HUT75253A - Hypoglycemic agents - Google Patents

Hypoglycemic agents Download PDF

Info

Publication number
HUT75253A
HUT75253A HU9401904A HU9401904A HUT75253A HU T75253 A HUT75253 A HU T75253A HU 9401904 A HU9401904 A HU 9401904A HU 9401904 A HU9401904 A HU 9401904A HU T75253 A HUT75253 A HU T75253A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
pharmaceutically acceptable
hydroxy
solvates
acceptable salts
Prior art date
Application number
HU9401904A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401904D0 (en
Inventor
George Joseph Cullinan
Terence T Yen
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9401904D0 publication Critical patent/HU9401904D0/hu
Publication of HUT75253A publication Critical patent/HUT75253A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány tárgya eljárás a vércukorszint csökkentésére embernél, különösen diabéteszes betegeknél.
A diabetes mellitus szisztémás betegség, melyet az inzulin és a szénhidrát-, zsir- és fehérjeanyagcsere egyéb szabályozó hormonjai működésében, valamint a véredények szerkezetében és funkciójában bekövetkező zavarok jellemeznek. A diabétesz elsődleges tünete a hiperglikémia, melyet gyakran glikozuria /a vizeletben jelenlevő nagy mennyiségű glukóz/ és poliuria /nagy térfogatú vizeletkiválasztás/ kisér. Egyéb tünetek idült vagy hosszú időn át fennálló diabétesznél alakulnak ki. E tünetek közé tartozik a véredények falának elfajulása Bár ezek az érelváltozások sok különböző szervet érintenek, az idegek, a szem és a vese tűnik a legérzékenyebbnek. Ezért a hosszú időn át fennálló diabétesz - még inzulinkezelés esetén is - a vakság fontos oka.
A diabétesz két típusa ismeretes. Az I. tipusu diabétesz fiatalkori eredetű, ketózissal jár, korai életkorban alakul ki sokkal súlyosabb tünetekkel, és nagy valószínűséggel okoz későbbi érelváltozásokat. Az ilyen tipusu diabéteszt nehéz leküzdeni és exogén inzulin alkalmazását igényli. A II. tipusu diabetes mellitus érett korban kezdődik, ketózis-rezisztens, későbbi életkorban fejlődik ki, enyhébb, és fokozatosan alakul ki.
Az orvostudomány történetében az egyik legjelentősebb előrelépés 1922-ben következett be, amikor Banting és
X 1
Best diabéteszes kutyán kimutatták az inzulin terápiás hatását.
A betegség alapvető biokémiai háttere azonban ma sem ismert és a diabétesz változatlanul súlyos egészségi probléma. Úgy látszik, hogy az Amerikai Egyesült Államok népességének 2%-át sújtja a diabétesz valamely formája. Az orális utón hatásos hipoglikémiás szerek bevezetése fontos fejlődést jelentett a hiperglikémia kezelésében. Orális hipoglikémiás szerek általában a felnőtt korban kezdődő diabétesz kezelésére alkalmasak.
II. tipusu diabétesznél a glukóz-anyagcsere rendellenességeit állati modelleken is vizsgálják. Az állatokon és emberen tett megfigyelések arra utalnak, hogy a nemi szteroidok permissziv szerepet játszanak a hiperglikémia fenotipusos kifejlődésében. E megfigyelések nyomán vizsgálni kezdték az androgéneknek és ösztrogéneknek a vércukorszintre kifejtett hatását. Ép vagy petefészek-irtott /ovariectomizált/ nőstény patkányok tesztoszteron-kezelése jelentős inzulinrezisztenciát okozott, amely korrelált az izom morfológiai elváltozásaival /Holmang és munkatársai, Am. J. Physiol. 259, E555-56O /1990/; Holmang és munkatársai, Am. J. Physiol. 262, E851-855 /1992//. Sztreptozotocinnal létrehozott diabetikus patkányoknál a beültetett tesztoszteron antagonizálta a maradék inzulin vércukorszintet szabályozó képességét /le és munkatársai, Endocrinology 116, 2450-2455 /1985//. Ezzel szemben kasztrált diabetikus KK egérnél a glukozuria megszűnt, de újra megjelent, ha androgéneket juttattak be az állatba /Nonaka és < ί munkatársai, Jpn. J. Vet. Sci. 50. 1121-1123 /1988/; fíiguichi és munkatársai, Exp. Anim. 38. 25-29 /1989//.
Az ösztrogén alkalmazás eredményei is alátámasztják a feltevést, hogy az androgének és ösztrogének közötti egyensúly kritikus a hiperglikémia kialakulása szempontjából. Diabetikus KK egereknek naponta ösztradiolt adva a vércukorszint normalizálódott és megszűnt a glukozuria /Toshiro és munkatársai, Jpn. J. Vet. Sci. 51. 823-826 /1989//. Ösztradiol a C57BL/6J-ob/ob egerek /Dubuc, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med.
180, 468-473 /1985// és C57BL/KsJ-db/db egerek /Garris, Anatomical Record 225, 310-317 /1989// vércukorszintjét is csökkentette.
Találmányunk szerint eljárást fejlesztettünk! ki vércukorszint csökkentésére szoruló emlősök vérglukóz-koncentrációjának csökkentésére, mely szerint egy antiösztrogén vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja terápiásán hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
A leirásban és az igénypontokban használt ”antiosztrogén” megnevezés nem-endogén, nem-szteroid kémiai vegyületekre vonatkozik, amelyek jelentős antiösztrogén aktivitással rendelkeznek /melyet az alábbiakban részletesen meghatározunk/, de ugyanakkor bizonyos szelektív szövetekben vagy szervekben hormonális vagy ösztrogén hatást fejtenek ki. Történetileg az irodalomban antiösztrogénekként olyan vegyületeket neveznek, amelyek ösztrogén-receptorokhoz kötődnek /azaz az ösztradiol• · « • · • · » » · · · lal versengenek0 receptoraikért/, és in vivő gátolják a méh vagy emlő ösztrogénre adott válaszát. Ξ vegyületek közül számosán fogamzásgátló szerekként, daganatgátló vegyületekként használhatók, vagy más olyan kóros állapotoknál alkalmazhatók, ahol előnyös az ösztrogén aktivitás gátlása. Sok ilyen vegyületnél vegyes agonista-antagonista hatást írtak le, ami azt jelenti, hogy bizonyos dózisszinteknél ösztrogén agonistákként, mig magasabb dózisoknál ösztrogén antagonistákként viselkednek. A klasszikus antiösztrogének meghatározására szolgáló módszerek jól ismertek /például Hayes J.R. és munkatársai, Endocrinology 108, 164-172 /1981/ és az ott idézett irodalom//.
Újabban felfedezték, hogy a történetileg meghatározott antiösztrogének egyes kémiai osztályai bizonyos ösztrogén-érzékeny szövetekre vagy szervekre jótékony hatást fejtenek ki, mig más szövetekben az ösztrogénre adott választ antagonizálják. Nem világos, hogy ezt a megkülönböztetést egy kvantitatív vegyes agonista-antagonista hatás magyarázza-e, vagy egy minőségileg különböző mechanizmus felelős érte.
E hasznos differenciális választ például raloxifennél mutatták ki, amely a szérumlipidek szintjét és a csontfelszivódást csökkenteni tudja anélkül, hogy posztmenopauzális korban levő nőknél a méhre nemkivánt hatást gyakorolna.
Megjegyzendő, hogy a fenti klasszikus definícióval antiösztrogénekként meghatározott vegyületek nem mindegyike rendelkezik a találmányban leirt aktivitással és hasznossággal.
·· ·· * « · ···
A találmány szerinti antiösztrogének általában olyan vegyületek, amelyek a klasszikus értelemben antiösztrogének, de hasznos ösztrogén tulajdonságokkal rendelkeznek.
A legismertebb vegyületek a triaril-etilének vagy /Z/-triaril-propenon-aminok osztályába tartoznak. Egyéb antiösztrogén vegyületcsoportok hasznosságuk alapján bírálhatók el.
A találmány szerinti előnyös és legelőnyösebb vegyületek azok, amelyek a legnagyobb hipoglikémiás hatást fejtik ki, de egyúttal a legkisebb nemkivánt ösztrogén mellékhatást okozzák szervekben, mint emlőben és méhben /Jones C.D. és munkatársai, J. Med. Chem. 27, 1057-1066 /1984//. Ezenfelül a találmány szerint előnyben részesített, csekély ösztrogén aktivitással rendelkező vegyületek alkalmazhatók a legelőnyösebben férfibetegek kezelésére, mivel nem okoznak feminizáló mellékhatásokat, például gynaecomastiát.
A találmány szerint antiösztrogéneknek tekintjük azokat a vegyületeket, melyeknek az ösztrogén-receptorok iránti látszólagos kötési affinitása - Ki értéke - körülbelül a 0,005 nanomol feletti és az 5000 nanomol alatti tartományba esik. A Ki érték az ΙΟ^θ értékekből számítható ki a
Ki = IC5Q/ /1 + Cl/Kd3_7 egyenlet alapján, ahol L a radioligand koncentrációja és Kd a ligand-receptor komplex disszociációs állandója, amely szaturációs görbék elemzése utján, vagy a jelzetlen kötések jelzettre cserélésvel határozható meg.
Az antiösztrogén és ösztrogén aktivitás meghatározására szolgáló kötési próbák ismert módszerekkel hajthatók végre /lásd például Black és Goode, Life Sci. 26., 1453-1458 /1980/; Black és Goode, Endocrinology 109, 987-189 /1981/; és
Black és munkatársai, Life Sci. 3^« 1031-1036 /1983//. Hasonlóképpen a gátló értékektől függő látszólagos /vagy relatív/ kötési affinitás /Ki/, a radioligand koncentráció és a ligandrece/ptor komplex disszociációja közötti összefüggés is ismert az irodalomból.
Az ösztrogén/antiösztrogén aktivitás előnyösen az alább leirt módszerekkel határozható meg.
A következő antiösztrogén osztályokat tartjuk hasznosnak a találmány szerinti eljárásokban: 1/ triaril-etilének; 2/ 2,3-diaril-2H-l-benzopiránok; 3/ 1-amino-alkil-2-fenil-indolok; 4/ 2-fenil-3-aroil-benzo-tiofének; 5/ 1-szubsztituált-2-aril-dihidronaftalinok; és 6/ 2-szubsztituált-3-aril-benzo-furánok. Ezeket az osztályokat az alábbiakban részletesebben ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek leírására használt általános kémiai meghatározások jelentése a szokásos.
Például az alkilcsoport'· megjelölés magában vagy más szubsztituens részeként egyenes vagy elágazó, megadott szénatomszámú alkilcsoportot, mint metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot, nagyobb szénatomszámű homológokat és adott esetben izomereket jelent.
Az alkoxicsoport megadott szénatomszámű, az alapgyökhöz oxigénatomon át kötődő alkilcsoportot, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentil-oxi- és hexil-oxicsoportot jelent; közéjük tartoznak elágazó láncú szerkezetek is, például izopropoxi- és izobutoxicsoport·.
Az ”/1-7 szénatomos alkanoil/-oxi-csoport” megjelölés -O-C/O/-R3 általános képletű csoportra vonatkozik, ahol Ra jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. A fenti általános képletű csoporthoz tartozik például a formil-oxi-, acetoxi-, propanoil-oxi-, butanoil-oxi-, pentanoil-oxi-, hexanoil-oxi-csoport, valamint elágazó láncú izomerek, mint például 2,2-dimetil-propanoil-oxi- és 3,3-dimetil-butanoil-oxi-csoport.
Hasonlóképpen a ”4-7 szénatomos cikloalkanoil-oxi-csoport” megnevezés -O-C/O/-/3-6 szénatomos cikloalkil/csoportokra vonatkozik, ahol a 3-6 szénatomos alkilcsoport ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport lehet.
Az /1-6 szénatomos alkoxi/-/l-7 szénatomos alkanoil-oxi/-csoport -O-C/O/-R -0-/1-6 szénatomos alkil/csoportot jelent, ahol R° jelentése /1-6 szénatomos alkoxi-karbonil/- vagy 1-6 szénatomos alkándiilcsoport; közéjük tartozik például a metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, propoxi-karbonil-oxi-, butoxi-karbonil-oxi-, metoxi-acetoxi-, metoxi-propanoil-oxi-, metoxi-butanoil-oxi-, metoxi-pentanoil-oxi-, metoxi-hexanoil-oxi-, etoxi-acetoxi-, etoxi- 9 -propanoil-oxi-, etoxi-butanoil-oxi-, etoxi-pentanoil-oxi-, etoxi-hexanoil-oxi-, propoxi-acetoxi-, propoxi-propanoil-oxi-, propoxi-butanoil-oxi-csoport és hasonlók.
A szubsztituálatlan vagy szubsztituált aroil-oxicsoport megjelölés -0-C/0/-aril-csoportra vonatkozik, ahol az arilcsoport jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituáltak.
A szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-oxi-karbonil-oxi-csoport megnevezés -0-C/0/-0-aril-csoportra vonatkozik, ahol az arilcsoport jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy
1-3 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituáltak.
A halogénatom klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók a fenti osztályokba tartozó vegyületek nem mérgező sói. Jellemző gyógyszerészetileg elfogadható sókat úgy állítunk elő, hogy egy fenti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható ásványi vagy szerves savval, vagy gyógyszerészetileg elfogadható alkálifémvagy szerves bázissal reagáltatunk, függően a vegyületben jelenlévő szubsztituensek típusától.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók előállítására használható gyógyszerészetileg elfogadható ásványi savak közé ·» · · <. «/ /, tartozik a hidrogén-klorid, foszforsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav és hasonlók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók előállítására használható gyógyszerészetileg elfogadható szerves savak közé tartoznak alifás mono- és dikarbonsavak, oxálsav, szénsav, citromsav, borostyánkősav, fenil-szuhsztituált alkánsavak, alifás és aromás szulfonsavak és mások. így az ásványi vagy szerves savakból előállított gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik a hidroklorid, hidrobromid, nitrát, szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, hidrojodid, hidrofluorid, acetát, propionát, formiét, oxalát, citrát, laktat, p-toluolszulfonát, metánszulfonát, maleát és hasonlók.
A fenti osztályokba tartozó sok vegyület , amelyek karboxil-, karbonil-, hidroxi- vagy szulfoxicsoportot tartalmaznak, gyógyszerészetileg elfogadható alkálifém- vagy szerves bázissal reagáltatva gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakítható át. A használható gyógyszerészetileg elfogadható szerves bázisok közé tartozik az ammónia, aminok, mint trietanol-amin, trietil-amin, etil-amin és hasonlók. A gyógyszerészetileg elfogadható alkálifém-bázisok közé tartoznak például a MOZ általános képletű vegyületek, ahol M alkálifématomot, például nátrium-, kálium- vagy lítiumatomot, és Z hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Megjegyzendő, hogy a találmány szerinti sók részét • ·
- 11 képező sajátos anion vagy kation nem kritikus, amennyiben a só egészében gyógyszerészetileg elfogadható, és az anion- vagy kationrész nem rontja a só minőségét.
Ezenfelül a találmány szerinti eljárásokban használható egyes vegyületek vízzel vagy szokásos szerves oldószerekkel szolvátokat képezhetnek, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak.
Az antiösztrogének első osztályát triaril-etilének alkotják. E vegyületek és előállításuk általánosan ismert a következő szabadalmi bejelentésekből és közleményekből:
4,536,516 és 2,914,563 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés; Ogawa és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. 39. 911 /1991/. E csoporton belül jellemző vegyület a tamoxifén, clomiphen és /Z/-4-/T-/?- { 2-/dimetil-amino/-etoxi | -fenil7~ -1-Eutenil7fenil-monofoszfát.
Triaril-etilének közé tartoznak az /1/ általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése “ocnH2nA általános képletű bázikus étercsoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4 és
A dialkil-amino-csoportot - ahol az alkilcsoportok egymástól függetlenül 1-4 szénatomosak - , vagy ciklikus szerkezetet, mint N-piperidinil-, Ν-pirrolidinil-, N-morfolinil- és K-hexametilén-imino-csoportot
Itt
- 12 jelent; az
R1 szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogén atomot, hidroxilcsoportot, halogénatomot vagy metoxic-soportot jelentenek, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai.
A 4,536,516 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés az /la/ képletű triaril-etilént, a tamoxifent és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit és szolvátjait Írja le, a vegyület szintézisére szolgáló eljárásokkal együtt.
Hasonlóan, a 2,914,563 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés /11/ általános képletű triaril-etiléneket ismertet, ahol
R jelentése θ^^η^ általános képletű bázikus étercsoport , melyben n értéke 2, 3 vagy 4 és
A jelentése dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok egymástól függetlenül 1-4 szénatomosak; vagy A ciklikus szerkezetet, mint Ν-piperidinil-, N-pirrolidinil- vagy N-morfolinilcsoportot jelent. Az -OCnH2nA általános képletű csoport a fenilgyürühoz para-helyzetben kötődik az etiléncsoporthoz kapcsolódó szénatomhoz képest. Az • · ·
- 13 fíl szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogén atomot, hidroxilcsoportot, halogénatomot vagy metoxicsoportot jelentenek;
X halogénatomot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait. E vegyületek szintetizálására alkalmas eljárásokat is leírnak.
Ogawa és munkatársai fentebb idézett közleményükben /111/ általános képletű triaril-etiléneket írnak le, ahol
3
R és RJ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot;
R^ izopropil-, izopropin-2-il-, vagy mono- vagy dihidroxi-izopropil-csoportot;
R^ hidroxil- vagy foszfátcsoportot /-OPO^I^/ jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait. A közlemény a vegyületek szintézisét is ismerteti.
Az antiösztrogének második csoportját a 2,3-diaril-2H-l-benzo-piránok alkotják. E vegyületeket és előállításukat az EP 470 310A1 számú szabadalmi bejelentés, és Sharma és munkatársai /J. Med. Chem. 33« 3210, 3216, 3222 /1990// írják le, melyekre itt tájékoztatásként utalunk. E vegyületosztály jellemző sajátos példája a 2-/?-J 2-/l-piperidinil/-etoxi } -fenil7-3-/4-hidroxi-fenil/-2H-l-benzo-pirán; a 2-/?-£ 2-/l-piperidinil/-etoxi 2 -fenil7-3-fenil-7-metoxi- 14 -2H-l-benzo-pirán; és a 2-/4- [ 2-/l-piperidinil/-etoxiJ-fenil7-3-/4-hidroxi-fenil/-7-hidroxi-2H-l-benzo-pirán.
Az EP 470 310 Al számú szabadalmi bejelentésben a /IV/ általános képletű benzo-piránokat ismertetik, ahol 6 7
R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 2-18 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és
Q
R jelentése /1/ vagy /2/ képletű csoport, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait. E benzo-piránok szintézisét is leírják.
Az antiösztrogének harmadik csoportját az 1-amino-alkil-2-fenil-indolok alkotják. E vegyületeket és előállításukat von Augerer és munkatársai /J. Med. Chem. 21» 2653 /1990// Írják le, melyre itt tájékoztatásként utalunk.
Von Augerer és munkatársai fent idézett közleményükben /V/ általános képletű l-amino-alkil-2-fenil-indolokat ismertetnek, ahol
R^ hidrogénatomot vagy metilcsoportot;
R10 és R^1 metoxi- vagy hidroxicsoportot jelent; m értéke 4, 5» 6, 7 vagy 8;
Y jelentése -1ÍR12R1·5 általános képletű csoport, ahol
R^2 és R^^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etil• · ·
- 15 csoport, vagy egyikük hidrogénatomot és másikuk benzilcsoportot jelent, vagy a nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilcsoportot képeznek, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait.
E vegyületek szintézisét is leírják, vagy arra irodalmi hivatkozást adnak meg.
Az antiösztrogének negyedik osztályát a 2-fenil-3-aroil-benzo/”b_7tiofének /Z-triaril-propenonok/ alkotják.
E vegyületeket és szintézisüket a 4,133,814; 4,418,068 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, valamint Jones és munkatársai a J. Med. Chem. 27, 1057-1066 /1984// közleményben Írják le, melyekre itt tájékoztatásként hivatkozunk. E csoportba tartozó jellemző vegyület a raloxifen /”6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzo/“b_7tien-3-il7/_4- £ 2-/l-piperidinil/-etoxij -fenil7-metanon-hidroklorid, korábbi nevén keoxifen; és a /”6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzo/”b_7tien-3-il7/4-£ 2-/l-pirrolidinil/-etoxiJ -fenil7-metanon hidroklorid.
A 4,133,814 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben a /VI/ általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzo/‘b_7tióféneket írják le, ahol
R·1·^ hidrogénatomot, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-, » · • · · · ·
- 16 /1-6 szénatomos alkoxi/-/l-7 szénatomos alkanoil-oxi/-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroil-oxi-, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-oxi-karbonil-oxicsoportot;
R ' hidrogénatomot, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, adamantoil-oxi-csoportot, klór-, brómatomot, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-,
3-7 szénatomos cikloalkanoil-oxi-, /1-6 szénatomos alkoxi/-/l-7 szénatomos alkanoil-oxi/-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroil—oxi—, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-oxi-karbonil-oxi-csoportot;
R18 -O~CH2-CH2-X»-NR19R20 általános képletű csoportot jelent, ahol X» vegyértékkötés vagy -CH2- csoport,
R1^ és R20 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva pirrolidinil-, piperidinil-, hexametilén-iminilvagy morfolinilgyürüt képeznek, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit és szolvátjait.
E vegyületek szintézisére eljárásokat Írnak le a • · ·· ···
- 17 4,133,814 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben. A raloxifent és előállítását a 4,418,068 számú
Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben ismertetik.
Az antiösztrogének ötödik csoportja az 1-szubsztituált-2-aril-dihidronaftalinokból áll. E vegyületeket és előállításukat a 4,400,543; 4,323,707; 4,230,862 és 3,274,213 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésekben Írják le, melyekre itt tájékoztatásként hivatkozunk. E vegyületosztályon belül sajátos jellemző vegyület a nafoxiden és trioxifen.
A /VII/ általános képletű l-szubsztituált-2-aril-dihidronaftalinokat a 4,230,862 számú Amerikai Egyesült
Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik; e vegyületekben
Z -CHg-CHg- vagy -CH=CH- csoportot;
R hidrogénatomot, hüroxi-, vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoportot;
R ' hidrogénatomot, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos acil-oxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, benzil-oxi-, adamantoil-oxi-csoportot, klór- vagy brómatomot;
Ί fi
R 1-5 szénatomos alkoxicsoportot vagy
-0-CH2-CH2-NR19R20 általános képletű csoportot jelent, ahol • * * * ·« ·
- 18 R^^ és ϊΐ^θ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva pirrolidinilpiperidinil-, hexametilén-iminovagy morfolinilgyürüt képeznek;
azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hidlfi rogénatom, R hidrogénatomot, hidroxi- vagy 1-5 16 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és az R és 17
R szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvát jait.
E vegyületek szintézisére a 4,230,862 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben találhatók eljárások.
A 3,274,213 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben is leírnak l-szubsztituált-2-aril-dihidronaftalinokat. E vegyületek /VIII/ általános képletüek, ahol
R és R 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva 5-7 tagú telitett heterociklusos csoportot, mint pirrolidinil-, 2-metil-pirrolidinil-,
- 19 2,2-dimetil-pirrolidinil-, piperazinil4-metil-piperazinil-, 2,4-dimetil-piperazinil-, morfolinil-, piperidinil
2-metil-piperidinil-, 3-metil-piperidinil-, hexametilén-iminil-, homopiperazinil- vagy homomorfolinilcsoportot képeznek;
q értéke 2, 4, 5 vagy 6;
p értéke 1, 2, 3 vagy 4; ρη
R 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent; e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait is leírják, a vegyületek szintézisére szolgáló eljárásokkal együtt.
Az antiösztrogének hatodik osztályát a 2-szubsztituált-3-aril-benzo-furánok alkotják. E vegyületeket és előállításukat Teo és munkatársai Írják le a J. Med. Chem. 35« 1330-1339 /1992/ közleményben, melyre itt tájékoztatásképpen hivatkozunk.
A fenti közleményben leirt vegyületek közé tartoznak a /IX/ általános képletű vegyületek, ahol
X halogénatomot;
p
Y vegyértékkötést vagy -CHg- csoportot;
R hidrogénatomot vagy metilcsoportot;
r23 -NrI^R2^ általános képletű csoportot jelent, ahol • · · ··
- 20 és R^0 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil-, hexametilén-iminilvagy morfolinilgyürüt alkotnak, és e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai.
E vegyületek szintézisére alkalmas eljárásokat is ismertetnek.
A találmány szerint használható előnyös vegyületosztályt a benzo-tiofének alkotják. Még előnyösebbek a /X/ általános képletű benzo-tiofének, ahol
X1· vegyértékkötést vagy -CH2- csoportot;
r16 hidroxi-, metoxi-, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-, 3-7 szénatomos cikloalkanoil-oxi-, /1-6 szénatomos alkoxi/-/l-7 szénatomos alkanoil-oxi/-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroil-oxi-, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-oxi-karbonil-oxicsoportot;
R^^ hidrogénatomot, hidroxicsoportot, klór-, brómatomot, metoxi-, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-,
3-7 szénatomos cikloalkanoil-oxi-, /1-6 szénatomos alkoxi/-/l-7 szénatomos alkanoil-oxi/-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril21
-oxi-karbonil-oxi-csoportot;
γ·1· heterociklikus gyűrűt, mint pirrolidinil-, piperidinil- vagy hexametilén-iminil-csoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjaií. Különösen előnyös a raloxifen és pirrolidinil-analógja.
A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki emlősök vércukorszintjének csökkentésére, melynek során egy antiösztrogén /vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja/ terápiásán hatásos mennyiségét alkalmazzuk. A “terápiásán hatásos mennyiség olyan vegyületmennyiségre vonatkozik, amely felnőttkorban kezdődő diabéteszben szenvedő, vagy arra hajlamos személynél az alkalmazás után hipoglikémiás hatást fejt ki.
Az eljárásban hipoglikémiás hatás alatt értelemszerűen terápiás és/vagy profilaktikus kezelést értünk. A találmány körébe tartozik az orális hipoglikémiás szerekkel, inzulinnal vagy inzulinszármazékkal történő együttes kezelés is. Az ilyen további terápiás szerek alkalmazását a körülmények ismeretében a kezelőorvos határozza meg.
A találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás aktivitását a vegyületek hatékonyságának in vivő tesztelése utján állapítjuk meg életképes, him, sárga, elhízott /obese/ diabetikus egereken. A kísérleti módszer az alábbi.
5-6 hónapos him, beltenyésztett, sárga, elhízott diabetikus egereket /“VY/WfL-Avy/a, diabetikus egerek_7 • ·
- 22 használunk a Lilly telepről. Az Av^ mutációt hordozó VY törzset Dr. George L. Wolff küldte meg a Lilly Research Labs számára mintegy 20 évvel ezelelőtt. A telepet az Avy/a és a/a egerek közötti nővér x fivér beltenyésztéssel tartjuk fenn. Az életképes him, sárga egerek elhízottak, hiperglikémmásak, hiperinzulinémiásal és inzulin-rezisztensek.
6-6 egeret almozott műanyag ketrecekben helyezünk el, ahol vízhez és táphoz /Purina Pormulab Chow 5008, Purina Mills, St. Louis, MO/ korlátozás nélkül jutnak. Az állatszobák hőmérsékletét 23 + 2°C-on tartjuk. A szobákban világítást βθθ-18θθ óra között alkalmazunk.
A- diétához hozzákevert antiösztrogéneket különböző dózisokban teszteljük. Egy antiösztrogén minden dózisát ugyanazon ketrecben tartott 6 egéren vizsgáljuk. A vegyületeket összekeverjük az elporitott táppal és ujraszemcsésitjük. A kontroll állatoknak teszt-vegyület nélküli tápot adunk. Vér mintákat közvetlenül a próba elkezdése előtt és a kísérlet folyamán hetenként veszünk a farki vénából. A vér glukóz-koncentrációját glukóz-oxidáz módszerrel határozzuk meg 300 Alpkem Rapid Plow Analyzer /Clackmaus, OR/ segítségével.
Az 1, 2. és 3. táblázatban közölt értékek az egyes próbákban kapott középértékek átlagai és minden táblázat különálló kísérlet adatait tartalmazza. A dózisok a tényleges tápfogyasztáson és testsúlyon alapuló átlag dózisok. A 2. táblázat a lényegében ösztrogén aktivitással nem rendelkező • · « · · 4 · · • »· «·· · • · · · · · « ··«« ·· ·« · ·«·
- 23 antiösztrogénnel, az ICI 164384 jelű vegyülettel kapott eredményeket tartalmazza, ami kivül esik a találmány hatókörén.
Az adatok statisztikai elemzéséhez a szórásanalizisen alapuló legkisebb szignifikáns különbség módszerét alkalmaztuk.
1. táblázat
Teszt-vegyületek hipoglikémiás aktivitása elhízott diabetikus egereken
Vizsgált Dózis Vérglukóz koncentráció /mg per dl/ vegyület /mg/kg/nap/ 0 naB_7 nap 14 nap
Tamoxifen 0,08 0,20 0,74 2,30 483 ± 15 466 + 31 533 + 16 450 + 39 280 + 42 194 + 29 240 + 32 288 + 28 296 + 23 188 + 20 207 + 26
183 + 22
Trioxifen 0,09 483 + 20 223 + 26 234 + 32
0,27 501 + 13 192 + 27 164 + 14
0,88 471 + 32 186 + 27 158 + 12
2,00 501 32 154 + 24 141 + 4
Kezeletlen 0,02 543 + 31 457 + 27 434 + 9
kontroll • *« ·
- 24 2. táblázat
Teszt-vegyületek hipoglikémiás hatása elhízott diabetikus
Vizsgált Dózis Vérglukóz koncentráció /mg per dl/
vegyület /mg/kg/nap/ 0 nap 7 nap 14 nap
ICI 164384 0,03 377 + 17 326 + 21 317 + 30
N-n-butil- 0,30 381 + 18 388 + 16 327 + 14
-N-metil-
11-/3,17p- 2,80 383 + 27 292 ± 26 297 + 15
-dihidroxiösztra-1,3,5/10/-trién-7o( -il/-undekamid /6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzo/-b_7tien-3-il7_l· ’ -/?-/5-/l-pirrolidinil/-etoxi7-fenil7-nie tanon hidroklorid
0,03
0,24
354 + 13 327 + 20
379 + 18
361 + 14 250 + 33 185 + 44
318 + 15 210 + 26 163 + 32
17<x.-etinil-ösztradiol
0,02
400 + 17 108 + 3
105 + 2
4¼ • · · · • W· • 9 9 · • ·· ·· ·
- 25 3, táblázat
Teszt-vegyületek hipoglikémiás hatása elhízott diabetikus egereken
Vizsgált vegyület
Dózis /mg/kg/nap/
Vérglukóz koncentráció /mg per dl/ nap 7 nap 14 nap
Raloxifen
0,1
0,28
0,84
2,4
7,36
363 ± 23 406 + 20 373 + 34 407 + 14 390 + 10
354 + 16 378 + 17
239 + 39 231 + 34 210 + 26
357 ± 11 314 + 11 196 + 35 165 + 32 177 + 25
17« - 0,025
-etinil-ösztradiol
399 + 10
186 + 10
151 + 14
- 26 Az alábbiakban a fenti vegyületek ösztrogén/antiösztrogén aktivitásának előnyös meghatározási módszereit ismertetjük.
Peraur sűrűség
A 75 napos nőstény Sprague Dawley patkányokat /225-275 g/ a Charles River Laboratories /Portage, MI/ szállította. A patkányokat hármas csoportokban helyezzük el a ketrecekben, ahol táphoz /Ca-tartalom körülbelül 1%/ és vízhez szabadon jutnak. A szobahőmérsékletet 22,2 + l,7°C-on tartjuk legkevesebb 40% relatív páratartalom mellett. A szoba megvilágítási periódusa: 12 óra fény és 12 óra sötétség.
Megérkezésük után 1 hét múlva az állatokon altatás közben /”44 mg/kg im. ketamin és 5 mg/kg im. xilazin, Butler, Indianapolis, IN/ kétoldali ovariectoraiét hajtunk végre. A vivőanyaggal, ösztrogénnel vagy a vizsgálandó vegyülettel a kezelést a műtét napján kezdjük el az állatok felébredése után. Az orális dózist szondán át adjuk be 0,5 ml 1% karboxi-metil-cellulózban /CMC/ vagy 20% ciklodextrinben. A testsúlyt a műtét előtt, majd utána hetenként ellenőrizzük és a dózist a testsúly alapján számítjuk ki. A vivőanyaggal vagy ösztrogénnel kezelt ovariectomizált /ovex/ állatokat ás a nem ovariectomizált /ép/ patkányokat minden kísérleti csoportnál párhuzamosan értékeljük /negatív és pozitív kontroll/.
A patkányokat 35 napon át naponta kezeljük • · · ·<·· · · ·· ····
- 27 /6 patkány per kezelési csoport/ és a 36. napon COg-gázzal megöljük őket. A 35 napos időszak elegendő ahhoz, hogy a petefészek-irtott állatok csontsűrűsége maximálisan csökkenjen, amit az alábbiak szerint határozunk meg. A megölt állatok uterusát kivesszük, megszabadítjuk a környező szövetektől és folyadéktartalmát a nedves tömeg meghatározása előtt eltávolítjuk, hogy a sulyveszteség alapján megállapíthassuk a teljes ovariectomiához társuló ösztrogénhiányt. A méh tömege szokásosan mintegy 75%-kal csökken ovariectomia hatására.
Az uterusokat 10%-os neutrális, pufferezett formalinoldatba helyezzük a későbbi szövettani vizsgálathoz.
A jobb combcsontokat kivágjuk és a disztális metafizisnél a patelláris ároktól 1 mm-re single photon abszorpcióméterrel letapogatjuk. A denzitometriás mérések eredményeiből a csontsűrűségre a csont ásványtartalma és a csont vastagsága alapján következtetünk.
A patkányok ovariectomiája a combcsont sűrűségét mintegy 25%-kal csökkenti, összehasonlítva a vivőanyaggal kezelt ép kontrollokkal. Az orálisan aktiv etinil-ösztradiol /EE2/ formájában alkalmazott ösztrogén e csontveszteséget dózisfüggően gátolja, de egyúttal stimuláló hatást gyakorol az uterusra, minthogy 100 ug/kg dózisának hatására a méh tömege megközelíti az ép állatét.
• ·
- 28 Az uterus szövettani paraméterei
Az epitélréteg magasságának növekedése a terápiás szer ösztrogén hatásának jele és a méhrák fokozott előfordulásával járhat. Összehasonlítjuk az ovariectomizált kontrollok és kezelt állatok epiteliális magasságát. Ösztradiol kezelés az ovex patkányoknál nagyobb mértékben fokozza az epitélréteg magasságát, mint az ép patkányoknál.
Az ösztrogén hatást a méh stromájába történő káros eozinofil beszürődés alapján is értékeljük. Amint az várható volt, ösztradiol jelentősen fokozza az eozinofil infiltrációt.
A stroma és a méhizomzat vastagságát is meghatározzuk. Az ösztrogén mindkét paraméterben növekedést okoz.
Az ösztrogén hatás teljes pontértéke” a négy paraméterből tevődik össze.
Egyes adatok a csontveszteség %-os gátlásaként és az uterustömeg %-os növekedéseként adhatók meg, a következő számítás anapján:
Csontveszteség %-os gátlása = /kezelt ovex állatok csontsűrűsége - kezeletlen ovex állatok csontsürüsfee/_ x 100 /ösztrogén-kezelt ovex állatok csontsűrűsége - kezeletlen ovex állatok csontsűrűsége/
- 29 Méhtömeg %-os növekedése = /kezelt ovex állatok méhtömege - ovex állatok méhtömege/„ ^qq /ösztrogén-kezelt ovex állatok méhtömege - ovex állatok méhtömege/
Szérumlipid-szint napos nőstény Sprague Dawley patkányokat /200-225 g/ a Charles River Laboratories cégtől /Portage, MI/ szerzünk be. Az állatokon a Charles River Laboratories-nál kétoldali ovariectomiát /OVX/ hajtanak végre, vagy műtéti feltárást /sham-operation/ végeznek, majd 1 hét múlva szállítják az állatokat. Megérkezésük után egy-egy felfüggesztett fémketrecbe 3 vagy 4 állatot helyezünk el, ahol táphoz /Catartalom körülbelül 0,5%/ és vízhez korlátozás nélkül jutnak.
A szobahőmérsékletet 22,2 + l,7°C-on tartjuk legkevesebb 40% relatív páratartalom mellett. A szoba megvilágítási periódusa: 12 óra fény és 12 óra sötétség.
Adagolási menetrend/szövetgyüjtés heti hozzászoktatási idő után /azaz 2 héttel az ovariectomiát követően/ elkezdjük a vizsgálandó vegyület napi adagolását. Minden vegyületet orálisan, 1 mg/kg testtömeg dózisban alkalmazunk. A Πβ-ösztradiolt szubkután,
20% polietilénglikol vivőanyagban, a 17<X-etinil-ösztradiolt és a teszt-vegyületet orálisan, 1% CMC-vel vagy 20% ciklo- 30 dextrinnel készült szuszpenzióként alkalmazzuk. Az állatokat 4 napon át kezeljük. Ezt követően az állatokat lemérjük, ketamin/xilazin /2:1, térfogat per térfogat/ eleggyel elaltatjuk és szivpunkció utján vérmintákat gyűjtünk. Végül a patkányokat C02-gáz belélegeztetése utján megöljük, középvonalú bemetszéssel a mehet kivesszük és nedves tömegét lemérjük.
Koleszterin-elemzés
A vérmintákat szobahőmérsékleten 2 órán át alvadni hagyjuk és 10 percen át percenkénti 3ooo fordulattal centrifugálva a szérumot elválasztjuk. A szérumkoleszterint Boehringer Mannheim Diagnostics” készlet segítségével nagyteljesítményű koleszterin-próbában határozzuk meg. Az eljárás elve, hogy a koleszterint koleszterin-oxidázzal koleszt-4-én-3-onná oxidáljuk, majd a reakcióban képződött H202-ot peroxidáz jelenlétében fenollal és 4-amino-fenazonnal reagáltatjuk. A képződött kinon-imin festék színét 500 nm-en spektrofotométerrel értékeljük. A koleszterin koncentrációt standard görbéről olvassuk le. Az egész próbát ’Biomek Automated V/orkstation” utján automatizáljuk.
Az uterus eozinofil peroxidáz /EPQ/ próbája
Az uterusokat az enzimpróbáig 4°0-on tartjuk» majd 0,005% Triton Χ-100-at tartalmazó 50 térfogat 50 mM • ·
- 31 Tris-pufferben /pH 8,0/ homogenizáljuk. 0,01% H^Og és 10 mM o-fenilén-diamin /végkoncentráció, Tris-pufferben/ hozzáadása után az abszorbancia növekedését 450 nm-en követjük. Az eozinofil sejtek jelenléte a méhben a vizsgált vegyület ösztrogén aktivitását jelzi. Az abszorbancia 15 másodpercen át mért változásának meghatározásához a görbe kezdeti lineáris szakaszát választjuk ki.
Kísérleti csoportok
Minden kísérleti csoport 5 vagy 6 állatból áll.
A patkányokon végzett petefészek-eltávolítás a szérumkoleszterin emelkedéséhez vezet, összehasonlítva a vivőanyaggal kezelt ép kontrollokkal. Az orálisan aktív formában /EE2/ alkalmazott ösztrogén a szérumkoleszterint dózisfüggőén csökkenti, de a méhre 100 ug/kg/nap dózisban stimuláló hatást is gyakorol: az ösztrogén-kezelt ovex patkányok méhtömege megközelíti az ép állatokét.
Hisztológiai paraméterek
A szövettani értékelést a fentebb leírtak szerint hajtjuk végre.
Az ösztrogén-függő emlőtumorokra kifejtett gátló hatást a 4,133}814 és 4»418,068 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások alapján értékeljük.
Az eljárásban használt találmány szerinti vegyületek • · széles dózistartományban hatásosak. A napi dózis általában mintegy 10 - 1000 mg/kg testtömeg. Felnőtt ember kezeléséhez előnyös a mintegy 50 - 600 mg/kg dózis, egyedi vagy osztott adagok formájában. A tényleges dózist azonban az adott körülmények ismeretében, beleértve a kezelendő betegséget, a választott vegyületet, a beteg korát, testsúlyát és reagálását, a tünetek súlyosságát és az alkalmazás útját, a kezelőorvos állapítja meg. Ezért a fenti dózistartományok semmiképpen sem korlátozzák a találmány körét. Bár a vegyületeket előnyösen orális utón alkalmazzuk, más módon is adagolhatók, igy például transzdermális, szubkután, intramuszkuláris és intravénás utón
Noha a találmány szerinti vegyületek közvetlenül is alkalmazhatók, előnyösen gyógyszerkészítmények formájában használjuk őket, amelyek a találmány szerinti vegyületen kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, hígítót vagy kötőanyagot tartalmaznak. E készítmények általában mintegy 0,01 99% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények előállításakor a hatóanyagot szokásosan legalább egy hordozóanyaggal keverjük össze vagy hígítjuk, vagy hordozóanyagba töltjük például kapszula, tasak, papír vagy egyéb ”tartály formájában. Ha a hordozó hígítóként szolgál, szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely a hatóanyag hordozójaként, kötőanyagaként vagy közegeként működik. így a készítmények tabletták, granulumok, pilulák, porok, szögletes pasztillák, elixirek, • · ·
- 33 emulziók, oldatok, szirupok, szuszpenziók, aeroszolok /szilárd vagy folyékony közegben/ és lágy vagy kemény zselatinkapszulák lehetnek.
Az alkalmas hordozókra, higitókra vagy kötőanyagokra példa a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, arab mézga, kalcium-foszfát, alginátok, folyékony paraffin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, tragakant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoátok, növényi olajok, mint olívaolaj, injektálható szerves észterek, mint etil-oleát, talkum, magnézium-sztearát, viz és ásványolaj. A készítmények nedvesítő, sikositó, emulgeáló és szuszpendáló, tartósító, édesítő, zamatositó, stabilizáló vagy Ízesítő szereket is tartalmazhatnak. A formulálástól függően a készítmény hatóanyaga a beadást követően gyorsan, nyújtott vagy késleltetett formában szabadulhat fel.
Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben összekeverjük a hordozókkal és hígítókkal, majd tablettákká préseljük vagy zselatinkapszulákba töltjük.
A készítményeket előnyösen egységdózis formájában állítjuk elő, ahol minden dózis mintegy 1 - 500 mg, szokásosabban mintegy 5 - 300 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis fonna meghatározás emlősöknek egységnyi dózisokban beadható, fizikailag különálló egységekre vonatkozik, ahol • · · · · · ·
- 34 minden egység a kívánt terápiás hatás eléréséhez előre meghatározott, számított mennyiségű hatóanyagot tartalmaz alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy kötőanyaggal együtt.
A találmány szerinti művelet teljesebb illusztrálására szolgálnak a következő formulálási példák, anélkül, hogy a találmány hatókörét korlátoznák. A készítmények hatóanyagként bármely fentebb leirt antiösztrogén vegyületet tartalmazhatnak.
Kemény 1. készítmény zselatinkapszulákat ; készítünk az alábbi
komponensekből: Mennyiség, per Koncentráció
kapszula /tömegszázalék/
Hatóanyag 250 mg 55,0
Szárított keményítő 220 mg 43,0
Magnézium-sztearát 10 mg 2,0
460 mg 100,0
A fenti komponenseket összekeverjük és a keverék 460 mg mennyiségeit kemény zselatinkapszulákba töltjük.
• ·
- 35 2, készítmény
Egyenként 20 mg gyógyszert tartalmazó kapszulákat állítunk elő:
Mennyiség per kapszula Koncentráció /tömegszázalék/
H atóanyag 20 mg 10,0
Keményítő 89 mg 44,5
Mikrokristályos cellulóz 89 mg 44,5
Magnézium-sztearát 2 mg..... . 1,0
200 mg 100,0
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magné-
zium-sztearátot összekeverjük, 45 mesh lyukbőségü szitán át-
szitáljuk és kemény zselatinkapszulákba töltjük.
3. készítmény
Egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulá-
kát készítünk:
Mennyiség per Koncentráció
kapszula /tömegszázalék/
Hatóanyag 100 mg 29,0
Polioxietilén-szorbitán-
-monooleát 50 meg 0,02
Keményitőpor 250 mg 71.0
250,05 mg
100,02 « ·« ··· «
- 36 A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és üres zselatinkapszulákba tölrtjük.
4» készítmény
Egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk:
Mennyiség per Koncentráció tabletta /tömegszázalék/
Hatóanyag 10 mg 10,0
Keményítő 45 mg 45,0
Mikrokristályos cellulóz 35 mg 35,0
Polivinilpirrolidon /vízzel készült 10% oldat/ 4 mg 4,0
Nátrium-karboxi-etil-keményitó 4,5 mg 4,5
Magnézium-sztearát 0,5 mg 0,5
Tál kuni 1 mg ΙχΟ
100 mg 100,0
Á hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségü szitán bocsátjuk át és jól összekeverjük. A polivinilpirrolidon-oldatot elkeverjük a kapott porral és 14 mesh lyukbőségü szitán átnyomjuk. A kapott szemcséket 50-60°C-on megszorítjuk és 18 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk. A 60 mesh szitán előzőleg átszitált karboxi-metil-keméhyitot, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a szemcsékhez és
összekeverés után 100 mg-is tablettákká sajtoljuk.
5. készítmény
Tablettákat készítünk a következő í komponensekből
Mennyiség per tabletta Koncentráció /tömegszázalék/
Hatóanyag 250 mg 38,0
Mikrokristályos cellulóz 400 mg 60,0
Szilicium-dioxid /fumed”/ 10 mg 1,5
Sztearinsav 5 mg 0,5
665 mg 100,0
A komponenseket összekeverjük és egyenként 665
mg-os tablettákká préseljük.
6. készítmény
40 ml dózisonként 5 mg gyógyszert ; tartalmazó
szuszpenziókat készítünk: per 5 ml szuszpenzió
Hatóanyag 5 mg
Na-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
Szirup 1, 25 ml
Benzoesavoldat o, 10 ml
ízesítő anyag tetszés ι szerint
Színező anyag tetaiés szerint
Víz 5 ml-ig
• **· • · · a »·
- 38 A gyógyszert 45 mesh lyukbó'ségü szitán átszitáljuk és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal összekeverve egyenletes pasztát kapunk. A benzoesavoldatot, izesitő és színező anyagot a viz egy részével felhígítjuk és keverés közben a pasztához adjuk. A kívánt térfogat eléréséig vizet adunk a keverékhez.
7. készítmény
Aeroszol oldatot állítunk elő az alábbi alkotórészekből :
Koncentráció /tömeg%/
Hatóanyag 0,25
Etanol 29,75
Propellant 22 70,00 /Klór-difluor-metán/ _
100,0
A hatóanyagot etanollal keverjük el és a keverék hez hozzáadjuk a propellant 22 egy részét, a keveréket lehűtjük -30°C-ra és töltőeszközbe visszük át. A szükséges mennyiséget rozsdamentes acéltartályba töltjük és hozzáadjuk a hajtóanyag fennmaradt részét. Végül a tartályra erősítjük a szelepegységet.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1/ triaril-etilének; 2/ 2,3-diaril-2H-l-benzo-piránok; 3/ l-amino-alkil-2-fenil-indolok; 4/ 2-fenil-3-aroil-benzo-tiofének; 5/ 1-szubsztituált-2-aril-dihidronaftalinok; vagy 6/ benzo-furánok osztályába tartozó antiösztrogén vegyüietet, vagy önmagában ismert módon előállított gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait alkalmas, inért hordozókkal keverjük össze, és a keveréket vércukorszint csökkentésére használható gyógyszer készítménnyé dolgozzuk fel.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy antiösztrogénként /1/ vagy /11/ általános képletű triaril-etilént - ahol
    R jelentése általános képletű bázikus étercsoport, melyben n értéke 2, 3 vagy 4 és
    A. dialkil-amino-csoportot - ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos - , vagy ciklikus csoportot, mint Ν-piperidinil-, N-pirrolidinil-, N-hexametilén-imino- vagy N-morfolinilcsoportot jelent; és az
    R·^ szubsztituensek jelentése egymástól függet- • * · · * ♦ • · « · · · · · · · · ·
    - 40 lenül hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom vagy metoxicsoport; és
    X halogénatomot jelent - ; vagy /111/ általános képletű vegyületet - ahol
    R és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot és metilcsoportot;
    R^ izopropil-, izopropén-2-il-, vagy mono- vagy dihidroxi-izopropil-csoportot;
    R^ hidroxi- vagy OPO^Hg képletű foszfátcsoportot jelent - használunk, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antiösztrogén vegyületként 2,3-diaril-2H-l-benzo-piránt, vagy gyógyszerészetileg elfogadhat sóit és szolvátjait használjuk.
  4. 4. A 3- igénypont szerinti eljárás, azzal jel lemezve, hogy /IV/ általános képletű 2,3-diaril-2H-l-benzo-piránt alkalmazunk, ahol
    6 7 ,
    R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, hidroxi-, 1-17 szénatomos alkoxi- vagy 2-18 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
    R jelentése /1/ vagy /2/ képletű csoport, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy ··*.
    - 41 szolvátjait használjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy ahtiösztrogén vegyületként /V/ általános képletű l-amino-alkil-2-fenil-indolt használunk, ahol hidrogénatomot vagy metilcsoportot;
    R10 és R1^ metoxi- vagy hidroxicsoportot jelent; m értéke 4» 5, 6, 7 vagy 8;
    Y jelentése -NR12R1·^ általános képletű csoport, ahol
    R^2 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy
    12 13
    R és R J egyike hidrogénatom és másika benzilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolinilgyürüt képeznek, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antiösztrogénként /VI/ általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzo/“b_/tiofént használunk, ahol
    R^6 hidrogénatomot, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-
  7. 7 szénatomos alkanoil-oxi-, ·*«
    - 42 /1-6 szénatomos alkoxi/-/l-7 szénatomos alkanoil-oxi/-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroil-oxi-, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-oxi-karbonil-oxicsoportot;
    hidrogénatomot, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, adamantoil-oxi-csoportot, klór-, brómatomot, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-,
    3-7 szénatomos cikloalkanoil-oxi-, /1-6 szénatomos alkoxj/-/l-7 szénatomos alkanoil-oxi/-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroil-oxi-, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-oxi-karbonil-csoportot;
    R18 -O-CH2CH2-X»-NR19R20 általános képletű csoportot jelent, ahol X’ vegyértékkötés vagy -CH2- csoport, r!9 és R20 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva pirrolidinil-, piperidinil-, hexametilé n-iminilvagy morfolinilgyürüt képeznek, vágyé vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szölvátjait alkalmazzuk.
    ·* ·* « · · · « ·· ··« A · * A ··· »· ·* » · » » A • ·9«
    - 43 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a 2-fenil-3-aroil-benzo/b_7tiofének osztályába tartozó vegyületek közül /6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzo/”b_7tien-3-il7-Z?- { 2-/l-piperidinl/-etoxiJ -fenil^-metanont, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait állítjuk elő.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-fenil-3-aroil-benzo/“b_7'tiofének osztályába tartozó vegyületek közül /£-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzo/-b_7tien-3-il7-/?-{ 2-/l-pirrolidinil/-etoxi j-fenil7-metanont, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait állítjuk elő.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy az antiösztrogén /VII/ általános képletű l-szubsztituált-2-aroil-dihidronaftalin, ahol
    Z -CH2-CH2- vagy -CH=CH- csoportot;
    hidrogénatomot, hidroxi-, vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoportot;
    R hidrogénatomot, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos acil-oxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, benzil-oxi-, adamantoil-oxi-csoportot, klór- vagy brómatomot;
    R 1-5 szénatomos alkoxicsoportot vagy
    -O-CHg-CHg-NR^j^O általános képletű csoportot ·· ·« *«
    9 9 9 9 9
    9 99 >·· • * * 9
    9999 99 ··
    99 99
    1 9 9
    9 9 9
    9999
    - 44 jelent, ahol ίΡ·θ és R^O egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva pirrolidinil-, piperidinil-, hexametilén-iminovagy morfolinilgyürüt képeznek;
    azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése hídig rogénatom, R hidrogénatomot, hidroxi- vagy 1-5 16 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és az R és 17
    R szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy /VIII/ általános képletű vegyület, ahol iq on
    R és R 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva 5-7 tagú telitett heterociklikus csoportot, mint pirrolidinil-, 2-metil-pirrolidinil-, 2,2-dimetil-pirrolidinil-, piperazinil-,
    4-metil-piperazinil-, 2,4-dimetil-piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, 2-metil-piperidinil-, 3-metil-piperidinil-, hexametilén-iminil-, homopiperazinil- vagy homomorfolinilcsoportot képeznek;
    ·« ·· • · fc · · * · • ·· ··· · • · · » · · ···· ·· ·· ····
    - 45 q értéke 2, 4, 5 vagy 6;
    p értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R 1-8 szénatomos akilcsoportot jelent; vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy az antiösztrogén /IX/ általános képletű 2-szubsztituált-3-aril-benzo-furán, ahol 2
    X halogé na tomo t;
    o
    Y vegyértékkötést vagy -CÉL?- csoportot;
    R hidrogénatomot vagy metilcsoportot;
    r2^ -NR^r20 általános képletű csoportot jelent, ahol
    19 * 20
    R és R egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil-, hexametilén-iminilvagy morfolinilgyürüt alkotnak, vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai.
HU9401904A 1993-06-24 1994-06-23 Hypoglycemic agents HUT75253A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8221893A 1993-06-24 1993-06-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401904D0 HU9401904D0 (en) 1994-09-28
HUT75253A true HUT75253A (en) 1997-05-28

Family

ID=22169806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401904A HUT75253A (en) 1993-06-24 1994-06-23 Hypoglycemic agents

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5567713A (hu)
EP (1) EP0635264B1 (hu)
JP (1) JP2886453B2 (hu)
KR (1) KR100325034B1 (hu)
CN (1) CN1086576C (hu)
AT (1) ATE157869T1 (hu)
AU (1) AU669627B2 (hu)
CA (1) CA2126400A1 (hu)
CZ (1) CZ285522B6 (hu)
DE (1) DE69405491T2 (hu)
DK (1) DK0635264T3 (hu)
ES (1) ES2105525T3 (hu)
GR (1) GR3025315T3 (hu)
HU (1) HUT75253A (hu)
IL (1) IL110052A (hu)
NO (1) NO312398B1 (hu)
NZ (1) NZ260790A (hu)
PH (1) PH30490A (hu)
PL (1) PL181025B1 (hu)
RU (1) RU2132682C1 (hu)
TW (1) TW275584B (hu)
UA (1) UA34441C2 (hu)
ZA (1) ZA944377B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8609695B2 (en) 1999-07-06 2013-12-17 Endorecherche, Inc. Methods of treating and/or suppressing insulin resistance

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
CO4410191A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
AU6277396A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
WO1997034888A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 Eli Lilly And Company SYNTHESIS OF 3-[4-(2-AMINOETHOXY)-BENZOYL]-2-ARYL-6-HYDROXY-BENZO[b]THIOPHENES
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
EP2190433A2 (en) * 2007-08-22 2010-06-02 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
WO2011007882A1 (ja) * 2009-07-16 2011-01-20 国立大学法人九州大学 インスリン産生細胞誘導剤、グルコース取込み促進剤および糖尿病または糖尿病合併症の治療薬
ES2627692T3 (es) 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3493794A4 (en) * 2016-08-04 2020-05-06 University of Iowa Research Foundation USE OF SWELL1 INHIBITORS AND MODULATORS FOR TREATING TYPE 2 DIABETES AND ADIPOSITAS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2914563A (en) * 1957-08-06 1959-11-24 Wm S Merrell Co Therapeutic composition
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
BE637389A (hu) * 1962-09-13
US4323707A (en) * 1975-10-28 1982-04-06 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4400543A (en) * 1975-10-28 1983-08-23 Eli Lilly And Company 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US4970237A (en) * 1987-03-20 1990-11-13 Yale University Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women
FR2654337B1 (fr) * 1989-11-15 1994-08-05 Roussel Uclaf Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant.
DE69023906T2 (de) * 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
JPH04312526A (ja) * 1991-04-09 1992-11-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 骨疾患治療剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8609695B2 (en) 1999-07-06 2013-12-17 Endorecherche, Inc. Methods of treating and/or suppressing insulin resistance

Also Published As

Publication number Publication date
TW275584B (hu) 1996-05-11
NO942363D0 (hu) 1994-06-21
NO312398B1 (no) 2002-05-06
UA34441C2 (uk) 2001-03-15
DE69405491D1 (de) 1997-10-16
HU9401904D0 (en) 1994-09-28
RU94022479A (ru) 1997-03-20
PH30490A (en) 1997-05-28
CN1086576C (zh) 2002-06-26
DE69405491T2 (de) 1998-02-19
RU2132682C1 (ru) 1999-07-10
ZA944377B (en) 1995-12-20
IL110052A0 (en) 1994-10-07
US5567713A (en) 1996-10-22
EP0635264A2 (en) 1995-01-25
PL303937A1 (en) 1995-01-09
CZ152094A3 (en) 1995-03-15
CA2126400A1 (en) 1994-12-25
AU6488294A (en) 1995-01-05
KR100325034B1 (ko) 2002-08-21
JP2886453B2 (ja) 1999-04-26
PL181025B1 (pl) 2001-05-31
KR950000145A (ko) 1995-01-03
JPH0748252A (ja) 1995-02-21
EP0635264A3 (en) 1995-04-12
CN1100933A (zh) 1995-04-05
GR3025315T3 (en) 1998-02-27
EP0635264B1 (en) 1997-09-10
CZ285522B6 (cs) 1999-08-11
DK0635264T3 (da) 1997-10-20
IL110052A (en) 2001-04-30
ATE157869T1 (de) 1997-09-15
NZ260790A (en) 1997-06-24
NO942363L (no) 1994-12-27
ES2105525T3 (es) 1997-10-16
AU669627B2 (en) 1996-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75253A (en) Hypoglycemic agents
CZ284522B6 (cs) Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě
JP3197129B2 (ja) ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物
DE69418639T2 (de) Sulfonat- und Carbamatderivate von 3-aroyl-benzo(beta)Thiophenen
JP2749247B2 (ja) ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤
JPH07258080A (ja) 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
JP2000511515A (ja) ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法
JP2000505455A (ja) ベンゾチオフエン類、それらを含む製剤、および方法
CN1278812A (zh) 用于治疗雌激素缺乏症的2－芳基－3－芳酰基苯并[b]噻吩
KR19980701589A (ko) 환경 에스트로겐의 억제 방법(Methods of Inhibiting Environmental Estrogens)
US6087378A (en) Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
EA005116B1 (ru) НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БЕНЗО[b]ТИОФЕНА
NZ292017A (en) Use of raloxifene to treat endometrial cancer
JPH07215866A (ja) 男性不妊症を抑制する方法
WO2000076529A2 (en) Use of estrogen receptor agonists or antagonists for treating growth, bone disorders