PL181025B1 - Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej - Google Patents

Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej

Info

Publication number
PL181025B1
PL181025B1 PL94303937A PL30393794A PL181025B1 PL 181025 B1 PL181025 B1 PL 181025B1 PL 94303937 A PL94303937 A PL 94303937A PL 30393794 A PL30393794 A PL 30393794A PL 181025 B1 PL181025 B1 PL 181025B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
lowering
human blood
active substance
phenyl
Prior art date
Application number
PL94303937A
Other languages
English (en)
Other versions
PL303937A1 (en
Inventor
George J. Cullinan
Terence T. Yen
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL303937A1 publication Critical patent/PL303937A1/xx
Publication of PL181025B1 publication Critical patent/PL181025B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny do obnizania stezenia glukozy w e krwi ludzkiej zawierajacy substancje czynna do obnizania stezenia glukozy we krwi ludzkiej i znane substancje pomocnicze, znam ienny tym , ze jako substancje czynna do obnizania stezenia glukozy we krwi ludzkiej za- wiera 2-fenylo-3-aroilobenzotiofen lub jego far- maceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty. wzór PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej.
Cukrzyca jest chorobą układową charakteryzująca się zaburzeniami działania insuliny i innych hormonów regulatorowych w metabolizmie węglowodanów, tłuszczów i białek oraz w strukturze i funkcjonowaniu naczyń krwionośnych. Pierwszym objawem cukrzycy jest hiperglikemia, której często towarzyszy cukromocz, czyli obecność dużych ilości glukozy w moczu, oraz wielomocz, czyli wydalanie dużych ilości moczu. Dodatkowe objawy występują u cukrzyków z cukrzycą przewlekłą lub długotrwałą, a do objawów tych należy zwyrodnienie naczyń krwionośnych. Zmianami naczyniowymi objętych jest wiele różnych narządów, jednak najbardziej na nie podatne wydają się być nerwy, oczy i nerki. Tak więc długotrwała cukrzyca, nawet leczona insuliną, może doprowadzić do ślepoty.
Istnieją dwa rozpoznane typy cukrzycy. Cukrzyca typu I rozwija się we wczesnym wieku, występuje przy niej kwasica ketonowa, jej objawy sąbardzo ostre, a zagrożenie zmianami naczyniowymi jest w jej przypadku prawie nieuniknione. Cukrzyca typu II występuje u ludzi dorosłych, jest odporna na kwasicę ketonową, ma łagodniejszy przebieg i nasila się stopniowo.
Jedno z największych osiągnięć w dziedzinie medycyny miało miejsce w 1922 r., gdy Banting i Best zademonstrowali terapeutyczną użyteczność insuliny w leczeniu psa z cukrzycą. Jednak nawet dziś nie mamy jasnego obrazu podstawowych biochemicznych zmian chorobowych
181 025 wywoływanych cukrzycą, toteż cukrzyca pozostaje poważnym problemem zdrowotnym. Uważa się, iż np. 2% populacji mieszkańców Stanów Zjednoczonych Ameryki jest dotknięte jedną z postaci cukrzycy. Ważnym osiągnięciem w terapii hiperglikemii było wprowadzenie środków hipoglikemicznych działających po podaniu doustnym i te właśnie środki podaje się leczeniu cukrzycy typu II.
Wyniki badań metabolizmu glukozy w cukrzycy typu II ma modelach zwierzęcych i w przypadku ludzi sugerują, że steroidy płciowe odgrywają rolę sprzyjającąfenotypowej ekspresji hiperglikemii. Te obserwacje przyspieszyły prace nad ustaleniem wpływu androgenów i estrogenów na poziom glukozy we krwi. Podawanie testosteronu samicom szczura, nietkniętym i po obustronnym usunięciu jajników, spowodowało wyraźną odporność na insulinę, skorelowanąz morfologicznymi zmianami mięśni (Holmang i in., Am. J. Physiol., 259, E555-560 (1990); Holmang i in., Am. J. Physiol., 262, E851-855 (1922)). U szczurów z cukrzycą streptozotocynową wszczep testosteronu antagonizował zdolność resztkowej insuliny do regulowania poziomu cukru (Le i in., Endocrinology, 116, 2450-2455 (1985)). Z kolei glikozuria znikała u kastrowanych myszy KK z cukrzy cąi pojawiała się ponownie po podaniu tym myszom androgenów (Nonaka i in., Jpn. J. Vet. Sci. 5θ, 1121 - 1123 (1988); Higushi i in. Exp. Anim., 38, 25-29 (1989)).
Wyniki prób podawania estrogenów podtrzymują także hipotezę, iż równowaga androgenowo-estrogenowa ma decydujące znaczenie dla rozwoju hiperglikemii. Codzienne podawanie estradiolu myszom KK z cukrzycą znormalizowało poziom glukozy we krwi i wy- eliminowało glikozurię (Toshiro i in., Jpn. J. Vet. Sci. 51823-826 (1989). Estradiol obniżył także poziom glukozy we krwi u myszy C57BL/6J-pb/ob (Dubuc, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 180, 468-473 (1985)) oraz u myszy C57BL/KsJ-db/db (Garris, Anatomical Record, 225, 310-317 (1989).
Stosowane tu określenie „przeciwestrogen” oznacza nieendogenny, niesteroidowy związek chemiczny wykazujący znaczną czynność przeciwestrogenową, zdefiniowaną poniżej, a jednocześnie czynność hormonalną czyli estrogenową w wybranych tkankach lub narządach. Historycznie, w literaturze przeciwestrogeny opisywanojako związki, które zarówno wiążą się z receptorami estrogenowymi (to znaczy współzawodniczą z estradiolem przy jego receptorach), jak i hamująreakcję macicy i sutków na estrogen in vivo. Wiele z tych związków wykazało swą użyteczność jako środki przeciw niepłodności oraz w stanach patologicznych, w których hamowanie czynności estrogenowej jest korzystne. Stwierdzono, że wiele związkówjest mieszanymi agonistami-antagonistami, to jest w pewnych dawkach zachowują się one jak agoniści estrogenów, a w wyższych dawkach są antagonistami estrogenów. Sposoby identyfikacji klasycznych przeciwestrogenów są dobrze znane fachowcom (np. patrz Hayes, J. R. i in., J. A. Endocrinology, 1981, 108,164 - 172 i powołane tam źródła literaturowe).
Ostatnio odkryto, że pewne grupy związków definiowanych jako przeciwestrogeny mają zdolność korzystnego oddziaływania na pewne tkanki lub organy wrażliwe na działanie estrogenów, antagonizując jednocześnie odpowiedź estrogenową w innych tkankach i narządach. Przykład takiej korzystnej różnicującej reakcji to zdolność raloxifenu do obniżania poziomu lipidów w surowicy i obniżania resorpcji kości, zasadniczo bez niekorzystnego oddziaływania na macicę u kobiet po menopauzie.
Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej według wynalazku zawiera substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej i znane substancje pomocnicze, a jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera 2-fenylo-3-aroilobenzotiofen lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera jako substancję czynną 2-fenylo-3-aroilobenzo[b]tiofen o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, C]-C5-alkoksyl, C,-C2-alkanoiloksyl, C3-C7-cykloalkanoiloksyl, (CrC6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, C, -C5 -alkoksyl, adamantoiloksyl, atom chloru, atom bromu, C1-C7-alkanoiloksyl,C3-C7-cykloalkanoiloksyl, (CrC6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie
181 025 podstawiony aryloksykarbonyloksyl, a R3 oznacza grupę o wzorze -O-CH2-CH2-X-NR4R5, w którym X oznacza wiązanie lub -CH2-, a R4 i R5 niezależnie oznaczają C, - C4 -alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl, piperydynyl, grupę heksametylenoiminowąlub morfolinyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, najkorzystniej [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenylo]metanon lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ksy]fenylo]metanon lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Korzystnymi i najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są związki wykazujące najsilniejsze działanie hipoglikemiczne, aprzy tym wykazujące najmniej niepożądane estrogenowe działanie uboczne wobec takich narządów jak sutki i macica (Jones C. D. i in., J. Med. Chem., 1984,27,1057-1066). Ponadto korzystne związki według wynalazku o znacznie obniżonej czynności agonisty estrogenowego będą najprzydatniejsze w leczeniu pacjentów płci męskiej, gdyż w ich przypadku uniknie się ubocznych efektów wywołujących powstawanie wtórnych cech żeńskich, takich jak ginekomastia.
Przeciwestrogeny objęte zakresem wynalazku to te o pozornym powinowactwie do receptorów estrogenowych, zazwyczaj wyrażanym jako wartość Ki od powyżej około 0,05 nM do poniżej około 5000 nM (obliczana z wartości IC50 według równania Ki = IC50/ [1+(L/kd)], gdzie L oznacza stężenie radioligandu, a Kd to stała dysocjacji kompleksu ligand-receptor określona przez badania wysycenia lub badania hamowania przez zimny ligand swego własnego wiązania).
Sposoby prowadzenia prób wiązania dla określenia aktywności przeciwestrogenowej i estrogenowej są znane fachowcom (np. patrz Black i Goode, Life Sciences, 26, 1453 - 1458 (1980); Black i Goode, Endocrinology, 109, 987 - 989 (1981) oraz Black i in. Life Sciences, 32, 1031 -1036 (1983). Podobnie, fachowcy znają zależność pomiędzy pozornym (lub względnym) powinowactwem Ki oraz wartościami IC50, stężenia radioligandu i stałej dysocjacji kompleksu ligand-receptor ujętą powyższym równaniem.
Korzystne sposoby określania aktywności estrogenowo/przeciwestrogenowej opisano w dalszej części opisu.
Ogólne określenia chemiczne stosowane przy opisie związków mają swe zwykłe znaczenia. Przykładowo „alkil”, samodzielnie lub jako część innej grupy, oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik o podanej liczbie atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl i izopropyl lub wyższe homologi i izomery.
Określenie „alkoksyl” oznacza alkil o podanej liczbie atomów węgla przyłączony poprzez atom tlenu, taki jak metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, pentoksyl i heksoksyl, w tym także struktury rozgałęzione, takie jak np. izopropoksyl i izobutoksyl.
Określenie „C1-C7-alkanoiloksyl” oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-Ra, w którym Ra oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, np. formyloksyl, acetoksyl, propanoiloksyl, butanoiloksyl, pentanoiloksyl, heksanoiloksyl, itd., w tym także struktury rozgałęzione, takie jak np. 2,2-dimetylopropanoiloksyl i 3,3-dimetylobutanoiloksyl.
Analogicznie, określenie „C4-C7-cykloalkanoiloksyl” oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-(C3-C6-cykloalkil), w którym grupą C3-C6-cykloalkilowąjest cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
Określenie ,,(C1-C6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl” oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-Rb-O-(C1-C6-alkil)”, w którym Rb oznacza wiązanie, CrC6-alkoksykarbonyloksyl lub C^C6-ałkanodiyl, np. metoksykarbonyloksyl, etoksykarbonyloksyl, propoksykarbonyloksyl, butoksykarbonyloksyl, metoksyacetoksyl, metoksypropanoiloksyl, metoksybutanoiloksyl, metoksypentanoiloksyl, metoksyheksanoiloksyl, etoksyacetoksyl, etoksypropanoiloksyl, etoksybutanoiloksyl, etoksypentanoiloksyl, etoksyheksanoiloksyl, propoksyacetoksyl, propoksypropanoiloksyl, propoksybutanoiloksyl, itp.
Określenie „ewentualnie podstawiony aroiloksyl” oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-aryl, w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, tienyl lub furyl ewentualnie monopodstawiony hydroksylem, atomem chlorowca, C1-C3-alkilem lub Ct-C3-alkoksylem.
181 025
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, fluoru, bromu lub jodu.
Określenie „sole farmaceutycznie dopuszczalne” oznacza sole związków z powyższych grup zasadniczo nietoksyczne dla organizmów żywych. Do typowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole wytworzone w reakcji związku z powyższych grup z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem mineralnym lub organicznym albo farmaceutycznie dopuszczalną zasadą typu związku metalu lub aminy, w zależności od typu podstawników obecnych w tym związku.
Przykładami soli farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów mineralnych są sole kwasu solnego, fosforowego, siarkowego, bromowodorowego, jodowodorowego, fosforawego, itp. Przykładami soli farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów organicznych są sole alifatycznych kwasów mono- i dikarboksylowych, kwasu szczawiowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego, kwasu bursztynowego, podstawionych kwasów alkanokarboksylowych, alifatycznych i aromatycznych kwasów sulfonowych, itp. Do takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasów nieorganicznych i organicznych należą zatem chlorowodorki, bromowodorki, azotany, siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, fosforany, monowodorofosforany, diwodorofosforany, metafosforany, pirofosforan, jodowodorki, fluorowodorki, octany, propioniany, mrówczany, szczawiany, cytryniany, mleczany, p-toluenosulfoniany, metanosulfoniany, maleiniany, itp.
Wiele związków z powyższych grup zawierających grupę karboksylową karbonylową hydroksylową lub sulfotlenkową można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól w reakcji z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą typu związku metalu lub organiczną. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych zasad organicznych są amoniak, aminy, takie jak trietanoloamina, trietyloamina, etyloamina, itp. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych zasad typu związków metali są związki o ogólnym wzorze MOZ, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, np. sodu potasu lub litu, a Z oznacza atom wodoru lub CpC^alkii.
Należy wziąć pod uwagę, iż dobór danego kationu lub anionu tworzącego część dowolnej soli według wynalazku nie ma decydującego znaczenia, o ile tylko sól jako całość jest farmaceutycznie dopuszczalna, a anion lub kation nie nadaje niepożądanych właściwości.
Ponadto niektóre związki użyteczne w sposobie według wynalazku mogą tworzyć solwaty z wodą lub powszechnie stosowanymi rozpuszczalnikami organicznymi i takie solwaty są objęte zakresem wynalazku.
Związki przeciwestrogenowych stanowiące 2-fenylo-3-aroilobenzotiofeny (Z-triarylopropenony) ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068 i w pracy Jones i in., J. Med. Chem., 27, 1057-1066 (1984), gdzie opisano również sposoby ich wytwarzania. Konkretnym przedstawicielem tej grupy związków są raloxifen, chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2-(1-piperydynylo)-etoksy]fenylo]metanonu, zwany uprzednio keoxifene, a także chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2-(1-pirolidynylo)etoksy]fenylo]metanonu.
2-Fenylo-3-aroilobenzo[b]tiofeny opisano np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814 jako związki o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, Cj-Cj-alkoksyl, Cj-C-y-alkanoiloksyl, C3-C7-cykloakanoiloksyl, (C1-C6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, CrC5-alkoksyl, adamantoiloksyl, atom chloru, atom bromu, C1-C7-alkanoiloksyl, C3-Cy-cykloalkanoiloksyl, (C1-C6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, a R3 oznacza grupę o wzorze -O-CH2-CH2X-R4R5, w którym X oznacza wiązanie lub -CH2-, a R4 i R5 niezależnie oznaczają C,-C4-alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl, piperydynyl, grupę heksametylenoiminową lub morfolinyl, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
181 025
Sposoby wytwarzania tych związków ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr4133814, a raloxifen i j ego wytwarzanie opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” stosowane w odniesieniu do związku przeciwestrogenowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów użytecznych w sposobie według wynalazku oznacza ilość związku potrzebną dla zapewnienia działania hipoglikemicznego po podaniu, korzystnie człowiekowi cierpiącemu na cukrzycę typu II lub podatnemu na ten typ cukrzycy. Działanie hipoglikemiczne to, w zależności od potrzeb, leczenie i/lub profilaktyka. Związki według wynalazku można równolegle podawać z doustnymi środkami hipoglikemicznymi, insuliną i pochodnymi insuliny. Takie dodatkowe leki zostaną ustalone przez prowadzącego lekarza stosownie do potrzeb.
Hipoglikemiczne działanie związków według wynalazku oceniono w próbie skuteczności in vivo. Zastosowano samce myszy (wiek 5-6 miesięcy) z wsobnej hodowli żółtych otyłych myszy z cukrzycą (VY/WfL-Avy/a, Lilly), zwane myszami diabetycznymi. Myszy szczepu VY z mutacją Avy przeniesiono z hodowli dr Geaorge'a L. Wolffa do Lilly Research Laboratories około 20 lat temu. Kolonię utrzymywano przez krzyżowanie sióstr z braćmi pomiędzy myszami Avy/a i a/a. Samce tych żółtych myszy są otyłe, hiperglikemiczne, hiperinsulinemiczne i odporne na insulinę.
Myszy umieszczono po 6 w klatkach z tworzywa sztucznego z podściółką i swobodnym dostępem do wody i pokarmu Purina Formulab Chow 5008 (Purina Mills, St. Louis, MO). Temperaturę w zwierzętarni utrzymywano na poziomie 23 ± 2°C, a światło było zapalone od 600 do 1800.
Związki przeciwestrogenowe badano w różnych dawkach jako domieszki do pokarmu. Każdą dawkę przeciwestrogenu badano na 6 myszach z tej samej klatki. Związki mieszano ze sproszkowanym pokarmem, który następnie ponownie przetwarzano na pastylki. Próbki krwi pobierano z żyły ogonowej bezpośrednio przed rozpoczęciem próby oraz co tydzień po jej rozpoczęciu. Stężenie glukozy we krwi określano metodą z użyciem oksydazy glukozowej, stosując analizator 300 Alpkem Rapid Flow Analyzer (Clackamaus, OR).
Wyniki prób działania hipoglikemicznego badanych związków przedstawiono w tabelach 12 i 3 to średnie z danego testu, przy czym w każdej z tabel podano wyniki odrębnych testów. Dawki to rzeczywiste dawki obliczone na podstawie zużycia pokarmu i wagi ciała. W tabeli 2 przedstawiono wyniki dla ICI 164384, przeciwestrogenu zasadniczo bez działania estrogenowego, nie objętego zakresem wynalazku. Analizę statystyczną przeprowadzono metodą najmniejszej znaczącej różnicy w oparciu o analizę wariancji.
Tabela 1
Badany związek Dawka (mg/kg/dzień) Stężenie glukozy we krwi (mg/dl)
Dzień 0 Dzień 7 Dzień 14
Tamoxifen 0,08 483 ± 15 280 ±42 228 ± 28
0,20 466 ±31 194 ± 29 196 ±23
0,74 533 ± 16 240 ± 32 188 ±20
2,30 450 ± 39 183 ±22 207 ± 26
Trioxifen 0,09 483 ± 20 223 ± 26 234 ± 32
0,27 501±132 192 ±27 164 ± 14
0,88 471 ±32 186 ±27 158 ± 12
2,00 501 ± 32 154 ±24 141 ± 4
Grupa kontrolna 0,02 543 ±31 457 ± 27 434 ± 9
181 025
Tabela 2
Badany związek Dawka (mg/kg/dzień) Stężenie glukozy we krwi (mg/dl)
Dzień 0 Dzień 7 Dzień 14
ICI164382 0,030,30 366 ± 17 326 ±21 317 ± 30
2,80 381 ± 18 388 ± 16 327 ± 14
383 ± 27 292 ± 26 297 ± 15
Związek A 0,03 354 ± 13 361 ± 14 318± 15
0,24 327 ± 20 250 ± 33 210 ±26
1,95 379 ± 18 185 ±44 163 ± 32
17a-etynyloestradiol 0,02 400 ± 17 400 ± 17 105 ±2
ICI164384 = N-n-butylo-N-metylo-11-(3,17p-dihydroksyestra-1,3,5 (10)-trien-7a-ylo)undekamid
Związek A = chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2-( 1-pirolidynylo)etoksy]fenylo]metanonu
Tabela 3
Badany związek Dawka (mg/kg/dzień) Stężenie glukozy we krwi (mg/dl)
Dzień 0 Dzień 7 Dzień 14
Raloxifen 0,1 363 ± 23 354 ± 16 357 ± 11
0,28 406 ± 20 378 ± 17 314 ±11
0,84 373 ± 34 239 ± 39 196 ±35
2,4 407 ± 14 231 ±34 165 ± 32
7,36 390 ± 10 210 ±26 177 ±25
17a-etynyloestradiol 0,025 399 ± 10 186 ± 10 151 ±14
Korzystne sposoby określania działania estrogenowego/przeciwestrogenowego wyżej opisanych związków są następujące.
Gęstość kości udowych
Samice szczurów Spraque Dawley (wiek 75 dni, waga 225 - 275 g, nabyte w Charles River Laboratories, Portage, MI) umieszczono po trzy w klatkach i zapewniono im swobodny dostęp do pożywienia (zawartość wapnia około 1 %) i wody. W pomieszczeniu utrzymywano temperaturę 22,2 ± 1,7°C i minimalną wilgotność względną 40%. Przez 12 godzin pomieszczenie było oświetlone, a przez następne 12 godzin pozostawało w ciemościach.
Po tygodniu od przybycia szczurom usunięto obustronnie jajniki, przy czym zabieg wykonano pod narkozą (44 kg/mg Ketamine i 5 mg/kg Xylazine (Butler, Indianapolis, IN) podane domięśniowo). Po odzyskaniu przytomności po narkozie w dniu zabiegu rozpoczęto podawanie nośnika, estrogenu lub badanego związku. Substancje te podawano doustnie przez zgłębnik w 0,5 ml 1% karboksymetylocelulozy (CMC) lub 20% cyklodekstryny. Wagę ciała określano w dniu zabiegu, a następnie co tydzień i dawkowanie dostosowywano do jej zmian. Szczury po usunięciu jajników (ovex) i szczury nietknięte (intact), którym poddawano tylko nośnik lub estrogen służyły jako ujemne i dodatnie osobniki kontrolne, badane równolegle ze szczurami, którym podawano lek.
Szczurom podawano badane substancje codziennie przez 35 dni (po 6 szczurów w grupie), a następnie uśmiercono je przez dekapitację w 36 dniu. Trzydziestopięciodniowy okres wystarczał dla uzyskania maksymalnego zmniejszenia gęstości kości mierzonego podanym tu sposobem. Po uśmierceniu wyjęto szczurom macice, usunięto z nich tkankę zewnętrznąi opróżnionoje z płynu, a następnie zważono w stanie mokrym dla określenia niedoboru estrogenowego
181 025 związanego z usunięciem jajników, w wyniku którego waga macicy rutynowo zmniejszała się o 75%. Następnie macice umieszczano w 10% obojętnej buforowanej formalinie i przekazywano do prób histopatologicznych.
Prawe kości udowe wycinano i skanowano na wysokości odsiebnej przynasady 1 mm od bruzdy rzepkowej z użyciem absorpcjometrii pojedynczych fotonów. Wyniki pomiarów densytometrycznych stanowiły obliczenia gęstości kości w funkcji zawartości składników mineralnych kości i szerokości kości.
Usunięcie jajników u szczurów powodowało zmniejszenie gęstości kości o około 25% w porównaniu ze szczurami intact traktowanymi nośnikiem. Estrogen, podawany w aktywnej doustnie postaci etynyloestradiolu (EE2) zapobiegał temu zmniejszeniu w sposób dawko-zależny, lecz wywierał przy tym działanie stymulujące macice, w wyniku którego waga macicy była zbliżona do wagi macicy szczurów intact przy dawce 100pg/kg.
Histologiczne parametry macicy
Wzrost grubości nabłonka jest oznaką działania estrogennego środków terapeutycznych i można mu przypisywać zwiększoną częstotliwość raka macicy. Porównuje się wzrost grubości nabłonka w stosunku do wzrostu grubości u kontrolnych szczurów ovex. Podawanie estradiolu powoduje wzrost grubości nabłonka wyższy niż u szczurów intact.
Działanie estrogenne badano także drogą określania ujemnej reakcji na infilitrację eozynofili do zrębu macicy. Estradiol powodował bardzo duży wzrost liczby eozynofili, co było spodziewane.
Pełna ocena działania estrogennego jest sumą wszystkich czterech parametrów.
Pewne dane można podać jako procentowe hamowanie utraty kości i procentowy przyrost wagi macicy, co oblicza się następująco:
Procentowe inhibitowanie ubytku kości = (gęstość kości u traktowanych zwierząt ovex - gęstość kości u nie traktowanych zwierząt ovex) + (gęstość kości u zwierząt ovex traktowanych estrogenem) - gęstość kości u zwierząt ovex traktowanych estrogenem) x 100
Procentowy wzrost wagi macicy = (waga macicy u traktowanych zwierząt ovex - waga macicy u nie traktowanych zwierząt ovex) + (waga macicy u zwierząt ovex traktowanych estrogenem - waga macicy u nie traktowanych zwierząt ovex) x 100.
Poziom lipidów we krwi
Samice szczurów Spraque Dawley (wiek 75 dni, waga 225 - 275 g, nabyte i poddane obustronnemu usunięciu jajników (ovex) czyli procedurze Sham w Charles River Laboratories, Portage, MI) umieszczono po trzy w klatkach i zapewniono im swobodny dostęp do pożywienia (zawartość wapnia około 0,5 %) i wody. W pomieszczeniu utrzymywano temperaturę 22,2 ± 1,7°C i minimalną wilgotność wzgłędną40%. Przez 12 godzin pomieszczenie było oświetlone, a przez następne 12 godzin pozostawało w ciemnościach.
Dieta/pobieranie próbek
Po jednotygodniowym okresie aklimatyzacji (czyli w 2 tygodnie po usunięciu jajników) rozpoczęto codzienne podawanie badanych związków. Wszystkie związki podawano doustnie w dawce 1 ml/kg wagi ciała. 17p-Estradiol podawano podskórnie w 20% poliglikolu etylenowymjako nośniku. 17a-Etynyloestradiol i badany związek podawano doustnie w postaci suspensji w 1% karboksymetylocelulozie lub 20% cyklodekstrynie. Zwierzętom podawano te związki przez 4 dni, a następnie zważono je, znieczulono ketaminą: Xylazine (2:1) i próbki krwi pobrano przez nakłucie serca. Następnie zwierzęta uśmiercono przez zagazowanie CO2 i przez nacięcie brzucha usunięto ich macice, które zważono w stanie mokrym.
Analiza cholesterolu
Próbki krwi pozostawiono do skrzepnięcia w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i surowicę otrzymano przez dziesięciominutowe wirowanie (3000 obrotów/minutę). Poziom cholesterolu we krwi określono metodą wysokosprawnej analizy Boehringer Mannheim Diagnostics, to jest cholesterol utleniono do cholest-4-en-3-onu o nadtlenku wodoru. Nadtlenek wodoru poddano reakcji z fenolem i 4-aminofenazonem w obecności peroksydazy, z wytworzeniem barwnika p-chinonoiminy, który zanalizowano spektroskopowo przy 500 mmm. Stężenie choleste181 025 rolu obliczono z użyciem krzywej wzorcowej. Cały proces był zautomatyzowany (Biomek Automated Workstation).
Test EPO (próba z eozynofilami macicy z użyciem peroksydazy)
Macice przechowywano w 4°C do chwili rozpoczęcia analizy enzymatycznej. Macice homogenizowano w 50 objętościach 50 mM Tris (pH 8,0) zawierającego 0,005 Triton Χ-100. Po dodaniu 0,01% nadtlenku wodoru i 10 mM o-fenylenodiaminy (stężenie końcowe) do buforu Tris wzrost absorbancji monitorowano przez 1 minutę przy 450 nm. Obecność eozynofili w macicy wskazuje na działanie estrogenowe związku. Maksymalną szybkość w 15-sekundowym okresie określono na podstawie początkowej liniowej części krzywej reakcji.
Wszystkie grupy doświadczalne były złożone z 5 - 6 zwierząt.
Usuniecie jajników powodowało wzrost cholesterolu w surowicy w porównaniu z nietkniętymi osobnikami kontrolnymi traktowanymi nośnikiem. Estrogen, podawany w aktywnej doustnie postaci etynyloestradiolu (EE^, powodował obniżenie cholesterolu w surowicy w sposób dawko-zależny, lecz wywierał przy tym działanie stymulujące macicę, w wyniku którego waga macicy była zbliżona do wagi macicy szczurów intact przy dawce 100pg/kg.
Analizę histologiczną, przeprowadzono w wyżej podany sposób.
Działanie hamujące związków na rozwój estrogenozależnych guzów sutka oceniono sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068.
Związki stosowane w sposobie według wynalazku są skuteczne w szerokim zakresie dawek. Przykładowa dawka dzienna wynosi około 10-1000 mg/kg wagi ciała. W przypadku leczenia ludzi dorosłych korzystna dawka wynosi około 50 - 600 mg/kg, na raz lub w dawkach podzielonych. Oczywiście rzeczywistąilość danego związku ustali lekarz w świetle takich czynnikówjak leczona choroba, wiek, waga i reakcja danego pacjenta, nasilenie objawów i wybrana droga podawania, tak więc powyższy zakres dawkowania nie stanowi żadnego ograniczenia dla zakresu wynalazku. Zgodnie z wynalazkiem związki podaje się korzystnie doustnie, lecz możnaje także podawać różnymi innymi drogami, np. poprzez skórę, podskórnie, donosowo, domięśniowo lub dożylnie.
Jakkolwiek omawiane związki można podawać bezpośrednio, korzystnie stosuje się je w postaci środka farmaceutycznego zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę. Takie środki będą zawierać około 0,01 - 99% związku według wynalazku.
Dla sporządzenia środka według wynalazku substancję czynną miesza się zazwyczaj z co najmniej jednym nośnikiem, rozcieńcza się co najmniej jednym nośnikiem lub umieszcza się w co najmniej jednym nośniku, który wówczas może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być substancja stała, półciekła lub ciekła, działająca jako podłoże, zaróbka lub środowisko dla substancji czynnej. Tak więc środki mogą mieć postać tabletek, granulek, pigułek, proszków, syropów, suspensji, aerozoli (w stałym lub ciekłym środowisku) albo miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych.
Przykładami odpowiednich nośników, rozcieńczalników i zarobek są laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, ciekła parafina, krzemian wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, żywica tragakantowa, żelatyna, syrop, oleje roślinne, takie jak olej z oliwek, odpowiednie do iniekcji estry, takie jak oleinian etylu, talk, stearynian magnezowy, woda i oleje mineralne. Preparaty mogą także zawierać zwilżacze, środki poślizgowe, emulgatory, środki suspendujące, konserwanty, środki słodzące, środki zapachowe, stabilizatory i środki smakowe. Środkom według wynalazku można nadawać taką postać by nadawały się do szybkiego, stałego lub opóźnionego uwalniania substancji czynnej po podaniu pacjentowi znanymi sposobami.
W przypadku podawania doustnego związek według wynalazku najkorzystniej miesza się z nośnikami lub rozcieńczalnikami i formuje w tabletki lub umieszcza w kapsułkach.
Środkom korzystnie nadaje się formę postaci dawkowanych zawierających po około 5 - 300 mg substancji czynnej. „Postać dawkowana” to fizycznie odrębne jednostki nadające się do podawania jako dawki jednostkowe ludziom i innym ssakom, zawierające określoną ilość
181 025 substancji czynnej dobraną tak, by osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny, oraz odpowiedni farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik.
W celu bliższego zilustrowania wynalazku przedstawione zostaną, przykłady preparatów. Jako substancję czynną w tych preparatach można stosować dowolny z omówionych powyżej związków przeciwestrogenowych.
Przykład I. Kapsułki żelatynowe
Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z następujących składników:
Składnik Ilśść (m/kkaDSułke) Steżenie f/o)
Substancja czynna 250 mg 55,0
Skrobia wysuszona 220 mg 43,0
Stearynian magnezowy 10 mg 1,0
460 mg 100,0
Powyższe składniki zmieszano i mieszanką napełniono twarde kapsułki żelatynowe
(po 460 mg).
Przykład II. Kapsułki żelatynowe Twarde kapsułki żelatynowe zawierające po 20 mg substancji czynnej wytworzono z na-
stępujących składników: Składnik Uśćc (mεłfialssułke( Steżenie ((%)
Substancja czynna 20 mg 10,0
Skrobia 89 mg 44,,
Celuloza mikrokrystaliczna 89 mg 44,,
Stearynian magnezowy 2mg LO
200 mg 100,0
Powyższe składniki zmieszano, przesiano przez sito nr 45 i mieszanką napełniono twarde
kapsułki żelatynowe.
Przykład III. Kapsułki żelatynowe
Twarde kapsułki żelatynowe zawierające po 100 mg substancji czynnej wytworzono z na-
stępujących składników:
Składnik Ilość (ma/kapsułkę) Steżenne ((%
Substancja czynna 100 mg 29,0
Monooleinian aolioksyetylenosorbitanu 50 g 0,(^^
Sproszkowana skrobia 250 mg 77,0
250,05 mg 100,02
Powyższe składniki zmieszano i mieszanką napełniono twarde kapsułki żelatynowe.
Przykład IV. Tabletki
Tabletki wytworzono z następujących składników:
Składnik Hość Steżeme (%)
Substancja czynna 10 10,0
Skrobia 45 45,0
Celuloza mikrokrystaliczna 30 35,0
Poliwinylopirolidon (10% roztwór wodny) 4 4,0
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 4,0 4,4
Staearynian magnezu 0,0 0,5
Talk 1 EO
100 mg
100,0
181 025
Substancję czynną, skrobię i celulozę przepuszczono przez sito nr 45 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki i dokładnie zmieszano. Otrzymany proszek zmieszano z poliwinylopirolidonem i całość przepuszczono przez sito nr 14 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki. Otrzymany granulat wysuszono w 50-60°C i dodano doń stearynian magnezowy uprzednio przepuszczony przez sito nr 60 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki. Po zmieszaniu otrzymaną mieszankę sprasowano w tabletki.
Przykład V. Tabletki
Tabletki wytworzono z następujących składników:
Składnik Ilość (mg/tabletkę) Steżenie (%%
Substancja czynna 250 38,0
Celuloza mikrokrystaliczna 400 60,0
Krzemionka koloidalna 10 U
Kwas stearynowy 5 0,5
665 100,0
Składniki zmieszano i sprasowano w tabletki o wadze 665 mg.
Przykład VI. Suspensje
Suspencje zawierające po 5 mg substancji czynnej w 40 ml preparatu sporządzono z następujących składników:
Ilość (mg/5nd) mg 50 m0 £2 mg 0,10ml w dowolnej ibśści w dowolnej Hocci ml
Składnik
Substancja czynna
Sól sodowa karboksymetylocelulozy Syrop
Roztwór kwasu benzoesowego Środek smakowo-zapachowy Barwnik
Oczyszczona woda do
Substancję czynną przepuszczono przez sito nr 45 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki i zmieszano z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem na gładkąpastę. W trakcie mieszania dodano roztwór kwasu benzoesowego środek samkowo-zapachowy i barwnik rozcieńczone niewielką ilością wody. Następnie objętość uzupełniono wodą.
Przykład VII. Roztwór aerozolowy
Roztwór aerozolowy sporządzono z następujących składników:
Składnik Stężenie (% wag.)
Substancja czynna 0,22
Etanol 22,75
Chlorodifluorometan 77,00
100,00
Substancję czynną zmieszano z etanolem i mieszaninę dodano w porcjach do propelenta ochłodzonego do -30°C, a całość umieszczono w dozowniku, z którego napełniono pojemnik ze stali nierdzewnej. Zawartość pojemnika rozcieńczono resztą propelenta i pojemnik połączono z zaworkiem.
181 025
wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawierający substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej i znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera 2-fenylo-3-aroilobenzotiofen lubjego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
  2. 2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera 2-fenylo-3-aroilobenzo[b]tiofen o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, Cj -C5 - alkoksyl, C1-C7 -alkanoiloksyl, C3-C7-cykloalkanoiloksyl, (C1-C6-alkoksy)-CrC7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, Cj - C5 -alkoksyl, adamanotoiloksyl, atom chloru, atom bromu, Cj-C7-alkanoiloksyl, C3-C7-cykloalkanoiloksyl, (C,-C6-alkoksy)-CrC7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, a R3 oznacza grupę o wzorze -O-CH2-CH2-X-NR4R5, w którym X oznacza wiązanie lub -CH2-, a R4 i R5 niezależnie oznaczają Cj -C4 -alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłą- czone tworzą pirolidynyl, piperydynyl, grupę heksametylenoiminową lub morfolinyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
  3. 3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2- (1-piperydynylo)etoksy]fenylo]metanon lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty'.
  4. 4. Środek farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo [b]tien-3-ylo) [4-[2-(1-pirolidynyloetoksy]fenylo]metanon lubjego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
PL94303937A 1993-06-24 1994-06-21 Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej PL181025B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8221893A 1993-06-24 1993-06-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL303937A1 PL303937A1 (en) 1995-01-09
PL181025B1 true PL181025B1 (pl) 2001-05-31

Family

ID=22169806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94303937A PL181025B1 (pl) 1993-06-24 1994-06-21 Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5567713A (pl)
EP (1) EP0635264B1 (pl)
JP (1) JP2886453B2 (pl)
KR (1) KR100325034B1 (pl)
CN (1) CN1086576C (pl)
AT (1) ATE157869T1 (pl)
AU (1) AU669627B2 (pl)
CA (1) CA2126400A1 (pl)
CZ (1) CZ285522B6 (pl)
DE (1) DE69405491T2 (pl)
DK (1) DK0635264T3 (pl)
ES (1) ES2105525T3 (pl)
GR (1) GR3025315T3 (pl)
HU (1) HUT75253A (pl)
IL (1) IL110052A (pl)
NO (1) NO312398B1 (pl)
NZ (1) NZ260790A (pl)
PH (1) PH30490A (pl)
PL (1) PL181025B1 (pl)
RU (1) RU2132682C1 (pl)
TW (1) TW275584B (pl)
UA (1) UA34441C2 (pl)
ZA (1) ZA944377B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
ATE377418T1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CA2249406A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-¬4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxy-benzo¬b|thiophenes
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
AU5957500A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Endorecherche Inc. Methods of treating and/or suppressing weight gain
AU7896100A (en) * 1999-10-14 2001-04-23 Endorecherche Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20090054473A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
EP2455082A4 (en) * 2009-07-16 2012-12-19 Univ Kyushu Nat Univ Corp INSULIN-PRODUCING CELL INDUCER, GLUCOSE ABSORPTION ACTIVATOR AND THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES OR COMPLICATIONS OF DIABETES
EP3205648A1 (en) 2010-06-10 2017-08-16 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2914563A (en) * 1957-08-06 1959-11-24 Wm S Merrell Co Therapeutic composition
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
BE637389A (pl) * 1962-09-13
US4323707A (en) * 1975-10-28 1982-04-06 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4400543A (en) * 1975-10-28 1983-08-23 Eli Lilly And Company 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US4970237A (en) * 1987-03-20 1990-11-13 Yale University Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women
FR2654337B1 (fr) * 1989-11-15 1994-08-05 Roussel Uclaf Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant.
EP0470310B1 (en) * 1990-08-09 1995-11-29 Council of Scientific and Industrial Research Novel benzopyrans and process for their production
JPH04312526A (ja) * 1991-04-09 1992-11-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 骨疾患治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU6488294A (en) 1995-01-05
CA2126400A1 (en) 1994-12-25
IL110052A0 (en) 1994-10-07
EP0635264A2 (en) 1995-01-25
HUT75253A (en) 1997-05-28
JPH0748252A (ja) 1995-02-21
NO942363D0 (pl) 1994-06-21
EP0635264B1 (en) 1997-09-10
CN1086576C (zh) 2002-06-26
NO942363L (no) 1994-12-27
HU9401904D0 (en) 1994-09-28
NZ260790A (en) 1997-06-24
UA34441C2 (uk) 2001-03-15
GR3025315T3 (en) 1998-02-27
TW275584B (pl) 1996-05-11
ATE157869T1 (de) 1997-09-15
KR950000145A (ko) 1995-01-03
DE69405491D1 (de) 1997-10-16
PL303937A1 (en) 1995-01-09
EP0635264A3 (en) 1995-04-12
RU94022479A (ru) 1997-03-20
JP2886453B2 (ja) 1999-04-26
DK0635264T3 (da) 1997-10-20
AU669627B2 (en) 1996-06-13
ES2105525T3 (es) 1997-10-16
CZ152094A3 (en) 1995-03-15
PH30490A (en) 1997-05-28
ZA944377B (en) 1995-12-20
US5567713A (en) 1996-10-22
RU2132682C1 (ru) 1999-07-10
DE69405491T2 (de) 1998-02-19
CZ285522B6 (cs) 1999-08-11
KR100325034B1 (ko) 2002-08-21
IL110052A (en) 2001-04-30
CN1100933A (zh) 1995-04-05
NO312398B1 (no) 2002-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181025B1 (pl) Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej
JP3197129B2 (ja) ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物
JP2749247B2 (ja) ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤
CZ284522B6 (cs) Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě
AU712800B2 (en) Method of increasing testosterone
EP1177787A2 (en) Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
EA002054B1 (ru) Способ профилактики рака молочной железы
JP2000511515A (ja) ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法
US6011026A (en) Method of treating menopause or perimenopause
AU688112B2 (en) Methods of inhibiting endometrial cancer
JPH07215866A (ja) 男性不妊症を抑制する方法
EA005116B1 (ru) НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БЕНЗО[b]ТИОФЕНА