KR100325034B1 - 혈당저하제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항에스트로겐 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 투여하므로써 포유동물의 과혈당증을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

혈당저하제
본 발명은 인간, 특히 당뇨병으로 고통받는 인간의 혈당 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
진성 당뇨병은 탄화수소, 지방 및 단백질의 대사작용에 관여하는 인슐린 및 기타 조절 호르몬의 작용, 및 혈관의 구조 및 기능상의 질환으로 특징지어지는 전신성 질병이다. 당뇨병의 일차적인 증상은 종종 당뇨(뇨증에 다량의 포도당이 존재)를 수반하는 과혈당증 및 다량의 뇨를 배설하는 다뇨증이다. 만성 또는 장기간 지속되는 당뇨병에 있어서는 부가적인 증상들이 발생한다. 이들 증상들중에 혈관 벽의 변성이 포함된다. 많은 다른 기관들이 이러한 맥관의 변화에 의해 영향을 받지만, 신경, 눈 및 신장이 가장 민감한 것으로 나타난다. 이와 같이, 장기간 지속되는 진성 당뇨병은, 비록 인슐린으로 치료한다해도 실명의 주된 원인이 된다.
당뇨병에는 두가지 인지된 유형이 있다. 유년기 발생, 케톤 중 경향의 당뇨병 유형 I은 보다 심각한 증상들을 갖고 유년기에 전개되고, 후기에 맥관 침습의 가능성이 거의 확실하다. 이러한 유형의 당뇨병의 억제는 어려우며 외인성 인슐린 투여를 필요로한다. 성인 발생, 케톤중 내성의 당뇨병 유형 II는 성인기에 전개되고, 경중이고, 보다 점진적으로 발병한다.
1922년 밴팅(Banting)과 베스트(Best)가 당뇨병 개에서 인슐린의 치료적 효과를 논중한 것은 의학 역사상 가장 중요한 발전의 하나이다. 그러나, 현재까지도, 이 질병의 근본적인 생화학적 부전은 분명히 밝혀지지 않았고, 당뇨병은 심각한 건강상의 문제로 남아있다. 미합중국 인구중 2%가 몇가지 형태의 당뇨병으로 고통받고 있다고 생각된다. 경구적으로 유효한 혈당저하제의 도입은 과혈당증의 치료에 있어서 중요한 발전이었다. 경구용 혈당저하제는 성인 발생 당뇨병 치료에 일반적으로 사용된다.
동물 모델 및 인간의 당뇨병 유형 II에서 포도당 대사작용에 대한 관찰은 성 호르몬이 과혈당증의 현상적 발현에 있어서 허용적인 역할을 한다고 제시한다. 상기 관찰은 혈당 수준에 미치는 안드로겐 및 에스트로겐의 영향에 관한 연구를 촉진시켰다. 정상의 또는 난소절제된 암컷 래트에 테스토스테론을 투여하면 근육의 형태 변화와 관련된 현저한 인슐린 내성을 초래한다[홀망(Holmang)등, Am. J. Physiol., 259, E555-560 (1990); 홀망 등, Am, J. Physiol., 262, E851-855 (1992)]. 스트렙토조토신 당뇨병 래트에서, 이식된 테스토스테론은 잔류 인슐린의 혈당조절을 유지하는 능력에 대해 길항작용을 하였다[르(Le) 등, Endocrinology, 116, 2450-2455 (1985)]. 이와는 대조적으로, 거세된 당뇨병 KK 마우스에서는 당뇨가 사라졌는데, 이 마우스에 안드로겐을 보충하자 당뇨가 다시 나타났다[노나까(Nonaka) 등, Jpn. J. Vet. Sci., 50, 1121-1123 (1988); 히구이치(Higuich) 등, Exp. Anim., 38, 25-29(1989)].
에스트로겐 투여 결과는 안드로겐과 에스트로겐간의 균형이 과혈당중의 발병에 중요하다는 가정을 또한 지지한다. 당뇨병 KK 마우스에게 매일 에스트라디올을 투여하였더니 혈당 수준이 정상화되고 당뇨가 제거되었다[토시로(Toshiro) 등, Jpn. J. Vet. Sci., 51, 823-826(1989)]. 에스트라디올은 또한 C57BL/6J-ob/ob 마우스[두벅(Dubuc), Proc. Soc, Exp. Biol. Med., 180, 468-473 (1985)] 및 C57BL/KsJ-db/db 마우스[개리스(Garris), Anatomical Record, 225, 310-317(1989)]의 혈당 수준을 낮추었다.
본 발명은 치료요법적으로 유효량의 항에스트로겐 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 혈당농도의 감소를 필요로하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 혈당 농도를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 용어 "항에스트로겐"은 실질적으로 항에스트로겐 활성(하기 상술하는 바와 같이)을 나타내지만 동시에 특정의 선택된 조직 또는 기관에서 호르몬 활성 또는 에스트로겐 활성을 나타내는 비-내인성, 비-스테로이드성 화학적 화합물을 의미한다. 이제까지의 문헌에서는, 항에스트로겐을, 생체내에서 에스트로겐 수용체와 결합하고(즉, 수용체에 대해 에스트라디올과 경쟁하고) 자궁 또는 유방의 에스트로겐에 대한 반응을 억제하는 화합물로서 언급한다. 이들 많은 화합물들은 수정저지제, 항암제, 또는 에스트로겐 활성억제가 유익한 경우의 기타 병변의 치료제로서 유용한 것으로 나타났다. 많은 이들 화합물들은 특정 투여수준에서는 에스트로겐 작용물질로 작용하는 반면, 보다 높은 투여수준에서는 에스트로겐에 대한 길항물질로 작용하는 혼성된 작용물질-길항물질로서 알려져 있다. 종래의 항에스트로겐을 측정하는 방법은 본 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있다[예를 들어, J. R. 헤이스(Hayes) 등, J. A. Endocrinology, 1981, 108, 164-172 및 이 문헌의 참고문헌들].
최근에, 이전에 정의된 항에스트로겐의 특정 화학적 부류들이 특정 에스트로겐 반응성 조직 또는 기관에 유리하게 작용하는 능력을 갖는 반면, 기타 조직 또는 기관에서는 에스트로겐 반응에 대해 길항작용을 하는 것이 밝혀겼다. 상기 차이가 정량적 작용물질-길항물질 혼성작용에 의한 것인지 아니면 정성적으로 다른 메카니즘에 의한 것인지는 명확하지 않다. 이러한 유익하고, 차별적인 반응의 실례는 혈청지방을 낮추고, 실질적으로 폐경기후 여성에서 바람직하지않은 자궁의 영향없이 골흡수를 감소시키는 능력을 갖는 랄록시펜(Raloxifene)으로 입증되어 왔다.
상기 기술한바와 같이 통상적으로 정의된 모든 항에스트로겐 화합물이 본 발명에 기술하는 활성 및 용도를 갖는 것은 아니다.
일반적으로, 본 발명에서 특허청구되는 항에스트로겐 화합물은 종래 의미에서는 항에스트로겐성이지만, 유익한 에스트로겐 특성을 갖는다. 가장 친숙한 화합물들은 화학적 부류의 트리아릴에틸렌 또는(Z)트리아릴프로페논 아민이다. 그밖에 포함되는 기타 항에스트로겐 화학적 부류는 이들의 장점에 기초한다.
본 발명의 바람직한 화합물 및 가장 바람직한 화합물은 가장 우수한 혈당저하 효과를 나타내지만, 또한 유방 및 자궁과 같은 기관에서 바람직하지 않은 에스트로겐성 부작용을 가장 적게 나타내는 것이다[존스(Jones, C. D.)등, J. Med. Chem., 1984, 27, 1057-1066]. 또한 크게 감소된 에스트로겐 작용물질 활성을 갖는, 본 발명의 바람직한 화합물은 남성환자에게 여성형 유방과 같은 여성화 부작용을 피하기위한 치료에 있어 가장 유용할 것이다.
본발명의 범주 내에 있는 것으로 생각할 수 있는 항에스트로겐은, 일반적으로 약 0.05 nM 내지 약 5000 nM 미만의 Ki 값(식 Ki=IC50/[1+(L/Kd)]를 사용하여 억제제의 IC50값으로부터 계산되며, 여기서 L은 방사성리간드 농도이고 Kd는 포화연구 또는 비반응성 리간드에 의한 그의 결합 억제로부터 측정된 리간드 수용체 착물의 해리 상수이다)으로 보고되는 에스트로겐 수용체에 대한 겉보기 결합 친화성을 갖는 것이다.
항에스트로겐 및 에스트로겐 활성을 측정하기위한 결합분석을 수행하는 절차는 본 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있다[예를 들면, 블랙(Black)과 구드(Goode), Life Sciences, 26, 1453-1458(1980); 블랙과 구드, Endocrinology, 109, 987-989(1981); 및 블랙 등, Life Sciences, 32, 1031-1036(1983)을 참조]. 이와 유사하게, 상기식에서 기술한 바와 같은, 방사성리간드 농도인 억제제의 IC50값의 함수로서의 겉보기(또는 상대적) 결합 친화성 Ki와 리간드 수용체 착물의 해리간의 관계는 또한 본 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있다.
에스트로겐/항에스트로겐 활성을 측정하는 바람직한 방법은 하기에 기술하는 절차를 따른다.
하기 부류의 항에스트로겐이 보고되었고, 본 발명의 방법에 유용한 것으로 생각된다; 1) 트리아릴에틸렌; 2) 2,3-디아릴-2H-1-벤조피란; 3) 1-아미노알킬-2-페닐인돌; 4) 2-페닐-3-아로일벤조티오펜; 5) 1-치환된-2-아릴-디하이드로나프탈렌; 및 6) 2-치환된-3-아릴벤조푸란, 이들 각 부류는 이후에 상세히 기술할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 본 발명의 화합물의 일반적인 화학적 용어는 그들의 통상의 의미를 갖는다. 예를 들면, 그 자체 또는 기타 치환체의 일부로서 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필과 같이 명시된 수의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 및 알킬 사슬이 보다 긴 동족체 및 명시된 경우에는 이성질체를 의미한다.
용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시와 같이 명시된 수의 탄소원자를 갖는 알킬 기에 산소원자가 결합된 것을 의미하고, 또한 이소프로폭시 및 이소부톡시와 같은 분지쇄 구조를 포함한다.
용어 "C1-C7알카노일옥시"는 -O-C(O)-Ra기(여기서 Ra는 수소 또는 C1-C6알킬이다)를 의미하고, 포밀옥시, 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시, 등을 포함하고, 또한 2,2-디메틸프로파노일옥시, 및 3,3-디메틸부타노일옥시와 같은 분지쇄 이성질체를 포함한다.
이와 유사하게, 용어 "C4-C7사이클로알카노일옥시"는 -O-C(O)-(C3-C6사이클로알킬)을 의미하고, 여기서 C3-C6알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "(C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시"는 -O-C(O)-Rb-O-(C1-C6알킬) 기(여기서 Rb는 결합 (C1-C6알콕시카보닐옥시) 또는 C1-C6알칸디일이다)를 의미하고, 예를 들어, 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 메톡시아세톡시, 메톡시프로파노일옥시, 메톡시부타노일옥시, 메톡시펜타노일옥시, 메톡시헥사노일옥시, 에톡시아세톡시, 에톡시프로파노일옥시, 에톡시부타노일옥시, 에톡시펜타노일옥시, 에톡시헥사노일옥시, 프로폭시아세톡시, 프로폭시프로파노일옥시, 프로폭시부타노일옥시등을 포함한다.
용어 "비치환된 또는 치환된 아로일옥시"는 -O-C(O)-아릴기를 의미하는데, 여기서 아릴은 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 푸릴 기이고 이들 각 기는 비치환되거나 또는 하이드록실, 할로, C1-C3알킬, 또는 C1-C3알콕시로 일치환된다.
용어 "비치환원 또는 치환된 아릴옥시카보닐옥시"는 -O-C(O)-O-아릴기를 의미하는데, 여기서 아릴은 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 푸릴 기이고 이들 각 기는 비치환되거나 또는 하이드록실, 할로, C1-C3알킬, 또는 C1-C3알콕시로 일치환된다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 실질적으로 살아있는 유기체에 무독성인 상기 부류의 화합물들의 염을 나타낸다. 전형적인 약학적으로 허용가능한 염은 상기 부류의 화합물과, 이 화합물에 존재하는 치환체의 유형에 따라, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산, 또는 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 또는 유기염기를 반응시켜 제조한 염들을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 무기산의 실례는 염산, 인산, 황산, 브롬화수소 산, 요오드화수소 산, 아인산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 유기산의 실례는 지방족 모노- 및 디카복실 산, 옥살산, 탄산, 구연산, 숙신산, 페닐-치환된 알카노 산, 지방족 및 방향족 설폰산등을 포함한다. 그러므로, 상기 무기 또는 유기산으로부터 제조되는 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 하이드로요오다이드, 하이드로플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 포르메이트, 옥살레이트, 시트레이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 말리에이트등을 포함한다.
카복시, 카보닐, 하이드록시 또는 설폭사이드 기를 포함하는 많은 상기 부류의 화합물은 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 또는 유기 염기와 반응시켜 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 유기 염기의 실례는 암모니아, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 에틸아민과 같은 아민 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 염기의 실례는 일반식 MOZ(여기서 M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속 원자를 나타내고 Z는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낸다)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 전체적으로 그 염이 약학적으로 허용가능하고 그 음이온 또는 양이온 잔기가 바람직하지않은 성질에 기여하지 않는 한, 중요하지 않다.
또한, 본 발명의 방법에서 유용한 것으로 개시된 일부 화합물은 물 또는 일상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
제 1 부류의 항에스트로겐은 트리아릴에틸렌을 포함한다. 이들 화합물은 널리 공지되어 있으며, 하기 문헌에 개시되어 있고 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 제조된다[미합중국 특허 제 4,536,516호; 미합중국 특허 제 2,914,563호; 오가와(Ogawa) 등, Chem. Pharm. Bull., 39(4), 911(1991)참조. 이들은 본 원에 참고로 인용되어 있다]. 이들 부류의 특정 예시적인 화합물은 타목시펜, 클로미펜 및 (Z)-4-[1-[4-[2-디메틸아미노)에톡시]페닐]-2-(4-이소프로필페닐)-1-부테닐]페닐 모노포스 페이트를 포함한다.
상기 트리아릴에틸렌은 하기 일반식을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다:
상기식에서,
R은 일반식 -OCnH2nA(여기서, n은 2, 3 또는 4이고 A는 디알킬아미노 기인데 각 알킬 기는 독립적으로 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하거나 또는 N-피페리디닐, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 N-헥사메틸렌이미노로부터 선택되는 사이클릭 구조이다)의 염기성 에테르 기이고;
R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 메톡시이다.
미합중국 특허 제 4,536,516호는 하기 일반식을 갖는 트리아릴에틸렌인 타목시펜 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 용매화물을 개시하고, 또한 이들의 합성 방법을 개시한다:
이와 유사하게, 미합중국 특허 제 2,914,563호는 하기 일반식을 갖는 트리아릴에틸렌 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 개시한다:
상기식에서,
R은 일반식 -OCnH2nA(여기서, n은 2, 3 또는 4이고 A는 디알킬아미노 기인데 각 알킬 기는 독립적으로 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하거나 또는 N-피페리디닐, N-피롤리디닐 또는 N-모르폴리닐과 같은 사이클릭 구조이다)의 염기성 에테르 기이고;
-OCnH2nA 기는 에틸렌 기에 결합된 탄소원자로부터 파라 위치의 페닐 고리에 결합되어 있고;
각 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 메톡시이고;
X는 할로겐이다.
상기 특허는 이들 화합물들의 합성 방법을 또한 개시한다.
오가와 등의 문헌은, 이외에도, 하기 일반식을 갖는 트리아릴에틸렌 및 그의약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 개시한다:
상기식에서,
R2및 R3는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R4는 이소프로필, 이소프로펜-2-일, 또는 모노 또는 디하이드록시이소프로필이고;
R5는 하이드록시 또는 포스페이트(-OPO3H2)이다.
본 발명은 또한 이들 화합물들의 합성방법을 개시한다.
제 2 부류의 항에스트로겐은 2,3-디아릴-2H-1-벤조피란을 포함한다. 이들 화합물들은 하기 문헌에 개시되어 있고, 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 제조된다[EP 470 310 A1, 및 샤르마(Sharna) 등, J. Med. Chem., 33, 3210, 3216, 3222(1990) 참조, 이들은 본원에 참고로 인용되었다]. 이들 부류의 특정 예시적인 화합물들은 2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-3-[4-하이드록시페닐]-2H-1-벤조피란; 2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-3-페닐-7-메톡시-2H-1-벤조피란; 2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-3-[4-하이드록시페닐]-7-하이드록시-2H-1-벤조피란을 포함한다.
EP 470 310 A1은 하기 일반식을 갖는 벤조피란 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 기술한다;
상기식에서,
R6및 R7은 동일하거나 또는 서로 다른 수소, 하이드록시, C1-C17알콕시 또는 C2-C18알콕시카보닐이고;
R8은또는이다.
이들 벤조피란의 합성방법은 상기 문헌에 기술되어 있다.
제 3부류의 항에스트로겐은 1-아미노알킬-2-페닐인돌을 포함한다. 이들 화합물들은 하기 문헌에 개시되어 있고, 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 제조된다[폰 앙게레르(von Angerer) 등, J. Med. Chem., 33, 2635(1990)참조. 이 문헌은 본 원에 참고로 인용되어 있다].
폰 앙게레르 등의 문헌에 기술된 1-아미노알킬-2-페닐인돌은 하기의 일반식을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다:
상기식에서,
R9는 수소 또는 메틸이고;
R10및 R11은 메톡시 또는 하이드록시이고;
m은 4 내지 8이고;
Y는 NR12R13이다(여기서, R12및 R13은 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸이거나 또는 R12또는 R13중의 하나가 수소이고 다른 하나는 벤질이거나 또는 질소원자에 결합되어 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 기를 형성한다).
이들 화합물들의 합성방법은 상기 문헌에 특별히 개시되어 있거나 또는 참고로 인용되어 있다.
제 4부류의 항에스트로겐은 2-페닐-3-아로일벤조[b]티오펜; (Z-트리아릴프로페논)을 포함한다. 이들 화합물들은 하기 문헌에 개시되어 있고, 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 제조된다[미합중국 특허 제 4,133,814호; 미합중국 특허 제 4,418,068호; 및 존스 등, J. Med. Chem., 27, 1057-1066(1984) 참조. 이들은 본원에 참고로 인용되었다]. 이들 부류의 특정 예시적인 화합물들은 랄록시펜 [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 하이드로클로라이드, 이전에는 케옥시펜; 및 [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]메타논 하이드로클로라이드를 포함한다.
상기 2-페닐-3-아로일벤조[b]티오펜은 미합중국 특허 제 4,133,814호에 예시되어 있으며, 하기의 일반식을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 용매화물이다:
상기식에서,
R16는 수소, 하이드록시, C1-C5알콕시, C1-C7알카노일옥시, C3-C7사이클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 치환되거나 또는 비치환된 아로일옥시, 또는 치환되거나 또는 비치환된 아릴옥시카보닐옥시이고;
R17은 수소, 하이드록시, C1-C5알콕시, 아다만토일옥시, 클로로, 브로모, C1-C7알카노일옥시, C3-C7사이클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시,치환되거나 또는 비치환된 아로일옥시, 또는 치환되거나 또는 비치환된 아릴옥시카보닐옥시이고;
R18은 -O-CH2-CH2-X'-NR19R20이다(X'가 결합 또는 -CH2-이고, R19및 R20은 독립적으로 C1-C4알킬이거나 또는 질소원자에 함께 결합되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사메틸렌이미닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다).
이들 화합물들의 제조방법은 미합중국 특허 제 4,133,814호에 개시되어 있다. 랄록시펜 및 그의 제조방법은 미합중국 특허 제 4,418,068 호에 기술되어 있다.
제 5부류의 항에스트로겐은 1-치환된-2-아릴-디하이드로나프탈렌을 포함한다. 이들 화합물들은 하기 문헌에 개시되어 있고, 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 제조된다[미합중국 특허 제 4,400,543호; 제 4,323,707호: 제 4,230,862호; 및 제 3,274,213호 참조. 이들은 본원에 참고로 인용되었다]. 이들 부류의 특정 예시적인 화합물들은 나폭시덴 및 트리옥시펜을 포함한다.
1-치환된-2-아릴-디하이드로나프탈렌은 미합중국 특허 제 4,230,862호에 예시되어 있고, 하기 일반식의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 용매화물을 개시한다:
상기식에서,
Z는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고;
R16은 수소, 하이드록시 또는 C1-C5알콕시이고;
R17은 수소, 하이드록시, C1-C5알콕시, C1-C5아실옥시, C1-C5알콕시카보닐옥시, 벤질옥시, 아다만토일옥시, 클로로 또는 브로모이고;
R18은 C1-C5알콕시 또는 -0-CH2-CH2-NR19R20(여기서, R19및 R20은 독립적으로 C1-C4알킬 또는 질소원자에 함께 결합되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사메틸렌이미노 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다)이나,
단, R17이 수소이면, R16은 수소, 하이드록시 또는 C1-C5알콕시이고 R16및 R17중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
이들 화합물들의 제조방법은 미합중국 특허 제 4,230,862호에 개시되어 있다.
1-치환된-2-아릴-디하이드로나프탈렌은 또한 미합중국 특허 제 3,274,213호에 예시되어 있고, 이 특허는 하기 일반식을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 기술한다;
상기식에서,
R19및 R20은 C1-C8알킬 또는 함께 질소원자에 결합되어 피롤리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 2,2-디메틸피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 2,4-디메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 2-메틸피페리디닐, 3-메틸피페리디닐, 헥사메틸렌이미닐, 호모피페라지닐 및 호모모르폴리닐로부터 선택된 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
q는 2 내지 6이고;
p는 1 내지 4이고;
R21은 C1-C8알콕시이다.
이들 화합물들의 합성 방법은 상기 특허에 기술되어 있다.
제 6부류의 항에스트로겐은 2-치환된-3-아릴-벤조푸란을 포함한다. 이들 화합물들은 하기 문헌에 개시되어 있고, 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 제조된다[테오(Teo) 등, J. Med. Chem., 35, 1330-1339(1992) 참조. 이들은 본원에 참고로 인용되었다].
테오 등, J. Med. Chem., 35, 1330-1339(1992)의 문헌에 기술된 2-치환된-3-아릴-벤조푸란은 하기 일반식을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다;
상기식에서,
X2는 할로이고;
Y2는 결합 또는 -CH2-이고;
R22는 수소 또는 메틸이고;
R23은 -NR19R20이다(여기서, R19및 R20은 독립적으로 C1-C4알킬이거나 또는 질소원자에 결합되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사메틸렌이미닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다).
이들 화합물들의 합성방법은 또한 상기 문헌에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에 유용한 바람직한 부류의 화합물은 벤조티오펜이다. 더욱 바람직한 화합물은 하기 일반식을 갖는 벤조티오펜 및 그의 약학적으로 허용가능한염 및 용매화물이다:
상기식에서,
X1은 결합 또는 -CH2-이고;
R16은 하이드록실, 메톡시, C1-C7알카노일옥시, C3-C7사이클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 치환되거나 또는 비치환된 아로일옥시 또는 치환되거나 또는 비치환된 아릴옥시카보닐옥시이고;
R17은 수소, 하이드록실, 클로로, 브로모, 메톡시, C1-C7알카노일옥시, C3-C7사이클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 치환되거나 또는 비치환된 아로일옥시 또는 치환되거나 또는 비치환된 아릴옥시카보닐옥시이고;
Y1은 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사메틸렌이미닐로 구성되는 그룹중에서 선택되는 헤테로사이클릭 고리이다.
특히 바람직한 것은 랄록시펜 및 그의 피롤리디닐 동족체이다.
본 발명은 치료요법적으로 유효량의 항에스트로겐 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는 포유동물의 혈당 수준을 낮추는 방법을 제공한다. 용어 "치료요법적으로 유효량"은, 본 원에서 정의된 바로는, 바람직하게는 성인 발병 당뇨병으로부터 고통받거나 또는 이에 민감한 인간에게 투여 후 혈당저하 효과를 제공하는데 필요한 양을 의미한다. 본 발명의 방법에서의 혈당저하 효과는 적절한 의학적 치료 및/또는 예방적 치료를 모두 포함한다. 경구 혈당저하제, 인슐린 또는 인슐린 유도체를 사용하는 부수적인 치료도 또한 본 발명의 범주내에 든다. 이와 같은 추가의 치료제는 지적된 상황에 따라 담당 전문의에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물의 혈당저하 활성은 수컷의 생존가능한 황색 비만-당뇨병 마우스의 생체에서 상기 화합물들의 효능을 시험하여 결정하였다. 시험 절차는 하기에 기술한다.
릴리 콜로니로부터 구입한 생후 5 내지 6 개월된 수컷, 근교배의 생존가능한 황색 비만-당뇨병 마우스(VY/WfL-AVY/a, 당뇨병 마우스로 칭함)를 사용하였다. AVY변종을 갖는 상기 VY주는 약 20년전에 죠지 L. 울프(George L. Wolff)박사로부터 릴리 연구 실험실(Lilly Resesrch Laboratory)로 양도되었다. 상기 콜로니는 AVY/a와 a/a 마우스간의 시스터 x 브라더 동계교배에 의해 유지되었다. 수컷 생존가능한 황색 마우스는 비만, 과혈당증, 인슐린과잉혈증 및 인슐린-내성을 갖는다.
플라스틱 우리 1개당 6마리의 마우스를 수용하여 재우고, 물 및 Purina Formulab Chow 5008(미합중국 미주리 세인트 루이스소재의 퓨리나 밀스(PurinaMills))을 비제한적으로 먹였다. 동물실의 온도는 23±2 ℃로 유지시켰다. 동물실을 06:00부터 18:00시까지 조명하였다.
다양한 투여량의 항에스트로겐을 사료에 혼합하여 시험하였다. 항에스트로겐의 각 투여량을 동일한 우리에 수용되어 있는 6 마리의 마우스에게 시험하였다. 화합물들을 분쇄된 사료에 혼합하고 재펠릿화시켰다. 대조용 마우스에게 어떠한 시험 혼합물도 넣지 않은 재펠릿화시킨 사료를 주었다. 시험 직전 및 시험개시 후 1주일간격으로 혈액 샘플을 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 모델 300 알프켐 고속 유출물 분석기(model 300 Alpkem Rapid Flow Analyzer(Clackmaus, OR))로 포도당 산화효소 방법을 사용하여 혈당 농도를 측정하였다.
표 1, 2 및 3에 나타낸 값들은 각 시험의 평균을 의미하는 반면, 각 표는 별개의 시험을 나타낸다. 투여량은 실제 음식 섭취량 및 체중을 기본으로한 평균 투여량이다. 표 2는 실질적으로 에스트로겐 활성을 갖지 않고 본 발명의 범주 밖에 있는 항에스트로겐인 ICI 164384에 대한 결과를 나타낸다. 분산 분석을 기본으로하는 최소 유효차 방법(least significant difference method)에 의해 데이타를 통계적으로 분석하였다.
표 1
비만-당뇨병 마우스에서 시험 화합물의 혈당저하 활성
표 2
비만-당뇨병 마우스에서 시험 화합물의 혈당저하 활성
표 3
비만-당뇨병 마우스에서 시험 화합물의 혈당저하 활성
하기의 절차는 상기 기술한 화합물들의 에스트로겐/항에스트로겐 활성을 측정하는 바람직한 방법을 기술한다.
대퇴골 밀도
찰스 리버 연구소(Charles River Laboratories)(미합중국 미시간 포티지 소재)로부터 생후 75일된 암컷 스프래그 다우리 래트(225 내지 275g의 체중)를 입수하였다. 상기 래트들을 3마리 그룹으로 수용하고, 음식물(칼슘 함량이 약 1%) 및 물에 임의로 접근하게 하였다. 방 온도를 22.2±1.7 ℃로 유지시키고 최소 상대 습도는 40%로 유지시켰다.
상기 방을 12 시간동안 조명하고 12 시간동안 어둡게 하였다.
도착후 1주일 후에, 상기 래트들을 마취[44 mg/kg 케타민 및 5 mg/kg 크실라진(미합중국 인디애나 인디애나폴리스, 버틀러)을 근육내 투여하였다]하에서 양측 난소를 절제하였다. 수술 당일, 마취에서 깨어난 후에 비히클, 에스트로겐 또는 시험 화합물로의 처리를 개시하였다. 0.5 ㎖의 1% 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 또는 20% 사이클로덱스트린을 가바즈로 경구투여하였다. 수술시 및 그후 1주일 간격으로 체중을 측정하고, 투여량을 체중의 변화에 따라 조절하였다. 비히클 또는 에스트로겐으로 처리되고 난소절제된(ovex) 래트 및 난소절제되지 않은(정상) 래트를 음성 및 양성 대조용으로서 각 실험군과 병행하여 측정하였다.
상기 래트들을 매일 35일동안 처리하고(처리그룹당 6마리의 래트), 36일째되는 날에 이산화탄소로 질식사시켰다. 35일의 기간은, 본 원에 기술한바대로 측정한, 난소절제된 래트의 골밀도가 최대로 감소되기에 충분한 기간이다. 희생시킨후,자궁을 제거하고, 외부 조직이 없이 절개하고, 완전한 난소절제와 관련된 에스트로겐 결핍을 확인하기위해 습윤 중량 측정전에 체액 성분을 방출시킨다. 자궁 중량은 난소절제에 대한 반응으로 통상적으로 약 75% 감소된다. 이어서 상기 자궁을 중성으로 완충된 10% 포르말린중에 넣어 이후의 조직학적 분석이 가능하도록 한다.
우측 대퇴골을 절제하고, 단일 광자 흡수측정법으로 슬개골구로부터 1 mm 떨어진 골간단에서 주사시켰다. 밀도계 측정 결과는 골무기질 함량 및 골 너비의 함수로서 골밀도의 계산치를 나타낸다.
래트의 난소절제는 비히클로 처리된 정상 대조군에 비해 약 25%의 대퇴골 밀도 감소를 일으킨다. 에티닐 에스트라디올(EE2)의 경구 활성 형태로 투여된 에스트로겐은 투여량에 의존적인 방식으로 이러한 골의 손실을 억제하지만, 또한 자궁을 자극하여, 100 ㎍/kg으로 투여하였을 경우, 자궁 무게가 정상 래트의 자궁 무게에 근접하도록 한다.
자궁의 조직학적 파라미터들
상피 두께의 증가는 치료제의 발정원성의 징후이며 자궁암 발생의 증가와 관련될 수 있다. 난소절제된 대조군에 대한 상피 두께의 증가를 비교한다. 에스트라디올 처리는 상피 두께를 정상 래트보다 더 두꺼운 두께로 증가시킨다.
발정원성은 자궁의 기질층으로의 호산구 침윤의 역반응을 측정하여 또한 평가된다. 기대한 바와 같이, 에스트라디올은 호산구 침윤의 큰 증가를 일으킨다.
기질 및 자궁근 두께도 또한 측정한다. 에스트로겐은 이들 두 파라미터를 증가시킨다.
총 발정원성은 상기 네가지 파라미터들의 종합이다.
일부 데이타는 하기와 같이 계산된 골손실 억제율% 및 자궁중량 증가율%로서 나타낼 수 있다:
골손실 억제율%=(처리되고 난소절제된(ovex) 동물의 골밀도-처리되지 않고 난소절제된(ovex) 동물의 골밀도)÷(에스트로겐으로 처리되고 난소절제된(ovex) 동물의 골밀도-처리되지 않고 난소절제된(ovex) 동물의 골밀도) × 100.
자궁 증량 증가율%=(처리되고 난소절제된(ovex) 동물의 자궁 중량-난소절제된(ovex) 동물의 자궁 중량)÷(에스트로겐으로 처리되고 난소절제된(ovex)동물의 자궁 중량-난소절제된(ovex) 동물의 자궁 중량) × 100.
혈청 지방 수준
찰스 리버 연구소(Charles River Laboratories)(미합중국 미시간 포티지 소재)로부터 생후 75일된 암컷 스프래그 다우리 래트(Sprague Dawley rats)(200내지 225g의 체중)를 구입한다. 상기 동물들을 양측 난소절제(OVX)하거나 또는 찰스 리버 연구실에서 샴 외과수술 절차(Sham surgical procedure)를 거치게 한 후 1 주일후에 선적한다. 도착 후, 상기 래트들을 우리당 3 또는 4마리를 그룹으로하여 매다는 금속 우리에 수용하고, 1주일동안 사료(칼슘 함량이 약 0.5%) 및 물에 임의로 접근하게 하였다. 방 온도를 22.2±1.7 ℃로 유지시키고 최소 상대 습도는 40%로 유지시켰다. 상기 방을 12 시간동안 조명하고 12 시간동안 어둡게 하였다.
투여 섭생/조직 수집
1주간의 순응기간 후(즉, OVX 후 2주일), 시험 화합물의 매일 투여를 시작한다. 모든 화합물은 1 ml/kg 체중으로 경구 투여한다. 20% 폴리에틸렌 글리클 비히클중의 17β-에스트라디올을 피하 투여하고, 17α-에티닐 에스트라디올 및 시험 화합물을 1% 카복시메틸셀룰로즈 또는 20% 사이클로덱스트린중의 현탁액으로서 경구 투여한다. 동물들에게 4일간 매일 투여한다. 투여 섭생후, 동물들의 체중을 재고, 케타민:크실라진(2:1,(v/v)) 혼합물로 마취시키고, 심장 천자하여 혈액 샘플을 수집한다. 상기 동물들을 CO2로 질식시켜 죽이고, 자궁을 중앙선 절제를 통해 제거하고, 습윤 중량을 측정한다.
콜레스테롤 분석
실온에서 혈액 샘플을 2시간동안 응괴시키고, 3000 rpm에서 10분동안 원심분리하여 혈청을 얻는다. 베링거 만하임 진단법 고성능 콜레스테롤 분석법을 사용하여 혈청 콜레스테롤을 측정한다. 간단히 말하면, 콜레스테롤은 콜레스트-4-엔-3-온 및 과산화수소로 산화된다. 이 과산화수소는 퍼옥시다제의 존재하에서 페놀 및 4-아미노페나존과 반응하여 500 nm에서 분광 광도법적으로 측정될 수 있는 p-퀴노노에이민 염료를 생성한다. 이어서, 콜레스테롤 농도는 표준 곡선에 대하여 계산된다. 상기의 전 분석을 바이오멕 자동화된 워크스테이션(Biomek Automated Workstation)을 사용하며 자동화한다.
자궁 호산구 퍼옥시다제(EPO) 분석
효소 분석전까지 자궁을 4 ℃에서 보관한다. 이어서 상기자궁을 0.005% 트리톤 X-100을 포함하는 50 mM 트리스 완충액(pH-8.0)의 50부피중에서 균질화시킨다. 0.01% 과산화수소 및 트리스 완충액중의 10 mM o-페닐렌디아민(최종 농도)을 가하자, 1분동안 450nm에서의 흡광도 증가가 감지된다. 자궁내의 호산구의 존재는 화합물의 에스트로겐 활성을 표시하는 것이다. 반응 곡선의 초기 선형 부분에서 15초 간격의 최대 속도를 측정한다.
실험 그룹:
모든 시험 그룹들은 5 내지 6 마리의 동물들로 구성된다.
래트의 난소절제는, 비히클로 처리된 정상의 대조군에 비해, 혈청 콜레스테롤을 증가시킨다. 에티닐 에스트라디올(EE2)의 경구 활성 형태로 투여된 에스트로겐은 투여량에 의존적인 방식으로 혈청 콜레스테롤을 감소시키지만, 또한 자궁을 자극하여, 1일 100 ㎍/kg으로 투여하였을 경우, 자궁 무게가 정상 래트의 자궁 무게에 근접하도록 한다.
조직학적 파라미터들
조직학적 평가는 상기 기술한 바와 같이 수행된다.
에스트로겐에 의존적인 유방종양에 관한 화합물들의 억제 활성은 미합중국 특허 제 4,133,814호 및 제 4,418,068호에 기술된 방법에 따라 평가된다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물들은 넓은 투여 범위에서 유효하다. 예를 들면, 일반적으로 하루 투여량은 약 10내지 약 1000 mg/kg체중의 범위일 것이다. 성인 인간을 치료하는 경우, 약 50 내지 약 600 mg/kg 범위의 투여량을 1회 또는 나누어 복용시키는 것이 바람직하다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료 질병, 투여되는 화합물의 선택, 각 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 및 투여 경로의 선택을 포함하는 상황을 고려하여 전문의에 의해 결정될 것임은 이해할 것이다. 그러므로, 상기 투여량 범위는 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 본 화합물들은 경구 투여되는 것이 바람직하지만, 경피, 피하, 비강내, 근육내 및 정맥내 경로와 같은 기타 다양한 경로를 통하여 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 직접 투여하는 것이 가능하지만, 이 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제형의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 제형은 약 0.01% 내지 약 99%의 본 발명이 화합물을 포함할 것이다.
본 발명의 제형을 제조함에 있어서, 보통 상기 활성 성분을 하나 이상의 담체와 혼합하거나, 또는 하나 이상의 담체로 회석하거나 또는 캡슐, 사케, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체내에 넣을 수 있다. 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 이것은 상기 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 행동하는 고체, 반고체 또는 액체물질일 수 있다. 그러므로, 상기 제형은 정제, 과립, 환제, 분말, 로젠지, 사케, 카세, 엘릭시르, 유제, 용액, 시럽, 현탁액, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질중에서) 및 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제의 실례는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 칼슘 포스페이트, 알긴산 염, 액체 파라핀,칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로즈, 메틸- 및 프로필-하이드록시벤조에이트, 올리브유와 같은 식물성유, 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 물 및 무기유를 포함한다. 상기 제형은 또한 습윤제, 윤활제, 유화 및 현탁제, 방부제, 감미료, 향료, 안정화제 또는 조미료를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 제형은, 본 분야에 공지된 방법을 사용하여, 환자에게 투여후 활성 성분이 신속, 지속 또는 지연 방출되도록 제형화시킬 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 이상적으로 담체 및 희석제와 혼합시킬 수 있고 정제로 주형하거나 또는 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다.
상기 조성물은, 각 투여단위가 약 1 내지 약 500 mg, 보다 일반적으로는 약 5 내지 약 300 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 투여 형태로 제형화되는 것이 바람직하다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 및 기타 포유동물을 위한 단위 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각 단위는, 적합한 약학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 만큼 예정된 양의 활성 물질을 포함한다.
본 발명의 실행을 더욱 완전히 예시하기 위해, 하기의 실시예들 및 제형을 제공한다. 실시예들은 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 제형들은 상기 기술한 항에스트로겐 화합물 어느 것이라도 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
제형 1
경질 젤라틴 캡슐은 하기의 성분들을 사용하여 제조된다.
상기 성분들을 혼합하고 460 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐내로 충진한다.
제형 2
각각 20 mg의 약제를 포함하는 캡슐은 하기와 같이 제조된다:
상기 활성 성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 45번 메쉬의 미합중국 체를 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐로 충진시킨다.
제형 3
각각 100 ㎎의 활성 성분을 포함하는 캡슐은 하기와 같이 제조된다:
상기 성분들을 완전히 혼합하고 빈 젤라틴 캡슐내에 넣는다.
제형 4
각각 10 ㎎의 활성 성분을 포함하는 정제는 하기와 같이 제조된다:
상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 45번 메쉬의 미합중국 체를 통과시키고완전히 혼합한다. 생성된 분말을 폴리비닐피롤리돈 용액과 혼합하고 14번 메쉬의 미합중국 체를 통과시킨다. 생성된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고 18번 메쉬의 미합중국 체를 통과시킨다. 미리 60번 메쉬의 미합중국 체를 통과시킨, 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 상기 과립에 가하고 혼합한 후, 정제 기계상에서 압착시켜 100mg의 정제를 수득한다.
제형 5
하기 성분들을 사용하여 정제 제형물을 제조할 수 있다:
상기 성분들을 블렌딩하고 압착시켜 각 665 mg의 정제를 형성시킨다.
제형 6
40 ㎖의 투여량 당 5 mg의 약제를 포함하는 현탁액을 하기와 같이 제조한다:
약제를 45번 메쉬의 미합중국 체를 통과시키고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조 산 용액, 향 및 색을 약간의 물로 희석시킨 후, 교반시키면서 가한다. 충분한 양의 물을 가하여 필요한 부피로 만든다.
제형 7
에어로졸 용액을 하기 성분들을 포함하여 제조한다:
상기 활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 이 혼합물을 추진제 22의 일부에 가하고, -30 ℃로 냉각시키고, 충진 장치로 이동시킨다. 필요한 양을 스테인레스 강 용기에 넣고 남은 양의 추진제로 더 희석시킨다. 밸브 유니트를 상기 용기에 장치한다.

Claims (2)

  1. [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)-에톡시]페닐]메타논 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 혈당농도를 감소시키기 위한 제약 조성물.
  2. [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피롤리디닐)-에톡시]페닐]메타논 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 혈당농도를 감소시키기 위한 제약 조성물.
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