CZ20031509A3 - Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents
Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031509A3 CZ20031509A3 CZ20031509A CZ20031509A CZ20031509A3 CZ 20031509 A3 CZ20031509 A3 CZ 20031509A3 CZ 20031509 A CZ20031509 A CZ 20031509A CZ 20031509 A CZ20031509 A CZ 20031509A CZ 20031509 A3 CZ20031509 A3 CZ 20031509A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- furan
- methyl
- group
- acetic acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- DYFYPSCJKBYYNK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(furan-2-yl)acetate Chemical class OC(=O)C(N)C1=CC=CO1 DYFYPSCJKBYYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CS1 XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 claims description 291
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 155
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 109
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 72
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 17
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UXCNLSRKTJDWAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,5-dichloroanilino)-2-(3-methylthiophen-2-yl)acetate Chemical compound S1C=CC(C)=C1C(C(=O)OCC)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UXCNLSRKTJDWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- MYWPIJKTTXHAIE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyanilino)-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(C(O)=O)C1=CC=CS1 MYWPIJKTTXHAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASYZDZNUWAOWJL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-2-(4-iodoanilino)acetic acid Chemical compound C=1C=C(CSCC=2OC=CC=2)OC=1C(C(=O)O)NC1=CC=C(I)C=C1 ASYZDZNUWAOWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- UQMLEVLJOIYMGX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methylanilino)-2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound O1C(CSC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(C)C=C1Cl UQMLEVLJOIYMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXYDIHRWMRTNKS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-chloroanilino)-2-(4-ethoxycarbonyl-3,5-dimethylfuran-2-yl)acetic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1C VXYDIHRWMRTNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKSFHXVDHVKIBN-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethyl)furan Chemical compound CSCC1=CC=CO1 SKSFHXVDHVKIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGGFRFJYHYUYER-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromopyrimidin-2-yl)amino]-2-(furan-2-yl)acetic acid Chemical compound C=1C=COC=1C(C(=O)O)NC1=NC=C(Br)C=N1 GGGFRFJYHYUYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXGXVTMRGRSTFS-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CSC1=NNC=C1C#N OXGXVTMRGRSTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKDDRHMQHVZSNH-UHFFFAOYSA-N C1=CSC(=C1)C2=CC=C(S2)C(C(=O)O)NC3=CC(=CC(=C3)Cl)Cl Chemical compound C1=CSC(=C1)C2=CC=C(S2)C(C(=O)O)NC3=CC(=CC(=C3)Cl)Cl UKDDRHMQHVZSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFXFRGGHDBUJNA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1OC=CC1.CC=1C=C(SC1)C(C(=O)O)NC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].BrC1=C(C=C(C(=C1)Br)C)NC(C(=O)O)C=1SC=C(C1)C Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1OC=CC1.CC=1C=C(SC1)C(C(=O)O)NC1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].BrC1=C(C=C(C(=C1)Br)C)NC(C(=O)O)C=1SC=C(C1)C YFXFRGGHDBUJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNBFAYWIDORJIA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1OC(=CC1)CSC.C(C)(=O)C=1C(=C(OC1C)C(C(=O)O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1OC(=CC1)CSC.C(C)(=O)C=1C(=C(OC1C)C(C(=O)O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C HNBFAYWIDORJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXRLXJHJRVMMKW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1OC(=CC1)CSSCC=1OC=CC1.C(C)(C)(C)C1=CC=C(O1)C(C(=O)O)NC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1OC(=CC1)CSSCC=1OC=CC1.C(C)(C)(C)C1=CC=C(O1)C(C(=O)O)NC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl CXRLXJHJRVMMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FCVORAQYXJCYGG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1SC(=CC1)CC.C(C)(=O)SCC1=CC=C(O1)C(C(=O)O)NC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1SC(=CC1)CC.C(C)(=O)SCC1=CC=C(O1)C(C(=O)O)NC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl FCVORAQYXJCYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-furoate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1 LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MEWDRZHJUIORHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dichloroanilino)-2-(furan-2-yl)acetate Chemical compound C=1C=COC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl MEWDRZHJUIORHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGGTVAZXIVGCPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dichloroanilino)-2-[4-(hydroxymethyl)furan-2-yl]acetate Chemical compound C=1C(CO)=COC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl JGGTVAZXIVGCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRVOMDLPVURAEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,5-dichloroanilino)-2-(5-propylthiophen-2-yl)acetate Chemical compound S1C(CCC)=CC=C1C(C(=O)OCC)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BRVOMDLPVURAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHCWCPTUORUFOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-2-[(5-oxo-4-phenyldiazenyl-1,2-dihydropyrazol-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C(CSC)OC=1C(C(=O)OCC)NC1=NNC(O)=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHCWCPTUORUFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXXQDZJFUOKVJV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[1-(3,5-dichloroanilino)-2-ethoxy-2-oxoethyl]-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=C(C)OC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 TXXQDZJFUOKVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- RBUUZJFVQFLPAS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-(5-methylthiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound S1C(C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RBUUZJFVQFLPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- TWYOQYCRGKDCCE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-(3,5-dichloroanilino)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)SC=1C(C(=O)O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 TWYOQYCRGKDCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVJYWIFDWENDK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(acetylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-2-(3,5-dichloroanilino)acetic acid Chemical compound O1C(CSC(=O)C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RZVJYWIFDWENDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 4
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRPNQYPYPJPNAH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound O1C(CSC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 QRPNQYPYPJPNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 2-furanacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CO1 VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AYRYHNFAYDEGBU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichloroanilino)-2-[5-(sulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(CS)OC=1C(C(=O)O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AYRYHNFAYDEGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLKAFPSACXEHBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-(3-methyl-5-methylsulfanylfuran-2-yl)acetic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)Cl)NC(C(=O)O)C=1OC(=CC=1C)SC OLKAFPSACXEHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APYOODDMLWUTSI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-(4-methylthiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CSC(C(NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(O)=O)=C1 APYOODDMLWUTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPEPGVJPQHCMLM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-[5-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl]acetic acid Chemical compound S1C(CO)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KPEPGVJPQHCMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFDQZLCDAXRAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-[5-[(methyldisulfanyl)methyl]furan-2-yl]acetic acid Chemical compound O1C(CSSC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VEFDQZLCDAXRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMPVGHHFWXMUAK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloroanilino)-2-[5-(sulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(CS)OC=1C(C(=O)O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 BMPVGHHFWXMUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXKRGDWHSKTQQL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butylfuran-2-yl)-2-(3,5-dichloroanilino)acetic acid Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BXKRGDWHSKTQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYTLHSWYJUCVRK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(acetyloxymethyl)furan-2-yl]-2-(3,5-dichloroanilino)acetic acid Chemical compound O1C(COC(=O)C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MYTLHSWYJUCVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000623895 Bos taurus Mucin-15 Proteins 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 2
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- FCGPMLYGLDMOQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,5-dichloroanilino)-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FCGPMLYGLDMOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHUDREJVBPDDEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromofuran-2-yl)-2-(3,5-dichloroanilino)acetate Chemical compound C=1C(Br)=COC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IHUDREJVBPDDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RNBFXAIARLKQAH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dibromo-5-methylanilino)-2-(4-methylthiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CSC(C(NC=2C(=CC(Br)=C(C)C=2)Br)C(O)=O)=C1 RNBFXAIARLKQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVCORBVELDZKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methylanilino)-2-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1NC(C(O)=O)C(O1)=CC=C1CSCC1=CC=CO1 XMVCORBVELDZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBJXURKIUSODV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylanilino)-2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound O1C(CSC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=CC=C1C BNBJXURKIUSODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPAXBNILKFUGOH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-(5-ethylthiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound S1C(CC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BPAXBNILKFUGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZWIAMWIRTSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-(furan-2-yl)acetic acid Chemical compound C=1C=COC=1C(C(=O)O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DYZWIAMWIRTSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOXAHSJTVDEP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CSC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZAMOXAHSJTVDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASVFYTZILWXPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)-2-[5-(sulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(CS)OC=1C(C(=O)O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WASVFYTZILWXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHKNKYUBERAJHK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-chloroanilino)-2-(4-ethoxycarbonyl-5-methylfuran-2-yl)acetic acid Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(Br)C=C1Cl IHKNKYUBERAJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTMIJRKOZNOFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butan-2-ylanilino)-2-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)CC)=CC=C1NC(C(O)=O)C(O1)=CC=C1CSCC1=CC=CO1 JKTMIJRKOZNOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSDDGJENZPEND-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloroanilino)-2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound O1C(CSC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 QDSDDGJENZPEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWRYACXQFHUKN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylanilino)-2-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1NC(C(O)=O)C(O1)=CC=C1CSCC1=CC=CO1 YEWRYACXQFHUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQZBZQTKHHWDC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methylanilino)-2-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1NC(C(O)=O)C(O1)=CC=C1CSCC1=CC=CO1 FBQZBZQTKHHWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYLKDZXJEKFFHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan Chemical compound C=1C=COC=1CSCC1=CC=CO1 UYLKDZXJEKFFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEHAXFLKAPEKL-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dibromo-6-methylpyridin-2-yl)amino]-2-(4-ethoxycarbonyl-5-methylfuran-2-yl)acetic acid Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C(C(O)=O)NC1=NC(C)=C(Br)C=C1Br ZQEHAXFLKAPEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBODHEFHBHPGOM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dibromo-6-methylpyridin-2-yl)amino]-2-[4-(hydroxymethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C)=NC(NC(C(O)=O)C=2OC=C(CO)C=2)=C1Br VBODHEFHBHPGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFPWRKZVPWESS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dibromo-6-methylpyridin-2-yl)amino]-2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound O1C(CSC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=NC(C)=C(Br)C=C1Br GAFPWRKZVPWESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEUVYGWPYINDL-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichloropyridin-2-yl)amino]-2-(4-methylthiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CSC(C(NC=2C(=CC(Cl)=CN=2)Cl)C(O)=O)=C1 KKEUVYGWPYINDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYDWZMRASQLIK-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromopyrimidin-2-yl)amino]-2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound O1C(CSC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=NC=C(Br)C=N1 COYDWZMRASQLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMJXBTNNBIFGBT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)anilino]-2-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(CSCC=2OC=CC=2)OC=1C(C(=O)O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 GMJXBTNNBIFGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDJNZMHZZREFRV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-2-[(5-nitropyridin-2-yl)amino]acetic acid Chemical compound O1C(CSC)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 CDJNZMHZZREFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DYGJNOOHWCQUQJ-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-chloro-2-methylanilino)-2-ethoxy-2-oxoethyl]-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C(C)OC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(Cl)C=C1C DYGJNOOHWCQUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RODFQTKKVUADTP-UHFFFAOYSA-N 5-[carboxy-(2-chloro-4-fluoroanilino)methyl]-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)OC(C(NC=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 RODFQTKKVUADTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMSGHVIETUAHL-UHFFFAOYSA-N 5-[carboxy-(2-chloroanilino)methyl]-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)OC(C(NC=2C(=CC=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 UPMSGHVIETUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDKRTMWYZRDER-UHFFFAOYSA-N 5-[carboxy-(4-chloro-2-fluoroanilino)methyl]-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)OC(C(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)C(O)=O)=C1 LVDKRTMWYZRDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRCOTCBJSFVLMK-UHFFFAOYSA-N 5-[carboxy-[(3,5-dibromopyridin-2-yl)amino]methyl]-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)OC(C(NC=2C(=CC(Br)=CN=2)Br)C(O)=O)=C1 JRCOTCBJSFVLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQJXFPVHKCXMN-UHFFFAOYSA-N 5-[carboxy-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)anilino]methyl]-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)OC(C(NC=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)C(O)=O)=C1 SFQJXFPVHKCXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- QGGSCVVZGBOTFH-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C=1C(=C(OC1C)C(C(=O)O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C.C(C)(=O)C=1C(=C(OC1C)C(C(=O)O)NC1=C(C=C(C=C1)C)Cl)C Chemical compound C(C)(=O)C=1C(=C(OC1C)C(C(=O)O)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C.C(C)(=O)C=1C(=C(OC1C)C(C(=O)O)NC1=C(C=C(C=C1)C)Cl)C QGGSCVVZGBOTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FWIVYQBCXRMQLH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1SC=CC1C.C(#N)C1=CC=C(C=C1)NC(C(=O)O)C=1SC=CC1C.BrC1=CC(=C(C=C1)NC(C(=O)O)C=1SC=CC1C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)NC(C(=O)O)C=1SC=CC1C.C(#N)C1=CC=C(C=C1)NC(C(=O)O)C=1SC=CC1C.BrC1=CC(=C(C=C1)NC(C(=O)O)C=1SC=CC1C)Cl FWIVYQBCXRMQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KACFQILXXNJKSZ-UHFFFAOYSA-N OBO.C=1C=COC=1 Chemical class OBO.C=1C=COC=1 KACFQILXXNJKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- SQNZJJAZBFDUTD-UHFFFAOYSA-N durene Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C=C1C SQNZJJAZBFDUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- KIEFONRUDIFMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloroanilino)-2-[4-(hydroxymethyl)furan-2-yl]acetate Chemical compound C=1C(CO)=COC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KIEFONRUDIFMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHNSCPMYKIWLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,5-dichloroanilino)-2-(5-propylthiophen-2-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(CCC)=CC=C1C(C(=O)OCC)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PXHNSCPMYKIWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXOQGWZOOZRIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,5-dichloroanilino)-2-[4-(hydroxymethyl)furan-2-yl]acetate Chemical compound C=1C(CO)=COC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 JMXOQGWZOOZRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRPDWPZJKCXTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chloro-2-methylanilino)-2-[4-(hydroxymethyl)furan-2-yl]acetate Chemical compound C=1C(CO)=COC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(Cl)C=C1C WMRPDWPZJKCXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTTXQJFUHLHEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(2-ethoxy-2-oxoethyl)thiophen-2-yl]-2-[(5-oxo-4-phenyldiazenyl-1,2-dihydropyrazol-3-yl)amino]acetate Chemical compound S1C(CC(=O)OCC)=CC=C1C(C(=O)OCC)NC1=NNC(O)=C1N=NC1=CC=CC=C1 RCTTXQJFUHLHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQENTJWFGSVILU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-2-(4-phenoxyanilino)acetate Chemical compound C=1C=C(CSCC=2OC=CC=2)OC=1C(C(=O)OCC)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZQENTJWFGSVILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNAJLQFRBOZQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[1-(2-chloroanilino)-2-ethoxy-2-oxoethyl]-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=C(C)OC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=CC=C1Cl HWNAJLQFRBOZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFGDBXJOOGKDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-ethoxy-1-(4-iodoanilino)-2-oxoethyl]-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=C(C)OC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(I)C=C1 RHFGDBXJOOGKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWCXCMZVMXDBNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-ethoxy-2-oxo-1-(4-phenoxyanilino)ethyl]-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=C(C)OC=1C(C(=O)OCC)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AWCXCMZVMXDBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- MRYBBZRQMOLDQO-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dimethylfuran-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C)=COC=1C MRYBBZRQMOLDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEADAQGZURKKEI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[1-(4-chloro-2-methylanilino)-2-ethoxy-2-oxoethyl]-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=C(C)OC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(Cl)C=C1C WEADAQGZURKKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKUKTZGFMGFLX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-ethoxy-1-(4-iodoanilino)-2-oxoethyl]-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=C(C)OC=1C(C(=O)OCC)NC1=CC=C(I)C=C1 IMKUKTZGFMGFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKKPNZLDKAPFES-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-ethoxy-2-oxo-1-(4-phenoxyanilino)ethyl]-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=C(C)OC=1C(C(=O)OCC)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VKKPNZLDKAPFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- NUDLTEUIMXADJV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3,5-dichloroanilino)-2-[5-(methylsulfanylmethyl)furan-2-yl]acetate Chemical compound [Na+].O1C(CSC)=CC=C1C(C([O-])=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NUDLTEUIMXADJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv pro ošetření mimo jiné bolestí, popřípadě migrén, jakož i farmaceutických přípravků tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně Velký význam. V současné době existuje celosvětová potřeba dobře účinné terapie bolestivých stavů po pro pacienty vhodném a cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření.
Klasické ópioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silných až velmi silných bolestí dobře účinné. Jsou však při aplikaci limitovány známými vedlejšími účinky, jako jsou například dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, obstipace, jakož i vznik tolerance. Kromě toho jsou při neuropatických nebo incidentielních bolestech, k nimž patří obzvláště bolesti u pacientů s nádory, méně účinné.
Op ioidy rozvíjejí svůj analgetický účinek vazbou na buněčné membránové receptory, které patří do skupiny takzvaných G-protein-vázaných receptorů. Vedle toho existují další receptory a iontové kanály, které se podstatně účastní na systému vzniku bolesti a dalšího vedení bolesti, jako je například N-methyl-D-aspartát-iontový kanál (NMDA-iontový kanál), přes který probíhá podstatná část komunikace synapsů a kterým je.řízena výměna iontů vápníku mezi nervovou buňkou a jejím okolím (viz například Β. P. D. Leeson, L. L.
Iversen, J. Med. Chem. 37 (1994) 4053-4067).
Důležité poznatky o fyziologickém významu iontový kanál-selektivních látek byly získány objevením patch-clamp-techniky, pomocí které se dá dokázat účinek NMDA-antagonistů (to znamená antagonistů NMDA-iontového kanálu) na hospodaření s vápníkem uvnitř buněk.
Úkolem předloženého vynálezu je objevení nových sloučenin, které by byly vhodné k terapii bolestivých stavů. Kromě toho by měly tyto účinné látky vykazovat pokud možno málo vedlejších účinků opioidních analgetik, například morfinu, jako je například nevolnost, zvracení, závislost, dýchací potíže nebo obstipace.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli • ·
R
Ν'
Η r,2
Γ\
Ο ve kterém
značí kyslíkový atom nebo atom síry, značí arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
R4 a R5 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými • · 0 · • 0 0 1
r.
frο · » • » « e r e e β e · · 0 '0' '0' · ”·
0 0 0 atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -Sír6r7r\ skupinu -(CH2)n-0-(CH2)m-R9, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a m = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)O-Sp-(CH2)q-R10, přičemž o = 1, 2, 3 nebo 4m p = 1 nebo 2aq=0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu - (CH2)r-CO2R11, přičemž r = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)s-OCRl2,· přičemž s - 0, 1, 2, 3 nebo 4 nebo skupinu -COR-*'3,
Z *7 Q
R , R' a R° značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R9 a R10 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu , íR11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH2~fenylovou skupinu,
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,
-i 3
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu NR^4R-*·3,
R14 a R13 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcyklo„ . -·_ .·· ·β -φ.....·4- - · · · φ 9 9 4 -~·4 -4 β β _4.^_*.4.4.4_4_<_;4_
4 © • 4 β
alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo společně tvoří skupinu kde k = 4,5 nebo 6 , přičemž alkyl značí necyklický uhlovodíkový zbytek, který je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, cykloalkyl značí alicyklický uhlovodíkový zbytek, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, aryl značí zbytek ze skupiny zahrnující R16
• · · ·
W.· β· · β- © e heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatom nebo 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo různých heteroatomů, vybraných-ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, 17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 a R27 90 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR , skupinu S(O)tR2^, kde -t = 0, 1 nebo 2, skupinu SO2Or3®, atom fluoru, chloru, bromu iiebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se. 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocykly lovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu sl až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CO2R nebo skupinu -NR32R33, r28 , r29, r30 a r31 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je
nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -NR3í*R33,
R32 a R33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenýlovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy ' v alkýlu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(^2)^ , přičemž h = 4, 5 nebo 6 a r34 a r35 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(CH9) , přičemž g = 4, 5 nebo .
Podle toho jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I buď deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové obecného vzorce I-A nebo deriváty kyseliny amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I-B _ β β β —··ββ # · . ν· ·
..··'«·© ·'· '«».·· ,.· · ·. · χ · *- β . - -S’* 0' ♦—0 - 0 i. ' 0 ’· · *» “·- ·
9' 9 _ Λ , Λ Λ Β t
Ι-Α
Ι-Β
Ukázalo se, že tyto sloučeniny obecného vzorce I-A, popřípadě I-B, se selektivně vážou na glycinová vazebná místa NMDA-iontového kanálu a jsou proto vhodné pro ošetření bolestivých stavů. To se vztahuje také na kyselinu (4-methoxy-fenylamino)-thien-2-yl-octovou, jako takovou známou ze stavu techniky (N. A. Petasis a kol., Tetrahedron (1997), 16463-16470), pro kterou ve stavu techniky není uváděna žádná indikace. Proto je také tato sloučenina předmětem předloženého vynálezu, pokud se týká jejího použití v léčivu, pro výrobu medikamentu obzvláště pro ošetření bolesti a farmaceutického přípravku tuto sloučeninu obsahujícího.
Výraz arylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu.fenyly a naftyly. Každý arylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, přičemž substituenty arylu mohou být stejné nebo různé a mohou být v každé libovolné možné poloze arylové skupiny. Výhodně je arylový zbytek nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl. Obzvláště výhodně je arylový zbytek pro účely předloženého vynálezu jednou nebo dvakrát substituovaná fenylová skupina.
Výrazy alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atomy zahrnují ve β β β 4 4 « β 4 4 * * • · 4 4 ® ·**-*-;* * · · · · · · < 4 · · ··
smyslu předloženého vynálezu acyklické nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být přímé nebo rozvětvené a nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, s 1 až 6, popřípadě s 1 až 12 uhlíkovými atomy, to znamená alkanylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými v, atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkanylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se až 12 uhlíkovými atomy. Při tom mají alkenylové skupiny alespoň jednu dvojnou vazbu C-C a alkinyly alespoň jednu trojnou vazbu C-C. Výhodně je uvedená alkylová skupina zvolená ze skupiny zahrnující methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, 2-hexylovou, n-oktylovou, n-decylovou, n-dodecylovou, ethenylovou (vinylovou), ethinylovou, propenylovou (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinylovou (-CH-C=CH, -C=C-CH3), butenylovou, butinylovou, pentenylovou, pentinylovou, hexenylovou, hexinylovou, : oktenylovou a oktinylovou skupinu.
Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy znamená pro účely tohoto vynálezu cyklické uhlovodíkové zbytky se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Výhodné cykloalkylové skupiny se až 8 uhlíkovými atomy jsou zvolené ze skupiny zahrnující cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, cyklopentenylovou, cyklohexenylovou, cykloheptenylovou a cyklooktenylovou skupinu.
. - 10
•«λ
Výrazy alkylarylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylheterocyklylovoá skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a alkylcykloalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu značí pro účely předloženého vynálezu, že arylový, cykloalkylový popřípadě heterocyklylový zbytek je na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě II, III nebo IV) vázaný přes alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Výraz heterocyklylová skupina značí tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný cyklický organický zbytek, který obsahuje alespoň jeden, popřípadě také 2, 3, 4.nebo 5 heteroatomů, přičemž tyto heteroatomy jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru a cyklický zbytek je nasycený nebo nenasycený a může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný. Heterocyklus může být také částí bicyklického nebo polycyklického systému; může být na heterocyklus nakondensovaný například benzenový kruh. Příkladné a výhodné jsou zbytky zvolené ze skupiny zahrnující furanylovou, thienylovou (thiofen), indolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou a pyrazinylovou skupinu a jejich benzokondensované deriváty, přičemž vazba na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě II, III nebo IV) může být přes každý libovolný a možný člen heterocyklylového zbytku.
V souvislosti s alkylovou, alkanylovou, alkenylovou a alkinylovou skupinou se rozumí pod pojmem substituovaná ve smyslu předloženého vynálezu substituce vodíkového atomu fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, ····
NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkyl-heteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyl)2, N-(alkylaryl)2, N-(alkyl-heteroaryl)2 N-(heterocyklyl)2, N-(alkyl0H)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-aíkylovou, S-arylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxy skupinou, O-alkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou ČHÓ, C(=Ó)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinou 0.
kde η = 1, 2 nebo 3,
C (=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, C02-alkylovou skupinou, C02-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH2,
C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinou,
C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=0)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2, SO-'alkylovou skupinou, S02-alkylovou skupinou, S02-alkylarylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO^H, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, přičemž pod vícenásobně substituovanými zbytky se rozumí takové zbytky, které jsou substituované buď na stejných nebo různých atomech vícekrát, například dvakrát nebo třikrát, například třikrát na stejném uhlíkovém atomu,
4 4 · 4
4 9 · ·
4 4 i® “· · *· · « 4 4 4 4 · · jako je v případě trifluormethylové skupiny nebo skupiny -CH2CF3 nebo na různých místech, jako je v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHCl2· Vícenásobná substituce může být se stejnými nebo s různými substituenty. Obzvláště výhodně značí pro účely předloženého vynálezu alkylová skupina v této souvislosti methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Se zřetelem na ary1ovou, fenylovou, heterocyklylovou, jakož i cykloalkylovou skupinu se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu jednou nebo vícekrát substituovaný , jednoduchá nebo vícenásobná, například dvojnásobná, trojnásobná nebo čtyřnásobná substituce jednoho nebo více vodíkových atomů kruhového systému vhodnými substituenty. Pokud není význam těchto vhodných substituentů v souvislosti s arylovou, fenylovou, heterocyklylovou nebo cykloalkylovou skupinou definován na jiném místě popisu nebo nároků, jedná se o substituci fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovoú skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-falkyl)^, N-(alkyl-aryl)2, N-(heterocyklyl) 2 , N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-cykloalkylovou, S-arylovou, S-alkyl-arylovou, S-heterocyklylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou,
C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinou
« β 9 i---— β • · · · • 9 9 9
9 9 99 9
kde η = 1, 2 nebo 3,
C(=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CC^-alkylovou skupinou, C02-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=0)NH2,
C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinou, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2, S(0)-alkylovou skupinou, S(0)-arylovou skupinou, S02~alkylovou skupinou, SC^-arylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO^H, trifluormethylovou skupinou, atomem kyslíku, atomem síry, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou a/nebo heterocyklylovou skupinou, na jednom nebo popřípadě různých atomech (přičemž jeden substituent může být popřípadě sám substituovaný). Vícenásobná substituce může být při tom se stejnými nebo s různými substituenty. Když značí arylová skupina fenylovou skupinu, je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty , r!7 r!$ , a r20, uvedenými u obecného vzorce I .
Farmaceuticky přijatelné soli ve smyslu předloženého vynálezu jsou takové' soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , které jsou při farmaceutické aplikaci*, obzvláště při aplikaci u savců a/nebo lidí, fyziologicky přijatelné. Takovéto farmaceuticky přijatelné soli se mohou například tvořit s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo v případě, že jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu kyseliny, obzvláště karboxylové kyseliny, také s basemi..
·· ··
Výhodně se farnmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I tvoří s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. Když se jedná u sloučenin podle předloženého vynálezu o kyseliny, obzvláště o karboxylové kyseliny, mohou se tvořit farmaceuticky přijatelné soli také reakcí s basemi, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný. U vytvořených solí se mimo jiné jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty, popřípadě sodné soli. Rovněž výhodné jsou solváty a obzvláště hydráty sloučenin podle předloženého vynálezu, které se mohou například získat krystalisací z vodných roztoků.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají vždy alespoň jedno asymetrické centrum, které je v dále uvedeném vzorci označené * :
I*
- ..sL • 9« ···· · I.®
Proto se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vyskytovat ve formě svých racemátů, ve formě čistých enantiomerů a/nebo v.případě, že se zde vyskytuje další centrum asymetrie, ve formě čistých diastereomerů nebo ve formě směsí těchto enentiomerů, popřípadě diastereomerů a sice jak v substanci, tak také jako farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Směsi se mohou vyskytovat v každém libovolném poměru stereoisomerů.
Výhodné jsou takové substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí arylovou nebo heterocyklylovou1 skupinu,
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1*až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
R^, r4 a R^ znáči nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxy' skupinu, merkaptoskupinu, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v. cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou1 skupinu, alkylheterocyklylovou1 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -SiRoR'R°, skupinu
-(CH2)n-0-(CH2)m-R^, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a a e β ,·9 9 .9
A A A A · ‘A β A A · * *
A ·._l·»,® A_____·._;· -.t—;·.A · A ’ A A A A A A AA AA m = O, 1 nebo 2 nebo skupinu -(CH2)Q-Sp-(CH2), přičemž o = 1, 2, 3 nebo 4, p = 1 nebo 2 a q = 0, 1 nebo 2, skupinu -(CH2)r-CO2R^, přičemž r = 0, 1, 2 1 2 nebo 3, skupinu -(CH2)g-OCR , přičemž s = 0, 1 nebo 2, nebo skupinu -COR^3, rí«
A 7 A
R , R a R značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R9 a R10 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu ,
R11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH2-fenylovou skupinu,
R značí alkylovou skupinu s 1 až - 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,
J?
((4
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až arylovou skupinu, uhlíkovými atomy nebo přičemž aryl značí skupinu
» * · ♦ · heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatoní nebo 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo různých heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklyl7 značí monocyklický nebo bicyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus je pětičlenný nebo šestičlenný a obsahuje jeden heteroatom nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasy cený a nesubstituovaný nebo jednou substituova ný nebo vícekrát stejně nebo různě substituova ný,
R7^, R77, R78, R7^ a Ρ2θ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR28, skupinu S(O)tR2^, kde t = 0 nebo 2, skupinu SO2OR , atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou7 skupinu, alkylheterocyklylovou7 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CO2R37 nebo skupinu -NR32R33, ·
• 4 9 « 4 β ···· ·
4 4 ♦ ·*
4 4
4 444 φ -φ·· · - -ι
4 '44 «4 4444 r28, r29, r30 a r31 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
R22 a r33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(CH2)h , přičemž h = 4, 5 nebo 6.
Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
2
R značí arylovou nebo heterocyklylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, -propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu, , R4 a r5 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 2-furylovou, 3-furylovou, 2-thienylovou a 3-thienylovou skupinu, skupinu -SiRDR/R°, skupinu -CH2~OH, skupinu -CH2-O-(C=0)-CH3, skupinu
-(CH2)-S -(CH2) -R^O, přičemž p = 1 nebo 2 a q = 0 11 nebo 1, skupinu -(CH2)r-C02R , přičemž r = 0 nebo 1,
3 nebo skupinu -COR , , R2 a r8 značí nezávisle na sobě methylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R-LO značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou
»4 · • ' 4 · e e e . 4 4 4 4 4 » -p
444« · »4 4 4 ©· · 4 4 « a :..-...4 «44 4 ©
4 4 4 4 4 4 « ——~<5 -4 t£-t4 —říš® ·
44 44
444 4 4 e skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo -C(=0)-methylovou skupinu,
R22 . značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terč.-butylovou skupinu,
3
R značí methylovou skupinu, přičemž aryl značí skupinu
R28 , R27, R28, R29 a R2Q značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR28, skupinu S(O)tR29, kde t = 0 nebo 2, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, 2-butylovou, isobutylovou, terč .-butylovou, n-pentylovou,. neopentylovou, isopentylovou, n-hexylovou nebo isohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -CO2RJ , '«KMr · « · W · ' » . » • · · · ···· .9 9 9 « « β β β’-β-Α « e»β #t* s *“íž e « “J • · ········
- 20 - ···* * ·· ·· ·· *· r28, r29 a r31 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, trifluormethylovou nebo fenylovou skupinu,
X-Y značí skupinu CR3^-CR39, CR3^-N nebo N-CR39, r36, p37, r38 a R39 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinu a
R^O a R“11 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, S-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, CC^-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -N=N-arylovou skupinu.
Zcela obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce
I j sou takové, ve kterých
R značí, arylovou nebo, heterocyklylovou skupinu,
R značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou nebo lovou, terč.-butylovou skupinu, α
R značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou nebo· terč.-butylovou skupinu, skupinu -Ci^-OH, -CI^SH, -CI^S-CH^, -Ct^-S-C^-furan-Ž-ylovou, «i.,
- 21 -CH2-O-(C=O)-CH3, -CH2-S-(C=O)-CH3, -ch2-s-s-ch3, -CH2-S-S-CH2-furan-2-ylovou, -CH2-CO2methylovou nebo -CH2C02ethylovou,
R4 značí vodíkový atom, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu -CH2OH, -C02methylovou, -C02ethylovou nebo COmethylovou,
R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou
heterocyklyl
R1^ značí vodíkový atom, -0-fenylovou skupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou nebo terč.-butylovou skupinu, značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou skupinu, • · e e · ·
9 9 9
999919 9
22^·Τ·
ethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R^8 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, -0-fenylovou skupinu nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, 2-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, r!9 značí vodíkový atom, atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r20 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
X-Y ' značí skupinu CR38-CR39, CR38-N nebo N-CR39,
R36 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R3^ značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu, nebo trifluormethylovou ' skupinu, a o
R značí vodíkový atom,
R39 značí vodíkový atom nebo atom chloru nebo bromu,
R4® značí vodíkový atom, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, CO2-methylovou skupinu, CC^-ethylovou skupinu nebo -N=N-fenylovou skupinu a
R4! značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S-methylovou skupinu mebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou nebo terč.β ' e ~.β ο eee
butylovou skupinu.
Z těchto zcela obzvláště výhodných sloučenin jsou obzvláště výhodné takové, ve kterých
R4 značí 4-triflourmethoxy-fenylovou, 2-fenoxy-fenylovou, 4-fenoxy-fenylovou, 2-chlor-fenylovou, 4-chlor-fenylovou, 4-jod-fenylovou, 4-kyano-fenylovou, 2-methylfenylovou, 2-ethyl-fenylovou, .4-ethyl-fenylovou,
2-(2-propyl)-fenylovou, 4-(2-butyl)-fenylovou,
4- terc.-butyl-fenylovou, 2,4-dichlor-fenylovou, 2,3-dichlor-fenylovou, 2,3-dichlor-fenylovou, 3,5-dichlor-fenylovou, 2,4-dibrom-fenylovou, 4-chlor-2-fluor-fenylovou, 2-chlor-4-fluor-fenylovou, 4-brom-2-chlor-fenylovou, 2-chlor-4-jod-fenylovou, 3-chlor-2-methyl-fenylovou, 4-chlor-2-methyl-fenylovou,
5- chlor-2-methyl-fenylovou, 2-chlor-4-methyl-fenylovou, 4-chlor-3-trifluormethyl-fenylovou, 2,4-dibrom-5-methyl-fenylovou,’5-nitro-pyridin-2-ylovou, 3,5-dibrom-pyridin-2-ylovou, 3,5-dichlor-pyridin-2-ylovou, -chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylovou, 3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylovou, pyrazin-2-ylovou, 5-brom-pyrimidin-2-ylovou, 4-karboxyethyl-pyrazol-3-ylovou, 4-kyano-pyrazol-3-ylovou, 5-terč.-butyl-pyrazol-3-ylovou, 5-hydroxy-4-(4-fenylazo)-pyrazol-3-ylovou nebo 4-kyano-5-thiomethyl-pyrazol-3-ylovou skupinu, .
R značí vodíkový atom nebo ethylovou skupinu,
R značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo terč.-butylovou skupinu, nebo skupinu -CH20H, -CH2SH, -CH2-S-CH3, -CH2-S-CH2-fu24 9 9 9 9 9 9 99 9 · 4 > »>>> 9 4 4 4 ·_· ·_.· · ”T*t4 '·'· »^^^4 4 4- ^4 4 4 4
4 44 44 44 44 ran-2-ylovou, -Cl^-O-(C=0)-CH3, -CH2-S- (C=O)-CH3 , -CH2“S-S-CH3 , -CH2-S-S-CH2-furan-2-ylovou nebo -CP^CC^ethy lovou, značí vodíkový atom, atom bromu, methylovou skupinu, é, nebo skupinu -CH2OH, -CC^methylovou, -CC^ethylovou . nebo COmethylovou, r«
R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých značí 3,5-dichlorfenylovou skupinu a R vodíkový atom.
Příkladné a výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu j sou vybrané ze skupiny * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(5-nitro-pyridín-2-ylamino)octová * kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-(5-methylsulfanyl,methyl-furan-2-yl)-octová * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrompyridin-2ř -ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl£ ’ -pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dibrom-5-methyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová
* kyselina (4-methyl-thiofen-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yloctová * kyselina (3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-furan-2-yloctová * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * methylester kyseliny 5-[ (3,5-dichlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny (5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny 3-{[ethoxykarbonyl-(4-ethoxykarbonyl-5-methyl-furan-2-yl)-methyl]-amino}-lH-pyrazol-4-karboxylové » *, ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-5-methylsúlfanyl-lH-pyrazol-3-ylamino)-ethoxykarbonyImethy1]-2-methyl-furan-3-karboxylové , * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-lH-pyrazol-3-ylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ (4-brom-2-chlor-fenylamino) -ethoxykarbonyl-methy1]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové * ethylester kyseliny (4-kyano-5-methylsulfanyl-lHT -pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-brom-2-chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové
9 β β 9 9 9 «Μ1** 9 9 9 9 9 ' 9
9999 9 •9 ·9·9
99 * ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-octové * kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)-4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-ethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-octová * kyselina (2-isopropyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-octová * kyselina (2-ethyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]octová * kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulf anylmethyl) -furan-2-yll-octová * kyselina (5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(2-isopropylfenylamino)-octová * kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)V
1·.....
9 * * • 9 9 — í--ií# • 9
9·«9 · »« 9« « 8 >
• 9 999
9'---T-ť-t • 9 9 9
9 9 9 • 9 98*9
9i 9 ♦ 9.9
-et-’·# — *«?9
9 9 ·
99
-ethoxykarbony1-methyl]-2-methylfuran-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-fenoxy-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl -methyl ]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-4-fluor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methy1]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-fenoxy-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2,3-dichlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny ' (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-4
-jod-fenylamino)-octové .
* ethylester kyseliny (2,4-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ’ .
* ethylester kyseliny (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-fenoxy-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (2,3-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxy4' methyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (2,3-dichlor-fenylamino)-furan-2-ylI. ' : . , π octové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(pyrazin-2-ylamino)-octová * kyselina (3,5-dibrom-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)octová
* kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * methylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-fenylamino)t.. -methyl] -2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino) -methyl] - 2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-fenoxy-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-feny.lamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlór-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (5-terc.-butyl-lH-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-brom-2-chlor-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová , · fe * kyselina (4-kyano-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová ‘ :
* kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-furan-2-yl-octová * ethylester kyseliny [5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-fenoxy-fenylamino)-octové • ·
.-4^ * ethylester kyseliny (5-ethoxykarbonylmethyl-thiofen-2-yl)-(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové * ethylester kyseliny {5-[1-(4-kyano-lH-pyrazol-3-ylamino)- 3-methoxy-2-oxo-propyl]-thiofen-2-yl}-octové * kyselina (4-ethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová *· kyselina (4-chlor-fenylamino) ·- (5-methylsulf anylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furari-2-yl)-o-tolylamino-octová * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-3-trifluormethyl -fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-4-fluor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-2-fluoř-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3'-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2,3-dichlor-fenylamino)methy1]-2-methyl-furan-3-karboxylove * kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (4-jod-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová • tf tftftf
- 30 tftftf tftf tftf • tftf tftftf tftf e^tf*·- · e β «β·· » e •ya*···^^· v.tf^tf^· A±4t· «.· • tftftf tf tftf tftf tftf · · * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl--furan-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmefhyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-4-fluor-fenylamino)-(5-methylsulfanyl-methyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-4-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2,3-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina [5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-jod-fenylamino)octová ( ‘ * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová .
* kyselina (2-chlor-4-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová , * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(5-ethoxykarbonylmethylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2-chlor-4-methyl-fenylamino)-octová * * kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2,3-dichlor-fenylamino)-octová ’ * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina [2,2’]-bithiofenyl-5-yl-(3,5-dichlor-fenylamino)octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino) - (5.-methyldisulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2- 31 ee · ee *· β· ···· e e e e β e e e β $'6“ί · φ 999 i* ''β β · ^9,·, o t^e^A^o j.,,9 Bto9 J 9, j|„q.gaai* a '9 9 9 9'9 ' 9 ' '9 9 9' 9
9999 9 9 9 99 99 9 9
-yl)-octová * kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-hydroxymethyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-dichLor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-ethyl-thiofen-2-yI)-octová
·.·(·--·· ' · * . .
* kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-n-propyl-thiofen-2-ýl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová.
* kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-.
(3,5-dichlorfenylamino)-(thiofen(4-bromfuran-2-yl)-(3,5-dichlor(3,5-dichlor-fenylamino)-(5-prúpyl(3,5-dichlor-fenylamino)-(3-methyl* kyselina (5-terc.-butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanylmerhyl)-furan-2-yl]-octová
-furan-2-yl)-octová * ethylester kyseliny, -2-yl)-octové * ethylester kyseliny -fenylamino)-octové * ethylester kyseliny thiofen-2-yl)-octové * ethylester kyseliny thiofen-2-yl)-octové
* · ·· · ·* » · · · · · v· 9 · · · ·
·..... · r·__ « « 4 * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina 5-acetoxymethylfuran-2-yl-(3,5-dichlorfenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-thiofen-3-yl-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(4-methylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-chlorthiofen-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino) -octová jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I
ve kterém mají A, R1, R2, R3, R4 a R5 výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat amin obecného vzorce II
R1 - NHII , ·· ····
ve kterém je tem kyseliny r! definovaný u obecného vzorce glyoxylové obecného vzorce III s derivá2 ve kterém j e R obecného vzorce
U1 definovaný u obecného vzorce I , a s furanem IV-A nebo thiofenem obecného vzorce IV-B
IV-A Iv-B ve kterých jsou R3, R4 a R5 definované u obecného vzorce I , za působení kyseliny. Když se použije derivát furanu vzorce IV-A , získá se.jako produkt odpovídající derivát kyseliny amino-furan-2-yl-octové obecného vzorce I-A a když se použije derivát thiofenu vzorce IV-B , získá se jako produkt tříkomponentní reakce podle předloženého vynálezu odpovídá- jící derivát kyseliny amino-thiofen-2-yl-octové obecného vzorce I-B.
Pro výrobu furanyloctových kyselin vzorce IV-A a thienyloctových kyselin vzorce IV-B', tedy sloučenin
O obecného vzorce IV , ve kterém R značí vodíkový atom, se reakční komponenta kyselina glyoxyová obecného vzorce III • · ♦ · * • · · · · « » · ·
.....··»———-^ · Leí©^·^ e ©r© β· ·.
_ 3 4 - ····.* ·· ·· ·· ·· používá výhodně ve formě svého hydrátu.
Způsob podle předloženého vynálezu se může provádět za přítomnosti nepatrných množství anorganické nebo obzvláště organické kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, výhodně v katalytickém množství asi 1 až 10 % molových (vztaženo na edukt vzorce II). Když se použije jako derivát kyseliny glyoxylové obecného vzorce III kyselina gyoxylová samotná (to znamená sloučenina obecného vzorce III, kde R2=vodíkový atom), popřípadě její hydrát, v nepatrném přebytku asi 1,01 až 1,5, výhodně 1,05 až 1,25 molových ekvivalentů (vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II), může se reakce provádět také bez přídavku kyseliny nebo další reagencie prostým smísením výchozích sloučenin vzorců II, III a IV-A, popřípadě IV-B, výhodně v. organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, a následujícím mícháním při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , popřípadě také jako jednonádobový způsob. Rovněž je výhodné používat derivát ‘ ruranu vzorce IV-A, popřípadě derivát thiofenu vzorce IV-B, v přebytku například 1,5 až 4,5 molových ekvivalentů, obzvláště 2,5 až 3,5 molových ekvivalentů (vztaženo na edukt vzorce II)
Aby se dosáhlo pokud možno úplné reakce eduktů na sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, je účelná pro tříkomponentní reakci podle předloženého vynálezu reakční doba 8 až asi 18 hodin, obzvláště 14 hodin.
Alternativně se může tříkomponentní reakce provádět také za spolupůsobení mikrovlnného záření, čímž se reakční doba pro prakticky úplnou reakci zkrátí na několik minut, například na 0,5 minut až 5 minut. Při tomto vedení způsobu se reakční teplota volí výhodně 15 °C až 60 °C , obzvlá· ** ·· ····♦· jut.)
ště asi 50 °C . ro mikrovlnné ozáření je vhodné například laboratorní mikrovllné zařízení firmy MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, DeutsChland), model MLS ETHOS 600 s výkonem asi 800 V. Účelně se reakce provádí například v tlakově stabilní teflonové nádobě.
Způsob podle předloženého vynálezu se může také provádět v semiautomatisované nebo plně automatisované formě jako paralelní syntesa skupiny sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I.· Pomocí této techniky a reakcí sloučenin vzorců II, III a IV-A, popřípadě IV-B, se dá také vybudovat substanční soubor ve formě array of compounds. Tento substanční soubor obsahuje členy souboru, kterými jsou reakční produkty reakce sloučenin vzorců II, III a IV-Á, popřípadě IV-B, jako jednotlivé čisté sloučeniny. .Pomocí tohoto substančního souboru je možno například provádět medicínský screening v jednom nebo více in vitro screeningových postupech v automatické formě.
. Aminy obecného vzorce II, deriváty kyseliny glyoxyové obecného vzorce III, deriváty furanu obecného vzorce IV-A a deriváty thiofenu obecného vzorce IV-B, používané při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou komerčně dostupné (od firmy Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Můlheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen, TCI Japan) nebo se mohou pomocí ze stavu techniky obecně známých způsobů vyrobit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce
I se mohou isolovat jak v substanci, tak také jako soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se obvykle získají po provedené reakci podle výše uvedeného «» «· «··· • * β « · « '«__<· • ·' · » «444 4 4 • · · · '·} »4 · · způsobu podle předloženého vynálezu a následujícím obvyklém zpracování. Takto získané nebo in sítu bez isolace vytvořené sloučeniny obecného vzorce I se mohou potom převést například reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou, na korespondující soli. Pokud se u sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I jedná o kyseliny, obzvláště o karboxylové kyseliny, může se tvorba solí provádět přídavkem fyziologicky přijatelné base, například hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného; pro karboxylové kyseliny je výhodná tvorba sodných solí. U vytvořených solí se mimo jiné jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Obzvláště výhodná tvorba hydrochloridů se může také provádět smísením base, rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například butan-2-on (methylethylketon), s trimethylsilylchloridem (TMSC1), výhodně za přítomnosti vody.
Pokud se sloučeniny obecného vzorce I při způsobu podle předloženého vynálezu získají jako racemáty. nebo jako směsi svých různých enantiomerů a/nebo diastereomerů, mohou se tyto směsi rozdělit pomocí způsobů, známých ze stavu techniky. Vhodné metody jsou mimo jiné chromatografické dělící metody, obzvláště způsoby kapalinové chromatografie za normálního nebo zvýšeného tlaku, výhodně MPLC- nebo HPLC-způsoby, jakož i způsoby frakcionované krystalisace.
“Tť.
·« ·» ·· ····
Při tom se mohou obzvláště jednotlivé enantiomery navzájem dělit například pomocí HPLC na chirální fázi nebo pomocí krystalisace diastereomerních solí, vytvořených s chiřálními kyselinami, tedy kyselinou (+)-vinnou, kyselinou (-)-vinnou nebo kyselinou (+)-10-kafrovou, nebo pokud se jedná o kyseliny, s chiřálními basemi, tedy brucinem nebo (-)-efedrinem.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou léčiva, která obsahují jako účinnou látku alespoň jednu výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce I nebo některou odpovídaj ící fyziologicky přijatelnou sůl, obzvláště hydrochloridovou sůl. Výhodně obsahuje léčivo podle předloženého vynálezu alespoň jednu z výše příkladně uvedených sloučenin v substanci nebo jako farmaceuticky přijatelnou sůl, jakož i popřípadě další účinné a/nebo pomocné látky.
Výhodně se léčiva podle předloženého vynálezu používají pro terapii bolestivých stavů, jako jsou například akutní bolesti, chronické bolesti, popřípadě neuropatické bolesti. Ukázalo se také, že se léčiva podle předloženého vynálezu mohou použít také pro ošetření migrén, inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gástritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy chroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií, cerebrálních infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, případů mrtvice, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDS-demence, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie nebo pro anxiolysu.
H.· riríťtaii^'
• · · · »» ·*··
Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití alespoň jednoho substituovaného derivátu kyseliny amino-furan-2-yl-octové obecného vzorce I-A nebo substituovaného derivátu kyseliny amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I-B pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí, migrén, inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy chroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií, cerebrálních infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, případů mrtvice, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDS-demence, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie nebo pro anxiolysu.
Kromě toho j sou předmětem předloženého vynálezu také farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu výše definovaného obecného vzorce I v substanci nebo některou její farmaceuticky přijatelnou sůl a jednu nebo více farmaceutických pomocných látek.
Léčiva a farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat a aplikovat jako kapalné, polopevné nebo pevné lékové formy ve formě například injekčních roztoků, kapek, šťáv, sirupů, sprejů, suspensí, granulátů, tablet, pelet, transdermálních terapeutických systémů, kapslí, náplastí, čípků, mastí, krémů, lotion, želé, emulsí nebo aerosolů a obsahují vedle alespoň jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vždy podle ga' ' ' ' Sf, .-. ... — .,/·
- 39 1' -,-.^.1^^,.^Ágj-S ♦ 4 • · 4 '· »
G ····! ,.:4 . ·
5l—. — ·— X— · y - - ]4jS4. — - lenické formy a v závislosti na aplikaci farmaceutické pomocné látky, jako jsou například nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovadla, povrchově aktivní látky, barviva, konservační prostředky, nadouvadla, leštidla, maziva, aromata a/nebo pojivá. Tyto pomocné látky mohou například být : voda, ethylalkohol, 2-propylalkohol, glycerol, ethylenglykol , propylenglykol, polyethylenglykol,, polypropylenglykol, glukosa, fruktosa, laktosa, sacharosa, dextrosa, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želatina, sorbitol, inositol, mannitol, mikrokrystalická celulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, acetát celulosy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiny, vosky, přírodní a syntetické gumy, akacienguma, algináty, dextran, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, glycerylstearát, natriumlaurylsulfát, jedlé oleje, sesamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, sojový olej, lecitin, laktát sodný, estery polyoxyethylen-mastných kyselin a polyoxypropylen-mastných kyselin, estery sorbitanmastných kyselin, kyselina sorbocá, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, chlorid'vápenatý, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, oxid titaničitý, oxid titanatý, síran hořečnatý, síran zinečnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý/ bromid draselný, jodid draselný, mastek, kaolin, pektin, crospovidon, agar a bentonit .
Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, subkutáně, parenterálně, intravenosně, vaginálně, pulmonálně, intraperitoneálně , transdermálně, intramuskulárně, nasálně, buccálně, rektálně nebo místně, například na infekce na • · • ββ kůži, sliznici nebo do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné mimo jiné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné například roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Rektálně, transmukosálně, parenterálně, orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I také protrahovaně.
Výroba léčiva farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu se provádí za pomoci prostředků, zařízení, metod a způsobů, známých ze stavu techniky pro farmaceutické přípravky, jak je například popsáno v publikaci Remington’s Pharmaceutical ciences, A. R. Gennaro, 17 Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), obzvláště část 8, kapitola 76 až 93.
Tak se může například pro pevný přípravek, jako jsou tablety, účinná látka léčiva, to znamená sloučenina obecného vzorce I nebo její famaceuticky přijatelná sůl granulovat s farmaceutickým nosičem, například obvyklými obsahovými látkami tablet, jako je kukuřičný škrob, laktosa, sacharosa, sorbitol, mastek, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo farmaceuticky akceptovatelná guma a s farmaceutickými zřeďovadly, jako je například voda, aby se vytvořil pevný přípravek, který by obsahoval sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v homogení rozptýlené formě. Pod homogenní rozptýlenou formou se zde rozumí, že účinná látka je rovnoměrně rozptý41
4 4 9 9 4 4 999999 ·9 9 . 4 '4 '9 1 ''*.·« 9
9 9 · 4 4 44 '4 4 · • 4444 4 4 4 4 '9 '-'•,. 9 9 9 ’· 4 '' · '4 4 4 4 4 4 '4' .
4*44 4 4.4 ' '44 44 44 léna v celém přípravku, takže se tato může bez dalšího rozdělit do stejně účinných jednotných dávkových forem, jako jsou tablety, pilulky nebo kapsle. Pevný přípravek se potom rozdělí na jednotné dávkové formy. Tablety nebo pilulky léčiva podle předloženého vynálezu, popřípadě přípravku podle předloženého vynálezu, se mohou také potahovat nebo jiným způsobem kompoundovat, aby se připravila dávková forma s protrahovaným uvolňováním. Vhodné potahové prostředky jsou mimo jiné polymerní kyseliny a směsi polymerních . kyselin s materiály, jako je například šelak, cetylalkohol a/nebo celulosa.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti a stáří pacienta a na průběhu onemocnění, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,1 mg/kg až 5000 mg/kg, výhodně 1 mg/kg až 500 mg/kg a obzvláště 2 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu. · * ’
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, bez toho, že by byl na ně omezen.
.Příklady provedení vynálezu
Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně nabízeny následujícími výrobci : Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Můlheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen nebo TCI Japan, nebo se mohou pomocí ze stavu techniky obecně známých způsobů vyrobit.
Zkoušky pomocí chromatografie na tenké vrstvě se ·»·· •4 4444 provádějí na hotových HPTLC-deskách, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Hmotová spektra ESI se získávají pomocí hmotového spektrometru LCQ Classic firmy Finnigan, ^H-NMR spektra se získávají pomocí přístroje 300-MHz-Avance-DPX-300-NMR nebo 600-MHz-Avance-DRX-600-NMR firmy Bruker.
Všeobecný pracovní předpis 1 (AAV 1) • Zkumavka ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se závitem se opatří magnetickým míchadlem a uzavře se automaticky šroubovacím víkem s přepážkou. Zkumavka se umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na.teplotu 20 °C a pipetují se postupně automaticky následující reagencie :
1.)
2.)
3.) ml roztoku z kyseliny trifluoroctové, 0,1 M a aminové komponenty II, 0,1 M, v acetonitrilu;
ml 0,11 M roztoku kyseliny glyoxylové III v acetonitrilu;
ml 0,3 M roztoku furanIV-A nebo thiofen-IV-B v acetonitrilu.
Reakční směs se při teplotě 40 °C míchá ,po dobu 600 minut. Potom se reakční roztok přefiltruje a zkumavky se při tom dvakrát propláchnou vždy 1,5 ml 7,5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Stojan se vzorky se potom manuelně umístí na zpracovávací zařízeni. Reakční směs se na vortexteru smísí se 2 ml ethylacetátu a protřepe se. Pro vytvoření fázového rozhraní se krátce odstředůje na odstředivce. .Opticky se detekuje fázové rozhraní a organická fáze se odpipetuje.
··· ·9 · · ·*··«· • · · · '· '· · · · · · 9 9 99 4. · · · «444444 4 4 *4 · · · · • 4 » β 4 4 444 4
4444 · 44 '· · ·· ··
- 43 V následujícím kroku se vodná fáze opět smísí se 2 ml ethylacetátu, protřepe se, odstředí a organická fáze se odpipetuje. Spojené organické fáze se vysuší pomocí 2,4 g síranu hořečnatého (granulovaného). Rozpouštědlo se potom ve vakuové odstředivce odstraní. Každý vzorek se charakterisuje pomocí ESI-MS a/nebo NMR.
Automatickou syntesóu se zajistí stejné zpracování všech vzorků, jakož i vysloveně konstantní vedení reakce.
Syntetisované a isolované sloučeniny jsou uvedené v tabulce 1 . ' t* ··;·
4 4 *4 4» • 4 4 4 4 4 « · « ··· · 4 ··» · · 4 • 444444 · · 444 4 4
4 4444 4444
4444 · 44 94 44 44
Tabulka 1
| Př. | Sloučenina | Molární | hmotnost |
| vypočteno | nalezeno |
| 1 | kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)octová | 323,32 | 323,9; 278,1 (m-co2) |
| 2 | kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová | 358,21 | 356,9 / 359,0 |
| 3 | ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-2-yl)-karboxylové | 373,19 | 372.9 / 374.9 |
| 4 | ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové | 462,1 | 460.7 / 462.8 / 464.8 |
| 5 | ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-methyl-furan-3-karboxylové | 476,13 | 474.9 / 476.9 / 478,8 |
| 6 | kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová | 420,06 | 420.9 / 422.9 |
| 7 | kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)octová | 317,19 | 316.9 / 318.9 |
| 8 | kyselina (2,4-dibrom-5-methyl- | 419,14 | 420,8 |
·· « ·· ·· w
9 9 · · · · · · • · » ····· · · · • ···· · * · · · » · · · » · ·>··**·« &··· · «· «· ee ee
-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová kyselina (4-methyl-thiofen-2-yl)- 293,3
-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)-octová kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-yl- 287,1 amino)-furan-2-yl-octová kyselina (3,5-dibrompyridin-2-yl- 376,01 amino)-furan-2-yl-octová kyselina (3,5-dibrom-6-methyl- 390,04
-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová kyselina (3-chlor-5-trifluormethyl- 320,65 -pyridin-2-ylamino) -furan-2,-yl-octová kyselina (5-brompyrimidin-2-yl- 298,1 amino)-furan-2-yl-octová methylester kyseliny 5-[ (3,5-di- ' 386,23 chlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny (5-hydroxy-4- 415,47 -fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-(5-methy1sulfanylmethyl-furan-2-yl)octové ethylester kyseliny 3-{[ethoxy- 393,39 karbonyl-(4-ethoxykarbonyl-5-methyl-furan-2-yl)-methyl]-amino}-lH-pyrazol-4-karboxylové
1.8 ethylester kyseliny 5-[ (4-kyano-5- 392,43 /
422.8 293,9; 248,2 (M-CO2)
286.9 /
289,0
376.9 /
378.9
390.9 /
392.9
320.9 /
322.9 297,0 /
299,0
385.9 /
387.9
416,0
393,9
392,9 ·· <?
-methylsulfanyl-ΙΗ-pyrazol-3-ylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(4-kyano- 346,34
-ΙΗ-pyrazol-3-yl-amino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2- 444,71
-chlor-fenylamino)-ethoxykarbonylmethyl] -2-methyl-furan-3-karboxylové
21.‘ ethylester kyseliny 5-[(4-kyano- 356,37
-fenylamino)-ethoxy-karbonylmethyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny (4-hydroxy- 385,37 ' methyl-furan-2-yl)-(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ýlamino)octové ethylester kyseliny (4-kyano-5- 336,36
-methylsulfanyl-lH-pyrazol-3-yl- iamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2- ,
S .. c ·
-yl)-octové ethylester kyseliny (4-brom-2- 388,64
-chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (3,5-di- 344,19 chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (5-chlor-2- 419,92
-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanyImethy1)furan-2-yl]-octové kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)- 405,11
443.9 /
445.9 357,0
386,0
336,9· '387,9 /
389,9
344,0 /
346,0
420,0 (m-co2)
-4-(methyl-thiofen-2-yl)-octová > 4 ♦ · • · · · ·
4 4 · · · · · í> 4 4 4 4 » · · '·· • · · · »4 4 4 4 4 4 kyselina (5-chlor-2-methyl-fenyl- 325,81 amino)-(5-methylsulfanyImethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2-ethyl-fenylamino)-(5- 305,39
-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl) octová kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)- 333,44 -(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (5-methylsulfanyImethyl- 361,33
-furan-2-yl)-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-octová kyselina (2-isopropyl-fenylamino)- 319,42 -(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)- 435,14
-(5-methylsulf anyImethy1-furan-2-yl)-octová kyselina (4-terč.-butyl-fenyl- 333,44 amino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (5-chlor-2-methyl-fenyl- 391,87 amino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanyImethyl)furan-2-yl]-octová kyselina (2-ethyl-fenylamino)-[5- 371,45
-(furan-2-ylmethylsulfanyImethyl) 358.2
360.2 /
362.2 326,0
306,0
334,1
362,0
Γ
316,2 (m-co2)
320,1 (m-co2)
390,0 /
392,0
334,0
392,0 /
394,0
372,1 <·,
Λ •i
-furan-2-yl]octová
| 37 | kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yll-octová | 399,5 | 400,1 |
| 38 | kyselina (5-(furan-2-ylmethylsulfanyImethy1)-furan-2-yl]-(2-isopropylfenylamino)-octová | 385,48 | 386,2 |
| 39 | kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)- [5-(furan-2-ylmethylsulf anylmethyl) -furan-2-yl] - octová | 399,5 | 400,1 |
| 40 | methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylamino)methyl] -2-methyl-furan-3-karboxylové | 443,23 | 442,1 / 444,0 / 445,0 |
| 41 | methylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbony1-methyl]-2-methyl-furan- 3-karboxylové | 365,81 | 366.1 / ' 368.1 |
| 42 | methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-fenoxy-fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3karboxylové | 409,43 | 408,3 / 410,2 |
| 43 | ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylamino) -methyl]- 2-methyl-furan-3-karboxylové | 457,26 | 456,2 / 458,0 / 459,1 |
| 44 | ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]- 2-methyl-furan-3-karboxylové | 365,81 | 366.1 / 367,0 7 368.1 |
α ·
ethylester kyseliny 5-[(4-chlor- 379,83
-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbony1-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(2-chlor- 383,8
-4-fluor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan- 3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[ethoxy- 423,46 . karbonyl-(4-fenoxy-fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(2,3-di- 400,25 chlor-fenylamino)-ethoxykarbonylmethyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny (4-hydroxy- 401,19 methyl-furan-2-yl)-(4-jod-fenylamino) -octové ethylester kyseliny (2,4-di- 344,19 chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (4-chlor-2- 323,77
-methyl-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (4-hydroxy- 367,4 methyl-furan-2-yl)-(4-fenoxy-fenylamino)-octové ethylester kyseliny (2,3-di- 344,19 chlor-fenylamino)-(4-hydřoxymethyl-furan-2-yl)-octové ethylester kyseliny (2,3-di- 314,16 chlor-fenylamino)-furan-2-yl380.1 /
382.1
384.1 /
385,0
422,4 /
424.2
400,0 /
402,0
402.2
344.2 /
346.2
324.3
368,3
344.1 /
346.1 314,4 /
octové methylester kyseliny 5-[karboxy- 462,1 -(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové kyselina (5-methylsulfanylmethyl- 279,31 -furan-2-yl)-(pyrazin-2-ylamino)octová kyselina (3,5-dibrom-pyridin-2-yl- 436,13 amino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)octová kyselina (3,5-dibrom-6-methyl- 450,15
-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-y1)-octová methylester kyseliny 5-[(4-brom-2- 402,63
-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové methylester kyseliny 5-[karboxy- 314,29 -(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové methylester kyseliny 5-[karboxy- 358,17 -(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[karboxy- 409,43
-(2-fenoxy-fenylamino)-methyl]316,3
460.9 /
462.9 /
464.9 280,0
436.8 /
438.8
448.9 /
450.8 /
452.8 (m-co2)
356.4 /
358.4 /
360.3 (M-C02)
269.4
358,0 /
360,0 (m-co2)
312,4
410,1 (m-co2) • ·
ΦΦ · φφ • ·· · · ·
-'· φ ♦ φ · φ· • · φ · · *· φ · • · φφφ φφφφ * ·«
-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové 63 ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2- 430,68
-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2,4-dimethy1-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4- 342,35
-kyano-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethy 1 - furan- 3 - karboxy lové ethylester kyseliny 5-[karboxy- 386,23
-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl].-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2- 416,65
-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[karboxy- 328,32
-(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ethylester kyseliny 5-[karboxy- 372,2
-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové kyselina (5-terc.-butyl-lH- 293,32
-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (4-brom-2-chlor-fenyl- 360,66 amino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)octová
364,4 (m-co2)
384.3 /
386.2 /
388.2 (M-C02)
297.4 (m-co2)
340.3 /
342.2 418,0 (M-C02)
370.4 /
372.3 (M-C02)
283.4
372,0 /
374,0 (M-C02)
326,3
294.5 (M-C02)
314,4 /
• ·
| 71 | kyselina (4-kyano-fenylamino)-(3- | 272,32 | 316.3 / 318.3 (M-C02) | |
| i». | 72 | -methyl-thiofen-2-yl)-octová kyselina (3,5-dichlor-fenyl- | 316,2 | 227,4 (M-CO2) |
| 73 | amino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová kyselina (3,5-dichlor-fenyl- | 286,11 | 270.4 / 272.4 286,3 | |
| 74 | amino)-furan-2-yl-octová ethylester kyseliny [5-(furan- | 463,55 | / 288,3 (M-CO2) 464,0 | |
| 75 | -2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-fenoxy-fenylamino)-octové ethylester kyseliny (5-ethoxy- | 457,5 | 458,0 | |
| 76 | karbonylmethyl-thiofen-2-yl)-(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové ethylester kyseliny {5-(1-(4- | 362,4 | 363,0 | |
| 77 | -kyano-1H-pyrazol-3-ylamino)-3-methoxy-2-oxo-propyl]-thiofen-2-yl}-octové kyselina (4-ethyl-fenylamino)- | 305,39 | 306,1 | |
| li | 78 | -(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (3-chlor-2-methyl- | 325,81 | (M-CO2) 260,2 326,0 |
-fenylamino)-(5-methyl- / sulfanylmethyl-furan-2-yl)- 328,0 octová (M-CO2)
280,2 • · ··· ·
44 44
| 79 | kyselina (4-chlor-fenylamino) -(5-methylsulfanyImethyl-furan-2-yl)-octová | 311,78 | 311,9 / 314,0 (m-co2) 266,1 |
| 80 | kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-o-tolylamino-octová | 291,36 | 292.1 (M-CO2) 246.2 |
| 81 | ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové | 405,75 | (M-CO2) 360,2 / 362,1 |
| 82 | ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-fenylamino)-methyl]-2-methylfuran-3-karboxylové | 337,75 | 338,0 (M-C02) 292,2 |
| 83 | ethylester kyseliny 5 -[karboxy-(2-chlor-4-fluor-fenylamino)-methyl]- 2-methyl-furan-3-karboxylové | 355,74 | 356.8 / 358.9 (m-co2) 310,2 |
/
312,2
| 84 | ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3 -karboxylové | 355,74 | (M-CO2) 310.2 7 312.2 |
| 85 | ethylester kyseliny | 372,2 | (M-C02) |
| 5-[karboxy-(2,3-dichlor-fenyl- | 310,2 | ||
| amino)-methyl]-2-methyl-furan- | / | ||
| - 3-karboxylové | 312,2 | ||
| 86 | kyselina (2,4-dichlor-fenyl- | 316,2 | (m-co2) |
jH!* • · · · ♦>
amino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová
87· kyselina (4-chlor-3-trifluor- 349,75 methyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová kyselina (2,4-dichlor-fe'nyl- 286,11 amino)-furan-2?yl-octová kyselina (4-chlor-3-tri- 319,66 fluormethyl-fenylamino)-furan-2-yl-octová kyselina (4-jod-fenylamino)- 403,23
-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2,4-dichlor-fenyl- 346,23 amino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (4-chlor-3-trifluor- ’ 379,78 methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethylfuran-2-yl)-octová kyselina (2-chlor-fenylamino)- 311,78
-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová
270.3 /
272.3 (M-C02)
304.4 /
306.3
286.3 /
288,1 (m-co2)
240.4 /
242.4 (m-co2)
274.5 /
276.5 403,9 (M-CO2)
358.1 (m-co2)
300.2 /
302.1 (M-CO2)
334.1 /
336.1 312,0 /
314,0 (M-CO2) 'i
| 366.2 / 368.2 326,0 | |||
| 94 | kyselina (4-chlor-2-methyl- | 325,81 | |
| 95 | -fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl -furan- 2-yl) -octová kyselina (2-chlor-4-fluor-fenyl- | 329,77 | / 328,0 (m-co2) 280,2 / 282,2 330,0 |
| amino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová i ' | (m-co2) 284.2 / 286.2 | ||
| 96 | kyselina (2-chlor-4-methyl- | 325,81 | 326,0 |
| fenylamino)-(5-methylsulfanyl- | í | ||
| methyl-furan-2-yl)-octová | 328,0 (M-CO2) | ||
| 97 | kyselina (2,3-dichlor-fenyl- | 346,23 | 280,2 (m-co2) |
| 98 | amino)-(5-methylsulfanylmethyl -furan- 2-yl) -octová kyselina [5-(furan-2-yl- | 469,29 | 300,2 / 302.1 470.1 |
| 99 | methylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-jod-fenylamino)octová kyselina (4-chlor-3-trifluor- | 445,84 | / 471.7 446.7 |
| methyl -f enylamino) -[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl) -furan-2-yl]-octová | / 447.6 (m-co2) 400.6 |
100 <Λ.
101
102
103
104
106
113
| ·'» · • · · | ··' ·.· ·· • 4 '· · | |
| - 56 - | • ···* • · ···« ·) | f· · · 4 · 4 4 - · ·'· « · • * · · 4 4 |
| / 401,5 | ||
| kyselina (4-chlor-2-methyl- | 391,87 | 392,5 |
| -fenylamino) - [5-(furan^-yl- | / | |
| methylsulf anylmethyl) - furan- | 393,4 | |
| -2-yl]-octová kyselina (2-chlor-4-methyl- | 391,87 | 392,2 |
| -fenylamino)-[5-(furan-2-yl- | / | |
| methylsulfanylmethyl)-furan- | 394,8 | |
| -2-yl]-octová kyselina (4-chlor-3-trifluor- | 421,82 | (M-C02) |
| methyl -feny lamino) -(5-ethoxy- | 376,4 | |
| karbonylmethyl-thiofen-2-yl) - | • / | |
| octová | 378,4 | |
| kyselina (4-acetyl-3,5-di- . | 335,78 | (m-co2) |
| methyl-furan-2-yl)-(2-chlór- > | . · | 290,3 |
| -4-methyl-fenylamino)-octová | / ' | |
| 292,2 | ||
| kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl- | 356,2 | (m-co2) |
| -furan-2-yl)-(2,3-dichlor-fenyl- | 310,3 | |
| amino) -octová | / | |
| 312,2 | ||
| kyselina (3,5-dichlor-fenyl- | 346,23 | 345,9 |
| amino)-(5-methylsulfanylmethyl- | / | |
| -furan-2-yl)-octová | 347,9; 300,0 / 302,0 | |
| (m-co2) | ||
| kyselina (3-chlor-fenylamino)- | 297,8 | 297,9 |
| -(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)- | (MH) | |
| -octová | ||
| kyselina (3,4-dichlor-fenyl- | 332,2 | 332,0 |
114 (·· amino)-(5-merkaptomethyl-furan- (MH)
-2-yl)-octová
Všeobecný pracovní předpis 2 (AAV 2)
3,5-dichloranilin (10 mmol), hydrát kyseliny glyoxylové (11 mmol) a derivát furanu IV-A, popřípadě thiofenu IV-B (30 mmol) se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a míchá se po dobu 14 hodin při teplotě 40 °C . Reakční směs se zahustí a čistí se pomocí MPLC na RP4-silikagelu (Polygoprep 60-130 C4, Macherey-Nagel, Postfach 101352 , D-52313 Duřen, Deutschland) za použití směsí methylalkohol/voda různého složení a za přídavku 0,1% kyseliny octové. Po zahuštění produkčních frakcí se produkt isoluje ve formě olej ovité kapaliny.
Všeobecný pracovní předpis 3 (AAV 3) - mikrovlnné ozáření
Reakce za mikrovlnného ozáření se provádějí v laboratorním mikrovlnném přístroji Fabrikats MLS ETHOS 600 firmy MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, Deutschland).
Pro syntesu se dají reakční komponenty II, III a IV-A popřípadě IV-B a rozpouštědlo do tlakově stabilní reakční nádoby, která se uzavře teflonovým víkem a při udržování bezpečnosti se natlakujw až do odpuštění přetlaku. Kontrola reakční teploty se provádí ve druhé teflonové nádobě, která obsahuje stejné rozpouštědlo, jaké bylo použito při syntese. Řízení teploty se provádí přes interní optiku ze skelných vláken, která jsou vedena v křemeně trubce a externě je kontrolována řídícím počítačem.
»' 4 · “9 4 444
3,5-dichloranilin (10 mmol), hydrát kyseliny glyoxylové (11 mmol) a derivát furanu IV-A, popřípadě thiofenu IV-B (30 mmol) se rozpustí v 10 ml acetonitrilu, v mikrovlnném zařízení se v průběhu jedné minuty zahřeje na teplotu 50 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 5 minut. Mikrovlnné záření se používá s výkonem 800 V a je kontrolováno a regulováno řídícím počítačem. Po ochlazení se nádoba umístí do ledové vody, opatrně se otevře a rozpouštědlo se na rotační odparce odstraní.
Reakční směs se čistí pomocí MPLC na RP4-silikagelu (Polygoprep 60-130 C4, Macherey-Nagel, Postfach 101352,
D-52313 Duřen, Deutschland) za použití směsí methylalkohol/ voda různého složení a za přídavku 0,1% kyseliny octové. Po zahuštění produkčních frakcí se produkt isoluje ve formě olejovité kapaliny.
Pro výrobu hydrochloridové soli se surový produkt rozpustí v butan-2-onu a za chlazení ledem a míchání se smísí s ekvimolárním množstvím vody a potom s ekvimolárním množstvím TMSC1. Po stání přes noc se vysrážená hydrochloridová sůl odsaje a usuší, nebo se srážení vyvolá odstraněním rozpouštědla ve vakuu.
V následujícím jsou uvedena 4H-NMR data některých sloučenin, vyrobených podle AAV 2 a AAV 3. NMR data byla získána při 600 MHz, přičemž jako rozpouštědlo byl použit dg-DMSO.
Ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(thiofen-2-yl)-octové (115) δ = 1,20 ppm (t, 3H, CH^), 4,16 ppm (q, 2H, OCH2), 5,65 ppm ·· Γ· ·*' ·· ·· ···· * · · '· · · · · '· ·· · · 9 · · · · · 9 • ···· <9' 9 · · 9 9 9 9 · • · 9 9 9 '9 9 9 9 9
999 9 'f9 9 9 9 9 9 9 9 9 (dd, ΙΗ-α-CH), 6,65 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,80 pm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), 7,10 ppm (m, 1H, thiofen-H), 7,20 ppm (d, 1H, thiofen-H), 7,50 ppm (d, 1H, thiofen-H).
Ethylester kyseliny (4-bromfuran-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octové (116) δ =1,15 ppm (ΐ, 3H, CH3), 4,15 ppm (q, 2H, 0CH2), 5,50 pp (d, 1H, α-CH), 6,60 ppm (s, 1H, furan-H), 6,70 ppm (s, 1H, furan-H), 6,75 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,80 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6H), 7,80 ppm (d, ΙΗ-α-ΝΗ).
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-propylthiofen-2-yl)-octové (117-HC1) =0,95 ppm (ti 3H, CH3), 1,20 ppm (ΐ, 3H, CH3), 1,60 ppm (q, 2H, CH2), 2,70 ppm (ΐ, 2H, CH2), 4,15 ppm (q, 2H, OCH2), 4,80 ppm (s, 2H, a-NH2 + a 1H, α-CH), 5,50 ppm (d, 1H, thiofen-H), 6,40 ppm’ (d, 1H,. thiof en-H) , 6,40 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,72 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H).
Ethylester kyseliny (3,5-dichlorf enylamino) - (’3-methylthiofen-2-yl)-octové (118) δ = 1,15 ppm (ΐ, 3H, CH3), 2,20 ppm (s, 3H, 2-CH3-thiofen), 4,10 ppm (q, 2H, OCH2), 5,50 ppm (d, 1H, α-CH), 6,65 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6H), 6,80 ppm (d, 1H, thiofen-H), 7,28 ppm (d, 1H, thiofen-H).
Kyselina (5-terc.-butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octová (119) δ = 1,22 ppm (s, 9H, terc.-Bu); 5,24 ppm (d, 1H, α-CH); 5,99 ppm (d, 1H, furan-H); 6,26 ppm (d, 1H, furan-H); 6,54 ppm (s, 1H, aryl-4-CH); 6,73 ppm (s, 2H, aryl-2H a aryl-6H);
8,27 ppm (d, 1H, α-NH); 13,80 ppm (s (breit), 1H, C02H).
• · · · A · · · · · A A • · .· · · · A A A • · · A ·· · · · A · • ···« · A ·» A ·. A A · • A · · · · · A · ·
Hydrochlorid kyseliny (5-terc.-butyl-furan-2-yl)-3,5-dichlorfenylamino)-octové (119-HC1) δ = 1,25 ppm (s, 9H, terč.-butyl); 5,30 ppm (m, ÍH, α-CH); 6,00 ppm (d, ÍH, furyl-H); 6,30 ppm (d, ÍH, furyl-H); 6,65 ppm (m, ÍH, α-NH); 6,70 ppm (s, ÍH, aryl-H); 6,75 ppm (s, 2H, aryl-H).
Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(methylsulfanyl)methyl-furan-2-yl]-octová (106) δ = 2,02 (s, 3H, SCH3), 3,69 ppm (s, 2H, CH2S), 5,30 ppm (d, ÍH, α-CH), 6,22 ppm (s, ÍH, furan-H), 6,37 ppm (s, ÍH, furan-H), 6,63 ppm (s, ÍH, aryl-4-H), 6,73 ppm (s, 2H, aryl-2H a aryl-4H); 6,79 ppm (d, ÍH, α-NH), 13,17 ppm (s (breit), ÍH, CO2H).
Hydrochlorid kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(methylsulf anyl)methyl-furan-2-yl]-octové (106-HC1) δ = 2,08 ppm (s, 3H, SCH3), 2,50 ppm (2, 2H, CH2S), 3,70 ppm (s, 2H, a-NH2 +); 5,37 ppm (m, ÍH, α-CH); 6,25 ppm (d, ÍH, furan-H); 6,40 ppm (d, ÍH, furan-H); 6,80 ppm (s, ÍH, aryl-4-H); 6,78 ppm (s, 2H, aryl-2H a aryl-6H).
Sodná sůl kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylsulfanylmethylfuran-2-yl)-octové (106-Na) δ = 2,99 ppm (s, 3H, SCH3) , 3,65 ppm (s, 2H, CH2S) , 4,45 ppm (m, ÍH, α-CH), 6,10 ppm (m, 3H, aryl-H), 6,45 ppm (m, ÍH, ? α-NH), 6,50 ppm (d, ÍH, thiofen-H), 6,55 ppm (d, 2H, thiofen-H).
Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanyl)methyl)-furan-2-yl]-octová (122) δ = 3,68 ppm (s, 2H, CH2S), 3,73 ppm (s, 2H, CH2S), 5,33 (d, ÍH, α-CH), 5,72 ppm (m, ÍH, furan-H), 6,26 ppm (d, 1Ή, · · • · ·· ·.··»
furan-H), 6,27 ppm (d, 1Η, furan-H), 6,36 ppm (d, furan-H), 6,39 ppm (d, 1H, furan-H), 6,64 ppm (s, aryl-4-H), 6,74 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), (d, 1H, α-ΝΗ), 13,23 ppm (s (breit), 1H, CO2H).
1H,
1H,
7,55 ppm
Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanyl)methyl)-furán-2-yl]-Octová (120) δ = 3,73 ppm (s, 2H, CH2S), 3,80 ppm (s, 2H, CH2S) , 5,35 ppm (d, 1H, α-CH), 6,24 ppm (m, 1H, furan-H), 6,24 (d, 1H, furan-H), 6,30 ppm (d, 1H, furan-H), 6,38 ppm (s, 1H, furan-H), 6,43 ppm (d, 1H, furan-H), 6,43 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,74 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), 7,58 ppm (d, 1H, α-ΝΗ), 13,20 ppm (s (breit), 1H, C02H).
Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)-octová (121) δ = 2,08 ppm (s, 3H, SCH3), 3,96 ppm (s, 2H, CH2S), 5,30 (d, 1H, α-CH), 6,32 ppm (d, 1H, furan-H), 6,41 (d, 1H, furan-H), 6,61 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,73 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), 8,25 ppm (d, 1H, α-ΝΗ), 13,19 ppm (s (breit), 1H, C02H).
Kyselina (5-acetylsulfanylmethyl-furan-2.-yl) - (3,5-dichlorfenylamino)-octová (110) δ = 2,35 ppm (s, 3H, COCH3), 4,13 ppm (s, 2H, CH2S), 5,28 ppm (d, 1H, α-CH), 6,24 ppm (s, 1H, furan-H), 6,35 (d, 1H, furan-H), 6,63 ppm (s, 1H, aryl-4-H), 6,71 ppm (s, 2H, aryl-2-H a aryl-6-H), 8,29 ppm (d, 1H, α-ΝΗ), 13,13 ppm (s (breit), 1H, C02H). ‘
Kyselina (5-acetoxymethylfuran-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino) -octová (123)
Molární hmotnost (vypočteno): 358,18 g/mol;
'· 9 *· ·«·*
9 9 9 9 9
9 '·· · 9 9 · ι · · ·
9999 9 9 99 999 9 · · 0 9 .9 < 9« · • 9 9 β 9 · · 9 9.
(nalezeno): 356,0.
δ = 2,05 ppm (s, 3Η, COCH3), 5,00 ppm (s, 2H, CH2O), 5,20 ppm (m, 1H, α-CH), 6,40 - 6,50 ppm (m, 2H, furyl-H), 6,60 ppm (s, 1H, aryl-H), 6,65 ppm (s, 2H, aryl-H), 6,80 (d, 1H, ot-NH).
Další sloučeniny, vyrobené podle AAV 2 a AAV 3 , jsou uvedené v tabulce 2 .
Tabulka 2
| Př. | Sloučenina | Molární | hmotnost |
| vypočteno | nalezeno |
| 106 | kyselina (3,5-dichlor-fenylamino) -(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová | 412,3 | 410.2 (M-H) 366.2 (M-CO2) |
| 107 | kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová | 332,2 | 330.1 (M-H) 286.1 (m-co2) |
| 108 | kyselina (3,5-dichlor-fenyl•amino)-(5-methyl-thiofen-2-yl)-octová | 316,2 | 314,0 (M-H) 270,2 (m-co2) |
| 109 | kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-hydroxymethyl-thiofen-2-yl)-octová | 332,2 | 331,9 (M-H) 286,1 (M-C02) |
| 110 | kyselina (5-acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5- | 374,2 | 372,3 (M-H) |
• · « ·· ·· ···· « « « ·«· · · · • « · « · β ·* · * · « 9999 99 99 999 9 9 ·, 9 9 9 9 » · · ·' «1·β · ·· ·· 99 99
| -dichlor-fenylamino)-octová | 327,6 (M-CO2) 328,0 | |
| kyselina (3,5-dichlor-fenyl- | 330,2 | |
| amino)-(5-ethyl-thiofen-2- | (M-H) ' | |
| -yl)-octová | 284,2 (m-co2) | |
| kyselina (3,5-dichlor-fenyl- | 344,3 | 342,0 |
| amino)-(5-n-propyl-thiofen- | (M-H) | |
| -2-yl)-octová | 298,2 (m-co2) |
Všeobecný pracovní předpis 4 (AAV 4)
Syntésa sé provádí analogicky jako je popsáno N. A. Petasisem a kol., Tetrahedron (1997), 16463-16470 : V 50 ml dichlormethanu se rozpustí 10 mmol hydrátu kyseliny glyoxylové, za míchání se přidá 10 mmol anilinové komponenty II a 10 mmol boronové kyseliny derivátu furanu, popřípadě thiofenu IV-A, popřípadě IV-B a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se malým množstvím studeného dichlormethanu a substance se za vysokého vakua usuší. Získá se takto produkt ve formě bezbarvé krystalické látky.
V následuj ícím j sou uvedena ^H-NMR data některých sloučenin, vyrobených podle AAV 4. NMR data byla získána při 300 MHz, popřípadě 600 MHz, přičemž jako rozpouštědlo byl použit d^-DMSO.
Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-thiofen-3-yl)-octová (124) Molární hmotnost (vypočteno): 302,18 g/mol;
(nalezeno): 301,9.
| - 64 - | • · · « ·»«· · 9· | >9 · ·· | |||
| δ = | 5,25 ppm (m, | 1H, | α-CH), 6,65 ppm | (s, 1H, aryl-H), | 6,70 |
| ppm | (s, 2H, aryl | -Η) , | 7,85 ppm (m, 1H, | α-NH), 7,15 ppm | (d, |
| 1H, | thiofen-H), | 7,50 | - 7,60 ppm (dd, | 2H, thiofen-H), | 13,00 |
| (s, | (breit), 1H, | COOH). ' |
Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(4-methylthiofen-2-yl)-octová (126)
Molární hmotnost (vypočteno): 358,18 g/mol;.
(nalezeno): 317,1.
δ =? 2,20 ppm (2, 3H, CH3) , 5,40 ppm (d, 1H, α-CH) , 6,65 ppm (s, 1H, aryl-H), 6,75 ppm (s, 2H, aryl-H), 6,90 ppm (d, 1H, α-ΝΗ), 7,00 - 7,10 ppm (s, 2H, thiofen-H), 13,30 ppm (s, (breit), 1H, COOH).
Kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyTthiofen-2-yl)-octová (125)
Molární hmotnost (vypočteno): 358,18 g/mol; ’ ' (nalezeno): 316,2.
δ = 2,40 ppm (s, 3H, CH3), 5,40 ppm (d, 1H, α-CH), 6,60 '6,70 ppm (m, 2H, α-NH a aryl-H), 6,70 ppm (s, 2H, aryl-H), 6,90 ppm (d, 1H, thiofen-H), 6,95 ppm (d, 1H, thiofen-H), 13,30 ppm (s (breit), 1H, COOH).
Sodná sůl kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylthiofen-2-yl)-octové (125-Na) δ = 2,40 ppm (s, 3H, CH3), 5,30 ppm (d, 1H, α-CH), 6,60 6,80 ppm (m, 4H, α-NH a aryl-H), 6,85 ppm (d, 1H, thiofen-H), 6,90 ppm (d, 1H, thiofen-H).
Kyselina (5-chlorthiofen-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octová (127)
Molární hmotnost
9 9
S « · 4 9 1 ··· • ···· · · · ·' «, *· · · 9 · ·
4 9 4 4 9 9 * · (vypočteno): 336,63 g/mol;
(nalezeno): 335,7.
δ = 5,50 (d, ÍH, α-CH), 6,65 ppm (s, ÍH, a-NH), 6,70 ppm (s, ÍH, aryl-H), 6,80 ppm (s, 2H, aryl-H), 7,00 ppm (d, ÍH, thiofen-H), 7,05 ppm (d, ÍH, thiofen-H), 13,50 ppm (s (breit), ÍH, COOH).
Sodná sůl kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-chlorthiofen-2-yl)-octové (127-Na) δ = 4,55 (d, ÍH, α-CH), 6,55 ppm (s, ÍH, aryl-H), 6,60 ppm (s, 2H, aryl-H), 6,75 ppm (d, ÍH, thiofen-H), 6,85 ppm (d, ÍH, thiofen-H).
Studie vazby na receptory (glycin-vazebná místa NMDA-receptorového kanálu)
Zkoušky pro zjištění afinity sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I pro glycinová vazebná místa NMDA-receptorového kanálu byly prováděny na homogenátech mozkových membrán (homogenát z Cortex- a Hippocampus -Areál z mozku· samčích krys, kmen Vistar) podle Barona B.
Μ. , Harrison, Gross, R. S, Haves C. a Towers P, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuticus, Vol. 279, str. 62 až 68 (1996).
K tomu byl Cortex a Hippocampus vypreparován z čerstvě odebraných krysích mozků a homogenisován v 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru, 0,32 mol/1 sacharosy pH 7,4 (10 ml/g čerstvé hmotnosti) pomocí Potterova homogenísátoru (firma Braun, Melsungen, Deutschland, 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu) za chlazení ledem a potom odstřeďován po dobu 10 minut při 1000 g a teplotě 4 °C . První supernatant se uloží a sediment se znovu homogenisuje s 5 mmol/1 TRIS66 ·» ·4 t · * g J ··· • · · et ··
-acetátového pufru, 0,32 mol/1 sacharosy pH 7,4 (5 ml/g čerstvé hmotnosti Cortexu a Hippocamu krysího mozku) se homogenisuje pomocí Potterova homogenisátoru (10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu) za chlazení ledem a potom se odstředuje po dobu 10 minut při 1000 g a teplotě 4 °C . Získaný supernatant se spojí se supernatantem z prvního odstřeďování a odstředuje se při 17000 g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C . Supernatant po tomto odstředění se vylije a sediment membrán se vyjme 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 8,0 (20 ml/g původní čerstvé hmotnosti) a homogenisuje se za 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu.
Potom se membránový homogenisát inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C a odstředuje se po dobu 30 minut při 50000 g a teplotě 4 °C .. Supernatant se vylije a centrifugační kyvety se sedimentem membrán se uzavřou parafinem a mrazí se po dobu 24 hodin při teplotě -20 °C . Potom se následující den sediment membrán nechá roztát a vyjme se pomocí 5 mmol/1 ledového TRIS-acetátového pufru, 0,1 % saponinu (Hmotnost/objem) pH 7,0 (10 ml/g původní čerstvé hmotnosti), homogenisuje se za 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu a potom se odstředuje po dobu 20 minut při 50000 g a teplotě 4 °C . Získaný supernatant se vylije, sediment se vyjme malým objemem 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 7,0 (asi 2 ml/g původní čerstvé hmotnosti a znovu se homogenisuje za 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu. Po stanovení obsahu proteinů se membránový homogenát upraví 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 7,0 na koncentraci proteinu 10 mg proteinu/ml a po stejných dílech se nechá zmrazit až do provádění pokusů.
Pro test vazby na receptory se vzorek nechá roztát, zředí se 1 : 10 5 mmol/1 TRIS-acetátovým pufrem, pH 7,0, ··· · homogenisuje se za 10 zdvihů při 500 otáčkách za minutu za chlazení ledem v Potterově homogenisátoru a odstředůje se po dobu 60 minut při 55000 G při teplotě 4 °C . Supernatant se oddekantuje a membránový sediment se naředí pomocí ledového 50 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 7,0 na koncentraci proteinu 1 mg/ml a znovu se homogenisuje za 10 zdvihů při 500 otáčkách za minutu a za míchání pomocí magnetického míchadla se v ledové lázni udržuje v suspensi. Z tohoto membránového homogenátu se použije vždy 100 μΐ na 1 ml vsázky v testu vazby na receptory (0,1 mg proteinu/ml v konečné vsázce).
Ve vazebném testu se jako pufr použije 50 mmol/1 TRIS-acetátový pufr pH 7,0 a jako radioaktivní ligand 1 nmol/1 (^H)-MDL 105.519 (Baron Β. M. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, str. 62 - 68 (1996)). Podíl nespecifické vazby se stanovuje za přítomnosti 1 mmol/1 glycinu.
V dalších vsázkách se přidávají sloučeniny podle předloženého vynálezu v koncentračních řadách a zjištuje se vytěsňování radioaktivního ligandu z jeho specifické vazby na glycin-vazebné místo NMDA-receptorového kanálu. Odpovídající trojnásobné vsázky se inkubují po dobu 120 minut při teplotě 4 °C a potom se pro stanovení radioaktivních ligandů, vázaných na membránový homogenát, získají filtrací přes filtrační materiál ze skelných vláken (typ Vhatman GF/B, firma Adi Hassel, Múnchen, Deutschland). Radioaktivita, získaná z filtru ze skelných vláken, se měří po přídavku scintilátoru v β-čítači.
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu ke glycinovým vazebným místům NMDA-receptorového kanálu se vypočte jako IC5Q (koncentrace s 50 % vytěsnění radioaktivního • e ligandu z jeho specifické vazby) podle zákona ό vzájemném působení hmoty pomocí nelineární regrese a po přepočtu (podle Cheng-Prussoffovy rovnice (Z. Cheng, V. H. Prusoff,
1973, iochem. Pharmacol., Vol. 22, str. 3099 - 3108)) se uvádí v tabulce 3 jako hodnota Ki střední hodnota +/standardní odchylky ze tří nezávislých pokusů) nebo jako procentuální podíl vázaných radioaktivních ligandů s.o., které jsou při koncentraci 10 μπι testované substance podle předloženého vynálezu vytěsněné ze své specifické vazby.
T a b u 1 k a 3
Př. Sloučenina Glycin-vazebné místo
NMDA-receptor. kanálu K_^ vytěsnění (gmol) (%, 10 gmol)
106 kyselina (3,5-dichlor- 65 fenylamino)-(5-methylsulfanyl)methylfuran-2-yl]-octová
106- hydrochlorid kyseliny 91
HCl (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylsulfanyl)methyl-furan-2-yl]-octová
106- sodná sůl kyseliny 2,980 78
Na (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethylfuran-2-yl]-octové
107 kyselina (3,5-dichlor-fenyl- 101 amino)-(5-merkaptomethyl-
ϊ
-furan-2-yl)-octová
109 kyselina (3,5-dichlor-fenylamino) -(5-hydroxymethyl-thiofen-2-yl)-octová
110 kyselina (5-acetylsulfanyl- 0,120 methyl-furan-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octová
111 kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-ethyl-thiofen-2-yl)-octová
113 kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová
114 kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová
119- hydrochlorid kyseliny
HCl (5-terc.-butyl-furan-2-yl)-3,5-dichlorfenylamino)-octové
120 kyselina (3,5-dichlorfenyl- 0,470 amino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanyl)methyl)-furan-2-1
-yl]-octová
121 kyselina (3,5-dichlorfenyl- 0,290 amino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)-octová
123 kyselina (5-acetoxymethyl- 5,03 furan-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octová
125- sodná sůl kyseliny 5,03
Na (3,5-dichlorfenylamino) - (5-methyl104
103
106 thiofen-2-yl)-octové
126 kyselina (3,5-dichlor- 15,38 52 fenylamino)-(4-methylthiofen-2-yl)-octová
127 kyselina (5-chlor- 2,57 68 thiofen-2-yl)-(3,5dichlorfenylamino)-octová
127- sodná sůl kyseliny * 72
Na (3,5-dichlorfenyl- ' amino)-(5-chlorthiofen-2-yl)-octové )
Farmaceutický přípravek léčiva podle předloženého vynálezu g hydrochloridu kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyldisulfanyl-methylfuran-2-yl)-octové (121) se rozpustí při teplotě místnosti vil vody pro injekční účely a potom se přídavkem chloridu sodného nastaví na isotonické podmínky.
• 6 ··· · «··· * · ♦ * «· ·«
- 71 λΌ03<®SSř. telioS advokát to m PRAHA 2. Há&ova >.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterém 1 1A značí kyslíkový atom nebo atom síry,R1 značí arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, ·· 4 »··· · 4R3, R4 a R3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -Sír6r7r8( skupinu -(CH2)n-0-(CH2)m-R9, přičemž n = 1,. 2, 3 nebo 4am = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)o-S-(CH2)q-R1^, přičemž o = 1, 2, 3 ' nebo 4m p = 1 nebo 2 a q = 0, 1, 2, 3. nebo 4, skupinu-(CH2)r-CO2R11, přičemž r = 0, 1,.2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)s-0CRl2, přičemž s = 0, 1, 2, 3 nebo 4 něho skupinu -COR^3,R3, R2 a r8 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,R9 a Rl® značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu ,R11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH2-fenylovou skupinu,OR značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy neboI.C' * w » * · · · <··< ·- 73 • · ‘ 9 · '« · • ♦ · ·· ♦· arylovou skupinu,R13 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu NR14R13,R14 a R13 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo společně tvoří skupinu -(Cl·^)]^-, kde k = 4, 5 nebo 6 , přičemž alkyl značí necyklický uhlovodíkový zbytek, který je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, cykloalkyl značí alicyklický uhlovodíkový zbytek, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, aryl značí zbytek ze skupiny zahrnující ,4 • 4 heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatom nebo 2, 3, 4 nebo 5-stejných nebo různých heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubsfituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný,R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 a R27 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR , skupinu S(O)tR29, kde t = 0, 1 nebo 2, skupinu SO2OR3®, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,.kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž4 ·* 4 4 ····4 4 4 4 4 φ ^4 444 · 4 t· • 4 4 · < 4 ·· * '4 -4 4' · 4 · 44 · 4 4 4 4' 4 .fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CO2R nebo skupinu -NR32R33, r28 , r29, r30 a r31 znač£ nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -NR34R33,R32 a R33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu , přičemž h = 4, 5 nebo aR34 a R35 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se ί>· · 9 9 /· »»· « až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skppinu -(Cl^jg , přičemž g = 4, 5 nebo 6 ’ přičemž je vyloučena kyselina (4-methoxy-fenylamino)-thien-2-yl-octová.
- 2. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě racemátů, ve formě čistých enantiomerů nebo diastereomerů nebo ve formě směsí enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi. . , .
- 3. Substituované deriváty'kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterémR1 značí arylovou nebo heterocyklylovou1 skupinu,R2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,R^, R^ a r5 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cyk77 '· · · i 99999 · · • i'· « φ · · 9 « • ' · · · « 9 99 ·♦' ·' · 9 · »9' 9 · · · · « « · « * ♦ 9 ·» ·'* loalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou^ skupinu, alkylheterocyklylovou^ skupinu s 1 až 6 uhlíkovými zr *7 q atomy v alkylu, skupinu -SiR R R , skupinu - (CH2)η-θ~ (CH2)m-R9, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a m = 0, 1 nebo 2 nebo skupinu -(CH2)θ-Sp-(CH2)-R-^-θ, přičemž o = 1, 2, 3 nebo 4, ρ = 1 nebo 2 a q = 0, 1 .nebo 2, skupinu -(CH2)r-CO2R^^, přičemž r = 0, 1, 2 nebo 3, skupinu -(CH2)g-OCR , přičemž s = 0, 1 nebo 2, nebo skupinu -COR1^, r6, R? a r8 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,R^ a R1® značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu , rH značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH2-fenylovou skupinu,7Rx značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,R·*-·3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,- 78 • (♦ • >« pncemz aryl značí skupinu heterocyklyl značí zbytek, definovaný v nároku 1, heterocyklyl1 značí monocyklický nebo bicyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus je pětičlenný nebo šestičlenný a obsahuje jeden heteroatom nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, , ' £řR1^, R12, R1®, R1^ a r20 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR2^ , skupinu S(0)tR2^, kde t = 0 nebo 2, skupinu SC^OR2®, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou1 skupinu, alkylhetero799 99 cyklylovou3 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CC^R33 nebo skupinu -NR32R33,R28, R2^, ]ΐ2θ a R33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu aR32 a R33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu ’ Přičemž h = 4, 5 nebo 6.
- 4. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterémΊ ' ' 2 ' 'R značí arylovou nebo heterocyklylovou4^ skupinu,R značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, -propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu,R3, R4 a R3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,2-furylovou, 3-furylovou, 2-thienylovou a 3-thienyří 7 R lovou skupinu, skupinu -SiR^^R, skupinu -CH2-OH, skupinu -CH2-0-(C=0)-CH3, skupinu-(Cl^j-S -(Cl^q-R^Q, přičemž ρ = 1 nebo 2 a q = 0 nebo 1, skupinu -(CT^^-CC^R , přičemž r = 0 nebo 1,3 nebo skupinu -COR , ' >'44 4 • · ···· ·?.· ·9 · »♦ ·· »·»· 4 9 9 ί* <· '♦ 49 » 4 r6 , R7 a R8 značí nezávisle na sobě methylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, r!0 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo -C(=O)-methylovou skupinu,R44 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terč.-butylovou skupinu,3R značí methylovou skupinu,R4^, R47, R48, R4^ a R-^θ značí nezávisle na sobě vodíkový > atom, skupinu OR^^, skupinu S(O)tR^^, kde t = 0 nebo 2, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, methylovou, ethylovou, n-propylovou, ·'♦* ί* ·♦*>ι ' Μ· >> « ,.- ,., ť* /···» 'ΐφ·,1 · ' '· · φ ' ·· '!'♦ i, Χ· '·’ 'ί·<Λ φ Κφ -φφ··2-propylovou, n-butylovou, 2-butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, neopentylovou, isopentylovou, n-hexylovou nebo isohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -CO2R , r28, r29, a r31 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, trifluormethylovou nebo fenylovou skupinu,X-Y značí skupinu CR3^-CR39, CR3^-N nebo N-CR39, r36, r37, r38 a r39 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinu a R4Q a R41 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, S-alkylóvou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, C02-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -N=N-arylovou skupinu.
- 5. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterémR značí arylovou nebo heterocyklylovou skupinu,r.• *9 «Τ'*44' , 4 4 4 4 '4 44 4 * · '<*,· · > ’ '♦ • ->>·· ·, <· 4 «44 '* · 4 . . Λ 4 «ι '« ir4 •4 4 ‘«« » 4‘4R značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou nebo terč.-butylovou skupinu,R3 značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, skupinu -CH2-0H, -CH2SH, -CH2S-CH2, -CH2-S-CH2-furan-2-ylovou,-ch2-o-(c=o)-ch3, -ch2-s-(c=o)-ch3, -ch2-s-s-ch3, -CH2-S-S-CH2-furan-2-ylovou, -CH2-C02methylovou nebo -CH2C02ethylovou,R4 značí vodíkový atom, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu -CH2OH, -C02methylovou, -C02ethylovou nebo COmethylovou,Rznačí vodíkový skupinu atom, methylovou skupinu nebo ethylovou aryl značí skupinuX' •ί , ·«R16 značí, vodíkový atom, -0-fenylovou skupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou nebo terč.-butylovou skupinu,R12 značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,R1® značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, -O-fenylovou skupinu nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, 2-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu,R-*-9 značí vodíkový atom, atom chlóru nebo bromu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,R20 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,X-Y značí skupinu CR2^-CR29, CR2^-N nebo N-CR29,R2^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,R22 značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,OR ° značí vodíkový atom,R29 značí vodíkový atom nebo atom chloru nebo bromu, ··.£ ·*· <· <9 104 4 4 >9 9 9 i'· '· f4 >4 » ···· • 4 • '·...:· · 4R4^ značí vodíkový atom, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, C02-methylovou skupinu, C02~ethylovou skupinu nebo -N=N-fenylovou skupinu aR4-*- značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S-methylovou skupinu mebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou nebo terč.butylovou skupinu.
- 6. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I nebo. jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterémR1 značí 4-triflourmethoxy-fenylovou, 2-fenoxy-fenylovou, 4-fenoxy-fenylovou, 2-chlor-fenylovou, 4-chlor-fenylovou, 4-jod-fenylovou, 4-kyano-fenylovoů, 2-methylfenylovou, 2-ethyl-fenylovou, 4-ethyl-fenylovou,2-(2-propyl)-fenylovou, 4-(2-butyl)-fenylovou,4- terč.-butyl-fenylovou, 2,4-dichlor-fenylovou, 2,3-dichlor-fenylovou, 2,3-dichlor-fenylovou, 3,5-dichlor-fenylovou, 2,4-dibrom-fenylovou, 4-chlor-2-fluor-fenylovou, 2-chlor-4-fluor-fenylovou, 4-brom-2-chlor-fenylovou, 2-chlor-4-jod-fenylovou, 3-chlor-2-methyl-fenylovou, 4-chlor-2-methyl-fenylovou,5- chlor-2-methyl-fenylovou,.2-chlor-4-methyl-fenylovou, 4-chlor-3-trifluormethyl-fenylovou, 2,4-dibrom-5-methyl-fenylovou, 5-nitro-pyridin-2-ylovou, 3,5-dibrom-pyridin-2-ylovou, 3,5-dichlor-pyridin-2-ylovou, -chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylovou, 3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylovou, pyrazin-2-ylovou, 5-brom-pyrimidin-2-ylovou, 4-karboxyethyl-pyrazol-3-ylovou, 4-kyano-pyrazol-3-ylovou, 5-terc.-butyl85 ί'· · · · • 1· • ··« .· · f· :> ·-pyrazol-3-ylovou, 5-hydroxy-4-(4-fenylazo)-pyrazol-3-ylovou nebo 4-kyano-5-thiomethyl-pyrazol-3-ylovou skupinu,R2 značí vodíkový atom nebo ethylovou skupinu, značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo terč.-butylovou skupinu, nebo skupinu -CH2OH, -CH2SH, -CH2-S-CH3, -CH2-S-CH2-furan-2-ylovou, -CH2-0-(C=0)-CH3 , -CH2-,S-(C=0)-CH3 ,-CH2-S-S-CH3 , -CH2-S-S-CH2-furan-2-ylovou nebo -CH2C02ethylovou,R4 značí vodíkový atom, atom bromu, methylovou skupinu, nebo skupinu -CH2OH, -CO2měthýlovou, -C02ethylovou nebo COmethylovou, r5 značí vodíkový atom. nebo methylovou skupinu.
- 7. Substituované deriváty kyseliny aminů-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve kterém značí rA 3,5-dichlorfenylovou skupinu a 2R vodíkový atom.
- 8. Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli které j sou vybrané ze skupiny kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(5-nitro86 ό · ·· f·· ·« 9999 '9 V» ··.· ' '9 '9 9 χ/· ·
- 9 '· · ν9 9 9 9 9 9 ;9 « 99·· · 9 l· '·· · 9 9 9 '» « ' . · '· .· · · 9 · 9 · · «·«« · ι· 9 '· · ·· 9 9-pyridin-2-ylamino)octová * kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-y1)-octová * kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dibrom-5-methyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-methyl-thiofen-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yloctová * kyselina (3,5-dibrompyridin-2-ylamino)-furan-2-yloctová * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (5-brompyrimidin-2-ylamino)-furan-2-yl-octová ' * methylester kyseliny 5-[(3,5-dichlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny (5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ýlamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny 3-{[ethoxykarbonyl-(4-ethoxykarbonyl-5-methyl-furan-2-yl)-methyl]-amino}-lH-pyrazol-4-karboxylové ·· · • · · • · • ·· * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-5-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -ethoxykarbonyImethyl ] -2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-lH-pyrazol-3-ylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-kyano-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl ] -2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-’2-yl) -(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové * ethylester kyseliny (4-kyano-5-methylsulfanyl-lH-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-brom-2-chlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5 -(furan-2-ylmethylsulfanyImethyl)furan-2-yl]-octové * kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)-4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-ethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-sec.-butyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-methylsulfanyImethyl-furan-2-yl)-(4-trifluormethoxy-fenylamino)-octová * kyselina (2-isopropyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dibrom-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová • A * * · * • · A • A··* • A ···· · «· ·9 « A · • A ·** • A A · • .» · A • · A A «· ···· • A · • « AAAA A • · · » « « A A * kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]-octová * kyselina (2-ethyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl) -furan-2-yl] o.ctová * kyselina (4-sec .-butyl-fenylaínino) - [ 5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-y11-octová * kyselina (5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(2-isopropylfenylamino)-octová * kyselina (4-terc.-butyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylaraino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methylfuran-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-'fenoxy-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-jod-fenylaminó)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-fenylamino)-éthoxy-. karbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové ♦ethylester kyseliny 5-[(4-chlor-2-methyl-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2-chlor-4-fluor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]- 2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[ethoxykarbonyl-(4-fenoxy-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(2,3-dichlor-fenylamino)-ethoxykarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové‘ * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-jod-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (2,4-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxy89 ·*“·♦ . «··..·· ,Μ ···· .· ♦<··.:: :··..: :-· ί ·..··.,· methyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-(4- -hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-fenoxy-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (2,3-dichlor-fenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (2,3-dichlor-fenylamino)-furan-2-ylóctové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-ylj -(pyrazin-2-ylamino)-octová * kyselina (3,5-dibrom-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)octová * kyselina (3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * methylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kýano-fenylamino)-methy1]-2-methy1-furan-3-karboxylové * methylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-fenoxy-fenylamino)^methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové i .* ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2,4-dimethyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[(4-brom-2-chlor-fenylamino)-karboxy-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-kyano-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(3,5-dichlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (5-terc.-butyl-lH-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-brom-2-chlor-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-kyano-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)octová * kyselina ' (3,5-dichlor-fenylamino)-(3-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-furan-2-yl-octová * ethylester kyseliny [5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-fenoxy-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (5-ethoxykarbonylmethyl-thiofen-2-yl)“(5-hydroxy-4-fenylazo-lH-pyrazol-3-ylamino)-octové * ethylester kyseliny {5-[1-^-kyano-lH-pyrazol-S-ylamino) -3-methoxy-2-oxo-propyl] -thiofen-2-yl}-očtové * kyselina (4-ethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-o-tolylamino-octová * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-3-trifluormethyl- fenylamino) -methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2-chlor-4-fluor-fenylamino) -methyl ] -2-methyl-furan-.3-karboxylové «· ·· ·· · * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * ethylester kyseliny 5-[karboxy-(2,3-dichlor-fenylamino)methyl]-2-methyl-furan-3-karboxylové * kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(4-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-furan-2-yl-octová * kyselina (4-jod-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová kyselina (2,4-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-4-fluor-fenylamino)-(5-methylsulfanyl-methyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2-chlor-4-methyl-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (2,3-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina [5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-(4-jod-fenylamino)octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (4-chlor-2-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová- 92 « · · · · • · ·? · « ···«·«· * • · · · ·«·· · ·· * kyselina (2-chlor-4-methyl-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (4-chlor-3-trifluormethyl-fenylamino)-(5-ethoxykarbonylmethylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2-chlor-4-methyl-fenylamino)-octová * kyselina (4-acetyl-3,5-dimethyl-furan-2-yl)-(2,3-dichlor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina [2,2’]-bithiofenyl-5-yl-(3,5-dichlor-fenylamino)octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methyldisulfanylmethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-methyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-hydroxymethyl-thiofen-2-yl)-octová.* kyselina (5-ácetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-ethyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-n-propyl-thiofen-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlor-fenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina (3-chlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan93-2-yl)-octová * kyselina (3,4-dichlor-fenylamino)-(5-merkaptomethyl-furan-2-yl)-octová * ethylester kyseliny (3,5-dichlorfenylamino)-(thiofen-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (4-bromfuran-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octové * ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(5-propylthiofen-2-yl)-octové * ethylester kyseliny (3,5-dichlor-fenylamino)-(3-methylthiofen-2-yl)-octové * kyselina (5-terc.-butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlor-fenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová , * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyl- sulfanylmethyl)-furan-2-yl]-octová * kyselina 5-acetoxymethylfuran-2-yl-(3,5-dichlorfenylamino)-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-thiofen-3-yl-octová * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(5-methylthiofen-2-yl)-octová· s· * kyselina (3,5-dichlorfenylamino)-(4-methylthiofen-2-yl)-octová * kyselina (5-chlorthiofen-2-yl)-(3,5-dichlorfenylamino)-octová jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.9. Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové obecného • 9 ··· · · . · · · · • · · * · · · · • · 9 '9 9 9 9 9 9 9 • ······ 99 999 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9999· 9 99 99 99 9 vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ve kterémIA značí kyslíkový atom nebo atom síry,R1 značí arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,R3, R4 a R5 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se • 0 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -Sír6r7r\ skupinu -(CH2)n-0-(CH2)m-R9, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a m = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)Q-Sp-(CH2)q-RlQ, přičemž o = 1, 2, 3 nebo 4m p - 1 nebo 2 a q = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)r-CO2R11, přičemž r = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu - (CH2) g-OCR·*·2, přičemž s = 0, 1, 2, 3 nebo 4 nebo. skupinu -COR^3,A 7 ΛR° , R' a R° značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými, atomy nebo fenylovou skupinu,R9 a R^O značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(—O)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu ,R1'L značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo CH2-fenylovou skupinu,2R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu NR’*’4R13,R14 a R15 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou • · skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo společně tvoří skupinu kde k = 4, 5 nebo 6 , přičemž alkyl značí necyklický uhlovodíkový zbytek, který je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, cykloalkyl značí alicyklický uhlovodíkový zbytek, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, aryl značí zbytek ze skupiny zahrnující ···· heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatom nebo 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo různých heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, c® <ξ.17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 a R27OO značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR ,Q skupinu S(O)tR , kde t = 0, 1 nebo 2, skupinuO ASO2ORJ , atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo růzňě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až α-ι uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CO2R nebo skupinu -NR32R33, značí nezávisle na sobě vodíkový atom, • •φ · · · · · · 9 · • ·«···* · · · · · 9 tt · 9 · · · 9 9 9999 9 » ·· · · * 9 , ·· alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -NR^r-^S, r32 & r33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu (^2)^ , přičemž h = 4, 5 nebo 6 a r34 a r35 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(CH2)g , přičemž g = 4, 5 nebo 6 , • 4 ··( vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce IIII, ve kterém je R1 definovaný u obecného vzorce I· , s derivátem kyseliny glyoxylové obecného vzorce III ve kterém je Rz definovaný u obecného vzorce I rocyklem obecného vzorce IV a s hete-R3IV ve kterém jsou R3 , R4 a R3 'definované u obecného vzorce za působení kyseliny.
- 10. Způsob podle nároku 9 , vyznačující se t i m , že se postup provádí jako jednonádobový.
- 11.Způsob podle nároku 9 nebo 10,X- 100 ·« vyznačující se tím, že se reakce sloučenin vzorců II, III a IV provádí za působení mikrovlnného záření.
- 12. Způsob podle některého z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že se postup provádí v organickém rozpouštědle při teplotě 0 °C až 100 °C , obzvláště 15 °C až 50 °C .
- 13. Léčivo, obsahující sloučeinu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve kterém 1 <A značí kyslíkový atom nebo atom síry,R7 značí arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu- 101 • ··· · · s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,R3, R4 a R3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkýlcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se , 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -SiR^R^R^, skupinu -(0Η2)η-0-(CH2)m-R9, přičemž n = 1, 2, 3 nebo 4 a m = 0, 1,2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)O-Sp-(CH2)q-R^Ú přičemž o =1, 2, 3 nebo 4m p = 1 nebo 2 a q = 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu - (CH2) J.-C02R11, přičemž r = 0,, 1, 2, 3 nebo 4, skupinu -(CH2)S-OCR12, přičemž s =0; 1, 2, 3 nebo 4 nebo skupinu -COR13,Π QRu, R' a R° značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,R9 a R10 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, -C(=0)-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, -C(=0)-alkyl-arylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo -C(=0)-arylovou skupinu ,R11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí1024 4 ·· 4 4 44 4444 ,4 4 · ·)· 4 4 · ·49 4 4 ·?··* 9 9 9 • 99·· 9 '· ·<· 4 4 9 · .4 • · 4 4-!4 4 9 4 4 4 kovými atomy nebo CH2-fenylovou skupinu,R22 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu,R12 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6.uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu NR24R22, i ,R24 a R22 značí nezávisle/na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo společně tvoří skupinu -(CH2)jí-, kde k = 4, 5 nebo 6 , přičemž alkyl značí necyklický uhlovodíkový zbytek, který je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený a nesubstič tuovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně ’ nebo různě substituovaný, %cykloalkyl značí alicyklický uhlovodíkový zbytek, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, aryl značí zbytek ze skupiny zahrnující ·· · ·«- 103 - heterocyklyl značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden heteroatom nebo 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo různých heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný,R26 a R27 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu OR0 skupinu S(O)tR?, kde t = 0, 1 nebo 2, skupinu so2or atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými, atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž• · ····104 • 4 · ·· ·· • 4 4 · ·, · 4 4 4 • · 4 4 4+444 · · 4 ···«··· ·· · 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 · · 44 ·· 44 4 4 fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný neboI vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterócyklylovou skupinu s 1 až-2-1 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CC^R nebo skupinu -NR32R33, r28 , p29, r30 a r31 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenyl je nesubstituovaný, jednou substituovaný nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -NR34R33,R32 a R33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu , přičemž h = 4, 5 nebo aR34 a R35 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se • ·105 ·· ···· ······ ·· až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo společně tvoří skupinu -(CH2)g , přičemž g - 4, 5 nebo 6 .
- 14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
- 15. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetření migrény.
- 16. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím,.že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jakož i alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku.
- 17. Způsob ošetření bolestivých stavů u savců a/nebo lidí, vyznačující se tím, že se aplikuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelně soli.
- 18. Způsob ošetření migrény u savců a/nebo lidí, vyznačující se tím, že se aplikuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10059864A DE10059864A1 (de) | 2000-11-30 | 2000-11-30 | Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031509A3 true CZ20031509A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=7665508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031509A CZ20031509A3 (cs) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6797712B2 (cs) |
| EP (1) | EP1341786B9 (cs) |
| JP (1) | JP4340063B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030055334A (cs) |
| CN (1) | CN1326854C (cs) |
| AR (1) | AR035658A1 (cs) |
| AT (1) | ATE418552T1 (cs) |
| AU (2) | AU2073502A (cs) |
| BR (1) | BR0115883A (cs) |
| CA (1) | CA2430280A1 (cs) |
| CY (1) | CY1108871T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031509A3 (cs) |
| DE (2) | DE10059864A1 (cs) |
| DK (1) | DK1341786T3 (cs) |
| EC (1) | ECSDI034631S (cs) |
| ES (1) | ES2320198T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303041A3 (cs) |
| IL (2) | IL156139A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004303A (cs) |
| NO (1) | NO20032340L (cs) |
| NZ (1) | NZ526554A (cs) |
| PE (1) | PE20020599A1 (cs) |
| PL (1) | PL362978A1 (cs) |
| PT (1) | PT1341786E (cs) |
| RU (1) | RU2003117703A (cs) |
| SI (1) | SI1341786T1 (cs) |
| SK (1) | SK5942003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002044171A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200305009B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794506B2 (en) * | 2000-07-21 | 2004-09-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| DE10125145A1 (de) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Furan-2-yl-methylamin- und C-Thiophen-2-yl-methylamin-Derivate |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| DE10306203A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen |
| DE10306202A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen |
| GB0324269D0 (en) * | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
| US10144736B2 (en) * | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| MD3097102T2 (ro) | 2015-03-04 | 2018-02-28 | Gilead Sciences Inc | Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll |
| WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
| CA3035346A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI879779B (zh) | 2019-06-28 | 2025-04-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
| CN115382297B (zh) * | 2022-04-12 | 2023-10-31 | 江阴市华思诚无纺布有限公司 | 熔体直纺双组分pet纺粘液体过滤材料及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000514797A (ja) * | 1996-06-28 | 2000-11-07 | ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | 有機ホウ素誘導体を用いるアミンおよびアミノ酸の合成方法 |
| US6441237B1 (en) | 1999-02-20 | 2002-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted 3-phenoxy- and 3-phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamines |
| DE19907385A1 (de) * | 1999-02-20 | 2000-08-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte 3-Phenoxy- und 3-Phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamine |
| GB0030304D0 (en) * | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
-
2000
- 2000-11-30 DE DE10059864A patent/DE10059864A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-26 AR ARP010105486A patent/AR035658A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 PL PL01362978A patent/PL362978A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 CN CNB018197876A patent/CN1326854C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 SK SK594-2003A patent/SK5942003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013910 patent/WO2002044171A1/de active IP Right Grant
- 2001-11-28 IL IL15613901A patent/IL156139A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 DK DK01998547T patent/DK1341786T3/da active
- 2001-11-28 EP EP01998547A patent/EP1341786B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 AU AU2073502A patent/AU2073502A/xx active Pending
- 2001-11-28 ES ES01998547T patent/ES2320198T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 JP JP2002546541A patent/JP4340063B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 DE DE50114605T patent/DE50114605D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 SI SI200130905T patent/SI1341786T1/sl unknown
- 2001-11-28 CZ CZ20031509A patent/CZ20031509A3/cs unknown
- 2001-11-28 KR KR10-2003-7007315A patent/KR20030055334A/ko not_active Withdrawn
- 2001-11-28 RU RU2003117703/04A patent/RU2003117703A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 NZ NZ526554A patent/NZ526554A/en unknown
- 2001-11-28 PT PT01998547T patent/PT1341786E/pt unknown
- 2001-11-28 CA CA002430280A patent/CA2430280A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-28 BR BR0115883-0A patent/BR0115883A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 HU HU0303041A patent/HUP0303041A3/hu unknown
- 2001-11-28 AT AT01998547T patent/ATE418552T1/de active
- 2001-11-28 MX MXPA03004303A patent/MXPA03004303A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 AU AU2002220735A patent/AU2002220735B2/en not_active Ceased
- 2001-11-29 PE PE2001001195A patent/PE20020599A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-23 NO NO20032340A patent/NO20032340L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 IL IL156139A patent/IL156139A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-29 EC EC2003004631F patent/ECSDI034631S/es unknown
- 2003-05-30 US US10/448,323 patent/US6797712B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-26 ZA ZA200305009A patent/ZA200305009B/en unknown
-
2009
- 2009-03-12 CY CY20091100279T patent/CY1108871T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031509A3 (cs) | Substituované deriváty kyseliny amino-furan-2-yl-octové a amino-thien-2-yl-octové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| US8470813B2 (en) | Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use | |
| CA2291065C (en) | Raf kinase inhibitors | |
| US8536221B2 (en) | Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof | |
| RU2563639C2 (ru) | Замещенные соединения амида | |
| JP5345140B2 (ja) | プロトンポンプ阻害剤としての５員複素環化合物 | |
| WO2006036024A1 (ja) | プロトンポンプ阻害薬 | |
| AU2012245455A1 (en) | Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor inhibitors | |
| ES2453616T3 (es) | Derivados de tiazolilidin urea y de amidas y procedimientos de uso de los mismos | |
| NZ573289A (en) | 1,3-disubstituted 4-methyl-1h-pyrrole-2-carboxamides and their use for the manufacture of medicaments | |
| CN1751025B (zh) | 二胺衍生物 | |
| JP3878128B2 (ja) | チエノピロリジノン | |
| CA2522565A1 (en) | Hydroxamic acids useful in the treatment of hyper-proliferative disorders | |
| AU2012202716A1 (en) | Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection |