ES2563028T3 - Nuevos sulfóxidos de piperidino-dihidrotienopirimidina y su uso para tratar EPOC y asma - Google Patents

Nuevos sulfóxidos de piperidino-dihidrotienopirimidina y su uso para tratar EPOC y asma Download PDF

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ES2563028T3
ES2563028T3 ES12762543.2T ES12762543T ES2563028T3 ES 2563028 T3 ES2563028 T3 ES 2563028T3 ES 12762543 T ES12762543 T ES 12762543T ES 2563028 T3 ES2563028 T3 ES 2563028T3
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Pascale A. J. Pouzet
Peter Nickolaus
Ulrike Werthmann
Rogelio P. Frutos
Bing-Shiou Yang
Soojin Kim
Jason Alan Mulder
Nitinchandra Patel
Chris H. Senanayake
Thomas G. Tampone
Xudong Wei
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Abstract

Compuesto de fórmula I,**Fórmula** donde el Anillo A es un anillo aromático de 6 miembros que puede comprender opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno y donde R es Cl y donde R puede localizarse en la posición para, meta o bien orto del Anillo A, donde S* es un átomo de azufre que representa un centro quiral, y todas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los enantiómeros y los racematos del mismo.

Description

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40
DESCRIPCION
Nuevos sulfoxidos de piperidino-dihidrotienopirimidina y su uso para tratar EPOC y asma La presente invention se refiere a nuevos sulfoxidos de piperidino-dihidrotienopirimidina de formula I,
imagen1
donde el Anillo A es un anillo aromatico de 6 miembros que puede comprender opcionalmente uno o dos atomos de nitrogeno y donde R es Cl y
donde R puede localizarse en la position para, meta o bien orto del Anillo A, donde S* es un atomo de azufre que representa un centro quiral
y todas las sales farmaceuticamente aceptables, los enantiomeros y los racematos, los hidratos y los solvatos de los mismos y estos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alergicas del tracto respiratorio tales como EPOC o asma.
1 TECNICA ANTERIOR
El documento WO 2006/111549 y el documento WO 2007/118793 describen cada uno dihidrotieno- pirimidinsulfoxidos que se sustituyen por piperazina en vez de piperidina. El documento WO 2009/050248 desvela piperidino-dihidrotienopirimidinas que difieren de los compuestos de la invencion en su patron de sustitucion. Debido a su patron de sustitucion particular los compuestos de la invencion son al mismo tiempo inhibidores de PDE4 mas potentes que los compuestos descritos en el documento WO 2009/050248 y muestran una posibilidad minimizada del desarrollo de efectos secundarios gastrointestinales no deseados.
2 DESCRIPCION DE LA INVENCION
Sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la invencion debido a su patron de sustitucion particular son particularmente adecuados para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria. Los compuestos de la invencion son ademas superiores a los sulfoxidos de piperazino-dihidrotienopirimidina correspondientes del documento de la tecnica anterior WO 2009/050248.
La presente invencion por lo tanto se refiere a los compuestos de formula I
imagen2
donde el Anillo A es un anillo aromatico de 6 miembros que puede comprender opcionalmente uno o dos atomos de nitrogeno y donde R es Cl y
donde R puede localizarse en la posicion para, meta o bien orto del Anillo A, donde S* es un atomo de azufre que representa un centro quiral
5
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y todas las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los enantiomeros y los racematos de los mismos, los hidratos, los solvatos y los polimorfos de los mismos.
La invention ademas se refiere a los compuestos anteriormente mencionados de formula I, en la que R es Cl y donde R se localiza preferentemente en la position para del Anillo A y todas las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los enantiomeros y los racematos de los mismos, los hidratos, los solvatos y los polimorfos de los mismos.
La invencion tambien se refiere a los compuestos anteriormente mencionados de formula I, en la que el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo y pirimidinilo y todas las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los enantiomeros y los racematos de los mismos, los hidratos, los solvatos y los polimorfos de los mismos. La invencion preferentemente se refiere a los compuestos anteriormente mencionados de formula I, en la que el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo y pirimidinilo y donde R es un sustituyente Cl en la posicion para y todas las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los enantiomeros y los racematos de los mismos, los hidratos, los solvatos y los polimorfos de los mismos.
En particular la invencion se refiere al compuesto de formula N,
imagen3
y todas las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los enantiomeros y los racematos de los mismos, los hidratos, los solvatos y los polimorfos de los mismos.
En particular la invencion se refiere al compuesto de formula ill
imagen4
y todas las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los enantiomeros y los racematos de los mismos, los hidratos, los solvatos y los polimorfos de los mismos.
La invencion tambien se refiere a los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con una de las formulas I, il o III, donde S* representa un atomo de azufre que representa un centro quiral que esta en la configuration R.
La invencion tambien se refiere a los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con una de las formulas I, II o JJj, donde S* representa un atomo de azufre que representa un centro quiral que esta en la configuracion S.
Para el compuesto de formula II se han identificado tres polimorfos diferentes, dos formas anhidro diferentes y una forma dihidrato y se han caracterizado mediante difraccion de polvo de rayos X (XRPD), mediante analisis termogravimetrico (TGA) y mediante calorimetria diferencial de barrido (DSC).
La Figura 3a muestra el diagrama de difraccion de polvo de rayos X de la forma A anhidro de la formula HI (vease el Ejemplo 2). En este diagrama de XRPD de la forma A anhidro de la formula III pudieron observarse los siguientes valores 20 y valores d (Tabla 1).
Tabla ^ 1: Todos los picos ^ observables para la Forma A anhidrato
2-Teta
d(A) I/Io
4,48
19,70 27
8,76
10,09 46
9,54
9,26 11
12,98
6,82 69
13,44
6,58 9
13,50
5,71 2
16,56
5,35 8
17,94
4,94 35
18,54
4,78 20
19,18
4,62 100
20,36
4,36 15
20,64
4,30 10
21,48
4,13 23
22,62
3,93 38
22,98
3,87 15
23,65
3,76 4
24,46
3,64 15
24,76
3,59 21
26,61
3,35 5
27,34
3,26 13
27,92
3,19 28
29,14
3,06 15
30,68
2,91 11
31,05
2,88 17
32,34
2,77 8
32,65
2,74 3
33,28
2,69 20
33,54
2,67 17
Los picos principales del diagrama de XRPD de la Forma A anhidro del compuesto de formula NI se listan en la Tabla 2:
10
Tabla 2: Picos principales para la Forma A anhidrato:
2-Teta
d(A) I/Io
4,48
19,70 27
8,76
10,09 46
12,98
6,82 69
17,94
4,94 35
19,18
4,62 100
21,48
4,13 23
22,62
3,93 38
24,76
3,59 21
27,92
3,19 28
Los picos mas prominentes del diagrama de XRPD de la Forma A anhidro del compuesto de formula HI se listan en la Tabla 3:
Tabla 3: Picos prominentes para la Forma A anhidrato:
2-Teta
d(A) I/Io
8,76
10,09 46
12,98
6,82 69
19,18
4,62 100
5
La Figura 3b muestra el diagrama de difraccion de polvo de rayos X de la forma B anhidro de la formula III (vease el Ejemplo 2). En este diagrama de XRPD de la forma B anhidro de la formula NI pudieron observarse los siguientes valores 20 y valores d (Tabla 4).
10
Tabla ^ 4: Todos los picos ^ observables para la Forma B anhidrato
2-Teta
d(A) I/Io
4,78
18,47 46
9,78
9,04 25
14,56
6,08 5
15,14
5,85 17
16,96
5,22 43
17,48
5,07 14
19,18
4,62 100
19,74
4,49 41
20,80
4,27 38
21,30
4,17 71
21,72
4,09 28
23,82
3,73 50
24,28
3,66 55
24,58
3,62 35
25,53
3,49 4
26,64
3,34 21
27,12
3,29 2
27,61
3,23 13
27,90
3,20 31
28,48
3,13 8
28,78
3,10 18
29,74
3,00 8
30,92
2,89 18
31,75
2,82 6
32,04
2,79 10
32,78
2,73 2
34,55
2,59 8
Los picos principales del diagrama de XRPD de la Forma B anhidro del compuesto de formula III se listan en la Tabla 5:
Tabla 5: Picos principales para la Forma B anhidrato:
2-Teta
d(A) I/Io
4,78
18,47 46
9,78
9,04 25
15,14
5,85 17
16,96
5,22 43
5
10
15
20
25
2-Teta
d(A) l/lo
19,18
4,62 100
19,74
4,49 41
20,80
4,27 38
21,30
4,17 71
21,72
4,09 28
23,82
3,73 50
24,28
3,66 55
27,90
3,20 31
Los picos mas prominentes del diagrama de XRPD de la Forma B anhidro del compuesto de formula HI se listan en la Tabla 6:
TabJa=6:=Picos=grominentes=garaJa=Forma=Bainhidrato:
2-Teta
d(A) l/lo
4,78
18,47 46
16,96
5,22 43
19,18
4,62 100
21,30
4,17 71
21,72
4,09 28
24,28
3,66 55
23,82
3,73 50
En consecuencia, la invencion se refiere a un compuesto anhidro cristalino de formula III que muestra un pico reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con un valor d de 4,62 A.
Ademas la invencion se refiere a un compuesto anhidro cristalino de formula NI que muestra picos reflejos en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,62 A, 6,82 A y 10,09 A.
Ademas la invencion se refiere a un compuesto anhidro cristalino de formula ljj, que muestra picos reflejos en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,62 A, 4,17 A y 3,66 A.
Adicionalmente la invencion se refiere a un compuesto anhidro cristalino de formula ljj, que muestra picos reflejos en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,62 A, 6,82 A, 10,09 A, 3,93 A y 4,94 A.
Adicionalmente la invencion se refiere a un compuesto anhidro cristalino de formula jll, que muestra picos reflejos en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,62 A, 4,17 A, 3,66 A, 3,73 A y l8,47 A.
La Figura 3c muestra el diagrama de difraccion de polvo de rayos X de la forma C dihidrato de la formula ill (vease el Ejemplo 2). En este diagrama de XRPD de la forma C dihidrato de la formula NJ pudieron observarse los siguientes valores 20 y valores d (Tabla 7).
Tabla 7: Todos los picos observables para la Forma C dihidrato:
2-Teta
d(A) l/lo
8,60
10,27 4
9,78
9,04 15
10,28
8,60 28
11,10
7,97 6
12,96
6,83 8
13,72
6,45 16
14,72
6,01 5
15,46
5,73 9
17,20
5,15 70
18,72
4,74 21
19,10
4,64 29
19,70
4,50 33
20,04
4,43 26
20,70
4,29 75
21,54
4,12 100
2-Teta
d(A) l/lo
22,48
3,95 61
23,00
3,86 5
23,78
3,74 5
24,26
3,67 7
24,62
3,61 15
24,98
3,56 19
26,50
3,36 41
27,92
3,19 8
28,62
3,12 20
29,21
3,05 9
29,64
3,01 15
30,18
2,96 19
30,66
2,91 16
31,88
2,80 4
33,00
2,71 12
33,94
2,64 9
Los picos principales del diagrama de XRPD de la Forma C dihidrato del compuesto de formula HI se listan en la Tabla 8:
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TabJa=8:=Picos=gr!ncigaJes=garaJa=Forma=C=djiidl§l2i
2-Teta
d(A) l/lo
10,28
8,60 28
17,20
5,15 70
18,72
4,74 21
19,10
4,64 29
19,70
4,50 33
20,04
4,43 26
20,70
4,29 75
21,54
4,12 100
22,48
3,95 61
26,50
3,36 41
28,62
3,12 20
Los picos mas prominentes del diagrama de XRPD de la Forma C dihidrato del compuesto de formula III se listan en la Tabla 9:
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Tabla 9: Picos prominentes para la Forma C dihidrato:
2-Teta
d(A) l/lo
17,20
5,15 70
20,70
4,29 75
21,54
4,12 100
22,48
3,95 61
26,50
3,36 41
En consecuencia, la invencion se refiere a un compuesto dihidrato cristalino de formula jll, que muestra un pico
reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con un valor d de 4,12 A.
15 La invencion tambien se refiere a un compuesto dihidrato cristalino de formula jll, que muestra picos reflejos en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,12 A, 4,29 Ay 5,15 A.
La invencion tambien se refiere a un compuesto dihidrato cristalino de formula jll, que muestra picos reflejos en el
diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,12 A, 4,29 A, 5,15 A, 3,95 A y 3,36 A.
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En otro aspecto la invencion se refiere a los compuestos anteriormente mencionados para usar como un medicamento.
Ademas la invencion se refiere al uso de uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas I, II o Ml para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad que puede tratarse mediante la inhibicion de la enzima PDE4.
Ademas la invencion se refiere a uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas J, JJ o JJJ para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad que puede tratarse mediante la inhibicion de la enzima pDE4.
Ademas la invencion se refiere al uso de uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad que puede tratarse mediante la inhibicion de la enzima PDE4, donde la enfermedad a tratarse se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad respiratoria, una enfermedad gastrointestinal, una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, de la piel o de los ojos, cancer y una enfermedad del sistema nervioso periferico o central.
Ademas la invencion se refiere a uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad que puede tratarse mediante la inhibicion de la enzima PDE4, donde la enfermedad a tratarse se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad respiratoria, una enfermedad gastrointestinal, una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, de la piel o de los ojos, cancer y una enfermedad del sistema nervioso periferico o central.
Ademas la invencion se refiere al uso de uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJ! para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad respiratoria o pulmonar que viene acompanada de produccion de moco aumentada, inflamaciones y/o enfermedades obstructivas del tracto respiratorio, que comprende la etapa de administrar uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas J^JJ o UJ a un paciente en necesidad de los mismos.
Ademas la invencion se refiere a uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad respiratoria o pulmonar que viene acompanada de produccion de moco aumentada, inflamaciones y/o enfermedades obstructivas del tracto respiratorio, que comprende la etapa de administrar uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJi o JJJ.
Ademas la invencion se refiere al uso de uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en EPOC, sinusitis cronica, fibrosis pulmonar idiopatica, deficiencia de antitripsina alfa 1, asma y bronquitis cronica.
Ademas la invencion se refiere a uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en EPOC, sinusitis cronica, fibrosis pulmonar idiopatica, deficiencia de antitripsina alfa 1, asma y bronquitis cronica.
Ademas la invencion se refiere al uso de uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, sarcoidiosis, glaucoma y el smdrome de ojos secos.
Ademas la invencion se refiere a uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, sarcoidiosis, glaucoma y el smdrome de ojos secos.
Ademas la invencion se refiere al uso de uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Ademas la invencion se refiere a uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Ademas la invencion se refiere al uso de uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas JJJ o JJJ para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de una
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enfermedad seleccionada del grupo que consiste en depresion, depresion bipolar o madaca, estados de ansiedad aguda y cronica, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple aguda y cronica o dolor y dano cerebral agudo y cronico provocados por apoplejfa, hipoxia o traumatismo craneo-encefalico.
Ademas la invencion se refiere a uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas Ul o III para el tratamiento y/o la prevention de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en depresion, depresion bipolar o marnaca, estados de ansiedad aguda y cronica, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple aguda y cronica o dolor y dano cerebral agudo y cronico provocados por apoplejfa, hipoxia o traumatismo craneo-encefalico.
En otro aspecto la invencion se refiere a una composition farmaceutica que comprende al menos uno de los compuestos anteriormente mencionados de acuerdo con al menos una de las formulas |_[I o III.
En un aspecto adicional la invencion se refiere a una composicion farmaceutica caracterizada por que contiene al menos uno de los compuestos anteriormente mencionados de al menos una de las formulas I_N o III en combination con una o mas sustancias activas seleccionadas del grupo que consiste en betamimeticos, corticosteroides, anticolinergicos, otros inhibidores de PDE4, AINE, inhibidores de COX2, antagonistas del receptor EP4, inhibidores de EGFR, antagonistas de LTD4, inhibidores de CCR3, inhibidores de iNOS, inhibidores de MRP4 e inhibidores de SYK.
En un aspecto adicional la invencion se refiere a intermedios de formula VIII
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y sus sales.
En un aspecto adicional la invencion se refiere a intermedios de formula ]X
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OH
y sus sales,
donde S* representa un atomo de azufre que representa un centro quiral.
Los compuestos de las formulas generales I_N y MI contienen grupos basicos. Por lo tanto los compuestos de las formulas generales I_N y IN pueden formar sales con acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables tales como acido clorddrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido sulfonico o con acidos organicos (tales como por ejemplo acido maleico, acido fumarico, acido dtrico, acido tartarico o acido acetico).
Como se describe anteriormente los compuestos de formulas I, II y HI pueden transformarse en sus sales farmacologicamente aceptables para su uso como productos farmaceuticos. Por ejemplo estos compuestos pueden formar sales de adicion acida fisiologica y farmacologicamente aceptables con acidos inorganicos o con organicos. Para producir estas sales de adicion acidas de los compuestos de formulas I_N y IN pueden usarse por ejemplo acido clorddrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metil sulfonico, acido acetico, acido fumarico, acido succrnico, acido lactico, acido dtrico, acido tartarico y acido maleico. Ademas es posible usar mezclas de los acidos anteriormente mencionados.
Los compuestos de formulas I, II y ]]] tambien pueden estar presentes en forma de sus isomeros opticos o enantiomeros individuales, en mezclas de los enantiomeros individuales o en la forma de sus racematos y en forma de sus bases libres o en forma de sus sales de adicion acidas con acidos farmacologicamente aceptables (por
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ejemplo sales de adicion acida con acidos halogenMdricos tales como acido clorMdrico o acido bromMdrico o con acidos organicos tales como acido oxalico, acido fumarico, acido diglicolico o acido metil sulfonico).
Los compuestos de la invention tambien pueden estar presentes en sus formas racemicas, pero tambien pueden estar presentes en la forma de enantiomeros puros, eso significa en sus formas (R) o (S).
Como se ha mencionado antes las sales farmacologicamente aceptables de los compuestos de formulas m y 111 tambien son un aspecto preferido de la presente invencion. Estas sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formulas 1_N y 111 tambien pueden estar presentes en forma de sus hidratos (por ejemplo mono- o dihidratos) y/o en forma de sus solvatos.
Un solvato de un compuesto de formula 1_N y 111 se define en el presente documento como una sal cristalina del compuesto respectivo de formula 1_N y 111 que contiene moleculas de disolvente (por ejemplo etanol, metanol, etc.) dentro de su red cristalina.
Un hidrato de un compuesto de formula 1_N y 111 se define en el presente documento como una sal cristalina del compuesto respectivo de formula Ul y III que contiene agua cristalina en su red cristalina.
3 METODOS DE SfNTES1S
Generacion de los Ejemplos 1 y 2:
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3.1.1 Sintesis de Dimetil-3-tiaadipato (Compuesto 111)
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Se cargaron tioglicolato de metilo (292 g, 2,61 mol) y piperidina (4,43 g, 0,052 mol) en un reactor de camisa con atmosfera inerte equipado con un embudo de adicion, un agitador mecanico, una lmea de N2 y un termometro de termopar. Se anadio acrilato de metilo (250 g, 2,87 mol) lentamente durante un periodo de 30 minutos manteniendo la temperatura a aproximadamente 45 °C. Tras la adicion completa, la mezcla se agito a 45 °C durante 30 min. Se anadio piperidina (17,9 g, 210 mmol) y se agito a 45 °C continuado durante 30 minutos (para barrer el acrilato en exceso). Se cargo terc-butilmetileter (MtBE) (251 ml), la mezcla se enfrio a 15 °C y se anadio HCl 1 M (251 ml). La mezcla se agito durante 5 min y la capa organica se recogio y se lavo con agua (251 ml). La mezcla se concentro a un volumen mmimo por destilacion a presion reducida a 50 °C. Se cargo diclorometano (251 ml) y la mezcla se concentro de nuevo a presion reducida por destilacion a 40-45 °C. Se uso el producto III bruto (480 g) en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
3.1.2 Smtesis de Metil-3-oxo-tetrahidrotiofen-2-carboxilato (Compuesto IV)
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Se cargo TiCU (CH2Cl21,0 M, 1,16 l; 1,16 mol) a un reactor de camisa seco con atmosfera inerte equipado con una sonda termica, un agitador mecanico y un embudo de goteo. Los contenidos del reactor se enfriaron a -10 °C y se cargo isopropanol (89,6 ml, 1,16 mol) a o por debajo de -10 °C. La mezcla se agito a -10 °C durante 30 min y se cargo 3-tiaadipato de dimetilo (200 g, 1,01 mol) lentamente durante 1 h manteniendo la temperatura interna a o por debajo de -10 °C. La reaccion se agito durante unos 30 min adicionales a -10 °C y se cargo Et3N (489 ml, 3,49 mol) lentamente durante 1,5 horas manteniendo la temperatura interna a o por debajo de -10 °C. La mezcla se agito a o por debajo de -10 °C durante 1,5 horas. Se cargo HCl 3 N (1,01 l; 3,03 mol) lentamente manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. La temperatura se aumento a 30 °C y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla se dejo asentarse, la capa organica se recogio y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces (1,5 l por extraccion). Las porciones organicas combinadas se lavaron dos veces con agua (1,5 l por lavado) y se secaron con MgSO4 (40 g). La solucion resultante se concentro a un volumen mmimo a presion reducida a 25-35 °C para producir IV bruto (148,6 g). Los datos del espectro de IV son coherentes con los valores de la bibliogratia (Liu, H.-J.; Teng, K. N. Can. J. Chem. 1982, 60, 437).
3.1.3 Sintesis de ester metilico de acido 3-ureido-4,5-dihidro-tiofen-2-carboxilico (Compuesto V)
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Se cargo urea (2,16 kg, 35,9 mol) en un reactor con camisa seco equipado con un agitador, una lmea de N2 y un termometro de termopar. Se cargo ester metilico de acido 3-oxo-tetrahidro-tiofen-2-carboxflico (Compuesto IV, 3,0 kg) seguido de metanol (4,5 l). Se cargo HCl concentrado (297 ml, 3,59 mol) a 20-25 °C y la mezcla se agito a reflujo durante 4-6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y el solido resultante se recogio por filtracion. La torta se lavo con agua dos veces (2 l por lavado) y se seco en un horno de vado a 50 °C para producir 4,17 kg (83 % p/p) de compuesto V (rendimiento del 95 %), RMN 1H (500 MHz, (CDa^SO) 6 3,10 (dd, 2 H, J = 8,5, 8,5 Hz), 3,50 (dd, 2 H, J = 8,5, 8,5 Hz), 3,73 (s, 3 H), 6,50-7,20 (bs, 2 H), 9,47 (s, 1 H); RMN 13C (125 MHz, (CDa^SO) 6 28,7, 37,8, 52,4, 100,0, 151,6, 154,7, 165,7; LCMS (EI) para C7H11N2O3S, (M+H)+ calculado 203,0, medido 203,0.
3.1.4 Sintesis de 6,7-dihidro-tienor3,2-d1pirimidin-2.4-diol (Compuesto VI)
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Se anadio compuesto V (2,0 kg, 9,47 mol) a una solucion de agua (6,0 l) y NaOH (379 g, 9,47 mol) a temperatura ambiente normal. La mezcla anterior se agito a 85 °C durante 3 horas. Despues de enfriar a 0 °C, se anadio HCl
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concentrado (861 ml, 10,4 mol) lentamente hasta que el pH de la solucion fue 0-1. La mezcla se enfrio a 0 °C, se agito durante 5-10 min y el solido resultante se recogio por filtracion. La torta se lavo exhaustivamente con agua dos veces (1 l por aclarado), se seco al aire durante 2-3 horas (succion) y despues se seco adicionalmente en un horno de vado a 50 °C durante 12-16 horas para producir 1,67 kg de compuesto VI. RMN 1H (500 MHz, (CD3)2SO) 5 3,11 (dd, 2 H, J = 8,5, 8,5 Hz), 3,31 (dd, 2 H, J = 8,5, 8,5 Hz), 11,14 (s,1 H), 11,38 (s, 1 H); RMN 13C (125 MHz, (CD3)2SO) 5 29,3, 35,4, 108,5, 150,5, 152,4, 160,4; LCMS (EI) para C6H7N2O2S, (M+H)+ calculado 171,0, medido 171,0.
3.1.5 Sintesis de 2,4-dicloro-tieno[3.2-d1pirimidina (Compuesto VII):
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Se cargaron 800 g de Compuesto VI solido (4,66 mol) en un reactor de camisa seco inerte (reactor 1) equipado con una sonda de temperatura, un agitador mecanico y un embudo de goteo. Se cargaron 1,5 l (9,31 mol) de dietilanilina de 30 min a 1 h manteniendo la temperatura a o por debajo de 25 °C. La temperatura interna se llevo hasta 105-110 °C y se anadieron 0,68 eq (868 ml, 34 % del total) de oxicloruro de fosforo en el reactor (reactor 1) durante 5-10 minutos. Cuando la temperatura interna comenzo a disminuir, la temperatura interna se mantuvo a 110 °C y se reanudo la adicion del pOcI3 restante (1,32 eq o el 66 % del total) durante un periodo de 30-40 min. La temperatura interna se ajusto a 105-110 °C y la mezcla se agito durante 18-24 h o hasta que se completo (analisis de HpLC). La mezcla se enfrio a 45 °C y se cargo THF (400 ml) a 45 °C. La mezcla bruta anterior se coloco en un recipiente o reactor seco secundario (recipiente o reactor 2). Se cargaron 4,8 l de agua en el reactor 1 y se enfrio a 5 °C. La mezcla de reaccion bruta (en el reactor o recipiente 2) se carga despues lentamente en el reactor 1 que contiene agua manteniendo la temperatura a 5-10 °C. La mezcla se agito a 5 °C durante 30 min a 1 h y el solido resultante se recogio por filtracion. La torta se aclaro con agua dos veces (1,6 l por aclarado) y la torta se seco al aire en el embudo durante 6-8 horas para producir 964 g (92 % p/p, rendimiento del 88 %) de Compuesto VII bruto. Se carga diclorometano (4,6 l) en un reactor de 10 l. Se cargaron Compuesto VII bruto y carbon activado (46,2 g) en el reactor, la mezcla se calienta a 40 °C y se agita durante 20 min. La solucion resultante se recogio por filtracion a traves de un medio filtrante para retirar el carbon. La torta se aclaro con diclorometano dos veces (175 ml por aclarado). La solucion se concentro a presion reducida a un volumen agitable mmimo y el diclorometano restante se extrajo por destilacion con una cantidad minima de eter de petroleo. Se cargo eter de petroleo adicional (1,3 l) en el reactor, la mezcla se enfrio a 10 °C y se agito durante 1 h. El solido resultante se recogio por filtracion y la torta se aclaro con eter de petroleo dos veces (150 ml por aclarado). La torta se seco al aire en el embudo (succion) hasta que parecio seco. El Compuesto VII solido resultante se transfirio a un envase tarado adecuado y se seco en un horno a 50 °C durante 6 h para obtener el producto final: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,45-3,56 (m, 4H); RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6) 5 29,3, 36,5, 134,8, 151,0, 154,1, 175,9.
3.2 Generacion del Ejemplo 1:
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Se cargaron NaBH4 (28,6 g, 757 mmol, 2,87 eq) y THF (500 ml) a un reactor de 2 l en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se enfrio a -5 °C. Se preparo una solucion de I2 (63,6 g, 251 mmol, 0,95 eq) en 125 ml de THF y se anadio al reactor lentamente durante 45 min manteniendo una temperatura interna de -5 a 5 °C. Despues se aclaro el embudo de adicion con 42 ml de THF. Se cargo despues el Compuesto B (50 g, 246 mmol, 1 eq) a -6 °C, despues la temperatura se elevo a aproximadamente 5 °C. Despues, La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 23 h (Nota: La reaccion de conversion se analizo por GC/FID inactivando 0,1 ml de mezcla de reaccion con MeOH, despues derivatizando con 0,5 ml de una mezcla 5/2/2 de THF/anddrido acetico/TEA). Se cargaron despues 83 ml de MeOH a la mezcla de reaccion lentamente durante 20 min manteniendo la temperatura entre 20-27 °C. La mezcla de reaccion se concentro a un volumen agitable mmimo y se anadieron 500 ml de 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF). Se anadieron despues 485 g de NaOH ac. al 25 % en peso (11,5 eq), los solidos se disolvieron. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 500 ml de 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF). Los extractos organicos se filtraron a traves de una almohadilla de celite y MgSO4 y se aclararon con 50 ml de 2- metiltetrahidrofurano (MeTHF). Se preparo una solucion de monohidrato de acido p-toluensulfonico (51 g, 264 mmol, 1 eq) en MeTHF (100 ml) y se anadio a los organicos (alternativamente puede usarse HCl para obtener la sal de HCl del compuesto A). Se dio como resultado una solucion homogenea amarillo claro. La solucion se concentro a ~275- 300 ml y se comprobo el contenido de agua. Se anadio MeTHF adicional y se concentro al volumen original hasta que el contenido de agua fue <0,1 %. El solido resultante se filtro y se aclaro con 50 ml de MeTHF, se dejo secar en el embudo durante toda la noche y despues se seco adicionalmente en el horno de vado a 50 °C. Se recogieron 61,71 g de compuesto A:
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,70-1,92 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,47 (br s, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,95 (br s, 3H); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) 5 13,3, 20,8, 56,4, 63,5, 125,5, 128,1, 137,8, 145,4.
3.2.2 Sintesis del Compuesto VIII
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Los intermedios VII (180 g, 852 mmol) y A (129 g, 937 mol) se cargaron secuencialmente en un recipiente de multiples bocas equipado con un condensador, un termometro de termopar y una lmea de nitrogeno. Se anadieron despues acetonitrilo (900 ml) y trietilamina (594 ml, 4,26 mol) a 22 °C y la mezcla se agito a 75-77 °C durante 12 h. Se cargo agua (1,2 l) lentamente durante 20 min, la mezcla se sembro con cristales de Compuesto VIII (0,3 g) a 40 °C y despues se enfrio a 25 °C durante 2 h. La mezcla se agito durante unas 12 h adicionales a temperatura ambiente normal y el solido resultante se recogio por filtracion. La torta de filtrado se aclaro con una mezcla 2:1 de agua/MeCN (400 ml) seguido de agua (200 ml). El solido resultante se seco al vado a 50 °C durante 12 h para producir 132 g (rendimiento del 57 %) de compuesto VIII: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 1,85-2,05 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,32-2,41 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 8,0, 8,4 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 8,0, 8,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,67 (s, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) 5 14,8, 30,7, 31,2, 36,7, 59,7, 67,6, 114,7, 156,1, 156,2, 168,0.
3.2.3 Sintesis del Compuesto IX:
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Se cargaron Compuesto VIII (122 g, 429 mmol), S-(-)-1,1'-Bi-2-naftol (S-(-)-BINOL) (12,4 g, 42,99 mmol), diclorometano (608 ml), Ti(OiPr)4 (6,54 ml, 21,4 mmol) a un matraz de multiples bocas a 20 °C en atmosfera de nitrogeno y se agito durante 1 h. Se anadio hidroperoxido de butilo ensayo (70 % en agua, 62,3 ml, 472 mmol) de una vez a 21 °C, la mezcla se volvio completamente homogenea y la temperatura se elevo a aproximadamente 40 °C. La mezcla se dejo alcanzar temperatura ambiente normal, se agito durante 1,5 h y se filtro. La torta se aclaro dos veces con acetato de isopropilo (243 ml por aclarado) y la torta se seco al aire en el filtro durante > 6 h para producir
114.4 g de compuesto IX.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,70-1,85 (m, 2H), 2,14-2,34 (m, 4H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,303,40 (m oscurecido, 1H), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 2H), 4,91 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 6 14,5, 29,6, 29,8, 32,6, 48,6, 59,2, 62,8, 119,0, 157,8, 161,4, 175,3.
El otro enantiomero del compuesto IX puede producirse cuando S-(-)-1,1'-Bi-2-naftol se reemplaza por R-(+)-1,1'-Bi- 2-naftol. Un racemato del compuesto IX puede producirse por metodos conocidos por los expertos en la materia que excluyen agentes y condiciones quirales. Un ejemplo para un procedimiento tal para producir sulfoxidos racemicos se proporciona en el documento WO 06/111549.
3.2.4 Sintesis del Ejemplo 1
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Sulfoxido IX (6,48 g; 22,5 mmol), clorhidrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina C (5,75 g; 24,8 mmol) (alternativamente la sal p-TsOH o la sal H2SO4 del compuesto C) y N,N-diisopropiletilamina (12,4 ml; 72,1 mmol) se mezclaron en 47 ml de dioxano. La mezcla resultante se cargo en tres viales de 20 ml que se calentaron a 120 °C durante 25 min en un horno microondas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, las mezclas de reaccion se vertieron en agua helada. El precipitado resultante se filtro, se tomo en 500 ml de acetato de etilo y se calento a reflujo. Despues de someter a reflujo, la mezcla se enfrio en un bano de hielo y el precipitado resultante se filtro y se seco en una caja seca a 50 °C a presion reducida produciendo 7,57 g de Ejemplo 1.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,43-1,57 (m, 2H), 1,67-1,85 (m, 4H), 2,11-2,21 (m, 2H), 2,26-2,43 (m, 2H), 2,80
3,01 (m, 5H), 3,17-3,47 (m, integracion comprometida por un pico de agua), 3,67-3,76 (m, 2H), 4,74-4,86 (m, 3H), 7,25-7,36 (m, 5H).
RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 6 29,4, 29,6, 32,3, 32,5, 41,4, 44,2, 48,5, 58,4, 63,6, 109,2, 128,2, 128,6, 130,5, 144,7, 157,6, 161,5, 174,7.
3.3 Generacion del Ejemplo 2:
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3.3.1 Generacion del Compuesto G:
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Se cargo HCl 4 M (225 ml, 3 eq, 900 mmol) a un reactor de camisa de 3 bocas de 500 ml equipado con un agitador mecanico, una sonda de temperatura y una lmea de argon. La solucion se enfrio a 0 °C y se cargo 4-cianopiperidina (33,04 g, 300 mmol) seguido de metanol (36,4 ml, 900 mmol, 3 eq) durante ~30 min manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C (la temperatura ascendio). La mezcla anterior se agito durante 6-8 h a temperatura ambiente normal 15 hasta que se observo la conversion completa por analisis de RMN 1H de una alfcuota en D2O (la solucion transparente se volvio una suspension blanca despues de 30 min). La mezcla se enfrio a 5 °C y se cargo NaOMe al 25 % en peso en metanol (129,6 g. 600 mmol, 2 eq) manteniendo la temperatura por debajo de 15 °C. La mezcla se agito despues durante 1 h. Se cargo amonfaco 7,0 N en metanol (64,2 ml, 1,5 eq, 450 mmol) a la mezcla anterior y se agito durante 2 h a temperatura ambiente normal. La mezcla se concentro a presion reducida a 60 °C hasta un 20 volumen de ~250 ml para producir una solucion de compuesto E bruto que se uso sin aislamiento:
RMN 1H (400 MHz, D2O) 5 1,80-1,95 (m, 2H), 2,15 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,79-2,90 (m, 1H), 3,02 (ddd, J = 13,2, 13,2, 3,0 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H).
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3.3.1.2 Sintesis del Compuesto G:
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La solucion anterior del compuesto E intermedio se enfrio a ~20 °C y se cargo NaOMe al 25 % en peso en metanol (162 g, 2,5 eq, 750 mmol). La mezcla se agito despues durante 30 min. Se cargo Compuesto D (= hexafluorofosfato (V) de (Z)-N-(2-cloro-3-(dimetilamino)aliliden)-N-metilmetan-aminio), (82,3 g de un 95 % en peso de pureza, 0,85 eq, 255 mmol) a la mezcla anterior en dos porciones a temperatura ambiente normal durante ~30 min y se agito durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida a 60 °C hasta un volumen de ~200 ml. Se cargo 2-metiltetrahidrofurano (400 ml) y la mezcla se concentro adicionalmente hasta un volumen de ~150 ml a presion reducida a 60 °C. Se cargo 2-metiltetrahidrofurano (250 ml), la mezcla se enfrio a 20 °C, se anadio agua (150 ml) y la mezcla se agito durante 5 min. Las capas se separaron y se recogio la capa organica. La capa organica se lavo con NaOH acuoso al 30 % (120 ml) y se separaron las capas. Los organicos se concentraron hasta un volumen agitable mmimo (~150 ml) y se cargo n-propanol (350 ml). Se cargo una solucion de monohidrato de acido p-toluensulfonico en n-propanol (0,85 eq, 255 mmol, 48,4 g en 100 ml de n-propanol) en la solucion transparente anterior durante 10 min a ~65 °C. La mezcla anterior se concentro a ~65 °C a presion reducida para mantener ~350 ml y <1,0 % de agua (es recomendable tener un contenido de agua por debajo del 1,0 % para evitar perdidas de producto al licor madre). El lote se enfrio a 20 °C con agitacion durante 3 h. Los solidos se filtraron, se aclararon con el filtrado y despues con n-propanol (120 ml) para producir 111 g (68 % p/p por ensayo, 75,48 g) de compuesto G despues de secar al vado a 65 °C en un horno de vado durante 12 h.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,83-1,99 (m, 2H), 2,13 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,0-3,11 (m, 2H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,30-3,42 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,47 (br, 2H), 8,91 (s, 2H); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) 5 20,7, 27,0, 40,8, 42,8, 125,5, 128,1, 128,8, 137,9, 145,2, 155,8, 169,0.
3.3.2 Sintesis del Ejemplo 2:
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Se cargaron Compuesto IX (86,5 g, 291 mmol, 1 eq), compuesto G (160 g, 305 mmol, 1,05 eq), tetrahidrofurano (THF) (484 ml), agua (121 ml) y DIPEA (N,N-diisopropiletilamina, 127 ml, 727 mmol, 2,5 eq) todos en un matraz de fondo redondo de 3 l en nitrogeno y se calento a 65 °C durante 3 h. Despues se cargo agua (1125 ml, 13 ml/g de compuesto IX) a 65 °C de temperatura y se agito durante 2 h enfriando a 20 °C. La mezcla se filtro y la torta se lavo dos veces con 173 ml de acetona. La tarta se dejo secar en el embudo durante toda la noche para producir 116,7 g de Ejemplo 2:
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 1,75-1,95 (m, 4H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,12-2,26 (m, 2H), 2,38 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,93-3,12 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,28-3,39 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,42 (t, J =
5,2 Hz, 1H), 4,82 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 8,62 (s, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 5 14,8, 30,0, 30,1, 30,6, 32,7, 44,3, 49,4, 59,1, 68,2, 107,5, 129,1, 155,5, 159,0, 162,3, 170,5, 174,6.
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3.3.2.1 Cristalizacion para dar la Forma A anhidro del Ejemplo 2 Preparacion de cristales de siembra (Forma A anhidro)
Se suspendieron pequenas cantidades de Ejemplo bruto 2 (1-2 mg) en aproximadamente 0,1 ml de los siguientes disolventes: etanol, acetona, 2-butanona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1-propanol, 2- butanol y acetonitrilo. Despues de un ciclo de calentamiento/enfriamiento, las muestras dieron como resultado suspensiones de Forma A anhidro cristalina como se analiza por difraccion de polvo de rayos X.
a. Cristalizacion a partir de acido acetico, dimetilsulfoxido o N-metil-2-pirrolidona
Se disuelve aproximadamente 1 g de Ejemplo 2 bruto en 10 ml de un disolvente organico polar tal como acido acetico, dimetilsulfoxido o N-metil-2-pirrolidona a una temperatura de >60 °C. La solucion se enfna a 30-40 °C y se anade un antidisolvente (aproximadamente 5-10 ml) tal como alcohol isopropflico, alcohol etflico o acetona. La solucion se siembra con cristales de Forma A anhidro de Ejemplo 2 y se enfna a 20 °C. Se anade una cantidad adicional de antidisolvente (5-10 ml) para aumentar el rendimiento. La suspension resultante se filtra en 1 h de enfriamiento y la torta humeda se seca a 60 °C al vado. Se obtiene la Forma A anhidro en forma de un solido blanco como se confirma por difraccion de polvo de rayos X (XRPD) de la Forma A anhidro convencional en los archivos.
b. Cristalizacion a partir de tetrahidrofurano/agua:
Se disuelve aproximadamente 1 g de Ejemplo 2 bruto en 10 ml de mezcla de tetrahidrofurano/agua (8:2, v/v) a una temperatura de >60 °C. La solucion se enfna a 40-50 °C, se siembra con cristales de Forma A anhidro de Ejemplo 2 y se enfna adicionalmente a 20 °C en menos de 1 h. Se anaden aproximadamente 5-10 ml de antidisolvente (un disolvente organico tal como alcohol isopropflico, alcohol etflico o acetona) a la suspension. La suspension resultante se filtra en 1 h despues de la adicion del antidisolvente y la torta humeda se seca a 60 °C al vado. Se obtiene la Forma A anhidro como un solido blanco segun se confirma por difraccion de polvo de rayos X (XRPD) de la Forma A anhidro convencional en los archivos.
c. Secado a partir de Dihidrato:
Se lava aproximadamente 1 g de la forma dihidrato del Ejemplo 2 con aproximadamente 5 ml de un disolvente anhidro tal como etanol, metanol, isopropanol o acetona en un embudo Buchner. La torta humeda se seca despues a 60 °C al vado. La Forma A anhidro se obtiene en forma de un solido blanco como se confirma por difraccion de polvo de rayos X (XRPD) de la Forma A anhidro convencional en los archivos.
3.3.2.2 Cristalizacion a la Forma B anhidro del Ejemplo 2 Preparacion de cristales de siembra de la Forma B anhidro
Se suspendieron pequenas cantidades de Ejemplo 2 bruto (1-2 mg) en aproximadamente 0,1 ml de 2-propanol y mezclas de agua (una con un 3,3 % de agua y otra con un 6,6 % de agua). Despues de un ciclo de calentamiento/enfriamiento, las muestras dieron como resultado suspensiones de Forma B anhidro cristalina por difraccion de polvo de rayos X. Las muestras en 2-propanol anhidro sometidas a las mismas condiciones dieron como resultado la mezcla de la Forma A y de la Forma B segun se analiza por difraccion de polvo de rayos X. La mezcla de la Forma A y de la Forma B se suspendio a 20 °C durante 4 dfas en mezclas de agua y los siguientes disolventes: metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol y acetona (todas con aproximadamente un 9 % de agua), dieron como resultado la Forma B segun se analiza por difraccion de polvo de rayos X.
a. Cristalizacion a partir de n-propanol/agua:
Se disuelven 10 g de Ejemplo 2 bruto en 160 ml de mezcla de n-propanol/agua (9:1, v/v) a una temperatura de >65 °C. La solucion se enfna a 60 °C, se siembra con cristales de Forma B anhidro de Ejemplo 2 y se envejece durante 0,5 h. La suspension se enfna a 30 °C durante al menos 5 h. Opcionalmente la suspension se destila a 30 °C a presion reducida para reducir el volumen a aproximadamente 80-100 ml para maximizar el rendimiento. La suspension se enfna adicionalmente a 0 °C y la suspension se envejece durante al menos 8 h o hasta que no se detecte la Forma A anhidro. La suspension se filtra y la torta humeda se seca a 60 °C al vado. Se obtiene la Forma B anhidro del Ejemplo 2 como un solido blanco en un rendimiento del 90 %. La difraccion de polvo de rayos X (XRPD) esta de acuerdo con la Forma B anhidro convencional en los archivos.
b. Cristalizacion a partir de tetrahidrofurano/agua:
Se disuelve aproximadamente 1 g de Ejemplo 2 bruto en 10 ml de mezcla de tetrahidrofurano/agua (8:2, v/v) a una temperatura de >60 °C. La solucion se enfna a 40-50 °C, se siembra con cristales de Forma B anhidro del Ejemplo 2 y se enfna adicionalmente a 20 °C durante 2 h. Se anaden aproximadamente 10 ml de antidisolvente (un disolvente organico tal como alcohol isopropflico, alcohol etflico o acetona) a la suspension. La suspension resultante se
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envejece durante al menos 8 h o hasta que la Forma A anhidro ya no se detecte. La suspension se filtra despues y la torta humeda se seca a 60 °C al vado. Se obtiene la Forma B anhidro del Ejemplo 2 en forma de un solido blanco. La difraccion de polvo de rayos X (XRPD) esta de acuerdo con la Forma B anhidro convencional en los archivos.
c. Conversion a partir de Dihidrato:
Se suspende aproximadamente 1 g de dihidrato de Ejemplo 2 en 5-10 ml de un disolvente anhidro tal como etanol, metanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano o acetonitrilo. La suspension se siembra con cristales de Forma B anhidro de Ejemplo 2 y se agita a 20-40 °C durante al menos 4 h o hasta que la conversion a Forma B anhidro se complete segun se comprueba por analisis de difraccion de polvo de rayos X (XRPD).
d. Conversion a partir de la Forma A anhidro:
Se suspende aproximadamente 1 g de Forma A anhidro de Ejemplo 2 en 5-10 ml de un disolvente anhidro tal como etanol, metanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano o acetonitrilo. La suspension se siembra con cristales de Forma B anhidro de Ejemplo 2 y se agita a 20-40 °C durante al menos 4 h o hasta que la conversion a Forma B anhidro se complete segun se comprueba por analisis de difraccion de polvo de rayos X (XRPD).
3.3.2.3 Cristalizacion hacia la Forma Dihidrato del Ejemplo 2 Preparacion de cristales de siembra de la Forma Dihidrato
La mezcla de cristales de Forma A anhidro y de Forma B anhidro del Ejemplo 2, se suspendio a 20 °C durante 4 dfas en 2-butanona/agua (con agua al 9 %), dando como resultado los cristales dihidrato como se confirma por analisis de difraccion de polvo de rayos X.
a. Cristalizacion a partir de n-propanol/agua:
Se disuelven 10 g de Ejemplo 2 bruto en 120 ml de mezcla de n-propanol/agua (8:2, v/v) a una temperatura de >65 °C. La solucion se enfna a 50 °C, se siembra con cristales de dihidrato del Ejemplo 2 y se envejece durante 0,5 h. Se anade agua (aproximadamente 60-100 ml) a la suspension. La suspension se enfna a 20 °C durante al menos 5 h y despues se envejece durante al menos 8 h. La suspension se filtra y la torta humeda se lava con agua y despues se seca al aire.
b. Cristalizacion en THF/agua:
Se disuelve aproximadamente 1 g de Ejemplo 2 bruto en 10 ml de mezcla de tetrahidrofurano/agua (8:2, v/v) a una temperatura de >60 °C. La solucion se enfna a 30-50 °C, se siembra con cristales de dihidrato del Ejemplo 2 y se enfna adicionalmente a 20 °C durante 2 h. Se anaden aproximadamente 10 ml de agua a la suspension. La suspension resultante se envejece durante al menos 8 h. La suspension se filtra y la torta humeda se lava con agua y despues se seca al aire. La difraccion de polvo de rayos X (XRpD) del producto muestra el patron dihidrato.
c. Conversion a partir de la Forma A anhidro o de la Forma B anhidro:
Se suspende aproximadamente 1 g de Forma A anhidro o de Forma B anhidro de Ejemplo 2 en aproximadamente 510 ml de una mezcla de al menos un 30 % de agua y un disolvente organico tal como etanol, metanol, isopropanol, acetona o tetrahidrofurano. La suspension se siembra con cristales de dihidrato de Ejemplo 2 y se agita a 20 °C durante al menos 4 horas o hasta que la conversion a la Forma dihidrato se complete segun se comprueba por analisis de difraccion de polvo de rayos X (XRPD). La suspension se filtra y la torta humeda se lava con agua y despues se seca al aire.
Los polimorfos del Ejemplo 2 se caracterizaron por difraccion en polvo de rayos X (XRPD) como se muestra en las Figuras 3a, 3b y 3c que muestran los diagramas de difraccion de polvo de rayos X y las tablas con todos los picos reflejos observables. Para la realizacion del analisis de difraccion de polvo de rayos X se uso un instrumento Rigaku Miniflex II con un generador de rayos X del tipo Power 450 W (30 kV-15 mA) (Optica: rendija de divergencia variable). El intervalo del Goniometro era 3,0 - 35,0 ° 2 0 y la velocidad de barrido fue 0,02° 20/min con una precision de mas de 0,01°. Se uso como un monocromador un filtro de papel de aluminio/grafito y como detector se uso el contador de centelleo Nal de 23,0 mm de diametro. La muestra se analizo en un portamuestras Si (510) de bajo fondo.
Los polimorfos del Ejemplo 2 se caracterizaron adicionalmente por calorimetna diferencial de barrido (DSC) con un DSC Q1000 de TA Instruments como se muestra en las Figuras 4a, 5a y 6a. Las muestras se analizaron en un crisol de aluminio sin sellar en flujo de N2. La rampa que se uso para las mediciones fue 10 °C/min desde 20 °C hasta 300 °C.
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Los polimorfos del Ejemplo 2 se caracterizaron adicionalmente por analisis termogravimetrico (TGA) con un TGA Q500 de TA Instruments como se muestra en las Figuras 4b, 5b y 6b. Las muestras se analizaron en un recipiente de platino abierto en flujo de N2. La rampa que se uso para las mediciones fue 10 °C/min desde 20 °C hasta 300 °C
FIGURAS:
Figura 1a:
Figura 1b:
Figura 2a:
Figura 2b:
Figura 3a:
Figura 3b:
Figura 3c:
Figura 4a:
Figura 4b:
Figura 5a:
Figura 5b:
Figura 6a:
Figura 6b:
4 Ejemplos:
Los siguientes Ejemplos se prepararon de forma analoga a los metodos de smtesis descritos anteriormente en el presente documento.
Tabla A: Estructuras qwmicas de los compuestos de ejemplo de la presente invention
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vaciado gastrico de ratas que han recibido Ejemplo 1 transito intestinal de ratas que han recibido Ejemplo 1 vaciado gastrico de ratas que han recibido Ejemplo 2 transito intestinal de ratas que han recibido Ejemplo 2
diagrama de difraccion en polvo de rayos X de la forma A anhidro de Ejemplo 2
diagrama de difraccion en polvo de rayos X de la forma B anhidro de Ejemplo 2
diagrama de difraccion en polvo de rayos X de la forma C dihidrato de Ejemplo 2
Calorimetria diferencial de barrido (DSC) de la forma A anhidro de Ejemplo 2 (la DSC indica una
endoterma de fusion a aproximadamente 235 °C, seguido de una descomposicion cuando se
calienta de forma continuada sobre el fundido)
Analisis termogravimetrico (TGA) de la forma A anhidro de Ejemplo 2 (el TGA indica una forma no solvatada como se muestra por el contenido volatil despreciable (perdida de peso minima de (0,145 %) hasta la temperatura de fusion))
Calorimetria diferencial de barrido (DSC) de la forma B anhidro de Ejemplo 2 (la DSC indica una transition solido-solido o bien una fusion/recristalizacion simultanea que se da a aproximadamente 218 °C. La forma resultante es mas probable la forma A anhidro como se indica por la exotermia
fundida a 235 °C, que corresponde al punto de fusion de la forma A. Despues de la fusion de la
Forma A el compuesto se descompone cuando se calienta por encima de 240 °C)
Analisis termogravimetrico (TGA) de la forma B anhidro de Ejemplo 2 (el TGA muestra un contenido volatil despreciable para la forma B (forma indicada no solvatada) como se muestra por la perdida de peso minima (0,057 %) hasta la temperatura de fusion)
Calorimetria diferencial de barrido (DSC) de la forma C dihidrato de Ejemplo 2 (la DSC indica una baja temperatura de deshidratacion como se indica por la amplia endotermia a <100 °C. El solido deshidratado es mas probable de A como se indica por la endotermia de fusion que se da a aproximadamente 236 °C caracteristica de la forma A. Despues la Forma A se descompone cuando se calienta por encima de la temperatura de fusion),
Analisis termogravimetrico (TGA) de la forma C dihidrato de Ejemplo 2 (el TGA muestra una gran perdida de peso para la forma C que indica la deshidratacion calentando a <100 °C. El material deshidratado (posiblemente la forma A) muestra casi nada de perdida de peso hasta la fusion (de 100 °C a 236 °C) coherente con las observaciones previas de la forma A)
imagen25
Los siguientes compuestos de la Tecnica Anterior A a D son los compuestos estructuralmente mas cercanos descritos en el documento WO 2009/050248 que es el documento mas cercano de la tecnica anterior.
5 Tabla B: Estructuras quimicas de los compuestos estructuralmente mas cercanos descritos en el documento WO
2009/050248.
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Compuesto de la tecnica anterior
Estructura quimica
Compuesto C de la tecnica anterior (= Ejemplo 34 del documento WO 2009/050248)
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donde S* significa un atomo de azufre que representa un centro quiral____________________________________
Compuesto D de la tecnica anterior (= Ejemplo 27 del documento WO 2009/050248)
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donde S* significa un atomo de azufre que representa un centro quiral____________________________________
5 EXPERIMENTOS BIOLOGICOS
5.1 Determinacion de los valores IC50 PDE4B (in vitro):
Se han determinado los valores IC50 de los compuestos de la invencion (Compuestos Ejemplo 1 y 2) y de los compuestos A a D de la tecnica anterior anteriormente mencionados con respecto a su capacidad para inhibir PDE4B con un Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) (GE Healthcare, n.° TRKQ7090).
El Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) se basa en la deteccion de las diferentes afinidades del 3’-5’-adenosm monofosfato dclico (AMPc, baja afinidad) y el 5’-adenosm monofosfato (AMP, alta afinidad) hacia las perlas del centelleador de silicato de itrio. La fosfodiesterasa (PDE) espedfica de AMPc PDE4B escinde el enlace 3’- fosfodiester del [3H]AMPc marcado con tritio al [3H]5’-AMP. Este [3H]5’-AMP se asocia a las perlas del centelleador debido a su mayor afinidad y provoca centelleos (destellos) que pueden medirse en un Contador de Centelleo Wallac Microbeta.
Se anaden 10 pl de una solucion de [3H]AMPc (0,05 pCi en H2O, 10 - 30 Ci/mmol) a 89 pl de una solucion de enzima PDE4B (fragmento del sitio activo que comprende los aminoacidos 152 - 484; 0,15-0,18 ng) en tampon de ensayo (Tris HCl 50 mM pH 7,5; MgCl2 8,3 mM; acido etilenglicol tetraacetico (EGTA) 1,7 mM; albumina de suero bovino (BSA) 0,25 mg/ml) y esta mezcla se incuba a 30 °C durante una hora
a) sin el compuesto a ensayarse (en presencia de 1 pl de dimetilsulfoxido (DMSO), que corresponde a un 1 % de DMSO) y
b) en presencia del compuesto a ensayarse en una concentration de 125 pM, 25 pM, 5 pM, 1 pM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1,6 nM, 0,32 nM, 0,064 nM, 0,0128 nM (series de dilution en 5 etapas empezando desde 125 pM hasta 0,0128 nM, en presencia de DMSO al 1 %).
Despues de esta incubation la reaction se interrumpe por la adicion de 50 pl de solucion de perlas (500 mg de perlas/35 ml de H2O, sulfato de zinc 18 mM). En los siguientes 45 minutos las perlas tienen la oportunidad de formar un sedimento. Despues de eso los centelleos se miden en el contador de centelleos. Si el compuesto ensayado es capaz de inhibir la actividad enzimatica de la enzima PDE4B, se produce menos [3H]AMP dependiendo de la concentracion del compuesto ensayado y menos centelleos son medibles. Estos resultados se expresan como
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valores IC50. El valor IC50 significa la concentracion del compuesto a la que la actividad de la enzima PDE4B se inhibe a un valor medio maximo. Por lo tanto cuanto menor sea el valor IC50 mejor es la inhibicion de PDE4B.
Tabla C: Valores IC50 determinados experimentalmente con respecto a la inhibicion de PDE4B para los compuestos de la invencion y para los compuestos de la Tecnica anterior como se describe en el documento WO
2009/050248
Compuesto
Valor IC50 determinado experimentalmente para la inhibicion de PDE4B [nM]
Ejemplo 1
4,3
Ejemplo 2
7,2
Compuesto A de la tecnica anterior
3,3
Compuesto B de la tecnica anterior
66
Compuesto C de la tecnica anterior
44
Compuesto D de la tecnica anterior
7,3
Solamente los compuestos A y D de la tecnica anterior tienen valores IC50 en el mismo intervalo de potencia que los Ejemplos 1 y 2. En consecuencia todos los experimentos adicionales se han realizado solamente con los Ejemplos 1 y 2 y con los compuestos A y D de la tecnica anterior.
5.2 Determinacion de la relacion de respuesta de dosis y calculo de la dosis eficaz semi-maxima con respecto a la inhibicion del influjo de neutrofilos inducido por LPS en el fluido de lavado broncoalveolar de ratas Wistar macho
La actividad anti-inflamatoria de los Ejemplos 1 y 2 y de los Compuestos A y D de la tecnica anterior se evaluo en un modelo de inflamacion de pulmon inducido por LPS in vivo en ratas.
Como una medida de la potencia farmacologica de los compuestos anteriormente mencionados se determino la dosis efectiva semi-maxima (ED50) con respecto a la inhibicion del influjo de neutrofilos inducido por lipopolisacaridos (inducido por LPS) en el fluido de lavado broncoalveolar (BALF) evaluando la relacion de respuesta a la dosis. Las endotoxinas bacterianas (lipopolisacaridos [LPS]) son componentes de la membrana celular bacteriana externa que juegan un papel importante en la patogenia de las infecciones con bacterias gram-negativas. Se sabe que la inhalacion de tales LPS en aerosol induce un aumento dependiente de la dosis en los neutrofilos hacia los tejidos y los espacios aereos en ratas que puede detectarse analizando la cantidad de neutrofilos en el fluido de lavado broncoalveolar (BALF). Sin embargo, este aumento dependiente de dosis de los neutrofilos en el BALF debe disminuirse de una manera dependiente de la dosis en presencia de un inhibidor de PDE4 eficaz.
Se usaron para los experimentos ratas Wistar macho (HanWistar) de un distribuidor local aprobado. El peso pedido de los animales estaba en el intervalo de 200-250 g. Los animales se mantuvieron en ayunas durante toda la noche antes del experimento. Se uso un numero total de 32 animales para cada experimento. Se usaron ocho animales (n = 8) por dosis para los grupos de tratamiento, se usaron dos animales para el control de LPS (control positivo) y dos animales para el control negativo.
Los animales de los grupos del control de LPS y del control negativo recibieron “vehroulo solamente” (“vehroulo solamente” corresponde a 10 ml/kg peso corporal de una solucion de Natrosol al 0,5 %). Los otros grupos se trataron con las diferentes dosis de Compuesto de ejemplo 1, Compuesto de ejemplo 2, Compuesto A de la tecnica anterior o bien Compuesto D de la tecnica anterior respectivamente (vease la Tabla D).
La cantidad de compuesto para la mayor concentracion ensayada para cada compuesto se suspendio en 10 ml de solucion de Natrosol al 0,5 % (Hidroxietilcelulosa) y despues se diluyo a las concentraciones respectivas como se muestra en la Tabla D. La suspension de compuesto respectiva o “vehroulo solamente” (10 ml/kg peso corporal de solucion de Natrosol al 0,5 %) se administro oralmente por sonda. Las dosis resultantes de los compuestos individuales corresponden a la Tabla D:
Tabla D: Compuestos ensayados
Compuesto
Dosis (mg/kg) Concentracion de la Solucion Madre (mg/ml)
Ejemplo 1
0, 1,0 3,0 0,3
Ejemplo 2
0,01 0,10 1,00 0,1
Compuesto A de la tecnica anterior
0,3 1,0 3,0 0,3
Compuesto D de la tecnica anterior
0,3 1,0 3,0 0,3
sus dosis respectivas
Las dosis anteriores se determinaron debido a ensayos anteriores en el modelo de raton ex vivo LPS TNF.
Una hora (0,5 horas para el Compuesto A de la tecnica anterior y para el Compuesto D de la tecnica anterior) despues de la aplicacion del compuesto (tiempo establecido para permitir la exposicion suficiente como se indica por
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los experimented farmacocineticos anteriores) los animales se expusieron a LPS nebulizado/aerosolizado. La exposicion corporal completa de 12 animales cada una se realizo en una camara de plexiglas. Los animales se separaron/individualizaron con placas de metal perforadas. El aerosol se genero con un nebulizador disponible en el mercado (nebulizador PARI Master + PARI LL (Pari GmbH)). La concentracion de la solucion de LPS nebulizada fue 1 mg/ml de aire. La duracion de la exposicion a LPS fue 30 minutos.
4 horas despues del final de la exposicion a LPS los animales se anestesiaron con Isoforano y se sacrificaron a partir de entonces por dislocacion cervical. La traquea se canulo y se realizo un BALF usando 2x5 ml de tampon de lavado (solucion salina tamponada con fosfato (PBS) + BSA al 2 %).
La determinacion del contenido de neutrofilos del BALF se realizo usando un hematocitometro de sangre ADVIA 120 (Bayer Diagnostics). Los datos de los neutrofilos se normalizaron (Control Positivo (= tratamiento de LPS solo) = 100 %, Control Negativo (sin tratamiento de LPS, administracion de “vehteulo solamente”) = 0 %) y se expreso como porcentaje de control de LPS. Se calculo la ED50 usando un ajuste no lineal (con el software Graph Pad Prism y un ajuste de respuesta a la dosis sigmoideo).
El valor ED50 es la dosis eficaz semi-maxima del compuesto en cuestion con respecto a su inhibicion de un influjo de neutrofilos inducido por LPS en el BALF. En consecuencia un valor ED50 muy pequeno significa una buena capacidad del compuesto respectivo para prevenir el influjo de neutrofilos en el tejido pulmonar despues de una exposicion a LPS y de esta manera una buena capacidad del compuesto respectivo para prevenir la inflamacion del tejido pulmonar. Ya que el valor ED50 no es a diferencia del valor IC50 el resultado de un ensayo in vitro, sino el resultado de un ensayo in vivo realizado en ratas y ya que aqu se mide no solamente la inhibicion de la enzima PDE4B sino tambien el influjo de neutrofilos en el tejido pulmonar despues de la exposicion a LPS, el valor ED50 es ya un parametro muy sensible para la estabilidad de un compuesto para servir como un agente terapeutico en enfermedades inflamatorias de la via aerea tales como EPOC y asma (que son ambas enfermedades inflamatorias).
La exposicion de las ratas con LPS dio lugar a un influjo de neutrofilos distinto en el BALF.
El pretratamiento de las ratas con los compuestos Ejemplo 1, Ejemplo 2, Compuesto A de la tecnica anterior y Compuesto D de la tecnica anterior dio lugar a una inhibicion del influjo de neutrofilos inducido por LPS en el BALF. Los valores ED50 calculados para los diversos compuestos se dan en la Tabla E.
Tabla E: Valores EDrq de los compuestos ensayados que se calcularon a partir de los datos experimentales:
Compuesto m D cn 0 (mg/kg peso corporal)
Ejemplo 1 0,31
Compuesto m D cn 0 (mg/kg peso corporal)
Ejemplo 2 0,1
Compuesto A de la tecnica anterior 1,13
Compuesto D de la tecnica anterior 6,66
Los valores ED50 determinados experimentalmente para los compuestos de la invencion - eso significa para el Ejemplo 1 (ED50 = 0,31 mg/kg peso corporal) y para el Ejemplo 2 (ED50 = 0,1 mg/kg peso corporal) - demuestran que estos compuestos de la invencion, Ejemplo 1 y Ejemplo 2, son entre 3 y 66 veces mas potentes en este ensayo que los compuestos A y D de la tecnica anterior.
Por lo tanto los compuestos de la invencion muestran una mejor potencia para prevenir el influjo de los neutrofilos al tejido pulmonar y por lo tanto son mucho mas adecuados para usarse como un compuesto terapeutico para tratar enfermedades respiratorias inflamatorias tales como asma y EPOC.
5.3 Vaciado gastrico y transito gastrointestinal en ratas conscientes
Para identificar un agente activo que sea adecuado para servir como un inhibidor terapeutico de PDE4 es necesario determinar si el compuesto en cuestion es eficaz a una dosis que no produzca efectos secundarios gastrointestinales significativos.
Se sabe que los efectos secundarios gastrointestinales son prominentes dentro del campo de los inhibidores de PDE4 (vease Diamant, Z., Spina, D.; “PDE4-inhibitors: a novel targeted therapy for obstructive airways disease”, Pulm. Pharmacol. Ther. 2011, 24(4), pp. 353-360 y Press, N.J.; Banner, K.H.; “PDE4 Inhibitors - A Review of the Current Field”; Progress in Medicinal Chemistry 2009, 47, pp. 37-74).
Los experimentos 1.1 y 1.2 anteriores han mostrado que los compuestos de la invencion son claramente mas potentes con respecto a la inhibicion de la enzima PDE4B y/o son mas potentes con respecto a prevenir el influjo de neutrofilos en el tejido pulmonar y por lo tanto son mas ventajosos sobre los compuestos estructuralmente
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relacionados descritos en el documento WO 2009/050248, en particular en comparacion con los Compuestos A, B, C y D.
Para evaluar si los compuestos de la presente invencion dan lugar a efectos secundarios gastrointestinales los compuestos de la invencion se han administrado a ratas 30 minutos antes de que fueran alimentadas con una comida de ensayo que comprende sulfato de bario. Despues de eso se ensayo si el vaciado gastrico y/o bien el transito gastrointestinal en estas ratas se afectaron por la presencia de estos compuestos.
Se han investigado los efectos de los compuestos Ejemplo 1 y Ejemplo 2 en el vaciado gastrico y en el transito gastrointestinal en ratas conscientes como se describe a continuacion. Se usaron ratas Wistar de ambos sexos que pesaban 130-160 g (edades: machos 7 semanas, hembras 8 semanas). Los animales se obtienen a partir de un distribuidor local aprobado, se requiere un mmimo de cuarentena de cuatro dfas antes de usar, durante cuyo tiempo los animales se mantienen en procedimientos de cuidado animal rutinario. Se guardan grupos de hasta 5 animales en jaulas en una habitacion con temperatura y humedad controladas y un ciclo de luz/oscuridad con las luces encendidas desde las 6 a.m. hasta las 6 p.m. Los animales tienen acceso a pienso de roedores normal y agua a voluntad. Los animales se transportan al laboratorio el dfa de la experimentacion. El vaciado gastrico asf como la propulsion del intestino delgado se determinan usando una comida de ensayo de sulfato de bario. Se usaron cinco ratas CrI:WI(Han) de cada sexo (n = 10). Los animales fueron privados de alimento 17 h antes del experimento pero se les dejo acceder libremente al agua.
Se administro el farmaco bajo investigacion (el farmaco se suspendio en una concentracion de 10 ml/kg de peso corporal en una solucion de Natrosol al 0,5 %) o el control negativo (se dio vehnculo solamente a 10 ml/kg de peso corporal) 30 min (oralmente) antes de la comida de ensayo a dosis calculadas para ser 3 veces, 10 veces o 30 veces la ED50 encontrada en los estudios de eficiencia en la rata.
Compuesto
Dosis 3 veces la ED50 [mg kg peso corporal oralmentel Dosis 10 veces la ED50 [mg kg peso corporal oralmente] Dosis 30 veces la ED50 [mg kg peso corporal oralmente]
Ejemplo 1 (ED50 = 0,31 mg/kg PC)
1,0 3,0 10,0
Ejemplo 1 (ED50 = 0,31 mg/kg PC)
0,3 1,0 3,0
La comida de ensayo (suspension de 7,5 g de sulfato de bario en 10 ml de agua libre de sal) se da oralmente por sonda a una dosis de 2 ml/100 g de peso corporal. Treinta minutos despues de la administracion de la comida de ensayo los animales se mataron en anestesia profunda de isoflurano por dislocacion cervical. El estomago y el intestino se expusieron despues por laparotoirna y se retiraron.
El estomago retirado se peso, despues se hizo una incision, los contenidos se retiraron y el estomago vacfo se pesa de nuevo.
La longitud de intestino atravesado con sulfato de bario en relacion con la longitud entera del intestino se determina por mediciones directas usando una regla.
Evaluacion del vaciado gastrico
El contenido gastrico se calculo a partir de la diferencia de peso del estomago lleno y vacfo y se normalizo a 100 g de peso corporal. De esta manera, un aumento en la diferencia de peso indicaba un vaciado gastrico perjudicado, mientras que una disminucion en la diferencia de peso indicaba un vaciado gastrico mejorado.
Evaluacion del transito intestinal
La longitud de intestino atravesado con sulfato de bario (segun el criterio por inspeccion visual) en relacion a la longitud completa del intestino (desde el pfloro hasta el recto) se determina por mediciones directas usando una regla.
El transito intestinal se calcula como el movimiento en porcentaje de sulfato de bario en el intestino en relacion a la longitud completa del intestino. En consecuencia una longitud de transito intestinal aumentada indicaba un transito intestinal acelerado mientras que una longitud de transito intestinal disminuida indicaba un transito intestinal decelerado.
Estadfsticas
Los datos se expresan como media ± desviacion estandar (SD). Para cada dosis, se realizaron comparaciones usando un analisis de la varianza (ANOVA) y un test de Dunnett post hoc para comparar los diversos grupos con los controles cuando el ANOVA era significativo. Se considero significativo p < 0,05.
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En consecuencia los compuestos de la invencion no muestran efectos secundarios gastrointestinales estad^sticamente relevantes, incluso a dosis que son hasta 30 veces la dosis ED50, debido a que como se muestra en las Figuras 1a y b y 2a y b las ratas que recibieron o bien ejemplo 1 o 2 ni mostro un vaciado gastrico sustancialmente mejorado o perjudicado ni un transito intestinal sustancialmente acelerado incluso a dosis de hasta 30 veces la dosis ED50.
Para el Ejemplo 1 el vaciado gastrico no muestra diferencias relevantes a 3 veces la dosis ED50 y a 10 veces la dosis ED50 y solamente una mejora muy moderada de la diferencia de peso por peso corporal a 30 veces la dosis ED50. Sin embargo, los transitos intestinales para los animales correspondientes que recibieron el Compuesto Ejemplo 1 no mostraron diferencias significativas en comparacion con aquellos transitos intestinales de los controles negativos incluso hasta la dosis de 30 veces la ED
50.
Para el Ejemplo 2 tanto el vaciado gastrico como el transito intestinal no mostraron diferencias relevantes en comparacion con el control negativo durante todas las dosis ensayadas del Compuesto Ejemplo 2, ni incluso a la dosis de 30 veces la ED50.
En consecuencia los compuestos de la invencion no son solamente mas potentes con respecto a la inhibicion de PDE4B que los compuestos descritos en el documento WO 2009/050248 (como se muestra en los Experimentos 1.1 y 1.2), sino que ademas no muestran efectos secundarios gastrointestinales relevantes.
6. INDICACIONES
Los compuestos de formula 1 tienen una amplia posibilidad en diferentes campos terapeuticos. Debe hacerse mencion particular a aquellas aplicaciones para las que los compuestos de formula 1 de acuerdo con la invencion se adecuan preferentemente de acuerdo con su eficiencia farmaceutica como inhibidores de PDE4. Los ejemplos incluyen enfermedades o quejas respiratorias o gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, canceres y tambien enfermedades del sistema nervioso central o periferico.
Debe hacerse mencion particular a la prevencion y el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias y del pulmon que vienen acompanadas por produccion de moco aumentada, inflamaciones y/o enfermedades obstructivas de las vfas aereas. Los ejemplos incluyen bronquitis aguda, alergica o cronica, bronquitis obstructiva cronica (EPOC), tos, enfisema pulmonar, rinitis o sinusitis alergica o no alergica, rinitis o sinusitis cronica, asma, alveolitis, enfermedad del pulmon de granjero, vfas respiratorias hiperreactivas, bronquitis o neumonitis infecciosa, asma pediatrica, bronquiectasia, fibrosis pulmonar, ARDS (smdrome de distres respiratorio adulto agudo), edema bronquial, edema pulmonar, bronquitis, neumoma o neumoma intersticial desencadenada por diversas causas, tales como aspiracion, inhalacion de gases toxicos o bronquitis, neumoma o neumoma intersticial como resultado de fallo cardfaco, irradiacion, quimioterapia, fibrosis qrnstica o mucoviscidosis o deficiencia de alfa 1 -antitripsina.
Tambien merece mencion especial el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal. Los ejemplos incluyen cambios inflamatorios agudos o cronicos en la inflamacion de la vesfcula biliar, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pseudopolipos inflamatorios, polipos juveniles, colitis qrnstica profunda, neumatosis qrnstica intestinal, enfermedades del conducto biliar y la vesfcula biliar, por ejemplo, calculos biliares y conglomerados, enfermedades inflamatorias de las articulaciones tales como artritis reumatoide o enfermedades inflamatorias de la piel y los ojos.
Tambien debe hacerse mencion preferente al tratamiento de la sarcoidiosis.
Tambien debe hacerse mencion preferente al tratamiento de los canceres. Los ejemplos incluyen todas las formas de leucemias agudas y cronicas tales como leucemia linfatica aguda y mieloide aguda, leucemia linfatica cronica y mieloide cronica asf como tumores oseos tales como por ejemplo osteosarcoma y todos los tipos de gliomas tales como por ejemplo oligodendroglioma y glioblastoma.
Tambien debe hacerse mencion preferente a la prevencion y al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periferico. Los ejemplos de estas incluyen depresion, depresion bipolar o mamaca, estados de ansiedad aguda y cronica, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple aguda y cronica o dolor agudo y cronico asf como lesiones al cerebro provocadas por apoplejfa, hipoxia o traumatismo craneoencefalico.
Preferentemente en particular la presente invencion se refiere al uso de los compuestos de formula 1 para preparar una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio superior e inferior incluyendo los pulmones, tales como por ejemplo rinitis alergica, rinitis cronica, bronquiectasia, fibrosis qrnstica, fibrosis pulmonar idiopatica, alveolitis fibrosante, EPOC, bronquitis cronica, sinusitis cronica, asma, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, deficiencia de alfa-1-antitripsina, particularmente EPOC, bronquitis cronica y asma.
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Es mas preferible usar los compuestos de formula 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas tales como EPOC, bronquitis cronica, sinusitis cronica, asma, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, particularmente EPOC, bronquitis cronica y asma.
Tambien es preferible usar los compuestos de formula 1 para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periferico tales como depresion, depresion bipolar o marnaca, estados de ansiedad aguda y cronica, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple aguda y cronica o dolor agudo y cronico asf como lesiones al cerebro provocadas por apoplejfa, hipoxia o traumatismo craneoencefalico.
Tambien es preferible usar los compuestos de formula 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de los ojos, en particular para el tratamiento del smdrome de “ojos secos” y para el tratamiento de glaucoma. Los individuos con el smdrome de “ojos secos” padecen malestar ocular (sequedad, sensacion arenosa; purito; escozor/ardor; dolor/irritacion) y vision borrosa. Las enzimas fosfodiesterasa 4 (PDE4) regulan los procesos biologicos de un hospedador degradando el segundo mensajero AMPc. Los inhibidores de PDE4 se han investigado intensamente como terapias antiinflamatorias debido a que se sabe que los aumentos de los niveles de AMPc atenuan las respuestas inflamatorias en multiples tipos celulares (vease Govek et al, Bioorganic & Med. Chem. Lett 20, (2010), pp. 2928-2932).
Adicionalmente tambien es preferible usar los compuestos de formula 1 para el tratamiento de enfermedades de los ojos, en particular para el tratamiento de glaucoma, ya que se ha demostrado que un aumento en el AMPc protege las celulas ganglionares de la retina de la muerte celular inducida por presion intracelular alta (IOP) (vease Seki T. et al, J Mol Neurosci. Ene 2011, 43(1):30-4.) y un aumento en el AMPc esta implicado en la reduccion de la IOP (vease Naveh N. et al., Br J Ophtalmol. Dic 2000; 84(12):1411-4), la razon principal para el desarrollo de glaucoma.
7. Combinaciones
Los compuestos de formula 1 pueden usarse por sf solos o junto con otras sustancias activas de formula 1 de acuerdo con la invencion. Si se desea los compuestos de formula 1 pueden usarse tambien junto con otras sustancias farmacologicamente activas. Es preferible usar para este fin sustancias activas seleccionadas por ejemplo de entre betamimeticos, anticolinergicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, inhibidores de MRP4, agonistas de la dopamina, anithistaminas H1, antagonistas de PAF e inhibidores de quinasa P13, A1NE, inhibidores de COX2, antagonistas del receptor EP4, inhibidores de DDP4 o combinaciones dobles o triples de los mismos, tales como por ejemplo combinaciones de los compuestos de formula 1 con uno o dos compuestos seleccionados de entre
• antagonistas del receptor EP 4, inhibidores de DPP4, A1NE, inhibidores de COX2 y corticosteroides,
• betamimeticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4,
• anticolinergicos, betamimeticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4,
• inhibidores de PDE4, corticosteroides, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4,
• inhibidores de EGFR, inhibidores de PDE4 y antagonistas de LTD4,
• inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4,
• inhibidores de CCR3, inhibidores de iNOS (inhibidores de la oxido rntrico sintasa inducible), (6R)-L-eritro-5,6,7,8- tetrahidrobiopterina (en lo sucesivo denominada “BH4”) y los derivados de la misma como se menciona en el documento WO 2006/120176 e inhibidores de SYK (inhibidores de la tirosina quinasa de bazo)
• anticolinergicos, betamimeticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4 e inhibidores de MRP4. La invencion tambien se refiere a combinaciones de tres sustancias activas, cada una elegida de una de las categonas de compuestos anteriormente mencionadas.
Los betamimeticos adecuados usados son compuestos preferentemente seleccionados de entre albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolbuterol, CHF- 1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencil- sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2- feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2- metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-
butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-
propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3- oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-
hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-
butilamino)etanol, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6- hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(etil 4-fenoxi-acetato)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1- hidroxi-2-[2-( acido 4-fenoxi-acetico)-1,1-dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-
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trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-
etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxifenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, acido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)- butmco, 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 1-(4- etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, opcionalmente en la forma de los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y opcionalmente en la forma de las sales de adicion acidas farmacologicamente aceptables, los solvatos o los hidratos de los mismos.
De acuerdo con la invencion las sales de adicion acida de los betamimeticos se seleccionan preferentemente de entre clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluensulfonato, preferentemente clorhidrato, bromhidrato, sulfhidrato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. De las sales de adicion acidas anteriormente mencionadas se prefieren particularmente las sales de acido clorhfdrico, acido metansulfonico, acido benzoico y acido acetico de acuerdo con la invencion.
Los anticolinergicos usados son preferentemente compuestos seleccionados de entre las sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, metobromuro de 2,2-difenilpropionato de tropenol, metobromuro de 2,2-difenilpropionato de escopina, metobromuro de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de escopina, metobromuro de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de tropenol, metobromuro de 3,3',4,4'-tetrafluorobencilato de tropenol, metobromuro de 3,3',4,4'-tetrafluorobencilato de escopina, metobromuro de 4,4'-difluorobencilato de tropenol, metobromuro de 4,4'-difluorobencilato de escopina, metobromuro de 3,3'-difluorobencilato de tropenol, metobromuro de 3,3'-difluorobencilato de escopina, metobromuro de 9-hidroxi-fluoren-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-fluoro-fluoren-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-hidroxi-fluoren-9-carboxilato de escopina, metobromuro de 9-fluoro-fluoren-9-carboxilato de escopina, metobromuro de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-metil-fluoren-9-carboxilato de escopina, metobromuro de bencilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina, metobromuro de 9-hidroxi-xanten-9- carboxilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 9-metil-fluoren-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 9-metil-xanten-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 9-hidroxi-fluoren-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 4,4'-difluorobencilato de metil-ciclopropiltropina, metobromuro de 9-hidroxi- xanten-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-hidroxi-xanten-9-carboxilato de escopina, metobromuro de 9- metil-xanten-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-metil-xanten-9-carboxilato de escopina, metobromuro de 9-etil-xanten-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-difluorometil-xanten-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-hidroximetil-xanten-9-carboxilato de escopina, opcionalmente en la forma de los solvatos o los hidratos de los mismos.
En las sales anteriormente mencionadas los cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipatropio, glicopirronio y trospio son los ingredientes farmacologicamente activos. Como aniones, las sales anteriormente mencionadas pueden contener preferentemente cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, mientras que se prefieren cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como contraiones. De todas las sales, los cloruros, los bromuros, los yoduros y el metansulfonato se prefieren particularmente.
Es de particular importancia el bromuro de tiotropio. En el caso del bromuro de tiotropio las combinaciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion preferentemente lo contienen en forma de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, que se conoce del documento WO 02/30928. Si el bromuro de tiotropio se usa en forma anhidro en las combinaciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion, es preferible usar bromuro de tiotropio cristalino anhidro, que se conoce del documento WO 03/000265.
Los corticosteroides usados en el presente documento son compuestos preferentemente seleccionados de entre prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, nometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, 6,9- difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotionato de (S)-fluorometilo y 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetrahidro- furan-3S-ilo), opcionalmente en forma de los racematos, los enantiomeros o los diastereomeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y los derivados, los solvatos y/o los hidratos de los mismos.
Se prefiere particularmente el esteroide seleccionado de entre flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, nometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, NS-126, 6,9-difluoro-17-[(2- furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotionato de (S)-fluorometilo y 6,9-difluoro-11- hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ilo), opcionalmente en forma de los racematos, los enantiomeros o los diastereomeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y los derivados, los solvatos y/o los hidratos de los mismos.
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Cualquier referencia a los esteroides incluye la referencia a cualquier sal o derivado, hidrato o solvato de los mismos que pueda existir. Los ejemplos de las posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos, tales como por ejemplo sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogeno fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos de los mismos.
Otros inhibidores de PDE4 que pueden usarse preferentemente son compuestos seleccionados de entre enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370,N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-
ciclopropilmetoxibenzamida, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-
metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-
metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona, acido ds[4-dano-4-(3-ddopentiloxi-4-metoxifenil)cidohexan-1-carbox^lico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-
ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-
difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato, (S)-(-)-etil[4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3- a]piridina, opcionalmente en forma de los racematos, los enantiomeros o los diastereomeros y opcionalmente en forma de las sales de adicion acidas farmacologicamente aceptables, los solvatos y/o los hidratos de los mismos.
Por sales de adicion acida con acidos farmacologicamente aceptables en las cuales los inhibidores de PDE4 pueden estar en una posicion a formar se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas de entre clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfhidrato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato e hidro-p-toluensulfonato, preferentemente clorhidrato, bromhidrato, sulfhidrato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato.
Los antagonistas del receptor EP 4 que pueden usarse son preferentemente compuestos seleccionados de entre
[N-{[4-(5,9-dietoxi-6-oxo-6,8-dihidro-7H-pirrolo[3,4-g]-quinolin-7-il)-3-metilbencil]sulfonil}-2-(2-
metoxifenil)acetamida];
5-butil-2,4-dihidro-4-[[2'-[N-(3-metil-2-tiofen-carbonil)sulfamil]bifenil-4-il]metil]-2-[(2-trifluorometil)fenil]-1,2,4-triazol-
3- ona;
acido (4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}carbonil)amino]etil}benzoico;
N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbenzolsulfonamida;
4- [[4-(5-metoxi-2-piridinil)fenoxi]metil]-5-metil-N-[(2-metilfenil)sulfonil]-2-furanocarboxamida;
metil ester de acido 11alfa,15alfa-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-tia-13(E)-
prostanoico;
acido 4-ciano-2-[[2-(4-fluoro-1-nafthalenil)-1-oxopropil]amino]-benzenobutmco y
N-{2-[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetil}bencensulfonamida.
Los AINE que pueden usarse son preferentemente compuestos seleccionados de entre Aceclofenac, Acemetacina, Acido acetilsalidlico, Alclofenac, Alminoprofeno, Amfenac, Ampiroxicam, Antolmetinguacilo, Anirolac, Antrafenina, Azapropazona, Benorilat, Bermoprofeno, Bindarit, Bromfenac, Acido bucloxico, Bucolom, Bufexamac, Bumadizona, Butibufeno, Butixirat, Carbasalato calcico, Carprofeno, Trisalicilato de colina magnesio, Celecoxib, Cinmetacina, Cinnoxicam, Clidanac, Clobuzarit, Deboxamet, Dexibuprofeno, Dexcetoprofeno, Diclofenac, Diflunisal, Droxicam, Eltenac, Acido mefenamico, Etersalat, Etodolac, Etofenamat, Etoricoxib, Feclobuzona, Felbinac, Fenbufeno, Fenclofenac, Fenoprofeno, Fentiazac, Fepradinol, Feprazona, Flobufeno, Floctafenina, Acido flufenamico, Flufenisal, Flunoxaprofeno, Flurbiprofeno, Flurbiprofenaxetil, Furofenac, Furprofeno, Glucametacina, Ibufenac, Ibuprofeno, Indobufeno, Indometacina, Indometacinfarnesil, Indoprofeno, Isoxepac, Isoxicam, Cetoprofeno, Cetorolac, Lobenzarit, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofeno, Lumiracoxib, Acido meclofenamico, Meclofeno, Acido mefenamico, Meloxicam, Mesalazina, Miroprofeno, Mofezolac, Nabumetona, Naproxeno, Acido niflumico, Olsalazina, Oxaprocina, Oxipinac, Oxifenbutazona, Parecoxib, Fenilbutazona, Pelubiprofeno, Pimeprofeno, Pirazolac, Priroxicam, Pirprofeno, Pranoprofeno, Prifelona, Prinomod, Proglumetacina, Procuazona, Acido protidnico, Rofecoxib, Romazarit, Salicilamida, Acido salidlico, Salmistema, Salnacedina, Salsalat, Sulindac, Sudoxicam, Suprofeno, Talniflumat, Tenidap, Tenosal, Tenoxicam, Tepoxalina, Acido tiaprofenico, Taramida, Tilnoprofenarbamel, Timegadina, Tinoridina, Tiopinac, Acido tolfenamico, Tolmetina, Ufenamat, Valdecoxib, Ximoprofeno, Zaltoprofeno y Zoliprofeno.
Los inhibidores de COX2 (Coxib) que pueden usarse son preferentemente compuestos seleccionados de entre Celecoxib, Meloxicam, Etoricoxib, Lumiracoxib, Parecoxib, Rofecoxib y valdecoxib.
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Los antagonistas de LTD4 que pueden usarse son preferentemente compuestos seleccionados de entre montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, acido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan- acetico, acido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-
metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropan-acetico y acido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-
benzofuranil]oximetil]fenil]acetico, opcionalmente en forma de los racematos, los enantiomeros o los diastereomeros, opcionalmente en forma de las sales de adicion acidas farmacologicamente aceptables y opcionalmente en forma de las sales y los derivados, los solvatos y/o los hidratos de los mismos.
Por sales de adicion acida con acidos farmacologicamente aceptables en las cuales los antagonistas de LTD4 pueden ser capaces de formarse se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas de entre clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfhidrato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato e hidro-p-toluensulfonato, preferentemente clorhidrato, bromhidrato, sulfhidrato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Por sales o derivados en los cuales los antagonistas de LTD4 pueden ser capaces de formarse se entienden, por ejemplo: sales de metales alcalinos, tales como por ejemplo sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinoterreos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogeno fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
Los inhibidores de EGFR usados son preferentemente compuestos seleccionados de entre 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-
fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1- feniletil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-
fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-
3- il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-
il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]- 7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)- 7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-
il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil- amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-
dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-
fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-
(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4- hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-
etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-
1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- [(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-
4- il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-
etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-
(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6- [(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1- il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-
fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4- iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-
acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7- etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans- 4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4- [(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-
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(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)- 7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4- iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-
quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cidohexan-1- iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-(N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-
ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil- amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-
ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-
etoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxietoxi)-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxietoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc- butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-(N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}- ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-
ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4- iloxi}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-
metoxietoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- etinilfenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-
piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-metiiamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-
fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-
fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,s)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-[(2- metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil- amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N- metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil- amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1- iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1- iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cidohexan-1-iloxi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-
2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62, opcionalmente en forma de los racematos, los enantiomeros o los diastereomeros de los mismos, opcionalmente en la forma de las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y/o los hidratos de los mismos.
Por sales de adicion acida con acidos farmacologicamente aceptables en las cuales los inhibidores de EGFR pueden ser capaces de formarse se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas de entre clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfhidrato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato e hidro-p-toluensulfonato, preferentemente clorhidrato, bromhidrato, sulfhidrato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato.
Los ejemplos de los agonistas de dopamina que pueden usarse preferentemente incluyen compuestos seleccionados de entre bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan. Cualquier referencia a los agonistas de la de la dopamina anteriormente mencionados dentro del alcance de la presente invencion incluye una referencia a cualquier sal de adicion acida farmacologicamente aceptable y opcionalmente a hidratos de los mismos que puedan existir. Por las sales de adicion acida fisiologicamente aceptables que pueden formarse por los agonistas de la dopamina anteriormente mencionados se entienden, por ejemplo, las sales farmaceuticamente aceptables que se seleccionan entre las sales de acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metansulfonico, acido acetico, acido fumarico, acido succmico, acido lactico, acido cftrico, acido tartarico y acido maleico.
Los ejemplos de los antihistammicos H1 incluyen preferentemente compuestos seleccionados de entre epinastina, cetiricina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometacina, ebastina, desloratidina y meclocina. Cualquier referencia a los antihistammicos H1 dentro del alcance de la presente invencion incluye una referencia a cualquier sal de adicion acida farmacologicamente aceptable que pueda existir.
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Los ejemplos de los antagonistas de PAF incluyen preferentemente compuestos seleccionados de entre 4-(2- clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinas, 6-(2-
clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepinas.
Los inhibidores de MRP4 usados son preferentemente compuestos seleccionados de entre W-acetil-dinitrofenil- cistema, GMPc, colato, diclofenac, deshidroepiandrosterona 3-glucuronido, deshidroepiandrosterona 3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-s-glutation, 17-beta-glucuronido estradiol, 3,17-disulfato estradiol, 3-glucuronido estradiol, 3- sulfato estradiol, estrona 3-sulfato, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetrahidrofolato, glicocolato, sulfato de acido clicolitocolico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato de acido litocolico, metotrexato, MK571, acido ((£)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3-oxopropil]tio]metil]tio]-propanoico), alfa-naftil- beta-D-glucuronido, ribosido de nitrobencil mercaptopurina, probenecid, PSC833, sildenafil, sulfinpirazona, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato de acido taurolitocolico, topotecan, trequinsina y zaprinast,dipiridamole, opcionalmente en forma de los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las sales de adicion acida farmacologicamente aceptables y los hidratos de los mismos.
Por sales de adicion acida con acidos farmacologicamente aceptables se entienden, por ejemplo, las sales seleccionadas de entre clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfhidratos, hidrofosfatos, hidrometansulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos, hidrobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartratos, hidrooxalatos, hidrosuccinatos e hidro-p-toluensulfonatos, preferentemente los clorhidratos, bromhidratos, sulfhidratos, hidrofosfatos, hidrofumaratos e hidrometansulfonatos.
Los compuestos que pueden usarse como inhibidores de iNOS son compuestos seleccionados de entre: S-(2- aminoetil)isotiourea, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, AMT, L-canavanina, 2-iminopiperidina, S- isopropilisotiourea, S-metilisotiourea, S-etilisotiourea, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA ((Nw)-nitro-L-arginina), L-NaMe ((Nw)-nitro-L-argininometilester), L-NMMA (NG-monometil-L-arginina), L-NIO (Nw-iminoetil-L-ornitina), L-NIL (Nw-iminoetil-lisina), (1H-tetrazol-5-il)-amida de acido (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-hexanoico (SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), 1400W, acido (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino-butmco (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (BYK191023) (Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-amino-1-fenil-propoxi)-4-cloro-5-fluorobenzonitrilo (documento WO
01/62704), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-6-trifluorometil-nicotinonitrilo
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2004/041794), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-4-cloro-benzonitrilo
2004/041794), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-benzonitrilo
2004/041794), (2S,4R)-2-amino-4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-1-ol 2004/041794), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-nicotinonitrilo 2004/041794), 4-((S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenil-butilsulfanil)-6-metoxi-nicotinonitrilo (documento WO 02/090332), 3- fenil-3,4-dihidro-1-isoquinolinamina sustituida tal como por ejemplo ARC102222 (J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (1S,5S,6R)-7-cloro-5-metil-2-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714) (Biochem. Biophys. Res. Common. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenamina (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R,5R)-5- etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-aminotetrahidrobiopterina (Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-clorofenil)-A/-(1-{2-oxo-2-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-il]- etilcarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)acrilamida (FR260330) (Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-difluoro-fenil)-6- [2-(4-imidazol-1-il-metil-fenoxi)-etoxi]-2-fenil-piridina (PPA250) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 3- {[(benzo[1,3]dioxol-5-il-metil)-carbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1-il-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxilato de metilo (BbS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (2-benzo[1,3]dioxol-5-iletil)-amida de acido (R)-1-(2-imidazol-1 -il-6-metil- pirimidin-4-il)-pirrolidina-2-carboxMlico (BBS-2) (Drugs Future 2004, 29, 45-52) y las sales farmaceuticas, los profarmacos o los solvatos de los mismos.
Los ejemplos de los inhibidores de iNOS dentro del alcance de la presente invencion pueden incluir tambien oligonucleotidos antisentido, particularmente aquellos oligonucleotidos antisentido que se unen a los acidos nucleicos que codifican iNOS. Por ejemplo, el documento WO 01/52902 describe oligonucleotidos antisentido, particularmente oligonucleotidos antisentido que se unen a los acidos nucleicos que codifican iNOS, para modular la expresion de iNOS. Los oligonucleotidos antisentido de iNOS como se describen particularmente en el documento WO 01/52902 pueden por lo tanto combinarse con los inhibidores de PDE4 de la presente invencion en cuanto a su efecto similar a los inhibidores de iNOS.
Los compuestos que pueden usarse como inhibidores de SYK son preferentemente compuestos seleccionados de entre:
2-[(2-aminoetil)amino]-4-[(3-bromofenil)amino]-5-pirimidincarboxamida;
2-[[7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]amino]-3-piridincarboxamida;
6-[[5-fluoro-2-[3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona;
N-[3-bromo-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
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7-(4-metoxifenil)-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(2-tienil)-1,6-naftiridin-5-il-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etanodiamina;
N-[7-(4-metoxifenil)-2-(trifluorometil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4-metoxifenil)-3-fenil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-(7-fenil-1,6-naftiridin-5-il)-1,3-propanodiamina;
N-[7-(3-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(3-clorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,6-naftiridin-5il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4-clorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4-metilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(metiltio)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(1-metMetil)fenM]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-pr^opanodiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,5-pentanodiamina;
3- [[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-1-propanol;
4- [5-(4-aminobutoxi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamina; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-1-butanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N-metil-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N'-metil-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina; 1-amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
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7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[(2-aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[6-(dimetilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[3-cloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-metil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etanodiamina;
N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propanodiamina;
N,N'-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-2,5-diamina;
N-[7-(4-metoxifenil)-2-(fenilmetoxi)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propanodiamina;
N5-(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diamina;
N-[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(3,4-dimetilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
1-amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
1-amino-3-[[7-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
1-amino-3-[[7-(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
1-amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
1-amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
N-[7-(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propanodiamina;
1- [[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
2- [[2-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]etil]tio]-etanol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-1,6-naftiridin-5-amina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-4-pirimidinil-1,6-naftiridin-5-amina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-cidohexanodiamina; N,N-dimetil-4-[5-(1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-bencenamina; 4-[5-(2-metoxietoxi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-bencenamina; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinol; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-3-pirrolidinol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-1,6-naftiridin-5-amina;
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1 -[3-[[7-[4-(dimetilamino)fenM]-1,6-naftiridin-5-il]amino]propil]-2-pirrolidinona;
N-[3'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetamida;
N-[7-(4’-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[4'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetamida;
N-[7-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(2-tienil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(3-piridinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(6-metoxi-2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;
3- [[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]metilamino]-propanonitrilo; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,6-naftiridin-5-amina; (1R,2S)-N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-cidohexanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-bencenodimetanoamina; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiamina; N-[7-[3’,5’-bis(trifluorometil)[1,1’-bifenil]-4-il]-1,6-naftiridin-5-il].3-propanodiamina; N-[7-(3’-metoxi[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
4- [[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-1-butanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cidohexanodiamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-1,6-naftiridin-5-amina; N-[7-[3-bromo-4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3-bromo-4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cidohexanodiamina; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cidohexanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cidohexanodiamina; N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cidohexanodiamina; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cidohexanodiamina;
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N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N,N-dimetil-4-[5-(4-metil-1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-bencenamina;
4-[[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-ciclohexanol;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiamina;
[3-[[5-[(3-aminopropil)amino]-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2-il]amino]propil]-carbamato de 1,1 -dimetiletilo.
La invencion se refiere adicionalmente a preparaciones farmaceuticas que contienen una combinacion triple que comprenden un compuesto de formula I, II o III y dos principios activos adicionales, ambos seleccionados independientemente entre s^ seleccionados de los grupos anteriormente mencionados de principios activos tales como otro inhibidor de PDE4B, un anticolinergico, un betamimetico, un corticosteroide, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de MRP4, un antagonista de LTD4, un inhibidor de iNOS, un antagonista de PAF, un antihistammico H1, un agonista de la dopamina, un inhibidor de SYK. La invencion se refiere adicionalmente a la preparacion de una combinacion tal doble o triple y al uso de la misma para tratar enfermedades respiratorias.
8. Formulaciones
Las formas adecuadas para la administracion son por ejemplo comprimidos, capsulas, soluciones, jarabes, emulsiones o polvos o aerosoles inhalables. El contenido del compuesto o compuestos farmaceuticamente eficaces en cada caso debe estar en el intervalo del 0,1 al 90 % en peso, preferentemente del 0,5 al 50 % en peso del total de la composicion, es decir, en cantidades que son suficientes para lograr el intervalo de dosificacion especificado en lo sucesivo en el presente documento.
Las preparaciones pueden administrarse oralmente en forma de un comprimido, como un polvo, como un polvo en una capsula (por ejemplo una capsula de gelatina dura), como una solucion o una suspension. Cuando se administra por inhalacion la combinacion de sustancia activa puede darse como un polvo, como una solucion acuosa o acuosa-etanolica o usando una formulacion de gas propulsora.
Preferentemente, por lo tanto, las formulaciones farmaceuticas se caracterizan por el contenido de uno o mas compuestos de formula ] de acuerdo con las realizaciones preferidas anteriores.
Se prefiere particularmente si los compuestos de formula I se administran oralmente y tambien se prefiere particularmente si se administran una vez o dos veces al dfa. Pueden obtenerse comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la sustancia o sustancias activas con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato calcico, fosfato calcico o lactosa, desintegrantes tales como almidon de mafz o acido algmico, aglutinantes tales como almidon o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para liberacion retardada, tales como carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa o acetato polivimlico. Los comprimidos pueden comprender tambien varias capas.
Los comprimidos recubiertos pueden prepararse en consecuencia recubriendo nucleos producidos analogamente a los comprimidos con sustancias usadas normalmente para los recubrimientos de comprimidos, por ejemplo colidona o shellac, goma arabiga, talco, dioxido de titanio o azucar. Para conseguir la liberacion retardada o prevenir incompatibilidades el nucleo puede consistir tambien en un numero de capas. De forma similar el recubrimiento del comprimido puede consistir en un numero de capas para lograr la liberacion retardada, usando posiblemente los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Los jarabes que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invencion pueden contener adicionalmente un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azucar y un potenciador del sabor, por ejemplo un saborizante tal como vanilina o extracto de naranja. Pueden contener tambien adyuvantes de la suspension o aglutinantes tales como carboximetilcelulosa sodica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensacion de alcoholes grasos con oxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.
Las capsulas que contienen una o mas sustancias activas o combinaciones de sustancias activas pueden prepararse por ejemplo mezclando las sustancias activas con vehfculos inertes tales como lactosa o sorbitol y envasandolas en capsulas de gelatina.
Pueden fabricarse supositorios adecuados por ejemplo mezclando con vehfculos proporcionados para este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos.
Los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua, disolventes organicos farmaceuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo fracciones de petroleo), aceites vegetales (por ejemplo aceite de cacahuete o de sesamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo etanol o glicerol), vehfculos tales como por
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ejemplo polvos minerales naturales (por ejemplo caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sinteticos (por ejemplo acido siftcico altamente dispersado y silicatos), azucares (por ejemplo cana de azucar, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo lignina, licores de sulfito usados, metilcelulosa, almidon y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo Estearato magnesico, talco, acido estearico y lauril sulfato sodico).
Para la administracion oral los comprimidos pueden, por supuesto, contener, aparte de los vetftculos anteriormente mencionados, aditivos tales como citrato sodico, carbonato calcico y fosfato dicalcico junto con diversos aditivos tales como almidon, preferentemente almidon de patata, gelatina y similares. Ademas, pueden usarse lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sodico y talco al mismo tiempo para el proceso de producir los comprimidos. En el caso de las suspensiones acuosas las sustancias activas pueden combinarse con diversos potenciadores del sabor o colorantes ademas de los excipientes mencionados anteriormente.
Tambien se prefiere si los compuestos de formula 1 se administran por inhalacion, en particular preferentemente si se administran una vez o dos veces al dfa. Para este fin, los compuestos de formula 1 han de producirse disponibles en formas adecuadas para la inhalacion. Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles de dosis medida que contienen propulsores o soluciones inhalables libres de propulsores, que estan opcionalmente presentes en una mezcla con excipientes convencionales fisiologicamente aceptables.
Dentro del alcance de la presente invencion, la frase soluciones inhalables libres de propulsor tambien incluye concentrados o soluciones inhalables esteriles preparadas para usar. Las preparaciones que pueden usarse de acuerdo con la invencion se describen con mas detalle en la siguiente parte de la memoria descriptiva.
Polvos inhalables
Si las sustancias activas de formula 1 estan presentes en una mezcla con excipientes fisiologicamente aceptables, los siguientes excipientes fisiologicamente aceptables pueden usarse para preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invencion: monosacaridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacaridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacaridos (por ejemplo dextrano), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sodico, carbonato calcico) o mezclas de estos excipientes con uno otro. Preferentemente, se usan mono- o disacaridos, mientras que se prefiere el uso de lactosa o de glucosa, particularmente, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Para los fines de la invencion, la lactosa es el excipiente particularmente preferido, mientras que el monohidrato de lactosa se prefiere mas particularmente. Los metodos para preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invencion moliendo y micronizando y finalmente mezclando los componentes juntos se conocen de la tecnica anterior.
Aerosoles inhalables que contienen propulsor
Los aerosoles inhalables que contienen propulsor que pueden usarse de acuerdo con la invencion pueden contener los compuestos de formula 1 disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. Los gases propulsores que pueden usarse para preparar los aerosoles de inhalacion de acuerdo con la invencion se conocen a partir de la tecnica anterior. Los gases propulsores adecuados se seleccionan de entre hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano y halohidrocarburos tales como preferentemente derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores mencionados anteriormente pueden usarse por sf solos o en mezclas de los mismos. Los gases propulsores particularmente preferidos son derivados alcano fluorados seleccionados de TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. Los aerosoles de inhalacion dirigidos por propulsor usados dentro del alcance del uso de acuerdo con la invencion pueden contener tambien otros ingredientes tales como co-disolventes, estabilizantes, tensioactivos, antioxidantes, lubricantes y ajustadores del pH.
Soluciones inhalables libres de propulsor
Los compuestos de formula 1 de acuerdo con la invencion se usan preferentemente para preparar soluciones inhalables libres de propulsor y suspensiones inhalables. Los disolventes usados para este fin incluyen soluciones acuosas o alcoholicas, preferentemente etanolicas. El disolvente puede ser agua por sf sola o una mezcla de agua y etanol. Las soluciones o suspensiones se ajustan a un pH de 2 a 7, preferentemente de 2 a 5, usando acidos adecuados. El pH puede ajustarse usando acidos seleccionados de acidos inorganicos u organicos. Los ejemplos de acidos inorganicos particularmente adecuados incluyen acido clortftdrico, acido bromtftdrico, acido nftrico, acido sulfurico y/o acido fosforico. Los ejemplos de acidos organicos particularmente adecuados incluyen acido ascorbico, acido cftrico, acido malico, acido tartarico, acido maleico, acido succmico, acido fumarico, acido acetico, acido formico y/o acido propionico etc. Los acidos inorganicos preferidos son los acidos clortudrico y sulfurico. Tambien es posible usar los acidos que ya han formado una sal de adicion acida con una de las sustancias activas. De los acidos organicos, se prefieren acido ascorbico, acido fumarico y acido cftrico. Si se desea, pueden usarse mezclas de los acidos anteriores, particularmente en el caso de acidos que tienen propiedades distintas ademas de sus cualidades acidificantes, por ejemplo como saborizantes, antioxidantes o agentes complejantes, tales como el acido cftrico o el acido ascorbico, por ejemplo. De acuerdo con la invencion, se prefiere particularmente usar acido clortudrico para ajustar el pH.
Pueden anadirse co-disolventes y/u otros excipientes a las soluciones inhalables libres de propulsor usadas para el fin de acuerdo con la invencion. Los co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - particularmente propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoleter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y esteres de acidos grasos de polioxietileno. Los terminos excipientes y aditivos 5 en este contexto denotan cualquier sustancia farmacologicamente aceptable que no es una sustancia activa pero que puede formularse con la sustancia o las sustancias activas en el disolvente farmacologicamente aceptable para mejorar las propiedades cualitativas de la formulacion de la sustancia activa. Preferentemente, estas sustancias no tienen efecto farmacologico o, en conexion con la terapia deseada, no tienen efecto farmacologico apreciable o al menos indeseable. Los excipientes y los aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, 10 acido oleico, esteres de sorbitan, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes
complejantes, antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan la vida util de la formulacion farmaceutica acabada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en la tecnica. Los aditivos tambien incluyen sales farmacologicamente aceptables tales como cloruro sodico como agentes isotonicos. Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tales como acido ascorbico, por ejemplo, con la condicion de que no se haya usado ya para 15 ajustar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares que se dan en el cuerpo humano. Los conservantes pueden usarse para proteger la formulacion de la contaminacion con patogenos. Los conservantes adecuados son aquellos que se conocen en la tecnica, particularmente cloruro de cetil piridinio, cloruro de benzalconio o benzoatos tales como benzoato sodico en la concentracion conocida de la tecnica anterior.
20 Para las formas de tratamiento descritas anteriormente, se proporcionan envases listos para usar de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, que contienen una descripcion adjunta que incluye por ejemplo las palabras enfermedad respiratoria, EpOC o asma, junto con dihidrotienopirimidina y uno o mas companeros de combinacion seleccionados a partir de aquellos descritos anteriormente.

Claims (27)

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    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula I,
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    donde el Anillo A es un anillo aromatico de 6 miembros que puede comprender opcionalmente uno o dos atomos de nitrogeno y donde R es Cl y
    donde R puede localizarse en la position para, meta o bien orto del Anillo A, donde S* es un atomo de azufre que representa un centro quiral,
    y todas las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los enantiomeros y los racematos del mismo.
  2. 2. El compuesto de formula I de acuerdo con la revindication 1, donde R es Cl y en en que R se localiza preferentemente en la posicion para del Anillo A y todas las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los enantiomeros y los racematos del mismo.
  3. 3. El compuesto de formula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, donde el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo y pirimidinilo y todas las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los enantiomeros y los racematos del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, que es un compuesto de formula II
    imagen2
    H,
    y todas las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los enantiomeros y los racematos del mismo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, que es un compuesto de formula III,
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    y todas las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los enantiomeros y los racematos del mismo.
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  6. 6. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones representa un centro quiral estando en la configuracion R.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones representa un centro quiral estando en la configuracion S.
  8. 8. Compuesto anhidro cristalino de formula Ml de acuerdo con la reivindicacion 5, que muestra un pico reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con un valor d de 4,62 A.
  9. 9. Compuesto anhidro cristalino de formula ill de acuerdo con la reivindicacion 5, que muestra picos reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,62 A, 6,82 A y 10,09 A.
  10. 10. Compuesto anhidro cristalino de formula lH de acuerdo con la reivindicacion 5, que muestra picos reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,62 A, 4,17 A y 3,66 A.
  11. 11. Compuesto anhidro cristalino de formula Ni de acuerdo con la reivindicacion 5, que muestra picos reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,62 A, 6,82 A, 10,09 A, 3,93 A y 4,94 A.
  12. 12. Compuesto anhidro cristalino de formula Ni de acuerdo con la reivindicacion 5, que muestra picos reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,62 A, 4,17 A, 3,66 A, 3,73 A y 18,47 A.
  13. 13. Compuesto dihidrato cristalino de formula lH de acuerdo con la reivindicacion 5, que muestra un pico reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con un valor d de 4,12 A.
  14. 14. Compuesto dihidrato cristalino de formula ill de acuerdo con la reivindicacion 5, que muestra picos reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,12 A, 4,29 Ay 5,15 A.
  15. 15. Compuesto dihidrato cristalino de formula Nl de acuerdo con la reivindicacion 5, que muestra picos reflejo en el diagrama de difraccion de rayos X con valores d de 4,12 A, 4,29 A, 5,15 A, 3,95 A y 3,36 A.
  16. 16. El compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 15 para usar como un medicamento.
  17. 17. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que puede tratarse por la inhibicion de la enzima PDE4.
  18. 18. El uso de la reivindicacion 17, donde la enfermedad que puede tratarse por la inhibicion de la enzima PDE4 se selecciona entre una enfermedad respiratoria, una enfermedad gastrointestinal, una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, de la piel o de los ojos, cancer y una enfermedad del sistema nervioso periferico o central.
  19. 19. El uso de la reivindicacion 18, donde la enfermedad que puede tratarse por la inhibicion de la enzima PDE4 se selecciona de una enfermedad respiratoria o pulmonar que viene acompanada de produccion de moco aumentada, inflamaciones y/o enfermedades obstructivas del tracto respiratorio.
  20. 20. El uso de la reivindicacion 19, donde la enfermedad que puede tratarse por la inhibicion de la enzima PDE4 se selecciona entre EPOC, fibrosis pulmonar idiopatica, deficiencia de antitripsina alfa 1, sinusitis cronica, asma y bronquitis cronica.
  21. 21. El uso de la reivindicacion 17, donde la enfermedad que puede tratarse por la inhibicion de la enzima PDE4 es una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, de la piel o de los ojos seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, sarcoidiosis, smdrome de ojos secos y glaucoma.
  22. 22. El uso de la reivindicacion 17, donde la enfermedad que puede tratarse por la inhibicion de la enzima PDE4 se selecciona entre enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
  23. 23. El uso de la reivindicacion 17, donde la enfermedad que puede tratarse por la inhibicion de la enzima PDE4 se selecciona entre depresion, depresion bipolar o marnaca, estados de ansiedad aguda y cronica, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple aguda y cronica o dolor y dano cerebral agudo y cronico provocados por apoplejfa, hipoxia o traumatismo craneo-encefalico, smdrome de ojos secos y glaucoma.
  24. 24. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15.
  25. 25. Composicion farmaceutica caracterizada por que contiene un compuesto de formula ], N o lH de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 en combinacion con una o mas sustancias activas seleccionadas del grupo que consiste en betamimeticos, corticosteroides, anticolinergicos, otros inhibidores de PDE4, AlNE, inhibidores de COX2,
    1 a 5, donde S* representa un atomo de azufre que 1 a 5, donde S* representa un atomo de azufre que
    antagonistas del receptor EP4, inhibidores de EGFR, antagonistas de LTD4, inhibidores de CCR3, inhibidores de iNOS, inhibidores de MRP4 e inhibidores de SYK.
  26. 26. Intermedio de formula VNI
    5
    y sus sales.
    10
  27. 27. intermedio de formula IX
    imagen4
    15
    imagen5
    OH
    donde S* significa un atomo de azufre que representa un centro quiral, y sus sales.
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