CZ20031509A3 - Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných derivátů kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv pro ošetření mimo jiné bolestí, popřípadě migrén, jakož i farmaceutických přípravků tyto látky obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně Velký význam. V současné době existuje celosvětová potřeba dobře účinné terapie bolestivých stavů po pro pacienty vhodném a cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření.

Klasické ópioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silných až velmi silných bolestí dobře účinné. Jsou však při aplikaci limitovány známými vedlejšími účinky, jako jsou například dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, obstipace, jakož i vznik tolerance. Kromě toho jsou při neuropatických nebo incidentielních bolestech, k nimž patří obzvláště bolesti u pacientů s nádory, méně účinné.

Op ioidy rozvíjejí svůj analgetický účinek vazbou na buněčné membránové receptory, které patří do skupiny takzvaných G-protein-vázaných receptorů. Vedle toho existují další receptory a iontové kanály, které se podstatně účastní na systému vzniku bolesti a dalšího vedení bolesti, jako je například N-methyl-D-aspartát-iontový kanál (NMDA-iontový kanál), přes který probíhá podstatná část komunikace synapsů a kterým je.řízena výměna iontů vápníku mezi nervovou buňkou a jejím okolím (viz například Β. P. D. Leeson, L. L.

Iversen, J. Med. Chem. 37 (1994) 4053-4067).

Důležité poznatky o fyziologickém významu iontový kanál-selektivních látek byly získány objevením patch-clamp-techniky, pomocí které se dá dokázat účinek NMDA-antagonistů (to znamená antagonistů NMDA-iontového kanálu) na hospodaření s vápníkem uvnitř buněk.

Úkolem předloženého vynálezu je objevení nových sloučenin, které by byly vhodné k terapii bolestivých stavů. Kromě toho by měly tyto účinné látky vykazovat pokud možno málo vedlejších účinků opioidních analgetik, například morfinu, jako je například nevolnost, zvracení, závislost, dýchací potíže nebo obstipace.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli • ·

R

Ν'

Η r,2

Γ\

Ο ve kterém

značí kyslíkový atom nebo atom síry, značí arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

R⁴ a R⁵ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými • · 0 · • 0 0 1

r.

frο · » • » « e r e e β e · · 0 '0' '0' · ”·

0 0 0 atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -Sír6r7r\ skupinu -(CH₂)_n-0-(CH₂)_m-R⁹, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a m = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)O-Sp-(CH2)q-R¹⁰, přičemž o = 1, 2, 3 nebo 4m p = 1 nebo 2aq=0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu - (CH2)_r-CO₂R¹¹, přičemž r = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH₂)_s-OCRl²,· přičemž s - 0, 1, 2, 3 nebo 4 nebo skupinu -COR-*'³,

Z *7 Q

R , R' a R° značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

R⁹ a R¹⁰ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu , íR¹¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH₂~fenylovou skupinu,

R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,

-i 3

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu NR^⁴R-*·³,

R¹⁴ a R¹³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcyklo„ . -·_ .·· ·_β -φ.....·4- - · · · φ 9 9 4 -~·4 -4 β β _4.^_*.4.4.4_4_<_;4_

4 © • 4 β

alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo společně tvoří skupinu kde k = 4,5 nebo 6 , přičemž alkyl značí necyklický uhlovodíkový zbytek, který je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, cykloalkyl značí alicyklický uhlovodíkový zbytek, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, aryl značí zbytek ze skupiny zahrnující _R16

• · · ·

W.· β· · β- © e heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatom nebo 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo různých heteroatomů, vybraných-ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, ¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ 90 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR , skupinu S(O)_tR²^, kde -t = 0, 1 nebo 2, skupinu SO₂Or3®, atom fluoru, chloru, bromu iiebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se. 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocykly lovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu sl až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CO₂R nebo skupinu -NR³²R³³, r28 , r29, r30 _a r31 _značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je

nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -NR^3í*R³³,

R³² a R³³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenýlovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy ' v alkýlu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(^2)^ , přičemž h = 4, 5 nebo 6 a _r34 _{a r}35 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(CH₉) , přičemž g = 4, 5 nebo .

Podle toho jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I buď deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové obecného vzorce I-A nebo deriváty kyseliny amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I-B _ _{β β} β —··ββ # · . ν· ·

..··'«·© ·'· '«».·· ,.· · ·. · χ · *- _β . - -S’* 0' ♦—0 - 0 i. ' 0 ’· · *» “·- ·

9' 9 _ _Λ , Λ Λ Β t

Ι-Α

Ι-Β

Ukázalo se, že tyto sloučeniny obecného vzorce I-A, popřípadě I-B, se selektivně vážou na glycinová vazebná místa NMDA-iontového kanálu a jsou proto vhodné pro ošetření bolestivých stavů. To se vztahuje také na kyselinu (4-methoxy-fenylamino)-thien-2-yl-octovou, jako takovou známou ze stavu techniky (N. A. Petasis a kol., Tetrahedron (1997), 16463-16470), pro kterou ve stavu techniky není uváděna žádná indikace. Proto je také tato sloučenina předmětem předloženého vynálezu, pokud se týká jejího použití v léčivu, pro výrobu medikamentu obzvláště pro ošetření bolesti a farmaceutického přípravku tuto sloučeninu obsahujícího.

Výraz arylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu.fenyly a naftyly. Každý arylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, přičemž substituenty arylu mohou být stejné nebo různé a mohou být v každé libovolné možné poloze arylové skupiny. Výhodně je arylový zbytek nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl. Obzvláště výhodně je arylový zbytek pro účely předloženého vynálezu jednou nebo dvakrát substituovaná fenylová skupina.

Výrazy alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atomy zahrnují ve β β β 4 4 « β 4 4 * * • · 4 4 ® ·**-*-;* * · · · · · · < 4 · · ··

smyslu předloženého vynálezu acyklické nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být přímé nebo rozvětvené a nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, s 1 až 6, popřípadě s 1 až 12 uhlíkovými atomy, to znamená alkanylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými v, atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkanylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se až 12 uhlíkovými atomy. Při tom mají alkenylové skupiny alespoň jednu dvojnou vazbu C-C a alkinyly alespoň jednu trojnou vazbu C-C. Výhodně je uvedená alkylová skupina zvolená ze skupiny zahrnující methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, 2-hexylovou, n-oktylovou, n-decylovou, n-dodecylovou, ethenylovou (vinylovou), ethinylovou, propenylovou (-CH₂CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C(=CH₂)-CH₃), propinylovou (-CH-C=CH, -C=C-CH₃), butenylovou, butinylovou, pentenylovou, pentinylovou, hexenylovou, hexinylovou, : oktenylovou a oktinylovou skupinu.

Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy znamená pro účely tohoto vynálezu cyklické uhlovodíkové zbytky se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Výhodné cykloalkylové skupiny se až 8 uhlíkovými atomy jsou zvolené ze skupiny zahrnující cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, cyklopentenylovou, cyklohexenylovou, cykloheptenylovou a cyklooktenylovou skupinu.

. - 10

•«λ

Výrazy alkylarylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylheterocyklylovoá skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a alkylcykloalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu značí pro účely předloženého vynálezu, že arylový, cykloalkylový popřípadě heterocyklylový zbytek je na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě II, III nebo IV) vázaný přes alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.

Výraz heterocyklylová skupina značí tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný cyklický organický zbytek, který obsahuje alespoň jeden, popřípadě také 2, 3, 4.nebo 5 heteroatomů, přičemž tyto heteroatomy jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru a cyklický zbytek je nasycený nebo nenasycený a může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný. Heterocyklus může být také částí bicyklického nebo polycyklického systému; může být na heterocyklus nakondensovaný například benzenový kruh. Příkladné a výhodné jsou zbytky zvolené ze skupiny zahrnující furanylovou, thienylovou (thiofen), indolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou a pyrazinylovou skupinu a jejich benzokondensované deriváty, přičemž vazba na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě II, III nebo IV) může být přes každý libovolný a možný člen heterocyklylového zbytku.

V souvislosti s alkylovou, alkanylovou, alkenylovou a alkinylovou skupinou se rozumí pod pojmem substituovaná ve smyslu předloženého vynálezu substituce vodíkového atomu fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, ····

NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkyl-heteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyl)₂, N-(alkylaryl)₂, N-(alkyl-heteroaryl)₂ N-(heterocyklyl)₂, N-(alkyl0H)₂, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-aíkylovou, S-arylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxy skupinou, O-alkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou ČHÓ, C(=Ó)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinou 0.

kde η = 1, 2 nebo 3,

C (=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, C0₂-alkylovou skupinou, C0₂-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH₂,

C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinou,

C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=0)N(alkyl)₂, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)₂, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)₂, SO-'alkylovou skupinou, S0₂-alkylovou skupinou, S0₂-alkylarylovou skupinou, skupinou SO₂NH₂, skupinou SO^H, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, přičemž pod vícenásobně substituovanými zbytky se rozumí takové zbytky, které jsou substituované buď na stejných nebo různých atomech vícekrát, například dvakrát nebo třikrát, například třikrát na stejném uhlíkovém atomu,

4 4 · 4

4 9 · ·

4 4 i® “· · *· · « 4 4 4 4 · · jako je v případě trifluormethylové skupiny nebo skupiny -CH2CF3 nebo na různých místech, jako je v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHCl2· Vícenásobná substituce může být se stejnými nebo s různými substituenty. Obzvláště výhodně značí pro účely předloženého vynálezu alkylová skupina v této souvislosti methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

Se zřetelem na ary1ovou, fenylovou, heterocyklylovou, jakož i cykloalkylovou skupinu se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu jednou nebo vícekrát substituovaný , jednoduchá nebo vícenásobná, například dvojnásobná, trojnásobná nebo čtyřnásobná substituce jednoho nebo více vodíkových atomů kruhového systému vhodnými substituenty. Pokud není význam těchto vhodných substituentů v souvislosti s arylovou, fenylovou, heterocyklylovou nebo cykloalkylovou skupinou definován na jiném místě popisu nebo nároků, jedná se o substituci fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovoú skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-falkyl)^, N-(alkyl-aryl)₂, N-(heterocyklyl) 2 , N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-cykloalkylovou, S-arylovou, S-alkyl-arylovou, S-heterocyklylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou,

C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinou

« β 9 i---— β • · · · • 9 9 9

9 9 99 9

kde η = 1, 2 nebo 3,

C(=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CC^-alkylovou skupinou, C02-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=0)NH2,

C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinou, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)₂, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2, S(0)-alkylovou skupinou, S(0)-arylovou skupinou, S0₂~alkylovou skupinou, SC^-arylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO^H, trifluormethylovou skupinou, atomem kyslíku, atomem síry, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou a/nebo heterocyklylovou skupinou, na jednom nebo popřípadě různých atomech (přičemž jeden substituent může být popřípadě sám substituovaný). Vícenásobná substituce může být při tom se stejnými nebo s různými substituenty. Když značí arylová skupina fenylovou skupinu, je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty , r!7 r!$ , _a r20, uvedenými u obecného vzorce I .

Farmaceuticky přijatelné soli ve smyslu předloženého vynálezu jsou takové' soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , které jsou při farmaceutické aplikaci*, obzvláště při aplikaci u savců a/nebo lidí, fyziologicky přijatelné. Takovéto farmaceuticky přijatelné soli se mohou například tvořit s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo v případě, že jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu kyseliny, obzvláště karboxylové kyseliny, také s basemi..

·· ··

Výhodně se farnmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I tvoří s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. Když se jedná u sloučenin podle předloženého vynálezu o kyseliny, obzvláště o karboxylové kyseliny, mohou se tvořit farmaceuticky přijatelné soli také reakcí s basemi, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný. U vytvořených solí se mimo jiné jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty, popřípadě sodné soli. Rovněž výhodné jsou solváty a obzvláště hydráty sloučenin podle předloženého vynálezu, které se mohou například získat krystalisací z vodných roztoků.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají vždy alespoň jedno asymetrické centrum, které je v dále uvedeném vzorci označené * :

I*

- ..sL • 9« ···· · I.®

Proto se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vyskytovat ve formě svých racemátů, ve formě čistých enantiomerů a/nebo v.případě, že se zde vyskytuje další centrum asymetrie, ve formě čistých diastereomerů nebo ve formě směsí těchto enentiomerů, popřípadě diastereomerů a sice jak v substanci, tak také jako farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Směsi se mohou vyskytovat v každém libovolném poměru stereoisomerů.

Výhodné jsou takové substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí arylovou nebo heterocyklylovou¹ skupinu,

R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1*až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

R^, r4 a R^ znáči nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxy' skupinu, merkaptoskupinu, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v. cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou¹ skupinu, alkylheterocyklylovou¹ skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -SiR^oR'R°, skupinu

-(CH2)_n-0-(CH₂)_m-R^, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a a e β ,·9 9 .9

A A A A · ‘A β A A · * *

A ·._l·»,® A_____·._;· -.t—;·.A · A ’ A A A A A A AA AA m = O, 1 nebo 2 nebo skupinu -(CH₂)_Q-Sp-(CH₂), přičemž o = 1, 2, 3 nebo 4, p = 1 nebo 2 a q = 0, 1 nebo 2, skupinu -(CH₂)_r-CO₂R^, přičemž r = 0, 1, 2 1 2 nebo 3, skupinu -(CH₂)_g-OCR , přičemž s = 0, 1 nebo 2, nebo skupinu -COR^³, rí«

A 7 A

R , R a R značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

R⁹ a R¹⁰ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu ,

R¹¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH₂-fenylovou skupinu,

R značí alkylovou skupinu s 1 až - 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,

J?

((4

R₁₃ značí alkylovou skupinu s 1 až arylovou skupinu, uhlíkovými atomy nebo přičemž aryl značí skupinu

» * · ♦ · heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatoní nebo 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo různých heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklyl⁷ značí monocyklický nebo bicyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus je pětičlenný nebo šestičlenný a obsahuje jeden heteroatom nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasy cený a nesubstituovaný nebo jednou substituova ný nebo vícekrát stejně nebo různě substituova ný,

R⁷^, R⁷⁷, R⁷⁸, R⁷^ a Ρ²θ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR²⁸, skupinu S(O)tR²^, kde t = 0 nebo 2, skupinu SO2OR , atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou⁷ skupinu, alkylheterocyklylovou⁷ skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CO₂R³⁷ nebo skupinu -NR³²R³³, ·

• 4 9 « 4 β ···· ·

4 4 ♦ ·*

4 4

4 444 φ -φ·· · - -ι

4 '44 «4 4444 r28, r29, _r30 _a r31 _značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R²² _a r33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(CH₂)h , přičemž h = 4, 5 nebo 6.

Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

2

R značí arylovou nebo heterocyklylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, -propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu, , R⁴ a r5 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 2-furylovou, 3-furylovou, 2-thienylovou a 3-thienylovou skupinu, skupinu -SiR^DR^/R°, skupinu -CH₂~OH, skupinu -CH2-O-(C=0)-CH₃, skupinu

-(CH₂)-S -(CH₂) -R^O, přičemž p = 1 nebo 2 a q = 0 11 nebo 1, skupinu -(CH₂)_r-C0₂R , přičemž r = 0 nebo 1,

3 nebo skupinu -COR , , R² a r8 značí nezávisle na sobě methylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R-LO značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou

»4 · • ' 4 · e e e . 4 4 4 4 4 » -p

444« · »4 4 4 ©· · 4 4 « a :..-...4 «44 4 ©

4 4 4 4 4 4 « ——~<5 -4 t£-t4 —říš® ·

44 44

444 4 ⁴ e skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo -C(=0)-methylovou skupinu,

R²² . značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terč.-butylovou skupinu,

3

R značí methylovou skupinu, přičemž aryl značí skupinu

R²⁸ , R²⁷, R²⁸, R²⁹ a R²Q značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR²⁸, skupinu S(O)tR²⁹, kde t = 0 nebo 2, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, 2-butylovou, isobutylovou, terč .-butylovou, n-pentylovou,. neopentylovou, isopentylovou, n-hexylovou nebo isohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -CO2R^J , '«KMr · « · W · ' » . » • · · · ···· .9 9 9 « « β β β’-β-Α « _e»_β #t* s *“íž e « “^J • · ········

- 20 - ···* * ·· ·· ·· *· r28, r29 _{a r}31 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, trifluormethylovou nebo fenylovou skupinu,

X-Y značí skupinu CR³^-CR³⁹, CR³^-N nebo N-CR³⁹, r36, p37, _r38 _{a R}39 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinu a

R^O a R“¹¹ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, S-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, CC^-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -N=N-arylovou skupinu.

Zcela obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce

I j sou takové, ve kterých

R značí, arylovou nebo, heterocyklylovou skupinu,

R značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou nebo lovou, terč.-butylovou skupinu, α

R značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou nebo· terč.-butylovou skupinu, skupinu -Ci^-OH, -CI^SH, -CI^S-CH^, -Ct^-S-C^-furan-Ž-ylovou, «i.,

- 21 -CH₂-O-(C=O)-CH₃, -CH₂-S-(C=O)-CH₃, -ch₂-s-s-ch₃, -CH₂-S-S-CH₂-furan-2-ylovou, -CH₂-CO₂methylovou nebo -CH₂C0₂ethylovou,

R⁴ značí vodíkový atom, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu -CH₂OH, -C0₂methylovou, -C0₂ethylovou nebo COmethylovou,

R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou

heterocyklyl

R¹^ značí vodíkový atom, -0-fenylovou skupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou nebo terč.-butylovou skupinu, značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou skupinu, • · e e · ·

9 9 9

9999¹9 9

22^·Τ·

ethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^⁸ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, -0-fenylovou skupinu nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, 2-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, r!9 značí vodíkový atom, atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r20 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

X-Y ' značí skupinu CR³⁸-CR³⁹, CR³⁸-N nebo N-CR³⁹,

R³6 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R³^ značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu, nebo trifluormethylovou ' skupinu, a o

R značí vodíkový atom,

R³⁹ značí vodíkový atom nebo atom chloru nebo bromu,

R⁴® značí vodíkový atom, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, CO2-methylovou skupinu, CC^-ethylovou skupinu nebo -N=N-fenylovou skupinu a

R⁴! značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S-methylovou skupinu mebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou nebo terč.β ' e ~.β ο eee

butylovou skupinu.

Z těchto zcela obzvláště výhodných sloučenin jsou obzvláště výhodné takové, ve kterých

R⁴ značí 4-triflourmethoxy-fenylovou, 2-fenoxy-fenylovou, 4-fenoxy-fenylovou, 2-chlor-fenylovou, 4-chlor-fenylovou, 4-jod-fenylovou, 4-kyano-fenylovou, 2-methylfenylovou, 2-ethyl-fenylovou, .4-ethyl-fenylovou,

2-(2-propyl)-fenylovou, 4-(2-butyl)-fenylovou,

4- terc.-butyl-fenylovou, 2,4-dichlor-fenylovou, 2,3-dichlor-fenylovou, 2,3-dichlor-fenylovou, 3,5-dichlor-fenylovou, 2,4-dibrom-fenylovou, 4-chlor-2-fluor-fenylovou, 2-chlor-4-fluor-fenylovou, 4-brom-2-chlor-fenylovou, 2-chlor-4-jod-fenylovou, 3-chlor-2-methyl-fenylovou, 4-chlor-2-methyl-fenylovou,

5- chlor-2-methyl-fenylovou, 2-chlor-4-methyl-fenylovou, 4-chlor-3-trifluormethyl-fenylovou, 2,4-dibrom-5-methyl-fenylovou,’5-nitro-pyridin-2-ylovou, 3,5-dibrom-pyridin-2-ylovou, 3,5-dichlor-pyridin-2-ylovou, -chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylovou, 3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylovou, pyrazin-2-ylovou, 5-brom-pyrimidin-2-ylovou, 4-karboxyethyl-pyrazol-3-ylovou, 4-kyano-pyrazol-3-ylovou, 5-terč.-butyl-pyrazol-3-ylovou, 5-hydroxy-4-(4-fenylazo)-pyrazol-3-ylovou nebo 4-kyano-5-thiomethyl-pyrazol-3-ylovou skupinu, .

R značí vodíkový atom nebo ethylovou skupinu,

R značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo terč.-butylovou skupinu, nebo skupinu -CH₂0H, -CH₂SH, -CH₂-S-CH₃, -CH₂-S-CH₂-fu24 9 9 9 9 9 9 99 9 · 4 > »>>> 9 4 4 4 ·_· ·_.· · ”^T*^t4 '·'· »^^^4 4 4- ^4 4 4 4

4 44 44 44 44 ran-2-ylovou, -Cl^-O-(C=0)-CH₃, -CH₂-S- (C=O)-CH₃ , -CH2“S-S-CH₃ , -CH₂-S-S-CH2-furan-2-ylovou nebo -CP^CC^ethy lovou, značí vodíkový atom, atom bromu, methylovou skupinu, é, nebo skupinu -CH2OH, -CC^methylovou, -CC^ethylovou . nebo COmethylovou, r«

R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých značí 3,5-dichlorfenylovou skupinu a R vodíkový atom.

Příkladné a výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu j sou vybrané ze skupiny * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(5-nitro-pyridín-2-ylamino)octová * kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-(5-methylsulfanyl,methyl-furan-2-yl)-octová * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrompyridin-2ř -ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl£ ’ -pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dibrom-5-methyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová

* kyselina (4-methyl-thiofen-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yloctová * kyselina (3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-furan-2-yloctová * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * methylester kyseliny 5-[ (3,5-dichlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny (5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny 3-{[ethoxykarbonyl-(4-ethoxykarbonyl-5-methyl-furan-2-yl)-methyl]-amino}-lH-pyrazol-4-karboxylové » *, ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-5-methylsúlfanyl-lH-pyrazol-3-ylamino)-ethoxykarbonyImethy1]-2-methyl-furan-3-karboxylové , * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-lH-pyrazol-3-ylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ (4-brom-2-chlor-fenylamino) -ethoxykarbonyl-methy1]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové * ethylester kyseliny (4-kyano-5-methylsulfanyl-lHT -pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-brom-2-chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové

9 β β 9 9 9 «Μ¹** 9 9 9 9 9 ' 9

9999 9 •9 ·9·9

99 * ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-octové * kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)-4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-ethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-octová * kyselina (2-isopropyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-octová * kyselina (2-ethyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]octová * kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulf anylmethyl) -furan-2-yll-octová * kyselina (5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(2-isopropylfenylamino)-octová * kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)V

1·.....

9 * * • 9 9 — í--ií# • 9

9·«9 · »« 9« « 8 >

• 9 999

9'---T-ť-t • 9 9 9

9 9 9 • 9 98*9

9i 9 ♦ 9.9

-et-’·# — *«?9

9 9 ·

99

-ethoxykarbony1-methyl]-2-methylfuran-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-fenoxy-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl -methyl ]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-4-fluor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methy1]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-fenoxy-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2,3-dichlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny ' (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-₄

-jod-fenylamino)-octové .

* ethylester kyseliny (2,4-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ’ .

* ethylester kyseliny (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-fenoxy-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (2,3-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxy4' methyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (2,3-dichlor-fenylamino)-furan-2-ylI. ' : . , π octové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(pyrazin-2-ylamino)-octová * kyselina (3,5-dibrom-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)octová

* kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * methylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-fenylamino)t.. -methyl] -2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino) -methyl] - 2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-fenoxy-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-feny.lamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlór-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (5-terc.-butyl-lH-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-brom-2-chlor-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová , · fe * kyselina (4-kyano-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová ‘ :

* kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-furan-2-yl-octová * ethylester kyseliny [5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-fenoxy-fenylamino)-octové • ·

.-4^ * ethylester kyseliny (5-ethoxykarbonylmethyl-thiofen-2-yl)-(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové * ethylester kyseliny {5-[1-(4-kyano-lH-pyrazol-3-ylamino)- 3-methoxy-2-oxo-propyl]-thiofen-2-yl}-octové * kyselina (4-ethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová *· kyselina (4-chlor-fenylamino) ·- (5-methylsulf anylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furari-2-yl)-o-tolylamino-octová * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-3-trifluormethyl -fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-4-fluor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-2-fluoř-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3'-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2,3-dichlor-fenylamino)methy1]-2-methyl-furan-3-karboxylove * kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (4-jod-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová • tf tftftf

- 30 tftftf tftf tftf • tftf tftftf tftf e^tf*·- · e β «β·· » e •ya*···^^· v.tf^tf^· A±4t· «.· • tftftf tf tftf tftf tftf · · * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl--furan-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmefhyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-4-fluor-fenylamino)-(5-methylsulfanyl-methyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-4-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2,3-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina [5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-jod-fenylamino)octová ₍ ‘ * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová .

* kyselina (2-chlor-4-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová , * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(5-ethoxykarbonylmethylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2-chlor-4-methyl-fenylamino)-octová * * kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2,3-dichlor-fenylamino)-octová ’ * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina [2,2’]-bithiofenyl-5-yl-(3,5-dichlor-fenylamino)octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino) - (5.-methyldisulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2- 31 ee · ee *· β· ···· e e e e β e e e β $'6“ί · φ 999 i* ''β β · ^9,·, o t^e^A^o j.,,9 Bto9 J 9, j|„q.gaai* a '9 9 9 9'9 ' 9 ' '9 9 9' 9

9999 9 9 9 99 99 9 9

-yl)-octová * kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-hydroxymethyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-dichLor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-ethyl-thiofen-2-yI)-octová

·.·(·--·· ' · * . .

* kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-n-propyl-thiofen-2-ýl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová.

* kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-.

(3,5-dichlorfenylamino)-(thiofen(4-bromfuran-2-yl)-(3,5-dichlor(3,5-dichlor-fenylamino)-(5-prúpyl(3,5-dichlor-fenylamino)-(3-methyl* kyselina (5-terc.-butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanylmerhyl)-furan-2-yl]-octová

-furan-2-yl)-octová * ethylester kyseliny, -2-yl)-octové * ethylester kyseliny -fenylamino)-octové * ethylester kyseliny thiofen-2-yl)-octové * ethylester kyseliny thiofen-2-yl)-octové

* · ·· · ·* » · · · · · v· 9 · · · ·

·..... · _r·_{_}_ « « 4 * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina 5-acetoxymethylfuran-2-yl-(3,5-dichlorfenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-thiofen-3-yl-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(4-methylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-chlorthiofen-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino) -octová jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I

ve kterém mají A, R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat amin obecného vzorce II

R¹ - NHII , ·· ····

ve kterém je tem kyseliny r! definovaný u obecného vzorce glyoxylové obecného vzorce III s derivá2 ve kterém j e R obecného vzorce

U1 definovaný u obecného vzorce I , a s furanem IV-A nebo thiofenem obecného vzorce IV-B

IV-A I^v-^B ve kterých jsou R³, R⁴ a R⁵ definované u obecného vzorce I , za působení kyseliny. Když se použije derivát furanu vzorce IV-A , získá se.jako produkt odpovídající derivát kyseliny amino-furan-2-yl-octové obecného vzorce I-A a když se použije derivát thiofenu vzorce IV-B , získá se jako produkt tříkomponentní reakce podle předloženého vynálezu odpovídá- jící derivát kyseliny amino-thiofen-2-yl-octové obecného vzorce I-B.

Pro výrobu furanyloctových kyselin vzorce IV-A a thienyloctových kyselin vzorce IV-B', tedy sloučenin

O obecného vzorce IV , ve kterém R značí vodíkový atom, se reakční komponenta kyselina glyoxyová obecného vzorce III • · ♦ · * • · · · · « » · ·

.....··»———-^ · Leí©^·^ e ©r© β· ·.

_ 3 4 - ····.* ·· ·· ·· ·· používá výhodně ve formě svého hydrátu.

Způsob podle předloženého vynálezu se může provádět za přítomnosti nepatrných množství anorganické nebo obzvláště organické kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, výhodně v katalytickém množství asi 1 až 10 % molových (vztaženo na edukt vzorce II). Když se použije jako derivát kyseliny glyoxylové obecného vzorce III kyselina gyoxylová samotná (to znamená sloučenina obecného vzorce III, kde R²=vodíkový atom), popřípadě její hydrát, v nepatrném přebytku asi 1,01 až 1,5, výhodně 1,05 až 1,25 molových ekvivalentů (vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II), může se reakce provádět také bez přídavku kyseliny nebo další reagencie prostým smísením výchozích sloučenin vzorců II, III a IV-A, popřípadě IV-B, výhodně v. organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, a následujícím mícháním při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , popřípadě také jako jednonádobový způsob. Rovněž je výhodné používat derivát ‘ ruranu vzorce IV-A, popřípadě derivát thiofenu vzorce IV-B, v přebytku například 1,5 až 4,5 molových ekvivalentů, obzvláště 2,5 až 3,5 molových ekvivalentů (vztaženo na edukt vzorce II)

Aby se dosáhlo pokud možno úplné reakce eduktů na sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, je účelná pro tříkomponentní reakci podle předloženého vynálezu reakční doba 8 až asi 18 hodin, obzvláště 14 hodin.

Alternativně se může tříkomponentní reakce provádět také za spolupůsobení mikrovlnného záření, čímž se reakční doba pro prakticky úplnou reakci zkrátí na několik minut, například na 0,5 minut až 5 minut. Při tomto vedení způsobu se reakční teplota volí výhodně 15 °C až 60 °C , obzvlá· ** ·· ····♦· jut.)

ště asi 50 °C . ro mikrovlnné ozáření je vhodné například laboratorní mikrovllné zařízení firmy MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, DeutsChland), model MLS ETHOS 600 s výkonem asi 800 V. Účelně se reakce provádí například v tlakově stabilní teflonové nádobě.

Způsob podle předloženého vynálezu se může také provádět v semiautomatisované nebo plně automatisované formě jako paralelní syntesa skupiny sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I.· Pomocí této techniky a reakcí sloučenin vzorců II, III a IV-A, popřípadě IV-B, se dá také vybudovat substanční soubor ve formě array of compounds. Tento substanční soubor obsahuje členy souboru, kterými jsou reakční produkty reakce sloučenin vzorců II, III a IV-Á, popřípadě IV-B, jako jednotlivé čisté sloučeniny. .Pomocí tohoto substančního souboru je možno například provádět medicínský screening v jednom nebo více in vitro screeningových postupech v automatické formě.

. Aminy obecného vzorce II, deriváty kyseliny glyoxyové obecného vzorce III, deriváty furanu obecného vzorce IV-A a deriváty thiofenu obecného vzorce IV-B, používané při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou komerčně dostupné (od firmy Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Můlheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen, TCI Japan) nebo se mohou pomocí ze stavu techniky obecně známých způsobů vyrobit.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce

I se mohou isolovat jak v substanci, tak také jako soli.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se obvykle získají po provedené reakci podle výše uvedeného «» «· «··· • * β « · « '«__<· • ·' · » «444 4 4 • · · · '·} »4 · · způsobu podle předloženého vynálezu a následujícím obvyklém zpracování. Takto získané nebo in sítu bez isolace vytvořené sloučeniny obecného vzorce I se mohou potom převést například reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou, na korespondující soli. Pokud se u sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I jedná o kyseliny, obzvláště o karboxylové kyseliny, může se tvorba solí provádět přídavkem fyziologicky přijatelné base, například hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného; pro karboxylové kyseliny je výhodná tvorba sodných solí. U vytvořených solí se mimo jiné jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Obzvláště výhodná tvorba hydrochloridů se může také provádět smísením base, rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například butan-2-on (methylethylketon), s trimethylsilylchloridem (TMSC1), výhodně za přítomnosti vody.

Pokud se sloučeniny obecného vzorce I při způsobu podle předloženého vynálezu získají jako racemáty. nebo jako směsi svých různých enantiomerů a/nebo diastereomerů, mohou se tyto směsi rozdělit pomocí způsobů, známých ze stavu techniky. Vhodné metody jsou mimo jiné chromatografické dělící metody, obzvláště způsoby kapalinové chromatografie za normálního nebo zvýšeného tlaku, výhodně MPLC- nebo HPLC-způsoby, jakož i způsoby frakcionované krystalisace.

“Tť.

·« ·» ·· ····

Při tom se mohou obzvláště jednotlivé enantiomery navzájem dělit například pomocí HPLC na chirální fázi nebo pomocí krystalisace diastereomerních solí, vytvořených s chiřálními kyselinami, tedy kyselinou (+)-vinnou, kyselinou (-)-vinnou nebo kyselinou (+)-10-kafrovou, nebo pokud se jedná o kyseliny, s chiřálními basemi, tedy brucinem nebo (-)-efedrinem.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou léčiva, která obsahují jako účinnou látku alespoň jednu výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce I nebo některou odpovídaj ící fyziologicky přijatelnou sůl, obzvláště hydrochloridovou sůl. Výhodně obsahuje léčivo podle předloženého vynálezu alespoň jednu z výše příkladně uvedených sloučenin v substanci nebo jako farmaceuticky přijatelnou sůl, jakož i popřípadě další účinné a/nebo pomocné látky.

Výhodně se léčiva podle předloženého vynálezu používají pro terapii bolestivých stavů, jako jsou například akutní bolesti, chronické bolesti, popřípadě neuropatické bolesti. Ukázalo se také, že se léčiva podle předloženého vynálezu mohou použít také pro ošetření migrén, inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gástritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy chroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií, cerebrálních infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, případů mrtvice, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDS-demence, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie nebo pro anxiolysu.

H.· riríťtaii^'

• · · · »» ·*··

Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití alespoň jednoho substituovaného derivátu kyseliny amino-furan-2-yl-octové obecného vzorce I-A nebo substituovaného derivátu kyseliny amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I-B pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí, migrén, inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy chroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií, cerebrálních infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, případů mrtvice, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDS-demence, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie nebo pro anxiolysu.

Kromě toho j sou předmětem předloženého vynálezu také farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu výše definovaného obecného vzorce I v substanci nebo některou její farmaceuticky přijatelnou sůl a jednu nebo více farmaceutických pomocných látek.

Léčiva a farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat a aplikovat jako kapalné, polopevné nebo pevné lékové formy ve formě například injekčních roztoků, kapek, šťáv, sirupů, sprejů, suspensí, granulátů, tablet, pelet, transdermálních terapeutických systémů, kapslí, náplastí, čípků, mastí, krémů, lotion, želé, emulsí nebo aerosolů a obsahují vedle alespoň jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vždy podle ga' ' ' ' Sf, .-. ... — .,/·

- 39 1' -,-.^.1^^,.^Ágj-_S ♦ 4 • · 4 '· »

G ····! ,.:4 . ·

5l—. — ·— X— · y - - ^]4jS4. — - lenické formy a v závislosti na aplikaci farmaceutické pomocné látky, jako jsou například nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovadla, povrchově aktivní látky, barviva, konservační prostředky, nadouvadla, leštidla, maziva, aromata a/nebo pojivá. Tyto pomocné látky mohou například být : voda, ethylalkohol, 2-propylalkohol, glycerol, ethylenglykol , propylenglykol, polyethylenglykol,, polypropylenglykol, glukosa, fruktosa, laktosa, sacharosa, dextrosa, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želatina, sorbitol, inositol, mannitol, mikrokrystalická celulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, acetát celulosy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiny, vosky, přírodní a syntetické gumy, akacienguma, algináty, dextran, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, glycerylstearát, natriumlaurylsulfát, jedlé oleje, sesamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, sojový olej, lecitin, laktát sodný, estery polyoxyethylen-mastných kyselin a polyoxypropylen-mastných kyselin, estery sorbitanmastných kyselin, kyselina sorbocá, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, chlorid'vápenatý, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, oxid titaničitý, oxid titanatý, síran hořečnatý, síran zinečnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý/ bromid draselný, jodid draselný, mastek, kaolin, pektin, crospovidon, agar a bentonit .

Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, subkutáně, parenterálně, intravenosně, vaginálně, pulmonálně, intraperitoneálně , transdermálně, intramuskulárně, nasálně, buccálně, rektálně nebo místně, například na infekce na • · • ββ kůži, sliznici nebo do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné mimo jiné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné například roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Rektálně, transmukosálně, parenterálně, orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I také protrahovaně.

Výroba léčiva farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu se provádí za pomoci prostředků, zařízení, metod a způsobů, známých ze stavu techniky pro farmaceutické přípravky, jak je například popsáno v publikaci Remington’s Pharmaceutical ciences, A. R. Gennaro, 17 Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), obzvláště část 8, kapitola 76 až 93.

Tak se může například pro pevný přípravek, jako jsou tablety, účinná látka léčiva, to znamená sloučenina obecného vzorce I nebo její famaceuticky přijatelná sůl granulovat s farmaceutickým nosičem, například obvyklými obsahovými látkami tablet, jako je kukuřičný škrob, laktosa, sacharosa, sorbitol, mastek, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo farmaceuticky akceptovatelná guma a s farmaceutickými zřeďovadly, jako je například voda, aby se vytvořil pevný přípravek, který by obsahoval sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v homogení rozptýlené formě. Pod homogenní rozptýlenou formou se zde rozumí, že účinná látka je rovnoměrně rozptý41

4 4 9 9 4 4 999999 ·9 9 . 4 '4 '9 1 ''*.·« 9

9 9 · 4 4 44 '4 4 · • 4444 4 4 4 4 '9 '-'•,. 9 9 9 ’· 4 '' · '4 4 4 4 4 4 '4' .

4*44 4 4.4 ' '44 44 44 léna v celém přípravku, takže se tato může bez dalšího rozdělit do stejně účinných jednotných dávkových forem, jako jsou tablety, pilulky nebo kapsle. Pevný přípravek se potom rozdělí na jednotné dávkové formy. Tablety nebo pilulky léčiva podle předloženého vynálezu, popřípadě přípravku podle předloženého vynálezu, se mohou také potahovat nebo jiným způsobem kompoundovat, aby se připravila dávková forma s protrahovaným uvolňováním. Vhodné potahové prostředky jsou mimo jiné polymerní kyseliny a směsi polymerních . kyselin s materiály, jako je například šelak, cetylalkohol a/nebo celulosa.

Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti a stáří pacienta a na průběhu onemocnění, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,1 mg/kg až 5000 mg/kg, výhodně 1 mg/kg až 500 mg/kg a obzvláště 2 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu. · * ’

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, bez toho, že by byl na ně omezen.

.Příklady provedení vynálezu

Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně nabízeny následujícími výrobci : Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Můlheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen nebo TCI Japan, nebo se mohou pomocí ze stavu techniky obecně známých způsobů vyrobit.

Zkoušky pomocí chromatografie na tenké vrstvě se ·»·· •4 4444 provádějí na hotových HPTLC-deskách, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.

Hmotová spektra ESI se získávají pomocí hmotového spektrometru LCQ Classic firmy Finnigan, ^H-NMR spektra se získávají pomocí přístroje 300-MHz-Avance-DPX-300-NMR nebo 600-MHz-Avance-DRX-600-NMR firmy Bruker.

Všeobecný pracovní předpis 1 (AAV 1) • Zkumavka ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se závitem se opatří magnetickým míchadlem a uzavře se automaticky šroubovacím víkem s přepážkou. Zkumavka se umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na.teplotu 20 °C a pipetují se postupně automaticky následující reagencie :

1.)

2.)

3.) ml roztoku z kyseliny trifluoroctové, 0,1 M a aminové komponenty II, 0,1 M, v acetonitrilu;

ml 0,11 M roztoku kyseliny glyoxylové III v acetonitrilu;

ml 0,3 M roztoku furanIV-A nebo thiofen-IV-B v acetonitrilu.

Reakční směs se při teplotě 40 °C míchá ,po dobu 600 minut. Potom se reakční roztok přefiltruje a zkumavky se při tom dvakrát propláchnou vždy 1,5 ml 7,5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Stojan se vzorky se potom manuelně umístí na zpracovávací zařízeni. Reakční směs se na vortexteru smísí se 2 ml ethylacetátu a protřepe se. Pro vytvoření fázového rozhraní se krátce odstředůje na odstředivce. .Opticky se detekuje fázové rozhraní a organická fáze se odpipetuje.

··· ·9 · · ·*··«· • · · · '· '· · · · · · 9 9 99 4. · · · «444444 4 4 *4 · · · · • 4 » β 4 4 444 4

4444 · 44 '· · ·· ··

- 43 V následujícím kroku se vodná fáze opět smísí se 2 ml ethylacetátu, protřepe se, odstředí a organická fáze se odpipetuje. Spojené organické fáze se vysuší pomocí 2,4 g síranu hořečnatého (granulovaného). Rozpouštědlo se potom ve vakuové odstředivce odstraní. Každý vzorek se charakterisuje pomocí ESI-MS a/nebo NMR.

Automatickou syntesóu se zajistí stejné zpracování všech vzorků, jakož i vysloveně konstantní vedení reakce.

Syntetisované a isolované sloučeniny jsou uvedené v tabulce 1 . ' t* ··;·

4 4 *4 4» • 4 4 4 4 4 « · « ··· · 4 ··» · · 4 • 444444 · · 444 4 4

4 4444 4444

4444 · 44 94 44 44

Tabulka 1

Př.	Sloučenina	Molární	hmotnost
		vypočteno	nalezeno

1	kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)octová	323,32	323,9; 278,1 (m-co2)
2	kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová	358,21	356,9 / 359,0
3	ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-2-yl)-karboxylové	373,19	372.9 / 374.9
4	ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové	462,1	460.7 / 462.8 / 464.8
5	ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-methyl-furan-3-karboxylové	476,13	474.9 / 476.9 / 478,8
6	kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová	420,06	420.9 / 422.9
7	kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)octová	317,19	316.9 / 318.9
8	kyselina (2,4-dibrom-5-methyl-	419,14	420,8

·· « ·· ·· w

9 9 · · · · · · • · » ····· · · · • ···· · * · · · » · · · » · ·>··**·« &··· · «· «· ee ee

-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová kyselina (4-methyl-thiofen-2-yl)- 293,3

-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)-octová kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-yl- 287,1 amino)-furan-2-yl-octová kyselina (3,5-dibrompyridin-2-yl- 376,01 amino)-furan-2-yl-octová kyselina (3,5-dibrom-6-methyl- 390,04

-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová kyselina (3-chlor-5-trifluormethyl- 320,65 -pyridin-2-ylamino) -furan-2,-yl-octová kyselina (5-brompyrimidin-2-yl- 298,1 amino)-furan-2-yl-octová methylester kyseliny 5-[ (3,5-di- ' 386,23 chlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny (5-hydroxy-4- 415,47 -fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-(5-methy1sulfanylmethyl-furan-2-yl)octové ethylester kyseliny 3-{[ethoxy- 393,39 karbonyl-(4-ethoxykarbonyl-5-methyl-furan-2-yl)-methyl]-amino}-lH-pyrazol-4-karboxylové

1.8 ethylester kyseliny 5-[ (4-kyano-5- 392,43 /

422.8 293,9; 248,2 (M-CO₂)

286.9 /

289,0

376.9 /

378.9

390.9 /

392.9

320.9 /

322.9 297,0 /

299,0

385.9 /

387.9

416,0

393,9

392,9 ·· <?

-methylsulfanyl-ΙΗ-pyrazol-3-ylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(4-kyano- 346,34

-ΙΗ-pyrazol-3-yl-amino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2- 444,71

-chlor-fenylamino)-ethoxykarbonylmethyl] -2-methyl-furan-3-karboxylové

21.‘ ethylester kyseliny 5-[(4-kyano- 356,37

-fenylamino)-ethoxy-karbonylmethyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny (4-hydroxy- 385,37 ' methyl-furan-2-yl)-(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ýlamino)octové ethylester kyseliny (4-kyano-5- 336,36

-methylsulfanyl-lH-pyrazol-3-yl- iamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2- ,

S .. c ·

-yl)-octové ethylester kyseliny (4-brom-2- 388,64

-chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (3,5-di- 344,19 chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (5-chlor-2- 419,92

-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanyImethy1)furan-2-yl]-octové kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)- 405,11

443.9 /

445.9 357,0

386,0

336,9· '387,9 /

389,9

344,0 /

346,0

420,0 (m-co₂)

-4-(methyl-thiofen-2-yl)-octová > 4 ♦ · • · · · ·

4 4 · · · · · í> 4 4 4 4 » · · '·· • · · · »4 4 4 4 4 4 kyselina (5-chlor-2-methyl-fenyl- 325,81 amino)-(5-methylsulfanyImethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2-ethyl-fenylamino)-(5- 305,39

-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl) octová kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)- 333,44 -(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (5-methylsulfanyImethyl- 361,33

-furan-2-yl)-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-octová kyselina (2-isopropyl-fenylamino)- 319,42 -(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)- 435,14

-(5-methylsulf anyImethy1-furan-2-yl)-octová kyselina (4-terč.-butyl-fenyl- 333,44 amino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (5-chlor-2-methyl-fenyl- 391,87 amino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanyImethyl)furan-2-yl]-octová kyselina (2-ethyl-fenylamino)-[5- 371,45

-(furan-2-ylmethylsulfanyImethyl) 358.2

360.2 /

362.2 326,0

306,0

334,1

362,0

Γ

316,2 (m-co₂)

320,1 (m-co₂)

390,0 /

392,0

334,0

392,0 /

394,0

372,1 <·,

Λ •i

-furan-2-yl]octová

37	kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yll-octová	399,5	400,1
38	kyselina (5-(furan-2-ylmethylsulfanyImethy1)-furan-2-yl]-(2-isopropylfenylamino)-octová	385,48	386,2
39	kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)- [5-(furan-2-ylmethylsulf anylmethyl) -furan-2-yl] - octová	399,5	400,1
40	methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylamino)methyl] -2-methyl-furan-3-karboxylové	443,23	442,1 / 444,0 / 445,0
41	methylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbony1-methyl]-2-methyl-furan- 3-karboxylové	365,81	366.1 / ' 368.1
42	methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-fenoxy-fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3karboxylové	409,43	408,3 / 410,2
43	ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylamino) -methyl]- 2-methyl-furan-3-karboxylové	457,26	456,2 / 458,0 / 459,1
44	ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]- 2-methyl-furan-3-karboxylové	365,81	366.1 / 367,0 7 368.1

α ·

ethylester kyseliny 5-[(4-chlor- 379,83

-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbony1-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(2-chlor- 383,8

-4-fluor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan- 3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[ethoxy- 423,46 . karbonyl-(4-fenoxy-fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(2,3-di- 400,25 chlor-fenylamino)-ethoxykarbonylmethyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny (4-hydroxy- 401,19 methyl-furan-2-yl)-(4-jod-fenylamino) -octové ethylester kyseliny (2,4-di- 344,19 chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (4-chlor-2- 323,77

-methyl-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (4-hydroxy- 367,4 methyl-furan-2-yl)-(4-fenoxy-fenylamino)-octové ethylester kyseliny (2,3-di- 344,19 chlor-fenylamino)-(4-hydřoxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (2,3-di- 314,16 chlor-fenylamino)-furan-2-yl380.1 /

382.1

384.1 /

385,0

422,4 /

424.2

400,0 /

402,0

402.2

344.2 /

346.2

324.3

368,3

344.1 /

346.1 314,4 /

octové methylester kyseliny 5-[karboxy- 462,1 -(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové kyselina (5-methylsulfanylmethyl- 279,31 -furan-2-yl)-(pyrazin-2-ylamino)octová kyselina (3,5-dibrom-pyridin-2-yl- 436,13 amino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)octová kyselina (3,5-dibrom-6-methyl- 450,15

-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-y1)-octová methylester kyseliny 5-[(4-brom-2- 402,63

-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové methylester kyseliny 5-[karboxy- 314,29 -(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové methylester kyseliny 5-[karboxy- 358,17 -(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[karboxy- 409,43

-(2-fenoxy-fenylamino)-methyl]316,3

460.9 /

462.9 /

464.9 280,0

436.8 /

438.8

448.9 /

450.8 /

452.8 (m-co₂)

356.4 /

358.4 /

360.3 (M-C0₂)

269.4

358,0 /

360,0 (m-co₂)

312,4

410,1 (m-co₂) • ·

ΦΦ · φφ • ·· · · ·

-'· φ ♦ φ · φ· • · φ · · *· φ · • · φφφ φφφφ * ·«

-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové 63 ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2- 430,68

-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2,4-dimethy1-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4- 342,35

-kyano-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethy 1 - furan- 3 - karboxy lové ethylester kyseliny 5-[karboxy- 386,23

-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl].-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2- 416,65

-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[karboxy- 328,32

-(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[karboxy- 372,2

-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové kyselina (5-terc.-butyl-lH- 293,32

-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (4-brom-2-chlor-fenyl- 360,66 amino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)octová

364,4 (m-co₂)

384.3 /

386.2 /

388.2 (M-C0₂)

297.4 (m-co₂)

340.3 /

342.2 418,0 (M-C0₂)

370.4 /

372.3 (M-C0₂)

283.4

372,0 /

374,0 (M-C0₂)

326,3

294.5 (M-C0₂)

314,4 /

• ·

	71	kyselina (4-kyano-fenylamino)-(3-	272,32	316.3 / 318.3 (M-C02)
i».	72	-methyl-thiofen-2-yl)-octová kyselina (3,5-dichlor-fenyl-	316,2	227,4 (M-CO2)
	73	amino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová kyselina (3,5-dichlor-fenyl-	286,11	270.4 / 272.4 286,3
	74	amino)-furan-2-yl-octová ethylester kyseliny [5-(furan-	463,55	/ 288,3 (M-CO2) 464,0
	75	-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-fenoxy-fenylamino)-octové ethylester kyseliny (5-ethoxy-	457,5	458,0
	76	karbonylmethyl-thiofen-2-yl)-(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové ethylester kyseliny {5-(1-(4-	362,4	363,0
	77	-kyano-1H-pyrazol-3-ylamino)-3-methoxy-2-oxo-propyl]-thiofen-2-yl}-octové kyselina (4-ethyl-fenylamino)-	305,39	306,1
li	78	-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (3-chlor-2-methyl-	325,81	(M-CO2) 260,2 326,0

-fenylamino)-(5-methyl- / sulfanylmethyl-furan-2-yl)- 328,0 octová (M-CO₂)

280,2 • · ··· ·

44 44

79	kyselina (4-chlor-fenylamino) -(5-methylsulfanyImethyl-furan-2-yl)-octová	311,78	311,9 / 314,0 (m-co2) 266,1
80	kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-o-tolylamino-octová	291,36	292.1 (M-CO2) 246.2
81	ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové	405,75	(M-CO2) 360,2 / 362,1
82	ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-fenylamino)-methyl]-2-methylfuran-3-karboxylové	337,75	338,0 (M-C02) 292,2
83	ethylester kyseliny 5 -[karboxy-(2-chlor-4-fluor-fenylamino)-methyl]- 2-methyl-furan-3-karboxylové	355,74	356.8 / 358.9 (m-co2) 310,2

/

312,2

84	ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3 -karboxylové	355,74	(M-CO2) 310.2 7 312.2
85	ethylester kyseliny	372,2	(M-C02)
	5-[karboxy-(2,3-dichlor-fenyl-		310,2
	amino)-methyl]-2-methyl-furan-		/
	- 3-karboxylové		312,2
86	kyselina (2,4-dichlor-fenyl-	316,2	(m-co2)

jH!* • · · · ♦>

amino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová

87· kyselina (4-chlor-3-trifluor- 349,75 methyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová kyselina (2,4-dichlor-fe'nyl- 286,11 amino)-furan-2_?yl-octová kyselina (4-chlor-3-tri- 319,66 fluormethyl-fenylamino)-furan-2-yl-octová kyselina (4-jod-fenylamino)- 403,23

-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2,4-dichlor-fenyl- 346,23 amino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (4-chlor-3-trifluor- ’ 379,78 methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethylfuran-2-yl)-octová kyselina (2-chlor-fenylamino)- 311,78

-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová

270.3 /

272.3 (M-C0₂)

304.4 /

306.3

286.3 /

288,1 (m-co₂)

240.4 /

242.4 (m-co₂)

274.5 /

276.5 403,9 (M-CO₂)

358.1 (m-co₂)

300.2 /

302.1 (M-CO₂)

334.1 /

336.1 312,0 /

314,0 (M-CO₂) 'i

	366.2 / 368.2 326,0
94	kyselina (4-chlor-2-methyl-	325,81
95	-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl -furan- 2-yl) -octová kyselina (2-chlor-4-fluor-fenyl-	329,77	/ 328,0 (m-co2) 280,2 / 282,2 330,0
	amino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová i '		(m-co2) 284.2 / 286.2
96	kyselina (2-chlor-4-methyl-	325,81	326,0
	fenylamino)-(5-methylsulfanyl-		í
	methyl-furan-2-yl)-octová		328,0 (M-CO2)
97	kyselina (2,3-dichlor-fenyl-	346,23	280,2 (m-co2)
98	amino)-(5-methylsulfanylmethyl -furan- 2-yl) -octová kyselina [5-(furan-2-yl-	469,29	300,2 / 302.1 470.1
99	methylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-jod-fenylamino)octová kyselina (4-chlor-3-trifluor-	445,84	/ 471.7 446.7
	methyl -f enylamino) -[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl) -furan-2-yl]-octová		/ 447.6 (m-co2) 400.6

100 <Λ.

101

102

103

104

106

113

	·'» · • · ·	··' ·.· ·· • 4 '· ·
- 56 -	• ···* • · ···« ·)	f· · · 4 · 4 4 - · ·'· « · • * · · 4 4
		/ 401,5
kyselina (4-chlor-2-methyl-	391,87	392,5
-fenylamino) - [5-(furan^-yl-		/
methylsulf anylmethyl) - furan-		393,4
-2-yl]-octová kyselina (2-chlor-4-methyl-	391,87	392,2
-fenylamino)-[5-(furan-2-yl-		/
methylsulfanylmethyl)-furan-		394,8
-2-yl]-octová kyselina (4-chlor-3-trifluor-	421,82	(M-C02)
methyl -feny lamino) -(5-ethoxy-		376,4
karbonylmethyl-thiofen-2-yl) -		• /
octová		378,4
kyselina (4-acetyl-3,5-di- .	335,78	(m-co2)
methyl-furan-2-yl)-(2-chlór- >	. ·	290,3
-4-methyl-fenylamino)-octová		/ '
		292,2
kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl-	356,2	(m-co2)
-furan-2-yl)-(2,3-dichlor-fenyl-		310,3
amino) -octová		/
		312,2
kyselina (3,5-dichlor-fenyl-	346,23	345,9
amino)-(5-methylsulfanylmethyl-		/
-furan-2-yl)-octová		347,9; 300,0 / 302,0
		(m-co2)
kyselina (3-chlor-fenylamino)-	297,8	297,9
-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-		(MH)
-octová
kyselina (3,4-dichlor-fenyl-	332,2	332,0

114 (·· amino)-(5-merkaptomethyl-furan- (MH)

-2-yl)-octová

Všeobecný pracovní předpis 2 (AAV 2)

3,5-dichloranilin (10 mmol), hydrát kyseliny glyoxylové (11 mmol) a derivát furanu IV-A, popřípadě thiofenu IV-B (30 mmol) se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a míchá se po dobu 14 hodin při teplotě 40 °C . Reakční směs se zahustí a čistí se pomocí MPLC na RP4-silikagelu (Polygoprep 60-130 C4, Macherey-Nagel, Postfach 101352 , D-52313 Duřen, Deutschland) za použití směsí methylalkohol/voda různého složení a za přídavku 0,1% kyseliny octové. Po zahuštění produkčních frakcí se produkt isoluje ve formě olej ovité kapaliny.

Všeobecný pracovní předpis 3 (AAV 3) - mikrovlnné ozáření

Reakce za mikrovlnného ozáření se provádějí v laboratorním mikrovlnném přístroji Fabrikats MLS ETHOS 600 firmy MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, Deutschland).

Pro syntesu se dají reakční komponenty II, III a IV-A popřípadě IV-B a rozpouštědlo do tlakově stabilní reakční nádoby, která se uzavře teflonovým víkem a při udržování bezpečnosti se natlakujw až do odpuštění přetlaku. Kontrola reakční teploty se provádí ve druhé teflonové nádobě, která obsahuje stejné rozpouštědlo, jaké bylo použito při syntese. Řízení teploty se provádí přes interní optiku ze skelných vláken, která jsou vedena v křemeně trubce a externě je kontrolována řídícím počítačem.

»' 4 · “9 4 444

3,5-dichloranilin (10 mmol), hydrát kyseliny glyoxylové (11 mmol) a derivát furanu IV-A, popřípadě thiofenu IV-B (30 mmol) se rozpustí v 10 ml acetonitrilu, v mikrovlnném zařízení se v průběhu jedné minuty zahřeje na teplotu 50 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 5 minut. Mikrovlnné záření se používá s výkonem 800 V a je kontrolováno a regulováno řídícím počítačem. Po ochlazení se nádoba umístí do ledové vody, opatrně se otevře a rozpouštědlo se na rotační odparce odstraní.

Reakční směs se čistí pomocí MPLC na RP4-silikagelu (Polygoprep 60-130 C4, Macherey-Nagel, Postfach 101352,

D-52313 Duřen, Deutschland) za použití směsí methylalkohol/ voda různého složení a za přídavku 0,1% kyseliny octové. Po zahuštění produkčních frakcí se produkt isoluje ve formě olejovité kapaliny.

Pro výrobu hydrochloridové soli se surový produkt rozpustí v butan-2-onu a za chlazení ledem a míchání se smísí s ekvimolárním množstvím vody a potom s ekvimolárním množstvím TMSC1. Po stání přes noc se vysrážená hydrochloridová sůl odsaje a usuší, nebo se srážení vyvolá odstraněním rozpouštědla ve vakuu.

V následujícím jsou uvedena ⁴H-NMR data některých sloučenin, vyrobených podle AAV 2 a AAV 3. NMR data byla získána při 600 MHz, přičemž jako rozpouštědlo byl použit dg-DMSO.

Ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(thiofen-2-yl)-octové (115) δ = 1,20 ppm (t, 3H, CH^), 4,16 ppm (q, 2H, OCH₂), 5,65 ppm ·· ^Γ· ·*' ·· ·· ···· * · · '· · · · · '· ·· · · 9 · · · · · 9 • ···· <9' 9 · · 9 9 9 9 · • · 9 9 9 '9 9 9 9 9

999 9 '^f9 9 9 9 9 9 9 9 9 (dd, ΙΗ-α-CH), 6,65 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,80 pm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), 7,10 ppm (m, 1H, thiofen-H), 7,20 ppm (d, 1H, thiofen-H), 7,50 ppm (d, 1H, thiofen-H).

Ethylester kyseliny (4-bromfuran-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octové (116) δ =1,15 ppm (ΐ, 3H, CH₃), 4,15 ppm (q, 2H, 0CH₂), 5,50 pp (d, 1H, α-CH), 6,60 ppm (s, 1H, furan-H), 6,70 ppm (s, 1H, furan-H), 6,75 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,80 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6H), 7,80 ppm (d, ΙΗ-α-ΝΗ).

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-propylthiofen-2-yl)-octové (117-HC1) =0,95 ppm (ti 3H, CH₃), 1,20 ppm (ΐ, 3H, CH₃), 1,60 ppm (q, 2H, CH₂), 2,70 ppm (ΐ, 2H, CH₂), 4,15 ppm (q, 2H, OCH₂), 4,80 ppm (s, 2H, a-NH₂ ⁺ a 1H, α-CH), 5,50 ppm (d, 1H, thiofen-H), 6,40 ppm’ (d, 1H,. thiof en-H) , 6,40 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,72 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H).

Ethylester kyseliny (3,5-dichlorf enylamino) - (’3-methylthiofen-2-yl)-octové (118) δ = 1,15 ppm (ΐ, 3H, CH₃), 2,20 ppm (s, 3H, 2-CH₃-thiofen), 4,10 ppm (q, 2H, OCH₂), 5,50 ppm (d, 1H, α-CH), 6,65 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6H), 6,80 ppm (d, 1H, thiofen-H), 7,28 ppm (d, 1H, thiofen-H).

Kyselina (5-terc.-butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octová (119) δ = 1,22 ppm (s, 9H, terc.-Bu); 5,24 ppm (d, 1H, α-CH); 5,99 ppm (d, 1H, furan-H); 6,26 ppm (d, 1H, furan-H); 6,54 ppm (s, 1H, aryl-4-CH); 6,73 ppm (s, 2H, aryl-2H a aryl-6H);

8,27 ppm (d, 1H, α-NH); 13,80 ppm (s (breit), 1H, C0₂H).

• · · · A · · · · · A A • · .· · · · A A A • · · A ·· · · · A · • ···« · A ·» A ·. A A · • A · · · · · A · ·

Hydrochlorid kyseliny (5-terc.-butyl-furan-2-yl)-3,5-dichlorfenylamino)-octové (119-HC1) δ = 1,25 ppm (s, 9H, terč.-butyl); 5,30 ppm (m, ÍH, α-CH); 6,00 ppm (d, ÍH, furyl-H); 6,30 ppm (d, ÍH, furyl-H); 6,65 ppm (m, ÍH, α-NH); 6,70 ppm (s, ÍH, aryl-H); 6,75 ppm (s, 2H, aryl-H).

Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(methylsulfanyl)methyl-furan-2-yl]-octová (106) δ = 2,02 (s, 3H, SCH₃), 3,69 ppm (s, 2H, CH₂S), 5,30 ppm (d, ÍH, α-CH), 6,22 ppm (s, ÍH, furan-H), 6,37 ppm (s, ÍH, furan-H), 6,63 ppm (s, ÍH, aryl-4-H), 6,73 ppm (s, 2H, aryl-2H a aryl-4H); 6,79 ppm (d, ÍH, α-NH), 13,17 ppm (s (breit), ÍH, CO₂H).

Hydrochlorid kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(methylsulf anyl)methyl-furan-2-yl]-octové (106-HC1) δ = 2,08 ppm (s, 3H, SCH₃), 2,50 ppm (2, 2H, CH₂S), 3,70 ppm (s, 2H, a-NH₂ ⁺); 5,37 ppm (m, ÍH, α-CH); 6,25 ppm (d, ÍH, furan-H); 6,40 ppm (d, ÍH, furan-H); 6,80 ppm (s, ÍH, aryl-4-H); 6,78 ppm (s, 2H, aryl-2H a aryl-6H).

Sodná sůl kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylsulfanylmethylfuran-2-yl)-octové (106-Na) δ = 2,99 ppm (s, 3H, SCH₃) , 3,65 ppm (s, 2H, CH₂S) , 4,45 ppm (m, ÍH, α-CH), 6,10 ppm (m, 3H, aryl-H), 6,45 ppm (m, ÍH, ? α-NH), 6,50 ppm (d, ÍH, thiofen-H), 6,55 ppm (d, 2H, thiofen-H).

Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanyl)methyl)-furan-2-yl]-octová (122) δ = 3,68 ppm (s, 2H, CH₂S), 3,73 ppm (s, 2H, CH₂S), 5,33 (d, ÍH, α-CH), 5,72 ppm (m, ÍH, furan-H), 6,26 ppm (d, 1Ή, · · • · ·· ·.··»

furan-H), 6,27 ppm (d, 1Η, furan-H), 6,36 ppm (d, furan-H), 6,39 ppm (d, 1H, furan-H), 6,64 ppm (s, aryl-4-H), 6,74 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), (d, 1H, α-ΝΗ), 13,23 ppm (s (breit), 1H, CO₂H).

1H,

1H,

7,55 ppm

Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanyl)methyl)-furán-2-yl]-Octová (120) δ = 3,73 ppm (s, 2H, CH₂S), 3,80 ppm (s, 2H, CH₂S) , 5,35 ppm (d, 1H, α-CH), 6,24 ppm (m, 1H, furan-H), 6,24 (d, 1H, furan-H), 6,30 ppm (d, 1H, furan-H), 6,38 ppm (s, 1H, furan-H), 6,43 ppm (d, 1H, furan-H), 6,43 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,74 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), 7,58 ppm (d, 1H, α-ΝΗ), 13,20 ppm (s (breit), 1H, C0₂H).

Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)-octová (121) δ = 2,08 ppm (s, 3H, SCH₃), 3,96 ppm (s, 2H, CH₂S), 5,30 (d, 1H, α-CH), 6,32 ppm (d, 1H, furan-H), 6,41 (d, 1H, furan-H), 6,61 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,73 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), 8,25 ppm (d, 1H, α-ΝΗ), 13,19 ppm (s (breit), 1H, C0₂H).

Kyselina (5-acetylsulfanylmethyl-furan-2.-yl) - (3,5-dichlorfenylamino)-octová (110) δ = 2,35 ppm (s, 3H, COCH₃), 4,13 ppm (s, 2H, CH₂S), 5,28 ppm (d, 1H, α-CH), 6,24 ppm (s, 1H, furan-H), 6,35 (d, 1H, furan-H), 6,63 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,71 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), 8,29 ppm (d, 1H, α-ΝΗ), 13,13 ppm (s (breit), 1H, C0₂H). ‘

Kyselina (5-acetoxymethylfuran-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino) -octová (123)

Molární hmotnost (vypočteno): 358,18 g/mol;

'· 9 *· ·«·*

9 9 9 9 9

9 '·· · 9 9 · ι · · ·

9999 9 9 99 999 9 · · 0 9 .9 < 9« · • 9 9 β 9 · · 9 9.

(nalezeno): 356,0.

δ = 2,05 ppm (s, 3Η, COCH₃), 5,00 ppm (s, 2H, CH₂O), 5,20 ppm (m, 1H, α-CH), 6,40 - 6,50 ppm (m, 2H, furyl-H), 6,60 ppm (s, 1H, aryl-H), 6,65 ppm (s, 2H, aryl-H), 6,80 (d, 1H, ot-NH).

Další sloučeniny, vyrobené podle AAV 2 a AAV 3 , jsou uvedené v tabulce 2 .

Tabulka 2

Př.	Sloučenina	Molární	hmotnost
		vypočteno	nalezeno

106	kyselina (3,5-dichlor-fenylamino) -(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová	412,3	410.2 (M-H) 366.2 (M-CO2)
107	kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová	332,2	330.1 (M-H) 286.1 (m-co2)
108	kyselina (3,5-dichlor-fenyl•amino)-(5-methyl-thiofen-2-yl)-octová	316,2	314,0 (M-H) 270,2 (m-co2)
109	kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-hydroxymethyl-thiofen-2-yl)-octová	332,2	331,9 (M-H) 286,1 (M-C02)
110	kyselina (5-acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-	374,2	372,3 (M-H)

• · « ·· ·· ···· « « « ·«· · · · • « · « · β ·* · * · « 9999 99 99 999 9 9 ·, 9 9 9 9 » · · ·' «1·β · ·· ·· 99 99

-dichlor-fenylamino)-octová	327,6 (M-CO2) 328,0
kyselina (3,5-dichlor-fenyl-	330,2
amino)-(5-ethyl-thiofen-2-		(M-H) '
-yl)-octová		284,2 (m-co2)
kyselina (3,5-dichlor-fenyl-	344,3	342,0
amino)-(5-n-propyl-thiofen-		(M-H)
-2-yl)-octová		298,2 (m-co2)

Všeobecný pracovní předpis 4 (AAV 4)

Syntésa sé provádí analogicky jako je popsáno N. A. Petasisem a kol., Tetrahedron (1997), 16463-16470 : V 50 ml dichlormethanu se rozpustí 10 mmol hydrátu kyseliny glyoxylové, za míchání se přidá 10 mmol anilinové komponenty II a 10 mmol boronové kyseliny derivátu furanu, popřípadě thiofenu IV-A, popřípadě IV-B a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se malým množstvím studeného dichlormethanu a substance se za vysokého vakua usuší. Získá se takto produkt ve formě bezbarvé krystalické látky.

V následuj ícím j sou uvedena ^H-NMR data některých sloučenin, vyrobených podle AAV 4. NMR data byla získána při 300 MHz, popřípadě 600 MHz, přičemž jako rozpouštědlo byl použit d^-DMSO.

Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-thiofen-3-yl)-octová (124) Molární hmotnost (vypočteno): 302,18 g/mol;

(nalezeno): 301,9.

			- 64 -	• · · « ·»«· · 9·	>9 · ··
δ =	5,25 ppm (m,	1H,	α-CH), 6,65 ppm	(s, 1H, aryl-H),	6,70
ppm	(s, 2H, aryl	-Η) ,	7,85 ppm (m, 1H,	α-NH), 7,15 ppm	(d,
1H,	thiofen-H),	7,50	- 7,60 ppm (dd,	2H, thiofen-H),	13,00
(s,	(breit), 1H,	COOH). '

Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(4-methylthiofen-2-yl)-octová (126)

Molární hmotnost (vypočteno): 358,18 g/mol;.

(nalezeno): 317,1.

δ =? 2,20 ppm (2, 3H, CH₃) , 5,40 ppm (d, 1H, α-CH) , 6,65 ppm (s, 1H, aryl-H), 6,75 ppm (s, 2H, aryl-H), 6,90 ppm (d, 1H, α-ΝΗ), 7,00 - 7,10 ppm (s, 2H, thiofen-H), 13,30 ppm (s, (breit), 1H, COOH).

Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyTthiofen-2-yl)-octová (125)

Molární hmotnost (vypočteno): 358,18 g/mol; ’ ' (nalezeno): 316,2.

δ = 2,40 ppm (s, 3H, CH₃), 5,40 ppm (d, 1H, α-CH), 6,60 '6,70 ppm (m, 2H, α-NH a aryl-H), 6,70 ppm (s, 2H, aryl-H), 6,90 ppm (d, 1H, thiofen-H), 6,95 ppm (d, 1H, thiofen-H), 13,30 ppm (s (breit), 1H, COOH).

Sodná sůl kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylthiofen-2-yl)-octové (125-Na) δ = 2,40 ppm (s, 3H, CH₃), 5,30 ppm (d, 1H, α-CH), 6,60 6,80 ppm (m, 4H, α-NH a aryl-H), 6,85 ppm (d, 1H, thiofen-H), 6,90 ppm (d, 1H, thiofen-H).

Kyselina (5-chlorthiofen-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octová (127)

Molární hmotnost

9 9

S « · 4 9 1 ··· • ···· · · · ·' «, *· · · 9 · ·

4 9 4 4 9 9 * · (vypočteno): 336,63 g/mol;

(nalezeno): 335,7.

δ = 5,50 (d, ÍH, α-CH), 6,65 ppm (s, ÍH, a-NH), 6,70 ppm (s, ÍH, aryl-H), 6,80 ppm (s, 2H, aryl-H), 7,00 ppm (d, ÍH, thiofen-H), 7,05 ppm (d, ÍH, thiofen-H), 13,50 ppm (s (breit), ÍH, COOH).

Sodná sůl kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-chlorthiofen-2-yl)-octové (127-Na) δ = 4,55 (d, ÍH, α-CH), 6,55 ppm (s, ÍH, aryl-H), 6,60 ppm (s, 2H, aryl-H), 6,75 ppm (d, ÍH, thiofen-H), 6,85 ppm (d, ÍH, thiofen-H).

Studie vazby na receptory (glycin-vazebná místa NMDA-receptorového kanálu)

Zkoušky pro zjištění afinity sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I pro glycinová vazebná místa NMDA-receptorového kanálu byly prováděny na homogenátech mozkových membrán (homogenát z Cortex- a Hippocampus -Areál z mozku· samčích krys, kmen Vistar) podle Barona B.

Μ. , Harrison, Gross, R. S, Haves C. a Towers P, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuticus, Vol. 279, str. 62 až 68 (1996).

K tomu byl Cortex a Hippocampus vypreparován z čerstvě odebraných krysích mozků a homogenisován v 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru, 0,32 mol/1 sacharosy pH 7,4 (10 ml/g čerstvé hmotnosti) pomocí Potterova homogenísátoru (firma Braun, Melsungen, Deutschland, 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu) za chlazení ledem a potom odstřeďován po dobu 10 minut při 1000 g a teplotě 4 °C . První supernatant se uloží a sediment se znovu homogenisuje s 5 mmol/1 TRIS66 ·» ·4 t · * g J ··· • · · et ··

-acetátového pufru, 0,32 mol/1 sacharosy pH 7,4 (5 ml/g čerstvé hmotnosti Cortexu a Hippocamu krysího mozku) se homogenisuje pomocí Potterova homogenisátoru (10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu) za chlazení ledem a potom se odstředuje po dobu 10 minut při 1000 g a teplotě 4 °C . Získaný supernatant se spojí se supernatantem z prvního odstřeďování a odstředuje se při 17000 g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C . Supernatant po tomto odstředění se vylije a sediment membrán se vyjme 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 8,0 (20 ml/g původní čerstvé hmotnosti) a homogenisuje se za 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu.

Potom se membránový homogenisát inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C a odstředuje se po dobu 30 minut při 50000 g a teplotě 4 °C .. Supernatant se vylije a centrifugační kyvety se sedimentem membrán se uzavřou parafinem a mrazí se po dobu 24 hodin při teplotě -20 °C . Potom se následující den sediment membrán nechá roztát a vyjme se pomocí 5 mmol/1 ledového TRIS-acetátového pufru, 0,1 % saponinu (Hmotnost/objem) pH 7,0 (10 ml/g původní čerstvé hmotnosti), homogenisuje se za 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu a potom se odstředuje po dobu 20 minut při 50000 g a teplotě 4 °C . Získaný supernatant se vylije, sediment se vyjme malým objemem 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 7,0 (asi 2 ml/g původní čerstvé hmotnosti a znovu se homogenisuje za 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu. Po stanovení obsahu proteinů se membránový homogenát upraví 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 7,0 na koncentraci proteinu 10 mg proteinu/ml a po stejných dílech se nechá zmrazit až do provádění pokusů.

Pro test vazby na receptory se vzorek nechá roztát, zředí se 1 : 10 5 mmol/1 TRIS-acetátovým pufrem, pH 7,0, ··· · homogenisuje se za 10 zdvihů při 500 otáčkách za minutu za chlazení ledem v Potterově homogenisátoru a odstředůje se po dobu 60 minut při 55000 G při teplotě 4 °C . Supernatant se oddekantuje a membránový sediment se naředí pomocí ledového 50 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 7,0 na koncentraci proteinu 1 mg/ml a znovu se homogenisuje za 10 zdvihů při 500 otáčkách za minutu a za míchání pomocí magnetického míchadla se v ledové lázni udržuje v suspensi. Z tohoto membránového homogenátu se použije vždy 100 μΐ na 1 ml vsázky v testu vazby na receptory (0,1 mg proteinu/ml v konečné vsázce).

Ve vazebném testu se jako pufr použije 50 mmol/1 TRIS-acetátový pufr pH 7,0 a jako radioaktivní ligand 1 nmol/1 (^H)-MDL 105.519 (Baron Β. M. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, str. 62 - 68 (1996)). Podíl nespecifické vazby se stanovuje za přítomnosti 1 mmol/1 glycinu.

V dalších vsázkách se přidávají sloučeniny podle předloženého vynálezu v koncentračních řadách a zjištuje se vytěsňování radioaktivního ligandu z jeho specifické vazby na glycin-vazebné místo NMDA-receptorového kanálu. Odpovídající trojnásobné vsázky se inkubují po dobu 120 minut při teplotě 4 °C a potom se pro stanovení radioaktivních ligandů, vázaných na membránový homogenát, získají filtrací přes filtrační materiál ze skelných vláken (typ Vhatman GF/B, firma Adi Hassel, Múnchen, Deutschland). Radioaktivita, získaná z filtru ze skelných vláken, se měří po přídavku scintilátoru v β-čítači.

Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu ke glycinovým vazebným místům NMDA-receptorového kanálu se vypočte jako IC_5Q (koncentrace s 50 % vytěsnění radioaktivního • e ligandu z jeho specifické vazby) podle zákona ό vzájemném působení hmoty pomocí nelineární regrese a po přepočtu (podle Cheng-Prussoffovy rovnice (Z. Cheng, V. H. Prusoff,

1973, iochem. Pharmacol., Vol. 22, str. 3099 - 3108)) se uvádí v tabulce 3 jako hodnota Ki střední hodnota +/standardní odchylky ze tří nezávislých pokusů) nebo jako procentuální podíl vázaných radioaktivních ligandů s.o., které jsou při koncentraci 10 μπι testované substance podle předloženého vynálezu vytěsněné ze své specifické vazby.

T a b u 1 k a 3

Př. Sloučenina Glycin-vazebné místo

NMDA-receptor. kanálu K_^ vytěsnění (gmol) (%, 10 gmol)

106 kyselina (3,5-dichlor- 65 fenylamino)-(5-methylsulfanyl)methylfuran-2-yl]-octová

106- hydrochlorid kyseliny 91

HCl (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylsulfanyl)methyl-furan-2-yl]-octová

106- sodná sůl kyseliny 2,980 78

Na (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethylfuran-2-yl]-octové

107 kyselina (3,5-dichlor-fenyl- 101 amino)-(5-merkaptomethyl-

ϊ

-furan-2-yl)-octová

109 kyselina (3,5-dichlor-fenylamino) -(5-hydroxymethyl-thiofen-2-yl)-octová

110 kyselina (5-acetylsulfanyl- 0,120 methyl-furan-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octová

111 kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-ethyl-thiofen-2-yl)-octová

113 kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová

114 kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová

119- hydrochlorid kyseliny

HCl (5-terc.-butyl-furan-2-yl)-3,5-dichlorfenylamino)-octové

120 kyselina (3,5-dichlorfenyl- 0,470 amino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanyl)methyl)-furan-2-¹

-yl]-octová

121 kyselina (3,5-dichlorfenyl- 0,290 amino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)-octová

123 kyselina (5-acetoxymethyl- 5,03 furan-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octová

125- sodná sůl kyseliny 5,03

Na (3,5-dichlorfenylamino) - (5-methyl104

103

106 thiofen-2-yl)-octové

126 kyselina (3,5-dichlor- 15,38 52 fenylamino)-(4-methylthiofen-2-yl)-octová

127 kyselina (5-chlor- 2,57 68 thiofen-2-yl)-(3,5dichlorfenylamino)-octová

127- sodná sůl kyseliny * 72

Na (3,5-dichlorfenyl- ' amino)-(5-chlorthiofen-2-yl)-octové )

Farmaceutický přípravek léčiva podle předloženého vynálezu g hydrochloridu kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyldisulfanyl-methylfuran-2-yl)-octové (121) se rozpustí při teplotě místnosti vil vody pro injekční účely a potom se přídavkem chloridu sodného nastaví na isotonické podmínky.

• 6 ··· · «··· * · ♦ * «· ·«

- 71 λΌ03<®SSř. telioS advokát to m PRAHA 2. Há&ova >.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterém ^{1 1}

   A značí kyslíkový atom nebo atom síry,

   R¹ značí arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

   R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, ·· 4 »··· · 4

   R³, R⁴ a R³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -Sír6r7r8₍ skupinu -(CH₂)_n-0-(CH₂)_m-R⁹, přičemž n = 1,. 2, 3 nebo 4am = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH₂)_o-S-(CH₂)q-R¹^, přičemž o = 1, 2, 3 ' nebo 4m p = 1 nebo 2 a q = 0, 1, 2, 3. nebo 4, skupinu

   -(CH₂)_r-CO₂R¹¹, přičemž r = 0, 1,.2, 3 nebo 4, skupinu -(CH₂)_s-0CRl², přičemž s = 0, 1, 2, 3 nebo 4 něho skupinu -COR^³,

   R³, R² _a r8 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

   R⁹ a Rl® značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu ,

   R¹¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH₂-fenylovou skupinu,

   O

   R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo

   I.C' * w » * · · · <··< ·

   - 73 • · ‘ 9 · '« · • ♦ · ·· ♦· arylovou skupinu,

   R¹³ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu NR¹⁴R¹³,

   R¹⁴ a R¹³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo společně tvoří skupinu -(Cl·^)]^-, kde k = 4, 5 nebo 6 , přičemž alkyl značí necyklický uhlovodíkový zbytek, který je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, cykloalkyl značí alicyklický uhlovodíkový zbytek, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, aryl značí zbytek ze skupiny zahrnující ,4 • 4 heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatom nebo 2, 3, 4 nebo 5-stejných nebo různých heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubsfituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný,

   R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR , skupinu S(O)_tR²⁹, kde t = 0, 1 nebo 2, skupinu SO₂OR3®, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,.kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž

   4 ·* 4 4 ····

   4 4 4 4 4 φ ^4 444 · 4 t· • 4 4 · < 4 ·· * '4 -4 4' · 4 · 4

   4 · 4 4 4 4' 4 .fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CO₂R nebo skupinu -NR³²R³³, r28 , r29, _r30 _{a r}31 _znač£ nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -NR³⁴R³³,

   R³² a R³³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu , přičemž h = 4, 5 nebo a

   R³⁴ a R³⁵ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se ί>· · 9 9 /· »»· « až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skppinu -(Cl^jg , přičemž g = 4, 5 nebo 6 ’ přičemž je vyloučena kyselina (4-methoxy-fenylamino)-thien-2-yl-octová.
2. 2. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě racemátů, ve formě čistých enantiomerů nebo diastereomerů nebo ve formě směsí enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi. . , .
3. 3. Substituované deriváty'kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterém

   R¹ značí arylovou nebo heterocyklylovou¹ skupinu,

   R² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

   R^, R^ a r5 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cyk77 '· · · i 9999

   9 · · • i'· « φ · · 9 « • ' · · · « 9 9

   9 ·♦' ·' · 9 · »

   9' 9 · · · · « « · « * ♦ 9 ·» ·'* loalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou^ skupinu, alkylheterocyklylovou^ skupinu s 1 až 6 uhlíkovými zr *7 q atomy v alkylu, skupinu -SiR R R , skupinu - (CH₂)_η-θ~ (CH₂)_m-R9, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a m = 0, 1 nebo 2 nebo skupinu -(CH₂)θ-Sp-(CH₂)-R-^-θ, přičemž o = 1, 2, 3 nebo 4, ρ = 1 nebo 2 a q = 0, 1 .nebo 2, skupinu -(CH₂)_r-CO₂R^^, přičemž r = 0, 1, 2 nebo 3, skupinu -(CH₂)_g-OCR , přičemž s = 0, 1 nebo 2, nebo skupinu -COR¹^, r6, R? a r8 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

   R^ a R¹® značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu , rH značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH₂-fenylovou skupinu,

   7

   R^x značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,

   R·*-·³ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,

   - 78 • (♦ • >« pncemz aryl značí skupinu heterocyklyl značí zbytek, definovaný v nároku 1, heterocyklyl¹ značí monocyklický nebo bicyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus je pětičlenný nebo šestičlenný a obsahuje jeden heteroatom nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, , ' £ř

   R¹^, R¹², R¹®, R¹^ a r20 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR²^ , skupinu S(0)_tR²^, kde t = 0 nebo 2, skupinu SC^OR²®, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou¹ skupinu, alkylhetero79

   9 99 cyklylovou³ skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CC^R³³ nebo skupinu -NR³²R³³,

   R²⁸, R²^, ]ΐ²θ a R³³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

   R³² a R³³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu ’ Přičemž h = 4, 5 nebo 6.
4. 4. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterém

   Ί ' ' 2 ' '

   R značí arylovou nebo heterocyklylovou⁴^ skupinu,

   R značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, -propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu,

   R³, R⁴ a R³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

   2-furylovou, 3-furylovou, 2-thienylovou a 3-thienyří 7 R lovou skupinu, skupinu -SiR^^R, skupinu -CH2-OH, skupinu -CH₂-0-(C=0)-CH₃, skupinu

   -(Cl^j-S -(Cl^q-R^Q, přičemž ρ = 1 nebo 2 a q = 0 nebo 1, skupinu -(CT^^-CC^R , přičemž r = 0 nebo 1,

   3 nebo skupinu -COR , ' >'44 4 • · ···· ·?

   .· ·9 · »♦ ·· »·»· 4 9 9 ί* <· '♦ 4

   9 » 4 r6 , R⁷ a R⁸ značí nezávisle na sobě methylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, r!0 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo -C(=O)-methylovou skupinu,

   R⁴⁴ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terč.-butylovou skupinu,

   3

   R značí methylovou skupinu,

   R⁴^, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴^ _a R-^θ _značí nezávisle na sobě vodíkový > atom, skupinu OR^^, skupinu S(O)_tR^^, kde t = 0 nebo 2, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, methylovou, ethylovou, n-propylovou, ·'♦* ί* ·♦*>

   ι ' Μ· >> « ,.- ,., ť* /···» 'ΐφ·,1 · ' '· · φ ' ·· '!'♦ i, Χ· '·’ 'ί·<Λ φ Κφ -φφ··

   2-propylovou, n-butylovou, 2-butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, neopentylovou, isopentylovou, n-hexylovou nebo isohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -CO₂R , r28, r29, _{a r}31 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, trifluormethylovou nebo fenylovou skupinu,

   X-Y značí skupinu CR³^-CR³⁹, CR³^-N nebo N-CR³⁹, r36, r37, _r38 _{a r}39 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinu a R⁴Q a R⁴¹ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, S-alkylóvou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, C0₂-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -N=N-arylovou skupinu.
5. 5. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterém

   R značí arylovou nebo heterocyklylovou skupinu,

   r.

   • *9 «Τ'*

   44' , 4 4 4 4 '4 44 4 * · '<*,· · > ’ '♦ • ->>·· ·, <· 4 «44 '* · 4 . . Λ 4 «ι '« ^ir4 •4 4 ‘«« » 4‘4

   R značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou nebo terč.-butylovou skupinu,

   R³ značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, skupinu -CH₂-0H, -CH₂SH, -CH₂S-CH₂, -CH₂-S-CH₂-furan-2-ylovou,

   -ch₂-o-(c=o)-ch₃, -ch₂-s-(c=o)-ch₃, -ch₂-s-s-ch₃, -CH₂-S-S-CH₂-furan-2-ylovou, -CH₂-C0₂methylovou nebo -CH₂C0₂ethylovou,

   R⁴ značí vodíkový atom, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu -CH₂OH, -C0₂methylovou, -C0₂ethylovou nebo COmethylovou,

   Rznačí vodíkový skupinu atom, methylovou skupinu nebo ethylovou aryl značí skupinu

   X' •ί , ·«

   R¹⁶ značí, vodíkový atom, -0-fenylovou skupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou nebo terč.-butylovou skupinu,

   R¹² značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

   R¹® značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, -O-fenylovou skupinu nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, 2-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu,

   R-*-⁹ značí vodíkový atom, atom chlóru nebo bromu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

   R²⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,X-Y značí skupinu CR²^-CR²⁹, CR²^-N nebo N-CR²⁹,

   R²^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

   R²² značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

   O

   R ° značí vodíkový atom,

   R²⁹ značí vodíkový atom nebo atom chloru nebo bromu, ··.£ ·*· <· <9 104 4 4 >9 9 9 i'· '· ^f4 >4 » ···· • 4 • '·

   ...:· · 4

   R⁴^ značí vodíkový atom, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, C0₂-methylovou skupinu, C0₂~ethylovou skupinu nebo -N=N-fenylovou skupinu a

   R⁴-*- značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S-methylovou skupinu mebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou nebo terč.butylovou skupinu.
6. 6. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I nebo. jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterém

   R¹ značí 4-triflourmethoxy-fenylovou, 2-fenoxy-fenylovou, 4-fenoxy-fenylovou, 2-chlor-fenylovou, 4-chlor-fenylovou, 4-jod-fenylovou, 4-kyano-fenylovoů, 2-methylfenylovou, 2-ethyl-fenylovou, 4-ethyl-fenylovou,

   2-(2-propyl)-fenylovou, 4-(2-butyl)-fenylovou,

   4- terč.-butyl-fenylovou, 2,4-dichlor-fenylovou, 2,3-dichlor-fenylovou, 2,3-dichlor-fenylovou, 3,5-dichlor-fenylovou, 2,4-dibrom-fenylovou, 4-chlor-2-fluor-fenylovou, 2-chlor-4-fluor-fenylovou, 4-brom-2-chlor-fenylovou, 2-chlor-4-jod-fenylovou, 3-chlor-2-methyl-fenylovou, 4-chlor-2-methyl-fenylovou,

   5- chlor-2-methyl-fenylovou,.2-chlor-4-methyl-fenylovou, 4-chlor-3-trifluormethyl-fenylovou, 2,4-dibrom-5-methyl-fenylovou, 5-nitro-pyridin-2-ylovou, 3,5-dibrom-pyridin-2-ylovou, 3,5-dichlor-pyridin-2-ylovou, -chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylovou, 3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylovou, pyrazin-2-ylovou, 5-brom-pyrimidin-2-ylovou, 4-karboxyethyl-pyrazol-3-ylovou, 4-kyano-pyrazol-3-ylovou, 5-terc.-butyl85 ί'· · · · • 1· • ··« .· · f· :> ·

   -pyrazol-3-ylovou, 5-hydroxy-4-(4-fenylazo)-pyrazol-3-ylovou nebo 4-kyano-5-thiomethyl-pyrazol-3-ylovou skupinu,

   R² značí vodíkový atom nebo ethylovou skupinu, značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo terč.-butylovou skupinu, nebo skupinu -CH₂OH, -CH₂SH, -CH₂-S-CH₃, -CH₂-S-CH₂-furan-2-ylovou, -CH₂-0-(C=0)-CH₃ , -CH₂-,S-(C=0)-CH₃ ,

   -CH₂-S-S-CH₃ , -CH₂-S-S-CH₂-furan-2-ylovou nebo -CH₂C0₂ethylovou,

   R⁴ značí vodíkový atom, atom bromu, methylovou skupinu, nebo skupinu -CH₂OH, -CO₂měthýlovou, -C0₂ethylovou nebo COmethylovou, r5 značí vodíkový atom. nebo methylovou skupinu.
7. 7. Substituované deriváty kyseliny aminů-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterém značí rA 3,5-dichlorfenylovou skupinu a 2

   R vodíkový atom.
8. 8. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli které j sou vybrané ze skupiny kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(5-nitro86 ό · ·· f·· ·« 9999 '9 V» ··.· ' '9 '9 9 ^χ/· ·
9. 9 '· · _ν9 9 9 9 9 9 ^;9 « 99·· · 9 l· '·· · 9 9 9 '» « ' . · '· .· · · 9 · 9 · · «·«« · ι· 9 '· · ·· 9 9

   -pyridin-2-ylamino)octová * kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-y1)-octová * kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dibrom-5-methyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-methyl-thiofen-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yloctová * kyselina (3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-furan-2-yloctová * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová ' * methylester kyseliny 5-[(3,5-dichlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny (5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ýlamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny 3-{[ethoxykarbonyl-(4-ethoxykarbonyl-5-methyl-furan-2-yl)-methyl]-amino}-lH-pyrazol-4-karboxylové ·· · • · · • · • ·· * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-5-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -ethoxykarbonyImethyl ] -2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-lH-pyrazol-3-ylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl ] -2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-’2-yl) -(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové * ethylester kyseliny (4-kyano-5-methylsulfanyl-lH-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-brom-2-chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5 -(furan-2-ylmethylsulfanyImethyl)furan-2-yl]-octové * kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)-4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-ethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-methylsulfanyImethyl-furan-2-yl)-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-octová * kyselina (2-isopropyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová • A * * · * • · A • A··* • A ···· · «· ·9 « A · • A ·** • A A · • .» · A • · A A «· ···· • A · • « A

   AAA A • · · » « « A A * kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-octová * kyselina (2-ethyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl) -furan-2-yl] o.ctová * kyselina (4-sec .-butyl-fenylaínino) - [ 5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-y11-octová * kyselina (5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(2-isopropylfenylamino)-octová * kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylaraino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methylfuran-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-'fenoxy-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylaminó)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-fenylamino)-éthoxy-. karbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ♦ethylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-4-fluor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]- 2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-fenoxy-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2,3-dichlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové‘ * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-jod-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (2,4-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxy89 ·*“·♦ . «··..·· ,Μ ···· .· ♦<··.:: :··..: :

   -· ί ·..··.,· methyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-(4- -hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-fenoxy-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (2,3-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (2,3-dichlor-fenylamino)-furan-2-ylóctové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-ylj -(pyrazin-2-ylamino)-octová * kyselina (3,5-dibrom-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)octová * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * methylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kýano-fenylamino)-methy1]-2-methy1-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-fenoxy-fenylamino)^methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové i .

   * ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (5-terc.-butyl-lH-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-brom-2-chlor-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-kyano-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)octová * kyselina ' (3,5-dichlor-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-furan-2-yl-octová * ethylester kyseliny [5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-fenoxy-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (5-ethoxykarbonylmethyl-thiofen-2-yl)“(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové * ethylester kyseliny {5-[1-^-kyano-lH-pyrazol-S-ylamino) -3-methoxy-2-oxo-propyl] -thiofen-2-yl}-očtové * kyselina (4-ethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-o-tolylamino-octová * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-3-trifluormethyl- fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-4-fluor-fenylamino) -methyl ] -2-methyl-furan-.3-karboxylové «· ·· ·· · * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2,3-dichlor-fenylamino)methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (4-jod-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-4-fluor-fenylamino)-(5-methylsulfanyl-methyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-4-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2,3-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina [5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-jod-fenylamino)octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová

   - 92 « · · · · • · ·? · « ···«·«· * • · · · ·«·· · ·· * kyselina (2-chlor-4-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(5-ethoxykarbonylmethylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2-chlor-4-methyl-fenylamino)-octová * kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2,3-dichlor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina [2,2’]-bithiofenyl-5-yl-(3,5-dichlor-fenylamino)octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methyldisulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-hydroxymethyl-thiofen-2-yl)-octová.

   * kyselina (5-ácetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-ethyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-n-propyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan93

   -2-yl)-octová * kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * ethylester kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(thiofen-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-bromfuran-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-propylthiofen-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(3-methylthiofen-2-yl)-octové * kyselina (5-terc.-butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová , * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyl- sulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina 5-acetoxymethylfuran-2-yl-(3,5-dichlorfenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-thiofen-3-yl-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylthiofen-2-yl)-octová· s· * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(4-methylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-chlorthiofen-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octová jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

   9. Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného • 9 ··· · · . · · · · • · · * · · · · • · 9 '9 9 9 9 9 9 9 • ······ 99 999 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9

   999· 9 99 99 99 9 vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ve kterém

   I

   A značí kyslíkový atom nebo atom síry,

   R¹ značí arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

   R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

   R³, R⁴ a R⁵ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se • 0 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -Sír6r7r\ skupinu -(CH₂)_n-0-(CH₂)_m-R⁹, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a m = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)Q-Sp-(CH2)q-RlQ, přičemž o = 1, 2, 3 nebo 4m p - 1 nebo 2 a q = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)r-CO2R¹¹, přičemž r = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu - (CH2) g-OCR·*·², přičemž s = 0, 1, 2, 3 nebo 4 nebo. skupinu -COR^³,

   A 7 Λ

   R° , R' a R° značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými, atomy nebo fenylovou skupinu,

   R⁹ a R^O značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(—O)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu ,

   R¹'^L značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH₂-fenylovou skupinu,

   2

   R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,

   R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu NR’*’⁴R¹³,

   R¹⁴ a R¹⁵ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou • · skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo společně tvoří skupinu kde k = 4, 5 nebo 6 , přičemž alkyl značí necyklický uhlovodíkový zbytek, který je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, cykloalkyl značí alicyklický uhlovodíkový zbytek, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, aryl značí zbytek ze skupiny zahrnující ···· heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatom nebo 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo různých heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, c® <ξ.

   ¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ a R²⁷

   OO značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR ,

   Q skupinu S(O)_tR , kde t = 0, 1 nebo 2, skupinu

   O A

   SO₂OR^J , atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo růzňě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až α-ι uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CO₂R nebo skupinu -NR³²R³³, značí nezávisle na sobě vodíkový atom, • •φ · · · · · · 9 · • ·«···* · · · · · 9 tt · 9 · · · 9 9 9

   999 9 » ·· · · * 9 , ·· alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -NR^r-^S, _r32 _{& r}33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu (^2)^ , přičemž h = 4, 5 nebo 6 a r34 _{a r}35 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(CH₂)g , přičemž g = 4, 5 nebo 6 , • 4 ··( vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce II

   II, ve kterém je R¹ definovaný u obecného vzorce I· , s derivátem kyseliny glyoxylové obecného vzorce III ve kterém je R^z definovaný u obecného vzorce I rocyklem obecného vzorce IV a s hete-

   R³

   IV ve kterém jsou R³ , R⁴ a R³ 'definované u obecného vzorce za působení kyseliny.
10. 10. Způsob podle nároku 9 , vyznačující se t i m , že se postup provádí jako jednonádobový.
11. 11.

    Způsob podle nároku 9 nebo 10,

    X

    - 100 ·« vyznačující se tím, že se reakce sloučenin vzorců II, III a IV provádí za působení mikrovlnného záření.
12. 12. Způsob podle některého z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že se postup provádí v organickém rozpouštědle při teplotě 0 °C až 100 °C , obzvláště 15 °C až 50 °C .
13. 13. Léčivo, obsahující sloučeinu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve kterém 1 <

    A značí kyslíkový atom nebo atom síry,

    R⁷ značí arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

    R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu

    - 101 • ··· · · s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

    R³, R⁴ a R³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkýlcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se , 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -SiR^R^R^, skupinu -(0Η₂)_η-0-(CH2)_m-R⁹, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a m = 0, 1,2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)O-Sp-(CH2)q-R^Ú přičemž o =1, 2, 3 nebo 4m p = 1 nebo 2 a q = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu - (CH2) J.-C02R¹¹, přičemž r = 0,, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)_S-OCR¹², přičemž s =0; 1, 2, 3 nebo 4 nebo skupinu -COR¹³,

    Π Q

    R^u, R' a R° značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

    R⁹ a R¹⁰ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu ,

    R¹¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí102

    4 4 ·· 4 4 44 4444 ,4 4 · ·)· 4 4 · ·4

    9 4 4 ·?··* 9 9 9 • 99·· 9 '· ·<· 4 4 9 · .4 • · 4 4-^!4 4 9 4 4 4 kovými atomy nebo CH₂-fenylovou skupinu,

    R²² značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,

    R¹² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6.uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu NR²⁴R²², i ,

    R²⁴ a R²² značí nezávisle/na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo společně tvoří skupinu -(CH₂)j_í-, kde k = 4, 5 nebo 6 , přičemž alkyl značí necyklický uhlovodíkový zbytek, který je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený a nesubstič tuovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně ’ nebo různě substituovaný, %

    cykloalkyl značí alicyklický uhlovodíkový zbytek, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, aryl značí zbytek ze skupiny zahrnující ·· · ·«

    - 103 - heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatom nebo 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo různých heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný,

    R²⁶ a R²⁷ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR

    0 skupinu S(O)_tR^?, kde t = 0, 1 nebo 2, skupinu so₂or atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými, atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž

    • · ····

    104 • 4 · ·· ·· • 4 4 · ·, · 4 4 4 • · 4 4 4+444 · · 4 ···«··· ·· · 4 4 4 4

    4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 · · 44 ·· 44 4 4 fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo

    I vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterócyklylovou skupinu s 1 až

    -2-1 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CC^R nebo skupinu -NR³²R³³, r28 , p29, r30 _a r31 _značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -NR³⁴R³³,

    R³² a R³³ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu , přičemž h = 4, 5 nebo a

    R³⁴ a R³⁵ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se • ·

    105 ·· ···· ······ ·· až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(CH₂)g , přičemž g - 4, 5 nebo 6 .
14. 14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
15. 15. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetření migrény.
16. 16. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím,.že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jakož i alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku.
17. 17. Způsob ošetření bolestivých stavů u savců a/nebo lidí, vyznačující se tím, že se aplikuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelně soli.
18. 18. Způsob ošetření migrény u savců a/nebo lidí, vyznačující se tím, že se aplikuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli.