DE69711529T2 - Tetra-Hydrobenzo(a)fluorenverbindungen und ihre Anwendungen - Google Patents

Tetra-Hydrobenzo(a)fluorenverbindungen und ihre Anwendungen

Info

Publication number
DE69711529T2
DE69711529T2 DE69711529T DE69711529T DE69711529T2 DE 69711529 T2 DE69711529 T2 DE 69711529T2 DE 69711529 T DE69711529 T DE 69711529T DE 69711529 T DE69711529 T DE 69711529T DE 69711529 T2 DE69711529 T2 DE 69711529T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
symptoms
alleviating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69711529T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69711529D1 (de
Inventor
Henry Uhlman Bryant
George Joseph Cullinan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE69711529D1 publication Critical patent/DE69711529D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69711529T2 publication Critical patent/DE69711529T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Osteoporose beschreibt eine Krankheitsgruppe, die aus unterschiedlichen Ätiologien hervorgeht, die aber durch den Nettoverlust an Knochenmasse pro Volumeneinheit gekennzeichnet ist. Die Konsequenz dieses Verlusts an Knochenmasse und die daraus resultierende Knochenfraktur ist das Versagen des Skeletts, eine angemessene Unterstützung für den Körper bereitzustellen. Einer der bekanntesten Typen der Osteoporose ist der, der mit der Menopause zusammenhängt. Die meisten Frauen verlieren etwa 20% bis etwa 60% der Knochenmasse im Trabekelkompartiment des Knochens innerhalb von 3 bis 6 Jahren nach dem Einstellen der Menstruation. Dieser rapide Verlust geht im allgemeinen mit einer Erhöhung der Knochenresorption und Bildung einher. Jedoch ist der resorptive Zyklus dominanter und das Ergebnis ist ein Nettoverlust an Knochenmasse. Osteoporose ist eine bekannte und ernste Erkrankung bei postmenopausalen Frauen.
  • Es gibt alleine in den Vereinigten Staaten geschätzte 25 Millionen Frauen, die von dieser Erkrankung betroffen sind. Die Folgen von Osteoporose sind für die Person schwerwiegend und sind für einen großen ökonomischen Verlust aufgrund ihrer chronischen Erscheinung und dem Bedarf für eine ausgiebige und langanhaltende Versorgung (Krankenhausaufenthalt und Heimpflege) dieser Krankheitsfolgen verantwortlich. Dies trifft insbesondere für ältere Patienten zu. Dazu kommt, obwohl Osteroporose im allgemeinen nicht als lebenbedrohender Zustand angesehen wird, daß die Sterblichkeitsrate von 20% bis 30% mit Hüftfrakturen bei älteren Frauen zusammenhängt. Ein großer Prozentsatz dieser Sterblichkeitsrate kann direkt mit postmenopausaler Osteoporose zusammenhängen.
  • Das anfälligste Gewebe im Knochen für die Wirkungen der postmenopausalen Osteoporose ist der Trabekelknochen. Dieses Gewebe wird oft als spongiöser oder schwammiger Knochen bezeichnet und konzentriert sich insbesondere an den Enden des Knochens (nahe den Gelenken) und in der Wirbelsäule. Das Trabekelgewebe ist durch kleine Osteoidstrukturen gekennzeichnet, die miteinander verbunden sind, wie auch durch das festere und dichtere cortikale Gewebe, das die äußere Oberfläche und den zentralen Schaft des Knochens aufbaut. Dieses untereinander verbundene Netzwerk an Trabekeln vermittelt eine laterale Unterstützung für die äußere cortikale Struktur und ist für die biomechanische Stärke der Gesamtstruktur entscheidend. Bei der postmenopausalen Osteoporose ist es primär die Nettoresorption und der Verlust der Trabekel, die zum Versagen und zur Fraktur des Knochens führen. In Anbetracht des Verlusts der Trabekel bei postmenopausalen Frauen ist es nicht überraschend, daß die meisten herkömmlichen Frakturen die sind, die bei Knochen vorkommen, welche stark von der Trabekelunterstützung abhängen, beispielsweise die Wirbel, der Hals der gewichttragenden Knochen, wie der Oberschenkel und der Unterarm. Tatsächlich sind Hüftfraktur, Schenkelhalsfrakturen und Wirbelbruchfrakturen Merkmale der postmenopausalen Osteoporose.
  • Die am allgemeinsten akzeptierte Methode zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose ist die Östrogenersatztherapie. Obwohl die Therapie allgemein erfolgreich ist, ist die Patientenakzeptanz der Therapie gering, da die Östrogenbehandlung häufig unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft. Eine zusätzliche Behandlungsmethode wäre die Verabreichung einer Bisphosphonatverbindung, beispielsweise Fosamax® (Merck & Co., Inc.).
  • Vor der Menopause weisen die meisten Frauen eine geringere Häufigkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen auf, als gleichaltrige Männer. Nach der Menopause erhöht sich, jedoch langsam die Rate der kardiovaskulären Erkrankung bei Frauen, um die beim Mann beobachtete zu erreichen. Dieser Schutzverlust wurde dem Verlust an Östrogen und insbesondere dem Verlust der Fähigkeit des Östrogens zugeschrieben, die Serumlipidspiegel zu regulieren. Die Art der Fähigkeit des Östrogens, die Serumlipidspiegel zu regulieren, ist nicht gut verstanden, aber Erkenntnisse deuten darauf hin, daß Östrogen die Rezeptoren für Lipid niedriger Dichte (LDL) in der Leber hochregulieren kann, um überschüssiges Cholesterin zu entfernen. Zusätzlich scheint Östrogen eine Wirkung auf die Biosynthese von Cholesterin und andere nützliche Effekte auf die kardiovaskuläre Gesundheit zu haben.
  • Es wurde in der Literatur berichtet, daß die Serumlipidkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen mit einer Östrogenersatztherapie auf die Konzentrationen des prämenopausalen Zustands zurückkehren. Daher scheint Östrogen eine sinnvolle Behandlung für diesen Zustand zu sein. Jedoch sind die Nebenwirkungen der Östrogenersatztherapie nicht für jede Frau akzeptabel, was die Verwendung dieser Therapie limitiert. Eine ideale Therapie für diesen Zustand wäre ein Mittel, das die Serumlipidspiegel auf eine ähnliche Weise reguliert, wie dies Östrogen tut, dem aber die Nebenwirkungen und Risiken fehlen, die mit einer Östrogentherapie zusammenhängen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Tetrahydrobenzo[a]fluorenverbindungen, pharmazeutische Formulierungen hiervon und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung des postmenopausalen Syndroms und anderer mit Östrogen zusammenhängender pathologischer Zustände, wie die, die im folgenden erwähnt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
  • worin
  • R¹ fur -H, -OH -O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), -OCO(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -O(CO)O(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -COAr, -OCOAr, -O(CO)OAr, worin Ar für Phenyl oder wahlweise substituiertes Phenyl steht, oder -0SO&sub2;(C&sub4;-C&sub6; Alkyl) steht,
  • R² für-OH, -O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), -OCO(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -O(CO)O(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -COAr, -OCOAr, -O(CO)OAr, worin Ar für Phenyl oder wahlweise substituiertes Phenyl steht, oder -OSO&sub2;(C&sub4;-C&sub6; Alkyl) steht,
  • R³ und R&sup4; jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen, oder unter Bildung von 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl- 1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino oder 1-Hexamethylenimino kombinieren,
  • n für 2 oder 3 steht,
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner pharmazeutische Formulierungen, die Verbindungen der Formel I enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen zumindest zur Hemmung des Knochenverlusts oder der Knochenresorption, insbesondere Osteoporose und kardiovaskulär bedingter pathologischer Zustände, einschließlich Hyperlipidämie und anderer kardiovaskulärer Pathologien.
  • Allgemeine Ausdrücke, die bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, haben die gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise bezieht sich "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" auf gerade oder verzweigte aliphatische Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl. Ähnlich steht der Ausdruck "-OC&sub1;-C&sub4; Alkyl" für eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, die über einen Sauerstoff gebunden ist, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy. Von diesen C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppen ist Methoxy bevorzugt.
  • Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor und Trichlor- oder Trifluormethyl. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3; Alkoxy" steht für eine C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.
  • Der Ausdruck "Solvat" steht für ein Aggregat, das eines oder mehrere Moleküle des Soluts, wie eine Verbindung der Formel I, mit einem oder mehreren Molekülen des Lösemittels umfaßt.
  • Der Ausdruck "hemmen" umfaßt die allgemein anerkannte Bedeutung, die das Unterbinden, Verhindern, Beschränken, Verlangsamen, Aufhalten oder Umkehren des Fortschreitens, der Schwere oder die Linderung eines entstehenden Symptoms oder Effekts umfaßt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Derivate von Benzo[a]fluoren gemäß dem Ring Index, The American Chemical Society folgendermaßen benannt:
  • Daher wird eine Verbindung der Formel I, worin R&sub1; und R&sub2; für Methoxy stehen, R&sub3; und R&sup4; unter Bildung von 1-Piperidinyl kombinieren und n für 2 steht folgendermaßen benannt:
  • 1-[2-[4-(6,6a,11,11a-Tetrahydro-3,9-dimethoxy-5H-benzo[a]fluoren-11-yl)phenoxy]ethyl]piperidin. Zusätzliche repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind unter anderem 1-[2-[4-(6,6a,11,11a-Tetrahydro-9- methoxy-5H-benzo[a]fluoren-11-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin, 1-[2-[4-(6,6a,11,11a-Tetrahydro-9-methoxy-5H-benzo[a]fluoren-11-yl)phenoxy]ethyl]piperidin und 1-[2-[4-(6,6a,11,11a-Tetrahydro-3,9-dimethoxy-5H-benzo[a]fluoren-11-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin.
  • Im Schutzumfang der Erfindung enthalten sind die verschiedenen stereochemischen Isomere an den Kohlenstoffen 6a, 11 und 11a.
  • Die Verbindungen der Formel I können aus ihren entsprechenden 3,4-Dihydronaphthylmethanolvorläufern, wie beispielsweise eine Verbindung der Formel II durch eine chemisch einzigartige Umlagerung und Reduktion hergestellt werden.
  • worin
  • R2a für Hydroxy oder -O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) steht, und
  • R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und n ihre vorherigen Bedeutungen haben.
  • Eine Verbindung der Formel II wird mit einem Trialkylsilanreduktionsmittel, wie einem Triethylsilan, in Gegenwart einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, in THF bei Umgebungstemperatur behandelt. Die starke Säure protoniert den sekundären Alkohol, der dann einer Eliminierung von Wasser unterzogen wird, wobei ein Carboniumion erzeugt wird. Die 1,2-Doppelbindung des Dihydronaphthylsystems wandert zu der exocyclischen Position, wobei das Carboniumion an der Position 2 des Naphthylsystems regeniert wird. Das System macht eine Umlagerung durch, wobei die exocyclische Doppelbindung unter Bildung einer Brücke zwischen dem Carbinolkohlenstoff und der Position 2 des Phenylrings wandert, wodurch das Benzo[a]fluorenylsystem gebildet wird. Zur selben Zeit macht der Wasserstoff an der Position 2 des Phenylrings eine 1,3-Verschiebung zur Position 2 des Naphthalins durch. Diese Umlagerung erzeugt das Benzo[a]fluorenylsystem mit dem Carboniumion an der Position 11a. Das schließliche Ion wird dann durch das Silan unter Bildung des Endprodukts reduziert, wie dies im folgenden Schema I gezeigt ist. Als Ergebnis des Mechanismus dieser Umsetzung werden die stereochemischen Zentren nicht stereochemisch kontrolliert, was zu einem Gemisch aus Isomeren führt (beispielsweise an den Positionen 6a, 11 und 1 1a). R2a in Formel II muß für Hydroxy oder -O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) stehen, wobei Methoxy bevorzugt ist. Falls andere Substituenten verwendet werden, läuft die oben beschriebene Reaktion nicht ab, sondern die Verbindungen der Formel II bilden statt dessen über die Eliminierung von Wasser und eine Aromatisierung Naphthaline. Schema I
  • Die Verbindung der Formel II erhält man durch eine Reduktion der Verbindung der Formel III mit LiAlH&sub4;, NaBH&sub4; oder dergleichen in einem geeigneten Lösemittel bei Temperaturen von 0-30ºC. Die Verfahren für diese Umsetzung sind in US 5 484 797 A beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel III werden durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert.
  • worin R&sub1;, R2a, R&sub3;, R&sub4; und n ihre vorherigen Bedeutungen haben.
  • Genauer gesagt werden die Verbindungen der Formel III, worin R2a für -O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) oder -OH steht und der basische Rest in der Position 4 (para) des Benzoylrests steht, durch Verfahren synthetisiert, wie sie in US 4 230 862 A und US 5 147 880 A und auch in C.D. Jones et al., J. Med. Chem. 22, 962-966 (1979) und C. D. Jones et al., J. Med. Chem. 35 (5), 931-938 (1992) beschrieben sind. Die Verbindungen der Formel III, worin R2a für - O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) oder -OH steht und die basische Seitenkette in der Position 3 (meta) des Benzoylrests steht, werden aus einer Verbindung der Formel IV durch die oben von Jones beschriebenen Verfahren synthetisiert
  • worin R&sub1; und R2a ihre vorherigen Bedeutungen haben.
  • Die Verbindungen der Formel IV können durch die obigen Verfahren von Jones durch die Umsetzung des geeigneten β-Tetralons mit Natriumhydrid und 3-Benzyloxybenzoylphenylester unter Bildung einer Verbindung der Formel V hergestellt werden.
  • worin R&sub1; und R2a ihre vorherigen Bedeutungen haben.
  • Eine Verbindung der Formel V wird dann zu einer Verbindung der Formel IV durch die Entfernung der Benzylschutzgruppe mit katalytischer Hydrierung umgewandelt, typischerweise durch Kochen am Rückfluß in 10% EtOH in Toluol mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) für mehrere Stunden (siehe beispielsweise J.W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry, Herausgeber W. McOmie, Plenum Press, NYC, 1973, Kapitel 2 oder T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, NYC, 1981, Kapitel 7). Andere Derivate der Formel I, worin R&sub1; und R&sub2; für Sulfonatester stehen, werden aus dem Phenolausgangsmaterial durch Verfahren des Stands der Technik hergestellt, wie beispielsweise US 5 393 763 A. Die Phenole werden aus den Methoxyvorläufern durch Dealkylierung mit AlCl&sub3; und EtSH in CH&sub2;Cl&sub2; durch Verfahren hergestellt, wie sie oben von Jones beschrieben wird.
  • Obwohl die freie Basenform der Verbindungen der Formel I in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist es bevorzugt eine pharmazeutisch annehmbare Salzform herzustellen und zu verwenden. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich entweder auf Säure- oder Basenadditionssalze, die bekanntermaßen nicht toxisch sind und herkömmlich in der pharmazeutischen Literatur verwendet werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter. Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren primär pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind auch Teil der Erfindung.
  • Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor- und Hypophosphorsäure. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caproat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat und Tartrat. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Ethylacetat. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden. Die vorliegende Erfindung liefert ferner pharmazeutisch annehmbare Formulierungen zur Verabreichung an einen Säuger einschließlich dem Menschen, der einer Behandlung bedarf die gekennzeichnet ist durch eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck "wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die zur Hemmung, Linderung, Besserung, Behandlung oder Prävention weiterer Symptome bei Säugern einschließlich dem Menschen fähig ist, die an Knochenverlust oder Knochenresorption, insbesondere Osteoporose, und cardiovaskulär zusammenhängenden pathologischen Zuständen leiden, einschließlich Hyperlipidämie und verwandten cardiovaskulären Pathologien.
  • Mit "pharmazeutisch annehmbare Formulierung" ist gemeint, daß der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit dem Wirkstoff (einer Verbindung der Formel I) der Formulierung kompatibel sind und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind. Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallshilfsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole. Schließliche pharmazeutische Formen können sein: Pillen, Tabletten, Pulver, Lonzetten, Sirupe, Aerosole, Sacheis, Cachets, Elixiere, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Zäpfchen, sterile injizierbare Lösungen oder sterile verpackte Pulver und dergleichen in Abhängigkeit des verwendeten Hilfsstofftyps.
  • Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Solche Formulierungen können Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes umfassen, die aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden können.
  • Die bestimmte Dosis einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung, Hemmung oder Verhinderung der Symptome und/oder der Erkrankung eines Säugers, einschließlich des Menschen erforderlich ist, der an den obigen Erkrankungen leidet, hängt ab von der einzelnen Erkrankung, den Symptomen und der Schwere. Die Dosierung, die Verabreichungswege und die Häufigkeit der Dosierung werden am besten vom behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen anerkannte und wirksame Dosierungen behagen 15 mg bis 1000 mg und typischer 15 mg bis 80 mg ein bis dreimal am Tag. Solche Dosierungen werden einem Patienten, der einer Behandlung bedarf für mindestens 30 Tage, typischer mindestens 6 Monate oder chronisch verabreicht.
  • Die folgenden Formulierungen werden zu Erläuterungszwecken angegeben und sollen nicht beschränkend wirken. Die gesamten Wirkstoffe in solchen Formulierungen umfassen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Die Ausdruck "Wirkstoff' meint eine Verbindung der Formel I.
    • Formulierung 1: Gelatinekapseln Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
  • Wirkstoff 0,1-1000
  • Stärke, NF 0-500
  • Stärke, fließfähiges Pulver 0-500
  • Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 0-15
  • Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US gegeben und in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • Formulierung 2: Tabletten Bestandteil Menge (mg/Tablette)
  • Wirkstoff 2,5-1000
  • Stärke 10-50
  • Cellulose, mikrokristallin 10-20
  • Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 5
  • Natriumcarboxymethylcellulose 5
  • Magnesiumstearat 1
  • Talkum 1-5
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula wenden bei 50ºC-60ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den obigen Granula gegeben und sorgfältig gemischt. Das entstehende Material wird in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt.
    • Formulierung 3: Aerosol Bestandteil Menge (Gewichtsprozent)
  • Wirkstoff 0,25
  • Ethanol 29,75
  • Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
  • Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf -30ºC abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
    • Formulierung 4: Zäpfchen Bestandteil Gewicht
  • Wirkstoff 150 mg
  • Gesättigte Fettsäureglyceride 3000 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher auf ihren Schmelzpunkt erhitzt wurden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform gegossen und abgekühlt.
    • Formulierung 5: Suspension
  • Suspensionen, die jeweils 0,1-1000 mg einer Verbindung der Formel I pro 5 ml Dosis enthalten.
    • Bestandteil Gewicht
  • Wirkstoff 0,1-1000 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
  • Sirup 1,25 ml
  • Benzoesäurelösung (0,1 M) 0,10 ml
  • Geschmacksstoff q.v.
  • Farbstoff q.v.
  • gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Eine Verbindung der Formel I wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
  • Die folgenden Beispiele und Präparationen werden bereitgestellt, um die Durchführung der vorliegenden Erfindung besser darzustellen Alle Veröffentlichungen und Patentanmeldungen, die in der Beschreibung erwähnt werden, sollen die Kenntnisse des Fachmanns darstellen, den die Erfindung betrifft.
  • Die NMR Daten für die folgenden Beispiele wurden auf einem GE 300 MHz NMR Gerät erzeugt und wasserfreies CDCl&sub3; wurde als Lösemittel verwendet, falls nichts anderes angegeben ist. Die Feldstärke für die ¹³C NMR Spektren beträgt 75,5 MHz, falls nichts anderes angegeben ist.
    • Präparation 1 [2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphth-1-yl][4-(1-pyrrolidinyl-2-ethoxy)phenyl]carbinol
  • 850 mg (1,9 mmol) [2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphth-1-yl][4-(1-pyrrolidinyl-2-ethoxy)phenyl]methanon werden in 100 ml THF gelöst und 160 mg (4 mmol) LiAlH&sub4; werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden unter einer N&sub2; Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Fünfzig ml Wasser werden vorsichtig zum Rückstand gegeben und das Reaktionsgemisch wird zweimal mit 100 ml EtOAc extrahiert. Die EtOAc Extrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, dann wird die EtOAc Phase entfernt und durch Filtration durch wasserfreies Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedamft. Dies ergibt 670 mg der Titelverbindung als weißes amorphes Pulver.
  • ¹H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein
  • MS: m/e = 455 (M+) FD
  • EA: Berechnet: C 79,2, H 7,26, N 3,08. Gefunden: C 79,11, H 7,47, N 2,93.
  • C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;NO&sub3;
  • Rf = 0,46, Silicagel, eluiert mit CHCl&sub3;-MeOH (19 : 1)
    • Beispiel 1 1-[2-(4-(6,6a,11,11a-Tetrahydro-9-methoxy-5H-benzo[a]fluoren-11-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin
  • 1,8 g (0,004 mol) [2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphth-1-yl][4-(1-pyrrolidinyl-2-ethoxy)phenyl]carbinol werden in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und 0,6 g (0,005 mol) Et&sub3;SiH werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für mehrere Minuten unter einer N&sub2; Atmosphäre gerührt. 25 ml CF&sub3;COOH werden langsam zugegeben und die Reaktion kann für 18 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Reaktionsrückstand wird in 100 ml heißem Wasser und 25 ml MeOH gelöst. Diese Lösung wird durch die Zugabe gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; Lösung basisch gemacht und zweimal mit 100 ml Portionen EtOAc extrahiert. Die EtOAc Extrakte werden vereinigt und durch Filtration durch wasserfreies Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dies ergibt 1,23 g der Titelverbindung als hellbraunes, amorphes Pulver.
  • Rf = 0,62, Silicagel eluiert mit CHCl&sub3;-MeOH (19 : 1).
    • Beispiel 2 1-[2-(4-(6,6a,11,11a-Tetrahydro-9-methoxy-5H-benzo[a]fluoren-11-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidinhydrochlorid
  • 1,23 g 1-[2-(4-(6,6a,11,11a-Tetrahydro-9-methoxy-5H-benzo[a]fluoren-11-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin werden in 10 ml EtOAc gelöst und eine gesättigte Lösung aus HCl-Et&sub2;O wird zugegeben, bis das Produkt nicht mehr ausfällt. Die Flüssigkeit wird abdekantiert und der verbleibende Feststoff wird mit Et&sub2;O (2x) behandelt. Der Feststoff wird im Vakuum bei Raumtemperatur für mehrere Stunden getrocknet. Dies ergibt 960 mg der Titelverbindung als rosafarbenes, amorphes Pulver.
  • ¹H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein
  • EA: Berechnet: C 75,69, H 7,20, N 2,94. Gefunden: C 75,42, H 7,43, N 2,85.
  • C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;ClNO&sub2;
    • Präparation 3 [2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphth-1-yl][4-(1-piperidinyl-2-ethoxy)phenyl]carbinol
  • 4,45 g (0,009 mol) [2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphth-1-yl][4-(1-pipderidinyl-2-ethoxy)phenyl]methanon werden in 100 ml THF gelöst und 1 g (0,026 mol) LiAlH&sub4; wird sorgfältig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur und unter N&sub2; für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und 100 ml Wasser werden sorgfältig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit 100 ml Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc Extrakte werden durch Filtration durch wasserfreies Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Der EtOAc Extrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dies ergibt 3,38 g der Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver.
  • MS: m/e = 500 (M + 1) FD
  • Rf = 0,55. Silicagel eluiert mit CHCl&sub3;-MeOH (19 : 1)
    • Beispiel 4 1-[2-(4-(6,6a,11,11a-Tetrahydro-3,9-dimethoxy-5H-benzo[a]fluoren-11-yl)phenoxy]ethyl]piperidin
  • 2,5 g (0,005 mol) [2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphth-1-yl][4-(1-piperidinyl-2-ethoxy)phenyl]carbinol werden in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und 810 mg (0,007 mol) Et&sub3;SiH werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur und unter N&sub2; für mehrere Minuten gerührt. 12 ml CF&sub3;COOH werden langsam zugegeben. Die Reaktion kann für 36 Stunden ablaufen. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, mit 100 ml 1 N NaOH gewaschen und die CH&sub2;Cl&sub2; Phase wird entfernt. Die CH&sub2;Cl&sub2; Lösung wird durch Filtration durch wasserfreies Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus EtOAc und Hexan kristallisiert. Dies ergibt 240 mg der Titelverbindung als weißes kristallines Pulver.
  • ¹H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • MS: m/e = 484 (M+) FD
  • EA: Berechnet: C 79,47, H 7,71, N 2,90. Gefunden: C 75,14, H 7,28, N 2,94
  • C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;NO&sub3;
    • Präparation 5
  • [2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphth-1-yl][4-(1-piperidinyl-2-ethoxy)phenyl]carbinol
  • 2 g (0,00335 mol [2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphth-1-yl][4-(1-piperidinyl-2-ethoxy)phenyl]methanonmesylat werden in 100 ml THF suspendiert. 1 g (0,026 mol) LiAlH&sub4; wird langsam zugegeben und die Reaktion wird gerührt und kann bei Raumtemperatur unter N&sub2; für 18 Stunden ablaufen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. 100 ml EtOAc werden zugegeben und 50 ml Wasser werden langsam zugegeben. Die EtOAc Phase wird entfernt und die trübe wäßrige Phase wird weitere zweimal mit 100 ml Portionen EtOAc extrahiert. Die gesamten EtOAc Extrakte werden vereinigt und durch Filtration durch wasserfreies Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der entstehende glasige Rückstand wird auf einer Silicagelsäule einer Chromatographie (HPLC) unterzogen, wobei mit einem linearen Gradineten eluiert wird, der mit CHCl&sub3; beginnt und mit CHCl&sub3;-MeOH (3 : 1, V/V) endet. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden durch DC bestimmt, vereinigt und zur Trockne eingedampft. Dies ergibt 1 g der Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver.
  • ¹H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • MS: m/e = 469 (M&spplus;) FD
  • Rf = 0,62, Silicagel eluiert mit CHCl&sub3;-MeOH (19 : 1)
    • Beispiel 6 1-[2-[4-(6,6a,11,11a-Tetrahydro-9-methoay-5H-benzo[a]fluoren-11-yl)phenoxy]ethyl]piperidin
  • 1 g (0,002 mol [2-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphth-1-yl][4-(1-piperidinyl-2-ethoxy)phenyl]carbinol wird in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und 460 mg (0,004 mol) Et&sub3;SiH werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für mehrere Minuten bei Raumtemperatur und unter N&sub2; gerührt. 12 ml CF&sub3;COOH werden langsam zugegeben. Die Reaktion kann für 72 Stunden ablaufen. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingedampft. 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden zugegeben und die Lösung wird mit 50 ml 1 N NaOH extrahiert. Die organische Phase wird mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Et&sub2;O - Hexan kristallisiert. Dies ergibt 270 mg der Titelverbindung als hellbraunes, kristallines Pulver.
  • ¹H NMR: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
  • MS: 454 (M+) FD
  • EA: Berechnet: C 82,08, H 7,78 N 3,09. Gefunden: C 81,95, H 7,87. N 3,10
  • C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;NO&sub2;
    • Testverfahren
  • In den Beispielen, die die Verfahren erläutern, wird ein postmenopausales Modell verwendet, worin die Wirkungen von verschiedenen Behandlungen auf die zirkulierenden Lipide bestimmt werden.
  • Fünfundsiebzig Tage alte weibliche Sprague Dawley Ratten (Gewichtsbereich 200 bis 225 g) erhält man von den Charles River Laboratories (Portage, MI). Die Tiere werden entweder beidseitig ovarektomiert (OVX) oder einem operativen Scheinverfahren bei den Charles River Laboratories unterzogen und dann nach einer Woche geliefert. Nach der Ankunft werden sie in Metallhängekäfigen in Gruppen von 3 oder 4 pro Käfig gehalten und haben für eine Woche freien Zugang zu Futter (Calciumgehalt etwa 0,5%) und Wasser. Die Raumtemperatur wird bei 22,2ºC ± 1,7ºC mit einer minimalen relativen Luftfeuchte von 40% gehalten. Die Lichtperiode im Raum beträgt 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit.
    • Dosierungsplan zur Gewebeentnahme
  • Nach einer Woche Akklimatisierungszeit (daher zwei Wochen nach OVX) wird die tägliche Dosierung mit der Testverbindung begonnen. 17α-Ethinylöstradiol oder die Testverbindung werden als Suspension 1% Carboxymethylcellulose oder gelöst in 20% Cyclodextrin oral verabreicht, falls nichts anderes angegeben ist. Die Tiere erhalten die Dosen 4 Tage lang. Nach dem Dosierungsplan werden die Tiere gewogen und mit einem Gemisch aus Ketamin : Xylazin (2 : 1, V : V) betäubt und es wird eine Blutprobe durch eine cardiale Punktion entnommen. Die Tiere werden dann durch Erstickung mit CO&sub2; getötet, der Uterus wird durch eine Mittellinienincision entfernt und das Naßgewicht des Uterus wird bestimmt.
    • Cholesterinanalyse
  • Die Blutproben können bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerinnen und das Serum wird nach der Zentrifugation für 10 Minuten bei 3000 Upm erhalten. Das Serumcholesterin wird mittels eines Hochleistungscholesterintests von Boehringer Mannheim Diagnostics bestimmt. Kurz gesagt wird das Cholesterin zu Cholest-4- en-3-on und Wasserstoffperoxid oxidiert. Das Wasserstoffperoxid wird dann mit Phenol und 4-Aminophenazon in Gegenwart von Peroxidase unter Bildung eines p-Chinoniminfarbstoffs umgesetzt, der spektrophotometrisch bei 500 nm ausgelesen wird. Die Cholesterinkonzentration wird dann aus einer Standardkurve errechnet.
    • Uteruseosinophilenperoxidasetest (EPO)
  • Die Uteri werden bis zur enzymatischen Analyse bei 4ºC aufbewahrt. Die Uteri werden dann in 50 Volumina 50 mM Tris-Puffer (pH 8,0) homogenisiert, worin 0,005% Triton-X 100 enthalten sind. Nach der Zugabe von 0,01% Wasserstoffperoxid und 10 mM o-Phenylendiamin (Endkonzentrationen) in Tris-Puffer, wird die Absorptionszunahme für eine Minute bei 450 nm verfolgt. Die Anwesenheit von Eosinophilen im Uterus ist ein Zeichen für die östrogene Aktivität einer Verbindung. Die maximale Geschwindigkeit eines 15 Sekunden langen Intervalls wird über den anfänglichen, linearen Teil der Reaktionskurve bestimmt.
    • Quelle der Verbindung
  • 17α-Ethinylöstradiol erhält man von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
    • Einfluß der Verbindunnen der Formel I auf das Serumcholesterin und die Bestimmung der Agonist/Nicht-Agonist Aktivität
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verringern nicht nur das Serumcholesterin im Vergleich zu ovarektomierten Kontrolltieren, sondern das Uterusgewicht wird bei der Mehrzahl der getesteten Verbindungen der Formel I nur minimal erhöht bis leicht verringert. Im Vergleich zu in der Technik bekannten Östrogenverbindungen, ist der Vorteil der Verringerung des Serumcholesterins ohne schädliche Beeinflussung des Uterusgewichts ziemlich selten und erwünscht.
    • Osteoporosetestverfahren
  • Durch Befolgen des oben beschriebenen allgemeinen Präparationsverfahrens werden die Ratten täglich für 35 Tage (6 Ratten pro Behandlungsgruppe) behandelt und durch Erstickung mit Kohlendioxid am 36. Tag getötet. Die 35 Tage dauernde Periode reicht aus, um eine maximale Reduktion der Knochendichte zu erhalten, wobei dies wie hierin beschrieben gemessen wird. Zum Tötungszeitpunkt werden die Uteri entfernt, von andersartigem Gewebe befreit und der Flüssigkeitsinhalt wird vor der Bestimmung des Naßgewichts entleert, um die mit der vollständigen Ovarektomie zusammenhängende Östrogendefizienz zu bestätigen. Das Uterusgewicht wird routinemäßig in Reaktion auf die Ovarektomie um etwa 75% verringert. Die Uteri werden dann in neutral gepufferte 10% Formalinlösung gegeben, um die anschließende histologische Untersuchung zu ermöglichen.
  • Die rechten Femuren werden entnommen und digitalisierte Röntgenstrahlen werden an der distalen Metaphyse erzeugt und durch ein Bildanalyseprogramm (NIH image) analysiert. Der proximale Bereich der Tibia aus diesen Tieren wird auch durch quantitative Computertomographie gescannt.
  • Gemäß den obigen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und Ethinylöstradiol (EE&sub2;) in 20% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oral an Testtiere verabreicht. Die Daten der distalen Femurmetaphyse und der proximalen Tibien sind die Ergebnisse der Behandlungen mit den Verbindungen der Formel I im Vergleich zu intakten und ovarektomierten Testtieren. Die Ergebnisse werden als prozentualer Schutz relativ zur Ovarektomie angegeben.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel I
worin
R¹ für -H, -OH, -O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), -OCO(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -O(CO)O(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -COAr, -OCOAr, -O(CO)OAr, worin Ar für Phenyl steht, das wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor, Trichlor- oder Trifluormethyl, oder -OSO&sub2;(C&sub4;-C&sub6; Alkyl) steht,
R² für -OH, -O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), -OCO(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -O(CO)O(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -COAr, -OCOAr, -O(CO)OAr, worin Ar für Phenyl steht, das wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor, Trichlor- oder Trifluormethyl, oder -OSO&sub2;(C&sub4;-C&sub6; Alkyl) steht,
R³ und R&sup4; jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen, oder unter Bildung von 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl- 1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidinyl, 4-Morpholino oder 1-Hexamethylenimino kombinieren, n für 2 oder 3 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ und R&sup4; unter Bildung von 1-Piperidinyl kombinieren.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ und R&sup4; unter Bildung von 1-Pyrrolidinyl kombinieren.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, und wahlweise eine wirksame Menge Östrogen oder Progestin, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
5. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms.
6. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms des pathologischen Zustands der Osteoporose.
7. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms des pathologischen Zustands, der mit einer kardiovaskulären Erkrankung zusammenhängt.
8. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome einer kardiovaskulären Erkrankung, die mit Hyperlipidämie zusammenhängt.
9. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome des postmenopausalen Syndroms des pathologischen Zustands von östrogenabhängigem Krebs.
10. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome von Brust- oder Uteruskrebs.
11. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der fibroiden Uteruserkrankung.
12. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Endometriose.
13. Verbindung der Formel I nach einem der Anspruche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der glatten Muskelzellproliferation der Aorta.
14. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Restenose.
DE69711529T 1996-09-26 1997-09-25 Tetra-Hydrobenzo(a)fluorenverbindungen und ihre Anwendungen Expired - Fee Related DE69711529T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2675296P 1996-09-26 1996-09-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69711529D1 DE69711529D1 (de) 2002-05-08
DE69711529T2 true DE69711529T2 (de) 2002-10-31

Family

ID=21833596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69711529T Expired - Fee Related DE69711529T2 (de) 1996-09-26 1997-09-25 Tetra-Hydrobenzo(a)fluorenverbindungen und ihre Anwendungen

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5821253A (de)
EP (1) EP0832883B1 (de)
JP (1) JPH10109965A (de)
AT (1) ATE215538T1 (de)
CA (1) CA2214931A1 (de)
DE (1) DE69711529T2 (de)
DK (1) DK0832883T3 (de)
ES (1) ES2175279T3 (de)
PT (1) PT832883E (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19937394A1 (de) * 1999-08-07 2001-02-08 Merck Patent Gmbh Fluorenderivate
US20050080255A1 (en) * 2001-12-13 2005-04-14 Yatendra Kumar Crystalline cefdinir potassium dihydrate
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
GB1138163A (en) * 1965-05-21 1968-12-27 Bristol Myers Co Benzothiophene derivatives having anti-fertility properties
US3394125A (en) * 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
US3974186A (en) * 1970-05-14 1976-08-10 Richardson-Merrell Inc. Bis-basic ethers of 2,6- and 2,7-dihydroxyanthraquinones
CH564513A5 (en) * 1971-05-24 1975-07-31 Richardson Merrell Inc Basically substd fluoranthene derivs - with antiviral activity
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
PH18628A (en) * 1981-04-03 1985-08-23 Lilly Co Eli "6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3 4-(2- piperidine or 3-methylpyrollidine -benzo b thiophene compounds
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
JPH02501301A (ja) * 1987-09-25 1990-05-10 チバ‐ガイギー　アクチェンゲゼルシャフト ４‐（トリアルキルベンジル）‐ピペラジニル化合物のジアシル誘導体
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5147880A (en) * 1991-07-22 1992-09-15 Eli Lilly And Company Benzo[a]fluorene compounds
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
GB9220735D0 (en) * 1992-10-02 1992-11-18 British Tech Group Heterocyclic amines
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
GB2303628A (en) * 1995-07-27 1997-02-26 Lilly Co Eli 5-Hydroxy- and 5-phenyl-substituted 1-[4-(aminoalkoxy)phenyl]-2-phenylbenzene derivatives for the treatment of post menopausal symptoms and intermediates
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods

Also Published As

Publication number Publication date
PT832883E (pt) 2002-08-30
US5821253A (en) 1998-10-13
DE69711529D1 (de) 2002-05-08
EP0832883B1 (de) 2002-04-03
ATE215538T1 (de) 2002-04-15
CA2214931A1 (en) 1998-03-26
JPH10109965A (ja) 1998-04-28
EP0832883A1 (de) 1998-04-01
DK0832883T3 (da) 2002-06-17
ES2175279T3 (es) 2002-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69310288T2 (de) Verbesserungen bezüglich Benzothiophenen
DE69526550T2 (de) 2-(4-Hydroxyphenyl)-benzothiophen-Derivate, Zubereitungen und Methoden zur Milderung der Symptome des post-menopausalen Syndroms
DE69606566T2 (de) Pharmazeutische Benzofuranverbindungen
DE69418639T2 (de) Sulfonat- und Carbamatderivate von 3-aroyl-benzo(beta)Thiophenen
DE69332735T2 (de) Verwendung von Benzothiophene zur Behandlung von Hypercholesterolämie
DE69525699T2 (de) Naphthyl-Derivate, Zwischenprodukte, Verfahren, Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE69602638T2 (de) Naphthylverbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Methoden
DE69513708T2 (de) Verwendung von 3,4-diphenyl chroman Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Absinkung des Cholesterolspiegels
DE69628246T2 (de) Naphthyl- und Dihydronaphthylverbindungen als Arzneimittel
DE69532079T2 (de) Benzofuranverbindungen, präparate und verfahren
DE69611452T2 (de) Benzothiophenderivate
DE69714504T2 (de) Benzothiopene, diese enthaltende Zubereitungen und Verfahren
DE69724733T2 (de) Substituierte Benzo(b)thiophene als selektive Östrogenrezeptormodulatoren
DE69730796T2 (de) Naphthylverbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren
DE69706338T2 (de) Benzothiophene, selbige enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE69719640T2 (de) Amorphe Benzothiophen, Verfahren zur Herstellung und Verwendung
DE69731043T2 (de) Benzo[B]thiophen-Verbindungen, Zwischenprodukte, Verfahren und Zusammensetzungen
DE69724062T2 (de) Benzothiophenderivate, Zwischenprodukte, Verfahren, Zubereitungen und Methoden
DE69629500T2 (de) Benzothiophene Verbindungen als Pharmazeutika
DE69612686T2 (de) Phosphor-enthaltende Benzothiophene
DE69711529T2 (de) Tetra-Hydrobenzo(a)fluorenverbindungen und ihre Anwendungen
JPH08268909A (ja) α−置換−１−ベンジルナフチル類
DE69825381T2 (de) Benzothiophene
DE69724548T2 (de) Substituierte 2,3-Aryl-Benzothiophene und ihre östrogene Aktivität
DE69628688T2 (de) Alpha-substituierte 3-Benzyl-benzofurane

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee