JP2886453B2 - 血糖低下剤 - Google Patents
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Description
【０００１】本発明はヒト(とりわけ糖尿病に冒されて
いるヒト)の血糖レベルを減少させる方法に関する。
いるヒト)の血糖レベルを減少させる方法に関する。
【０００２】真性糖尿病はインスリンや炭水化物、脂肪
およびタンパク質の代謝に関与するその他の調節ホルモ
ンの作用の障害ならびに血管の構造と機能の障害によっ
て特徴づけられる全身性の疾患である。糖尿病の一次的
な症状は高血糖症であり、これにはしばしば糖尿(尿中
に大量のグルコースが存在すること)と多尿(大量の尿を
排泄すること)が伴う。慢性の糖尿病や長期にわたる糖
尿病ではその他の症状も現れる。そのような症状には血
管壁の変性が含まれる。これらの血管変化は多くの異な
る器官を冒すが、神経、眼および腎臓は最も感受性が高
いようである。したがって長期間にわたる真性糖尿病は
インスリンで治療した場合であっても失明の主たる原因
である。
およびタンパク質の代謝に関与するその他の調節ホルモ
ンの作用の障害ならびに血管の構造と機能の障害によっ
て特徴づけられる全身性の疾患である。糖尿病の一次的
な症状は高血糖症であり、これにはしばしば糖尿(尿中
に大量のグルコースが存在すること)と多尿(大量の尿を
排泄すること)が伴う。慢性の糖尿病や長期にわたる糖
尿病ではその他の症状も現れる。そのような症状には血
管壁の変性が含まれる。これらの血管変化は多くの異な
る器官を冒すが、神経、眼および腎臓は最も感受性が高
いようである。したがって長期間にわたる真性糖尿病は
インスリンで治療した場合であっても失明の主たる原因
である。
【０００３】糖尿病には２つの型が認められている。Ｉ
型糖尿病は若年発病性で、ケトン症傾向があり、はるか
に重度の症状を伴って人生の初期に進行し、後の血管の
関与がほぼ確実に見込まれる。この型の糖尿病の制御は
困難であり、外因性のインスリン投与が必要である。Ｉ
Ｉ型真性糖尿病は成人発病性で、ケトン症耐性であり、
人生の後期に進行し、より温和で、より漸進的に発病す
る。
型糖尿病は若年発病性で、ケトン症傾向があり、はるか
に重度の症状を伴って人生の初期に進行し、後の血管の
関与がほぼ確実に見込まれる。この型の糖尿病の制御は
困難であり、外因性のインスリン投与が必要である。Ｉ
Ｉ型真性糖尿病は成人発病性で、ケトン症耐性であり、
人生の後期に進行し、より温和で、より漸進的に発病す
る。
【０００４】医学の歴史のなかで最も有意義な進歩のひ
とつはバンティング(Banting)とべスト(Best)が糖尿病
犬でインスリンの治療効果を立証した１９２２年に起こ
った。しかし現在でもなおこの疾患の基本的な生化学的
欠陥の明確な概念は未知であり、糖尿病は重大な健康問
題であり続けている。米国の人口の２％がなんらかの形
態の糖尿病に冒されていると考えられる。経口的に有効
な血糖低下剤の採用は高血糖症の治療において重要な進
歩であった。経口血糖低下剤は通常は成人発病性糖尿病
の治療で使用される。
とつはバンティング(Banting)とべスト(Best)が糖尿病
犬でインスリンの治療効果を立証した１９２２年に起こ
った。しかし現在でもなおこの疾患の基本的な生化学的
欠陥の明確な概念は未知であり、糖尿病は重大な健康問
題であり続けている。米国の人口の２％がなんらかの形
態の糖尿病に冒されていると考えられる。経口的に有効
な血糖低下剤の採用は高血糖症の治療において重要な進
歩であった。経口血糖低下剤は通常は成人発病性糖尿病
の治療で使用される。
【０００５】ＩＩ型糖尿病におけるグルコース代謝につ
いて動物モデルとヒトで観察される事実は、性ステロイ
ドが高血糖症の表現型の発現に許容性の役割を果たすこ
とを示唆している。これらの観察結果は血糖レベルに対
するアンドロゲンとエストロゲンの効果に関する研究を
促した。無傷の雌ラットまたは卵巣切除した雌ラットに
対するテストステロンの投与は、筋肉の形態学的な変化
に関連する著しいインスリン耐性をもたらした(ホルマ
ング(Holmang)ら,Am.J.Physiol.,259,E555-560(1990)；
ホルマングら,Am.J.Physiol.,262,E851-855(1992))。ス
トレプトゾトシン糖尿病ラットでは、移植されたテスト
ステロンが血糖制御を維持するという残存インスリンの
能力を拮抗した(レ(Le)ら,Endocrinology,116,2450-245
5(1985))。対照的に、去勢した糖尿病ＫＫマウスでは糖
尿が消失し、これらのマウスにアンドロゲンを戻すと糖
尿が再発した(ノナカ(Nonaka)ら,Jpn.J.Vet.Sci.,50,11
21-1123(1988)；ヒグイチ(Higuichi)ら,Exp.Anim.,38,2
5-29(1989))。
いて動物モデルとヒトで観察される事実は、性ステロイ
ドが高血糖症の表現型の発現に許容性の役割を果たすこ
とを示唆している。これらの観察結果は血糖レベルに対
するアンドロゲンとエストロゲンの効果に関する研究を
促した。無傷の雌ラットまたは卵巣切除した雌ラットに
対するテストステロンの投与は、筋肉の形態学的な変化
に関連する著しいインスリン耐性をもたらした(ホルマ
ング(Holmang)ら,Am.J.Physiol.,259,E555-560(1990)；
ホルマングら,Am.J.Physiol.,262,E851-855(1992))。ス
トレプトゾトシン糖尿病ラットでは、移植されたテスト
ステロンが血糖制御を維持するという残存インスリンの
能力を拮抗した(レ(Le)ら,Endocrinology,116,2450-245
5(1985))。対照的に、去勢した糖尿病ＫＫマウスでは糖
尿が消失し、これらのマウスにアンドロゲンを戻すと糖
尿が再発した(ノナカ(Nonaka)ら,Jpn.J.Vet.Sci.,50,11
21-1123(1988)；ヒグイチ(Higuichi)ら,Exp.Anim.,38,2
5-29(1989))。
【０００６】エストロゲン投与の結果も、アンドロゲン
とエストロゲンの間の平衡が高血糖症の進行にとって重
要であるという仮説を支持している。糖尿病ＫＫマウス
に毎日エストラジオールを投与すると、血糖レベルが正
常化し、糖尿がなくなった(トシロ(Toshiro)ら,Jpn.J.V
et.Sci.,51,823-826(1989))。エストラジオールはＣ５
７ＢＬ／６Ｊ-ｏｂ／ｏｂマウス(ドゥバック(Dubuc),Pr
oc.Soc.Exp.Biol.Med.,180,468-476(1985))とＣ５７Ｂ
Ｌ／ＫｓＪ-ｄｂ／ｄｂマウス(ガリス(Garris),Anatomi
cal Record,225,310-317(1989))の血糖レベルをも低下
させた。
とエストロゲンの間の平衡が高血糖症の進行にとって重
要であるという仮説を支持している。糖尿病ＫＫマウス
に毎日エストラジオールを投与すると、血糖レベルが正
常化し、糖尿がなくなった(トシロ(Toshiro)ら,Jpn.J.V
et.Sci.,51,823-826(1989))。エストラジオールはＣ５
７ＢＬ／６Ｊ-ｏｂ／ｏｂマウス(ドゥバック(Dubuc),Pr
oc.Soc.Exp.Biol.Med.,180,468-476(1985))とＣ５７Ｂ
Ｌ／ＫｓＪ-ｄｂ／ｄｂマウス(ガリス(Garris),Anatomi
cal Record,225,310-317(1989))の血糖レベルをも低下
させた。
【０００７】本発明は、血糖濃度の減少を必要とする哺
乳動物の血糖濃度を減少させる方法であって、抗エスト
ロゲン化合物あるいはその医薬的に許容し得る塩または
溶媒和物の治療的有効量を投与することからなる方法を
提供する。
乳動物の血糖濃度を減少させる方法であって、抗エスト
ロゲン化合物あるいはその医薬的に許容し得る塩または
溶媒和物の治療的有効量を投与することからなる方法を
提供する。
【０００８】本明細書で用いる場合、「抗エストロゲ
ン」という用語は、本質的な抗エストロゲン活性(後に
定義する)を示すが、同時にいくつかの選択された組織
または器官においてはホルモン活性またはエストロゲン
活性を示す非内在性の非ステロイド化学物質を意味す
る。歴史的に文献は抗エストロゲンを、エストロゲン受
容体に結合し(すなわちその受容体についてエストラジ
オールと競争し)、かつ、エストロゲンに対する子宮ま
たは胸の応答をインビボで阻害する化合物であるとして
いる。これらの化合物の多くは抗生殖能剤、抗癌剤とし
て、あるいはエストロゲン活性の阻害が有益であるその
他の病状に有用であることが示されている。これらの化
合物の多くは混成作用薬-拮抗薬であることが認められ
ている。すなわちこれらの化合物はある投与量レベルで
はエストロゲン作用薬として作用し、より高い投与量で
はエストロゲンに対する拮抗薬であった。古典的な抗エ
ストロゲンを決定する方法は当業者にはよく知られてい
る(例えばハイエス,ジェイ・アール(Hayes,J.R.)ら,J.A.
Endocrinology,108,164-172(1981)とその引用文献)。
ン」という用語は、本質的な抗エストロゲン活性(後に
定義する)を示すが、同時にいくつかの選択された組織
または器官においてはホルモン活性またはエストロゲン
活性を示す非内在性の非ステロイド化学物質を意味す
る。歴史的に文献は抗エストロゲンを、エストロゲン受
容体に結合し(すなわちその受容体についてエストラジ
オールと競争し)、かつ、エストロゲンに対する子宮ま
たは胸の応答をインビボで阻害する化合物であるとして
いる。これらの化合物の多くは抗生殖能剤、抗癌剤とし
て、あるいはエストロゲン活性の阻害が有益であるその
他の病状に有用であることが示されている。これらの化
合物の多くは混成作用薬-拮抗薬であることが認められ
ている。すなわちこれらの化合物はある投与量レベルで
はエストロゲン作用薬として作用し、より高い投与量で
はエストロゲンに対する拮抗薬であった。古典的な抗エ
ストロゲンを決定する方法は当業者にはよく知られてい
る(例えばハイエス,ジェイ・アール(Hayes,J.R.)ら,J.A.
Endocrinology,108,164-172(1981)とその引用文献)。
【０００９】最近、歴史的に定義された抗エストロゲン
のいくつかの化学種がある種のエストロゲン応答性組織
または器官に対して有益の方法で作用する能力を有し、
同時にその他の組織または器官ではエストロゲン性応答
を拮抗することが発見された。この弁別性を定量的な混
成作用薬-拮抗薬作用によって説明できるのか、あるい
は定性的に異なる機構が原因であるのかは明らかでな
い。この有益な弁別的応答の例は、血清脂質を低下さ
せ、かつ、閉経後の婦人に望ましくない子宮効果を実質
上伴わずに骨の再吸収を減少させるというラロキシフェ
ン(Raloxifene)の能力で立証されている。
のいくつかの化学種がある種のエストロゲン応答性組織
または器官に対して有益の方法で作用する能力を有し、
同時にその他の組織または器官ではエストロゲン性応答
を拮抗することが発見された。この弁別性を定量的な混
成作用薬-拮抗薬作用によって説明できるのか、あるい
は定性的に異なる機構が原因であるのかは明らかでな
い。この有益な弁別的応答の例は、血清脂質を低下さ
せ、かつ、閉経後の婦人に望ましくない子宮効果を実質
上伴わずに骨の再吸収を減少させるというラロキシフェ
ン(Raloxifene)の能力で立証されている。
【００１０】上述の古典的定義によって抗エストロゲン
であると規定し得る化合物のすべてが本発明で記述する
活性と用途を持ち得るわけではないことに注意すべきで
ある。
であると規定し得る化合物のすべてが本発明で記述する
活性と用途を持ち得るわけではないことに注意すべきで
ある。
【００１１】一般に、本発明で言及する抗エストロゲン
化合物とは、古典的な意味で抗エストロゲン性である
が、有益なエストロゲン特性を持っている化合物であ
る。最もよく知られている化合物はトリアリールエチレ
ンまたは(Ｚ)-トリアリールプロペノンアミンの化学種
に属する。その他の抗エストロゲン化学種の包含はそれ
らの価値に基づく。
化合物とは、古典的な意味で抗エストロゲン性である
が、有益なエストロゲン特性を持っている化合物であ
る。最もよく知られている化合物はトリアリールエチレ
ンまたは(Ｚ)-トリアリールプロペノンアミンの化学種
に属する。その他の抗エストロゲン化学種の包含はそれ
らの価値に基づく。
【００１２】本発明において好ましい化合物は最大の血
糖低下効果を示すが、同時に胸や子宮などの器官では最
小の望ましくないエストロゲン性副作用をも示す化合物
である(ジョーンズ,シー・ディー(Jones,C.D.)ら,J.Med.
Chem.,27,1057-1066(1984))。さらに、本発明において
好ましい、エストロゲン作用薬活性が著しく減少してい
る化合物は男性患者の治療において女性化乳房などの女
性化副作用を避けるために最も有用であろう。
糖低下効果を示すが、同時に胸や子宮などの器官では最
小の望ましくないエストロゲン性副作用をも示す化合物
である(ジョーンズ,シー・ディー(Jones,C.D.)ら,J.Med.
Chem.,27,1057-1066(1984))。さらに、本発明において
好ましい、エストロゲン作用薬活性が著しく減少してい
る化合物は男性患者の治療において女性化乳房などの女
性化副作用を避けるために最も有用であろう。
【００１３】本発明の範囲で予期される抗エストロゲン
は、Ｋｉ＝ＩＣ50／［１＋(Ｌ／Ｋｄ)］(ここにＬは放
射性リガンド濃度を表し、Ｋｄは飽和実験によって決定
されるか、もしくはそれ自体の結合に関する非放射性リ
ガンドによる阻害から得られるそのリガンド受容体複合
体の解離定数を表す)という等式を用いて阻害剤ＩＣ50
値から計算される約０.０５ｎＭ以上から約５０００ｎ
Ｍ未満までのＫｉ値として典型的に報告されるエストロ
ゲン受容体への見かけ上の結合親和性を有するものであ
る。
は、Ｋｉ＝ＩＣ50／［１＋(Ｌ／Ｋｄ)］(ここにＬは放
射性リガンド濃度を表し、Ｋｄは飽和実験によって決定
されるか、もしくはそれ自体の結合に関する非放射性リ
ガンドによる阻害から得られるそのリガンド受容体複合
体の解離定数を表す)という等式を用いて阻害剤ＩＣ50
値から計算される約０.０５ｎＭ以上から約５０００ｎ
Ｍ未満までのＫｉ値として典型的に報告されるエストロ
ゲン受容体への見かけ上の結合親和性を有するものであ
る。
【００１４】抗エストロゲン活性とエストロゲン活性を
決定するために結合検定を行う方法は当業者には知られ
ている(例えばブラック(Black)およびグード(Goode),Li
fe Sciences,26,1453-1458(1980)；ブラックおよびグー
ド,Endocrinology,109,987-989(1981)；ブラックら,Lif
e Sciences,32,1031-1036(1983))。同様に、上述の式に
記述したように阻害剤ＩＣ50値、放射性リガンド濃度お
よびリガンド受容体複合体の解離定数の関数である見か
け上の(あるいは相対的な)結合親和性Ｋｉ間の関係も当
業者には知られている。
決定するために結合検定を行う方法は当業者には知られ
ている(例えばブラック(Black)およびグード(Goode),Li
fe Sciences,26,1453-1458(1980)；ブラックおよびグー
ド,Endocrinology,109,987-989(1981)；ブラックら,Lif
e Sciences,32,1031-1036(1983))。同様に、上述の式に
記述したように阻害剤ＩＣ50値、放射性リガンド濃度お
よびリガンド受容体複合体の解離定数の関数である見か
け上の(あるいは相対的な)結合親和性Ｋｉ間の関係も当
業者には知られている。
【００１５】エストロゲン／抗エストロゲン活性を決定
するための好ましい方法は後述の手法に従う。
するための好ましい方法は後述の手法に従う。
【００１６】下記の種類の抗エストロゲンは既に報告さ
れており、本発明の方法で有用であると考えられる：
１）トリアリールエチレン；２）２,３-ジアリール-２
Ｈ-１-ベンゾピラン；３）１-アミノアルキル-２-フェ
ニルインドール；４）２-フェニル-３-アロイルベンゾ
チオフェン；５）１-置換-２-アリールジヒドロナフタ
レン；６）２-置換-３-アリールベンゾフラン。これら
の各種類の詳細については後述する。
れており、本発明の方法で有用であると考えられる：
１）トリアリールエチレン；２）２,３-ジアリール-２
Ｈ-１-ベンゾピラン；３）１-アミノアルキル-２-フェ
ニルインドール；４）２-フェニル-３-アロイルベンゾ
チオフェン；５）１-置換-２-アリールジヒドロナフタ
レン；６）２-置換-３-アリールベンゾフラン。これら
の各種類の詳細については後述する。
【００１７】本発明で用いる化合物を記述する際に使用
する一般的な化学用語は通常の意味を有する。例えば
「アルキル」という用語は単独で、あるいは別の置換基
の一部として、表示の炭素原子数を持つ直鎖または分枝
鎖アルキルラジカルを意味し、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなど、また表示がある場合には
より高級な相同体および異性体である。「アルコキシ」
という用語は親部分に酸素原子によって結合している表
示の炭素原子数を持つアルキル基を意味し、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シおよびヘキシルオキシなどであり、例えばイソプロポ
キシやイソブトキシなどの分枝鎖構造をも包含する。
「Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ」という用語は式：-Ｏ
Ｃ(Ｏ)-Ｒaで示される基(ここにＲaは水素またはＣ1〜
Ｃ6アルキルを表す)を意味し、ホルミルオキシ、アセト
キシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタ
ノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどを包含し、例え
ば２,２-ジメチルプロパノイルオキシや３,３-ジメチル
ブタノイルオキシなどの分枝鎖異性体をも包含する。同
様に、「Ｃ4〜Ｃ7シクロアルカノイルオキシ」という用
語は式：-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)で示さ
れる基(ここにＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基はシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルを包含する)を意味する。「(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-
Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ」という用語は式：-Ｏ-Ｃ
(Ｏ)-Ｒb-Ｏ-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)で示される基(ここに
Ｒbは結合(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシ)また
はＣ1〜Ｃ6アルカンジイルを表す)を意味し、例えばメ
トキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、
プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキ
シ、メトキシアセトキシ、メトキシプロパノイルオキ
シ、メトキシブタノイルオキシ、メトキシペンタノイル
オキシ、メトキシヘキサノイルオキシ、エトキシアセト
キシ、エトキシプロパノイルオキシ、エトキシブタノイ
ルオキシ、エトキシペンタノイルオキシ、エトキシヘキ
サノイルオキシ、プロポキシアセトキシ、プロポキシプ
ロパノイルオキシ、プロポキシブタノイルオキシなどを
包含する。「非置換または置換アロイルオキシ」という
用語は式：-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-アリールで示される基(ここにア
リールはフェニル、ナフチル、チエニルまたはフリル基
を表し、これらの各基は非置換であるか、もしくはヒド
ロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アル
コキシで一置換されている)を意味する。「非置換また
は置換アリールオキシカルボニルオキシ」という用語は
式：-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-アリールで示される基(ここにアリ
ールはフェニル、ナフチル、チエニルまたはフリル基を
表し、これらの各基は非置換であるか、もしくはヒドロ
キシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコ
キシで一置換されている)を意味する。「ハロ」という
用語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味す
る。
する一般的な化学用語は通常の意味を有する。例えば
「アルキル」という用語は単独で、あるいは別の置換基
の一部として、表示の炭素原子数を持つ直鎖または分枝
鎖アルキルラジカルを意味し、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなど、また表示がある場合には
より高級な相同体および異性体である。「アルコキシ」
という用語は親部分に酸素原子によって結合している表
示の炭素原子数を持つアルキル基を意味し、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シおよびヘキシルオキシなどであり、例えばイソプロポ
キシやイソブトキシなどの分枝鎖構造をも包含する。
「Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ」という用語は式：-Ｏ
Ｃ(Ｏ)-Ｒaで示される基(ここにＲaは水素またはＣ1〜
Ｃ6アルキルを表す)を意味し、ホルミルオキシ、アセト
キシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタ
ノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどを包含し、例え
ば２,２-ジメチルプロパノイルオキシや３,３-ジメチル
ブタノイルオキシなどの分枝鎖異性体をも包含する。同
様に、「Ｃ4〜Ｃ7シクロアルカノイルオキシ」という用
語は式：-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル)で示さ
れる基(ここにＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基はシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルを包含する)を意味する。「(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-
Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ」という用語は式：-Ｏ-Ｃ
(Ｏ)-Ｒb-Ｏ-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)で示される基(ここに
Ｒbは結合(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシ)また
はＣ1〜Ｃ6アルカンジイルを表す)を意味し、例えばメ
トキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、
プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキ
シ、メトキシアセトキシ、メトキシプロパノイルオキ
シ、メトキシブタノイルオキシ、メトキシペンタノイル
オキシ、メトキシヘキサノイルオキシ、エトキシアセト
キシ、エトキシプロパノイルオキシ、エトキシブタノイ
ルオキシ、エトキシペンタノイルオキシ、エトキシヘキ
サノイルオキシ、プロポキシアセトキシ、プロポキシプ
ロパノイルオキシ、プロポキシブタノイルオキシなどを
包含する。「非置換または置換アロイルオキシ」という
用語は式：-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-アリールで示される基(ここにア
リールはフェニル、ナフチル、チエニルまたはフリル基
を表し、これらの各基は非置換であるか、もしくはヒド
ロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アル
コキシで一置換されている)を意味する。「非置換また
は置換アリールオキシカルボニルオキシ」という用語は
式：-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-アリールで示される基(ここにアリ
ールはフェニル、ナフチル、チエニルまたはフリル基を
表し、これらの各基は非置換であるか、もしくはヒドロ
キシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコ
キシで一置換されている)を意味する。「ハロ」という
用語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味す
る。
【００１８】「医薬的に許容し得る塩」という用語は上
述の種類の化合物の塩であって、生きている生物に対し
て実質上非毒性であるものを意味する。代表的な医薬的
に許容し得る塩には、その化合物上に存在する置換基の
種類に応じて、上述の種類の化合物と医薬的に許容し得
る無機酸または有機酸あるいは医薬的に許容し得るアル
カリ金属または有機塩基との反応によって製造される塩
が含まれる。医薬的に許容し得る塩を製造する際に使用
することができる医薬的に許容し得る無機酸の例には塩
酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン
酸などが含まれる。医薬的に許容し得る塩を製造する際
に使用することができる医薬的に許容し得る有機酸の例
には脂肪族一カルボン酸、脂肪族二カルボン酸、シュウ
酸、炭酸、クエン酸、コハク酸、フェニル置換アルカン
酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸などが含まれ
る。したがって無機酸または有機酸から製造される医薬
的に許容し得る塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、マレイン酸塩などが含まれる。カルボ
キシ、カルボニル、ヒドロキシまたはスルホキシド基を
含有する上述の種類の多くの化合物は医薬的に許容し得
るアルカリ金属または有機塩基との反応によって医薬的
に許容し得る塩に変換することができる。医薬的に許容
し得る塩を製造する際に使用することができる医薬的に
許容し得る有機塩基の例にはアンモニアや、トリエタノ
ールアミン、トリエチルアミン、エチルアミンのような
アミンなどが含まれる。医薬的に許容し得るアルカリ金
属塩基の例には一般式：ＭＯＺで示される化合物(ここ
にＭはナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアル
カリ金属原子を表し、Ｚは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル
を表す)が含まれる。本発明で使用する塩の一部を形成
する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体と
して薬学的に許容でき、そのアニオンまたはカチオン部
分が望ましくない品質に寄与しない限り、重要ではない
ことを理解すべきである。
述の種類の化合物の塩であって、生きている生物に対し
て実質上非毒性であるものを意味する。代表的な医薬的
に許容し得る塩には、その化合物上に存在する置換基の
種類に応じて、上述の種類の化合物と医薬的に許容し得
る無機酸または有機酸あるいは医薬的に許容し得るアル
カリ金属または有機塩基との反応によって製造される塩
が含まれる。医薬的に許容し得る塩を製造する際に使用
することができる医薬的に許容し得る無機酸の例には塩
酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン
酸などが含まれる。医薬的に許容し得る塩を製造する際
に使用することができる医薬的に許容し得る有機酸の例
には脂肪族一カルボン酸、脂肪族二カルボン酸、シュウ
酸、炭酸、クエン酸、コハク酸、フェニル置換アルカン
酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸などが含まれ
る。したがって無機酸または有機酸から製造される医薬
的に許容し得る塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、マレイン酸塩などが含まれる。カルボ
キシ、カルボニル、ヒドロキシまたはスルホキシド基を
含有する上述の種類の多くの化合物は医薬的に許容し得
るアルカリ金属または有機塩基との反応によって医薬的
に許容し得る塩に変換することができる。医薬的に許容
し得る塩を製造する際に使用することができる医薬的に
許容し得る有機塩基の例にはアンモニアや、トリエタノ
ールアミン、トリエチルアミン、エチルアミンのような
アミンなどが含まれる。医薬的に許容し得るアルカリ金
属塩基の例には一般式：ＭＯＺで示される化合物(ここ
にＭはナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアル
カリ金属原子を表し、Ｚは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル
を表す)が含まれる。本発明で使用する塩の一部を形成
する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体と
して薬学的に許容でき、そのアニオンまたはカチオン部
分が望ましくない品質に寄与しない限り、重要ではない
ことを理解すべきである。
【００１９】さらに、本発明の方法で有用であると開示
されている化合物のいくつかは水や一般的な有機溶媒と
共に溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物も本発
明の範囲に包含される。
されている化合物のいくつかは水や一般的な有機溶媒と
共に溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物も本発
明の範囲に包含される。
【００２０】抗エストロゲンの第１の種類はトリアリー
ルエチレンからなる。これらの化合物は広く知られてお
り、米国特許第４５３６５１６号；米国特許第２９１４
５６３号；オガワ(Ogawa)ら,Chem.Pharm.Bull.,39(4),9
11(1991)に開示されていて、同文献に記載の手法に従っ
て製造される。これらの文献の全内容は本明細書の一部
を構成する。この種類に属する具体的な代表的化合物に
はタモキシフェン、クロミフェンおよび(Ｚ)-４-［１-
［４-［(２-ジメチルアミノ)エトキシ］フェニル］-２-
(４-イソプロピルフェニル)-１-ブテニル］フェニル・
一リン酸塩が含まれる。
ルエチレンからなる。これらの化合物は広く知られてお
り、米国特許第４５３６５１６号；米国特許第２９１４
５６３号；オガワ(Ogawa)ら,Chem.Pharm.Bull.,39(4),9
11(1991)に開示されていて、同文献に記載の手法に従っ
て製造される。これらの文献の全内容は本明細書の一部
を構成する。この種類に属する具体的な代表的化合物に
はタモキシフェン、クロミフェンおよび(Ｚ)-４-［１-
［４-［(２-ジメチルアミノ)エトキシ］フェニル］-２-
(４-イソプロピルフェニル)-１-ブテニル］フェニル・
一リン酸塩が含まれる。
【００２１】トリアリールエチレンには式：
【化１０】 ［Ｒは式：-ＯＣnＨ2nＡで示される塩基性エーテル基
(ここにｎは２、３または４を表し、Ａはジアルキルア
ミノ基(ここにアルキル基は独立に１〜４炭素原子を含
有する)を表すか、もしくはＮ-ピペリジニル、Ｎ-ピロ
リジニル、Ｎ-モルホリニルおよびＮ-ヘキサメチレンイ
ミノから選択される環構造を表す。各Ｒ1は独立に水
素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはメトキシを表す。］で
示される化合物ならびにその医薬的に許容し得る塩およ
び溶媒和物が含まれる。
(ここにｎは２、３または４を表し、Ａはジアルキルア
ミノ基(ここにアルキル基は独立に１〜４炭素原子を含
有する)を表すか、もしくはＮ-ピペリジニル、Ｎ-ピロ
リジニル、Ｎ-モルホリニルおよびＮ-ヘキサメチレンイ
ミノから選択される環構造を表す。各Ｒ1は独立に水
素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはメトキシを表す。］で
示される化合物ならびにその医薬的に許容し得る塩およ
び溶媒和物が含まれる。
【００２２】米国特許第４５３６５１６号は式：
【化１１】 で示されるトリアリールエチレン、タモキシフェンなら
びにその医薬的に許容し得る酸付加塩および溶媒和物に
ついて記述しており、合成法を開示している。
びにその医薬的に許容し得る酸付加塩および溶媒和物に
ついて記述しており、合成法を開示している。
【００２３】さらに米国特許第２９１４５６３号は式：
【化１２】 ［Ｒは式：-ＯＣnＨ2nＡで示される塩基性エーテル基
(ここにｎは２、３または４を表し、Ａはジアルキルア
ミノ基(ここにアルキル基は独立に１〜４炭素原子を含
有する)を表すか、もしくはＮ-ピペリジニル、Ｎ-ピロ
リジニルまたはＮ-モルホリニル基などの環構造を表
す。基：-ＯＣnＨ2nＡはエチレン基が結合している炭素
原子に対してフェニル環のパラ位に結合している。各Ｒ
1は独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはメトキシ
を表す。Ｘはハロゲンを表す。］で示されるトリアリー
ルエチレンならびにその医薬的に許容し得る塩および溶
媒和物について記述している。これらの化合物を合成す
る方法もこの米国特許に開示されている。
(ここにｎは２、３または４を表し、Ａはジアルキルア
ミノ基(ここにアルキル基は独立に１〜４炭素原子を含
有する)を表すか、もしくはＮ-ピペリジニル、Ｎ-ピロ
リジニルまたはＮ-モルホリニル基などの環構造を表
す。基：-ＯＣnＨ2nＡはエチレン基が結合している炭素
原子に対してフェニル環のパラ位に結合している。各Ｒ
1は独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはメトキシ
を表す。Ｘはハロゲンを表す。］で示されるトリアリー
ルエチレンならびにその医薬的に許容し得る塩および溶
媒和物について記述している。これらの化合物を合成す
る方法もこの米国特許に開示されている。
【００２４】オガワらの上記文献には式：
【化１３】 ［Ｒ2とＲ3は水素およびメチルから独立に選択される。
Ｒ4はイソプロピル、イソプロペン-２-イル、モノヒド
ロキシイソプロピルまたはジヒドロキシイソプロピルを
表す。Ｒ5はヒドロキシまたはリン酸基(-ＰＯ3Ｈ2)を表
す。］で示されるトリアリールエチレンならびにその医
薬的に許容し得る塩および溶媒和物が開示されている。
この文献はこれらの化合物の合成をも開示している。
Ｒ4はイソプロピル、イソプロペン-２-イル、モノヒド
ロキシイソプロピルまたはジヒドロキシイソプロピルを
表す。Ｒ5はヒドロキシまたはリン酸基(-ＰＯ3Ｈ2)を表
す。］で示されるトリアリールエチレンならびにその医
薬的に許容し得る塩および溶媒和物が開示されている。
この文献はこれらの化合物の合成をも開示している。
【００２５】抗エストロゲンの第２の種類は２,３-ジア
リール-２Ｈ-１-ベンゾピランからなる。これらの化合
物はＥＰ４７０３１０Ａ１とシャルマ(Sharma)ら,J.Me
d.Chem.,33,3210,3216,3222(1990)に開示されており、
これらの文献に記載の手法に従って製造される。これら
の文献の全内容は本明細書の一部を構成する。この種類
に属する具体的な代表的化合物には２-［４-［２-(１-
ピペリジニル)エトキシ］フェニル］-３-［４-ヒドロキ
シフェニル］-２Ｈ-１-ベンゾピラン；２-［４-［２-
(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］-３-フェニル-
７-メトキシ-２Ｈ-１-ベンゾピラン；２-［４-［２-(１
-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］-３-［４-ヒドロ
キシフェニル］-７-ヒドロキシ-２Ｈ-１-ベンゾピラン
が含まれる。
リール-２Ｈ-１-ベンゾピランからなる。これらの化合
物はＥＰ４７０３１０Ａ１とシャルマ(Sharma)ら,J.Me
d.Chem.,33,3210,3216,3222(1990)に開示されており、
これらの文献に記載の手法に従って製造される。これら
の文献の全内容は本明細書の一部を構成する。この種類
に属する具体的な代表的化合物には２-［４-［２-(１-
ピペリジニル)エトキシ］フェニル］-３-［４-ヒドロキ
シフェニル］-２Ｈ-１-ベンゾピラン；２-［４-［２-
(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］-３-フェニル-
７-メトキシ-２Ｈ-１-ベンゾピラン；２-［４-［２-(１
-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］-３-［４-ヒドロ
キシフェニル］-７-ヒドロキシ-２Ｈ-１-ベンゾピラン
が含まれる。
【００２６】ＥＰ４７０３１０Ａ１は式：
【化１４】 ［Ｒ6とＲ7は同じであるか、もしくは異なり、水素、ヒ
ドロキシ、Ｃ1〜Ｃ17アルコキシまたはＣ2〜Ｃ18アルコ
キシカルボニルを表す。Ｒ8は式：
ドロキシ、Ｃ1〜Ｃ17アルコキシまたはＣ2〜Ｃ18アルコ
キシカルボニルを表す。Ｒ8は式：
【化１５】 で示される基を表す。］で示されるベンゾピランならび
にその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物について記
述している。これらのベンゾピランの合成もこの文献に
開示されている。
にその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物について記
述している。これらのベンゾピランの合成もこの文献に
開示されている。
【００２７】抗エストロゲンの第３の種類は１-アミノ
アルキル-２-フェニルインドールからなる。これらの化
合物はフォン・アンゲラー(von Angerer)ら,J.Med.Che
m.,33,2635(1990)に開示されており、この文献に記載の
手法に従って製造される。この文献の全内容は本明細書
の一部を構成する。フォン・アンゲラーらの上記文献に
記述されている１-アミノアルキル-２-フェニルインド
ールは式：
アルキル-２-フェニルインドールからなる。これらの化
合物はフォン・アンゲラー(von Angerer)ら,J.Med.Che
m.,33,2635(1990)に開示されており、この文献に記載の
手法に従って製造される。この文献の全内容は本明細書
の一部を構成する。フォン・アンゲラーらの上記文献に
記述されている１-アミノアルキル-２-フェニルインド
ールは式：
【化１６】 ［Ｒ9は水素またはメチルを表す。Ｒ10とＲ11はメトキ
シまたはヒドロキシを表す。ｍは４〜８を表す。ＹはＮ
Ｒ12Ｒ13(ここにＲ12とＲ13は水素、メチルおよびエチ
ルから独立に選択されるか、もしくはＲ12とＲ13の一方
が水素を表し、他方がベンジルを表すか、もしくは窒素
原子と共にピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリ
ニル基を構成する。］で示される化合物ならびにその医
薬的に許容し得る塩および溶媒和物である。この文献に
はこれらの化合物の合成法が具体的に開示されている
か、もしくは引用されている。
シまたはヒドロキシを表す。ｍは４〜８を表す。ＹはＮ
Ｒ12Ｒ13(ここにＲ12とＲ13は水素、メチルおよびエチ
ルから独立に選択されるか、もしくはＲ12とＲ13の一方
が水素を表し、他方がベンジルを表すか、もしくは窒素
原子と共にピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリ
ニル基を構成する。］で示される化合物ならびにその医
薬的に許容し得る塩および溶媒和物である。この文献に
はこれらの化合物の合成法が具体的に開示されている
か、もしくは引用されている。
【００２８】抗エストロゲンの第４の種類は２-フェニ
ル-３-アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン；(Ｚ-トリアリ
ールプロペノン)からなる。これらの化合物は米国特許
第４１３３８１４号、米国特許第４４１８０６８号、ジ
ョーンズら,J.Med.Chem.,27,1057-1066(1984)に開示さ
れており、これらの文献に記載の手法に従って製造され
る。これらの文献の全内容は本明細書の一部を構成す
る。この種類に属する具体的な代表的化合物にはラロキ
シフェン、すなわち［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキ
シフェニル)ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-
(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン・塩
酸塩(以前はケオキシフェン(keoxifene)と呼ばれてい
た)と［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン・塩酸塩が含まれ
る。
ル-３-アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン；(Ｚ-トリアリ
ールプロペノン)からなる。これらの化合物は米国特許
第４１３３８１４号、米国特許第４４１８０６８号、ジ
ョーンズら,J.Med.Chem.,27,1057-1066(1984)に開示さ
れており、これらの文献に記載の手法に従って製造され
る。これらの文献の全内容は本明細書の一部を構成す
る。この種類に属する具体的な代表的化合物にはラロキ
シフェン、すなわち［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキ
シフェニル)ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-
(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン・塩
酸塩(以前はケオキシフェン(keoxifene)と呼ばれてい
た)と［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン・塩酸塩が含まれ
る。
【００２９】米国特許第４１３３８１４号には式：
【化１７】 ［Ｒ16は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1
〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルカノイ
ルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-Ｃ1〜Ｃ7アルカノイ
ルオキシ、置換または非置換アロイルオキシ、置換また
は非置換アリールオキシカルボニルオキシを表す。Ｒ17
は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、アダマント
イルオキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオ
キシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルカノイルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシ)-Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ、置換または
非置換アロイルオキシ、置換または非置換アリールオキ
シカルボニルオキシを表す。Ｒ18は-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-
Ｘ'-ＮＲ19Ｒ20(ここにＸ'は結合または-ＣＨ2-を表
し、Ｒ19とＲ20は独立にＣ1〜Ｃ4アルキルを表すか、も
しくはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジニ
ル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニルまたはモル
ホリニル環を構成する)を表す。］で示される２-フェニ
ル-３-アロイルベンゾ［ｂ］チオフェンならびにその医
薬的に許容し得る酸付加塩および溶媒和物が例示されて
いる。これらの化合物を合成する方法は米国特許第４１
３３８１４号に開示されている。ラロキシフェンとその
製造は米国特許第４４１８０６８号に記述されている。
〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルカノイ
ルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-Ｃ1〜Ｃ7アルカノイ
ルオキシ、置換または非置換アロイルオキシ、置換また
は非置換アリールオキシカルボニルオキシを表す。Ｒ17
は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、アダマント
イルオキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオ
キシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルカノイルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシ)-Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ、置換または
非置換アロイルオキシ、置換または非置換アリールオキ
シカルボニルオキシを表す。Ｒ18は-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-
Ｘ'-ＮＲ19Ｒ20(ここにＸ'は結合または-ＣＨ2-を表
し、Ｒ19とＲ20は独立にＣ1〜Ｃ4アルキルを表すか、も
しくはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジニ
ル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニルまたはモル
ホリニル環を構成する)を表す。］で示される２-フェニ
ル-３-アロイルベンゾ［ｂ］チオフェンならびにその医
薬的に許容し得る酸付加塩および溶媒和物が例示されて
いる。これらの化合物を合成する方法は米国特許第４１
３３８１４号に開示されている。ラロキシフェンとその
製造は米国特許第４４１８０６８号に記述されている。
【００３０】抗エストロゲンの第５の種類は１-置換-２
-アリールジヒドロナフタレンからなる。これらの化合
物は米国特許第４４００５４３号、同第４３２３７０７
号、同第４２３０８６２号および同第３２７４２１３号
に開示されており、これらの米国特許に記載の手法に従
って製造される。これらの米国特許の全内容は本明細書
の一部を構成する。この種類に属する具体的な代表的化
合物にはナフォキシデン(Nafoxidene)とトリオキシフェ
ン(Trioxifene)が含まれる。
-アリールジヒドロナフタレンからなる。これらの化合
物は米国特許第４４００５４３号、同第４３２３７０７
号、同第４２３０８６２号および同第３２７４２１３号
に開示されており、これらの米国特許に記載の手法に従
って製造される。これらの米国特許の全内容は本明細書
の一部を構成する。この種類に属する具体的な代表的化
合物にはナフォキシデン(Nafoxidene)とトリオキシフェ
ン(Trioxifene)が含まれる。
【００３１】米国特許第４２３０８６２号には式：
【化１８】 ［Ｚは-ＣＨ2-ＣＨ2-または-ＣＨ＝ＣＨ-を表す。Ｒ16
は水素、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ5アルコキシを表す。
Ｒ17は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ5アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキ
シ、ベンジルオキシ、アダマントイルオキシ、クロロま
たはブロモを表す。Ｒ18はＣ1〜Ｃ5アルコキシまたは-
Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ19Ｒ20(ここにＲ19とＲ20は独立に
Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表すか、それらが結合している窒素
原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレ
ンイミノまたはモルホリニル環を構成する)を表す。た
だしＲ1 6とＲ17の少なくとも１つのは水素以外を表すと
いう条件に従う。］で示される１-置換-２-アリールジ
ヒドロナフタレンならびにその医薬的に許容し得る酸付
加塩および溶媒和物が例示されている。これらの化合物
を合成する方法は米国特許第４２３０８６２号に開示さ
れている。
は水素、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ5アルコキシを表す。
Ｒ17は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ5アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキ
シ、ベンジルオキシ、アダマントイルオキシ、クロロま
たはブロモを表す。Ｒ18はＣ1〜Ｃ5アルコキシまたは-
Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ19Ｒ20(ここにＲ19とＲ20は独立に
Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表すか、それらが結合している窒素
原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレ
ンイミノまたはモルホリニル環を構成する)を表す。た
だしＲ1 6とＲ17の少なくとも１つのは水素以外を表すと
いう条件に従う。］で示される１-置換-２-アリールジ
ヒドロナフタレンならびにその医薬的に許容し得る酸付
加塩および溶媒和物が例示されている。これらの化合物
を合成する方法は米国特許第４２３０８６２号に開示さ
れている。
【００３２】米国特許第３２７４２１３号には式：
【化１９】 ［Ｒ19とＲ20はＣ1〜Ｃ8アルキルを表すか、もしくはそ
れらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、２-
メチルピロリジニル、２,２-ジメチルピロリジニル、ピ
ペラジニル、４-メチルピペラジニル、２,４-ジメチル
ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、２-メチ
ルピペリジニル、３-メチルピペリジニル、ヘキサメチ
レンイミニル、ホモピペラジニルおよびホモモルホリニ
ルから選択される５〜７員飽和複素環ラジカルを形成す
る。ｑは２〜６を表す。ｐは１〜４を表す。Ｒ21はＣ1
〜Ｃ8アルコキシを表す。］で示される１-置換-２-アリ
ールジヒドロナフタレンならびにその医薬的に許容し得
る塩および溶媒和物も例示されている。これらの化合物
を合成する方法もこの文献に開示されている。
れらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、２-
メチルピロリジニル、２,２-ジメチルピロリジニル、ピ
ペラジニル、４-メチルピペラジニル、２,４-ジメチル
ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、２-メチ
ルピペリジニル、３-メチルピペリジニル、ヘキサメチ
レンイミニル、ホモピペラジニルおよびホモモルホリニ
ルから選択される５〜７員飽和複素環ラジカルを形成す
る。ｑは２〜６を表す。ｐは１〜４を表す。Ｒ21はＣ1
〜Ｃ8アルコキシを表す。］で示される１-置換-２-アリ
ールジヒドロナフタレンならびにその医薬的に許容し得
る塩および溶媒和物も例示されている。これらの化合物
を合成する方法もこの文献に開示されている。
【００３３】抗エストロゲンの第６の種類は２-置換-３
-アリールベンゾフランからなる。これらの化合物はテ
オ(Teo)ら,J.Med.Chem.,35,1330-1339に開示されてお
り、この文献に記載の手法に従って製造される。この文
献の全内容は本明細書の一部を構成する。テオらの上記
文献に記述されている２-置換-３-アリールベンゾフラ
ンには式：
-アリールベンゾフランからなる。これらの化合物はテ
オ(Teo)ら,J.Med.Chem.,35,1330-1339に開示されてお
り、この文献に記載の手法に従って製造される。この文
献の全内容は本明細書の一部を構成する。テオらの上記
文献に記述されている２-置換-３-アリールベンゾフラ
ンには式：
【化２０】 ［Ｘ2はハロを表す。Ｙ2は結合または-ＣＨ2-を表す。
Ｒ22は水素またはメチルを表す。Ｒ23は式：-ＮＲ19Ｒ
20で示される基(ここにＲ19とＲ20は独立にＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表すか、もしくはそれらが結合している窒素原
子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレン
イミニルまたはモルホリニル環を構成する。］で示され
る化合物ならびにその医薬的に許容し得る塩および溶媒
和物が含まれる。これらの化合物を合成する方法もこの
文献に開示されている。
Ｒ22は水素またはメチルを表す。Ｒ23は式：-ＮＲ19Ｒ
20で示される基(ここにＲ19とＲ20は独立にＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表すか、もしくはそれらが結合している窒素原
子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレン
イミニルまたはモルホリニル環を構成する。］で示され
る化合物ならびにその医薬的に許容し得る塩および溶媒
和物が含まれる。これらの化合物を合成する方法もこの
文献に開示されている。
【００３４】本発明の方法で有用な好ましい種類の化合
物はベンゾチオフェンである。式:
物はベンゾチオフェンである。式:
【化２１】 ［Ｘ1は結合または-ＣＨ2-を表す。Ｒ16はヒドロキシ
ル、メトキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7
シクロアルカノイルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-Ｃ1
〜Ｃ7アルカノイルオキシ、置換または非置換アロイル
オキシ、置換または非置換アリールオキシカルボニルオ
キシを表す。Ｒ17は水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロ
モ、メトキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7
シクロアルカノイルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-Ｃ1
〜Ｃ7アルカノイルオキシ、置換または非置換アロイル
オキシ、置換または非置換アリールオキシカルボニルオ
キシを表す。Ｙ1はピロリジニル、ピペリジニルおよび
ヘキサメチレンイミニルからなる群から選択される複素
環を表す。］で示されるベンゾチオフェンならびにその
医薬的に許容し得る塩および溶媒和物はより好ましい。
ラロキシフェンとそのピロリジニル類縁体はとりわけ好
ましい。
ル、メトキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7
シクロアルカノイルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-Ｃ1
〜Ｃ7アルカノイルオキシ、置換または非置換アロイル
オキシ、置換または非置換アリールオキシカルボニルオ
キシを表す。Ｒ17は水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロ
モ、メトキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7
シクロアルカノイルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-Ｃ1
〜Ｃ7アルカノイルオキシ、置換または非置換アロイル
オキシ、置換または非置換アリールオキシカルボニルオ
キシを表す。Ｙ1はピロリジニル、ピペリジニルおよび
ヘキサメチレンイミニルからなる群から選択される複素
環を表す。］で示されるベンゾチオフェンならびにその
医薬的に許容し得る塩および溶媒和物はより好ましい。
ラロキシフェンとそのピロリジニル類縁体はとりわけ好
ましい。
【００３５】本発明は哺乳動物の血糖レベルを低下させ
る方法であって、抗エストロゲン化合物もしくはその医
薬的に許容し得る塩または溶媒和物の治療的有効量を投
与することからなる方法を提供する。本明細書で定義さ
れる「治療的有効量」という用語は、好ましくは成人発
病性糖尿病に冒されているか、あるいは成人発病性糖尿
病にかかりやすいヒトに対する投与後に血糖低下効果を
発揮するのに必要な化合物量を意味する。本法が予期す
る血糖低下効果は適宜、医学的治療および／または予防
的処置の両方を包含する。また経口血糖低下剤、インス
リンまたはインスリン誘導体との同時処置も本発明の範
囲に包含される。そのような追加的治療剤は状況に応じ
て教育研究病院の医師によって決定されるであろう。
る方法であって、抗エストロゲン化合物もしくはその医
薬的に許容し得る塩または溶媒和物の治療的有効量を投
与することからなる方法を提供する。本明細書で定義さ
れる「治療的有効量」という用語は、好ましくは成人発
病性糖尿病に冒されているか、あるいは成人発病性糖尿
病にかかりやすいヒトに対する投与後に血糖低下効果を
発揮するのに必要な化合物量を意味する。本法が予期す
る血糖低下効果は適宜、医学的治療および／または予防
的処置の両方を包含する。また経口血糖低下剤、インス
リンまたはインスリン誘導体との同時処置も本発明の範
囲に包含される。そのような追加的治療剤は状況に応じ
て教育研究病院の医師によって決定されるであろう。
【００３６】雄の生存可能な黄色肥満-糖尿病マウスに
おける各化合物の効能をインビボで試験することによっ
て、本発明で使用する化合物の血糖低下活性を決定し
た。以下にこの試験法について記述する。
おける各化合物の効能をインビボで試験することによっ
て、本発明で使用する化合物の血糖低下活性を決定し
た。以下にこの試験法について記述する。
【００３７】リリーコロニーから得た５〜６月齢の雄の
同系交配の黄色肥満-糖尿病マウス(ＶＹ／ＷｆＬ-Ａvy
／ａ、以下糖尿病マウスと呼ぶ)を使用した。Ａvy突然
変異を保持するＶＹ株は約２０年前にジョージ・エル・
ヴォルフ(George L.Wolff)博士からリリー・リサーチ・ラ
ボラトリーに移された。Ａvy／ａとａ／ａマウスの間の
姉妹×兄弟同系交配によってこのコロニーを維持してき
た。雄の生存可能な黄色マウスは肥満であり、高血糖症
であり、高インスリン血症であり、インスリン耐性であ
る。
同系交配の黄色肥満-糖尿病マウス(ＶＹ／ＷｆＬ-Ａvy
／ａ、以下糖尿病マウスと呼ぶ)を使用した。Ａvy突然
変異を保持するＶＹ株は約２０年前にジョージ・エル・
ヴォルフ(George L.Wolff)博士からリリー・リサーチ・ラ
ボラトリーに移された。Ａvy／ａとａ／ａマウスの間の
姉妹×兄弟同系交配によってこのコロニーを維持してき
た。雄の生存可能な黄色マウスは肥満であり、高血糖症
であり、高インスリン血症であり、インスリン耐性であ
る。
【００３８】敷きわらを入れたプラスチック製のカゴ１
つにつき６匹づつのマウスを飼育し、水とプリナ・フォ
ーミュラブ・チャウ(Purina Formulab Chow)５００８
(プリナ・ミルズ(Purina Mills),ミズーリ州セント・ルイ
ス)を自由に摂取させた。動物室の温度を２３±２℃に
維持した。動物室の照明を６時から１８時まで点灯し
た。
つにつき６匹づつのマウスを飼育し、水とプリナ・フォ
ーミュラブ・チャウ(Purina Formulab Chow)５００８
(プリナ・ミルズ(Purina Mills),ミズーリ州セント・ルイ
ス)を自由に摂取させた。動物室の温度を２３±２℃に
維持した。動物室の照明を６時から１８時まで点灯し
た。
【００３９】抗エストロゲンを飼料の混合物として様々
な投与量で試験した。抗エストロゲンの各投与量を同じ
カゴ内の６匹のマウスに対して試験した。化合物を粉砕
した餌と混合し、再びペレット化した。対照とするマウ
スには試験化合物を含まない再ペレット化した飼料を与
えた。試験開始の直前と試験開始後の毎週に尾静脈から
血液試料を集めた。モデル３００アルプケム・ラピッド
・フロー・アナライザー(Alpkem Rapid Flow Analyzer)
(クラッカマウス(Clackamaus),オレゴン州)を用いるグ
ルコース・オキシダーゼ法によって血糖濃度を決定し
た。
な投与量で試験した。抗エストロゲンの各投与量を同じ
カゴ内の６匹のマウスに対して試験した。化合物を粉砕
した餌と混合し、再びペレット化した。対照とするマウ
スには試験化合物を含まない再ペレット化した飼料を与
えた。試験開始の直前と試験開始後の毎週に尾静脈から
血液試料を集めた。モデル３００アルプケム・ラピッド
・フロー・アナライザー(Alpkem Rapid Flow Analyzer)
(クラッカマウス(Clackamaus),オレゴン州)を用いるグ
ルコース・オキシダーゼ法によって血糖濃度を決定し
た。
【００４０】表１、２および３に記載の値は各試験で得
た平均値であり、各表のデータは別個の試験に関する。
投与量は実際の食物消費量と体重に基づく平均投与量で
ある。表２は実質上エストロゲン活性を持たない抗エス
トロゲンＩＣＩ １６４３８４(この化合物は本発明の範
囲外である)に関する結果を示す。データの統計学的分
析は分散の分析に基づく最小有意差法によって行った。
た平均値であり、各表のデータは別個の試験に関する。
投与量は実際の食物消費量と体重に基づく平均投与量で
ある。表２は実質上エストロゲン活性を持たない抗エス
トロゲンＩＣＩ １６４３８４(この化合物は本発明の範
囲外である)に関する結果を示す。データの統計学的分
析は分散の分析に基づく最小有意差法によって行った。
【表１】 肥満糖尿病マウスにおける試験化合物の血糖低下活性 試験化合物 投与量 血糖濃度（ｍｇ／ｄｌ） (mg／kg／日) ０日 ７日 １４日 タモキシフェン ０.０８ 483±15 280±42 288±28 ０.２０ 466±31 194±29 196±23 ０.７４ 533±16 240±32 188±20 ２.３０ 450±39 183±22 207±26 トリオキシフェン ０.０９ 483±20 223±26 234±32 ０.２７ 501±13 192±27 164±14 ０.８８ 471±32 186±27 158±12 ２.００ 501±32 154±24 141±4 非処置対照 ０.０２ 543±31 457±27 434±9
【表２】 肥満糖尿病マウスにおける試験化合物の血糖低下活性 試験化合物 投与量 血糖濃度（ｍｇ／ｄｌ） (mg／kg／日) ０日 ７日 １４日 化合物Ａ ０.０３ 366±17 326±21 317±30 ０.３０ 381±18 388±16 327±14 ２.８０ 383±27 292±26 297±15 化合物Ｂ ０.０３ 354±13 361±14 318±15 ０.２４ 327±20 250±33 210±26 １.９５ 379±18 185±44 163±32 化合物Ｃ ０.０２ 400±17 108±3 105±2 注）化合物Ａ＝ＩＣＩ １６４３８４：Ｎ-ｎ-ブチル-Ｎ
-メチル-１１-(３,１７β-ジヒドロキシエストラ-１,
３,５(１０)-トリエン-７α-イル)ウンデカミド。 化合物Ｂ＝［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニ
ル)ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロ
リジニル)エトキシ］フェニル］メタノン・塩酸塩。 化合物Ｃ＝１７α-エチニルエストラジオール。
-メチル-１１-(３,１７β-ジヒドロキシエストラ-１,
３,５(１０)-トリエン-７α-イル)ウンデカミド。 化合物Ｂ＝［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニ
ル)ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロ
リジニル)エトキシ］フェニル］メタノン・塩酸塩。 化合物Ｃ＝１７α-エチニルエストラジオール。
【表３】 肥満糖尿病マウスにおける試験化合物の血糖低下活性 試験化合物 投与量 血糖濃度（ｍｇ／ｄｌ） (mg／kg／日) ０日 ７日 １４日 ラロキシフェン ０.１ 363±23 354±16 357±11 ０.２８ 406±20 378±17 314±11 ０.８４ 373±34 239±39 196±35 ２.４ 407±14 231±34 165±32 ７.３６ 390±10 210±26 177±25 化合物Ｃ ０.０２５ 399±10 186±10 151±14 注）化合物Ｃ＝１７α-エチニルエストラジオール。
【００４１】上述の化合物のエストロゲン／抗エストロ
ゲン活性を決定するための好ましい方法を以下に記述す
る。
ゲン活性を決定するための好ましい方法を以下に記述す
る。
【００４２】大腿骨密度：７５日齢の雌のスプラーグ・
ドーリー・ラット(体重２２５〜２７５ｇ)をチャールズ
・リバー・ラボラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)から
入手する。これらのラットを３つの群で飼育し、食物
(カルシウム含量約１％)と水を自由に摂取させる。室温
を２２.２±１.７℃に維持し、最小相対湿度を４０％に
する。室内の照明を１２時間点灯し、１２時間消灯す
る。到着の１週間後に、ラットを麻酔下(４４ｍｇ／ｋ
ｇケタミンおよび５ｍｇ／ｋｇキシラジン(バトラー，
インディアナ州インディアナポリス)を筋肉内投与)で両
側卵巣切除術に付す。麻酔から回復した後、外科手術の
当日に賦形剤、エストロゲンまたは試験化合物による処
置を開始する。胃管栄養法によって０.５ｍＬの１％カ
ルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)または２０％シクロ
デキストリン中で経口投与する。外科手術時とその後の
１週間ごとに体重を決定し、体重の変化に合わせて投与
量を調節する。陰性対照および陽性対照として使用する
ために、賦形剤またはエストロゲンで処置した卵巣切除
(オベックス(ovex))ラットと非卵巣切除(無傷の)ラット
を各実験群と平行して評価する。ラットを毎日３５日間
処置し(各処置群につき６匹のラット)、３６日目に二酸
化炭素窒息によって犠牲にする。３５日という期間は本
明細書に記述の如く測定される卵巣切除ラットの骨密度
の最大減少を可能にするに足る。犠牲時に子宮を摘出
し、付着した組織を切開除去し、液体内容物を排出させ
てから湿重量を決定することにより、完全な卵巣切除に
伴うエストロゲン欠損症を確認する。通常は卵巣切除に
応答して子宮重量が約７５％減少する。次に子宮を１０
％中性緩衝化ホルマリンに入れて以降の組織学的分析を
可能にする。右大腿骨を摘出し、１光子吸光光度測定法
を用いて膝蓋溝から１ｍｍの遠位骨幹端を走査する。密
度測定の結果は骨幅および骨無機物含量の関数としての
骨密度の計算値を表す。ラットの卵巣切除は無傷の賦形
剤処置対照と比較して約２５％の大腿骨密度の減少を引
き起こす。エチニルエストラジオール(ＥＥ2)の経口活
性型として投与されるエストロゲンはこの骨の損失を投
与量依存的に防止するが、子宮に対する刺激作用をも発
揮し、１００μｇ／ｋｇの投与量で投与した場合に子宮
重量が無傷のラットのそれに近づく。
ドーリー・ラット(体重２２５〜２７５ｇ)をチャールズ
・リバー・ラボラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)から
入手する。これらのラットを３つの群で飼育し、食物
(カルシウム含量約１％)と水を自由に摂取させる。室温
を２２.２±１.７℃に維持し、最小相対湿度を４０％に
する。室内の照明を１２時間点灯し、１２時間消灯す
る。到着の１週間後に、ラットを麻酔下(４４ｍｇ／ｋ
ｇケタミンおよび５ｍｇ／ｋｇキシラジン(バトラー，
インディアナ州インディアナポリス)を筋肉内投与)で両
側卵巣切除術に付す。麻酔から回復した後、外科手術の
当日に賦形剤、エストロゲンまたは試験化合物による処
置を開始する。胃管栄養法によって０.５ｍＬの１％カ
ルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)または２０％シクロ
デキストリン中で経口投与する。外科手術時とその後の
１週間ごとに体重を決定し、体重の変化に合わせて投与
量を調節する。陰性対照および陽性対照として使用する
ために、賦形剤またはエストロゲンで処置した卵巣切除
(オベックス(ovex))ラットと非卵巣切除(無傷の)ラット
を各実験群と平行して評価する。ラットを毎日３５日間
処置し(各処置群につき６匹のラット)、３６日目に二酸
化炭素窒息によって犠牲にする。３５日という期間は本
明細書に記述の如く測定される卵巣切除ラットの骨密度
の最大減少を可能にするに足る。犠牲時に子宮を摘出
し、付着した組織を切開除去し、液体内容物を排出させ
てから湿重量を決定することにより、完全な卵巣切除に
伴うエストロゲン欠損症を確認する。通常は卵巣切除に
応答して子宮重量が約７５％減少する。次に子宮を１０
％中性緩衝化ホルマリンに入れて以降の組織学的分析を
可能にする。右大腿骨を摘出し、１光子吸光光度測定法
を用いて膝蓋溝から１ｍｍの遠位骨幹端を走査する。密
度測定の結果は骨幅および骨無機物含量の関数としての
骨密度の計算値を表す。ラットの卵巣切除は無傷の賦形
剤処置対照と比較して約２５％の大腿骨密度の減少を引
き起こす。エチニルエストラジオール(ＥＥ2)の経口活
性型として投与されるエストロゲンはこの骨の損失を投
与量依存的に防止するが、子宮に対する刺激作用をも発
揮し、１００μｇ／ｋｇの投与量で投与した場合に子宮
重量が無傷のラットのそれに近づく。
【００４３】子宮の組織学的変数：上皮高の増大は治療
剤のエストロゲン性のしるしであり、子宮癌の発生率の
増大に関連し得る。卵巣切除した対照に対する上皮高の
増大を比較する。エストラジオール処置は無傷のラット
以上の厚さに上皮高を増大させる。エストロゲン性は子
宮の間質層へのエオシン好性白血球の浸潤という有害な
応答を評価することによっても評価される。予期される
ようにエストラジオールはエオシン好性白血球の浸潤を
大きく増大させる。間質と子宮筋層の厚さも測定する。
エストロゲンはこれらの変数の両方を増大させる。エス
トロゲン性の総合評価は４変数すべての複合である。次
のように計算される骨損失の阻害百分率および子宮重量
増加百分率としていくつかのデータを報告することがで
きる。(骨損失の阻害率)＝(処置した卵巣切除動物の骨
密度−非処置の卵巣切除動物の骨密度)÷(エストロゲン
で処置した卵巣切除動物の骨密度−非処置の卵巣切除動
物の骨密度)×１００。(子宮重量増加率)＝(処置した卵
巣切除動物の子宮重量−卵巣切除動物の子宮重量)÷(エ
ストロゲンで処置した卵巣切除動物の子宮重量−卵巣切
除動物の子宮重量)×１００。
剤のエストロゲン性のしるしであり、子宮癌の発生率の
増大に関連し得る。卵巣切除した対照に対する上皮高の
増大を比較する。エストラジオール処置は無傷のラット
以上の厚さに上皮高を増大させる。エストロゲン性は子
宮の間質層へのエオシン好性白血球の浸潤という有害な
応答を評価することによっても評価される。予期される
ようにエストラジオールはエオシン好性白血球の浸潤を
大きく増大させる。間質と子宮筋層の厚さも測定する。
エストロゲンはこれらの変数の両方を増大させる。エス
トロゲン性の総合評価は４変数すべての複合である。次
のように計算される骨損失の阻害百分率および子宮重量
増加百分率としていくつかのデータを報告することがで
きる。(骨損失の阻害率)＝(処置した卵巣切除動物の骨
密度−非処置の卵巣切除動物の骨密度)÷(エストロゲン
で処置した卵巣切除動物の骨密度−非処置の卵巣切除動
物の骨密度)×１００。(子宮重量増加率)＝(処置した卵
巣切除動物の子宮重量−卵巣切除動物の子宮重量)÷(エ
ストロゲンで処置した卵巣切除動物の子宮重量−卵巣切
除動物の子宮重量)×１００。
【００４４】血清脂質レベル：７５日齢の雌のスプラー
グ・ドーリー・ラット(体重２００〜２２５ｇ)をチャー
ルズ・リバー・ラボラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)
から入手する。これらの動物をチャールズ・リバー・ラ
ボラトリーズで両側卵巣切除(ＯＶＸ)するか、もしくは
シャム外科術にさらした後、１週間後に搬送する。到着
したらラットを金属製の懸垂カゴ中で１カゴあたり３〜
４匹の群で飼育し、食物(カルシウム含量約０.５％)と
水を１週間自由に摂取させる。室温を２２.２±１.７℃
に維持し、最小相対湿度を４０％にする。室内の照明は
１２時間点灯し、１２時間消灯する。
グ・ドーリー・ラット(体重２００〜２２５ｇ)をチャー
ルズ・リバー・ラボラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)
から入手する。これらの動物をチャールズ・リバー・ラ
ボラトリーズで両側卵巣切除(ＯＶＸ)するか、もしくは
シャム外科術にさらした後、１週間後に搬送する。到着
したらラットを金属製の懸垂カゴ中で１カゴあたり３〜
４匹の群で飼育し、食物(カルシウム含量約０.５％)と
水を１週間自由に摂取させる。室温を２２.２±１.７℃
に維持し、最小相対湿度を４０％にする。室内の照明は
１２時間点灯し、１２時間消灯する。
【００４５】投与法／組織収集：１週間の新環境順応期
間の後(すなわちＯＶＸの２週間後)、試験化合物の毎日
投与を開始する。すべての化合物を１ｍｌ／ｋｇ-体重
の投与量で経口的に投与する。１７β-エストラジオー
ルは２０％ポリエチレングリコール賦形剤中で皮下投与
し、１７α-エチニルエストラジオールと試験化合物は
１％カルボキシメチルセルロースまたは２０％シクロデ
キストリン中の懸濁液として経口投与する。動物への投
与を毎日４日間行う。この投与期間の後、動物の体重を
測定し、ケタミン：キシラジン(２：２(ｖ：ｖ))混合物
で麻酔し、心臓穿刺によって血液試料を集める。次にＣ
Ｏ2による窒息で動物を犠牲にし、中線切開によって子
宮を摘出し、湿重量を決定する。
間の後(すなわちＯＶＸの２週間後)、試験化合物の毎日
投与を開始する。すべての化合物を１ｍｌ／ｋｇ-体重
の投与量で経口的に投与する。１７β-エストラジオー
ルは２０％ポリエチレングリコール賦形剤中で皮下投与
し、１７α-エチニルエストラジオールと試験化合物は
１％カルボキシメチルセルロースまたは２０％シクロデ
キストリン中の懸濁液として経口投与する。動物への投
与を毎日４日間行う。この投与期間の後、動物の体重を
測定し、ケタミン：キシラジン(２：２(ｖ：ｖ))混合物
で麻酔し、心臓穿刺によって血液試料を集める。次にＣ
Ｏ2による窒息で動物を犠牲にし、中線切開によって子
宮を摘出し、湿重量を決定する。
【００４６】コレステロール分析：血液試料を室温で２
時間凝固させ、３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後
に血清を得る。ベーリンガー・マンハイム・ダイアゴノ
スチックス高性能コレステロール検定法を用いて血清コ
レステロール決定する。簡単に述べると、コレステロー
ルをコレスト-４-エン-３-オンと過酸化水素に酸化す
る。次にその過酸化水素をペルオキシダーゼの存在下で
フェノールおよび４-アミノフェナゾンと反応させるこ
とによってｐ-キノンイミン色素を生成させ、それを５
００ｎｍにおける分光光度測定によって読み取る。次に
コレステロール濃度を標準曲線に対して計算する。バイ
オメック・オートメイテッド・ワークステーションを用
いて全検定を自動化する。
時間凝固させ、３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後
に血清を得る。ベーリンガー・マンハイム・ダイアゴノ
スチックス高性能コレステロール検定法を用いて血清コ
レステロール決定する。簡単に述べると、コレステロー
ルをコレスト-４-エン-３-オンと過酸化水素に酸化す
る。次にその過酸化水素をペルオキシダーゼの存在下で
フェノールおよび４-アミノフェナゾンと反応させるこ
とによってｐ-キノンイミン色素を生成させ、それを５
００ｎｍにおける分光光度測定によって読み取る。次に
コレステロール濃度を標準曲線に対して計算する。バイ
オメック・オートメイテッド・ワークステーションを用
いて全検定を自動化する。
【００４７】子宮エオシン好性白血球ペルオキシダーゼ
(ＥＰＯ)検定：酵素分析時まで子宮を４℃で保存する。
次に０.００５％トリトンＸ-１００の入っている５０ｍ
Ｍトリス緩衝液(ｐＨ８.０)５０体積中で子宮をホモジ
ナイズする。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素と
１０ｍＭ ｏ-フェニレンジアミン(最終濃度)を添加した
ら、吸光度の増加を４５０ｎｍで１分間監視する。子宮
内にエオシン好性白血球が存在することは化合物のエス
トロゲン活性の指標である。１５秒間隔の最大速度を反
応曲線の最初の直線部分の間に決定する。
(ＥＰＯ)検定：酵素分析時まで子宮を４℃で保存する。
次に０.００５％トリトンＸ-１００の入っている５０ｍ
Ｍトリス緩衝液(ｐＨ８.０)５０体積中で子宮をホモジ
ナイズする。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素と
１０ｍＭ ｏ-フェニレンジアミン(最終濃度)を添加した
ら、吸光度の増加を４５０ｎｍで１分間監視する。子宮
内にエオシン好性白血球が存在することは化合物のエス
トロゲン活性の指標である。１５秒間隔の最大速度を反
応曲線の最初の直線部分の間に決定する。
【００４８】実験群：すべての実験群は５〜６匹の動物
からなる。ラットの卵巣切除は無傷の賦形剤処置対照と
比較して血清コレステロールの増大を引き起こした。エ
チニルエストラジオール(ＥＥ2)の経口活性型として投
与したエストロゲンは投与量依存的に血清コレステロー
ルの減少を引き起こすが、子宮に対する刺激作用をも発
揮し、１００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与した場合に
子宮重量が無傷のラットのそれに近づく。
からなる。ラットの卵巣切除は無傷の賦形剤処置対照と
比較して血清コレステロールの増大を引き起こした。エ
チニルエストラジオール(ＥＥ2)の経口活性型として投
与したエストロゲンは投与量依存的に血清コレステロー
ルの減少を引き起こすが、子宮に対する刺激作用をも発
揮し、１００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与した場合に
子宮重量が無傷のラットのそれに近づく。
【００４９】組織学的変数：組織学的評価を上述のよう
に行う。
に行う。
【００５０】エストロゲン依存性乳腫瘍に関する化合物
の阻害活性を米国特許第４１３３８１４号および同第４
４１８０６８号に記載の手法に従って評価する。
の阻害活性を米国特許第４１３３８１４号および同第４
４１８０６８号に記載の手法に従って評価する。
【００５１】本発明の方法で使用する化合物は広範な投
与量範囲にわたって有効である。例えば１日あたりの投
与量は通常約１０〜約１０００ｍｇ／ｋｇ-体重の範囲
になるであろう。成人の治療では、１回投与または分割
投与で約５０〜６００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。し
かし実際に投与される化合物の量が、処置すべき症状、
投与する化合物の選択、個々の患者の年齢、体重および
応答、患者の症状の重篤度および選択した投与経路を含
む関連する状況を考慮して医師によって決定されること
は理解されるであろう。したがって上述の投与量範囲は
決して本発明の範囲の限定を意図するものではない。本
発明では活性化合物を経口的に投与することが好ましい
が、経皮経路、皮下経路、鼻孔内経路、筋肉内経路およ
び静脈内経路など様々な他の経路によって投与すること
もできる。
与量範囲にわたって有効である。例えば１日あたりの投
与量は通常約１０〜約１０００ｍｇ／ｋｇ-体重の範囲
になるであろう。成人の治療では、１回投与または分割
投与で約５０〜６００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。し
かし実際に投与される化合物の量が、処置すべき症状、
投与する化合物の選択、個々の患者の年齢、体重および
応答、患者の症状の重篤度および選択した投与経路を含
む関連する状況を考慮して医師によって決定されること
は理解されるであろう。したがって上述の投与量範囲は
決して本発明の範囲の限定を意図するものではない。本
発明では活性化合物を経口的に投与することが好ましい
が、経皮経路、皮下経路、鼻孔内経路、筋肉内経路およ
び静脈内経路など様々な他の経路によって投与すること
もできる。
【００５２】本発明では活性化合物を直接投与すること
もできるが、医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦
形剤および活性化合物からなる医薬製剤の形態で活性化
合物を使用することが好ましい。そのような製剤は約
０.０１％〜約９９％の活性化合物を含有するであろ
う。
もできるが、医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦
形剤および活性化合物からなる医薬製剤の形態で活性化
合物を使用することが好ましい。そのような製剤は約
０.０１％〜約９９％の活性化合物を含有するであろ
う。
【００５３】本発明の製剤を製造する際には、通常は活
性成分を少なくとも１つの担体と混合するか、少なくと
も１つの担体で希釈するか、もしくはカプセル、サシェ
ー、紙またはその他の容器の形態になり得る担体内に封
入するであろう。担体が希釈剤として機能する場合、そ
れは活性成分のための賦形剤、添加剤または媒質として
作用する固体、半固体または液体物質であり得る。した
がって本発明の製剤は錠剤、顆粒剤、丸剤、粉末剤、口
中剤、サシェー、カシェー、エリキシル剤、乳剤、溶液
剤、シロップ、懸濁剤、(固体の、あるいは液体媒質中
の)エアゾル剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤の形態
であり得る。適当な担体、希釈剤および賦形剤の例には
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギナート、液体パラフィン、ケイ酸カルシウム、微結晶
性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ト
ラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの
注射可能な有機エステル、ステアリン酸マグネシウム、
水および鉱油が含まれる。また本発明の製剤は湿潤剤、
潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、甘味料、芳香剤、
安定化剤、着香料を含有してもよい。当該技術分野でよ
く知られている手法を用いることによって、患者に投与
した後に活性成分が迅速に、徐々に、あるいは遅延して
放出されるように本発明の製剤を製剤化することができ
る。経口投与のためには、活性成分を担体および希釈剤
と混合し、錠剤に成型するか、もしくはゼラチンカプセ
ルに封入する。
性成分を少なくとも１つの担体と混合するか、少なくと
も１つの担体で希釈するか、もしくはカプセル、サシェ
ー、紙またはその他の容器の形態になり得る担体内に封
入するであろう。担体が希釈剤として機能する場合、そ
れは活性成分のための賦形剤、添加剤または媒質として
作用する固体、半固体または液体物質であり得る。した
がって本発明の製剤は錠剤、顆粒剤、丸剤、粉末剤、口
中剤、サシェー、カシェー、エリキシル剤、乳剤、溶液
剤、シロップ、懸濁剤、(固体の、あるいは液体媒質中
の)エアゾル剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤の形態
であり得る。適当な担体、希釈剤および賦形剤の例には
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギナート、液体パラフィン、ケイ酸カルシウム、微結晶
性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ト
ラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの
注射可能な有機エステル、ステアリン酸マグネシウム、
水および鉱油が含まれる。また本発明の製剤は湿潤剤、
潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、甘味料、芳香剤、
安定化剤、着香料を含有してもよい。当該技術分野でよ
く知られている手法を用いることによって、患者に投与
した後に活性成分が迅速に、徐々に、あるいは遅延して
放出されるように本発明の製剤を製剤化することができ
る。経口投与のためには、活性成分を担体および希釈剤
と混合し、錠剤に成型するか、もしくはゼラチンカプセ
ルに封入する。
【００５４】それぞれが約１〜約５００ｍｇ(より一般
的には約５〜約３００ｍｇ)の活性成分を含有する単位
剤形に本発明の組成物を製剤化することが好ましい。
「単位剤形」という用語は、ヒトやその他の哺乳動物対
象のための単位剤として適当な物理的に区分された単位
であって、各単位が所望の治療効果が得られるように計
算された予定の活性物質量をそのための適当な医薬的担
体、希釈剤または賦形剤と共に含有しているものを意味
する。
的には約５〜約３００ｍｇ)の活性成分を含有する単位
剤形に本発明の組成物を製剤化することが好ましい。
「単位剤形」という用語は、ヒトやその他の哺乳動物対
象のための単位剤として適当な物理的に区分された単位
であって、各単位が所望の治療効果が得られるように計
算された予定の活性物質量をそのための適当な医薬的担
体、希釈剤または賦形剤と共に含有しているものを意味
する。
【００５５】本発明の実施をより完全に例示するため
に、以下に製剤例を記載する。これらの製剤例は単なる
例示であって、本発明の範囲の限定を意図するものでは
ない。本発明の製剤では上述の抗エストロゲン化合物の
いずれを活性成分として使用してもよい。
に、以下に製剤例を記載する。これらの製剤例は単なる
例示であって、本発明の範囲の限定を意図するものでは
ない。本発明の製剤では上述の抗エストロゲン化合物の
いずれを活性成分として使用してもよい。
【００５６】製剤例１：次の成分を用いて硬ゼラチンカ
プセル剤を製造する。
プセル剤を製造する。
【表４】 １カプセルあたりの量 重量濃度(％) 活性成分 ２５０ｍｇ ５５.０ 乾燥澱粉 ２２０ｍｇ ４３.０ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ２.０ ４６０ｍｇ １００.０ 上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ
づつ封入する。
づつ封入する。
【００５７】製剤例２：２０ｍｇの薬物を含有するカプ
セル剤を次のように製造する。
セル剤を次のように製造する。
【表５】 １カプセルあたりの量 重量濃度(％) 活性成分 ２０ｍｇ １０.０ 澱粉 ８９ｍｇ ４４.５ 微結晶性セルロース ８９ｍｇ ４４.５ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ １.０ ２００ｍｇ １００.０ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
シウムを混合し、４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００５８】製剤例３：１００ｍｇの活性成分を含有す
るカプセル剤を次のように製造する。
るカプセル剤を次のように製造する。
【表６】 １カプセルあたりの量 重量濃度(％） 活性成分 １００ｍｇ ２９．０ モノオレイン酸 ポリオキシエチレンソルビタン ５０ｍｃｇ ０.０２ 澱粉粉末 ２５０ｍｇ ７１.０ ２５０.０５ｍｇ １００.０２ 上記の成分を充分に混合し、空のゼラチンカプセルに入
れる。
れる。
【００５９】製剤例４：１０ｍｇの活性成分を含有する
錠剤を次のように製造する。
錠剤を次のように製造する。
【表７】 １錠剤あたりの量 重量濃度(％) 活性成分 １０ｍｇ １０.０ 澱粉 ４５ｍｇ ４５.０ 微結晶性セルロース ３５ｍｇ ３５.０ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液) ４ｍｇ ４.０ カルボキシエチルデンプンナトリウム ４.５ｍｇ ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ ０.５ タルク １ｍｇ １.０ １００ｍｇ １００.０ 活性成分、澱粉およびセルロースを４５番メッシュ(Ｕ.
Ｓ.)のふるいに通し、充分に混合する。得られた粉末に
ポリビニルピロリドンの溶液を混合した後、１４番メッ
シュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。このようにして得た顆粒
を５０〜６０℃で乾燥し、１８番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふ
るいに通す。この顆粒に予め６０番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)の
ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、
混合した後、錠剤機で圧縮して１００ｍｇの錠剤を得
る。
Ｓ.)のふるいに通し、充分に混合する。得られた粉末に
ポリビニルピロリドンの溶液を混合した後、１４番メッ
シュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。このようにして得た顆粒
を５０〜６０℃で乾燥し、１８番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふ
るいに通す。この顆粒に予め６０番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)の
ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、
混合した後、錠剤機で圧縮して１００ｍｇの錠剤を得
る。
【００６０】製剤例５：次に成分を用いて錠剤を製造す
ることができる。
ることができる。
【表８】 １錠剤あたりの量 重量濃度(％） 活性成分 ２５０ｍｇ ３８．０ 微結晶性セルロース ４００ｍ ６０.０ 二酸化ケイ素(フュームド) １０ｍｇ １.５ ステアリン酸 ５ｍｇ ０.５ ６６５ｍｇ １００.０ 上記の成分を混合し、各６６５ｍｇの錠剤を圧縮成型す
る。
る。
【００６１】製剤例６：５ｍｌの投与量につき５ｍｇの
薬物を含有する懸濁剤を次のように製造する。
薬物を含有する懸濁剤を次のように製造する。
【表９】 懸濁剤５ｍｌあたりの量 活性成分 ５ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 着香料 適量 着色料 適量 水 ５ｍｌになる量 薬物を４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、着香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。
次に充分量の水を加えて必要な体積にする。
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、着香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。
次に充分量の水を加えて必要な体積にする。
【００６２】製剤例７：次の成分を含有するエアゾル剤
を製造する。
を製造する。
【表１０】 重量濃度(％) 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント２２(クロロジフルオロメタン) ７０.００ １００.００ 活性化合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、プロペ
ラントの残量でさらに希釈する。次にバルブユニットを
容器に装着する。
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、プロペ
ラントの残量でさらに希釈する。次にバルブユニットを
容器に装着する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テレンス・ティ・イェン アメリカ合衆国46217インディアナ州イ ンディアナポリス、ハンティング・トレ イル8704番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/38,31/40,31/445 A61K 31/55 C07D 333/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 抗エストロゲン化合物である２-フェニ
ル-３-アロイルベンゾチオフェン、またはその医薬的に
許容し得る塩あるいは溶媒和物を活性成分とする、ヒト
用の血糖濃度低下剤。 - 【請求項２】 該抗エストロゲン化合物が式： 【化１】 ［Ｒ16は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1
〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルカノイ
ルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-Ｃ1〜Ｃ7アルカノイ
ルオキシ、置換あるいは非置換アロイルオキシ、または
置換あるいは非置換アリールオキシカルボニルオキシを
表す。Ｒ17は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、
アダマントイルオキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜Ｃ7アル
カノイルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルカノイルオキシ、
(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルオキシ、
置換または非置換アロイルオキシ、または置換あるいは
非置換アリールオキシカルボニルオキシを表す。Ｒ18は
-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｘ'-ＮＲ19Ｎ20(ここにＸ'は結合また
は-ＣＨ2-を表し、Ｒ19とＲ20は独立にＣ1〜Ｃ4アルキ
ルを表すか、もしくはそれらが結合している窒素原子と
共にピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミ
ニルまたモルホリニル環を構成する)を表す。］で示さ
れる２-フェニル-３-アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン
あるいはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物であ
る請求項１の血糖濃度低下剤。 - 【請求項３】 該２-フェニル-３-アロイルベンゾ
［ｂ］チオフェンが［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキ
シフェニル)ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-
(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノンある
いはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物である請
求項２の血糖濃度低下剤。 - 【請求項４】 該２-フェニル-３-アロイルベンゾ
［ｂ］チオフェンが［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキ
シフェニル)ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-
(１-ピロリジニル)エトキシ］フェニル］メタノンある
いはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物である請
求項２の血糖濃度低下剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8221893A | 1993-06-24 | 1993-06-24 | |
| US082218 | 1993-06-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0748252A JPH0748252A (ja) | 1995-02-21 |
| JP2886453B2 true JP2886453B2 (ja) | 1999-04-26 |
Family
ID=22169806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6141553A Expired - Fee Related JP2886453B2 (ja) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | 血糖低下剤 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567713A (ja) |
| EP (1) | EP0635264B1 (ja) |
| JP (1) | JP2886453B2 (ja) |
| KR (1) | KR100325034B1 (ja) |
| CN (1) | CN1086576C (ja) |
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| AU (1) | AU669627B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
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