ES2320198T3

ES2320198T3 - Derivados de acido aminofuran-2-ilacetico sustituidos y derivados de acido aminotien-2-ilacetico sustituidos y su utilizacion para el tratamiento de la migraña o del dolor.

Info

Publication number: ES2320198T3
Application number: ES01998547T
Authority: ES
Inventors: Corinna Sundermann; Werner Englberger; Michael Przewosny
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2021-11-28
Also published as: CN1478089A; JP4340063B2; AR035658A1; HK1059080A1; CN1326854C; CZ20031509A3; CA2430280A1; IL156139A; ZA200305009B; ECSDI034631S; SK5942003A3; KR20030055334A; BR0115883A; ATE418552T1; WO2002044171A1; MXPA03004303A; NO20032340D0; EP1341786A1; US6797712B2; DE10059864A1

Abstract

Compuesto de estructura general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ** ver fórmula** donde A significa oxígeno o azufre; R 1 significa arilo o heterociclilo 2 ; R 2 significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-hexilo; R 3 , R 4 y R 5 significan, independientemente entre sí, H, OH, S, Br, Cl, alquilo(C1-6), 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3tienilo, -SiR 6 R 7 R 8 , -CH 2OH, -CH 2-O-(C=O)-CH 3, -(CH 2)-S p-(CH 2) q-R 10 , p = 1 ó 2, y q = 0 ó 1, -(CH 2) r- CO 2R 11 , siendo r = 0 ó 1 o -COR 13 ; R 6 , R 7 y R 8 significan, independientemente entre sí, metilo, terc-butilo o fenilo; R 10 significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-furilo, 2-tienilo o -(C=O)-CH 3; R 11 significa H, metilo, etilo o terc-butilo; R 13 significa metilo; arilo representa heterociclilo 2 representa R 16 , R 17 , R 18 , R 19 y R 20 significan, independientemente entre sí, H, OR 28 , S(O)tR 29 , siendo t = 0, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, CF 3 o -CO 2R 31 ; R 28 , R 29 y R 31 significan, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, -CF3 o fenilo; X-Y representa CR 38 -CR 39 , CR 38 -N o N-CR 39 ; R 36 , R 37 , R 38 y R 39 significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, alquilo(C1-6) o -CF3; y R 40 y R 41 significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -O-alquilo(C 1-6), -SH, -S-alquilo(C 1-6), alquilo(C1-8), CO2-alquilo(C1-6) o -N=N-arilo; quedando excluido el ácido (4-metoxifenilamino)tien-2-il-acético.

Description

Derivados de ácido aminofuran-2-ilacético sustituidos y derivados de ácido aminotien-2-ilacético sustituidos y su utilización para el tratamiento de la migraña o del dolor.

La invención se refiere a derivados de ácido aminofuran-2-ilacético sustituidos y a derivados de ácido aminotien-2-ilacético sustituidos, a su procedimiento de preparación, a medicamentos que los contienen, a la utilización de estos compuestos para la producción de medicamentos para el tratamiento del dolor o del la migraña, entre otras afecciones, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces que logren un tratamiento selectivo y adecuado para el paciente de estados de dolor crónico y no crónico, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente.

Los opioides clásicos, como la morfina, son muy eficaces para la terapia de dolores severos a muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además, son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en particular por pacientes de tumores.

Los opioides desarrollan su efecto analgésico mediante su unión a los receptores de membrana que pertenecen a la familia de denominados receptores acoplados a la proteína G. Además de éstos, existen otros receptores y canales de iones que influyen de modo esencial en el sistema del origen y la transmisión del dolor, por ejemplo el canal iónico del N-metil-D-aspartato (canal de iones NMDA), a través del cual se desarrolla una parte esencial de la comunicación sináptica y se controla el intercambio de los iones calcio entre una célula neuronal y su entorno (véase, por ejemplo, P.D. Leeson, L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37 (1994) 4053-4067).

Mediante el desarrollo de la técnica "patch-clamp" se han obtenido importantes conocimientos sobre la implicación fisiológica de las sustancias selectivas del canal de iones. Con su ayuda se puede determinar el efecto de los antagonistas de NMDA (es decir, antagonistas del canal de iones NMDA) sobre el consumo de calcio en el interior de la célula.

La presente invención tiene por objeto poner a disposición nuevos compuestos adecuados para la terapia del dolor. Además, a ser posible, estas sustancias no han de provocar ninguno de los efectos secundarios que aparecen normalmente cuando se utilizan opioides como la morfina, por ejemplo nauseas, vómitos, dependencia, depresión respiratoria o estreñimiento, o al menos sólo los han de provocar en escasa medida.

Este objetivo se resuelve mediante los compuestos de estructura general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables

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1

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donde

A: significa oxígeno o azufre;

R^{1}: significa arilo o heterociclilo^{2};

R^{2}: significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-hexilo;

R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, H, OH, SH, Br, Cl, alquilo(C_{1-6}), 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, -SiR^{6}R^{7}R^{8}, -CH_{2}OH, -CH_{2}-O-(C=O)-CH_{3}, -(CH_{2})-S_{p}-(CH_{2})_{q}-R^{10}, con p = 1 ó 2 y q = 0 ó 1, -(CH_{2})_{r}-
CO_{2}R^{11}, siendo r = 0 ó 1, o -COR^{13};

R^{6}, R^{7} y R^{8} significan, independientemente entre sí, metilo, terc-butilo o fenilo;

R^{10}: significa H, metilo, etilo, 2-furilo, 2-tienilo o -(C=O)-CH_{3};

R^{11}: significa H, metilo, etilo o terc-butilo;

R^{13}: significa metilo;

arilo: se refiere a

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2

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heterociclilo^{2} se refiere a

200

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R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} significan, independientemente entre sí, H, OR^{28}, S(O)_{t}R^{29}, siendo t = 0, F, Cl, Br, I,
-CN, -NO_{2}, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, CF_{3} o -CO_{2}R^{31};

R^{28}, R^{29} y R^{31} significan, independientemente entre sí, H, metilo, etilo, -CF_{3} o fenilo;

X-Y representa CR^{38}-CR^{39}, CR^{38}-N o N-CR^{39};

R^{36}, R^{37}, R^{38} y R^{39} significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -OH, -SH, alquilo(C_{1-6}) o -CF_{3}; y

R^{40} y R^{41} significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -O-alquilo(C_{1-6}), -SH, -S-alquilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-8}), CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o -N=N-arilo.

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Así, los compuestos de estructura general (I) son derivados de ácido aminofuran-2-ilacético de estructura general (I-A) o derivados de ácido aminotien-2-ilacético de estructura general (I-B):

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Se ha comprobado que estos compuestos de estructuras generales (I-A) o (I-B) se unen selectivamente al sitio de unión de la glicina del canal de iones NMDA, por lo que son adecuados para el tratamiento de estados de dolor. Esto también es aplicable al ácido (4-metoxifenilamino)tien-2-ilacético, conocido como tal en el estado actual de la técnica (N.A. Petasis y col., Tetrahedron (1997), 16463-16470), para el que no se ha publicado ninguna indicación terapéutica en el estado actual de la técnica. Por ello, este compuesto también es objeto de la presente invención en lo que respecta a su utilización en un medicamento, para la producción de un medicamento, en particular para el tratamiento del dolor, y a una composición farmacéutica que lo contenga.

Por término "alquilo(C_{1}-C_{6})" en la presente invención se entiende un grupo de hidrocarburo acíclico saturado no sustituido, lineal o ramificado, de 1 a 6 (es decir, de 1, 2, 3, 4, 5 o 6) átomos de carbono, es decir, alcanilo(C_{1}-C_{6}). Ventajosamente, el grupo alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo y 2-hexilo.

En el sentido de la presente invención, sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales de los compuestos de estructura general (I) según la invención que son fisiológicamente compatibles cuando se utilizan farmacéuticamente, en particular cuando se emplean en mamíferos y/o humanos. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u orgánicos, o también con bases si los compuestos según la invención son ácidos, en particular ácidos carboxílicos.

Preferentemente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de estructura general (I) según la invención se forman con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Cuando los compuestos según la invención son ácidos, en particular ácidos carboxílicos, las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden formar mediante reacción con bases, por ejemplo con bicarbonato sódico o carbonato sódico. Las sales formadas consisten, entre otras, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos, o en sales de sodio. También son preferentes algunos solvatos y en particular los hidratos de los compuestos según la invención, que se pueden obtener por ejemplo mediante cristalización a partir de una solución acuosa.

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Los compuestos de estructura general (I) según la invención siempre presentan como mínimo un centro de asimetría, que se identifica con un asterisco en la siguiente fórmula:

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4

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Por ello, los compuestos de fórmula general (I) según la invención se pueden encontrar en forma de racematos, en forma de enantiómeros puros y/o -siempre que haya otro centro de asimetría- en forma de diastereoisómeros puros o en forma de mezcla de estos enantiómeros o diastereoisómeros, tanto per se como en forma de sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Las mezclas pueden presentar cualquier proporción de mezcla de
estereoisómeros.

Algunos compuestos de estructura general (I) totalmente preferentes son los compuestos caracterizados porque

R^{1}: significa arilo o heterociclilo^{2};

R^{2}: significa H, metilo, etilo o terc-butilo;

R^{3}: significa H, Cl, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, terc-butilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}SH, -CH_{2}-S-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-furan-2-ilo, -CH_{2}-O-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-S-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-S-S-CH_{3}, -CH_{2}-S-S-CH_{2}-furan-2-ilo, -CH_{2}-CO_{2}-metilo o -CH_{2}-CO_{2}-etilo;

R^{4}: significa H, Br, metilo, etilo, -CH_{2}OH, -CO_{2}-metilo, -CO_{2}-etilo o -CO-metilo;

R^{5}: significa H, metilo o etilo;

arilo: representa

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5

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heterociclilo^{2} representa

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6

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R^{16}: significa H, -O-fenilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo o terc-butilo;

R^{17}: significa H, Cl, metilo, etilo o CF_{3};

R^{18}: significa H, F, Cl, Br, I, -CN, -O-CH_{3}, -O-CF_{3}, -O-fenilo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo o terc-butilo;

R^{19}: significa H, Cl, Br, metilo o etilo;

R^{20}: significa H o metilo;

X-Y: representa CR^{38}-CR^{39}, CR^{38}-N o N-CR^{39};

R^{36}: significa H, metilo o etilo;

R^{37}: significa H, NO_{2}, Cl, Br, metilo o CF_{3};

R^{38}: significa H;

R^{39}: significa H, Cl o Br;

R^{40}: significa H, -N=N-fenilo, -CN, CO_{2}H, CO_{2}-metilo o CO_{2}-etilo; y

R^{41}: significa H, OH, SH, S-metilo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo o terc-butilo.

Entre estos compuestos totalmente preferentes, son particularmente preferentes aquellos en los que

R^{1}: significa 4-trifluorometoxifenilo, 2-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-yodofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-(2-propil)fenilo, 4-(2-butil)fenilo, 4-terc-butilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 2-cloro-4-yodofenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2,4-dibromo-5-metilfenilo, 5-nitropiridin-2-ilo, 3,5-dibromopiridin-2-ilo, 3,5-dicloropiridin-2-ilo, 3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, 5-bromopirimidin-2-ilo, 4-carboxietilpirazol-3-ilo, 4-cianopirazol-3-ilo, 5-terc-butilpirazol-3-ilo, 5-hidroxi-4-(4-fenilazo)pirazol-3-ilo o 4-ciano-5-tiometilpirazol-3-ilo;

R^{2}: significa H o etilo;

R^{3}: significa H, Cl, metilo, etilo, n-propilo, terc-butilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}SH, -CH_{2}S-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-furan-2-ilo, -CH_{2}-O-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-S-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-S-S-CH_{3}, -CH_{2}-S-S-CH_{2}-furan-2-ilo o -CH_{2}-CO_{2}-etilo;

R^{4}: significa H, Br, metilo, -CH_{2}OH, -CO_{2}-metilo, -CO_{2}-etilo o -C(=O)CH_{3}; y

R^{5}: significa H o metilo.

Algunos compuestos según la invención sumamente preferentes son aquellos en los que R^{1} significa 3,5-diclorofenilo y R^{2} significa H.

Como ejemplos de compuestos ventajosos de la siguiente invención se menciona el siguiente grupo:

\bullet: ácido (5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)-(5-nitropiridin-2-ilamino)acético

\bullet: ácido (5-bromopirimidin-2-ilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: 5-[carboxi-(3,5-dicloropidirin-2-ilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(3,5-dibromopidirin-2-ilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(3,5-dibromo-6-metilpidirin-2-ilamino)metil]-2-metil-furan-3-carboxilato de etilo

\bullet: ácido (3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-dicloropiridin-2-ilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (2,4-dibromo-5-metil-fenilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (4-metiltiofen-2-il)-(5-nitropiridin-2-ilamino)acético

\bullet: ácido (3,5-dicloropiridin-2-ilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (3,5-dibromopiridin-2-ilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (5-bromopirimidin-2-ilamino)furan-2-ilacético

\bullet: 5-[(3,5-diclorofenilamino)etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo

\bullet: (5-hidroxi-4-fenilazo-1H-pirazol-3-ilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acetato de etilo

\bullet: 3-{[etoxicarbonil-(4-etoxicarbonil-5-metilfuran-2-il)metil]amino}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(4-ciano-5-metilsulfanil-1H-pirazol-3-ilamino)etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(4-ciano-1H-pirazol-3-ilamino)etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(4-bromo-2-clorofenilamino)etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(4-cianofenilamino-etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: (4-hidroximetilfuran-2-il)-(5-hidroxi-4-fenilazo-1H-pirazol-3-ilamino)acetato de etilo

\bullet: (4-ciano-5-metilsulfanil-1H-pirazol-3-ilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acetato de etilo

\bullet: (4-bromo-2-clorofenilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acetato de etilo

\bullet: (3,5-diclorofenilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acetato de etilo

\bullet: (5-cloro-2-metilfenilamino)-[5-(furan-2-il-metilsulfanilmetil)furan-2-il]acetato de etilo

\bullet: ácido (2,4-dibromofenilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (5-cloro-2-metilfenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (2-etilfenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (4-sec-butilfenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenilamino)acético

\bullet: ácido (2-isopropilfenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (2,4-dibromofenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (4-terc-butilfenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (5-cloro-2-metilfenilamino)-[5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]acético

\bullet: ácido (2-etilfenilamino)-[5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]acético

\bullet: ácido (4-sec-butilfenilamino)-[5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]acético

\bullet: ácido [5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]-(2-isopropilfenilamino)acético

\bullet: ácido (4-terc-butilfenilamino)-[5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]acético

\bullet: 5-[etoxicarbonil-(4-yodofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo

\bullet: 5-[(4-cloro-2-metilfenilamino)etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo

\bullet: 5-[etoxicarbonil-(4-fenoxifenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo

\bullet: 5-[etoxicarbonil-(4-yodofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(2-clorofenilamino)etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(4-cloro-2-metilfenilamino)etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(2-cloro-4-fluorofenilamino)etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[etoxicarbonil-(4-fenoxifenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(2,3-diclorofenilamino)etoxicarbonil-metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: (4-hidroximetilfuran-2-il)-(4-yodofenilamino)acetato de etilo

\bullet: (2,4-diclorofenilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acetato de etilo

\bullet: (4-cloro-2-metilfenilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acetato de etilo

\bullet: (4-hidroximetilfuran-2-il)-(4-fenoxifenilamino)acetato de etilo

\bullet: (2,3-diclorofenilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acetato de etilo

\bullet: (2,3-diclorofenilamino)furan-2-ilacetato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo

\bullet: ácido (5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)-(pirazin-2-ilamino)acético

\bullet: ácido (3,5-dibromopiridin-2-ilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: 5-[(4-bromo-2-clorofenilamino)carboximetil]-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo

\bullet: 5-[carboxi-(4-cianofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo

\bullet: 5-[carboxi-(3,5-diclorofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo

\bullet: 5-[carboxi-(2-fenoxifenilamino)metil]-2,4-dimetilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(4-bromo-2-clorofenilamino)carboximetil]-2,4-dimetilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(4-cianofenilamino)metil]-2,4-dimetilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(3,5-diclorofenilamino)metil]-2,4-dimetilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[(4-bromo-2-clorofenilamino)carboximetil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(4-cianofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(3,5-diclorofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: ácido (5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acético

\bullet: ácido (4-bromo-2-clorofenilamino)-(3-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (4-cianofenilamino)-(3-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(3-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)furan-2-ilacético

\bullet: [5-(furan-2-il-metilsulfanilmetil)furan-2-il]-(4-fenoxifenilamino)acetato de etilo

\bullet: (5-etoxicarbonilmetil-tiofen-2-il)-(5-hidroxi-4-fenilazo-1H-pirazol-3-ilamino)acetato de etilo

\bullet: {5-[1-(4-ciano-1H-pirazol-3-ilamino)-3-metoxi-2-oxopropil]tiofen-2-il}acetato de etilo

\bullet: ácido (4-etilfenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (3-cloro-2-metilfenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (4-clorofenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)-o-tolilaminoacético

\bullet: 5-[carboxi-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(2-clorofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(2-cloro-4-fluorofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(4-cloro-2-fluorofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: 5-[carboxi-(2,3-diclorofenilamino)metil]-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo

\bullet: ácido (2,4-diclorofenilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (2,4-diclorofenilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (4-yodofenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (2,4-diclorofenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (2-clorofenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (4-cloro-2-metilfenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (2-cloro-4-fluorofenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (2-cloro-4-metilfenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (2,3-diclorofenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido [5-(furan-2-il-metilsulfanilmetil)furan-2-il]-(4-yodofenilamino)acético

\bullet: ácido (4-cloro-3-trifluorometilfenilamino)-[5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]acético

\bullet: ácido (4-cloro-2-metilfenilamino)-[5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]acético

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\bullet: ácido (2-cloro-4-metilfenilamino)-[5-(furan-2-il-metilsulfanilmetil)furan-2-il]acético

\bullet: ácido (4-cloro-3-trifluorometilfenilamino)-(5-etoxicarbonilmetil-tiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (4-acetil-3,5-dimetilfuran-2-il)-(2-cloro-4-metilfenilamino)acético

\bullet: ácido (4-acetil-3,5-dimetilfuran-2-il)-(2,3-diclorofenilamino)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido [2,2']bitiofenil-5-il-(3,5-diclorofenilamino)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metildisulfanilmetil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (3-clorofenilamino)-(5-mercaptometil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (3,4-diclorofenilamino)-(5-mercaptometil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-mercaptometil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-hidroximetiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (5-acetilsulfanilmetil-furan-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-etiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-n-propiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-[5-(furan-2-il-metilsulfanilmetil)furan-2-il]acético

\bullet: ácido (3-clorofenilamino)-(5-mercaptometil-furan-2-il)acético

\bullet: (3,5-diclorofenilamino)-(tiofen-2-il)acetato de etilo

\bullet: (4-bromofuran-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acetato de etilo

\bullet: (3,5-diclorofenilamino)-(5-propiltiofen-2-il)acetato de etilo

\bullet: (3,5-diclorofenilamino)-(3-metiltiofen-2-il)acetato de etilo

\bullet: ácido (5-terc-butilfuran-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-[5-(furan-2-ilmetildisulfanilmetil)furan-2-il]acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metildisulfanilmetilfuran-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-[5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]acético

\bullet: ácido 5-acetoximetilfuran-2-il-(3,5-diclorofenilamino)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)tiofen-3-ilacético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (5-clorotiofen-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Los compuestos de estructura general (I) según la invención

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7

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en la que A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados arriba definidos, se pueden obtener mediante un procedimiento que también es objeto de la presente invención y que se caracteriza porque una amina de estructura general (II)

(II)R^{1}-NH_{2}

donde R^{1} es tal como se define más arriba en relación con la estructura general (I),

se somete a reacción, bajo la acción de un ácido, con un derivado de ácido glioxílico de estructura general (III)

8

donde R^{2} es tal como se define más arriba en relación con la estructura general (I),

y con un furano de estructura general (IV-A) o con un tiofeno de estructura general (IV-B)

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9

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donde R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se definen más arriba en relación con la estructura general (I).

Cuando se utiliza el derivado de furano (IV-A), se obtiene como producto el derivado de ácido aminofuran-2-ilacético correspondiente de estructura general (I-A). En cambio, cuando se utiliza el derivado de tiofeno (IV-B), como producto de la reacción de 3 componentes según la invención se obtiene el derivado de ácido aminotien-2-ilacético correspondiente de estructura general (I-B).

Para preparar los ácidos furanilacéticos (IV-A) y los ácidos tienilacéticos (IV-B) (es decir, los compuestos de estructura general (IV)) en los que R^{2} significa H, el componente de reacción consistente en ácido glioxílico (III) se utiliza preferentemente en forma de hidrato.

El procedimiento según la invención se puede llevar a cabo en presencia de pequeñas cantidades de un ácido inorgánico o principalmente orgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético, preferentemente en cantidades catalíticas de aproximadamente un 1-10% en moles (con respecto al educto (II)). Cuando como derivado de ácido glioxílico de estructura general (III) se utiliza el propio ácido glioxílico (es decir, el compuesto (III) con R^{2} = H) o su hidrato, en un pequeño exceso de aproximadamente 1,01 a 1,5, preferentemente de 1,05 a 1,25 equivalentes molares (con respecto al compuesto (II)), la reacción también se puede llevar a cabo sin adición de ácido u otro reactivo, mediante la simple mezcla de los compuestos de partida (II), (III) y (IV-A) o (IV-B), preferentemente en un disolvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo, y agitación subsiguiente a temperaturas entre 0ºC y 100ºC (en caso dado también en forma de procedimiento "en un solo recipiente"). También resulta ventajoso utilizar el derivado de furano (IV-A) o el derivado de tiofeno (IV-B) en un exceso de por ejemplo 1,5 a 4,5 equivalentes molares, en particular de 2,5 a 3,5 equivalentes molares (con respecto al educto (II).

Para lograr una reacción lo más completa posible de los eductos en los compuestos de estructura general (I) según la invención, es conveniente que la reacción de 3 componentes según la invención dure de 8 h a aproximadamente 18 h, en particular 14 h.

Alternativamente, la reacción de 3 componentes según la invención también se puede llevar a cabo bajo una radiación de microondas, con lo que el tiempo de reacción para una transformación muy completa se reduce a unos minutos, por ejemplo de 0,5 a 5 minutos. En este caso, la temperatura de reacción se ajusta preferentemente entre 15ºC y 60ºC, en particular aproximadamente a 50ºC. Para la radiación de microondas es adecuado por ejemplo un microondas de laboratorio de la firma MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, Alemania), modelo MLS ETHOS 600, con una potencia de aproximadamente 800 W. La reacción se lleva a cabo convenientemente por ejemplo en un recipiente de teflón resistente a la presión.

El procedimiento según la invención también se puede llevar a cabo de forma semiautomática o completamente automática, como síntesis paralela de un grupo de compuestos de estructura general (I) según la invención. Con ayuda de esta técnica y mediante la reacción de los compuestos (II), (III) y (IV-A) o (IV-B) también se puede sintetizar una librería de sustancias en forma de un "array of compounds". Esta librería de sustancias contiene los elementos de la misma, que son los productos de reacción de los compuestos (II), (III) y (IV-A) y (IV-B), en forma de compuestos puros individuales. Con ayuda de esta librería de sustancias se puede llevar a cabo por ejemplo un screening médico (rastreo) en uno o más procedimientos de screening in vitro de forma automática.

Las aminas de estructura general (II) utilizadas en el procedimiento según la invención, los derivados de ácido glioxílico de estructura general (III), los derivados de furano de estructura general (IV-A) y los derivados de tiofeno de estructura general (IV-B) se pueden obtener comercialmente (de Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merk, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón) o se pueden producir mediante métodos generalmente conocidos en el estado actual de la técnica.

Los compuestos de estructura general (I) según la invención se pueden aislar tanto en forma de sustancia como en forma de sal. El compuesto de la estructura general (I) según la invención se obtiene normalmente después de la reacción de acuerdo con el procedimiento según la invención arriba descrito y de una elaboración convencional subsiguiente. Después, el compuesto de estructura general (I) así obtenido o formado in situ, sin aislamiento, se puede transformar en la sal correspondiente, por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. Cuando los compuestos de fórmula general (I) según la invención son ácidos, en particular ácidos carboxílicos, la salificación se puede llevar a cabo mediante la adición de una base fisiológicamente compatible, por ejemplo NaHCO_{3} o carbonato sódico; en el caso de los ácidos carboxílicos es especialmente preferente la formación de la sal sódica. Las sales formadas consisten, entre otras, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos. La formación del clorhidrato, especialmente preferente, también se puede llevar a cabo mezclando la base disuelta en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo 2-butanona (metil etil cetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCI), ventajosamente en presencia de agua.

Siempre que los compuestos de estructura general (I) se obtengan mediante el procedimiento de preparación según la invención en forma de racematos o en forma de mezcla de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, estas mezclas se puede separar mediante procedimientos muy conocidos en el estado actual de la técnica. Métodos adecuados son, entre otros, procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente enantiómeros individuales, por ejemplo mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización de sales diastereoisoméricas formadas con ácidos quirales, por ejemplo con ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico, o, si se trata de ácidos, con bases quirales, por ejemplo brucina o (-)-efedrina.

Otro objeto de la invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo un compuesto de estructura general (I) tal como se ha definido más arriba, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular la sal clorhidrato. Preferentemente, el medicamento según la invención contiene como mínimo uno de los compuestos mencionados más arriba a modo de ejemplo en sustancia o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y, en caso dado, otros principios activos y sustancias auxiliares.

Estos medicamentos según la invención se utilizan preferentemente en la terapia de estados de dolor, por ejemplo dolor agudo, dolor crónico o dolor neuropático. Además se ha comprobado que los medicamentos según la invención también se pueden utilizar con éxito para el tratamiento de migrañas, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales, enfermedades neurodegenerativas, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales, infartos cerebrales, psicosis debidas a un nivel elevado de aminoácidos, apoplejías, edemas cerebrales, estados carenciales del sistema nervioso central, hipoxia, anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal o como ansiolíticos.

Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de como mínimo un derivado de ácido aminofuran-2-il-acético sustituido de fórmula (I-A) o de un derivado de ácido aminotien-2-ilacético sustituido de fórmula (I-B) para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, migraña, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales, enfermedades neurodegenerativas, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales, infartos cerebrales, psicosis debidas a un nivel elevado de aminoácidos, apoplejías, edemas cerebrales, estados carenciales del sistema nervioso central, hipoxia, anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal o como ansiolíticos.

Otro objeto de la presente invención consiste en composiciones farmacéuticas que contienen como mínimo un compuesto de estructura general (I) tal como se ha definido más arriba, en sustancia o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una o más sustancias auxiliares farmacéuticas.

Los fármacos, medicamentos y composiciones farmacéuticas según la invención se pueden presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida y en forma de, por ejemplo, soluciones para inyección, gotas, zumos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, granulados, pastillas, píldoras, sistemas terapéuticos transdérmicos, cápsulas, parches, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones o aerosoles y contienen, además de como mínimo un compuesto de estructura general (I) según la invención, en cada caso según la forma galénica y en función de la vía de administración, sustancias farmacéuticas auxiliares, por ejemplo materiales soporte, materiales de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y/o ligantes. Estas sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de sodio-laurilo, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, polioxietilen y polioxipropilen ésteres de ácidos grasos, sorbitano ésteres de ácidos grasos, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y
bentonita.

La selección de las sustancias auxiliares, y también de las cantidades a emplear de las mismas, depende de si el fármaco/medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, vaginal, pulmonar, intraperitoneal, transdérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, en las mucosas y en los ojos. Para la administración oral resultan adecuadas, entre otras, las preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, zumos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación, las soluciones, suspensiones, polvos fácilmente reconstituibles para inhalación y también aerosoles. Los compuestos de estructura general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparaciones adecuadas para la administración percutánea. Las formas de preparación administrables por vía rectal, transmucosal, parenteral, oral o percutánea pueden liberar los compuestos de estructura general (I) según la invención de forma retardada.

La producción de los medicamentos y de las composiciones farmacéuticas según la invención tiene lugar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en la técnica actual de la formulación farmacéutica, tal como se describen por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente parte 8, capítulos 76 a 93.

Por ejemplo, para una formulación sólida tal como una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir, un compuesto de estructura general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se puede granular con un material de soporte farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para pastillas, como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o goma farmacéuticamente aceptable, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contiene un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una distribución homogénea. Por el concepto "distribución homogénea" se ha de entender que el principio activo está distribuido uniformemente en toda la composición, de modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación, la composición sólida se divide en formas de dosis unitarias. Las pastillas o píldoras del medicamento según la invención o de las composiciones según la invención también se pueden componer con un revestimiento o de otro modo, para preparar una forma de dosificación con liberación retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.

La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes es variable y depende del peso, la edad y el historial clínico del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Normalmente se administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, especialmente entre 1 y 500 mg/kg y preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso corporal de como mínimo un compuesto de estructura general (I) según la invención.

La presente invención se explica más detalladamente a continuación por medio de ejemplos, sin limitarla a los mismos.

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Ejemplos Observaciones preliminares

Las sustancias químicas y los disolventes utilizados fueron comprados a Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón; o se obtuvieron mediante procedimientos habituales y conocidos en el estado actual de la técnica.

Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.

Los espectros de masas ESI se registraron con un espectrómetro de masas LCQ Classic de la firma Finnigan. Los espectros ^{1}H-NMR se registraron con un aparato 300-MHz-Advance-DPX-300-NMR o un aparato 600-MHz-Advance-DRX-600-NMR de la firma Bruker.

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Instrucciones Generales de Trabajo 1 (AAV 1)

Un tubo de vidrio de fondo redondo (diámetro 16 mm, longitud 125 mm) con rosca se equipó con un núcleo agitador magnético y se cerró automáticamente con un tapón roscado con tabique. El tubo fue colocado por un robot sobre un bloque de agitación regulado a una temperatura de 20ºC. A continuación, un robot añadió con pipeta sucesivamente los siguientes reactivos:

\bullet: 1 ml de una solución que contenía ácido trifluoroacético y el componente amina (II) - 0,1M en cada caso -, en acetonitrilo;

\bullet: 1 ml de una solución 0,11M del derivado de ácido glioxílico (III) en acetonitrilo;

\bullet: 1 ml de una solución 0,3M del furano (IV-A) o del tiofeno (IV-B) en acetonitrilo.

La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 600 minutos en un bloque de agitación. Después, la solución de reacción se filtró. En este proceso, el tubo se lavó dos veces con 1,5 ml de una disolución de NaHCO_{3} al 7,5%.

El soporte con las muestras se colocó manualmente en una instalación de procesamiento. La mezcla de reacción se combinó y agitó con 2 ml de acetato de etilo en un Vortexer. Luego se centrifugó brevemente en la centrifugadora para formar la interfase. La interfase se detectó ópticamente y la fase orgánica se retiró con pipeta. En el siguiente paso, la fase acuosa se mezcló de nuevo con 2 ml de acetato de etilo, se agitó, se centrifugó y la fase orgánica se retiró con pipeta. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se retiró en una centrifugadora de vacío. Cada muestra se analizó por ESI-MS y/o NMR.

Mediante la síntesis automatizada se aseguró un tratamiento igual para todas las muestras y un desarrollo de la reacción sumamente constante.

Los compuestos sintetizados y aislados se indican en la Tabla 1.

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TABLA 1

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16

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Instrucciones Generales de Trabajo 2 (AAV 2)

En 10 ml de acetonitrilo se disolvió 3,5-dicloroanilina (10 mmol), hidrato de ácido glioxílico (11 mmol) y el derivado de furano (IV-A) o el derivado de tiofeno (IV-B) (30 mmol) y la solución se agitó durante 14 horas a 40ºC. La carga de reacción se concentró y se purificó mediante RP4-Kieselgel-MPLC (Polygoprep 60-130 C4, Macherey-Nagel, apartado de correos 101352, D-52313 Düren, Alemania) con mezclas de metanol/agua de diferente composición y una adición de ácido acético glacial al 0,1%. Después de concentrar las fracciones de producto por rotación, se aisló el producto en forma de un aceite.

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Instrucciones Generales de Trabajo 3 (AAV 3) - Radiación de Microondas

Las reacciones bajo radiación de microondas se llevaron a cabo en un microondas de laboratorio modelo MLS ETHOS 600 de la firma MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, Alemania).

Para la síntesis, los componentes de reacción (II), (III) y (IV-A) o (IV-B) y el disolvente se introdujeron en un recipiente de teflón resistente a la presión, que se cerró con una tapa de teflón y se sujetó en un soporte de seguridad para descargar la sobrepresión. El control de la temperatura de reacción se llevó a cabo en un segundo recipiente de teflón que contenía un disolvente igual al utilizado en la síntesis. El control de temperatura se llevó a cabo a través de una fibra de vidrio óptico interna que se extendía dentro de un tubo de cuarzo y estaba controlada externamente por un ordenador de control.

En 10 ml de acetonitrilo se disolvió 3,5-dicloroanilina (10 mmol), hidrato de ácido glioxílico (11 mmol) y el derivado de furano (IV-A) o el derivado de tiofeno (IV-B) (30 mmol). La solución se calentó en un minuto a 50ºC en un microondas y se mantuvo durante cinco minutos a esa temperatura. La radiación de microondas se aplicó con una potencia de 800 vatios, que se controló y reajustó mediante un ordenador de control. Después de dejarlo enfriar, el recipiente se introdujo en agua helada, se abrió con cuidado y el disolvente se eliminó un el evaporador
rotatorio.

La purificación se llevó a cabo mediante RP4-Kieselgel-MPLC (Polygoprep 60-130 C4, Macherey-Nagel, apartado de correos 101352, D-52313 Düren, Alemania) con mezclas de metanol/agua de diferente composición y una adición de ácido acético glacial al 01%. Después de concentrar las fracciones de producto por rotación, se aisló el producto en forma de un aceite.

Para producir la sal de clorhidrato, el producto crudo se disolvió en 2-butanona y, bajo agitación y enfriamiento con hielo, se mezcló con una cantidad equimolar de agua y después una cantidad equimolar de TMSCI. Después de dejar reposar la mezcla a lo largo de la noche, la sal HCl precipitada se aspiró y se secó, o la precipitación se provocó retirando los disolventes a vacío.

A continuación se muestran los datos ^{1}H-NMR de algunos compuestos producidos de acuerdo con las AAV 2 y 3. Los datos NMR se obtuvieron a 600 MHz, utilizando como disolvente d_{6}-DMSO:

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(3,5-diclorofenilamino)-(tiofen-2-il)acetato de etilo (115)

\delta = 1,20 ppm (t, 3H, CH_{3}); 4,16 ppm (q, 2H, OCH_{2}); 5,65 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,65 ppm (s, 1H, arilo-4-H); 6,80 pm (s, 2H, arilo-2-H y arilo-6-H); 7,10 ppm (m, 1H, tiofeno-H); 7,20 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 7,50 ppm (d, 1H, tiofeno-H).

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(4-bromofuran-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acetato de etilo (116)

\delta = 1,15 ppm (t, 3H, CH_{3}); 4,15 ppm (q, 2H, OCH_{2}); 5,50 pp (d, 1H, \alpha-CH); 6,60 ppm (s, 1H, furano-H); 6,70 ppm (s, 1H, furano-H); 6,75 ppm (s, 1H, arilo-4-H); 6,80 ppm (s, 2H, arilo-2-H y arilo-6H); 7,80 ppm (d, 1H,
\alpha-NH).

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Clorhidrato de (3,5-diclorofenilamino)-(5-propiltiofen-2-il)acetato de etilo (117-HCl)

\delta = 0,95 ppm (t, 3H, CH_{3}); 1,20 ppm (t, 3H, CH_{3}); 1,60 ppm (q, 2H, CH_{2}); 2,70 ppm (t, 2H, CH_{2}); 4,15 ppm (q, 2H, OCH_{2}); 4,80 ppm (s, 2H, \alpha-NH_{2}^{+} y 1H, \alpha-CH); 5,50 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 6,40 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 6,40 ppm (s, 1H, arilo-4-H); 6,72 ppm (s, 2H, arilo-2-H y arilo-6-H).

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(3,5-diclorofenilamino)-(3-metiltiofen-2-il)acetato de etilo (118)

\delta = 1,15 ppm (t, 3H, CH_{3}); 2,20 ppm (s, 3H, 2-CH_{3}-tiofeno); 4,10 ppm (q, 2H, OCH_{2}); 5,50 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,65 ppm (s, 2H, arilo-2-H y arilo-6H); 6,80 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 7,28 ppm (d, 1H, tiofeno-H).

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Ácido (5-terc-butilfuran-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético (119)

\delta = 1,22 ppm (s, 9H, terc-Bu); 5,24 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 5,99 ppm (d, 1H, furano-H); 6,26 ppm (d, 1H, furano-H); 6,54 ppm (s, 1H, arilo-4-CH); 6,73 ppm (s, 2H, arilo-2H y arilo-6H); 8,27 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 13,80 ppm (s,ancho), 1H, CO_{2}H).

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Clorhidrato de ácido (5-terc-butilfuran-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético (119-HCl)

\delta = 1,25 ppm (s, 9H, terc-butilo); 5,30 ppm (m, 1H, \alpha-CH); 6,00 ppm (d, 1H, furilo-H); 6,30 ppm (d, 1H, furilo-H); 6,65 ppm (m, 1H, \alpha-NH); 6,70 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,75 ppm (s, 2H, arilo-H).

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Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-(metilsulfanil)metilfuran-2-il)acético (106)

\delta = 2,02 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 3,69 ppm (s, 2H, CH_{2}S); 5,30 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,22 ppm (s, 1H, furano-H); 6,37 ppm (s, 1H, furano-H); 6,63 ppm (s, 1H, arilo-4-H); 6,73 ppm (s, 2H, arilo-2-H y arilo-4H); 6,79 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 13,17 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

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Clorhidrato de ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-(metilsulfanil)metilfuran-2-il)acético (106-HCl)

\delta = 2,08 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 2,50 ppm (2, 2H, CH_{2}S); 3,70 ppm (s, 2H, \alpha-NH_{2}^{+}); 5,37 ppm (m, 1H, \alpha-CH); 6,25 ppm (d, 1H, furano-H); 6,40 ppm (d, 1H, furano-H); 6,80 ppm (s, 1H, arilo-4-H); 6,78 pm (s, 2H, arilo-2-H y arilo-6-H).

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(3,5-diclorofenilamino)-(5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)acetato de sodio (106-Na)

\delta = 2,99 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 3,65 ppm (s, 2H, CH_{2}S); 4,45 ppm (m, 1H, \alpha-CH); 6,10 ppm (m, 3H, arilo-H); 6,45 ppm (m, 1H, \alpha-NH); 6,50 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 6,55 ppm (d, 2H, tiofeno-H).

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Ácido (3,5-diclorofenilamino)-[5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]acético (122)

\delta = 3,68 ppm (s, 2H, CH_{2}S); 3,73 (s, 2H, CH_{2}S); 5,33 (d, 1H, \alpha-CH); 5,72 ppm (m, 1H, furano-H); 6,26 ppm (d, 1H, furano-H); 6,27 ppm (d, 1H, furano-H); 6,36 ppm (d, 1H, furano-H); 6,39 ppm (d, 1H, furano-H); 6,64 ppm (s, 1H, arilo-4-H); 6,74 ppm (s, 2H, arilo-2-H y arilo-6-H); 7,55 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 13,23 ppm (s (ancho), 1H,
CO_{2}H).

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Ácido (3,5-diclorofenilamino)-[5-(furan-2-il-metildisulfanilmetil)furan-2-il]acético (120)

\delta = 3,73 ppm (s, 2H, CH_{2}S); 3,80 ppm (s, 2H, CH_{2}S); 5,35 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,24 ppm (m, 1H, furano-H); 6,24 (d, 1H, furano-H); 6,30 ppm (d, 1H, furano-H); 6,38 ppm (s, 1H, furano-H); 6,43 ppm (d, 1H, furano-H); 6,43 ppm (s, 1H, arilo-4-H); 6,74 ppm (s, 2H, arilo-2H y arilo-6-H); 7,58 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 13,20 ppm (s (ancho), 1H,
CO_{2}H).

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Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metildisulfanilmetil-furan-2-il)acético (121)

\delta = 2,08 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 3,96 ppm (s, 2H, CH_{2}S); 5,30 (d, 1H, \alpha-CH); 6,32 ppm (d, 1H, furano-H); 6,41 ppm (d, 1H, furano-H); 6,61 ppm (s, 1H, arilo-4-H); 6,73 ppm (s, 2H, arilo-2-H y arilo-6-H); 8,25 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 13,19 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

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Ácido (5-acetilsulfanilmetil-furan-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético (110)

\delta = 2,35 ppm (s, 3H, COCH_{3}); 4,13 ppm (s, 2H, CH_{2}S); 5,28 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,24 ppm (s, 1H, furano-H); 6,35 (d, 1H, furano-H); 6,63 ppm (s, 1H, arilo-4-H); 6,71 ppm (s, 2H, arilo-2-H y arilo-6-H); 8,29 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 13,13 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

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Ácido (5-acetoximetilfuran-2-i)l-(3,5-diclorofenilamino)acético (123)

Masa molar (calculada): 358,18 g/mol; hallada 356,0.

\delta = 2,05 ppm (s, 3H, COCH_{3}); 5,00 ppm (s, 2H, CH_{2}O); 5,20 ppm (m, 1H, \alpha-CH); 6,40-6,50 ppm (m, 2H, furilo-H); 6,60 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,65 ppm (s, 2H, arilo-H); 6,80 ppm (d, 1H, \alpha-NH).

La Tabla 2 muestra otros compuestos obtenidos de acuerdo con AAV 2 y AAV 3.

TABLA 2

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17

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Instrucciones Generales de Trabajo 4 (AAV 4)

Las síntesis se llevaron a cabo análogamente al procedimiento de síntesis descrito por N.A. Petasis y col., Tetrahedron (1997), 16463-16470.

En 50 ml de diclorometano se disolvieron 10 mmol de hidrato de ácido glioxílico. Después se añadieron bajo agitación 10 mmol del componente de anilina (II) y 10 mmol del derivado ácido bórico del furano o del tiofeno (IV-A) o (IV-B) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente a lo largo de la noche. El producto precipitado se aspiró, se lavó con un poco de diclorometano frío y la sustancia se secó con alto vacío. Se obtuvieron sólidos incoloros.

A continuación se muestran los datos ^{1}H-NMR de algunos compuestos obtenidos de acuerdo con las AAV 4. Los datos NMR se obtuvieron a 300 MHz o 600 MHz, utilizando como disolvente d_{6}-DMSO:

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Ácido (3,5-diclorofenilamino)tiofen-3-il)acético (124)

Masa molar (calculada): 302,18 g/mol; hallada 301,9.

\delta = 5,25 ppm (m, 1H, \alpha-CH); 6,65 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,70 ppm (s, 2H, arilo-H); 7,85 ppm (m, 1H, \alpha-NH); 7,15 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 7,50 - 7,60 ppm (dd, 2H, tiofeno-H); 13,00 (s (ancho), 1H, COOH).

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Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético (126)

Masa molar (calculada): 358,18 g/mol; hallada 317,1.

\delta = 2,20 ppm (2, 3H, CH_{3}); 5,40 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,65 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,75 ppm (s, 2H, arilo-H); 6,90 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 7,00 - 7,10 ppm (s, 2H, tiofeno-H); 13,30 ppm (s (ancho), 1H, COOH).

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Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metiltiofen-2-il)acético (125)

Masa molar (calculada): 358,18 g/mol; hallada 316,2.

\delta = 2,40 ppm (s, 3H, CH_{3}); 5,40 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,60 - 6,70 ppm (m, 2H, \alpha-NH y arilo-H); 6,70 ppm (s, 2H, arilo-H); 6,90 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 6,95 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 13,30 ppm (s (ancho), 1H, COOH).

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(3,5-diclorofenilamino)-(5-metiltiofen-2-il)acetato de sodio (125-Na)

\delta = 2,40 ppm (s, 3H, CH_{3}); 5,30 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,60 - 6,80 ppm (m, 4H, \alpha-NH y arilo-H); 6,85 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 6,90 ppm (d, 1H, tiofeno-H).

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Ácido (5-clorotiofen-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético (127)

Masa molar (calculada): 336,63 g/mol; hallada 335,7.

\delta = 5,50 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,65 ppm (s, 1H, \alpha-NH); 6,70 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,80 ppm (s, 2H, arilo-H); 7,00 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 7,05 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 13,50 ppm (s (ancho), 1H, COOH).

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(3,5-diclorofenilamino)-(5-clorotiofen-2-il)acetato de sodio (127-Na)

\delta = 4,55 ppm (d, 1H, \delta-CH); 6,55 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,60 ppm (s, 2H, arilo-H); 6,75 ppm (d, 1H, tiofeno-H); 6,85 ppm (d, 1H, tiofeno-H).

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Estudios de unión al receptor (sitio de unión de glicina del canal receptor NMDA)

Los análisis para determinar la afinidad de los compuestos de fórmula (I) según la invención por el sitio de unión de glicina del canal receptor NMDA se llevaron a cabo en homogenados de membrana cerebral (homogenado de área de corteza e hipocampo de cerebro de ratas macho, tipo Wistar) (B.M. Baron, B. W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes y P. Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1996), vol. 279, página 62).

Para ello se preparó corteza e hipocampo de cerebros de rata recién extirpados y se homogeneizó en 5 mmol/l de tampón de TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4 (10 ml/g peso fresco) con un homogeneizador Potter (firma Braun/Melsungen; 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se centrifugó durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. Después se recogió el primer sobrenadante y el sedimento se homogeneizó de nuevo con 5 mmol/l de tampón de TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4 (5 ml/g del peso fresco original) con el homogeneizador Potter (10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) bajo enfriamiento con hielo, y se centrifugó durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. El sobrenadante resultante se reunió con el sobrenadante de la primera centrifugación y se centrifugó a 17.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante de esta centrifugación se desechó y el sedimento de membrana se recogió con 5 mmol/l de tampón de TRIS-acetato pH 8,0 (20 ml/g del peso fresco original) y se homogeneizó con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.

A continuación, el homogenado de membrana se incubó durante 1 hora a 4ºC y se centrifugó durante 30 minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrenadante se desechó y el tubo de centrifugación con el sedimento de membrana se cerró con Parafilm y se congeló durante 24 horas a -20ºC. El sedimento de membrana se descongeló al día siguiente y se recogió con 5 mmol/l de tampón de TRIS-acetato muy frío, 0,1% de saponina (p/v) pH 7,0 (10 ml/g de peso fresco original), se homogeneizó con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. y a continuación se centrifugó durante 20 minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrenadante resultante se desechó y el sedimento se recogió en un pequeño volumen con 5 mmol/l de tampón de TRIS-acetato pH 7,0 (aproximadamente 2 ml/g del peso fresco original) y se homogeneizó de nuevo con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. Después de determinar el contenido de proteínas, el homogenado de membrana se ajustó con 5 mmol/l de tampón de TRIS-acetato pH 7,0 a una concentración de proteínas de 10 mg de proteína/ml y se congeló en partes alícuotas hasta la realización de los ensayos.

Para el ensayo de unión al receptor se descongelaron partes alícuotas y se diluyeron 1:10 con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0, se homogeneizaron con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. con el homogeneizador Potter (10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) bajo enfriamiento con hielo y se centrifugaron durante 60 minutos a 55.000 g a 4ºC. El sobrenadante se decantó y el sedimento de membrana se ajustó con 50 mmol/l de tampón de TRIS-acetato muy frío pH 7,0 a una concentración de proteínas de 1 mg/ml, se homogeneizó de nuevo con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. y se mantuvo en suspensión en el baño helado bajo agitación en un agitador magnético. En el ensayo de unión al receptor se utilizaron en cada caso 100 \mul de este homogenado de membrana por 1 ml de carga (0,1 mg de proteína/ml en la carga final).

En el ensayo de unión se utilizó como tampón 50 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0 y como ligando radiactivo se utilizó 1 nmol/l (^{3}H)-MDL 105.519 (B.M. Baron y col. 1996). La proporción de unión no específica se determinó en presencia de 1 mmol/l de glicina.

En otras cargas, los compuestos según la invención se añadieron en series de concentraciones y se determinó el desplazamiento del ligando radiactivo de su unión específica en el sitio de unión de la glicina del canal receptor NMDA. Las cargas triples en cada caso se incubaron durante 120 minutos a 4ºC y a continuación se recogieron por filtración a través de esteras de filtro de fibra de vidrio (GF/B) para determinar el ligando radiactivo unido al homogenado de membrana. La radiactividad retenida en los filtros de fibra de vidrio se midió en un \beta-Counter después de añadir un escintilador.

La afinidad de los compuestos según la invención por el sitio de unión de la glicina del canal receptor NMDA se calculó como IC_{50} (concentración con un 50% de desplazamiento del ligando radiactivo de su unión específica) de acuerdo con la ley de la acción de masas mediante regresión no lineal, y se indica en la Tabla 3 después de su conversión (según la relación de Cheng-Prussoff) como valor Ki (valor medio\pmdesviación estándar de 3 ensayos independientes) o en forma de la proporción porcentual del ligando radiactivo unido (véase más arriba) que es desplazado de su unión específica con una concentración de 10 \muM de la sustancia según la invención a analizar.

TABLA 3

18

19

Formulación farmacéutica de un medicamento según la invención

1 g del clorhidrato de ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metildisulfanilmetil-furan-2-il)acético (121) se disolvió en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación la solución se ajustó a condiciones isotónicas mediante la adición de cloruro sódico.

Claims

1. Compuesto de estructura general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

20

donde

A: significa oxígeno o azufre;

R^{1}: significa arilo o heterociclilo^{2};

R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, H, OH, S, Br, Cl, alquilo(C_{1-6}), 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, -SiR^{6}R^{7}R^{8}, -CH_{2}OH, -CH_{2}-O-(C=O)-CH_{3}, -(CH_{2})-S_{p}-(CH_{2})_{q}-R^{10}, p = 1 ó 2, y q = 0 ó 1, -(CH_{2})_{r}-CO_{2}R^{11}, siendo r = 0 ó 1 o -COR^{13};

R^{10}: significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-furilo, 2-tienilo o -(C=O)-CH_{3};

R^{11}: significa H, metilo, etilo o terc-butilo;

R^{13}: significa metilo;

arilo: representa

21

heterociclilo^{2} representa

22

X-Y: representa CR^{38}-CR^{39}, CR^{38}-N o N-CR^{39};

R^{40} y R^{41} significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -O-alquilo(C_{1-6}), -SH, -S-alquilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-8}), CO_{2}-alquilo(C_{1-6}) o -N=N-arilo;

quedando excluido el ácido (4-metoxifenilamino)tien-2-il-acético.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de racemato, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros puros o en forma de mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.

3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque

R^{1}: significa arilo o heterociclilo^{2};

R^{2}: significa H, metilo, etilo o terc-butilo;

R^{4}: significa H, Br, metilo, etilo, -CH_{2}OH, -CO_{2}-metilo, -CO_{2}-etilo o -C(=O)-metilo;

R^{5}: significa H, metilo o etilo;

arilo: representa

23

heterociclilo^{2} representa

24

R^{17}: significa H, Cl, metilo, etilo o CF_{3};

R^{19}: significa H, Cl, Br, metilo o etilo;

R^{20}: significa H o metilo;

X-Y representa CR^{38}-CR^{39}, CR^{38}-N o N-CR^{39};

R^{36}: significa H, metilo o etilo;

R^{37}: significa H, NO_{2}, Cl, Br, metilo o CF_{3};

R^{38}: significa H;

R^{39}: significa H, Cl o Br;

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque

R^{1}: significa 4-trifluorometoxifenilo, 2-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-yodofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-(2-propil)fenilo, 4-(2-butil)fenilo, 4-terc-butilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 2-cloro-4-yodofenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2,4-dibromo-5-metilfenilo, 5-nitropiridin-2-ilo, 3,5-dibromopiridin-2-ilo, 3,5-dicloropiridin-2-ilo, 3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, 5-bromopirimidin-2-ilo, 4-carboxietilpirazol-3-ilo, 4-cianopirazol-3-ilo, 5-terc-butilpirazol-3-ilo, 5-hidroxi-4-(4-fenilazo)pirazol-3-ilo o 4-ciano-5-metilsulfanilpirazol-3-ilo;

R^{2}: significa H o etilo;

R^{4}: significa H, Br, metilo, -CH_{2}OH, -CO_{2}-metilo, -CO_{2}-etilo o -C(=O)CH_{3};

R^{5}: significa H o metilo.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque

R^{1}: significa 3,5-diclorofenilo y

R^{2}: significa H.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se selecciona de entre el grupo que incluye

\bullet: ácido (3,5-dicloropiridin-2-ilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (4-metiltiofen-2-il)-(5-nitropiridin-2-ilamino)acético

\bullet: ácido (3,5-dicloropiridin-2-ilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (3,5-dibromopiridin-2-ilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (5-bromopirimidin-2-ilamino)furan-2-ilacético

\bullet: (3,5-diclorofenilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acetato de etilo

\bullet: ácido (2,4-dibromofenilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido [5-(furan-2-ilmetilsulfanilmetil)furan-2-il]-(2-isopropilfenil-amino)acético

\bullet: (4-hidroximetilfuran-2-il)-(4-yodofenilamino)acetato de etilo

\bullet: (2,4-diclorofenilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acetato de etilo

\bullet: (4-hidroximetilfuran-2-il)-(4-fenoxifenilamino)acetato de etilo

\bullet: (2,3-diclorofenilamino)-(4-hidroximetilfuran-2-il)acetato de etilo

\bullet: (2,3-diclorofenilamino)furan-2-ilacetato de etilo

\bullet: ácido (4-bromo-2-clorofenilamino)-(3-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (4-cianofenilamino)-(3-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(3-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (5-metilsulfanilmetil-furan-2-il)-o-tolilaminoacético

\bullet: ácido (2,4-diclorofenilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (2,4-diclorofenilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino)furan-2-ilacético

\bullet: ácido [2,2']bitiofenil-5-il-(3,5-diclorofenilamino)acético

\bullet: ácido (3-clorofenilamino)-(5-mercaptometil-furan-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-hidroximetiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-etiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-n-propiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3-clorofenilamino)-(5-mercaptometil-furan-2-il)acético

\bullet: (3,5-diclorofenilamino)-(tiofen-2-il)acetato de etilo

\bullet: (4-bromofuran-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acetato de etilo

\bullet: (3,5-diclorofenilamino)-(5-propiltiofen-2-il)acetato de etilo

\bullet: (3,5-diclorofenilamino)-(3-metiltiofen-2-il)acetato de etilo

\bullet: ácido (5-terc-butilfuran-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

\bullet: ácido 5-acetoximetilfuran-2-il-(3,5-diclorofenilamino)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)tiofen-3-ilacético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(5-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(4-metiltiofen-2-il)acético

\bullet: ácido (5-clorotiofen-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

7. Procedimiento para preparar un compuesto de estructura general (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

25

donde

A: significa oxígeno o azufre;

R^{1}: significa arilo o heterociclilo^{2};

R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, H, OH, SH, Br, Cl, alquilo(C_{1-6}), 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, -SiR^{6}R^{7}R^{8}, -CH_{2}OH, -CH_{2}-O-(C=O)-CH_{3}, -(CH_{2})-S_{p}-(CH_{2})_{q}-R^{10}, p = 1 ó 2, y q = 0 ó 1, -(CH_{2})_{r}-CO_{2}R^{11}, siendo r = 0 ó 1 o -COR^{13};

R^{11}: significa H, metilo, etilo o terc-butilo;

R^{13}: significa metilo;

arilo: representa

26

heterociclilo^{2} representa

27

X-Y representa CR^{38}-CR^{39}, CR^{38}-N o N-CR^{39};

caracterizado porque

una amina de estructura general (II)

(II)R^{1}-NH_{2}

donde R^{1} tiene el significado definido más arriba en esta reivindicación,

28

donde R^{2} tiene el significado definido más arriba en esta reivindicación,

y un heterociclo de estructura general (IV)

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29

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donde A, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados definidos más arriba en esta reivindicación.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se lleva a cabo en forma de procedimiento "en un solo recipiente".

9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la reacción de los compuestos (II), (III) y (IV) se lleva a cabo bajo la acción de una radiación de microondas.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque se lleva a cabo en un disolvente orgánico a una temperatura de 0ºC a 100ºC, en particular de 15ºC a 50ºC.

11. Medicamento que contiene un compuesto de estructura general (I), o una de sus sales farmacéuticas,

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donde

A: significa oxígeno o azufre;

R^{1}: significa arilo o heterociclilo^{2};

R^{11}: significa H, metilo, etilo o terc-butilo;

R^{13}: significa metilo;

arilo: representa

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heterociclilo^{2} representa

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X-Y representa CR^{38}-CR^{39}, CR^{38}-N o N-CR^{39};

12. Utilización de un compuesto de estructura general (I) tal como se define en la reivindicación 1, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor.

13. Utilización de un compuesto de estructura general (I) tal como se define en la reivindicación 1, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un medicamento para el tratamiento de la migraña.

14. Composición farmacéutica que contiene como mínimo un compuesto de estructura general (I) tal como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y como mínimo una sustancia auxiliar farmacéutica.