； 2-(4 -羥基苯基）-6-乙醯氧基笨并[b]噻吩； 2-(4 -笨甲醯基氧基苯基）-6 -羥基苯并[b]噻吩； 2-(4-苯甲遥基氧基苯基）-6〜苯曱醯基氧基笨并[b]噻 吩； 2-(4-環戊氧基苯基）-6〜羥基苯并[b]噻吩； 2-(4-羥基苯基）-6-環戊氧基笨并[b]噻吩； 2-(4-環戊氧基笨基）-6-環戍氧基苯并[b]噻吩； 2-(4- 丁醯基氧基笨基）-6-羥基苯并[b]噻吩； 2-(4-環戊氧基笨基）-6-乙醯氧基笨并[b]噻吩；等等。 使用式I及I I化合物的調配物及方法包括，但不限於* 如下二種化合物的混合： 2-(4-曱氧基笨基）-6 -甲氧基笨并[b]噻吩及['2-(4 -羥基
D:\55161.PTD 第14頁 467909 五 '發明說明（ί2) 笨基）〜6 -羥基苯并[b]噻吩-3 -基][4-[2-(1-六氫吡啶基） 乙氧基]笨基]曱烷酮鹽酸鹽； 2-(4-羥基笨基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩及[2-(4-羥基笨 基）-6 -羥基笨并[b]噻吩-3 -基][4 - [2-(卜六氫吡啶基）乙 氧基]苯基]甲烷酮鹽酸豊； 2-(4-甲氧基苯基）-6 -羥基苯并[b]噻吩及[2-(4-羥基苯 基.）-6 -羥基苯并[b]噻吩-3 -基][4 - [2-(卜六氫吡啶基）乙 氧基]笨基]曱烷酮鹽酸鹽； 2 - (4 -羥基苯，基）-6 -羥基苯并[b ]噻吩及[2 - (4 -羥基苯 基）-6 -羥基苯并[b]噻吩-3〜基][4-[ 2-(1-六氫毗啶基）乙 氧基]笨基]曱烷酮鹽酸鹽； 2-（4-甲氧基苯基）-6 -曱氧基苯并[b]噻吩及[2-(4 -羟基 笨基）~6 -羥基苯并[b]噻吩-3 -基][4-[2-(1-六氫吡啶基） 乙氧基]苯基]曱烷酮N -氧化物； 2-(4-羥基笨基）-6 -羥基笨并[b]噻吩及[2-(4 -羥基笨 基6 -羥基笨并[b]噻吩-3 -基][4 - [2-(1-六氫毗啶基）乙 氧基]笨基]曱烷嗣N-氧化物； 2 - (4 -甲氧基苯基）-6 - f氧基苯并[b ]噻吩及[2 - (4 -羥基 苯基-經基笨并[b]瞳吩-3_基][4-[2-(1-六氫卩tt淀基） 乙氧基]苯基]曱烷酮鹽酸鹽； 2-(4 -經基笨基）-6 -經基笨并[b]瞳吩及[2-(4 -經基笨 基）-6 -羥基笨并[b]噻吩-3 -基][4 - [2-(卜六氫吡啶基）乙 氧基]笨基]曱烷嗣瑩酸豊; 2_〔4_曱氧基苯基）_5_經基笨并[b]瞳吩及[2-(4-曱氧吞
D:\55I61.PTD 第15頁 467909 五、發明說明（13) 苯基）-6 -羥基笨并[b]瞜吩-3 -基][4-[2~(1-六氫吡啶基） 乙氧基]苯基]曱烷酮鹽酸鹽； 2-(4-乙醯氧基笨基）-6-乙醯氧基苯并[b]噻吩及[2-(4-羥基笨基）-6 -羥基苯并[b]噻吩-3 -基][4-[2-(1~六氫吡啶 基）乙氧基]苯基]甲烷酮碧酸鹽； 2-(4 -環戊氧基苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩及[2-(4-羥 基苯基）-6 -經基苯并[b]噻吩-3 -基][4-[ 2-(1-六氫吡啶 基）乙氧基]苯基]甲烷酮鹽酸鹽； 2-(4-曱氧基苯基）-6 -羥基笨并[b]噻吩及[2-(4-羥基苯 基）-6 -羥基笨并[b]噻吩-3 -基][4 - [ 2-U -六氫吡啶基）乙 氧基]笨基]曱烷嗣N -氧化物； 2-(4 -羥基笨基）-6-甲氧基笨并[b]噻吩及[2-(4 -羥基笨 基）-6 -羥基苯并[b]噻吩-3 -基][4-[2-(卜六氫吡啶基）乙 氧基]苯基]曱烷酮N-氧化物；等等。 下述製備及實例進一步說明本發明化合物的合成。但此 等實例決非限制本發明範圍，也不應如此解释。此處製備 及實例中所用各詞及縮寫，除非另有說明，有其一段意 義。例如11 °C" ，"N11 ，Kmm〇r ，"g" ，''mL·11 ’ , "HPLC" ，"mp" ，”EA" ，"MS"，及"SH-NMR"分別指攝氏度， 當量濃度，毫莫耳，克，毫升，莫耳濃度，.高效液體色層 分析，熔點，元素分析，.質譜，及質子核磁共振。 製備 製備1 2-(3 -甲氧基笨基硫基）-V -曱氧基乙醯笨
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第丨6 I 467909 五、發明說明（14) 將3-曱氧基硫基酚（50. 0克，0. 3 5 6莫耳）溶於7 0 0毫升乙 醇内《於此混合物中加（2 0克，0. 3 6莫耳）氫氧化鉀小丸。 分批加總量（82. 5克，0. 36莫耳）2-溴-4'-甲氧基乙醯苯， 维持反應溫度為約2 5 °C。任此反應於週邊溫度進行三小 時。蒸發去醇使反應停止，得棕色油體。將此油體於2公 升水及1. 5公升二乙醚間分開。分離醚層，用無水硫酸鎂 乾燥，整發成固體。此固體用二乙醚：石油醚（3 .· 1)混合物 結晶，製得7 8. 5克標題化合物，為紅色結晶固體。熔點 53°C-54°C。元素分析，計算CI6H,6 03 S: C， 6 6.6 4 ; Η, 5. 5 9 ; 0， 16 ‘ 6 4 ; S, 1 1 · 12。實測：C , 6 6 5 5 ; Η, 5. 87 ; Ο, 1 6. 82 ; S，10. 86。 製備2 2 -笨基硫基曱氧基乙醯笨 將苯硫酚及2 -溴乙醯笨用製備1方法轉化成標題化合 物。熔點52 °C-53 °C。元素分析，計算C14H120S: C, 7 3 . 6 5 ; Η，5 . 3 0 ; 0, 7 , (Π ; S， 14 . 0 4。實測：C， 73. 46 ; Η， 5, 50 ; 0， 7, 25 ; S, 14. 30 。 製備3 2 -笨基硫基- 4' -曱氧基乙適苯 將苯硫酚及2 -溴-4 ’ -甲氧基乙酲苯用製備1方法轉化成 標題化合物。熔點83°C-85°C。元素分析，計算C15H1402S: C， 6 9. 74 ; Η, 5. 46 ;實測：C， 6 9. 5 2 ; Η, 5. 48。 製備4 2-(3 -異丙氧基笨基）-4’ -甲氧基乙趄苯
D:\55161.PTD 第17頁 4 6 7 909 五、發明說明（15) 將3 -異丙氧基笨硫酚及2 -溴-4’-曱氧基乙醯苯用製備1 方法轉化成標題化合物。 實例 實例丨 2-(4-甲氧基苯基）-6 -甲氧基苯并[b]噻吩 將2-(4-甲氧基苯基）-6-曱氧基苯并[b]噻吩（50克， 0.173莫耳）於95 1加於250克多墙酸内。將此混合物授拌 並將溫度升至1 2 0 °C，小心加冰。待溫度升至1 3 0 °C 3 0分鐘 後再加冰，開始結晶出產物。於反應混合物内加水，過渡 收取產物。終產物用醋酸乙酯重結晶，製得3 0克標題化合 物。熔點193 °C-194 t：。元素分析，計算Cl6H1402S: C， 71. 08 ; Η, 5. 22 ; 0， 11, 84 ; St 11. 86。實例：C， 71.03 ; Η, δ. 30 ； Ο, 11.81 ； S, 11.60。 實例2 2 - (4 -羥基苯基）-6 -羥基苯并[b ]噻吩 將2-(4-曱氧基苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩（10克， 35. 5毫莫耳）溶於50毫升48%氣漠酸水溶液及100毫升冰錯 酸内。將此反應物内在氮氣下加熱至回流1 2 0小時。再將 反應物冷卻，過濾。固體產物用水洗，乾燥，製得6. 4 S克 標題化合物。j NMR: (CDCl3-d6 MSO): 57.54 (d， 1H), 7.48 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.92 (d, 1H)， 6.85 (d, 2H) «MS(FD): m/e :242 (M+)。 實例3 2 - ( 4 -乙酲氧基笨基卜6 -乙酲氧基笨并[b ]噻吩
D:\55161.PTD 苐18頁 467909 五、發明說明（16) 將2-(4、羥基笨基）-6 -乙醯氧基苯并[b]噻吩（2. 42克， 10毫莫耳）溶於100毫升四氫呋喃内，加三乙基胺（8克， 100毫莫耳）。此反應混合物在氮氣下於週邊溫度攪拌，同 時缓慢加乙醯氯（2克，30毫莫耳）^十六小時後，加水使 反應停止。產物開始於界面結晶，棄掉水層，產物於四氫 呋喃層内結晶》過濾出產物，乾燥，製得2. 0 6克標題化合 物NMR: (de-DMSO): ¢57.86 (s, 1H)，7.85 (d，1H)， 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.70 (d, 2H), 7.25 U, 2H), 7.18 (dd, 1H)。元素分析計算(：181^4 04 3.-C, 6 6. 24 ; Η, 4. 32。實測：C, 66. 14 ; Η, 4. 3卜 MS(FD) : m/e = 3 2 6 (Mf) β 實例4 2~(4 -苯曱醯基氧基笨基）一6-笨曱醯基氧基苯并[b]噻吩 以貫例3方法將2-(4 -經基苯基）-6 -經基笨并[t>]喔吩及 苯曱酿氣轉化成標題化合物，得白結晶固體。 熔點 2 1 6 t - 21 8。(：。 實例5 2 -笨基苯并[b]’噻吩 …將2-笨基硫基乙醯笨（63· 8克）於1〇〇它加於45〇克多磷 然彳笑再加热至1 9 0 C二小時。任此反應進行至冷至低 乂I 〇 〇 C ,在倒入冰與水混合物内。此水溶液用醚萃取。 蜮層於硫酸鎂上乾燥，蒸發，得棕色不定形固體。此殘餘 物用丙酮-乙醇結晶，製得35. 2克標題化合物。 *
D:\55i61.PTD 第丨9頁 467909 五、發明說明（17) _ 熔點：I 71 °C - 1 7 2 °C。 實例6 2-(4-甲氧基苯基）笨并[b]噻吩 以實例2方法將2 -苯基硫基-4 ’ -甲氧基乙醯苯轉化成標 題化合物。 熔點.‘188°C-190°C。元素分析計算C15H120S: C, 74.97 ;Η, 5. 03 ; 0, 6. 66 。實測：.C， 7 4. 6 9 ; H， 5, 19 ; 0， 6.75» 實例7 2-(4-甲氧基苯基）-6 -異丙氧基苯并[b]_吩 以實例2方法將2〜（3-異丙氧基苯基硫基）-4’ ~甲氧基乙 醯笨轉化成標題化合物。 實例8 2-(4-曱氧基笨基）-6_羥基笨并[b]噻吩 將2 - (4 -甲氧基苯基）-6 -異丙氧基笨并[b ]噻吩（1. 0克， 3. 3 5毫莫耳）溶於丨0毫升二氯甲烷内，加溫至3 0 °C。於此 攪拌的反應溶液中缓慢加三氣化硼（3. 68 5毫升，3. 6 8 5毫 莫耳於二氯曱烷内之1 Μ溶液）。任反應於週期邊溫度進行1 小時。滴加甲醇（0 . 5 3 6克，1 6 . 7 5毫莫耳）使反應停止=將 此反應授拌二小時，有白色沉澱生成。過濾固體，用10毫 升二氯甲烷洗三次，乾燥，製得標題化合物，為白色固 體。元素分析計算 C,i5 Hl2 02 S : C， 7 (}. 2 9 ; Η， 4 , 7 2 ; S, 1 2 . 5 1。實測：C， 6 7 . 6 9 ; Η, 4 . 6 5 ; S， 1 2. 0 2。 MS(FD) : m/e =25ΰ (Μ,)。
D:\55161.PTD 第20頁 467909 五、發明說明（18) 下述用以說明顯示本發明使用的實例不能認作是對本發 明的限制。證明中所用實驗模型是發展成摩擬因人雌激素 喪失所致之二種主要病理模型，即高血脂及骨質疏鬆。 —般方法 由 Charles River Laboratories (Portage, ΜI)睛得七 十五天大的Sprague Dawley雌性鼠（ 2 0 0 -2 2 5克）。此等動 物或是在Charles River Laboratories作二側即巢切除
(0VX)或是曝露於Sham外科手術，然後於—週後運來。運 抵後，將動物置於金屬吊籠内，每籠3或4隻，隨意進食 (鈣含量約0 · 5 %)飲水一星期。室溫維持於2 2. 2 ± 1. 了 C ’最低相對濕度為4 0 %。室内照光時間為I 2小時亮，1 2小 聘暗。 給藥計劃組織收集 讓鼠適應一週（即0VX後二遇）後，開始每天給鼠試驗化 合物或I 7 - α -乙炔基雌二醇。除非另有說明，劑量是以1九 羧基甲基纖維素内之懸浮液或溶於環糊精内之20¾的溶液 經口給予。每天給藥，連續4天。給藥計劃完了後，稱動 物重量，以氨胺酮：曱苯瞳畊（2 : 1，容積/容積）混合物裔 醉’作心贜穿刺收取血樣。然後將動物以C 02窒息死’作 中線切口取出子宮，測定濕子宮重量。 高血脂（膽固醇分析） 任血樣於遇邊溫度凝固2小時，以3 0 〇 〇轉/分鐘離心1 0分 鐘取得血清 3 使用Boehringer Mannheim Diagn〇sticS 是 效膽固醇鏗定測定血清膽固醇。簡言之，即將膽固蘚氧化
D:\55161.PTD 第 21 頁 4 6 7909 五'發明說明（19) 成膽甾稀-3，飼及過氧化氫。然後以此過氧化氫與轮及 4-胺基非那宗在有過氧化物酶之存在下反應，生成P-醌亞 胺染料1以光度計於5 0 0毫微米讀出此染料。然後以標準 曲線計算膽固醇濃度。全部鑑定是以Biomek Automated Workstation ^ 動完成。 與切除卵巢的對照動物相比，代表性的本發明化合物降 低膽固醇。 骨質疏鬆 完作前述一般方法後，將鼠治療3 5天（每治療組6隻 鼠），於第3 6天以二氧化碳將鼠窒息死。如此處所述測 定，3 5天即足以使骨密度作最大降低。於殺死鼠時，取出 子宮，除去外靣的組織，排除其内的液體，然後測定濕重 量，以確定卵巢完全切除後雌激素的缺乏。卵巢切除後引 起子宮減輕約7 5 %。然後將子宮置於10 %缓衝至中性的福爾 嗎林内備作組織學分析。 切下右股骨，於遠干傲後端以形象分析程式（N I Η形象） 作數字化X光分析。此等動物的脛骨近端面也以作定量電 腦斷層掃描分祈。 根據上述方法，以2 0 %羥基丙基/?-環糊精内的代表性本 發明化合物及乙炔基雌二醇（ΕΕ2)給予試驗動物，顯示ώ 正結果，即骨礦物質密度之喪失減少。 式I化合物的特定劑量自然是決定於環繞病例的特定環 境而定。同樣，給予途徑也以特定病例所決定。是以，確 實劑量應以主治醫生決定3式ί化合物的一般每曰劑量應
D:\55I61.PTD 苐 22 頁 467909 五、發明說明（20) 是約0. 0 01毫克至約8 0 0毫克/天的無毒性劑量。較佳的每 曰劑量一般是约ο，αο 1毫克至约6〇毫克/天。此種劑量可一 次給予或於必要時分二至三個分離劑量給予。 如前所述，式I化合物可與式ΙΪ[化合物合用。同樣，.式I 及式11化合的確實劑量可視要治療的症狀的性質及病人的 健康情況而定。一般而言，此種合併物·可含0 . 0 0 1毫克至 60毫克式I化合物及0.1至120毫克式II化合物。較佳的合 併物可含0.001至1毫克式I化合物及59至59. 999毫克式II 化合物。更佳的合併物含0. 0 0 1至0 . 1毫克式I化合物及5 9 至59. 999毫克式II化合物。尤佳的合併物含0.001至0.1毫 克較佳的式I化合物（其中R，R1獨立是羥基或甲氧基）及 59. 9至59. 999毫克樂勞芬鹽酸鹽。最佳的是這樣的合係 物，其含0. 0(Η至0. 1毫克最佳的式I化合物（其中R及¥都 是羥基）及59. 9至59. 999毫克樂勞芬鹽酸鹽。 本發明化合物可以各種途徑給予，包括經口 ，經直腸， 經皮，經頰1噴霧，局部，目艮，皮下，靜脈内’肌肉内， 鼻内，等。此等化合物較佳是在給予前先作調配，調配的 選擇由主治醫主決定。所以，本發明另一方面是醫藥調配 物，其含有有效量的式I化合物，或是這樣的醫藥調配 物，其含有效量的式I及II化合物或其簦，及醫藥上的載 劑，稀釋劑，或賦形劑。此類調配物内的總活性成·分為調 配物重量的0 . 1 %至9 9. 9 %。 本發明醫藥調配物可用週知的易得到的成分以此技藝已 知的方法製備3例如，式I化合物，或式I及式I I化合物可
D:\5516!.PTD 第23頁 467909 五、發明說明（21) 用 一般的賦形劑， 韩 釋劑， 或 載 劑調配成錠， 膠囊 > 懸 )予 液 .，散，等等=適 :用 於此類 調 配 物的賦形劑， 稀釋 劑 及 載 劑的例包括：添 充' 削及增： 1:劑 ，如澱粉，糖 ，甘露糖 醇 ，及碎衍生物； 結 合劑如 羧 基 曱基纖維素， 及其 他 纖 維 素 衍生物，藻酸鹽 7 明膠， 及 聚 乙稀啦嚷酮； 增濕 劑 如 乾 油 ;崩潰劑如石炭酸 鈣 及碳酸 氫 納 延缓溶解劑 如石 Ϊ 加 速 吸收劑如E3級敍 化 合物； 界 面 活性劑如錄增 基醇 t 單 硬 月旨 酸甘油酯；吸附 載 劑如高 嶺 土 及膨潤土；及 滑潤 劑如 滑 石 粉，硬脂酸鈣及 鎂 ，及固 體 聚 乙二醇。 此等化合物也可 調 配成供 經 U 給予的Μ或溶 液’ 或 供 非 經 腸給予的溶液， 例 如1肌 肉 内 ，皮下，或靜 脈内 途 徑 給 予 。此外，此等化 合 物也適 於 調 配成延遲釋出 的劑 形 等 〇 此 等調配物可以是 這 樣構成 的 > 其活性成分只 於特 定 的 生 理 部位釋出，可能 是 經一段 時 間 釋出。各種塗 覆， 包 5Γ 哀 > 及 保護基質可用， 例 如，聚 合 物 物質或蠟製成 0 調 配 物 實例 下述調配物只用 以 說明本 發 明 範圍絕非限制 本發 明 3 調 配物1 :明膠膠曩 以下列成分製成 明 謬膠囊 成分 量（毫克/膠囊） 式] [化合物 0.001-200 澱 粉，NF 0-650 可 流澱粉 0-650 矽 氧烷液體3 5 0 f 0-15
D:\55161.PTD 第24頁 467909 五、發明說明（22) 上述調配物可合理範圍内變化。 調配物2 :錠 以下列成分製成錠調配物： 成分 量（毫克/銳） 式I化合物 0. 001-200 纖維素，微結晶 200-650 二氧化矽，起煙過 10-650 硬脂酸 5-15 將以上成分混合壓成錠。 調配物3 : 鍵 以下列成分製成各含2. 5 ~ 10 0 0毫克活性成分的鍵： 成分 量（毫克/錠） 式I化合物 0. 001-200 澱粉 45 纖維素，微結晶 35 聚乙烯咽哈酮 . 4 (10 %水溶液） 羧甲基纖維素鈉 4. 5 硬脂酸祭 0.5 滑石粉 1 將活性成分，澱粉，及纖維素用4 5號網眼美國篩篩過， 徹底混合"以製得的粉與聚乙烯吡咯酮溶液混合，然後再 用1 4號網眼美國篩篩過。將這樣製成的顆粒於5 0 - 6 0 °C乾 燥，用1 8號網眼美國篩篩過。再將先以6 0號美國篩篩過的
D:\55161.PTD 第25頁 467909 五，發明說明（23) 羧基甲基澱粉鈉.，硬脂酸鎂，及滑石粉加於顆粒内，然後 混合，再於打錠機上製成錠。 調配物4 :懸浮液 以下列成分製成每5毫升含0 . 1〜1 0 0 0毫克藥物的懸浮液： 成分 .量（毫克/鍵） 式I化合物 0. 0CU~ 2 0 0 毫克' .幾基曱基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1. 25毫克 苯甲酸溶液 0. 10毫克 靖味劑 適量 增色劑 適量 純化水加至 5毫升 將藥物以4 5號網眼美國篩篩過，與羧基曱基纖维素鈉及 糖漿混合，製成均質的糊。將笨甲酸溶液，矯味劑，及增 色劑用少許水稀釋，在搜拌下加入。_然後加足量的水製成 所需容積。
D:\55161.PTD 第26頁 6 7 9 Ο 9 五'發明說明（24) 調配物5 :合偌物錠 成分 量（毫克/旋） 式I化合物 0.001-1 式11化合物 59-59. 999 澱粉 45 纖維素，微結晶 35 聚乙稀啦略酮 4 (10%水溶液） 羧基甲基纖維素鈉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石粉 1 將活性成分，澱粉，及纖維素以4 5號網眼美國篩篩過， 徹底混合。用聚乙烯咄咯酮溶液與所製得的粉混合，再以 1 4號網眼美國篩篩過。將這樣製成的顆粒於5 0 - 6 0 °C乾 燥，用1 8號網敬美國篩篩過。再將先以6 0號美國篩篩過的 羧基甲基澱粉鈉，硬脂酸鎂，及滑石粉加於顆粒内，然後 混合，再於打錠機上製成錠。
D:\55161.PTD 第27頁 4 6 7 90 9 五、發明說明（25) 調配物5 :合#物錠 成分 量（毫克/鍵） 式I化合物 0.001-0.1 樂勞芬鹽酸鹽 59-59.999 澱粉 45 纖維素，微結晶 35 聚乙缔啦嘻酮 4 (10 %水溶液） 羧基甲基纖維素鈉 4.5 硬脂酸鎮 0,5 ,滑石粉 1 將活性成分，澱粉，及纖維素以4 5號網眼美國篩篩過， 徹底混合。用聚乙烯啦咯酮溶液與所製得的粉混合，再以 14號網眼美國篩篩過。將這樣製成的顆粒於5 0 - 6 0 °C乾 燥，用1 8號網眼美國篩篩過。再猙先以6 0號美國篩篩過的 羧基曱基澱粉鈉，硬脂酸鎂，及滑石粉加·於顆粒内，然後 混合，再於打錠機上製成錠。
D:\5516l.PTD 第28頁 修正 CO i r> ，乂:Ά i b : 年月曰 467909 第八七—八五六八號專利申請案 中文補充說明書(八十八年十二月） 以下係提供式⑴化合物之一相對於對照组17-α-乙炔基孕二醇 (ΈΕ2”)之數據。化合物(I)以下式代表： ΗΟ
由雌性Sprague Dawley鼠中得到下列數據之方法見中文說明書第21 及22頁。 化合物 劑量 (毫克/公斤） 子宫重 (% inc. 0VX) 子宮EPO (V最大） 赢清中膽固醇 (°/〇 inc. OVX) 致死率 EE2 0.1 161.5 155.9 90.4 0/6 ⑴ 0.1 10.1 4.3 0 0/5 1 6.1 4.8 30.7 0/5 10 59.0 31.7 76.0 0/5 U:\PTS\CCK\ATYPE\B\2610F-1.DOC 2

Claims (1)

  1. ma：24l^ )λ 案號871 赫 ~~Ί4 6 7 9 〇9 2月曰 1. 一種用於抑制哺乳動物雌激素喪失症之醫藥組合物 包括式I化合物
    I； 其中： R及R1獨立是氩， 或其溶劑合物。 2 .根據申請專利 物是女性人類。 3. 根據申請專利 素喪失症候群之病 4. 根據申請專利 素喪失症候群之病 5 .根據申請專利 物是這樣的化合物 溶劑合物。 6. 根據申請專利 物是這樣的化合物 7. 根據申請專利 類是停經期或停經 8. 根據申請專利 物是選自包括如下 羥基，（：广(：4烷氧基； 範圍第1項之醫藥組合物，其中哺乳動 範圍第2項之醫藥組合物，其中該雌激 理是骨質疏鬆。 範圍第2項之醫藥組合物，其中該雌激 理是高血脂。 範圍第2項之醫藥組合物，其中式I化合 ，其R獨立是羥基或曱氧基，或其 範圍第5項之醫藥組合物，其中式I化合 ，其R，R1都是經基，或其溶劑合物。 範圍第2項之醫藥組合物，其中女性人 後的。 範圍第2項之醫藥組合物，其中式ί化合 化合物的化合物：
    O:\55\55161.ptc 第1頁 2001.08. 24. 030 467909 _案號87118568_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 2 -苯基苯并[b]噻吩； 2-(4-羥基苯基）苯并[b]噻吩； 2-(4-甲氧基苯基）苯并[b]噻吩； 2-(4 -異丙氧基苯基）苯并[b]噻吩； 2 -苯基-6-經基苯并[b]噻吩； 2 -苯基-6 -曱氧基苯并[b]噻吩； 2-苯基-6-異丙氧基苯并[b]噻吩； 2-(4_經基苯基）_6_經基苯并[b]嗟吩'< 2-(4-曱氧基苯基）-6 -甲氧基苯并[b]噻吩； 2-(4-甲氧基苯基）-6-羥基苯并[b]噻吩； 2-(4 -羥基苯基）-6-曱氧基苯并[b]噻吩； 2-(4-異丙氧基苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩； 2-(4-異丙氧基苯基）-6-羥基苯并[b]噻吩； 2-(4-甲氧基苯基）-6 -異丙氧基苯并[b]噻吩；及 2-(4 -羥基苯基）-6 -異丙‘氧基苯并[b]噻吩； 或其溶劑合物。
    O:\55\55l61.ptc 第2頁 2001. 08. 24. 031
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