UA34441C2 - Засіб для зменшення концентрації глюкози в крові і фармацевтичний препарат на його основі - Google Patents

Засіб для зменшення концентрації глюкози в крові і фармацевтичний препарат на його основі Download PDF

Info

Publication number
UA34441C2
UA34441C2 UA94005271A UA94005271A UA34441C2 UA 34441 C2 UA34441 C2 UA 34441C2 UA 94005271 A UA94005271 A UA 94005271A UA 94005271 A UA94005271 A UA 94005271A UA 34441 C2 UA34441 C2 UA 34441C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compounds
group
pharmaceutically acceptable
blood
glucose
Prior art date
Application number
UA94005271A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джордж Джозеф Каллінан
Джордж Джозеф КАЛЛИНАН
Теренс Т. ЙЕН
Original Assignee
Елі Ліллі Енд Компані
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елі Ліллі Енд Компані, Эли Лилли Энд Компани filed Critical Елі Ліллі Енд Компані
Publication of UA34441C2 publication Critical patent/UA34441C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу зменшення вмісту глюкози в крові людей, особливо, хворих на діабет.

Description

Изобретение относится к способу уменьшения содержания глюкозь! в крови людей, особенно боль- ньїх диабетами.
Сахарньй диабет - зто системной заболевание, характеризующееся нарушение действия инсулина и других регуляторньїх гормонов в метаболизме углеводов, жиров и белков, а также в структуре и функции кровеносньїх сосудов. Первичньм симптомом диабетов является гипергликемия, часто сопровождаємая глюкозурией (присутствием в моче большого количества глюкозьї) и полиурией (вніделением большого об- ьема мочи). Дополнительнье симптомь! появляются в хронических и длительньїх диабетах. Зти симптомь! включают дегенерацию стенок кровеносньїх сосудов. Хотя многие различнье органьі поражаются такими изменениями сосудов, как оказалось, нервьї, глаза и почки найболее восприимчивь!. Как таковье, длитель- ньее сахарньсе диабеть, даже при лечений инсулином, приводят к слепоте.
Известнь! два типа диабетов. Диабеть; | типа являются юношескими, связань! с кетозом, развиваются в ранний период жизни, имеют тяжелье симптомь и в близкой перспективе поражение сосудов. Регуляция такого типа диабетов затруднена и требует зкзогенного введения инсулина. Сахарнье диабеть! типа ІІ свойственньї взросльім, устойчивь! к кетозу, развиваются в поздний период жизни, протекают мягче и бо- лее медленно.
Один из найболее значительньїх успехов в истории медицинской науки пришел в 1922 году, когда
Бзнтинг и Бест продемонстрировали терапевтические зффекть! инсулина на больньїх диабетом собаках.
Однако, даже сегодня ясная картина основньїх биохимических нарушений, вьізванньїх заболеванием, не ясна и диабетьї остаются важной проблемой медицинь!. Полагают, что 295 населения США поражено раз- ньїми формами диабета. Пероральное введение гипогликемических средств стало важньім достижением в лечений гипергликемии. Пероральнье гипергликемические средства обьічно используют для лечения диа- бетов взросльїх людей. Наблюдение метаболизма глюкозьї у модельньїх животньїх и у людей, больньх диабетом типа ІІ, наводит на мьісль, что половье стероидьі играют разрешающую роль в фенотипной зксп- рессии гипергликемии. Зти наблюдения побудили изучение влияния андрогенов и зстрогенов на уровень глюкозь! в крови. Введение тестостерона нормальньм самкам крьс или самкам крьс с удаленньім яични- ком приводит к заметной устойчивости к инсулину, которая коррелирует с морфологическими изменениями в мьішцах, Холман и др., Ат. у. РПпувіо!., 259, Е555-560 (1990); там же, 262, Е851-855 (1992). У стрептозо- тоциновьїх диабетических крьіс имплантированньй тестостерон является антагонистом способности оста- точного инсулина поддерживать гликемический контроль, Ле и др., Епаосгіпоіоду, 116, 2450-2455 (1985).
Напротив, глюкозурия исчезаєт у кастрированньїх диабетических КК мьішей и появляєтся вновь, при заме- щений андрогенов у зтих мьішей, Нонака и др. Урп. у). Меї. 5сі., 50, 1121-1123 (1988); Хигуичи и др., Ехр.
Апіт., 38, 25-29 (1989).
Результать! введения зстрогенов также подтверждают гипотезу о том, что равновесие между андро- генами и зстрогенами является решающим фактором для развития гипергликемии. Ежедневное введение зстрадиола диабетическим КК мьішам нормализует уровень глюкозь! в крови и устраняеєт глюкозурию, То- широ и др., Урп. .). Меї. 5сі., 51, 823-826 (1989). Зстрадиол также понижаєт уровень глюкозь в крови у мь- шей С57ВІ /62-0Бб/0р, Дюбюк, Ргос. бос. Ехр. Вісі. Мейд., 180, 468-473 (1985) и С57ВІ /Кв.-йр/д0, Гаррис,
Апаюптіса! ВНесога, 225, 310-317 (1989).
Настоящее изобретениєе предлагаєт способ уменьшения концентрации глюкозьї в крови млекопитаю- щих, нуждающихся в уменьшений концентрации глюкозь! в крови, которьій заключается во введений тера- певтически зффективного количества антизстрогенного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Термин "антизстроген", используемьй в зтом описаний и формуле изобретения, обозначаєт незндо- генное, нестероидное химическое соединение, которое показьівает антизстрогенную активность (как до- полнительно определено ниже), но в то же самое время обладаеєт гормональной или зстрогенной активнос- тями в некоторьїх селективньїх тканях и органах. Исторически литература говорит об антизстрогенах как о соединениях, которье связьіуваются с рецепторами зстрогенов (например, конкурируют с зстрадиолом за зти рецепторьї) и ингибируют реакцию матки или груди на зстроген, іп мімо. Многие из зтих соединений, как бьіло показано, применимь! в качестве средств против оплодотворения, противораковьхх средств или средств против других патологических состояний, для которьїх полезно ингибирование зстрогенной актив- ности. Многие из зтих соединений, как било отмечено, являются смесью агонисть-антагонисть!, то есть при некотором уровне дозь ведут себя как агонисть зстрогена, в то время как при более вьісоких дозах яв- ляются антагонистами зстрогена. Способьї определения классических антизстрогенов хорошо известнь! опьІітньїм специалистам, например, описань в работе: Хзйис и др., У.А. Епдосгіпоіоду, 1981, 108, 164-172.
Недавно бьгло обнаружено, что некоторне химические классьі исторически установленньїх антизстрогенов имеют способность действовать благоприятно на некоторье ткани и органьі, реагирующие на зстроген, в то время как являются антагонистами зстрогенной реакции у других (тканей и органов). Не ясно, можно ли зто различие обьяснить количественньім действием смеси агонист-антагонист или качественно отличньім механизмом действия. Примером благоприятного дифференциального действия является Ралоксифен, об- ладающий способностью снижать уровень липидов сьіворотки и уменьшать резорбцию костей без нежела- тельньїх маточньїх зффектов у постклимактерических женщин.
Следует заметить, что не все соединения, которнье могут бьіть антизстрогенами согласно классичес- кому определению, сделанному вьіше, могут обладать активностью и полезностью, описанньми в изобре- тении.
В общем, антизстрогеннье соединения, заявленньсє в зтом изобретении, являются теми соединения- ми, которне являются антизстрогенньмми в классическом смьсле, и которне обладают полезньіми зстро-
генньїми свойствами. Наиболее обьічньіми соединениями являются химический класс триарилотилена или 7-триарилпропенонаминь!. Другие антизстрогеннье химические классь! базируются на их достоинствах.
Предпочтительньми и найболее предпочтительньми соединениями зтого изобретения являются те, которне демонстрируют найбольший гипогликемический зффект, и которье также показьувают наиймень- ший нежелательньй зстрогенньій побочньій зффект в органах, таких как груди и матка, Джонс и др., У. Мед.
Спет. 1984, 27, 1057-1066. Дополнительно, предпочтительнье соединения зтого изобретения, которье имеют весьма пониженную активность агонистов зстрогена, должнь! бить найболее полезньі при лечений мужских особей, чтобьї избежать побочньїх зффектов феминизации, таких как гинекомастия.
Антизстрогеньї, рассматриваемье в рамках настоящего изобретения, являются соединениями, имеющими очевидное связьвающее сродство к рецепторам зстрогена, обьічно обозначаемое величиной
Кі, значение которой больше 0,05 нМ и меньше 5000 нМ, рассчитанное из ингибирующей величинь! ІСво с помощью уравнения Кі-хІСво/-((/кКа)|, где Г - концентрация меченого лиганда и Ка - константа диссоциа- ции комплекса лиганд-рецептор, определенная в условиях насьщения или из ингибирования связьтвания "холодного" лиганда.
Методики вьіполнения анализа на связьняваемость для определения антизстрогенной и зстрогенной активности известньі! опьітньїм специалистам, например, Блок и Гуд, Ме бсієпсев5, 26, 1453-1458 (1980);
Блок и Гуд, ЕпадосііпоіІоду, 109, 987-989 (1981); Блок и др., Ме бсіеєпсев, 32, 1031-1036 (1983). Также из- вестна взаймосвязь между кажущимся (относительньмм) сродством связьівания и ингибирующим значе- нием ІСво, концентрацией меченого лиганда и диссоциацией комплекса лиганд-рецептор, приведенньіми в формуле вьіше.
Предпочтительньй метод определения зстрогенной/антизстрогенной активностей изложен в методи- ках, приведенньх далее.
В настоящем изобретении предложень! следующие классь! антизстрогенов, полезньх, как полагают, в методах изобретения: 1) триарилотилень; 2) 2,3-диарил-2Н-1-бензопирань; 3) 1-аминоалкил-2-фенилин- доль; 4) 2-фенил-З-ароилбензтиофень!; 5) 1-замещенньіе-2-арилдигидронафталинь!; и 6) 2-замещеннье-3- арилбензофурань!. Каждьй из зтих классов ниже описан подробно.
Общий химические терминь, используемье в описаний соединений зтого изобретения, имеют свое обьічное значение. Например, термин "алкил" сам по себе или как часть другого заместителя обозначаєт алкильньйй радикал с нормальной или разветвленной цепью, имеющий установленное число атомов угле- рода, такой как метил, зтил, пропил, изопропил и вьісшие гомологи и изомерь, если указано.
Термин "алкокси" обозначаєт алкил с установленньім числом атомов углерода, связанньй с основ- ной молекулой атомом кислорода, например, метокси-, зтокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси- и гекси- локсигруппа и также включает структурь! с разветвленной цепью, например, изопропокси- и изобутоксиг- руппу.
Термин "Сі-С7-алканоилокси" обозначаєт группу -0-С(0)-ВН2, где Ка - водород или Сі-Св-алкил и вк- лючает формилокси-, ацетокси-, пропаноилокси-, бутаноилокси-, пентаноилокси- и гексаноилоксигруппу и им подобньсе группь! и также включаєт изомерь с разветвленной цепью, например, 2,2-диметилпропаной- локси- и 3,3-диметилбутаноилоксигруппа.
Аналогично, термин "С--С7-циклоалканоилокси" обозначаєт группу -0О-С(0)-Сз-Св-циклоалкил, где
Сз-Сев-циклоалкил включаєт циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "Сі-Св-алкокси-Сі-С7-алканоилокси" обозначаєт группу -0-С(0)-Н85-0О-С1-Св-алкил, где Р? - связь, Сі-Св-алюоксикарбонилоксигруппа или Сі-Св-алкандиийил, и включаєт, например, метоксикарбонилок- си-, зтоксикабонилокси-, пропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилокси-, метоксиацетокси-, метоксипропа- ноилокси-, метоксибутаноилокси-, метоксипентаноилокси-, метоксигексаноилокси-, зтоксиацетокси-, зток- сипропаноилокси-, зтоксибутаноилокси-, зтоксипентаноилокси-, зтоксигексаноилокси-, пропоксиацетокси-, пропоксипропаноилокси- и пропоксибутаноилоксигруппу и им подобнье группь!.
Термин "незамещенньй или замещенньй ароилокси" обозначаєт группу -0-С(О)-арил, где арил - фе- нил, нафтил, тиенил или фурил, причем каждая группа незамещенная или монозамещенная гидроксигруп- пой, галогеном, Сі-Сз-алкилом или Сі-Сз-алкоксигруппой. х Термин "галоген" обозначаєт хлор, фтор, бром или йод. х Термин "незамещенньй или замещенньй арилкосикарбонилокси" обозначаєт группу -0- -С(0)-О-арил, где арил - фенил, нафтил, тиенил или фурилгруппа, причем каждая группа замещенная или незамещенная гидроксигруппой, галогеном, Сі-Сз-алкил или Сі-Сз-алкокси.
Термин "фармацевтически приемлемье соли" относится к солям соединений вьішеприведенньх классов, которне практически нетоксичнь! для живьїх организмов. Типичнье фармацевтически приемле- мьге соли включают соли, полученнье реакцией соединений вьішеприведенньїх классов с фармацевтичес- ки приемлемьми неорганическими или органическими кислотами или фармацевтически приемлемьми ще- лочньіїми металлами или органическими основаниями, в зависимости от типа присутствующего в соедине- ний заместителя.
Примерь! фармацевтически приемлемьїх неорганических кислот, которне можно использовать для получения фармацевтически приемлемьх солей, включают хлористоводородную, фосфорную, серную, бромистоводородную, иодистоводородную и фосфористую кислотьії и им подобньюе кислотьі. Примерь! фармацевтически приемлемьїх органических кислот, которне можно использовать для получения фарма- цевтически приемлемьх солей, включают алифатические моно- и дикарбоновье кислотьї, щавелевую, угольную, лимонную и янтарную кислотьї, фенилзамещеннье алкановье кислотьї, алифатическиеє и арома- тические сульфокислоть и другие кислотьі. Фармацевтически приемлемьсе соли, полученньсе из неоргани- ческих и органических кислот, включают, таким образом, хлоргидрать, бромгидрать, нитрать, сульфать,
пиросульфать, бисульфать, сульфить!ї, бисульфить!, фосфатьі, моногидрофосфать, дигидрофосфать!, ме- тафосфать, пирофосфать, иодгидрать!, фторгидрать, ацетатьї, пропионатьї, формиать, оксалать, цитра- ть, лактатьї, п-толуолсульфонать, метансульфонать, малеать и другие.
Многие соединения из виішеприведенньйх классов, которне содержат карбоксигруппу, карбонил, гид- роксигруппу и сульфоксидную группу, можно превратить в фармацевтически приемлемьсе соли реакцией с фар- мацевтически приемлемьм щелочньмм металлом или органическим основанием. Примерь! фармацевтически приемлемьїх органических оснований, которье можно использовать для получения фармацевтически приемле- мМьІїх солей, включают аммиак, аминь, такие как тризтаноламин, тризтиламин, зтиламин и другие. Примерь фармацевтически приемлемьїх оснований щелочньїх металлов включают соединения формуль! МО, где М - щелочной металл, например, натрий, калий или литий, и 2 - водород или Сі-С4-алкил.
Следует понимать, что отдельно взятьій анион или катион, образующий часть любой соли зтого изобретения не является опасньїм, пока соль, как целое, фармакологически приемлема и пока анион или катион не вносят нежелательного качества.
В дополнение, некоторье из соединений, предложенньсє как полезнье в методах настоящего изобре- тения, могут образовьвать сольвать с водой или обьічньіми органическими растворителями. Такие сольва- тьі находятся в рамках настоящего изобретения.
Первьїй класс антизстрогенов представляет собой триарилотиленьі. Зти соединения широко извест- ньі, предложеньї и полученьї по методикам, описанньім в патентах США 4536516 и 2914563; Огава и др.,
Спет. Ріагт. Виї., 39 (4), 911 (1991), которье все включень! в качестве ссьілок. Характернье показатель- нье соединения зтого класса включают Тамоксифен, Кломифен и (2)-4-11-(4--2- диметиламино)зток- си)фенилі-2-(4-изопропилфенил)-1- бутенилуфенилмонофосфат.
Триарилотиленьї охватьтявают соединения формульі І
У
--е й
КО) еенс
У у с, ві І в которой ЕК - основная зфирная группа формуль! -ОСяНапА, где п: 2, З или 4 и А - диалкиламиногруппа, где алкил содержит 1-4 атома углерода, или циклическая группа, вьиібранная из М-пиперидинила, М-пирро- лидинила, М-морфолинила и М-гексаметилениминогруппь!; каждьй из В! независимо является водородом, гидроксигруппой, галогеном или метоксигруппой, и их фармацевтически приемлемньіе соли и сольвать!.
Патент США Ме 4536516 описьівают Тамоксифен - триарилотилен формульї Іа (н3зс)ам- скани с-сюснз та и его фармацевтически приемлемьсе соли присоединения кислоть и сольвать и способь его получения.
Также патент США Ме 2914563 описьівает триарилотилень!ї формуль! ЇЇ, )54
Хх 1
Ї Уаи с-с / ря і, а ро
Кк ІІ в которой К - основная зфирная группа формуль! -ОСоНапА, где п - 2, З или 4 и А - диалкиламиногруппа, где алкильнье группьї независимо содержат 1-4 атома углерода, или циклическая группа, такая как М-пи- перидинил, М-пирролидинил или М-морфолинил. Группа -ОСяНопА связана с фенилом в п-положений отно- сительно углерода, связанного с зтиленом. Каждая из В! независимо являєтся водородом, гидроксигруп-
пой, галогеном или метоксигруппой; Х - галоген, и их фармацевтически приемлемнье соли и сольвать. Там же предложень способь! получения таких соединений.
Огава и др., предложили триарилотиленьї формульі ПЇ, о-сносно-МвгВ3 ше снсН3 в ІїЇІ в которой В: и ВЗ независимо вьібирают из водорода или метила; 7 - изопропил, изопропен-2-ил, моно- или дигидроксиизопропил; ВЗ - гидроксигруппа или фосфат (-ОРОзНг»г), и их фармацевтически приемлемье соли и сольвать!. Зта ста- тья также предлагаєт способ получения таких соединений.
Второй класс антизстрогенов представляет собой 2,3-диарил-2Н-1- бензопираньі. Зти соединения предложень и полученьї по методикам, описанньїм в ЕР 470 З10А1 и в статьях Шарма и др., У. Мед. Спет. 33, 3210, 3216, 3222 (1990), которне включень! в качестве ссьілки во всей полноте. Характернье соедине- ния зтого класса включают 2-(4-(2-(1-пиперидинил)зтокси|фенил)-3-(4-гидроксифенил)-2Н-1-бензопиран; 2-(4- /2-(1-пиперидинил)зтокси/фенил)-3-фенил-7-метокси-2ІН-1-бензопиран; . 2-(4-/2-(1-пиперидинил)зтокси/фенил)-3- (4-гидроксифенил)-7-гидрокси-2Н-1-бензопиран.
ЕР 470310А1 описьівает бензопираньі формуль ІМ,
Ф Й
Й й Ф
В ту в которой РУ и В" (могут бьїть одинаковьми или различньіми) - водород, гидроксигруппа, С1-Сі7-алкоксиг- руппа или С2-Сів-алкоксикарбонил; 8 - -оснсНМ ) ог -оснІсНОМ, , и их фармацевтически приемлемнье соли и сольвать, а также способь их получения.
Третий класс антизстрогенов представляет собой 1-аминоалкил-2-фенилиндольі. Зти соединения предложень и полученьі! по методикам, описанньм фон Анжерером и др., у). Мед. Спет., 33, 2635 (1990), которне включень сюда в качестве ссьілки во всей полноте. 1-Аминоалкил-2-фенилиндоль, описаннье фон Анжерером и др., зто соединения формульі М, во ви
Ї ра в ї У в которой КЕ? - водород или метил; К!9 и В!!! - метокси- или гидроксигруппа; п х от 4 до 8; М - группа
МА2В"З, где "2 и В!З независимо являются водородом, метилом или зтилом или один из В? или ВЗ - во- дород, а другой - бензил, или вместе с атомом азота образуют пирролидинил, пиперидинил или морфоли- нил, и их фармацевтически приемлемьсе соли и сольвать!. Способь! синтеза зтих соединений известнь из ссьілок или предложеньї! здесь.
Четвертьй класс антизстрогенов представляєт собой 2-фенил-3-ароилбензо/б/тиофень!; (2-триа- рилпропеноньї). Зти соединения предложеньі и полученьі по методикам, описанньм в патентах США Ме 4133814 и 4418068 и в статье Джонса и др., У. Мед. Спет., 27, 1057-1066 (1984), которне включень! сюда в качестве ссьілки во всей полноте. Характернье соединения зтого класса включают Ралоксифен (б-гидрок- си-2-(4-гидроксифенил)бензо/р/тиен-З-илу4- (2-(1-пиперидинил)зтокси|фенил)метанон хлоргидрат, ранее кеоксифен и /б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-бензо/р/тиен-З-ил/-/4-(2-/1-пирролидинил/зтокси)фенил/метанон хлоргидрат. 2-Фенил-3-ароилбензо/б/тиофень! приведень! в патенте США Мо 4133814 и имеют формулу МІ, (о; п-о-
ФУ нд.
В!б 5
В!
У1 в которой В'Є - водород, гидрокси-, Сі-Св-алкокси, Сі-С7-алканоилокси-, Сз-С7-циклоалканоилокси-, Сі-Св- алкокси- Сі-С7-алканоилокси-, замещенная или незамещенная ароилокси- или замещенная или незаме- щенная арилоксикарбонилоксигруппа;
В!" - водород, хлор, бром, гидрокси-, Сі-Св-алкокси-, адамантоилокси-, Сі-С7-алканоилокси-, Сз-С7- циклоалканоилокси-, Сі-Св-алкокси-Сі-С7-алканоилокси-, замещенная или незамещенная ароилокси- или замещенная или незамещенная арилоксикарбонилоксигруппу;
В!8 - группа -«ОСНаСНо-Х'-МА"В2о, где Х - связь или -СНе-, ВЗ и 29 - б-С.4-алкил или вместе с ато- мом азота образуют пирролидинил, пиперидинил, гексаметилениминил или морфолинил, и их фармацев- тически приемлемье соли и сольвать!.
Способьі получения зтих соединений предложень!ї в патенте США Мо 4133814. Ралоксифен и способ его получения описаньї в патенте США Мо 4418068.
Пятьй класс антизстрогенов представляет собой 1-замещеннье-2- арилдигидронафталинь!. Зти сое- динения бьіли предложеньї и полученьі по методикам, описанньмм в патентах США Мо 4400543, 4323707, 4230862 и 3274213, которне полностью включень! в качестве ссьілки. Характерньими соединениями зтого класса являются Нафоксиден и Триоксифен.
Примерь 1-замещенньїх-2-арилдигидронафталинов приведень! в патенте США Ме 4230862, которьй опись- ваєт соединения формульї МІЇ, (9)
ІЇ хи
Фф і Ге; ВІВ 17 їй МІЇ в которой 7 - СНо-СНе- или -СНУСН-; В'Є - водород, гидрокси- или Сі-Св-алкоксигруппа; В!" - водород, хлор, бром, гидрокси-, Сі-С5-алкокси-, Сі-С5-ацилокси-, Сі-С5-алкоксикарбонилокси-, бензилокси- или ада- мантоилоксигруппа; В! - Сі-Св-алкоксигруппа или группа -«ОСН2о-СНе МВ'УВ2О, где "З и о независимо яв- ляются Сі-С.4-алкилом или вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, образуют пирролидинил, пипе- ридинил, гексаметилениминогруппу или морфолинил, с тем ограничением, что если В!" - водород, то К!5-- водород, гидрокси- или Сі-Св5-алкоксигруппа и по меньшей мере один из В"? и В!" отличен от водорода, и их фармацевтически приемлемье кисло-аддитивнье соли и сольватьі, а также способь! получения таких соединений.
Примерь 1-замещенньїх-2-арилдигидронафталинов также приведеньй в патенте США
Мо 3274213, которьйй описьївает соединения формуль! МІП,
М: -о-СаНозд-МВіЗ820
Ж пива, й МІТІ в которой ВЗ и 29 - С.-Св-алкил или вместе с атомом азота, с которьм они связаньі, образуют 5-7-член- ньій насьіщенньй гетероциклический радикал, вьібранньїй из пирролидинила, 2-метилпирролидинила, 2,2- диметилпирролидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, 2,4-диметилпиперазинила, морфолинила, пиперидинила, 2-метилпиперидинила, З-метилпиперидинила, гексаметилениминила, гомопиперазинила и гомоморфолинила; д - 2-6; р - 1-4; В! - Сі-Св-алкоксигруппа, и их фармацевтически приемлемьсе соли и сольвать!. Способь! получения зтих соединений описань в том же патенте.
Шестой класс антизстрогенов представляет собой 2-замещеннье-3- арилбензофурань. Зти соедине- ния предложеньї и полученьі по методикам, описанньїм в статье Тео и др.,.). Мей. Спет., 35, 1330-1339 (1992), которая включена сюда в качестве ссьілки. Предложенньсе Тео и др.,.). Мед. Спет.. З5, 1330-1339 (1992) 2-замещенньіе-3-арилбензофураньї включают соединения формуль ІХ, 22 ко о о р)-е осноснов?! ІХ где Х? - галоген; У? - связь или метилен; 222 - водород или метил; 223 - группа -МВ'ЗВ2?, где В"? и 229 незави- симо являются Сі-Са4-алкилом или вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, образуют пирролидинил, пиперидинил, гексаметилениминил или морфолинил, и их фармацевтически приемлемье соли и сольвать!.
Там же предложень! способь! получения зтих соединений.
Предпочтительньм классом соединений, полезньїх в методах настоящего изобретения, являются бензтиофень. Найиболее предпочтительньіми являются бензтиофеньї формульі Х, осносна-хІ--у! «С з В! діб І 4 в которой Х! - связь или метилен; В!5 - гидрок-си-, метокси-, Сі-С7-алканоилокси-, Сз-С7-циклоалканоилок- си-, С1-Св-алкокси- Сі-С7-алканоилокси-, замещенная или незамещенная ароилокси-, или замещенная или незамещенная арилоксикарбонилоксигруппа; В!" - водород, хлор, бром, гидрокси-, метокси-, Сі-С7-алка- ноилокси-, Сз-С7-циклоалканоилокси-, С1і-Св-алкокси-Сі-С7-алканоилокси-, замещенная или незамещен- ная ароилокси-, или замещенная или незамещенная арилоксикарбонилоксигруппа; М! - гетероциклическое кольцо, вьібранное из пирролидинила, пиперидинила или гексаметилениминила, и их фармацевтически приемлемньіе соли и сольватьі. Особенно предпочтителен Ралоксифен и его пирролидиниловьїйй аналог.
Настоящее изобретениєе предлагаєет способ понижения уровня глюкозь! в крови млекопитающих, зак- лючающийся во введений терапевтически зффективного количества антизстрогенного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин "терапевтически зффективное количество", при- нятьій в описаний, обозначает количество соединения, необходимое для достижения гипогликемического зффекта после введения, предпочтительно людям, страдающим или восприимчивьм к диабетам взрос- льїх. Гипогликемический зффект, рассматриваемьй в настоящем способе, включает как медицинское тера- певтическое, так и (или) профилактическое лечение. Также в рамках настоящего изобретения рассматри- вают сопутствующее лечение пероральньми гипогликемическими средствами, инсулином или производнь- ми инсулина. Такие дополнительнье терапевтические средства должнь! определяться лечащим врачом с учетом обстоятельств.
Гипогликемическую активность соединений настоящего изобретения определяли тестированием зффективности іп мімо на самцах жизнеспособньїх желтьїх мьішей с диабетом тучньїх. Методика теста опи- сана ниже.
Использовали 5-6-месячньїх самцов, жизнеспособньїх желтьїх мьішей (МУЛЛИЇ-АУ"а, с врожденньім диабетом тучньїх, далее назьіваемьх диабетическими мьішами) из колоний фирмь! Лилли. Штамм УУ, не- сущий мутацию АУ"У, бьіл передан доктором Волфом исследовательской лаборатории Лилли около 20 лет назад. Колония поддерживалась скрещиванием сестра х брат между мьшами А" и а/а. Самць! жизнеспо-
собньїх желтьїх мьішей являются тучньіми, гипергликемическими, гиперинсулинемическими и устойчивьми к инсулину.
Мьішей содержали по 6 в пластмассовой клетке с подстилкой, водой и кормом Пурина Формулаб 5008 (Пурина Миллс, Сент-Луис, МО) сколько угодно. Температуру в комнатах для животньїх поддерживали 23 - 220. Свет в комнатах с животньїми бьіл 600--1800 часов.
Антизстрогень! испьїітьівали в различньїх дозах как примеси к пище. Каждую дозу антизстрогена испь!- тьівали на 6 мьішах, содержащихся в одной клетке. Соединения подмешивали в измельченньй корм, которьй затем гранулировали. Контрольньі!м мьішам давали гранулированньй корм без какого-либо испьітьяваємого сое- динения. Образць крови отбирали из хвостовой веньі перед самь/м опьтом и через неделю после начала опь- та. Концентрацию глюкозь! в крови определяли методом глюкозоксидазь! на бьістропоточном анализаторе 300
Алпкем (Клакзмаус, ОК).
Цифрь, приведенньсе в таблицах 1-3, являются средними значениями, полученньіми в каждом опь- те, в то время как каждая таблица описьівает отдельньй опьт. Дозь! являются средними дозами, основан- нье на фактическом потреблении пищи и на массе тела. Таблица 2 описьівает результать!, полученньсе с
ІСІ 164384 - антизстрогеном, не имеющим зстрогенной активности, и випадающие из рамок настоящего изобретения. Статистический анализ данньїх бьіл виіполнен методом значащей разницьї, основанном на анализе вариаций.
Таблица 1
Гипогликемическая активность соединений, испьітьіїваемьїх на мьішах с диабетом тучньїх
ТРИ еле Годней о | тдней | ладней.
Тамоксифен 0,08 4834-15 280-442 288428 0,20 46631 1941429 196423 0,74 533316 24032 188520 2.30 450-339 183522 207426
Триоксифен 0.09 ' 483-420 223-426 234-332 0,27 5ОТ13 192427 164414 о 471432 186427 1584112 " 501-2 154-4 141-4
Контрольнье необработаннье мьіши 2 0,0 54331 457427 4349
Таблица 2
Гипогликемическая активность соединений, испьітьіїваемьїх на мьішах с диабетом тучньїх
ТРИ бжлене Го дней | дней | чадней/
ІСІ 164384 0,03 366-17 326421 317-300
М-п-бутил-М-метил-11-(3,17 р - дигидроксизстра-1,3,4(10)- триен-7о-ил)-ундекамид 0,30 381-117 388-16 327-14 2,80 383527 292-268 297-415
Ів-гидрокси-2-(4- 0,03 35413 161414 318.15 гидроксифенил)-бенз(б|тиен-3- илі(4-(2-1-пирролидинил)зтокси)| 0.24 фенил|метанон хлоргидрат 4 "5 327-420 250-333 210-426
І 379-18 185444 163-332 0,02 17; -зтинилострадиол 400--17 108-533 10552
Таблица З
Гипогликемическая активность соединений, испьітьіїваемьїх на мьішах с диабетом тучньїх ооиельтьеноя 07 одее | 00 Коніентрациитлюкюзне новині
1соввинене 000 бежуеню | одней | 00тлней | 00 лядней
Ралоксифен 0,01 36323 354--16 357-111 0,28 406420 378-417 31411 0,84 37334 239-439 196-935 0,24 407-414 23134 165-432 17 -зтиниластрадиол 7,36 390-110 210-426 17725 0,025 399410 186410 151414
Следующие методики описьшвают предпочтительнье методь!ї определения зстроген-ной/антизстроген- ной активности соединений, описанньмх вьіше.
Плотность бедренной кости.
Семидесятипятидневнье самки крьіс Спрог Доули (интервал массь! 225-275 г) бьіли получень из
Чарльз Ривер Лаборатории (Портздж, МІ). Кріс содержали группами по З и давали сколько угодно пищи (содержание кальция приблизительно 195) и водьі. Температуру в комнате поддерживали 22,2 5 1,72С при минимальной относительной влажности 4095. Световой период в комнате биьіл 12 часов света и 12 часов темноть..
Через одну неделю после прибьтия крьіс подвергали двустороннему удалению яичников (овариекто- мия) под анестезией (44 мг/кг Кетамина и 5 мг/кг Ксилазина (Батлер, Индианаполис, ІМ) внутримьішечно).
Лечение носителем, зстрогеном или испьітьвваемьм соединением начинают в день хирургического вмеша- тельства после восстановления от анестезии. Пероральную дозировку осуществляют зондовьм питанием в 0,5 мл 1956 карбоксиметилцеллюлозе или 2095 циклодекстрине. Массу тела определяют во время хирурги- ческой операции и неделей после и дозировку согласуют с изменением массь! тела. Сваризктомизирован- ньїх (овекс) крьіс и неоваризктомизированньх (интактньїх) крьс, обработанньїх носителем или зстрогеном, оценивают параллельно в каждой группе для негативного и позитивного контроля.
Крьгс обрабатьвают ежедневно в течение 35 дней (6 крьіс на обрабатьваемую группу) и умерщвляют асфиксией диоксидом углерода на 36 день. Период времени в 35 дней достаточен для максимального уменьшения плотности костей у оваризктомизированньїх крьс, измеренного как описано здесь. При умерщвлений, матки удаляют, свободньіми от посторонних тканей, и жидкое содержимое удаляют перед определением мокрой массьй для подтверждения недостаточности зстрогена, связанной с полной оваризктомией. Масса матки обьічно уменьшается на 7595 в ответ на оваризктомию. Матки затем поме- щают в 1095 нейтральньій буферньйй формалин для последующего гистологического анализа.
Правьсе бедренньсе кости ампутируют и сканируют при дистальном метафизе 1 мм из фиссурь! над- коленника однофотонной абсорбциометрией. Результатьї денситометрических измерений представляют расчет плотности кости в зависимости от содержания минералов и ширинь! кости.
Оваризктомия крьс вьізьівает уменьшение плотности бедренной кости на 2595 по сравнению с ин- тактной контрольной группой, обработанной носителем. Зстроген, введенньйй в перорально активной фор- ме зтинилзстрадиола (392), предотвращаеєт зти потери кости в зависимости от дозьі, но он также прояв- ляется стимулирующеєе действиє на матку, приводящее к тому, что масса матки приближается к массе мат- ки интактньїх крьіс при дозе 100 мкг/кг.
Гистологические параметрь матки.
Увеличение вьсоть! зпителия является признаком зстрогенности терапевтических средств и может бьіть связано с повьішенньім распространением рака матки. Принято сравнивать увеличение вьсоть! зпи- телия относительно оваризктомизированной контрольной группьі. Лечение зстрадиолом увеличиваеєт вь- соту зпителия до толщиньі, большей чем у интактньїх крьіс. Зстрогенность также определяют, оценивая неблагоприятную реакцию проникновения зозинофила в слой стромь! матки. Зстрадиол, как ожидали, вь- зьівает большое увеличение проникновения зозинофила.
Измеряли также толщину стромь! и миометрия. Зстроген вьізьіваєт увеличение обоих зтих парамет- ров. Полное определениеє зстрогенности возможно по сумме всех четьірех параметров.
Некоторье даннье можно описать как процент ингибирования потерь кости и процент прироста мас- сьі матки, которье рассчитьяваются следующим образом:
Процент ингибирования потерь кости равен (плотность кости обработанньїх овекс животньх - плот- ность кости необработанньїх овекс животньїх) ї (плотность кости леченьїх зстрогеном овекс животньх - плотность кости нелеченньїх овекс животньмх) х 100. процент прироста массь! матки равен (масса матки об- работанньїх овекс животньїх - масса матки овекс животньмх) ж (масса матки леченьїх зстрогеном овекс жи- вотньїх - масса матки овекс животньх) х 100.
Уровень липидов в сьіворотке.
Семидесятипятидневньїх самок крьіс Спраг Доули (интервал массь! 200-225 г) получали из Чарлз Ри- вер Лзборзторис (Портодж, МІ). Животньїх подвергали либо двусторонней оваризктомии (0УХ), либо хирур- гической процедуре Шзма в Чарлз Лзборзторис и перевозили через одну неделю. После прибьтия животнье содержались в висячих металлических клетках группами по З или 4 в клетке и получали сколько угодно пищи (содержание кальция приблизительно 0,595) и водь! в течение одной недели. В комнате поддерживали темпера- туру 22,2 4-1,72С с минимальной относительной влажностью 4095. Световой режим в комнате составлял 12 ча- сов света и 12 часов темноть!.
Режим дозировки/Сбор тканей.
По прошествий однонедельного периода акклиматизации (две недели после ОУХ) начинали ежед- невную дозировку испьітьїваемого соединения. Все соединения вводили перорально в количестве 1 мл/кг массь! тела. 17 р-Зстрадиол вводили подкожно в 2095 растворе полизтиленгликоля как носителе, 17 с - зтинилзстрадиол и испьітьїваемое соединение давали перорально в виде суспензии в 195 карбоксиметил- целлюлозе или 2095 циклодекстрине. Животньїм давали дозьі ежедневно в течение 4 дней. Вслед за режи- мом дозировки животньїх взвешивали и анестезировали смесью Кетамин : Ксилазин (2:1 об/об) и образец крови собирали пункцией сердца. Животньїх затем умерщвляли асфикцией дикосидом углерода, матку удаляли через разрез и определяли мокрую массу.
Анализ холестерина.
Образцам крови позволяли свертьіваться при комнатной температуре в течение 2 часов и сьіворотку получали последующим центрифугированием в течение 10 минут при 3000 об/мин. Холестерин сьіворотки оп- ределяли, используя вьісокохарактеристический анализ холестерина Берингер Манхайм Дайзгностикс. Вкрат- це, холестерин окисляли до холест-4-ен-3-она и пероксида водорода. Пероксид водорода затем вводили в реакцию с фенолом и 4-аминофеназоном в присутствиий пероксидазь! для получения п-хинониминового кра- сителя, которьій легко определить спектрофотометрически при 500 нм. Концентрацию холестерина затем рассчитьшали по стандартной кривой. Весь анализ автоматизируют с применением прибора Виомек
Аутомзйтед Уоркстзйшн.
Анализ зозинофилпероксидазь (ЗПО) матки.
Матки вьідерживают при 42С до времени ферментативного анализа. Матки гомогенизируют в 50 обьемах буфера 50 мМ Трис (рн 8,0), содержащем 0,00595 Тритона Х-100. После добавления 0,0195 пероксида водорода и 10 мМ о-фенилендиамина (конечная концентрация) в буфер Трис в течение одной минуть! наблюдают увели- чение поглощения при 450 нм. Наличие зозинофила в матке является указанием на зстрогенную активность соединения. Максимальную скорость в 15 секундном интервале установили на начальном, линейном участке реакционной кривой.
Зкспериментальньсе группьі.
Все зкспериментальнье группьї содержали 5-6 животньїх. Оваризктомия у крьс вьізьівала увеличе- ние холестерина в сьіворотке по сравнению с интактньіми контрольньіми животньіми, обработанньми носи- телем. Зстроген, введенньій в перорально активной форме зтинилзстрадиола (392), вьізьівает уменьше- ние холестерина в сьіворотке в зависимости от дозь, но он также оказьівает стимулирующую активность на матку, приводящую к тому, что масса матки приближается к массе матки интактньїх крьіс при дозе 100 мкг/кг/день.
Гистологические параметрь!.
Гистологические оценки вьіполняют как описано вьіше.
Ингибирующую активность соединений на зстрогензависимье опухоли млекопитающих, оценивают согласно методам, описанньїм в патентах США МоМо 4133814 и 4418068.
Соединения, используемье в методах настоящего изобретения, зффективнь! в широких интервалах доз. Например, ежедневнье дозь! будут находиться в интервале 10-1000 мг/кг массь! тела. Для лечения взросльїх людей предпочтителен интервал 50-600 мг/кг в виде единой или разделенной доз. Однако, сле- дует понимать, что количество фактически вводимьїх соединений будет определяться врачом в зависимос- ти от обстоятельств, включающих излечиваемое состояние, вьібор вводимого соединения, возраст, массу и реакцию индивидуального пациента, серьезность симптомов у пациента и вьібранньй путь введения. Та- ким образом, виішеуказаннье интерваль! доз не ограничивают рамки изобретения. В то время как настоя- щие соединения предпочтительно вводят перорально, их можно также вводить различньіми другим путями, такими как трансдермальньй, подкожньй, интранасальньй, внутримьішечньй и внутривенньй пути.
Хотя возможно применение соединений изобретения непосредственно, но предпочтительно исполь- зовать их в форме фармацевтических препаратов, содержащих фармацевтически приемлемьїй носитель, разбавитель или наполнитель и соединение изобретения. Такие препарать! будут содержать от 0,01 до 9995 соединения изобретения.
При изготовлениий препаратов настоящего изобретения активньій компонент будут обьічно смеши- вать с по меньшей мере одним носителем или разбавлять по меньшей мере одним носителем или поме- щать внутри носителя в форме капсульі, мешочка, бумажки или другого контейнера. Если носитель служит разбавителем, то он может бьіть твердьім, полутвердьм или жидким материалом, действующим как носи- тель, наполнитель или среда для активного компонента. Таким образом, препарать! могут бьіть в форме таблеток, гранул, пилюль, порошков, лепешек, мешочков, крахмальньмх капсул, зликсиров, змульсий, раст- воров, сиропов, суспензий, азрозолей (твердьїх или в жидкой среде) и мягких и жестких желатиновьх кап- сул.
Примерь! подходящих носителей, разбавителей и наполнителей включают лактозу, декстрозу, саха- розу, сорбит, маннит, крахмаль, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинатьї, жидкий парафин, силикат каль- ция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, трагакант, желатин, патоку, ме- тилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибеноать, растительньсе масла, такие как оливковое масло, пригод- нье для иньекций органические зфирьї, такие как зтилолеат, тальк, стеарат магния, воду и минеральнье масла. Препарать! также могут включать смачиватели, смазьвающие, змульгирующие и суспендирующие средства, консервантьї, подслащивающие средства, отдушки, стабилизаторь и вкусовне средства. Препа- рать! могут бьіть составлень таким образом, чтобьї обеспечить бьістрое, пролонгированное или замедлен- ное вьіделениє активного компонента после введения пациенту с помощью хорошо известньїх методик.
Для перорального введения соединение зтого изобретения можно идеально смешать с носителями и разбавителями и сформовать в таблетки или заключить в желатиновье капсуль!.
Препарать! предпочтительно составляют в форме стандартной дозьії, причем каждая доза содержит 1- 500 мг, обьічно 5-300 мг, активного компонента. Термин "форма стандартной дозьі" относится к физическим дискретньім единицам, пригодньім в качестве единичньїх доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанного для произведе- ния желаєемого терапевтического зффекта, в смеси с подходящим фармацевтическим носителем, разбавите- лем или наполнителем.
Для более полной иллюстрации изобретения приведеньії следующие примерь! препаратов. Примерь! имеют только иллюстративное значение и не ограничивают рамки изобретения. Препарать! могут исполь- зовать в качестве активньїх соединений любое из антизстрогенньїх соединений, описанньмх вьіше.
Препарат 1.
Твердье желатиновьсе капсуль! получают, используя следующие компоненть!:
Количество Массовая кон- на капсулу центрация (5)
Активньй компонент 250 мг 55,0
Крахмал сухой 220 мг 43,0
Магния стеарат 10 мг 2,0 460 мг 100,0
Вьішеприведеннье компоненть! смешивают и помещают в твердую желатиновую капсулу в количест- ве 460 мг.
Препарат 2.
Капсуль, каждая из которьїх содержит по 20 мг медикамента, делают следующим образом:
Количество Массовая кон- на капсулу центрация (5)
Активньй компонент 20 мг 10,0
Крахмал 89 мг 44,5
Микрокристал- лическая целлюлоза 89 мг 44,5
Магния стеарат 2 МГ 1,0 200 мг 100,0
Активньй компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито Мо меш США и помещают в твердье желатиновье капсульі.
Препарат 3.
Капсуль, каждая из которьїх содержит по 100 мг активного компонента, получают следующим обра- зом:
Количество Массовая кон- на капсулу центрация (5)
Активньй компонент 100 мг 29,0
Полиоксизти- ленсорбитан моноолеат 50 мг 0,02
Крахмал порошок 250 мг 71,0 250,05 мг 100,02
Приведеннье компоненть! тщательно перемешивают и помещают в пустую желатиновую капсулу.
Препарат 4.
Таблетки, каждая из которьїх содержит 10 мг активного компонента, получают следующим образом:
Количество Массовая на капсулу концент- рация (5)
Активньй компонент 10 мг 10,0
Крахмал 45 мг 45,0
Микрокристалличес- кая целлюлоза 35 мг 35,0
Поливинилпирроли- дон (в форме 1095 раствора в воде) 4 мг 4,0
Натрийкарбоксизтил- крахмал 4,5 мг 4,5
Магния стеарат 0,5 мг 0,5
Тальк 1 мг 1,0 100 мг 100,0
Активньїй компонент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито Мо 45 меш США и тщательно перемешивают. С образующимся порошком смешивают раствор поливинилпирролидона и смесь про- сеивают через сито Мо 14 меш США. Образующиеся гранульі! вьісушивают при 50-602С и просеивают через сито
Мо 18 меш США. Затем к гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно просеянньюе через сито Ме 60 меш США, перемешивают и прессуют на таблеточной машине, получая таблетки массой 100 мг.
Препарат 5.
Таблетитированнье препарать! можно получать, используя приведеннье ниже компоненть!:
Количест- Массовая во на концент- капсулу рация (5)
Активньїй компонент 250 мг 38,0
Целлюлоза микрокристаллическая 400 мг 60,0
Кремния диоксид пьІлевидньй 10 мг 1,5
Стеариновая кислота 5 МГ 0,5 665 мг 100,00
Компоненть! смешивают и прессуют в форме таблеток, каждая массой 665 мг.
Препарат 6.
Суспензии, каждая из которьїх содержит 5 мг медикамента в дозе 40 мл, получают следующим обра- зом:
На 5 мл суспензийи
Активньїй компонент 5 МГ
Натрийкарбоксиметил- целлюлоза 50 мг
Патока 1,25 мл
Бензойная кислота раствор 0,10 мл
Вкусовое средство смотри сколько вберет
Краситель смотри сколько вберет
Вода сколько понадобится до 5 мл
Медикамент просеивают через сито Мо 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюло- зой и патокой до образования однородной пасть!ї. Раствор бензойной кислоть!ї, вкусовое средство и краси- тель разбавляют некоторьім количеством водь! и добавляют при перемешиваний. Затем добавляют доста- точное количество водь! для достижения требуемого обьема.
Препарат 7.
Приготавливают азрозольньй раствор, содержащий следующие компоненть!:
Массовая концентрация (б)
Активньїй компонент 0,25
Зтанол 29,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) 70,00 100,00
Активное соединениє смешивают с зтанолом и смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденной до -302С, и переносят в наполняющее устройство. Требуемое количество загружают затем в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют дополнительно оставшимся количеством пропеллента. За- тем контейнер снабжают клапаном.
Тираж 50 екз.
Відкрите акціонерне товариство «Патент»
Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03
UA94005271A 1993-06-24 1994-06-22 Засіб для зменшення концентрації глюкози в крові і фармацевтичний препарат на його основі UA34441C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8221893A 1993-06-24 1993-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA34441C2 true UA34441C2 (uk) 2001-03-15

Family

ID=22169806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94005271A UA34441C2 (uk) 1993-06-24 1994-06-22 Засіб для зменшення концентрації глюкози в крові і фармацевтичний препарат на його основі

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5567713A (uk)
EP (1) EP0635264B1 (uk)
JP (1) JP2886453B2 (uk)
KR (1) KR100325034B1 (uk)
CN (1) CN1086576C (uk)
AT (1) ATE157869T1 (uk)
AU (1) AU669627B2 (uk)
CA (1) CA2126400A1 (uk)
CZ (1) CZ285522B6 (uk)
DE (1) DE69405491T2 (uk)
DK (1) DK0635264T3 (uk)
ES (1) ES2105525T3 (uk)
GR (1) GR3025315T3 (uk)
HU (1) HUT75253A (uk)
IL (1) IL110052A (uk)
NO (1) NO312398B1 (uk)
NZ (1) NZ260790A (uk)
PH (1) PH30490A (uk)
PL (1) PL181025B1 (uk)
RU (1) RU2132682C1 (uk)
TW (1) TW275584B (uk)
UA (1) UA34441C2 (uk)
ZA (1) ZA944377B (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6197789B1 (en) * 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US6008377A (en) * 1996-03-19 1999-12-28 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
AU5957500A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Endorecherche Inc. Methods of treating and/or suppressing weight gain
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
EP2190433A2 (en) 2007-08-22 2010-06-02 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
US20120172344A1 (en) * 2009-07-16 2012-07-05 Kyushu University, National University Corporation Insulin-producing cell inducer, glucose intake enhancer, and therapeutic agent for diabetes or diabetes complications
MX2012014431A (es) 2010-06-10 2013-02-26 Aragon Pharmaceuticals Inc Modulares del receptor de estrogenos y usos de los mismos.
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2914563A (en) * 1957-08-06 1959-11-24 Wm S Merrell Co Therapeutic composition
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
BE637389A (uk) * 1962-09-13
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4400543A (en) * 1975-10-28 1983-08-23 Eli Lilly And Company 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
US4323707A (en) * 1975-10-28 1982-04-06 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US4970237A (en) * 1987-03-20 1990-11-13 Yale University Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women
FR2654337B1 (fr) * 1989-11-15 1994-08-05 Roussel Uclaf Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant.
DE69023906T2 (de) * 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
JPH04312526A (ja) * 1991-04-09 1992-11-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 骨疾患治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
NZ260790A (en) 1997-06-24
CN1086576C (zh) 2002-06-26
CZ285522B6 (cs) 1999-08-11
ES2105525T3 (es) 1997-10-16
EP0635264A3 (en) 1995-04-12
NO942363D0 (uk) 1994-06-21
HU9401904D0 (en) 1994-09-28
ZA944377B (en) 1995-12-20
TW275584B (uk) 1996-05-11
NO312398B1 (no) 2002-05-06
PL303937A1 (en) 1995-01-09
IL110052A (en) 2001-04-30
KR100325034B1 (ko) 2002-08-21
RU94022479A (ru) 1997-03-20
ATE157869T1 (de) 1997-09-15
AU6488294A (en) 1995-01-05
JP2886453B2 (ja) 1999-04-26
IL110052A0 (en) 1994-10-07
HUT75253A (en) 1997-05-28
EP0635264A2 (en) 1995-01-25
CZ152094A3 (en) 1995-03-15
AU669627B2 (en) 1996-06-13
NO942363L (no) 1994-12-27
US5567713A (en) 1996-10-22
PH30490A (en) 1997-05-28
GR3025315T3 (en) 1998-02-27
CA2126400A1 (en) 1994-12-25
PL181025B1 (pl) 2001-05-31
DE69405491T2 (de) 1998-02-19
JPH0748252A (ja) 1995-02-21
RU2132682C1 (ru) 1999-07-10
DK0635264T3 (da) 1997-10-20
KR950000145A (ko) 1995-01-03
EP0635264B1 (en) 1997-09-10
CN1100933A (zh) 1995-04-05
DE69405491D1 (de) 1997-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA34441C2 (uk) Засіб для зменшення концентрації глюкози в крові і фармацевтичний препарат на його основі
CZ284522B6 (cs) Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě
KR100278946B1 (ko) 혈청 콜레스테롤을 저하시키는데 유용한 벤조티오펜
Kutt Interactions of antiepileptic drugs
US6017964A (en) Method of increasing testosterone
JPH07258080A (ja) 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
EP1177787A2 (en) Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
EP0659415A2 (en) Inhibition of vasomotor symptoms and treatment of psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
BG63841B1 (bg) Методи за предотвратяване рак на гърдата
Henderson et al. Risperidone added to clozapine: impact on serum prolactin levels
DE69706338T2 (de) Benzothiophene, selbige enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung
EA001911B1 (ru) Способы увеличения продуцирования окиси азота
US6087378A (en) Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
EA005116B1 (ru) НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БЕНЗО[b]ТИОФЕНА
JPH07215866A (ja) 男性不妊症を抑制する方法
NZ292017A (en) Use of raloxifene to treat endometrial cancer
US6110942A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene
KR20220107430A (ko) 에버닉산을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환 예방 또는 치료용 조성물
MXPA97005537A (en) Method and compositions to inhibit the effect of the estrogens of the environment
CZ375098A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro zvyšování syntézy endothelového oxidu dusičného