NO312398B1 - 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]tiofener for reduksjon av blodglukosekonsentrasjoner - Google Patents
2-fenyl-3-aroylbenzo[b]tiofener for reduksjon av blodglukosekonsentrasjoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO312398B1 NO312398B1 NO19942363A NO942363A NO312398B1 NO 312398 B1 NO312398 B1 NO 312398B1 NO 19942363 A NO19942363 A NO 19942363A NO 942363 A NO942363 A NO 942363A NO 312398 B1 NO312398 B1 NO 312398B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- alkoxy
- alkanoyloxy
- hydroxy
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title claims description 11
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title claims description 5
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 title description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- -1 steroid chemical compound Chemical class 0.000 description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 13
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 12
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 5
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N ICI-164384 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCCCCCCC(=O)N(C)CCCC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FUVCQEVHXMSQOY-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 FUVCQEVHXMSQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000001135 feminizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009399 inbreeding Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000001008 quinone-imine dye Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]-tiofener til fremstilling av et medikament for å redusere blodglukosenivåer i mennesker, spesielt de som lider av diabetes.
Diabetes mellitus er en systemisk sykdom som er kjennetegnet ved forstyrrelser i virkningene av insulin og andre regula-toriske hormoner ved metabolismen av karbohydrater, fett og proteiner, og i strukturen og funksjonen av blodkarene. Det primære symptomet på diabetes er hyperglycemi, ofte ledsaget av glukosuri, nærværet av store mengder glukose i urin, og polyuria, utskillelsen av store urinvolumer. Ytterligere symptomer fremtrer ved kronisk eller langvarig diabetes. Disse symptomene innbefatter degenerering av veggene av blodkarene. Selv om mange forskjellige organer påvirkes av disse vaskulære endringene, synes nervene, øynene og nyrene å være mest utsatte. Som sådan, er langvarig diabetes mellitus, selv når den behandles med insulin, en av de mest vanlige årsakene til blindhet.
Det finnes to erkjente typer av diabetes. Type I diabetes inntrer i barndommen, medfører at man er utsatt for ketosis, utvikles tidlig i livet med langt mer alvorlige symptomer og man er nesten sikker på at det senere vil omfatte et vaskulært engasjement. Kontroll av denne typen diabetes er vanskelig og krever eksogen insullntilførsel. Type II diabetes mellitus inntrer i voksen alder, er ketoseresistent, utvikles senere i livet, er mildere og har en mer gradvis start.
Et av de viktigste fremskrittene innen medisinens historie inntrådte i 1922 når Banting og Best demonstrerte de terapeutiske effektene av insulin i diabetiske hunder. Imidlertid er selv i dag ikke noe klart av de grunnleggende biokjemiske defektene ved sykdommen blitt kjent, og diabetes forblir et alvorlig helseproblem. Det antas at 2% av USA's populasjon er angrepet av en viss form for diabetes. Innføringen av oralt effektive hypoglycemiske midler var en viktig utvikling i behandlingen av hyperglycemi. Orale hypoglycemiske midler anvendes normalt ved behandlingen av diabetes som starter i voksen alder.
Observasjoner i dyremodeller vedrørende glukosemetabolisme for type II diabetes og i mennesker antyder at kjønnssteroi-der spiller en åpnere rolle for den fenotypiske ekspresjonen av hyperglycemi. Disse observasjonene har fremmet studier av virkningen av androgener og estrogener på blodglukosenivåer. Testosteron-administrering til intakte eller ovarektomiserte hunnrotter resulterte i markert insulinresistens som korrelerte med morfologiske endringer i muskel, Holmang et al., Am. J. Physiol., 259, E555-560 (1960); Holmang et al., Am. J. Physiol., 262, E851-855 (1992). I streptozoton-diabetiske rotter antagoniserte implantert testosteron evnen av gjenværende insulin til å opprettholde glycemisk kontroll, Le et al., Endocrinology, 116, 2450-2455 (1985). Derimot forsvant glukosuri i kastrerte diabetiske KK-mus og kom igjen til syne når androgener ble erstattet i disse musene, Nonaka et al., Jpn. J. Vet. Sei., 50, 1121-1123 (1988); Higuichi et al., Exp. Anim., 38, 25-29 (1989).
Resultater fra østrogenadministreringer understøtter også hypotesen at balansen mellom androgener og østrogener er kritisk for utviklingen av hypoglycemi. Daglige estradiolad-ministreringer til diabetiske KK-mus normaliserte blodglukosenivåene og eliminerte glukosuri, Toshiro et al., Jpn. J. Vet. Sei., 51, 823-826 (1989). Estradiol nedsatte også blodglukosenivåene av C57BL/6J-ob/ob mus, Dubuc, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 180, 468-473 (1985) og C57BL/KsJ-db/db mus, Garris, Anatomical Record, 225,310-317 (1989).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en anvendelse av et antiøstroget 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]tiofen som har formelen
hvor
R<1>^ er hydrogen, hydroksy eller C1-C5 alkoksy, C1-C7 alkanoyloksy, C3-C7 cykloalkanoyloksy, (C^-C^ alkoksyJ-C^-Cy alkanoyloksy, -0-C(0)-Ar eller -0-C(0)-0-Ar, der Ar er en f enyJL-,_ naf tyl-, tienyl- eller furylgruppe der hver gruppe eventuelt er monosubstltuert med hydroksyl, halogen, C1-C3-alkyl eller C^-C3-alkoksy;
R<17> er hydrogen, hydroksy, C1-C5 alkoksy, adamantoyloksy, klor, brom, C^- C- j alkanoyloksy, C3-C7 cykloalkanoyloksy, (C^-C6 alkoksy)-C1-C7 alkanoyloksy, -0-C(0)-Ar eller -0-C(0)-0-Ar, der Ar er en fenyl-, naftyl-, tienyl- eller furylgruppe der hver gruppe eventuelt er monosubstituert med hydroksyl, halogen, C^-C3-alkyl eller C^-C^-alkoksy;
R18 er -0-CH2-CH2-X'-NR<19>R<20>;
X' er en binding eller -CH2-, R19 og R<2>^ er uavhengig av hverandre C^- C^ alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, heksametyleniminyl- eller morfolinylring;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og solvater derav, ved fremstilling av et medikament som er nyttig for reduksjon av blodglukosekonsentrasjoner.
Betegnelsen "antiøstrogen" som er benyttet i foreliggende beskrivelse og krav, betyr en ikke-endogen, ikke-steroid kjemisk forbindelse som demonstrerer vesentlig antiøstrogenaktivitet (som definert nedenfor), men som samtidig demonstrerer hormonale eller østrogeniske aktiviteter i visse valgte vev eller organer. Historisk refererer litteraturen til antiøstrogener som forbindelser som både binder til østrogenreseptoren (dvs. konkurrerer med estradiol for dens reseptor) og inhiberer responsen av uterus eller bryst på østrogen, in vivo. Mange av disse forbindelsene er vist å være nyttige som antifertilitetsmidler, antikreftmidler eller mot andre patologiske tilstander hvor inhiberingen av østrogenaktivitet er fordelaktig. Mange av disse forbindelsene ble registrert å være blandede agonist-antagonister, dvs. ved visse dosenivåer oppførte de seg som østrogenagon-ister, mens ved høyere doser var de antagonister for østrogen. Fremgangsmåter for å bestemme klassiske anti-østrogener er velkjente for fagmannen, for eksempel Hayes, J.R. et al., J.A. Endocr Inology, 1981, 108, 164-172 og referanser som er angitt deri.
I den senere tid er det oppdaget at visse kjemiske klasser av historisk definerte antiøstrogener har evnen til å virke på visse østrogenfølsomme vev eller organer på en fordelaktig måte samtidig som en østrogenisk respons i andre antagoni-seres. Det er ikke klart om denne forskjellen kan forklares ved en kvantitativ blandet agonsit-antagonistvirkning eller om en kvalitativt forskjellig mekanisme er ansvarlig. Et eksempel på denne fordelaktige, forskjellige responsen er demonstrert med Raloxifene og dets evne til å nedsette serumlipider og å øke benresorpsjonen vesentlig uten uønskede uterineffekter i kvinner etter menopausen.
Det bør bemerkes at ikke alle forbindelser som kan være antiøstrogener som definert ved den klassiske definisjonen som angitt ovenfor, kan ha aktiviteten og anvendeligheten som er beskrevet ved foreliggende oppfinnelse.
Generelt er antiøstrogenforbindelsene som er krevet ved foreliggende oppfinnelse de forbindelsene som er anti-østrogene i klassisk forstand, men som har fordelaktige østrogeniske egenskaper. De mest vanlige forbindelsene er av den kjemiske klassen av triaryletylen eller (Z) triarylprope-nonaminer. Innbefatning av andre antiøstrogenkjemiske klasser er basert på deres virkninger.
De foretrukne og mest foretrukne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er de som demonstrerer de største hypoglycemiske effektene, men som også demonstrerer minst uønskede østrogeniske bivirkninger i organer så som bryst og
uterus. I tillegg ville de foretrukne forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som har sterkt redusert østrogenago-nistaktivitet være mest nyttige ved behandlingen av mannlige pasienter for å unngå feminiserende bivirkninger, så som gynekomasti.
<;> Antiøstrogenene som betraktes som innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er de som har en tilsynelatende bindingsaffinitet for østrogenreseptoren, typisk rapportert som Ki-verdier på fra større enn ca. 0,05 nanomolar til
mindre enn ca. 5000 nanomolar beregnet fra inhibitor IC5Q-verdier ved anvendelse av ligningen KI=IC5q/[1+(L/Kd)] hvor L
er radioligandkonsentrasjonen og Kd er dissosiasjonskonstan-ten av 1igandreseptorkomplekset bestemt ved metningsstudier eller fra inhiberingen ved den kalde liganden for dens egen binding.
Fremgangsmåter for å utføre bindingsanalyser for å bestemme antiøstrogenisk og østrogenisk aktivitet er kjente for fagmannen. For eksempel Black og Goode, Life Sciences, 26, 1453-1458 (1980); Black og Goode, Endocrinology, 109, 987-989
(1981); og Black, et al., Life Sciences, 32, 1031-1036
(1983). Tilsvarende er relasjonen mellom tilsynelatende
(eller relativ) bindingsaffinitet Ki som en funksjon av inhibitor ICsø-verdier, radioligandkonsentrasjon og dissosi-asjon av 1igandreseptorkomplekset som beskrevet i ovenstående formel også kjente for fagfolk.
Den foretrukne fremgangsmåten for å bestemme østrogen!ske/- antiøstrogeniske aktiviteter er i henhold til fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
De generelle kjemiske betegnelsene som anvendes ved beskriv-elsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har de vanlige betydningene. For eksempel betyr betegnelsen "alkyl" for seg selv eller som del av en annen substituent en rettkjedet eller forgrenet alkylrest som har det angitte antallet karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl og isopropyl og høyere homologer og isomerer der hvor dette er angitt.
Betegnelsen "alkoksy" betyr en alkylgruppe som har det angitte antallet karbonatomer forbundet med utgangsenheten ved hjelp av et oksygenatom, så som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentyloksy og heksyloksy og innbefatter også strukturer med forgrenet kjede som for eksempel isopropoksy og isobutoksy.
Betegnelsen "C^-Cy-alkanoyloksy" betyr en gruppe -0-C(0)-R<a >hvor Ra er hydrogen eller C^-C^-alkyl og innbefatter formyloksy, acetoksy, propanoyloksy, butanoyloksy, pentanoyloksy, heksanoyloksy og lignende og innbefatter også isomerer med forgrenet kjede som for eksempel 2 ,2-dimetylpro-panoyloksy, og 3,3-dimetylbutanoyloksy.
Analogt betyr betegnelsen "C4-C7-cykloalkanoyloksy" en gruppe -0-C(0)-(C3-C£,-cykloalkyl) hvor Cs-C^-alkylgruppen innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cyklohek-syl.
Betegnelsen " (C-^-Cfc-alkoksy j-Cj^-Cy-alkanoyloksy" betyr en gruppe -O-C(0)-R<l3->0-(C1-<C>6-alkyl) hvor R<b> er en binding { C^ C6-alkoksykarbonyloksy) eller C^-Cfc-alkandiyl og innbefatter for eksempel metoksykarbonyloksy, etoksykarbonyloksy, propoksykarbonyloksy, butoksykarbonyloksy, metoksyacetoksy, metoksypropanoyloksy, metoksybutanoyloksy, metoksypentanoyl-oksy, metoksyheksanoyloksy, etoksyacetoksy, etoksypropanoyl-oksy, etoksybutanoyloksy, etoksypentanoyloksy, etoksyheksa-noyloksy, propoksyacetoksy, propoksypropanoyloksy, prop-oksybutanoyloksy og lignende.
Betegnelsen "usubstituert eller substituert aroyloksy" betyr en grupe -0-C(0)-aryl hvor aryl er en fenyl-, naftyl-, tienyl- eller furylgruppe, dvs. hver gruppe usubstituert eller monosubstituert med en hydroksyl, halogen, C^-C3-alkyl eller C^-C3~alkoksy.
Betegnelsen "usubstituert eller substituert aroyloksykarbo-nyloksy" betyr en grupe -0-C(0)-0-aryl hvor aryl er en fenyl-, naftyl-, tienyl- eller furylgruppe, dvs. hver gruppe usubstituert eller monosubstituert med en hydroksyl, halogen, Ci~C3-alkyl eller C^-C3~alkoksy.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, fluor, brom eller jod.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" refererer til salter av forbindelsene av de ovennevnte klassene som er i det vesentlige ikke-toksiske for levende organismer. Typiske farmasøytisk akseptable salter innbefatter de saltene som fremstilles ved omsetning av en forbindelse av den ovennente klassen med en farmasøytisk akseptabel mineralsyre eller organisk syre, eller en farmasøytisk akseptabel alkalimetall-eller organisk base, avhengig av typen substituenter tilstede på forbindelsen.
Eksempler på farmasøytisk akseptable mineralsyrer som kan anvendes for å fremstille farmasøytisk akseptable salter Innbefatter saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre og lignende. Eksempler på farmasøy-tisk akseptable organiske syrer som kan anvendes for å fremstille farmasøytisk akseptable salter innbefatter alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, oksalsyre, karbonsyre, sitronsyre, ravsyre, fenyl-substituerte alkansyrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer og lignende. Slike farmasøy-tisk akseptable salter fremstilt fra mineralsyrer eller organiske syrer innbefatter følgelig hydroklorid, hydrobro-mid, nitrat, sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bi-sulfitt, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, hydrojodid, hydrofluorid, acetat, propionat, format, oksalat, citrat, laktat, p-toluensulfonat, metansulfonat, maleat og lignende.
Mange forbindelser med formel VI som inneholder en karboksy-, karbonyl-, hydroksy- eller sulfoksydgruppe kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved omsetning med et farmasøytisk alkalimetall eller organisk base. Eksempler på farmasøytisk akseptable organiske baser som kan anvendes for å fremstille farmasøytisk akseptable salter innbefatter ammoniakk, aminer så som trietanolamin, trietylamin, etylamin og lignende. Eksempler på farmasøytisk akseptable alkali-metallbaser innbefatter forbindelse av den generelle formelen MOZ, hvor M representerer et alkalimetallatom, for eksempel natrium, kalium eller litium, og Z representerer hydrogen eller C1-C4-alkyl.
Det skal understrekes at det spesielle anionet eller kationet som utgjør en del av et hvilket som helst salt ifølge oppfinnelsen ikke er kritisk så lenge som saltet som helhet er farmakologisk akseptabelt og så lenge som anion- eller kationenheten ikke bidrar med uønskede egenskaper.
I tillegg kan noen av forbindelsene med formel VI ifølge foreliggende oppfinnelse danne solvater med vann eller vanlige organiske oppløsningsmidler. Slike solvater er innbefattet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Antiøstrogener som# innbefatter 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]-tiofener; (Z-triarylpropenoner). Disse forbindelsene er beskrevet i og fremstilles i henhold til fremgangsmåter beskrevet i US-patenter 4133814; 4418068 og Jones et al., J. Med. Chem., 27, 1057-1066 (1984), som alle er innbefattet som henvisning heri i sin helhet. Spesifikke illustrerende forbindelser innenfor denne klassen innbefatter raloksifen [6-hydroksy-2- ( 4-hydroksyf enyl )benzo[b] tien-3-yl] [4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenyl]metanonhydroklorid, tidligere keoksifen; og [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)benzo[b]tien-3-yl] [4-[2-(1-pyrolidinyl)etoksy]fenyl]metanonhydroklorid.
2-fenyl-3-aroylbenzo[b]tiofenene er eksemplifisert ved de i US-patent 4133814 og har formelen
hvor
R16 er hydrogen, hydroksy eller C1-C5 alkoksy, C^- C^ alkanoyloksy, C3-C7<cy>kloalkanoyloksy, ( C^- C^ alkoksy)-C1-Cy alkanoyloksy, -0-C(0)-Ar eller -0-C(0)-0-Ar, der Ar er en fenyl-, naftyl-, tienyl- eller furylgruppe der hver gruppe eventuelt er monosubstituert med hydroksyl, halogen, C1-C3-alkyl eller C^-C3~alkoksy;
R1<7> er hydrogen, hydroksy, C1- C5 alkoksy, adamantoyloksy, klor, brom, Cj^-Cy alkanoyloksy, C3-C7 c<y>kloalkanoyloksy, ( C^ C6 alkoksy)-C1-C7 alkanoyloksy, -0-C(0)-Ar eller -0-C(0)-0-Ar, der Ar er en fenyl-, naftyl-, tienyl- eller furylgruppe der hver gruppe eventuelt er monosubstituert med hydroksyl, halogen, <C>1-C3-alkyl eller C1-C3-alkoksy;
R18 er -0-CH2-CH2-X'-NR19R<20>;
X' er en binding eller -CH2-, R19 og R<20> er uavhengig av hverandre C1-C4 alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, heksametyleniminyl- eller morfolinylring;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og solvater derav.
Fremgangsmåter for å syntetisere disse forbindelsene er beskrevet i US-patent 4133814. Raloxifene og dets fremstilling er beskrevet i US-patent 4418068.
Foretrukket er benzotiofener som har formelen:
hvor
X<1> er en binding eller -CH2-;
R16 er hydroksyl, metoksy, C-^-Cy alkanoyloksy, C3-C7 cykloalkanoyloksy, (Cl-C6 alkoksy )-C1-C7 alkanoyloksy, substituert eller usubstituert aroyloksy eller substituert eller usubstituert aryloksykarbonyloksy;
R<17> er hydrogen, hydroksyl, klor, brom, metoksy, C-^- C^ alkanoyloksy, C3-C7 cykloalkanoyloksy, ( Ci- C^ alkoksy)-C1-C7 alkanoyloksy, substituert eller usubstituert eller aroyloksy, eller substituert eller usubstituert aryloksykarbonyloksy;
Y<1> er en heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, piperidinyl eller heksametyleniminyl; og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav. Spesielt foretrukket er Raloxifene og dens pyrrolidinylanaloger.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en anvendelse av 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]tiofener med formel VI eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for å redusere blodglukosenivåer i pattedyr. Den hypoglycemiske effekten som innbefattes ved foreliggende anvendelse innbefatter både medisinsk terapeutisk og/eller profylaktisk behandling, etter situasjonen. Forbindelsene med formel VI eller deres farmasøytisk akseptable salter eller solvater kan administreres sammen med orale hypoglycemiske midler, insulin eller et insulinderivat. Slike ytterligere terapeutiske midler vil være foreskrevet av den behandlende legen etter som tilstanden tilsier.
Den hypoglycemiske aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved å undersøke virkningsfullheten av forbindelsene in vivo i levedyktige gule overvektige diabetiske hannmus. Forsøksprosedyren er beskrevet nedenfor.
Fem til seks måneder gamle, innavlede, levedyktige, gule overvektige diabetiske mus (VY/WfL-A<yy>/a, betegnet som diabetiske mus) fra Lilly kolonien ble anvendt. VY stammen som bærer A<yy> mutasjonen ble overført fra dr. George L. Wolff til Lilly Research Laboratories for ca. 20 år siden. Kolonien er opprettholdt ved søster x bror innavl mellom A<vy>/a og a/a mus. Levedyktige, gule hannmus er overvektige, hypoglycemiske, hyperinsulinemiske og insulinresistente.
Mus ble huset 6 i hvert plastbur med liggeunderlag og tilført vann og "Purina Formulab Chow 5008" (Purina Mills, St. Louis, MO) ad libitum. Temperaturen av dyrerommene ble holdt ved 23 + 2°C. Lys i dyrerommene sto på fra 0600 til 1800.
Antiøstrogener ble undersøkt ved forskjellige doser som blandinger av dietter. Hver dose av et antiøstrogen ble undersøkt på 6 mus huset i det samme buret. Forbindelser ble blandet i pulverisert mat og repelletisert. Mus som tjente som kontroller ble gitt repelletisert diett uten noen forsøksforbindelse. Blodprøver ble samlet fra halevenen straks før og ukentlig etter starten av en test. Blodglukosekonsentrasjoner ble bestemt ved glukoseoksidasefremgangsmåten med en analysator av typen "300 Alpkem Rapid Flow Analyzer"
(Clackamaus, OR).
Verdiene angitt i tabellene 1, 2 og 3 er middelverdien oppnådd i hver test, mens hver tabell rapporterer en separat test. Doser er gjennomsnittlige doser basert på virkelig næringsinntak og kroppsvekt. Tabell 2 rapporterer resultatene med ICI 164384, et antiøstrogen som har i det vesentlige ingen østrogenisk aktivitet og ligger utenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Statistisk analyse av data ble utført med den minste signifikante forskjellsmetoden basert på en variansanalyse. De følgende procedyrene beskriver de foretrukne fremgangsmåtene for bestemmelse av østrogeniske/antiøstrogeniske aktiviteter av forbindelsene beskrevet ovenfor.
Lårbensdensltet
Syttifem dager gamle Sprague Dawley hunnrotter (vektområde fra 225 til 275 g) oppnås fra Charles River Laboratories (Portage, Ml). De huses i grupper på 3 og har adgang ad libitum til mat (kalsiuminnhold ca. 1%) og vann. Romtemperatur opprettholdes ved 22,2" + 1,7° C med en minimum relativ fuktighet på 40$. Fotoperloden i rommet er 12 timer lys og 12 timer mørke.
En uke etter ankomst undergår rottene bilateral ovariektomi under anestesi (44 mg/kg Ketamine og 5 mg/kg Xylazine (Butler, Indianapolis, IN), administrert intramuskulært. Behandling med bærer, østrogen eller en forsøksforbindelse initieres på dagen for kirurgi etter oppvåkning fra anestesi. Oral dosering foregår ved tvunget foring i 0,5 ml 1% karboksymetylcellulose (CMC) eller 20% cyklodekstrin. Kroppsvekt bestemmes samtidig med kirurgi og ukentlig deretter og doseringen reguleres ved endringer i kroppsvekt. Bærer- eller østrogenbehandlede ovariektomiserte (ovex) rotter og ikke-ovariektomiserte (intakte) rotter vurderes parallelt med hver forsøksgruppe for å tjene som negative og positive kontroller.
Rottene behandles daglig i 35 dager (6 rotter pr. behand-lingsgruppe) og avlives ved karbondioksid-kvelning på den 36 dagen. Tidsperioden på 35 dager er tilstrekkelig for å tillate maksimal reduksjon i bendensitet i ovariektomiserte rotter, målt som beskrevet i det følgende. Ved tidspunktet for avlivelsen fjernes uterus, skjæres fri fra overflødig vev, og fluidinnholdene drives ut før bestemmelse av våtvekt for å bekrefte østrogenunderskudd forbundet med fullstendig ovariektomi. Uterusvekt reduseres rutinemessig ca. 75$ som respons på ovariektomi. Uterus plasseres i 10% nøytralt bufret formalin for å tillate senere histologisk analyse.
De høyre lårbenene skjæres ut og scannes ved distal metafysis 1 mm fra kneskålsfordypningen med enkel foton-absorptiometri. Resultater av densitometermålingene representerer en beregning av bendensitet som funksjon av benmineral-innholdet og benbredden.
Ovariektomi av rottene forårsaker en reduksjon i lårbens-densitet på ca. 25% sammenlignet med intakte, bærerbehandlede kontroller. Østrogen, administrert i den oralt aktive formen av etynylestradiol (EE2), forhindrer dette tapet av ben på en doseavhengig måte, men den utøver også en stimulatorisk virkning på uterus som resulterer i uterusvekter som nærmer seg de for en intakt rotte ved administrering ved 100 jjg/kg.
Uterus hlstologiske parametere
Økninger i epitelhøyde er et tegn på østrogenisitet av terapeutiske midler og kan forbindes med forøket opptreden av uteruskreft. Økning i epitelhøyde sammenlignet med ovariektomiserte kontrolldyr sammenlignes. Estradiolbehandling øker epitelhøyde til en tykkelse større enn hos intakte rotter.
Østrogenisitet bedømmes også ved å vurdere den ugunstige responsen med eosinofil infiltrering i stromallaget av uterus. Estradiol forårsaker som ventet en stor økning i eosinofil infiltrering.
Tykkelse av stroma og myometrium måles også. Østrogen forårsaker en økning i begge disse parametrene.
En total vurdering av østrogenisitet er en beregning innbefattende alle fire parametere.
Noen data kan rapporteres som prosentinhibering av bentap og prosent uterus vektøkning som beregnes som følger: Prosent inhibering av bentap er lik (bendensitet av behandlede ovexdyr - bendensitet av ubehandlede ovexdyr) : (bendensitet av østrogenbehandlede ovexdyr
- bendensitet av ubehandlede ovexdyr) x 100.
Prosent uterus vektøkning er lik (uterusvekt av behandlede ovexdyr - uterusvekt av ovexdyr) : (uterusvekt av østrogenbehandlede ovexdyr-uterusvekt av ovexdyr) x 100.
Serum lipldnivåer
Syttifem dager gamle Sprague Dawley hunnrotter (vektområde fra 200 til 225 g) oppnås fra Charles River Laboratories
(Portage, MI). Dyrene ble enten bilateralt ovariektomiserte (OVX) eller underkastet en simulert kirurgisk prosedyre ved Charles River Laboratories, og deretter forsendt etter en uke. Ved ankomst huses de i hengende metallbur i grupper på 3 eller 4 pr. bur med tilgang ad libitum på mat (kalsiuminnhold ca. 0,5 %) og vann i en uke. Romtemperatur opprettholdes ved 22,2° + 1,7° C med en minimum relativ fuktighet på 40%. Fotoperioden i rommet er 12 timers lys og 12 timers mørke.
Doseringsregime/ vevssaml ing
Etter en akklimatiseringsperiode på en uke (derfor to uker etter OVX) blir daglig dosering med forsøksforbindelsen initiert. Alle forbindelser administreres oralt ved 1 ml/kg kroppsvekt. 17p<->estradiol administreres subkutant i en 20% polyetylenglycolbaerer, 17a-etynylestradiol og forsøksfor-bindelsen tilføres oralt som en suspensjon i 1% karboksymetylcellulose eller 20% cyklodekstrin. Etter doserings-regimet veies dyrene og bedøves med en ketamin: Xylazine (2:1, volum:volum) blanding, og en blodprøve samles ved hjertepunksjon. Dyrene avlives deretter ved kvelning med CO2 og uterus fjernes gjennom et midtlinjesnitt og en våtvekt bestemmes.
Kolesterolanalyse
Blodprøver får koagulere ved romtemperatur i 2 timer og serum oppnås etter sentrifugering i 10 minutter ved 3000 opm. Serumkolesterol bestemmes ved å anvende en høyvirknings kolesterolanalyse fra Boehringer Mannheim Diagnostics. Kort uttrykt, oksyderes kolesterol til kolest-4-en-3-on og hydrogenperoksid. Hydrogenperoksidet omsettes deretter med fenol og 4-aminofenazon i nærvær av peroksidase for å fremstille et p-kinonoimin fargestoff, som avleses spektro-fotometrisk ved 500 nm. Kolesterolkonsentrasjon beregnes deretter mot en standardkurve. Hele analysen automatiseres ved å anvende en "Biomek Automated Workstation".
Uterin eosinofil peroksidase ( EPO) analyse
Uterus holdes ved 4°C inntil tidspunktet for enzymatisk analyse. Uterus homogeniseres deretter i 50 volumdeler 5 mM Tris buffer (pH - 8,0) inneholdende 0,005 % "Triton X-100". Etter tilsetning av 0,01 # hydrogenperoksid og 10 mM o-fenylendiamin (sluttkonsentrasjoner) i Tris buffer, overvåkes økning i absorbans i ett minutt ved 450 nm. Nærværet av eosinofiler i uterus er en indikasjon på østrogenisk aktivitet av en forbindelse. Den maksimale hastigheten for et 15 sekunders intervall bestemmes over den innledende, lineære delen av reaksjonskurven.
Forsøksgrupper:
Alle forsøksgrupper består av fem eller seks dyr.
Ovariektomi av rottene forårsaket en økning i serum kolesterol sammenlignet med intakte, bærerbehandlede kontroller. Østrogen, administrert i den oralt aktive formen av etynylestradiol (EEg), forårsaker en reduksjon i serum kolesterol på en doseavhengig måte, men den utøver også en stimulerende virkning på uterus hvilket resulterer i uterusvekter tilnærmet de for en intakt rotte ved administrering ved 100 jjg/kg/dag.
Histologiske parametere
Histologiske vurderinger utføres som beskrevet ovenfor.
Inhibitoraktivitet av forbindelser overfor østrogen-avhengige brysttumorer vurderes i henhold til fremgangsmåter beskrevet i US-patent nr. 4133814 og 4418068.
Forbindelsene anvendt i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive over et vidt doseringsområde. For eksempel vil daglige doser normalt falle innenfor området fra ca. 10 til ca. 1000 mg/kg kroppsvekt. Ved behandling av voksne mennesker er området fra ca. 50 til ca. 600 mg/kg, i enkelte eller oppdelte doser foretrukket. Det skal imidlertid understrekes at mengden av forbindelsen som reelt administreres vil være bestemt av en lege i lys av de relevante omstendighetene innbefattende tilstanden som skal behandles, valget av forbindelser som skal administreres, alder, vekt og respons hos den individuelle pasienten, graden av pasientens symptomer og administreringsmåten. Derfor er de ovenfor angitte doseringsområdene ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte. Selv om foreliggende forbindelser fortrinnsvis administreres oralt, kan forbindelsene også administreres ved en rekke andre fremgangsmåter, så som transdermalt, subkutant, intranasalt, intramuskulært og intravenøst.
Selv om det er mulig å administrere en forbindelse ifølge oppfinnelsen direkte, anvendes forbindelsene fortrinnsvis i form av en farmasøytisk formulering innbefattende en farmasøytisk akseptabel bærer, et fortynningsmiddel eller en eksipiens og en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slike formuleringer vil inneholde fra ca. 0,01 prosent til ca. 99 prosent av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Ved fremstilling av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse vil den aktive bestanddelen vanligvis bli blandet med minst en bærer, eller fortynnet ved hjelp av minst en bærer, eller innesluttes i en bærer som kan foreligge i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et f ortynningsmiddel, kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en bærer, et hjelpestoff eller et medium for den aktive bestanddelen. Følgelig kan preparatene foreligge i form av tabletter, korn, piller, pulvere, pastiller, poser, kapsler med pulver, eliksirer, emulsjoner, oppløsninger, siruper, suspensjoner, aerosoler (som et faststoff eller 1 et flytende medium) og myke og hårde gelatinkapsler.
Eksempler på egnede bærere, fortynningsmidler og eksipienser innbefatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, akasiagummi, kalsiumfosfat, alginater, flytende parafin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, tragant, gelatin, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksybenzoater, vegeta-bilske oljer så som olivenolje, injiserbare organiske estere så som etyloleat, talk, magnesiumstearat, vann og mineral-olje. Preparatene kan også innbefatte fuktemidler, smøre-midler, emulgeringsmidler og suspensjonsmidler, konserve-ringsmidler, søtningsmidler, parfymerende midler, stabilise-rende midler og smaksmidler. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres slik at de tilveiebringer rask, vedvarende eller forsinket frigivelse av den aktive bestanddelen etter administrering til pasienten ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken.
For oral administrering kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ideelt administreres med bærere og fortynningsmidler og formes til tabletter eller innesluttes i gelatinkapsler.
Sammensetningene formuleres fortrinnsvis i en enhets doseform, hvor hver dose inneholder fra ca. 1 til ca. 500 mg, mer vanlig ca. 5 til ca. 300 mg, av den aktive bestanddelen. Betegnelsen "enhets doseform" refererer til fysikalsk adskilte enheter egnede som enhets doser for menneskelige objekter eller andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekten, i forbindelse med en egnet farmasøytisk bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens for denne.
For mer fullstendig å illustrere virkningen av foreliggende oppfinnelse, er de følgende preparateksemplene tilveiebragt. Eksemplene er ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen. Formuleringene kan som aktive forbindelser anvende en hvilken som helst av antiøstrogenforbindelsene beskrevet ovenfor.
PREPARAT 1
Det fremstilles hårdgelatinkapsler ved anvendelse av følgende bestanddeler:
Bestanddelene ovenfor blandes og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 460 mg.
PREPARAT 2
Det fremstilles kapsler, hver inneholdende 20 mg medikament som følger:
Den aktive bestanddelen, cellulosen, stivelsen og magnesiumstearatet blandes, føres gjennom en sikt av U.S. mesh No. 45 og fylles i en hårdgelatinkapsel.
PREPARAT 3
Det fremstilles kapsler, hver inneholdende 100 mg aktiv bestanddel, som følger:
Bestanddelene ovenfor blandes grundig og plasseres i en tom gelatinkapsel.
PREPARAT 4
Tabletter, hver inneholdende 10 mg aktiv bestanddel, sammensettes som følger:
Den aktive bestanddelen, stivelse og cellulose føres gjennom en 45 mesh U.S. sikt og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med de resulterende pulverne som deretter føres gjennom en sikt U.S. 14 mesh. Kornet som produseres på denne måten tørkes ved 50°-60° C og føres gjennom en sikt, U.S. 18 mesh. Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesiumstearatet og talk, som på forhånd er kjørt gjennom en sikt, U.S. 60 mesh, tilsettes deretter til kornet som etter blanding komprimeres på en tablettmaskin for å gi en tablett med vekt 100 mg.
PREPARAT 5
En tablettsammensetning kan fremstilles ved å anvende bestanddelene nedenfor:
Komponentene blandes og komprimeres for å danne tabletter, hver med vekt 665 mg.
PREPARAT 6
Suspensjoner, hver inneholdende 5 mg medikament pr. 40 ml dose, fremstilles som følger:
Medikamentet føres gjennom en No. 45 mesh U.S. sikt og blandes med natriumkarboksymetylcellulosen og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyreoppløsningen, smak og farge fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. Det tilsettes deretter tilstrekkelig vann til å gi det påkrevde volumet.
PREPARAT 7
Det fremstilles en aerosoloppløsning inneholdende følgende komponenter:
Den aktive forbindelsen blandes med etanol og blandingen tilsettes til en porsjon av drivmiddel 22, avkjøles til -30°C og overføres til en fylleinnretning. Den påkrevde mengden tilføres deretter til en beholder av rustfritt stål og fortynnes ytterligere med den gjenværende mengden drivmiddel. Ventilenhetene tilpasses deretter på beholderen.
Claims (4)
1.
Anvendelse av et antiøstroget 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]tiofen som har formelen
hvor
Rl<6> er hydrogen, hydroksy eller C1-C5 alkoksy, C1-C7 alkanoyloksy, C3-C7 cykloalkanoyloksy, (C^-C^, alkoksy)-C^-Cy alkanoyloksy, -0-C(0)-Ar eller -0-C(0)-0-Ar, der Ar er en fenyl-, naftyl-, tienyl- eller furylgruppe der hver gruppe eventuelt er monosubstituert med hydroksyl, halogen, C1-C3-alkyl eller C^-C3-alkoksy;
R<*7> er hydrogen, hydroksy, C1-C5 alkoksy, adamantoyloksy, klor, brom, C^-C7 alkanoyloksy, C3-C7 cykloalkanoyloksy, (C^-C6 alkoksy)-C1-C7 alkanoyloksy, -0-C(O)-Ar eller -0-C(0)-0-Ar, der Ar er en fenyl-, naftyl-, tienyl- eller furylgruppe der hver gruppe eventuelt er monosubstituert med hydroksyl, halogen, C^-C3~alkyl eller C^-C3-alkoksy;
R<18> er -0-CH2<->CH2-X'-NRi<q>R20;X' er en binding eller -CH2-, R<19> og R2<0> er uavhengig av hverandre C1-C4 alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, heksametyleniminyl- eller morfolinylring;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og solvater derav, ved fremstilling av et medikament som er nyttig for reduksjon av blodglukosekonsentrasjoner.
2.
Anvendelse Ifølge krav 1, hvor nevnte 2-fenyl-3-aroyl-benzo[b]tiofen er [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl )benzo[b]-tien-3-yl] [4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]metanon og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
3.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte 2-fenyl-3-aroyl-benzo[b]tiofen er [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-benzo[b]-tien-3-yl] [4-[2-(l-pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]metanon og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
4 .
Anvendelse av [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-benzo[b]tien-3-yl] [4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]metanonhydroklorid ved fremstilling av et medikament som er nyttig for reduksjon av blodlukosekonsentrasjoner.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8221893A | 1993-06-24 | 1993-06-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO942363D0 NO942363D0 (no) | 1994-06-21 |
NO942363L NO942363L (no) | 1994-12-27 |
NO312398B1 true NO312398B1 (no) | 2002-05-06 |
Family
ID=22169806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19942363A NO312398B1 (no) | 1993-06-24 | 1994-06-21 | 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]tiofener for reduksjon av blodglukosekonsentrasjoner |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5567713A (no) |
EP (1) | EP0635264B1 (no) |
JP (1) | JP2886453B2 (no) |
KR (1) | KR100325034B1 (no) |
CN (1) | CN1086576C (no) |
AT (1) | ATE157869T1 (no) |
AU (1) | AU669627B2 (no) |
CA (1) | CA2126400A1 (no) |
CZ (1) | CZ285522B6 (no) |
DE (1) | DE69405491T2 (no) |
DK (1) | DK0635264T3 (no) |
ES (1) | ES2105525T3 (no) |
GR (1) | GR3025315T3 (no) |
HU (1) | HUT75253A (no) |
IL (1) | IL110052A (no) |
NO (1) | NO312398B1 (no) |
NZ (1) | NZ260790A (no) |
PH (1) | PH30490A (no) |
PL (1) | PL181025B1 (no) |
RU (1) | RU2132682C1 (no) |
TW (1) | TW275584B (no) |
UA (1) | UA34441C2 (no) |
ZA (1) | ZA944377B (no) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
US5629425A (en) * | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
CO4410191A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
US6391892B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-21 | Eli Lilly And Company | Naphthyl pharmaceutical compounds |
AU6277396A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
WO1997034888A1 (en) * | 1996-03-19 | 1997-09-25 | Eli Lilly And Company | SYNTHESIS OF 3-[4-(2-AMINOETHOXY)-BENZOYL]-2-ARYL-6-HYDROXY-BENZO[b]THIOPHENES |
US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
EP1196163B1 (en) * | 1999-07-06 | 2009-11-11 | Endorecherche Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of insulin resistance |
WO2001026651A2 (en) * | 1999-10-14 | 2001-04-19 | Endorecherche, Inc. | Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance |
US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
EP2190433A2 (en) * | 2007-08-22 | 2010-06-02 | Gilead Colorado, Inc. | Therapy for complications of diabetes |
WO2011007882A1 (ja) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | 国立大学法人九州大学 | インスリン産生細胞誘導剤、グルコース取込み促進剤および糖尿病または糖尿病合併症の治療薬 |
ES2627692T3 (es) | 2010-06-10 | 2017-07-31 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos |
WO2013090829A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
EP3493794A4 (en) * | 2016-08-04 | 2020-05-06 | University of Iowa Research Foundation | USE OF SWELL1 INHIBITORS AND MODULATORS FOR TREATING TYPE 2 DIABETES AND ADIPOSITAS |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2914563A (en) * | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Therapeutic composition |
US3274213A (en) * | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
BE637389A (no) * | 1962-09-13 | |||
US4323707A (en) * | 1975-10-28 | 1982-04-06 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4400543A (en) * | 1975-10-28 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes |
US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
US4970237A (en) * | 1987-03-20 | 1990-11-13 | Yale University | Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women |
FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
DE69023906T2 (de) * | 1990-08-09 | 1996-04-11 | Council Scient Ind Res | Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung. |
JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
-
1994
- 1994-06-20 ES ES94304441T patent/ES2105525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-20 ZA ZA944377A patent/ZA944377B/xx unknown
- 1994-06-20 IL IL11005294A patent/IL110052A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 CZ CZ941520A patent/CZ285522B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 DK DK94304441.2T patent/DK0635264T3/da active
- 1994-06-20 TW TW083105543A patent/TW275584B/zh active
- 1994-06-20 NZ NZ260790A patent/NZ260790A/en unknown
- 1994-06-20 EP EP94304441A patent/EP0635264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-20 AT AT94304441T patent/ATE157869T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 DE DE69405491T patent/DE69405491T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-21 CA CA002126400A patent/CA2126400A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-21 NO NO19942363A patent/NO312398B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 PL PL94303937A patent/PL181025B1/pl unknown
- 1994-06-22 KR KR1019940014148A patent/KR100325034B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 AU AU64882/94A patent/AU669627B2/en not_active Ceased
- 1994-06-22 PH PH48503A patent/PH30490A/en unknown
- 1994-06-22 UA UA94005271A patent/UA34441C2/uk unknown
- 1994-06-23 JP JP6141553A patent/JP2886453B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 HU HU9401904A patent/HUT75253A/hu unknown
- 1994-06-23 CN CN94107566A patent/CN1086576C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 RU RU94022479A patent/RU2132682C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-09 US US08/370,062 patent/US5567713A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402957T patent/GR3025315T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312398B1 (no) | 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]tiofener for reduksjon av blodglukosekonsentrasjoner | |
CZ284522B6 (cs) | Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě | |
DE69310288T2 (de) | Verbesserungen bezüglich Benzothiophenen | |
DE69418639T2 (de) | Sulfonat- und Carbamatderivate von 3-aroyl-benzo(beta)Thiophenen | |
KR100278946B1 (ko) | 혈청 콜레스테롤을 저하시키는데 유용한 벤조티오펜 | |
US20020016340A1 (en) | Compositions and methods for treating cataracts | |
NO311242B1 (no) | Anvendelse av 2-fenyl-3-aroylbenzotiofener for fremstilling av medikament for hemming av endometriose | |
AU677095B2 (en) | Methods for lowering serum cholesterol | |
JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
CN1169116A (zh) | 抑制环境雌激素的方法 | |
CA2356624A1 (en) | Endocrine therapy for breast cancer: combined treatment with tamoxifen plus alkyl pcdfs | |
DE69711529T2 (de) | Tetra-Hydrobenzo(a)fluorenverbindungen und ihre Anwendungen | |
AU706953B2 (en) | Methods of inhibiting primary endometrial hyperplasia | |
NZ292017A (en) | Use of raloxifene to treat endometrial cancer | |
JPH07215866A (ja) | 男性不妊症を抑制する方法 | |
MXPA97005537A (en) | Method and compositions to inhibit the effect of the estrogens of the environment | |
EP0915650A1 (en) | A method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |