JPH07188011A - 子宮線維症の治療のための医薬組成物 - Google Patents

子宮線維症の治療のための医薬組成物

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JPH07188011A
JPH07188011A JP6260283A JP26028394A JPH07188011A JP H07188011 A JPH07188011 A JP H07188011A JP 6260283 A JP6260283 A JP 6260283A JP 26028394 A JP26028394 A JP 26028394A JP H07188011 A JPH07188011 A JP H07188011A
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ヘンリー・ウールマン・ブライアント
Timothy A Grese
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 子宮線維症の治療のための医薬組成物を提供
する。 【構成】 式Ｉ： ［例えば（６−ヒドロキシ−２−シクロペンチルベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル）［４−［２−［１−４−メチ
ルピペラジニル）］エトキシ］フェニル］メタノン］で
示される化合物またはその医薬的に許容される塩および
溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】子宮線維症は、子宮肥大、子宮平滑筋腫、
子宮筋層肥大、子宮線維症、および線維性子宮筋層炎の
ような様々な病名を持つ古くから絶えず存在する臨床的
問題である。本質的に子宮線維症とは、子宮壁に線維性
組織の不適切な堆積物が存在する状態である。
【０００２】このような状態は、女性の月経困難症およ
び不妊症の原因となる。このような状態が起こる正確な
原因は十分解明されていないが、類線維組織のエストロ
ゲンに対する不適切な反応が原因であることが示されて
いる。このような状態は、ウサギに３カ月間毎日エスト
ロゲンを投与することによって発生した。モルモットで
は、４カ月間毎日エストロゲンを投与することにより発
生した。さらに、ラットでも、エストロゲンによって同
様の肥大が発生した。
【０００３】子宮線維症の最も一般的な治療法には、費
用もかかり、時には腹部の癒着や感染症などの合併症の
原因ともなる外科的な方法が含まれる。患者の中には、
最初の手術が単に一時的な治療に過ぎず再び類線維腫が
成長する者もある。このような場合には子宮摘出が行わ
れるが、この方法は類線維腫をなくすには効果的ではあ
るが、患者の生殖機能をもなくしてしまう。また、ゴナ
ドトロピン放出ホルモン拮抗薬を投与することもできる
が、その使用は骨粗しょう症を引き起こし得るという事
実から抑制される。
【０００４】本発明は、治療を必要としている人または
その他の哺乳動物に式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒaで示される基（Ｒaは水素、アミ
ノ、ハロゲン、カルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボ
ニル、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシ、カルバモイルおよ
び／またはアリールで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6ア
ルキル；または、Ｒaはアリールで置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ6アルケニル；または、ＲaはＣ3−Ｃ7シクロ
アルキル；または、Ｒaはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよび／またはハロゲンで置換
されていてもよいアリール；または、Ｒaは−Ｏ−アリ
ールであり、該アリールはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよび／またはハロゲンで置換
されていてもよい。）；または、Ｒは式−Ｏ−ＳＯ2−
Ｒbで示される基（ＲbはＣ1−Ｃ6アルキル、または1−
Ｃ6アルキルで置換されていてもよいアリールであって
もよい。）；または、Ｒはカルバモイルオキシ（窒素は
１または２回Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよ
い）；または、Ｒは式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒc−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）で示される基（Ｒcは結合またはＣ1−Ｃ6
アルカンジイル）であり；Ｒ1はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ1−Ｃ7アルキ
ル、置換または非置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、置換ま
たは非置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルであり；Ｒ2はＯ
またはＣＨ2；Ｒ3はＣＨ2または（ＣＨ2）2；Ｒ4は、Ｃ
Ｈ2、結合または基：
【化４】 であり；Ｒ5はアミノ、１または２回Ｃ1−Ｃ6アルキル
で置換されていてもよいニトリロ；または環内にＮ、Ｏ
またはＳから選ばれたもう一つのヘテロ原子を有してい
てもよいＮ−複素環である。］で示される化合物または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物を有効量投与
することから成る子宮線維症を抑制するための方法を提
供するものである。
【０００５】式（Ｉ）の化合物の記載に用いた一般的な
化学用語は、それらの通常の意味を持つものとする。例
えば、「アルキル」という語は、単独のまたは別の置換
基の一部としての、記載された数の炭素原子を持つ、メ
チル、エチル、プロピル、およびイソプロピルのような
直鎖または分岐鎖アルキル基および、より高級な基およ
び異性体を意味する。
【０００６】「アルコキシ」という語は、記載された数
の炭素原子を持つアルキル基に酸素原子が結合した基で
あって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシのような基を意
味し、また、イソプロポキシおよびイソブトキシのよう
な分岐鎖構造をも含む。
【０００７】「Ｃ1−Ｃ7−アルカノイルオキシ」という
語は、−０−Ｃ（Ｏ）−Ｒa基（Ｒaは水素またはＣ1−
Ｃ6アルキル）を意味し、ホルミルオキシ、アセトキ
シ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノ
イルオキシ、ヘキサノイルオキシなどを含み、また、
２，２−ジメチルプロパノイルオキシおよび３，３−ジ
メチルブタノイルオキシを例とする分岐鎖異性体をも含
む。
【０００８】Ｒが式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒc−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）で示される基である場合、これには、例
えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニル
オキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボ
ニルオキシ、メトキシアセトキシ、メトキシプロパノイ
ルオキシ、メトキシブタノイルオキシ、メトキシペンタ
ノイルオキシ、メトキシヘキサノイルオキシ、エトキシ
アセトキシ、エトキシプロパノイルオキシ、エトキシブ
タノイルオキシ、エトキシペンタノイルオキシ、エトキ
シヘキサノイルオキシ、プロポキシアセトキシ、プロポ
キシプロパノイルオキシ、プロポキシブタノイルオキシ
などが含まれる。
【０００９】アリールは、非置換またはヒドロキシル、
ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシで一
原子置換されたフェニル、ナフチル、チエニルまたはフ
リル基のような基を含む。
【００１０】「ハロゲン」という語は、クロロ、フルオ
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１１】Ｒ5が、環内にＮ、ＯまたはＳから選択さ
れたもう一つのヘテロ原子を有していてもよいＮ−複素
環である場合、これにはピロリジノ、ピペリジノ、ヘキ
サメチレンイミノ、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホルホリニル、３−メチルピロリジニル、３−メチ
ルピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−メ
チルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、２，３−
ジヒドロインドリル、および１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリルが含まれる。一般に、窒素原子を含む
複素環式基は５−６員環である。
【００１２】置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルおよび置換Ｃ
3−Ｃ7シクロアルケニルは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロ
キシル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒa（Ｒaは前記と同意義および
／またはオキソ基）で置換された基である。このような
基の例としては、３−メチルシクロペンチル、３−ヒド
ロキシシクロペンチル、２−メチルシクロヘキシル、３
−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、
４−アセトキシシクロヘキシル、４−ベンゾイルオキシ
シクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシルおよび２−
メチルシクロヘプチルが挙げられる。
【００１３】本発明の上記式（Ｉ）で示される化合物の
具体例には以下のものが含まれる。 （６−ヒドロキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−［１−４−メチルピペラ
ジニル）］エトキシ］フェニル］メタノン、（６−ヒド
ロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル）［４−［２−［１−（３−メチルピロリジニ
ル）］エトキシ］フェニル］メタノン、（６−ヒドロキ
シ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエン−３−イ
ル）［４−［２−（Ｎ−チオモルホリニル）エトキシ］
フェニル］メタノン、（６−メタンスルホニルオキシ−
２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン、（６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［２−（Ｎ−モ
ルホリニル）エトキシ］フェニル］メタノン、（６−ヒ
ドロキシ−２−シクロオクチルベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
フェニル］メタノン、（６−ヒドロキシ−２−シクロデ
シルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン、［６
−ヒドロキシ−２−（２−メチルシクロヘキシルベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル］メタノン、［６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｂ］
チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノン、［６−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル］［４−［２−（１−ホモピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノン、（６−ヒドロキシ−２
−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−
［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］メタノ
ン、（６−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］
チエン−３−イル）［４−［２−（１−ホモピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン、（６−ヒドロキシ
−２−ｓｅｃ−ブチルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン、（６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロポキシ］フェニル］メタノン、［６−ヒ
ドロキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）ベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［４−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］フェニル］メタノン、（６−ヒドロ
キシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエン−３−イ
ル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フ
ェニル］メタノン、（６−ヒドロキシ−２−シクロヘキ
シルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［２−（ジ
エチルカルバモイル）エチル］フェニル］メタノン、
［６−ヒドロキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ペリジニルカルボニル）エチル］フェニル］メタノン、
（６−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニルカルボ
ニル）エチル］フェニル］メタノン、（６−ヒドロキシ
−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）
［４−［３−（１−ホモピペリジニル）プロピル］フェ
ニル］メタノン、（６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシ
ルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［３−（Ｎ−
モルホリニル）プロピル］フェニル］メタノン、（６−
ヒドロキシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル）［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］
フェニル］メタノン、（６−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンチルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［３−
（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］フェニル］
メタノン、［６−ヒドロキシ−２−（２−メチルシクロ
ヘキシル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［３
−（１−ピペリジニルカルボニル）プロピル］フェニ
ル］メタノン、（６−ヒドロキシ−２−シクロペンチル
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［４−（１−ピ
ペリジニル）ブチル］メタノン、および（６−ヒドロキ
シ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）
［４−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］フェニル］
メタノン。
【００１４】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物が子
宮線維症を阻害するのに有用であるという発見に関する
ものである。本発明によって提供される治療法は、治療
を必要としている人に式（Ｉ）で示される化合物または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物を、子宮線維
症を阻害するのに有効な量投与することにより行う。本
発明の方法は、適切な医学的治療法および／または予防
療法を含んでいる。通常、この化合物は一般的な賦形
剤、希釈剤または担体を用いて製剤にし、錠剤に打錠す
るか、または経口投与に都合のよいようにエリキシルま
たは溶液として製剤にするか、または筋肉内または静脈
内ルートで投与する。本発明化合物は、経皮投与可能で
ある。
【００１５】本発明の方法に使用される全ての化合物
は、米国特許第４１３３８１４号、４４１８０６８号、
および４３８０６３５号（これら特許の内容は全て本発
明の一部を構成するものとする。）に記載されているよ
うな確立された方法またはそれらに類似した方法により
製造することができる。ある場合には、特定の置換基の
反応機能性を適応させるために前記方法の変法が必要な
場合もある。このような変法は当業者にとって明白であ
り、かつ容易に確かめることができる。
【００１６】本発明において、前記式（Ｉ）で示される
化合物またはその塩は、例えば、（ａ）式（ＩＩ）：
【化５】 ［式中、Ｒ11は水素原子または低級アルキル基、Ｒ1は
前記と同意義である。］で示される化合物を式（ＩＩ
Ｉ）：
【化６】 ［式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれハロゲン原子、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である。］で示される化合
物と反応させ、次にこのようにして得られる式（Ｉ
Ｖ）：
【化７】 ［式中、Ｒ11、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ2は前記と
同意義である。］で示される化合物をＲ5で表される基
と反応させるか、または（ｂ）前記式（ＩＩ）で示され
る化合物を式（Ｖ）：
【化８】 で示される化合物と反応させ、次に（ｃ）このようにし
て得られる式（ＶＩ）:
【化９】 で示される化合物中の環Ｒ11を、非置換またはヒドロキ
シ基、アシルオキシ基またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
基で置換された必要とされるカルバモイルオキシ基に変
換し、次にこのようにして得られる化合物を必要とされ
る塩に変換することにより製造できる。
【００１７】前記方法の第一段階（ａ）で、前記式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物を、前記式（ＩＩＩ）で示される
化合物と反応させる。
【００１８】この反応は、それ自体既に知られているフ
リーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）アシル化反応に
よって行うことができる。具体的には、この反応は不活
性溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルムまたはその他の類似のハロゲン化炭
化水素；ベンゼン、クロロベンゼン、または別のそのよ
うな芳香族炭化水素；石油エーテル、ヘキサン、または
その他の類似のアルカン；または、ニトロベンゼン、ニ
トロメタン、またはその他の類似のニトロ炭化水素）中
で、触媒（例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、塩化第
二スズまたはルイス酸）の存在下に行うことができる。
反応温度は通常、室温から反応混合物の還流温度であ
り、室温から１００℃の温度の範囲が好ましい。
【００１９】前記式（ＩＩ）の化合物に対する前記式
（ＩＩＩ）の化合物の使用量については、式（ＩＩ）の
化合物１モル当たり式（ＩＩＩ）の化合物を少なくとも
１モルの割合、好ましくは１．１から５モルの割合で使
用するのが有利である。
【００２０】触媒の使用量については、通常、前記式
（ＩＩ）の化合物１モル当たり触媒を少なくとも１モ
ル、好ましくは約１．５から１０モルの割合で使用する
べきである。
【００２１】この反応により前記式（ＩＶ）の化合物を
生成し、この化合物を次にアミン（Ｒ5）と反応させ
る。
【００２２】前記式（ＩＶ）の化合物とアミン（Ｒ5）
との反応は、通常、溶媒の不在下または不活性溶媒（例
えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、または別のそのようなエーテル；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、または別のそのようなア
ミド；ベンゼン、トルエン、または別のそのような芳香
族炭化水素；またはジメチルスルホキシド）中で行うこ
とができる。反応温度は通常、室温と反応混合物の還流
温度の間であり、３５℃から反応混合物の還流温度の範
囲が好ましい。
【００２３】前記式（ＩＶ）の化合物に対するアミン
（Ｒ5）の使用量については、式（ＩＶ）の化合物１モ
ル当たりアミン（Ｒ5）を１モル、通常は約１．５から
１０モル使用するのが好ましい。この反応を溶媒不在下
に行う場合、このアミン（Ｒ5）を過剰量使用して、溶
媒として機能するようにすることができる。
【００２４】前記反応は、ピリジン、トリエチルアミ
ン、または別のそのような有機塩基、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、または別のそのような無機塩基のよう
な脱酸素剤の存在下に行うのが好ましいが、通常はアミ
ンを過剰量用いて脱酸素剤として機能させる。
【００２５】前記方法（ｂ）によって、前記式（ＩＩ）
の化合物を前記式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
【００２６】この反応は、前記方法（ａ）での前記式
（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との反応
について記載したのと同様の方法により行うことができ
る。
【００２７】この反応により、本発明の目的物である前
記式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒが水素原子または低
級アルキル基である化合物、すなわち前記式（ＶＩ）の
化合物を生成し、そしてこの化合物を必要であれば、Ｒ
が非置換またはヒドロキシ基、アシルオキシ基、または
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル基で置換されたカルバモイル
オキシ基である式（Ｉ）の化合物に変換することができ
る。
【００２８】Ｒがヒドロキシ基である前記式（Ｉ）の化
合物への変換は、Ｒ11が低級アルキル基である前記式
（ＶＩ）の化合物を脱アルキル化反応をさせることによ
り行うことができる。
【００２９】この脱アルキル化反応は通常、不活性溶媒
（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または別の
そのようなハロゲン化炭化水素；またはベンゼン、トル
エン、または別のそのような芳香族炭化水素）中で、エ
タンチオール、硫化ジメチル、または別のそのような硫
黄化合物と塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、または
別のそのようなルイス酸の存在下に、加熱下好ましくは
反応混合物の還流温度で処理することにより行うことが
できる。
【００３０】Ｒがアシルオキシ基である前記式（Ｉ）の
化合物への変換は、Ｒがヒドロキシ基である前記式
（Ｉ）の化合物を、例えば、既知の方法によりピリジン
中ハロゲン化アシルと反応させてアシル化することによ
って容易に行うことができる。
【００３１】Ｒが非置換またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ル基で置換されたカルバモイルオキシ基である前記式
（Ｉ）の化合物への変換もまた、Ｒがヒドロキシ基であ
る前記式（Ｉ）の化合物を、例えばピリジン中、置換ま
たは非置換塩化カルバモイルと反応させることにより容
易に行うことができる。
【００３２】前記式（Ｉ）で示される本発明の化合物
中、Ｒ4が−ＣＨ2−である化合物もまた別法により製造
できる。この方法は、式（ＶＩＩ）：
【化１０】 で示される化合物を還元する。
【００３３】式（ＶＩＩ）の化合物の還元は、例えば、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、または別のそのよう
な溶媒中、加熱還流下に、水素化アルミニウムリチウム
で処理することにより行うことができる。このようにし
て得られる式（ＶＩＩＩ）:
【化１１】 で示される化合物の酸化は、例えば、この化合物をピリ
ジン中、三酸化クロムで処理することにより容易に行う
ことができる。
【００３４】前記式（Ｉ）で示される本発明の化合物に
おいて、Ｒ1がヒドロキシ基で置換されたシクロアルキ
ル基またはシクロアルケニル基であるとき、この化合物
は、Ｒ1がオキソ基で置換されたシクロアルキル基また
はシクロアルケニル基である式（Ｉ）の化合物を、例え
ば、テトラヒドロフランまたは別のそのような溶媒中
で、水素化ホウ素ナトリウムまたは別のそのような錯水
素化金属で還元することにより製造できる。
【００３５】Ｒ1がアシルオキシ基で置換されたシクロ
アルキル基またはシクロアルケニル基である式（Ｉ）の
化合物は、Ｒ1がヒドロキシ基で置換されたシクロアル
ケニル基である式（Ｉ）の化合物を、既知の方法により
アシル化することにより製造できる。この反応におい
て、式（Ｉ）の化合物が、Ｒがヒドロキシ基である化合
物であるとき、Ｒもまた同時にアシル化され、そしてア
シルオキシ基に変換される。
【００３６】本発明の化合物の出発物質である前記式
（ＩＩ）で示される化合物は、下記反応式１：
【化１２】 により合成することができる。
【００３７】上記反応式において、ＲdおよびＲeはそれ
ぞれ低級アルキル基、または結合している炭素原子と一
緒になって、オキソ基または低級アルキル基で置換され
ていてもよいシクロアルキル基を形成する。Ｒ11は前記
定義と同じである。
【００３８】Ｒdがヒドロキシ基またはアシルオキシ基
で置換されているシクロアルキル基またはシクロアルケ
ニル基である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ1がオキソ基で
置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基
である化合物を、式（Ｉ）の化合物中のＲ1を変換する
のに記載したのと同様の方法で変換することにより合成
することができる。
【００３９】本発明の方法に使用される化合物は、様々
の有機または無機酸および塩基と、医薬的に許容される
酸および塩基付加塩を形成し、それらには薬化学で頻繁
に用いられる医薬的に許容される塩が含まれている。こ
のような塩もまた本発明の一部である。このような塩を
形成するために使用される代表的な無機酸には、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜
リン酸などが含まれる。脂肪族モノおよびジカルボン
酸、フェニル置換アルカン酸（alkanoic acid）、ヒド
ロキシアルカン（hydroxyalkanoic）およびヒドロキシ
アルカン二酸（hydroxyalkandioic acid）、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機酸から誘導
される塩を使用することもできる。従って、このような
医薬的に許容される塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン
−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェニ
ル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二
酸塩（dioate）、ヘキシン−１，４−二酸塩（dioat
e））、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩酸塩、桂皮酸
塩（シンナメート）、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸
塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸
塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（mesylat
e）、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュ
ウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、モノ
水素リン酸塩、ジ水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリ
ン酸塩、プロピオール酸塩（propiolate）、プロピオン
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、スルホン酸
塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスル
ホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタン−
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。
【００４０】さらに、式（Ｉ）で示される化合物には、
水またはエタノールのような有機溶媒と溶媒和物を形成
するものもある。これらの溶媒和物も本発明の方法に使
用できると考えられる。
【００４１】医薬的に許容される酸付加塩は、通常、式
（Ｉ）の化合物を等モルまたは過剰量の酸と反応させる
ことにより形成される。反応物を、通常ジエチルエーテ
ルやベンゼンのような相互溶媒中で合わせる。塩は一般
に、約１時間から１０日以内に溶液中で沈殿し、ろ過に
より単離するか、またはこの溶媒を通常の手段により除
去することもできる。
【００４２】塩を形成するのに通常使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム、水酸化アルカリおよびアルカ
リ土類金属、炭酸塩および重炭酸塩、脂肪族および芳香
族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルア
ミンが含まれる。付加塩の調製に特に有用な塩基には、
水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンおよびエ
タノールアミンが含まれる。
【００４３】医薬的に許容される塩は通常、それらが誘
導された化合物と比較して溶解性が増しており、そのた
め液剤または乳剤として製剤にし易い。
【００４４】医薬製剤はこの分野で既知の方法により製
造できる。例えば、この化合物単独またはエストロゲン
と合わせて、賦形剤、希釈剤、または担体を用いて製剤
にし、錠剤、カプセル、懸濁剤、散剤などに成形するこ
とができる。このような製剤に適切な賦形剤、希釈剤、
および担体には以下のものが含まれる：澱粉、砂糖、マ
ンニトールおよびシリカ誘導体のような充填剤および増
量剤；カルボキシメチルセルロースおよびその他のセル
ロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビ
ニルピロリドンのような結合剤；グリセロールのような
湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウ
ムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤；４
級アンモニウム化合物のような再吸収促進剤；セチルア
ルコール、グリセロールモノステアリン酸塩のような界
面活性剤；カオリンおよびベントナイトのような吸着性
の担体；タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネ
シウム、および固形ポリエチルグリコールのような潤滑
剤。
【００４５】子宮線維症の阻害に必要な本発明の式
（Ｉ）の化合物の具体的な投与量は、担当の医者が決定
する病状の度合い、投与ルート、および関連要素によっ
て決められるであろう。通常、認められる効果的な１日
の用量は約０．１から約１０００ｍｇで、より一般的に
は約２００から約６００ｍｇであろう。このような用量
が治療を必要としている患者に１日に１回から約３回、
または子宮線維症を効果的に阻害するために必要であれ
ばそれより回数を多く投与されるであろう。
【００４６】ピペリジノ環のような塩基性の基を持つ医
薬の投与において慣例となっているように、式（Ｉ）の
化合物は酸付加塩の形態で投与するのが通常好ましい。
また、このような化合物は経口投与するのが有利であ
る。このような目的のために、以下の経口投与形態が利
用できる。
【００４７】製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」とは式（Ｉ）の化
合物を意味する。
【００４８】製剤例１： ゼラチンカプセル ゼラチン硬カプセルを以下の物を用いて製造する：成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 0.1 - 1000 澱粉、ＮＦ 0 - 650 澱粉流動パウダー 0 - 650 シリコーン流体 0 - 15 350センチストークス これらの成分を混ぜ、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふる
いにかけ、ゼラチン硬カプセルに入れる。構成成分を混
ぜ、圧縮して錠剤を形成する。
【００４９】または、活性成分を各々０．１−１０００
ｍｇ含む錠剤を以下のように製造する：製剤例２： 錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 0.1 - 1000 澱粉 45 セルロース、微晶質 35 ポリビニルピロリドン 4 （水中１０％溶液） ナトリウムカルボキシメチルセルロース 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク 1
【００５０】活性成分、澱粉、およびセルロースをＮ
ｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、そして完全に
混ぜる。ポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と
混合し、次にＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ
る。得られる細粒を５０℃−６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１
８メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。前もってＮｏ．６
０Ｕ．Ｓ．ふるいにかけておいたナトリウムカルボキシ
メチル澱粉、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク
を次にこの細粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮して
錠剤を製造する。
【００５１】５ｍＬ用量当たり活性成分を各々０．１−
１０００ｍｇ含む懸濁液を以下のように製造する：製剤例３： 懸濁液 成分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 0.1 - 1000 mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50 mg シロップ 1.25 mg 安息香酸溶液 0.10 mL 香味料 必要量 着色料 必要量 精製水 5 mL 活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップ
と混合して、なめらかなペーストを形成する。安息香酸
溶液、香味料、および着色料をある量の水で薄めて撹拌
しつつ加える。次に、十分な量の水を加えて必要量を製
造する。
【００５２】下記試験例は、本発明の方法を説明するも
のであり、本発明を制限するものではない。
【００５３】試験例１ 子宮線維症の女性３〜２０人に本発明の化合物を投与し
た。この化合物の投与量は、０．１から１０００ｍｇ／
日で、投与期間は３カ月であった。
【００５４】子宮線維症への効果を調べるため、投与期
間中およびこの化合物の投与中止後３カ月間、これらの
女性を観察した。
【００５５】試験例２ 投与期間が６カ月であることを除いては試験例１と同様
の方法を用いた。
【００５６】試験例３ 投与期間が１年であることを除いては試験例１と同様の
方法を用いた。
【００５７】試験例４ Ａ． モルモットにおける線維腫の誘発。 長期のエストロゲン刺激を用いて、性的に成長した雌の
モルモットに平滑筋腫を誘発した。動物に２−４カ月間
あるいは腫瘍が発生するまで、１週間に３−５回注射に
よりエストラジオールを投与した。本発明の化合物また
は賦形剤による処置を３−１６週間毎日行い、次に動物
を殺し、子宮を採取し、腫瘍の退行を分析した。
【００５８】Ｂ． ヌードマウスへの人の子宮の類線維
腫組織の植え込み。 人の平滑筋腫からの組織を、性的に成長した、卵巣を除
去した雌のヌードマウスの腹膜腔および／または子宮筋
層に植え込んだ。この外植した組織の成長を誘発するた
めに外因生のエストロゲンを与えた。ある場合には、採
取した腫瘍細胞を植え込む前に試験管内で培養した。本
発明の化合物または賦形剤による処置を３−１６週間毎
日、胃管栄養法により行い、移植組織を除去し成長また
は退行を評価した。殺した時に子宮を採取して子宮の状
態を評価した。
【００５９】試験例５ Ａ． 人の子宮の類線維腫の組織を採取し、一次非形質
転換培養組織として試験管内に保存した。単一細胞懸濁
液を造るために、外科用標本を滅菌したメッシュまたは
ふるいにかけるか、または周辺組織から細かく切り離し
た。細胞を１０％しょう液および抗生物質を含有する培
養液に保存した。エストロゲンの存在および不在下の成
長の割合を測定した。細胞を、補体成分Ｃ３を産出する
能力、および成長因子および成長ホルモンに対する反応
について評価した。試験管内の培養組織をプロゲスチ
ン、ＧｎＲＨ、本発明の化合物および賦形剤での処置後
の、増殖反応について評価した。重要な細胞特性が試験
管内で保持されているかどうかを評価するために、ステ
ロイドホルモン受容体のレベルを毎週検査した。５−２
５人の患者の組織を使用した。
【００６０】前記の試験の少なくとも一つにおいて活性
であれば、本発明の化合物が子宮線維症の治療に有効で
あることを示す。
【００６１】
【実施例】実施例１ ピロリジン１ｍＬを（６−メトキシ−２−シクロペンチ
ルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−（２−クロロ
エトキシ）フェニル］メタノン３０ｍｇに加え、この混
合物を１時間加熱還流する。この混合物を減圧下に凝縮
してピロリジンを蒸留により取り除き、次にＴＬＣ（展
開溶媒はクロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製
して、（６−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ）フェニル］メタノン２８ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3、δ）：０．９４−２．４７
（１２Ｈ，ｍ）、２．５５−２．７９（４Ｈ， ｍ）、
２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ，
ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、６．６９−７．８７（７Ｈ， ｍ）。ＭＳ
（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ+）、８４。
【００６２】以下に挙げる化合物は実施例１と同様の方
法で合成することができる。 （６−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（１−ホモピペリジニ
ル）］エトキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−［１−（３−メチルピペリ
ジニル）］エトキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−［１−（４−メチルピペリ
ジニル）］エトキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−［２−（１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリニル）］エトキシ］フェニル］
メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−［１−(４−ヒドロキシピ
ペリジニル）］エトキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキ
シ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）エト
キシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（１−ホモピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−［１−（３−メチルピペリ
ジニル）］エトキシ］フェニル］メタノン ［６−メトキシ−２−（２−メチルシクロヘキシル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピロ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−メトキシ−２−（２−メチルシクロヘキシル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−メトキシ−２−（２−メチルシクロヘキシル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−(１−ホモ
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−メトキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピロ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−メトキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−メトキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−(１−ポモ
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−メトキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−［１−（３
−メチルピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プロ
ポキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（ジエチルアミノ）プロポ
キシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ピロリジニル）プロ
ポキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プロ
ポキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ホモピペリジニル）
プロポキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−［１−（３−メチルピペリ
ジニル）］プロポキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−［１−（４−メチルピペラ
ジニル）］プロポキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−［２−（１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリニル）］プロポキシ］フェニ
ル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ピロリジニル）プロ
ポキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プロ
ポキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ホモピペリジニル）
プロポキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロドデシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエン
−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエン
−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］メタノン
【００６３】実施例２ 水素化ナトリウム４９ｍｇをピロリジン０．２ｍＬのＴ
ＨＦ溶液に加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。
これに（６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル）［４−（２−クロロエトキ
シ）フェニル］メタノン５４ｍｇを加え、この混合物を
１０時間加熱還流する。水を加え、酢酸エチルで抽出
し、この抽出物をＴＬＣ（展開溶媒はクロロホルム：メ
タノール＝１９：１）で精製し、（６−メトキシ−２−
シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−
［２−（１−ピロリジニル）エトキシ）フェニル］メタ
ノン１２ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．１５−２．１０
（１４Ｈ，ｍ）、２．６７−２．８６（４Ｈ，ｍ）、
３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４（１
Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．７８−７．８６（７Ｈ，
ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ+）、８４。
【００６４】以下の化合物は実施例２と同様の方法で合
成することができる。 （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（１−ホモピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（Ｎ−モルホリニル）エト
キシ］フェニル］メタノン
【００６５】実施例３ （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−（２−クロロエトキシ）フェニ
ル］メタノン５０ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ヨウ化
カリウム２０ｍｇおよび３−メチルピペリジン０．５ｍ
Ｌを加え、この混合物を約４０℃で８時間、室温で２日
間、そして約５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を減
圧下で凝縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
い、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸
留により除去し、残留物をＴＬＣ（展開溶媒：クロロホ
ルム）で精製し、（６−メトキシ−２−シクロヘキシル
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［２−［１−
（３−メチルピペリジニル）］エトキシ］フェニル］メ
タノン３１ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＫＣＬ3，）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．７Ｈｚ）、１．０１−２．７６（１７Ｈ，ｍ）、
２．７３−３．１１（５Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，
ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７５−
７．８８（７Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１
（Ｍ+）、１１２。
【００６６】下記の化合物は実施例３と同様の方法で合
成することができる。 （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（Ｎ−モルホリニル）プロ
ポキシ］フェニル］メタノン
【００６７】実施例４ 三酸化クロム８８ｍｇをピリジン５ｍＬに加えてかゆ程
度の粘度の黄色溶液を造り、これに（６−メトキシ−２
−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４
−［３−（１−ポペリジニル）プロピル］フェニル］メ
タノール１０５ｍｇのピリジン溶液を加え、この混合物
を室温で１時間撹拌する。氷をこの反応混合物に入れ、
有機層を酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を蒸留により除去し、得られる粗生
成物をＴＬＣ（展開溶媒はクロロホルム：メタノール＝
１９：１）で精製し、（６−メトキシ−２−シクロペン
チルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［３−（１
−ピペリジニル）プロピル］フェニル］メタノン４７ｍ
ｇを得る。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．１５−
２．０９（１６Ｈ，ｍ）、２．３０−２．５７（６Ｈ，
ｍ）、２．６２−２．９６（４Ｈ，ｍ）、３．８４（３
Ｈ，ｓ）、６．７８−７．７９（７Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ｍ
／ｚ）：４７５（Ｍ+）、９８。
【００６８】下記の化合物は、実施例４と同様の方法で
合成することができる。 （６−メトキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プロ
ピル］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ピロリジニル）プロ
ピル］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［４−（１−ピロリジニル）ブチ
ル］フェニル］メタノン
【００６９】実施例５ ［６−メトキシ−２−（４−オキソシクロヘキシル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン５０ｍｇをメ
タノール４ｍＬおよびＴＨＦ０．５ｍＬに溶解させ、氷
で冷やす。硼水素化ナトリウム６ｍｇを加え、この混合
物を１５分間０℃で撹拌する。この反応混合物に水を加
え、有機層を酢酸エチルで抽出し、次に水洗し無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を蒸留により除去す
る。このようにして得られる粗生成物をＴＬＣ（展開溶
媒はクロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製
し、［６−メトキシ−２−（４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン３
２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：１．１０−２．２０（１４
Ｈ，ｍ）、２．６０−３．００（４Ｈ，ｍ）、３．０６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、
３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、６．７０−７．３０（５Ｈ，ｍ）、７．８０（２
Ｈ，ｄ，１＝９Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３
（Ｍ+）、３８２、３２３、９８。
【００７０】実施例６ 塩化アルミニウム２００ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬ
に加え、この混合物を０℃で撹拌しつつ塩化オキサリル
０．３ｍＬのジクロロメタン１０ｍＬ溶液を滴下し、０
℃で１０分間撹拌する。４−フェニルブチルピロリジン
１００ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液を滴下し、室温
で３０分間撹拌する。水を加え、有機層をジクロロメタ
ンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後凝
縮する。残留物をジクロロメタン２０ｍＬ中で溶解し、
６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン１００ｍｇおよび塩化アルミニウム２００ｍｇを加
え、この混合物を室温で２時間撹拌する。ＴＨＦ１ｍ
Ｌ、２０％塩酸および水１ｍＬを、２５℃以下でこの反
応混合物に加え、その後水素炭酸ナトリウムの飽和水溶
液を加えて溶液をアルカリ性にし、有機層をジクロロメ
タンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を蒸留により除去し、こうして得られる粗生成物をＴＬ
Ｃ（展開溶媒はクロロホルム：ｎ−ヘキサン ＝ １：
５）で精製し、（６−メトキシ−２−シクロヘキシルベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［３−（１−ピロ
リジニルカルボニル）プロピル］フェニル］メタノン５
４ｍｇを得る。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ+）、１１３。
【００７１】以下の化合物は、実施例６と同様の方法に
より合成することができる。 （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニルカルボ
ニル）プロピル］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［４−（１−ピペリジニル）ブチ
ル］フェニル］メタノン （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［３−（ジメチルカルバモイル）
プロピル］フェニル］メタノン
【００７２】実施例７ （６−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキ
シ］フェニル］メタノン３５ｍｇをジクロロメタン５ｍ
Ｌに溶解し、塩化アルミニウム６５ｍｇおよびエタンチ
オール０．０３ｍＬを加え、この混合物を室温で２時間
撹拌する。ＴＨＦ０．３ｍＬ、２０％塩酸０．０７５ｍ
Ｌ、および水０．３ｍＬをこの反応混合物に加え、その
後炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えてこの溶液を
アルカリ性にし、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸留により除去し、
こうして得られる粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒はクロロ
ホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（６−ヒド
ロキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル）［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル］メタノン２１ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１．２４−２．２７
（８Ｈ，ｍ）、２．３７（６Ｈ，ｓ）、２．８１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）、６．６８−７．８７（７Ｈ，ｍ）。ＭＳ
（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ+）。
【００７３】以下の化合物は実施例７と同様の方法によ
り合成することができる。 （６−ヒドロキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（ジエチルアミノ）エト
キシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ホモピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−メチルピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（ジメチルアミノ）エト
キシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（ジエチルアミノ）エト
キシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ホモピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−［１−（３−メチルピペ
リジニル）］エトキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（Ｎ−モルホリニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−［１−（４−メチルピペ
ラジニル）］エトキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−［２−（１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリニル）］エトキシ］フェニ
ル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−［１−（４−ヒドロキシ
ピペリジニル）］エトキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（ジメチルアミノ）エト
キシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（ジエチルアミノ）エト
キシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ホモピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−［１−（３−メチルピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（２−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（２−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（２−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ホ
モピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−１−（３−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（ジエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ホ
モピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（３−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（３−メ
チルピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（４−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（１−メチルシクロオクテニ
ル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］[４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］
フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（ジエチルアミノ）プロ
ポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ピロリジニル）プ
ロポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ホモピペリジニ
ル）プロポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−［１−（３−メチルピペ
リジニル）］プロポキシ］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（Ｎ−モルホリニル）プ
ロポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−［１−(４−メチルピペ
ラジニル）］プロポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−［２−（１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリニル）］プロポキシ］フェニ
ル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ピロリジニル）プ
ロポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ホモピペリジニ
ル）プロポキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニルカル
ボニル）エチル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロピル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニルカル
ボニル）エチル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロピル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロペンチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニルカル
ボニル）エトキシ］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロドデシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）エト
キシ］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニルカル
ボニル）エチル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）プ
ロピル］フェニル］メタノン ［６−ヒドロキシ−２−（２−メチルシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ロリジニルカルボニル）エチル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル］［４−［２−（１−ピロリジニルカル
ボニル）エチル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ピロリジニル）プ
ロピル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［４−（１−ピロリジニル）ブ
チル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニルカル
ボニル）プロピル］フェニル］メタノン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［４−（１−ピペリジニル）ブ
チル］フェニル］メタノン
【００７４】実施例８ （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン２７ｍｇをピリジン１ｍＬ
に溶解し、塩化ベン （６−ヒドロキシ−２−シクロヘ
キシルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンゾ
イル０．１ｍＬを加え、この混合物を室温で１時間撹拌
する。氷をこの反応混合物に加え、このシステムを１時
間撹拌する。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を蒸留により除去し、得ら
れる粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒はクロロホルム：メタ
ノール＝９：１）により精製して、（６−ベンゾイルオ
キシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエン−３−イ
ル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタノン３７ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１．１７−１．９６
（１６Ｈ，ｍ）、２．６２−２．７３（４Ｈ，ｍ）、
２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．２５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．９８−８．２２（１２
Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ+）、９８。
【００７５】以下の化合物は実施例８と同様の方法によ
り合成することができる。 （６−ジメチルカルバモイルオキシ−２−シクロヘキシ
ルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル)［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン （６−ベンゾイルオキシ−２−シクロヘキシルベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタノン （６−ベンゾイルオキシ−２−シクロヘプチルベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジ
ニル）プロポキシ］フェニル］メタノン （６−ベンゾイルオキシ−２−シクロヘプチルベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル）［４−［３−（１−ホモピペ
リジニル）プロポキシ］フェニル］メタノン （６−ベンゾイルオキシ−２−シクロヘプチルベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル）［４−［３−（１−ピロリジ
ニル）プロポキシ］フェニル］メタノン
【００７６】実施例９ （６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン１０ｍ
ｇ、無水酢酸０．５ｍＬ、およびピリジン０．５ｍＬを
室温で１８時間撹拌する。この反応混合物に氷を加え、
このシステムを３０分間撹拌し、その後有機層を酢酸エ
チルで抽出し、水および水素炭酸ナトリウムの飽和水溶
液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸
留により除去し、得られる粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒
はクロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、［６
−アセトキシ−２−（４−アセトキシシクロヘキシル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン５ｍｇを得
る。1Ｈ＝ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3，）：１．１０−２．２０
（１４Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．３１（３
Ｈ，２）、２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ）、３．０３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、６．８０−７．６０
（５Ｈ，ｍ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３（Ｍ+）、４５２、４３
４、３９３、３５１、３０９、９８。
【００７７】下記の化合物は実施例９と同様の方法によ
り合成することができる。 （６−アセトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 333/56 333/64 (72)発明者 ティモシー・アラン・グリース アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、ガイスト・バリー・ドラ イブ11407番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
    式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒaで示される基（Ｒaは水素、アミ
    ノ、ハロゲン、カルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボ
    ニル、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシ、カルバモイルおよ
    び／またはアリールで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6ア
    ルキル；または、Ｒaはアリールで置換されていてもよ
    いＣ1−Ｃ6アルケニル；または、ＲaはＣ3−Ｃ7シクロ
    アルキル；または、Ｒaはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよび／またはハロゲンで置換
    されていてもよいアリール；または、Ｒaは−Ｏ−アリ
    ールであり、該アリールはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよび／またはハロゲンで置換
    されていてもよい。）；または、Ｒは式−Ｏ−ＳＯ2−
    Ｒbで示される基（ＲbはＣ1−Ｃ6アルキル、または1−
    Ｃ6アルキルで置換されていてもよいアリールであって
    もよい。）；または、Ｒはカルバモイルオキシ（窒素は
    １または２回Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよ
    い）；または、Ｒは式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒc−Ｏ−（Ｃ1−
    Ｃ6アルキル）で示される基（Ｒcは結合またはＣ1−Ｃ6
    アルカンジイル）であり；Ｒ1はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ1−Ｃ7アルキ
    ル、置換または非置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、置換ま
    たは非置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルであり；Ｒ2はＯ
    またはＣＨ2；Ｒ3はＣＨ2または（ＣＨ2）2；Ｒ4は、Ｃ
    Ｈ2、結合または基： 【化２】 であり；Ｒ5はアミノ、１または２回Ｃ1−Ｃ6アルキル
    で置換されていてもよいニトリロ；または環内にＮ、Ｏ
    またはＳから選ばれたもう一つのヘテロ原子を有してい
    てもよいＮ−複素環である。］で示される化合物または
    その医薬的に許容される塩または溶媒和物を活性成分と
    して含む、子宮線維症の抑制のための医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該化合物が、 （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
    エン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
    トキシ］フェニル］メタノン、 （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
    エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
    トキシ］フェニル］メタノン、 （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
    エン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
    トキシ］フェニル］メタノン、 （６−ヒドロキシ−２−シクロヘプチルベンゾ［ｂ］チ
    エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
    トキシ］フェニル］メタノン、 （６−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエ
    ン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニル）エト
    キシ］フェニル］メタノン、または （６−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエ
    ン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
    キシ］フェニル］メタノン、である請求項１に記載の医
    薬組成物。
  3. 【請求項３】 該化合物が、 （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
    エン−３−イル）［４−［３−（１−ピロリジニル）プ
    ロピル］フェニル］メタノン、 （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
    エン−３−イル）［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
    ロピル］フェニル］メタノン、または （６−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
    エン−３−イル）［４−［２−（１−ピロリジニルカル
    ボニル）エチル］フェニル］メタノン、である請求項１
    に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 該化合物が、 （６−メトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエ
    ン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
    キシ］フェニル］メタノン、または （６−アセトキシ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チ
    エン−３−イル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
    トキシ］フェニル］メタノン、である請求項１に記載の
    医薬組成物。
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