CZ284522B6 - Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě - Google Patents
Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284522B6 CZ284522B6 CZ932359A CZ235993A CZ284522B6 CZ 284522 B6 CZ284522 B6 CZ 284522B6 CZ 932359 A CZ932359 A CZ 932359A CZ 235993 A CZ235993 A CZ 235993A CZ 284522 B6 CZ284522 B6 CZ 284522B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- phenyl
- group
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 26
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 abstract 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 abstract 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 66
- -1 aliphatic monocarboxylic Chemical class 0.000 description 24
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SYPAAUOZTIBVHX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O SYPAAUOZTIBVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJFQJKZWLXQQX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2OC1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 VFJFQJKZWLXQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FIYLLNDHLJCAAC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-2h-chromen-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2OC1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 FIYLLNDHLJCAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N COClO Chemical compound COClO JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N ICI-164384 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCCCCCCC(=O)N(C)CCCC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028933 Neonatal diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQGBBKJGIOQWGS-UHFFFAOYSA-N O=C(C1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)OClOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C(C1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)OClOCC1=CC=CC=C1 QQGBBKJGIOQWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- PFLUPZGCTVGDLV-UHFFFAOYSA-N acetone azine Chemical compound CC(C)=NN=C(C)C PFLUPZGCTVGDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000001135 feminizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004466 pelleted feed Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001694 thigh bone Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
- C03C25/00—Surface treatment of fibres or filaments made from glass, minerals or slags
- C03C25/10—Coating
- C03C25/12—General methods of coating; Devices therefor
- C03C25/18—Extrusion
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B15/00—Pretreatment of the material to be shaped, not covered by groups B29B7/00 - B29B13/00
- B29B15/08—Pretreatment of the material to be shaped, not covered by groups B29B7/00 - B29B13/00 of reinforcements or fillers
- B29B15/10—Coating or impregnating independently of the moulding or shaping step
- B29B15/12—Coating or impregnating independently of the moulding or shaping step of reinforcements of indefinite length
- B29B15/122—Coating or impregnating independently of the moulding or shaping step of reinforcements of indefinite length with a matrix in liquid form, e.g. as melt, solution or latex
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
- B29C48/05—Filamentary, e.g. strands
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
- B29C48/06—Rod-shaped
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/15—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor incorporating preformed parts or layers, e.g. extrusion moulding around inserts
- B29C48/154—Coating solid articles, i.e. non-hollow articles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/15—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor incorporating preformed parts or layers, e.g. extrusion moulding around inserts
- B29C48/156—Coating two or more articles simultaneously
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/30—Extrusion nozzles or dies
- B29C48/32—Extrusion nozzles or dies with annular openings, e.g. for forming tubular articles
- B29C48/34—Cross-head annular extrusion nozzles, i.e. for simultaneously receiving moulding material and the preform to be coated
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
- B29C70/04—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts comprising reinforcements only, e.g. self-reinforcing plastics
- B29C70/28—Shaping operations therefor
- B29C70/40—Shaping or impregnating by compression not applied
- B29C70/50—Shaping or impregnating by compression not applied for producing articles of indefinite length, e.g. prepregs, sheet moulding compounds [SMC] or cross moulding compounds [XMC]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2101/00—Use of unspecified macromolecular compounds as moulding material
- B29K2101/12—Thermoplastic materials
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Yarns And Mechanical Finishing Of Yarns Or Ropes (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Spinning Methods And Devices For Manufacturing Artificial Fibers (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Ropes Or Cables (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
Abstract
Způsob výroby kompozitní nitě (33), tvořené větším počtem filamentů kombinovaných s termoplastickou organickou hmotou, spočívá v tom, že se nit (10) mechanicky unáší v ose centrálního kanálu (25) zařízení (12) uloženého v zahnuté příčné hlavě na konci vytlačovacího stroje (13) a organická hmota se vhání směrem k niti (10) a soustředně s ní pod konstantním maximálním radiálním tlakem nižším než 5 MPa.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití antiestrogenního derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu ke snižování koncentrací glukózy v krvi lidí, zvláště lidí, trpících diabetes.
Dosavadní stav techniky
Diabetes mellitus je systémové onemocnění, charakterizované poruchami působení inzulínu a jiných regulačních hormonů v metabolismu uhlohydrátů, tuků a bílkovin a ve struktuře a funkci krevních cév. Primárním symptomem diabetes je hyperglycemie, doprovázená často glucosuria, obsahem velkého množství glukózy v moči polyuria, vylučování velkého objemu moče. Přídavné symptomy se objevují v chronickém nebo dlouhotrvajícím diabetes. Tyto symptomy zahrnují degeneraci stěn krevních cév. Jakkoliv jsou mnohé rozdílné orgány ovlivněny těmito cévními změnami, jsou nejcitlivějšími nervy, oči a ledviny. Proto dlouhotrvající diabetes, i ošetřovaná inzulínem, vede k oslepnutí.
Rozeznávají se dva typy diabetes. Typ I diabetes, nastupující v malém věku se sklonem ke ketóze, se vyvíjí v časném věku života s mnohem závažnějšími symptomy a má větší vyhlídky na pozdější napadení cévního systému. Ošetřování takového typu diabetes je obtížné a vyžaduje podávání inzulínu. Typ II diabetes mellitus nastupuje v dospělém věku, odolává ketóze, vyvíjí se v pozdějším věku života, je mírnější a nastupuje mnohem postupněji.
K nej významnějšímu pokroku v historii medicínské vědy došlo v roce 1922, kdy Banting a Best demonstrovali působení inzulínu v případě diabetických psů. Avšak dosud není znám jasný obraz základních biochemických defektů diabetes a diabetes zůstává stále vážným zdravotním problémem. Pravděpodobně 2 % populace Spojených států amerických trpí některou formou diabetes. Orální podávání účinných hypoglycemických činidel je důležitým vývojem při ošetřování hyperglycemie. Orální hypoglycemická činidla se zpravidla používají v případě diabetes, nastupující v dospělém věku.
Pozorování na zvířecích modelech a na lidech metabolismu glukózy pro diabetes typu II vede k poznatku, že sexuální steroidy mají souhlasnou úlohu ve fenotypické expresi hyperglycemia. Tato pozorování uspíšila studie působení androgenů a estrogenů na hladinu glukózy v krvi. Podávání testosteronu samičkám krys svaječníky a s odebranými vaječníky vede k výrazné odolnosti inzulínu, která je ve vztahu k morfologických změnám svalstva (Holmang a kol., Am. J. Physiol., 259, str. E555 až 560, 1990, Holmang a kol., Am. J. Physiol., 262, str. E851 až 855, 1992). V případě streptozotocinových diabetických krys implantovaný testosteron antagonizuje schopnost reziduálního inzulínu udržet glycemickou kontrolu (Le a kol., Endocrinology, 116, str. 2450 až 2455, 1985). Na rozdíl od toho mizí glycosuria v případě kastrovaných diabetických KK myší a znova se dostavuje, jestliže se androgeny u těchto myší nahradí (Nonaka a kol., Jpn., J. Vet. Sci., 50, str. 1121 až 1123, 1988, Higuichi a kol., Exp. Anim., 38, str. 25 až 29, 1989).
Výsledky podávání estrogenů také podporují předpoklad, že rovnováha mezi androgeny a estrogeny má rozhodující význam pro vývoj hyperglycemia. Denní podávání estrodiolu diabetické KK myši normalizuje hladinu glukózy v krvi a eliminuje glycosuria (Toshiro a kol., Jpn. J. Vet. Sci., 51, str. 823 až 826, 1989). Estradiol také snižuje hladinu glukózy v krvi v případě C57BL/6J-ob/ob myši (Dubuc, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 180, str. 468 až 473, 1985) a C57BL/KsJ-db/db myši (Garris, Anatomical Record, 225, str. 310 až 317, 1989).
-1 CZ 285522 B6
Vynález se týká způsobu snižování koncentrace glukózy v krvi savců, kteří potřebují snížit koncentraci glukózy v krvi, podáváním terapeuticky účinného množství antiestrogenové sloučeniny nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejího solvátu.
Výrazem „antiestrogen“ se zde vždy míní neendogenní, nesteroidní chemická sloučenina, která vykazuje podstatnou antiestrogenní účinnost (dále definovanou), zároveň však vykazuje hormonální nebo estrogenní působení v určitých selektivních tkáních nebo orgánech. Historicky popisuje literatura antiesterogeny jakožto sloučeniny, které se jak váží na estrogenové receptory (například soutěží s estradiolem se zřetelem na jeho receptory), tak inhibují odezvu dělohy nebo prsu na estrogen in vivo. Mnohé z těchto sloučenin se osvědčily jako užitečné jakožto antikoncepční činidla, činidla proti rakovině nebo proti jiným patologickým stavům, kde je příznivá inhibice estrogenní aktivity. Uvádí se, že mnohé takové sloučeniny jsou smíšenými agonist-antagonisty, to znamená, že se určité hladiny chovají jako estrogenové agonisty, zatímco se větší dávky chovají jako estrogenové antagonisty. Způsoby stanovení klasických antiestrogenů jsou pracovníkům v oboru dobře známé (například Hayes, J.R. a kol., J. A. Endocrinology, 1981, 108, str. 164 až 172 a tam uvedené odkazy).
V poslední době se zjistilo, že určité třídy známých a definovaných antiestrogenů mají schopnost příznivě působit na některé tkáně nebo orgány s odezvou na estrogen, zatímco antagonizují estrogenní odezvu v jiných tkáních a orgánech. Není jasné, zda lze tento rozdíl vysvětlit kvantitativním smíšeným agonistickým a antagonistickým působením, nebo zde je zodpovědným kvalitativně odlišný mechanismus. Příklad takové příznivé odlišné odezvy byl předveden v případě Raloxifenu se zřetelem na jeho schopnost snižovat sérové lipidy a snižovat kostní resorpci v podstatě bez nežádoucích účinků na dělohu u post-monopauzální ženy.
Je třeba připomenout, že ne všechny sloučeniny, jež mohou být antiestrogenní ve smyslu zde uvedené klasické definice, mohou mít působnost a užitečnost, popsanou podle vynálezu.
Obecně antiestrogenovými sloučeninami, použitelnými podle vynálezu, jsou sloučeniny, které jsou antiestrogenní v klasickém slova smyslu, mají však příznivé estrogenní vlastnosti. Nejpříbuznějšími sloučeninami je chemická třída triarylethylenaminů nebo (Z) triarylpropenonaminů. Jiné antiestrogenní chemické třídy jsou založena na jejich vynikajících vlastnostech.
Výhodnými a nej výhodnějšími sloučeninami, použitelnými podle vynálezu, jsou sloučeniny, které vykazují nejvyšší hypoglycemické působení, avšak zároveň nejméně nežádoucích estrogenních vedlejších účinků v orgánech, jako jsou prs a děloha (Jones, C.D. a kol., J. Med. Chem. 1984, 27, str. 1057 až 1066). Kromě toho výhodné sloučeniny, použitelné podle vynálezu, které mají značně sníženou estrogenovou agonistovou aktivitu, jsou mnohem užitečnější pro ošetřovaní mužských pacientů za vyloučení feminizačních vedlejších účinků, jako genecomastia.
Antiestrogeny, použitelné podle vynálezu, jsou sloučeniny, které mají vaznou afinitu pro receptor estrogenu, zpravidla označovanou jakožto Ki-hodnoty, větší než přibližně 0,05 monomolámě až méně než přibližně 5000 monomolámě, vypočtené z hodnot inhibitoru IC5o pomocí rovnice Ki = ICso/[l + (L/Kd)], kde L je koncentrace radioligandu a Kd je disociační konstanta komplexu ligandového receptoru, určovaná saturačními studiemi, nebo z hlediska studeným ligandem pro jeho vlastní vazbu.
Pracovníkům v oboru jsou známé postupy k provádění vazebních zkoušek ke stanovení antiestrogenní a estrogenní aktivity (například Black a Goode, Life Sciences, 26, str. 1453 až 1458 (1980), Black a Goode, Endocrinology, 109, str. 987 až 989 (1981) a Black a kol., Life Science, 32, str. 1031 až 1036 (1983)). Podobně vztah mezi zdánlivou (nebo relativní) vaznou afinitou Ki jako funkcí hodnot inhibitoru IC50, koncentrace radioligandu a disociace komplexu
-2CZ 285522 B6 ligandového receptoru, jak je popsán shora uvedenou rovnicí, je rovněž pracovníkům v oboru znám.
Dále je popsán výhodný způsob stanovení estrogenně/antiestrogenního působení.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití antiestrogenního derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce VI
kde znamená
R16 a R17 hydroxyskupinu,
R18 skupinu obecného vzorce -O-CH2-CH2-X'-NR19R20, kde znamená
X' vazbu,
R19 a R20 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou, a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou a solvátů ke snižování koncentrací glukózy v krvi.
Výrazem „farmaceuticky vhodné soli“ se míní soli sloučenin shora uvedených, které jsou v podstatě netoxické pro živé organismy. Jakožto typické farmaceuticky vhodné soli se uvádějí soli, připravené reakcí sloučenin shora uvedeného obecného vzorce s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami nebo s farmaceuticky vhodnými zásadami alkalických kovů nebo s farmaceuticky vhodnými organickými zásadami, v závislosti na typech substituentů sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí kyselina chlorovodíková, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková a fosforitá. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných organických kyselin, kterých lze použít pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, kyselina šťavelová, karboxylová, citrónová, jantarová, fenylovou skupinou substituované kyseliny alkanoové, a alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí hydrochlorid, hydrobromid, dusičnan, síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, hydrojodid, hydrofluorid, acetát, propionát, formát, oxalát, citrát laktát, p-toluensulfonát, methansulfonát a maleát.
CZ 285522 B6
Shora uvedené sloučeniny se mohou převádět na farmaceuticky vhodné soli reakcí s farmaceuticky vhodnými zásadami alkalických kovů nebo s organickými zásadami. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných zásad, kterých lze použít pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se 5 příkladně uvádějí amoniak, aminy, například triethanolamin, triethylamin a ethylamin. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných zásad alkalických kovů se uvádějí sloučeniny obecného vzorce MOZ, kde znamená M atom alkalického kovu, například atom sodíku, draslíku nebo lithia, a Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Připomíná se, že zcela určitý aniontový nebo kationtový podíl v jakékoliv soli podle vynálezu nemá rozhodujícího významu, pokud taková sůl jako celek je farmaceuticky vhodná a pokud aniontový nebo kationtový podíl nedodávají soli nežádoucí kvality.
Kromě toho některé sloučeniny, použitelné podle vynálezu, mohou vytvořit solváty s vodou nebo 15 s běžnými organickými rozpouštědly. Takové solváty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
První třída antiestrogenů zahrnuje triarylethyleny. Tyto sloučeniny jsou v široké míře známy a jsou popsány jako takové i způsob jejich přípravy v amerických patentových spisech číslo 4 536516 a 2 914563 a v článku Ogawa a kol., Chem Pharm. Bull., 39 (4), str. 911 (1991). 20 Specifickými ilustrativními sloučeninami v této třídě jsou Tamoxifen, Clomiphen a (Z)-4-[l[4-(2-dimethylamino)ethoxy] phenyl]-2-(4-izopropylpheny 1)-1 -butenyl] phenylmonofosfát.
Mezi triarylethyleny patří sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
R bazickou etherovou skupinu obecného vzorce -OCnH2nA, kde znamená n 2, 3 nebo 4, a
A dialkylaminoskupinu, kde alkylový podíl obsahuje na sobě nezávisle 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklickou skupinu ze souboru, zahrnujícího skupinu N-piperidinylovou, N-pyrrolidinylovou, N-morpholinylovou a N-hexamethyleniminoskupinu;
R1 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a sulváty.
Americký patentový spis číslo 4 536516 popisuje Tamoxifen, což je triarylethylen vzorce Ia
-4CZ 285522 B6
(la), a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a solváty a popisuje způsoby jeho přípravy.
Podobně popisuje americký patentový spis číslo 2 914563 triarylethyleny obecného vzorce II
R
kde znamená
R bazickou etherovou skupinu obecného vzorce -OCnH2nA, kde znamená n 2, 3 nebo 4, a
A dialkylaminoskupinu, kde alkylový podíl obsahuje na sobě nezávisle 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cyklickou skupinu, volenou ze souboru, zahrnujícího skupinu N-piperidinylovou, N-pyrrolidinylovou nebo N-morpholinylovou skupinu,
R1 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methoxyskupinu, a
X znamená atom halogenu, přičemž je skupina -OCnH2nA vázána na fenylové jádro v poloze para k atomu uhlíku, vázanému na ethylenovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty. V uvedeném patentovém spise jsou popsány také způsoby přípravy těchto sloučenin.
Ogawa a kol. (Chem Pharm. Bull., 39 (4), str. 911 (1991)) popisuje triarylethyleny obecného vzorce III
-5CZ 285522 B6
(ΠΙ), kde znamená
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R4 skupinu izopropylovou, izopropen-2-ylovou nebo monohydroxyizopropylovou nebo dihydroxyizopropylovou skupinu,
R5 hydroxyskupinu nebo fosfátovou skupinu (-OPO3H2), a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty. V uvedeném patentovém spise jsou popsány také způsoby přípravy těchto sloučenin.
Druhá třída antiestrogenů zahrnuje 2,3-diaryl-2H-l-benzopyrany. Tyto sloučeniny jako takové a způsob jejich přípravy jsou popsány v evropském patentovém spise číslo 470310 Al a v publikaci Sharma a kol., J. Med. Chem., 33, str. 3210, 3216, 3222 (1990). Jakožto specifické objasňující sloučeniny této třídy se uvádějí 2-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-3-[4hydroxyfenyl]-2H-l-benzopyran, 2-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-3-[4-hydroxyfenyI]7-hydroxy-2H-1 -benzopyran.
Evropský patentový spis číslo 470310 Al popisuje benzopyrany obecného vzorce IV
kde znamená
R6 a R7, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 17 atomy uhlíku nebo akoxykarbonylovou skupinu.
R8 skupinu vzorce
-6CZ 285522 B6
-OCH2CH2N
a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty. V uvedeném patentovém spise jsou popsány také způsoby přípravy těchto sloučenin.
Třetí třída antiestrogenů zahrnuje l-aminoalkyl-2-fenylindoly. Tyto sloučeniny a způsob jejich přípravy popsal Angerer a kol., J. Med. Chem. 33, str. 2635 (1990).
Tyto l-aminoalkyl-2-fenylindoly mají obecný vzorce V
(V), kde znamená
R9 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R10 a R11 methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, m 4 až 8,
IT 17 1Ί
Y skupinu obecného vzorce NR R , kde znamená R a R na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo jeden ze symbolů R12 a R13 atom vodíku a druhý benzylovou skupinu nebo oba dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu, přičemž jsou popsány také jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Čtvrtá třída antiestrogenů zahrnuje 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofeny; (2-triarylpropenony). Tyto sloučeniny a způsob jejich přípravy jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 133814 a v americkém patentovém spise číslo 4 418068 a popsal je rovněž Jones a kol., J. Med. Chem., 27, str. 1057 až 1066 (1984). Jakožto specifické příkladné sloučeniny této třídy se uváděj í Raloxifen [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo [b]th i en—3—y 1] [4-[2-{ 1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonhydrochlorid, dříve označený jakožto keoxifen, a [6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(l-pynOlidinyl)ethoxy]fenyl]methanonhydrochlorid.
Jakožto příkladné se uvádějí 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofeny podle amerického patentového spisu číslo 4 133814 obecného vzorce VI
CZ 285522 B6
kde znamená
R16 atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkanoyloxyskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoyloxypodílu, substituovanou nebo nesubstituovanou aroyloxyskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryloxykarbonyloxyskupinu,
R17 atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku adamantoyloxyskupinu, atom chloru nebo bromu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkanoyloxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoyloxypodílu, substituovanou nebo nesubstituovanou aroyloxyskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryloxykarbonyloxyskupinu,
R18 skupinu obecného vzorce -O-CH2-CH2-X'-NR19R20, kde znamená
X' vazbu nebo skupinu -CH2- a
R19 a R20 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oba dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí pyrrolidinylovou, piperidinylovou, hexamethyleniminylovou nebo morfolinylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a solváty.
Způsoby přípravy těchto sloučenin jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 1333814. Raloxifen a způsob jeho přípravy je popsán v americkém patentovém spise číslo 4 418068.
Pátá třída antiestrogenů zahrnuje v poloze 1 substituované 2-aryldihydronaftaleny. Tyto sloučeniny a způsob jejich přípravy jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4400543, 4323707, 4 230862 a 3 274213. Jakožto specifické příkladné sloučeniny této třídy se uvádějí Nafoxiden a Trioxifen.
Jakožto příkladné se uvádějí v poloze 1 substituované 2-aryldihydronaftaleny podle amerického patentového spisu číslo 4230862 obecného vzorce VII
-8CZ 285522 B6 (VII),
kde znamená
Z skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH-,
R16 atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R17 atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, benzyloxyskupinu, adamantoyloxyskupinu, atom chloru nebo atom bromu,
R,s alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -O-CH2-CH2-NR19R20, kde znamená
R19 a R20 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oba dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo morfolinylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy R17 znamená atom vodíku, znamená R16 atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a alespoň jeden ze symbolů R16 a R17 má jiný význam než atom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a solváty.
Způsoby přípravy těchto sloučenin jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 230862.
Jakožto další příkladné se uvádějí v poloze 1 substituované 2-aryldihydronaftaleny podle amerického patentového spisu číslo 3 274213 obecného vzorce VIII
kde znamená
R19 a R20 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo oba dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí pětičlennou až sedmičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu, volenou ze souboru, zahrnujícího skupinu pyrrolidinylovou, 2-methylpyrrolidinylovou, 2-dimethylpyrrolidinylovou, piperazinylovou, 4-methylpiperazinylovou, 2,4-dimethylpiperazinylovou, morfolinylovou, piperidinylovou, 2-methyl
-9CZ 285522 B6 piperidinylovou, 3-methylpiperidinylovou, hexamethyleniminylovou, homopiperazinylovou a homomorfolinylovou, q 2 až 6, p 1 až 4,
R21 alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a solváty.
Způsob přípravy těchto sloučenin je zde popsán.
Šestá třída antiestrogenů zahrnuje v poloze 2 substituované 3-arylbenzofurany. Tyto sloučeniny a způsob jejich přípravy popsal Teo a kol., J. Med. Chem. 35, str. 1330 až 1339.
Jakožto v poloze 2 substituované 3-arylbenzofurany, které popsal Teo a kol., J. Med. Chem. 35, str. 1330 až 1339, se uvádějí sloučeniny obecného vzorce IX
(ix), och2ch2r23 kde znamená
X2 atom halogenu,
Y2 vazbu nebo skupinu -CH2R22 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R23 skupinu obecného vzorce -NRI9R20, kde znamená
R19 a R20 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oba dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí pyrrolidinylovou, piperidinylovou hexamethyleniminylovou nebo morfolinylovou skupinu, ajejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a solváty.
Způsoby přípravy těchto sloučenin popsal Teo a kol., J. Med. Chem. 35, str. 1330 až 1339.
Výhodnou třídou sloučenin, použitelných podle vynálezu, jsou benzothiofeny. Především jsou výhodnými benzothiofeny obecného vzorce X
-10CZ 285522 B6
kde znamená
X1 vazbu nebo skupinu -CH2-,
R16 hydroxyskupinu, methoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkanoyloxyskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoyloxypodílu, substituovanou nebo nesubstituovanou aroyloxyskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryloxykarbonyloxyskupinu,
R17 atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom chloru nebo bromu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkanoyloxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoyloxypodílu, substituovanou nebo nesubstituovanou aroyloxyskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryloxykarbonyloxyskupinu,
Y1 heterocyklickou skupinu, volenou ze souboru, zahrnující pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo hexamethyleniminylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a solváty.
Obzvláště s výhodou se podle vynálezu používá Raloxifen a jeho pyrrolidinylové analogy.
Vynález se tedy týká způsobu snižování koncentrace glukózy v krvi savců, přičemž se podává terapeuticky účinné množství antiestrogenové sloučeniny nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejího farmaceuticky vhodného solvátu. Výrazem „terapeuticky účinné množství“ se zde vždy míní množství sloučeniny, potřebné k dosažení hypoglycemického působení po podání s výhodou lidem, trpícím nebo náchylným k diabetes v dospělém věku. Hypoglycemické působení zahrnuje terapeutické a/nebo profylaktické ošetřování. Vynález se týká také současného orálního podávání hypoglycemicky účinných látek a inzulínu nebo inzulínových derivátů. Takové přídavné ošetření terapeutickými činidly určuje lékař podle okolností ošetřovaného stavu.
Hypoglycemická účinnost sloučenin podle vynálezu se stanovuje zkoušením účinnosti sloučenin in vivo v případě samečků životaschopných žlutých obézních diabetických myší. Zkouška se provádí následujícím způsobem.
Použije se pěti samečků ve stáří 6 měsíců životaschopných žlutých obézních myší s vrozenou diabetes (VY/WfL-A^/a, označovaných jakožto diabetická myš) ze skupiny organizace Lilly. Kmen VY, nesoucí A'7 mutaci, byl převeden před 20 lety od Dr. George L. Wolffa od laboratoří Lilly Research laboratories. Skupina byla udržována pářením sestra x bratr mezi A^a a a/a myší. Sameček životaschopné žluté myši je obézní, hyperglycemický, hyperinzulinemický a odolný inzulínu.
- 11 CZ 285522 B6
Myši se umístí po šesti do plastové klece s vystláním a mají k dispozici podle libosti vodu a krmivo Purina Formulab Chow 5008 (Purina Milles, St. Louis, MO). Teplota v místnosti s myšmi se udržuje na 23 ± 2 °C. V místnosti je světlo od 6 do 18 hodin.
Antiestrogeny se zkoušejí v různých dávkách jakožto příměs do krmivá. Každá dávka antiestrogenu se zkouší na šesti myších v téže kleci. Sloučeniny se smísí s práškovým krmivém a peletizují se. Myším, kterých se používá jako kontroly, se dává peletizované krmivo bez zkoušené sloučeniny. Krevní vzorky se shromažďují z ocasní cévy bezprostředně před začátkem zkoušky a týden po začátku zkoušky. Koncentrace glukózy v krvi se stanovuje metodou glukózoxidázy za použití zařízení 300 Alpkem Rapid Flow Analyzer (Clackamaus, OR).
Hodnoty, uvedené v tabulce I, II a III, jsou středními hodnotami každé zkoušky, přičemž se každá tabulka týká jednotlivé zkoušky. Dávky jsou středními dávkami se zřetelem na skutečnou spotřebu krmivá a tělesnou hmotnost. V tabulce II se uvádějí výsledky ICI 16484, což je antiestrogen v podstatě prostý estrogenní aktivity a nespadá do rozsahu vynálezu. Statistická analýza výsledků se provedla způsobem nejnižšího významného rozdílu na základě analýzy odchylek.
Tabulka I
Hypoglycemická účinnost zkoušených sloučenin v případě obézní diabetické myši
| Zkoušená sloučenina | Dávka mg/kg/den | Koncentrace glukózy v krvi (mg/dl) | ||
| 0 dní | 7 dní | 14 dní | ||
| Tamoxifen | 0,08 | 483 ± 15 | 280 ± 42 | 288 ± 28 |
| 0,20 | 466 ± 31 | 194 ±29 | 196 ±23 | |
| 0,74 | 533 ± 16 | 240 ± 32 | 188 ±20 | |
| 2,30 | 450 ± 39 | 183 ±22 | 207 ± 26 | |
| Trioxifene | 0,09 | 483 ± 20 | 223 ± 26 | 234 ± 32 |
| 0,27 | 501 ± 13 | 192 ± 27 | 164 ± 14 | |
| 0,88 | 471 ±32 | 186 ±27 | 158 ± 12 | |
| 2,00 | 501 ±32 | 154 ±24 | 141 ±4 | |
| neošetřená kontrola | 0,02 | 543 ±31 | 457 ± 27 | 434 ±9 |
Tabulka II
Hypoglycemická účinnost zkoušených sloučenin v případě obézní diabetické myši
| Zkoušená sloučenina | Dávka mg/kg/den | Koncentrace glukózy v krvi (mg/dl) | ||
| 0 dní | 7 dní | 14 dní | ||
| ICI 164384 N-n-butyl-N-methyl-11-(3,17βdihydroxyestra-1,3,5( 10)-trien-7a-yl)undecamid | 0,03 | 366 ± 17 | 326 ±21 | 317 ± 30 |
| 0,30 | 381 ± 18 | 388 ± 16 | 327 ± 14 | |
| 2,80 | 383 ± 27 | 292 ± 26 | 297 ± 15 | |
| [6-hydroxy-2~(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-( 1pyrrolidinyl)ethoxy-l-fenyl]methanon-hydrochlorid | 0,03 | 354 ± 13 | 361 ± 14 | 318 ± 15 |
| 0,24 | 327 ± 20 | 250 ±33 | 210 ±26 | |
| 1,95 | 379 ± 18 | 185 ±44 | 163 ±32 | |
| 17a-ethyny lestradiol | 0,02 | 400 ± 17 | 108 ±3 | 105 ±2 |
- 12CZ 285522 B6
Tabulka III
Hypoglycemická účinnost zkoušených sloučenin v případě obézní diabetické myši
Zkoušená Dávka Koncentrace glukózy v krvi (mg/dl) sloučenina mg/kg/den 0 dní 7 dní 14 dní
| Raloxifen | 0,1 | 363 ± 23 | 354 ± 16 | 357 ±11 |
| 0,28 | 406 ± 20 | 378 ± 17 | 314 ± 11 | |
| 0,84 | 373 ± 34 | 239 ± 39 | 196 ±35 | |
| 2,4 | 407 ± 14 | 231 ±34 | 165 ±32 | |
| 7,36 | 390 ± 10 | 210±26 | 177 ±25 | |
| 17a-ethynylestradiol | 0,025 | 399 ± 10 | 186 ± 10 | 151 ± 14 |
Další popis se týká výhodných způsobů stanovení estragenických/antiestragenických aktivit shora popsaných sloučenin.
Hustota stehenní kosti
Samičky krysy Sprague Dawley, staré 75 dní (o hmotnosti 225 až 275 g), se získají od organizace Charles River Laboratories (Portage, MI). Krysy se chovají v klecích po třech a mají dostupnou vodu a potravu podle libosti (za obsahu vápníku přibližně hmotnostně 1 %). Teplota v místnosti se udržuje 22,2 ± 1,7 °C za minimální relativní vlhkosti vzduchu 40%. Perioda osvitu je 12 hodin světla a 12 hodin tmy.
Týden po příchodu se provede oboustranné odnětí vaječníků anestetizovaným krysám (44 mg/kg Ketaminu a 5 mg/kg Xylazinu [Butler, Indianopolis, IN] podané intramuskulámě). S ošetřováním nosičem, estrogenem nebo zkoušenou sloučeninou se započne ve dni chirurgického zákroku po probrání z anestesie. Orální dávka se podává sondou v 0,5 ml 1 % karboxymethylcelulózy (CMC). Tělesná hmotnost se stanovuje ve dni chirurgického zákroku a po týdnech po něm a dávka se upravuje podle změn tělesné hmotnosti. Nosičem a estrogenem ošetřované krysy s odebranými vaječníky (OVX) a neodebranými vaječníky (nedotčené) se hodnotí paralelně s každou experimentální skupinou jakožto negativní a pozitivní kontrola.
Krysy se ošetřují denně po dobu 35 dní (6 krys na ošetřovanou skupinu) a usmrtí se asfyxiací oxidem uhličitým 36. den. V některých případech se shromažďují kardiatické vzorky krve (pro stanovení cholesterolu) od anestetizovaných (systémem Ketamin/Xylazin) krys před asfyxiací oxidem uhličitým. Perioda 35 dní je dostatečná k dosažení maximální redukce hustoty kostí, jak shora popsáno. Ve chvíli usmrcení se vyjme děloha, odříznou se vnější tkáně a odstraní se kapalný obsah před stanovením mokré hmotnosti k potvrzení defícience estrogenu, související s úplným odstraněním vaječníků. Hmotnost dělohy se rutinně snižuje přibližně 75 % jako odezva na odnětí vaječníků. Děloha se vloží do 10% neutrálně pufrovaného formalinu k umožnění následné histologické analýzy.
Vyříznou se pravé stehenní kosti a hodnotí se distální metaphysa 1 mm od čéškového žlábku jednofotonovou absorpciometrií. Výsledky denzitometrického měření představují výpočet hustoty kosti jako funkci minerálního obsahu a šířky kosti.
Odnětí vaječníků krysám způsobuje snížení hustoty stehenní kosti přibližně 25% ve srovnání s kontrolami, ošetřovanými jen nosičem. Estrogen, podávaný v orální aktivní formě ethinylestradiolu (EE2) předchází této ztrátě kostí v závislosti na dávce, působí však rovněž stimulačně na dělohu, jejíž hmotnost se blíží hmotnosti u nedotčených krys při podání v množství 100 pg/kg.
-13 CZ 285522 B6
Histologické parametry dělohy.
Vzrůst epiteliální výšky je znakem estrogenicity terapeutických činidel a může být spojován se vzrůstem výskytu rakoviny dělohy. Porovnává se vzrůst epitheliální výšky u kontrolních zvířat s odebranými vaječníky. Ošetřování estradiolem zvyšuje epitheliální výšku na vyšší tloušťku než v případě nedotčených krys.
Estrogenicita se také posuzuje hodnocením nepříznivé odezvy eosinofílní infiltrace do stromální vrstvy dělohy. Jak očekáváno, estradiol způsobuje značné zvýšení eosinofílní infiltrace.
Tloušťka stroma a mnyometria se rovněž měří. Estrogen způsobuje zvýšení obou těchto parametrů.
Celkové skoré estrogenicity je kompilací všech čtyř parametrů.
Některé hodnoty se mohou uvádět jako procentová inhibice ztráty kostí a procentové zvýšení hmotnosti dělohy, což se vypočítává tímto způsobem:
Procentová inhibice ztráty kostí se rovná (hustota kosti ošetřených zvířat s odejmutými vaječníky - hustota kosti neošetřených zvířat s odejmutými vaječníky) + (hustota kosti estrogenem ošetřených zvířat s odejmutými vaječníky - hustota kosti neošetřených zvířat s odejmutými vaječníky) x 100.
Procentový zvýšení hmotnosti dělohy se rovná (hmotnost dělohy ošetřených zvířat s odejmutými vaječníky - hmotnost dělohy neošetřených zvířat s odejmutými vaječníky) + (hmotnost dělohy estrogenem ošetřených zvířat s odejmutými vaječníky - hmotnost dělohy neošetřených zvířat s odejmutými vaječníky) x 100
Lipid v séru
Samičky krysy Sprague Dawley, staré 75 dní (o hmotnosti 200 až 225 g) se získají od organizace Charles River Laboratories (Portage, MI). Krysy se buď oboustranně zbaví vaječníků (OVX) nebo se podrobují zákroku Sham v organizaci Charles River Laboratories a po jednom týdnu se vrátí.
Krysy se po příchodu chovají v kovových zavěšených klecích po třech nebo po čtyřech a mají nadbytek potravy podle libosti (za obsahu vápníku přibližně hmotnostně 0,5 %) a vody po dobu jednoho týdne. Teplota v místnosti se udržuje 22,2 ± 1,7 °C za minimální relativní vlhkosti vzduchu 40 %. Perioda osvitu je 12 hodin světla a 12 hodin tmy.
Dávkovači režim/tkáň - shromažďování.
Po jednotýdenní aklimatizaci (tedy dva týdny po odnětí vaječníků) se započne s podáváním zkoušené sloučeniny. Všechny sloučeniny se podávají orálně v dávce 1 ml/kg tělesné hmotnosti. Subkutánně se podává 17|3-estradiol ve 20% polyethylenglykolovém nosiči, přičemž 17-aethinylestradiol a zkoušená sloučenina se podávají orálně ve formě suspenze v 1% karboxymethylcelulóze nebo v 20% cyklodextrinu. Denní dávka se krysám podává po dobu čtyř dnů. Po čtyřech dnech dávkování se krysy zváží a anestetizují se systémem Ketazin/Xylazin (2:1, objem : objem) kardiatickou punkcí. Krysy se pak usmrtí asfixiací oxidem uhličitým, vyřízne se děloha a stanoví se její hmotnost.
- 14CZ 285522 B6
Analytické stanovení cholesterolu
Vzorky krve se nechají srazit při teplotě místnosti v průběhu dvou hodin a získané sérum se odstraňuje po dobu 10 minut za počtu otáček 3000/min. Sérový cholesterol se stanovuje vysoce přesnou zkouškou na cholesterol Boehringer Mannheim Diagnostics. Při této zkoušce se cholesterol oxiduje na cholest-4-en-3-on a peroxid vodíku. Peroxid vodíku se pak nechává reagovat s fenolem a s 4-aminofenazonem v přítomnosti peroxidázy za získání p-chinonoeminového barviva, které se hodnotí spektrofotometricky při 500 nm. Koncentrace cholesterolu se pak vypočte proti standardní křivce. Celá zkouška se automatizuje za použití Biomek Automated Workstation.
Děložní eosinofilní peroxidázová (EPO) zkouška
Děloha se udržuje při teplotě 4 °C až do doby enzymatické analýzy. Děloha se pak homogenizuje v 50 objemech 50 nM Tris pufru (hodnota pH 8,0), obsahujícího 0,005 % tritonu X-100. Po přidání 0,01% peroxidu vodíku a 10 mM o-fenylendiaminu (konečné koncentrace) v Tris pufru se monitoruje vzrůst absorbance po dobu jedné minuty při 450 nm. Přítomnost eosinofilů v děloze je indikací estrogenní účinnosti sloučeniny. Maximální rychlost 15 sekundového intervalu se stanovuje v počáteční lineární části reakční křivky.
Pokusné skupiny
Všechny pokusné skupiny mají pět nebo šest zvířat.
Odebrání vaječníků u krys způsobuje vzrůst koncentrace cholesterolu v séru ve srovnání s nedotčenými krysami, ošetřovanými kontrolou. Estrogen, podávaný v orálně aktivní formě jako ethinylestradil (EE2), způsobuje pokles koncentrace cholesterolu v séru, v dávce, závisející na způsobu podání, avšak zároveň má stimulační působení na dělohu a působí, že se hmotnost dělohy blíží hmotnosti dělohy nedotčených krys po podávání v dávce 100 pg/kg/den.
Histologické parametry
Histologické hodnocení se provádí shora uvedeným způsobem.
Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu jakožto na estrogenu závislých nádorů prsu se hodnotí způsobem, popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 133814 a 4 418068.
Sloučeniny, používané způsobem podle vynálezu, jsou účinné v širokém oboru dávek. Například je zpravidla denní dávka účinné látky přibližně 10 až přibližně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti. Při ošetřování dospělých lidí je výhodnou dávka přibližně 50 až 600 mg/kg. Určitou dávku podávané sloučeniny stanovuje ostatně lékař se zřetelem na okolnosti ošetřovaného případu, jako jsou určitá podávaná sloučenina, cesta podání, ošetřovaný stav, věk, hmotnost a odezva určitého ošetřovaného jedince a závažnost ošetřovaných symptomů a podobné skutečnosti. Uvedený obor dávek je tedy míněn toliko příkladně a neznamená žádné omezení vynálezu. Jakkoliv se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají orálně, je možné také jejich podání transdermální, subkutánní, intranasální, intramuskulámí a intravenózní cestou.
Jakkoliv se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat přímo, je výhodné jejich zpracování na formu farmaceutických prostředků, obsahujících farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient a sloučeninu, účinnou podle vynálezu. Takové farmaceutické prostředky obsahují hmotnostně 0,01 až 99 % sloučeniny podle vynálezu.
- 15 CZ 285522 B6
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí) a měkkých a tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akácie, fosforečnan vápenatý, algináty, kapalný parafin, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, rostlinné oleje, například olivový olej, vstřikovatelné organické estery, například ethyloleát, mastek, stearát hořečnatý, voda a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému.
Pro orální podání se sloučeniny účinné podle vynálezu ideálně mísí s nosiči a ředidly a lisují se na formu tablet, nebo se zapouzdřují do želatinových kapslí.
Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 1 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 5 až přibližně 300 mg látky účinné podle vynálezu. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka, vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené k dosažení požadovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují. „Účinnou látkou“ se vždy rozumí sloučenina obecného vzorce I podle tabulky I, II a III shora uvedené.
Příklady farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)Hmotnostní obsah (%)
| účinná látka | 250 | 55,0 |
| škrob,sušený | 200 | 43,0 |
| stearát hořečnatý | 10 | 2,0 |
| celkem | 460 | 100,0 |
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 460 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 2
Kapsle, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
-16CZ 285522 B6
Množství (mg/kapsle)Hmotnostní obsah (%)
| účinná látka | 20 | 10,0 |
| škrob | 89 | 44,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 89 | 44,5 |
| stearát hořečnatý | 2 | 1,0 |
| celkem | 200 | 100,0 |
Účinná látka, mikrokrystalická celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No.
mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 200 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Kapsle, obsahující vždy 100 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
účinná látka polyoxyethylensorbitanmonooleát škrob práškový celkem
Množství v kapsli
100,00 mg 0,05 mg
250,00 mg
250,05 mg
Hmotnostní obsah (%) 29,00
0,02
71,00 100,02
Složky se důkladně promísí a plní se do prázdných želatinových kapslí.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, obsahující vždy 10 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta)Hmotnostní obsah (%)
| účinná látka | 10,00 | 10,0 |
| škrob | 45,0 | 45,0 |
| celulóza, mikrokrystalická | 35,0 | 35,0 |
| polyvinylpyrrolidon | ||
| (10% roztok ve vodě) | 4,0 | 4,0 |
| natriumkarboxymethylovaný škrob | 4,5 | 4,5 |
| stearát hořečnatý | 0,5 | 0,5 |
| mastek | 1,0 | 1,0 |
| celkem | 100,0 | 100,0 |
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 100 mg.
- 17CZ 285522 B6
Množství (mg/tableta)Hmotnostní obsah (%)
Příklad farmaceutického prostředku 5
Tablety se připravují z následujících složek:
| účinná látka | 250 | 38,0 |
| celulóza, mikrokrystalická | 400 | 60,0 |
| oxid křemičitý, sublimovaný | 10 | 1,5 |
| kyselina stearová | 5 | 0,5 |
| celkem | 665 mg | 100,0 |
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Suspenze, obsahující vždy 5 mg účinné látky v 40 ml, se připravuje z následujících složek:
na 5 ml suspenze
| účinná látka | 50,00 mg |
| natriumkarboxymethylcelulóza | 50,00 mg |
| sirup | 1,25 ml |
| roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml |
| chuťová přísada | q.v. |
| barvivo | q.v. |
| čištěná voda q.s. do | 5,0 ml |
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:
Hmotnostní koncentrace (%)
| účinná látka | 0,25 |
| ethanol | 25,75 |
| hnací prostředek 22 (chlordifluormethan) | 70,00 |
| celkem | 100,00 |
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese do části hnacího prostředku, ochlazeného na teplotu -30 °C a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.
-18CZ 285522 B6
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek, obsahující jakožto účinnou látku antiestrogenovou sloučeninu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát, pro ošetřování hyperglycemia savců, zvláště lidí.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Použití antiestrogenního derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce VI:
kde znamená
R16 a R17 hydroxyskupinu,
R18 skupinu obecného vzorce -O-CFk-CFk-X-NR^R20, kde znamená
X' vazbu,
R19 a R20 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou, a jeho farmaceuticky vhodných adiční soli s kyselinou a solvátů pro výrobu léčiva ke snižování koncentrací glukózy v krvi.
2. Použití podle nároku 1 derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofenu obecného vzorce VI, kterým je [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyljmethanon a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli a solváty.
3. Použití podle nároku 1 derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofenu obecného vzorce VI, kterým je [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl] [4—[2—(l-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyljmethanon a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli a solváty.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9201329A FR2687095B1 (fr) | 1992-02-06 | 1992-02-06 | Procede de fabrication d'un fil composite et produits composites obtenus a partir dudit fil. |
| PCT/FR1993/000125 WO1993015893A1 (fr) | 1992-02-06 | 1993-02-05 | Procede de fabrication d'un fil composite et produits composites obtenus a partir dudit fil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ235993A3 CZ235993A3 (en) | 1994-03-16 |
| CZ284522B6 true CZ284522B6 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=9426392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932359A CZ284522B6 (cs) | 1992-02-06 | 1993-02-05 | Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5451355A (cs) |
| EP (1) | EP0579822B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06506643A (cs) |
| KR (1) | KR100263784B1 (cs) |
| AU (1) | AU665624B2 (cs) |
| BR (1) | BR9304114A (cs) |
| CA (1) | CA2107671C (cs) |
| CZ (1) | CZ284522B6 (cs) |
| DE (1) | DE69304158T2 (cs) |
| ES (1) | ES2093411T3 (cs) |
| FI (1) | FI102467B (cs) |
| FR (1) | FR2687095B1 (cs) |
| HU (1) | HU215363B (cs) |
| IL (1) | IL104629A0 (cs) |
| MX (1) | MX9300661A (cs) |
| SK (1) | SK283876B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993015893A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0144906B1 (ko) * | 1995-03-31 | 1998-07-01 | 김광호 | 불휘발성 메모리 소자 및 그 제조방법 |
| FR2735151B1 (fr) * | 1995-06-09 | 1997-07-18 | Vetrotex France Sa | Composition d'ensimage pour fils composites et fils composites revetus de cette composition |
| TW357200B (en) * | 1995-09-13 | 1999-05-01 | Owens Corning Fiberglas Tech | Unidirectional fabric and method and apparatuses for forming the same |
| SE9602127D0 (sv) * | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Lennart Tingskog | Bandtransportör |
| US6533882B1 (en) | 1996-08-12 | 2003-03-18 | Owens Corning Fiberglas Technology, Inc. | Chemical treatments for fibers and wire-coated composite strands for molding fiber-reinforced thermoplastic composite articles |
| US7078098B1 (en) | 2000-06-30 | 2006-07-18 | Parker-Hannifin Corporation | Composites comprising fibers dispersed in a polymer matrix having improved shielding with lower amounts of conducive fiber |
| US6099910A (en) * | 1996-08-12 | 2000-08-08 | Owens Fiberglas Technology, Inc. | Chemical treatments for fibers |
| US6004650A (en) * | 1996-12-31 | 1999-12-21 | Owens Corning Fiberglas Technology, Inc. | Fiber reinforced composite part and method of making same |
| US6122877A (en) * | 1997-05-30 | 2000-09-26 | Andersen Corporation | Fiber-polymeric composite siding unit and method of manufacture |
| USD402770S (en) | 1997-07-23 | 1998-12-15 | Andersen Corporation | siding panel |
| US6436484B1 (en) | 1997-12-09 | 2002-08-20 | Coats American, Inc. | Processes for coating sewing thread |
| US6254817B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-07-03 | Bay Mills, Ltd. | Reinforced cementitious boards and methods of making same |
| US6264746B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-07-24 | Owens Corning Fiberglas Technology, Inc. | Cross-head die |
| EP1094042A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-25 | Art Trading Services SA | Fiber impregnation with thermoplastic and thermoset polymers as liquids, as emulsion or suspension |
| CA2396362A1 (en) | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Saint-Gobain Technical Fabrics Of America, Inc. | Smooth reinforced cementitious boards and methods of making same |
| WO2001051544A2 (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Dow Global Technologies Inc. | Process for in-line forming of pultruded composites |
| WO2002020898A2 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-14 | Owens Corning | Die for making composite cable |
| GB0110351D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Infinity Squared Ltd | Flexible high strength composite |
| US9093191B2 (en) * | 2002-04-23 | 2015-07-28 | CTC Global Corp. | Fiber reinforced composite core for an aluminum conductor cable |
| US7179522B2 (en) * | 2002-04-23 | 2007-02-20 | Ctc Cable Corporation | Aluminum conductor composite core reinforced cable and method of manufacture |
| US7049251B2 (en) | 2003-01-21 | 2006-05-23 | Saint-Gobain Technical Fabrics Canada Ltd | Facing material with controlled porosity for construction boards |
| CH696347A5 (de) * | 2003-05-23 | 2007-05-15 | Sia Abrasives Ind Ag | Verfahren zum Kalibrieren und/oder Verzwirnen von mit Kunststoff beschichteten Fasern. |
| KR20070014109A (ko) * | 2003-10-22 | 2007-01-31 | 씨티씨 케이블 코포레이션 | 알루미늄 컨덕터 합성코어 보강 케이블 및 그 제작방법 |
| US7438971B2 (en) * | 2003-10-22 | 2008-10-21 | Ctc Cable Corporation | Aluminum conductor composite core reinforced cable and method of manufacture |
| BE1016475A4 (nl) * | 2005-03-07 | 2006-11-07 | Debergh Ludo | Werkwijze voor het vervaardigen van geextrudeerde wapeningskoord opgebouwd uit vezels en een bindmiddel en geextrudeerde wapeningskoord opgebouwd uit vezels en een bindmiddel volgens deze werkwijze bekomen. |
| WO2007106390A2 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Amesbury Group, Inc | Apparatus and method for manufacturing reinforced weatherstrip, and such a weatherstrip |
| DE102007015414B4 (de) * | 2007-03-30 | 2009-04-09 | Frenken, Johannes Jakob | Fadentränkvorrichtung |
| US8178020B2 (en) * | 2007-07-24 | 2012-05-15 | Pascale Industries, Inc. | Multicomponent textile fibers, methods for their production, and products made using them |
| US8388169B2 (en) * | 2008-06-26 | 2013-03-05 | Eveready Battery Company, Inc. | Light device having thermoset composite housing and electrical interconnect |
| US20110014467A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Brown Nancy E | Extrusion coated non-twisted yarn |
| MY162968A (en) | 2011-06-03 | 2017-07-31 | Cytec Tech Corp | Resin coated radius fillers and system and method of making the same |
| DE102011052520A1 (de) * | 2011-08-09 | 2013-02-14 | Aumann Gmbh | Vorrichtung zur Beschichtung von elektrisch leitenden Drähten |
| DE102011118719A1 (de) | 2011-11-16 | 2013-05-16 | Brabender Gmbh & Co.Kg | Vorrichtung zum Extrudieren eines medizinischen Instruments, das in einen menschlichen oder tierischen Körper einführbar ist |
| TWI509118B (zh) * | 2013-04-26 | 2015-11-21 | Asiatic Fiber Corp | Preparation of conductive yarns |
| DE102014005901A1 (de) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Marvis Medical Gmbh | Vorrichtung zum Extrudieren eines strukturierten Extrudats |
| US20150327861A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-19 | S. Jackson, Inc. | Radiopaque suture |
| CN104260349B (zh) * | 2014-09-15 | 2017-02-08 | 余金文 | 一种熔融堆积3d打印机及其打印方法 |
| CN107923217A (zh) | 2015-02-13 | 2018-04-17 | 埃美斯博瑞集团有限公司 | 低压缩力的tpe耐候性密封件 |
| DE102015114488A1 (de) | 2015-08-31 | 2017-03-02 | Marvis Medical Gmbh | Vorrichtung zum Extrudieren eines strukturierten Extrudats |
| US10442115B2 (en) | 2016-05-25 | 2019-10-15 | Johns Manville | Manufacturing thermoplastic composites and articles |
| IT201600128201A1 (it) * | 2016-12-19 | 2018-06-19 | Lemur S R L | Apparato e metodo per rivestire un'anima filiforme e articolo filiforme cosi' ottenuto |
| US11065830B2 (en) * | 2017-04-26 | 2021-07-20 | The Boeing Company | Pultrusion systems that apply lengthwise curvature to composite parts |
| EP3599072A1 (de) * | 2018-07-05 | 2020-01-29 | Tipper Tie technopack GmbH | Verfahren und vorrichtung zum auftragen von lackierungsschichten auf ein beschichtungsgut |
| CN109016493B (zh) * | 2018-08-22 | 2020-04-07 | 大连理工大学 | 一种压力调控的连续纤维复合材料fdm 3d打印方法 |
| CN110712349B (zh) * | 2019-10-17 | 2021-05-11 | 深圳市和泰盛电子线材有限公司 | 一种线材押出外被机 |
| CN112477133B (zh) * | 2020-08-28 | 2021-09-17 | 中科院广州电子技术有限公司 | 一种混合式连续纤维增强材料3d打印挤出系统 |
| EP4294617A1 (en) | 2021-02-17 | 2023-12-27 | Universidade do Minho | Impregnation device to produce continuous fibre reinforced thermoplastic filaments for 3d printing, and impregnation method thereof |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2198085A (en) * | 1938-02-23 | 1940-04-23 | Letourneau Inc | Apparatus for applying flux to welding rod |
| FR1024205A (fr) * | 1949-09-02 | 1953-03-30 | Mapre | Tête d'équerre perfectionnée pour boudineuse à extrusion de matières plastiques |
| DE1139970B (de) * | 1957-06-14 | 1962-11-22 | Troester Maschf Paul | Umlenk-Spritzkopf fuer Schneckenpressen |
| US3467739A (en) * | 1964-03-23 | 1969-09-16 | Owens Corning Fiberglass Corp | Method and apparatus for forming products and control therefor |
| US3676095A (en) * | 1970-06-25 | 1972-07-11 | Owens Corning Fiberglass Corp | Process for producing air blown glass fiber strand mat |
| US3694131A (en) * | 1971-03-25 | 1972-09-26 | Dart Ind Inc | Die for impregnating and coating filamentary material |
| DE2727427A1 (de) * | 1977-06-18 | 1979-01-04 | Hein Lehmann Ag | Ummantelter metalldraht sowie verfahren und vorrichtung zu seiner herstellung |
| JPS582059B2 (ja) * | 1979-11-07 | 1983-01-13 | 古河電気工業株式会社 | 押出機クロスヘツド |
| JPS56101839A (en) * | 1980-01-21 | 1981-08-14 | Furukawa Electric Co Ltd:The | Nipple for extruding and sheathing plural number of core wires |
| GB2067612A (en) * | 1980-01-23 | 1981-07-30 | Smith H R | Fibre reinforced materials and methods of making and using them |
| JPS56150527A (en) * | 1980-04-25 | 1981-11-21 | Furukawa Electric Co Ltd:The | Cross head of extruder |
| FR2481985A1 (fr) * | 1980-05-09 | 1981-11-13 | Saint Gobain Vetrotex | Dispositif pour la coupe de fils continus, notamment de fils de verre |
| FR2544874B1 (fr) * | 1983-04-22 | 1985-06-14 | Cables De Lyon Geoffroy Delore | Procede de fabrication d'un cable a fibres optiques, et dispositif de mise en oeuvre de ce procede |
| EP0133825B1 (fr) * | 1983-06-28 | 1987-09-09 | Elf Atochem S.A. | Matériau composite souple et son procédé de fabrication |
| IT1185951B (it) * | 1985-09-27 | 1987-11-18 | Pirelli Cavi Spa | Procedimento e linea per la produzione di cavi |
| US4688515A (en) * | 1986-03-20 | 1987-08-25 | Sancliff, Inc. | Coating head assembly for elongated strands |
| FR2638467B1 (cs) * | 1988-10-28 | 1991-11-08 | Saint Gobain Vetrotex | |
| EP0393536B1 (en) * | 1989-04-17 | 1996-02-07 | Teijin Limited | Fiber-reinforced polymeric resin composite material and process for producing same |
| DE4015863C1 (en) * | 1990-05-17 | 1991-03-07 | Hermann Berstorff Maschinenbau Gmbh, 3000 Hannover, De | Appts. to continuously surround cylindrical workpieces with rubber etc - has extruder to plasticise mixt., mantle head and flow channel to connect machines |
-
1992
- 1992-02-06 FR FR9201329A patent/FR2687095B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-05 IL IL104629A patent/IL104629A0/xx unknown
- 1993-02-05 EP EP93905372A patent/EP0579822B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 AU AU36343/93A patent/AU665624B2/en not_active Ceased
- 1993-02-05 ES ES93905372T patent/ES2093411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 KR KR1019930702992A patent/KR100263784B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-05 DE DE69304158T patent/DE69304158T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 JP JP5513835A patent/JPH06506643A/ja active Pending
- 1993-02-05 CA CA002107671A patent/CA2107671C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 WO PCT/FR1993/000125 patent/WO1993015893A1/fr active IP Right Grant
- 1993-02-05 BR BR9304114A patent/BR9304114A/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 CZ CZ932359A patent/CZ284522B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 SK SK1233-93A patent/SK283876B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 HU HU9302805A patent/HU215363B/hu unknown
- 1993-02-08 MX MX9300661A patent/MX9300661A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-10-05 FI FI934373A patent/FI102467B/fi active
- 1993-11-30 US US08/129,106 patent/US5451355A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL104629A0 (en) | 1993-06-10 |
| JPH06506643A (ja) | 1994-07-28 |
| HU9302805D0 (en) | 1994-03-28 |
| MX9300661A (es) | 1994-07-29 |
| SK123393A3 (en) | 1994-07-06 |
| CA2107671A1 (fr) | 1993-08-07 |
| ES2093411T3 (es) | 1996-12-16 |
| AU3634393A (en) | 1993-09-03 |
| HU215363B (hu) | 1998-12-28 |
| FR2687095B1 (fr) | 1995-06-09 |
| FR2687095A1 (fr) | 1993-08-13 |
| SK283876B6 (sk) | 2004-04-06 |
| AU665624B2 (en) | 1996-01-11 |
| FI934373L (fi) | 1993-10-05 |
| FI934373A0 (fi) | 1993-10-05 |
| CA2107671C (fr) | 2003-01-21 |
| BR9304114A (pt) | 1994-08-02 |
| FI102467B1 (fi) | 1998-12-15 |
| DE69304158T2 (de) | 1997-04-03 |
| HUT67130A (en) | 1995-02-28 |
| FI102467B (fi) | 1998-12-15 |
| CZ235993A3 (en) | 1994-03-16 |
| US5451355A (en) | 1995-09-19 |
| DE69304158D1 (de) | 1996-09-26 |
| EP0579822B1 (fr) | 1996-08-21 |
| KR100263784B1 (ko) | 2000-11-01 |
| WO1993015893A1 (fr) | 1993-08-19 |
| EP0579822A1 (fr) | 1994-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284522B6 (cs) | Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě | |
| US5567713A (en) | Hypoglycemic agents | |
| JP3162662B2 (ja) | ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤 | |
| JP3197129B2 (ja) | ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物 | |
| US20020016340A1 (en) | Compositions and methods for treating cataracts | |
| JPH07258080A (ja) | 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物 | |
| AU677095B2 (en) | Methods for lowering serum cholesterol | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| CZ260798A3 (cs) | Benzothiofeny, přípravky s jejich obsahem a způsoby | |
| KR20010049916A (ko) | 신규 결정질 형태의6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[ｂ]티오펜 히드로클로라이드 | |
| JPH101479A (ja) | 複素環で置換されたベンゾチオフェン化合物及び該化合物を含有する組成物 | |
| JPH07215866A (ja) | 男性不妊症を抑制する方法 | |
| EA005116B1 (ru) | НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БЕНЗО[b]ТИОФЕНА | |
| EP0747056A2 (en) | Methods for minimizing bone loss | |
| EP1185287A2 (en) | Use of estrogen receptor agonists or antagonists for treating growth, bone disorders | |
| CZ375098A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro zvyšování syntézy endothelového oxidu dusičného |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070205 |