EA024033B1 - Пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды и их применение для лечения хозл и астмы - Google Patents

Пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды и их применение для лечения хозл и астмы Download PDF

Info

Publication number
EA024033B1
EA024033B1 EA201400252A EA201400252A EA024033B1 EA 024033 B1 EA024033 B1 EA 024033B1 EA 201400252 A EA201400252 A EA 201400252A EA 201400252 A EA201400252 A EA 201400252A EA 024033 B1 EA024033 B1 EA 024033B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
disease
amino
compounds
acid
Prior art date
Application number
EA201400252A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400252A1 (ru
Inventor
Паскаль А.Ж. Пузе
Петер Николаус
Ульрике Вертманн
Рохелио П. Фрутос
Биншиоу Ян
Суджин Ким
Джейсон Алан Малдер
Нитинчандра Пейтел
Крис Х. Сенанаяке
Томас Г. Тэмпоун
Сюйдон Вэй
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46924393&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024033(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201400252A1 publication Critical patent/EA201400252A1/ru
Publication of EA024033B1 publication Critical patent/EA024033B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды формулы Iв которой кольцо А представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, которое необязательно может содержать 1 или 2 атома азота, и в которой R обозначает Cl и может быть расположен в пара-, мета- или орто-положении кольца А, в которой S* обозначает атом серы, который является хиральным центром, и все его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и рацематы, его гидраты и сольваты, и применение этих соединений для лечения воспалительных или аллергических заболеваний дыхательных путей, таких как ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких) или астма.

Description

Настоящее изобретение относится к новым пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксидам формулы I
в которой кольцо А представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, которое необязательно может содержать 1 или 2 атома азота; и
К обозначает С1 и
К может быть расположен в пара-, мета- или орто-положении кольца А;
8* обозначает атом серы, который является хиральным центром, и ко всем их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам и рацематам, их гидратам и сольватам, и к применению этих соединений для лечения воспалительных или аллергических заболеваний дыхательных путей, таких как ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких) или астма.
Уровень техники
В \νϋ 2006/111549 и νθ 2007/118793 раскрыты дигидротиенопиримидинсульфоксиды, которые замещены пиперазином вместо пиперидина. В νθ 2009/050248 раскрыты пиперидинодигидротиенопиримидины, которые обладают другой схемой замещения по сравнению с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Благодаря их особенной схеме замещения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются более эффективными ингибиторами ΡΌΕ4, чем соединения, раскрытые в νθ 2009/050248, и в то же время обеспечивают сведение к минимуму возможности проявления нежелательных побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечным трактом.
Описание изобретения
Согласно изобретению неожиданно установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, благодаря их особенной схеме замещения являются особенно подходящими для лечения воспалительного заболевания. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, превосходят соответствующие пиперазинодигидротиенопиримидинсульфоксиды, описанные в документе предшествующего уровня техники, νθ 2009/050248.
Поэтому настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
в которой кольцо А представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, которое необязательно может содержать 1 или 2 атома азота; и
К обозначает С1 и
К может быть расположен в пара-, мета- или орто-положении кольца А;
8* обозначает атом серы, который является хиральным центром;
и ко всем их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам и рацематам, их гидратам, сольватам и полиморфным формам.
Настоящее изобретение также относится к указанным выше соединениям формулы I, в которой К обозначает С1 и предпочтительно находится в пара-положении кольца А, и ко всем их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам и рацематам, их гидратам, сольватам и полиморфным формам.
Настоящее изобретение также относится к указанным выше соединениям формулы I, в которой кольцо А выбрано из группы, включающей фенил, пиридинил и пиримидинил, и ко всем их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам и рацематам, их гидратам, сольватам и полиморфным формам. Настоящее изобретение предпочтительно относится к указанным выше соединениям формулы I, в которой кольцо А выбрано из группы, включающей фенил, пиридинил и пиримидинил, и в которой К обозначает заместитель С1, находящийся в пара-положении, и ко всем их фармацевтически приемлемым
- 1 024033 солям, энантиомерам и рацематам, их гидратам, сольватам и полиморфным формам. В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы II
и ко всем его фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам и рацематам, его гидратам, сольватам и полиморфным формам.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы III
и ко всем его фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам и рацематам, его гидратам, сольватам и полиморфным формам.
Настоящее изобретение также относится к указанным выше соединениям, описывающимся одной из формул I, II или III, в которой §* обозначает атом серы, который является хиральным центром, обладающим К-конфигурацией.
Настоящее изобретение также относится к указанным выше соединениям, описывающимся одной из формул I, II или III, в которой §* обозначает атом серы, который является хиральным центром, обладающим ^конфигурацией.
Для соединения формулы III с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ), с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) и с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) идентифицированы и охарактеризованы три разные полиморфные формы, две разные безводные формы и одна гидратная форма.
На фиг. 3а приведена порошковая рентгенограмма безводной формы А соединения формулы III (см. пример 2). На этой ПРРГ безводной формы А соединения формулы III можно наблюдать пики при следующих значениях 2Θ и значениях межплоскостного расстояния ά (табл. 1).
- 2 024033
Таблица 1
Все наблюдаемые пики, характерные для безводной формы А
2-Тета о (4т 1/1о
4,48 19,70 27
8,76 10,09 46
9,54 9,26 11
12,98 6,82 69
13,44 6,58 9
15,50 5,71 2
16,56 5,35 8
17,94 4,94 35
18,54 4,78 20
19,18 4,62 100
20,36 4,36 15
20,64 4,30 10
21,48 4,13 23
22,62 3,93 38
22,98 3,87 15
23,65 3,76 4
24,46 3,64 15
24,76 3,59 21
26,61 3,35 5
27,34 3,26 13
27,92 3,19 28
29,14 3,06 15
30,68 2,91 11
31,05 2,88 17
32,34 2,77 8
32,65 2,74 3
33,28 2,69 20
33,54 2,67 17
Главные пики, содержащиеся на ПРРГ безводной формы А соединения формулы III, приведены в табл. 2.
Таблица 2
Главные пики, характерные для безводной формы А
2-Тета ά (А) 1/10
4,48 19,70 27
8,76 10,09 46
12,98 6,82 69
17,94 4,94 35
2-Тета й (А) 1/10
19,18 4,62 100
21,48 4,13 23
22,62 3,93 38
24,76 3,59 21
27,92 3,19 28
Наиболее интенсивные пики, содержащиеся на ПРРГ безводной формы А соединения формулы III, приведены в табл. 3.
Таблица 3
Наиболее интенсивные пики, характерные для безводной формы А
2-Тета а (А) 1/1о
8,76 10,09 46
12,98 6,82 69
19,18 4,62 100
На фиг. 3б приведена порошковая рентгенограмма безводной формы В соединения формулы III (см.
- 3 024033 пример 2). На этой ПРРГ безводной формы В соединения формулы III можно наблюдать пики при следующих значениях 2Θ и значениях ά (табл. 4).
Таблица 4
Все наблюдаемые пики, характерные для безводной формы В
2-Тета ά (А) 1/1о
4,78 18,47 46
9,78 9,04 25
14,56 6,08 5
15,14 5,85 17
16,96 5,22 43
17,48 5,07 14
19,18 4,62 100
19,74 4,49 41
20,80 4,27 38
21,30 4,17 71
21,72 4,09 28
23,82 3,73 50
24,28 3,66 55
24,58 3,62 35
25,53 3,49 4
26,64 3,34 21
27,12 3,29 2
27,61 3,23 13
27,90 3,20 31
28,48 3,13 8
2-Тета а (А) 1/1о
28,78 3,10 18
29,74 3,00 8
30,92 2,89 18
31,75 2,82 6
32,04 2,79 10
32,78 2,73 2
34,55 2,59 8
Главные пики, содержащиеся на ПРРГ безводной формы В соединения формулы III, приведены в табл. 5.
Таблица 5
Г лавные пики, характерные для безводной формы В
2-Тета а (А) 1/1о
4,78 18,47 46
9,78 9,04 25
15,14 5,85 17
16,96 5,22 43
19,18 4,62 100
19,74 4,49 41
20,80 4,27 38
21,30 4,17 71
21,72 4,09 28
23,82 3,73 50
24,28 3,66 55
27,90 3,20 31
Наиболее интенсивные пики, содержащиеся на ПРРГ безводной формы В соединения формулы III, приведены в табл. 6.
- 4 024033
Таблица 6
Наиболее интенсивные пики, характерные для безводной формы
2-Тета ό (А) 1/1о
4,78 18,47 46
16,96 5,22 43
19,18 4,62 100
21,30 4,17 71
24,28 3,66 55
23,82 3,73 50
Соответственно настоящее изобретение относится к кристаллическому безводному соединению формулы III, которое обладает отражением на порошковой рентгенограмме при значении б, равном 4,62 А.
Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллическому безводному соединению формулы III, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,62, 6,82 и 10,09 А.
Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллическому безводному соединению формулы III, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,62, 4,17 и 3,66 А.
Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллическому безводному соединению формулы III, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,62, 6,82, 10,09, 3,93 и 4,94 А.
Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллическому безводному соединению формулы III, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,62, 4,17, 3,66, 3,73 и 18,47 А.
На фиг. 3в приведена порошковая рентгенограмма дигидратной формы С соединения формулы III (см. пример 2). На этой ПРРГ дигидратной формы С соединения формулы III можно наблюдать пики при следующих значениях 2Θ и значениях б (табл. 7).
Таблица 7
Все наблюдаемые пики, характерные для дигидратной формы С
2-Тета а (А) 1/1о
8,60 10,27 4
9,78 9,04 15
10,28 8,60 28
11,10 7,97 6
12,96 6,83 8
13,72 6,45 16
14,72 6,01 5
15,46 5,73 9
17,20 5,15 70
18,72 4,74 21
19,10 4,64 29
19,70 4,50 33
20,04 4,43 26
20,70 4,29 75
21,54 4,12 100
22,48 3,95 61
23,00 3,86 5
23,78 3,74 5
24,26 3,67 7
- 5 024033
2-Тета Й(А) 1/1о
24,62 3,61 15
24,98 3,56 19
26,50 3,36 41
27,92 3,19 8
28,62 3,12 20
29,21 3,05 9
29,64 3,01 15
30,18 2,96 19
30,66 2,91 16
31,88 2,80 4
33,00 2,71 12
33,94 2,64 9
Главные пики, содержащиеся на ПРРГ дигидратной формы С соединения формулы III, приведены в табл. 8.
Таблица 8
Г лавные пики, характерные для дигидратной формы С
2-Тета а (А) 1/1о
10,28 8,60 28
17,20 5,15 70
18,72 4,74 21
19,10 4,64 29
19,70 4,50 33
20,04 4,43 26
20,70 4,29 75
21,54 4,12 100
22,48 3,95 61
26,50 3,36 41
28,62 3,12 20
Наиболее интенсивные пики, содержащиеся на ПРРГ дигидратной формы С соединения формулы III, приведены в табл. 9.
Таблица 9
Наиболее интенсивные пики, характерные для дигидратной формы С
2-Тета а (А) 1/1о
17,20 5,15 70
20,70 4,29 75
21,54 4,12 100
22,48 3,95 61
26,50 3,36 41
Соответственно настоящее изобретение относится к кристаллическому дигидрату соединения формулы III, которое обладает отражением на порошковой рентгенограмме при значении ά, равном 4,12 А.
Настоящее изобретение также относится к кристаллическому дигидрату соединения формулы III, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях ά, равных 4,12, 4,29 и 5,15 А.
Настоящее изобретение также относится к кристаллическому дигидрату соединения формулы III, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях ά, равных 4,12, 4,29, 5,15, 3,95 и 3,36 А.
Другим объектом настоящего изобретения являются указанные выше соединения, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, включающему стадию введения нуждающемуся в нем пациенту одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4.
- 6 024033
Кроме того, настоящее изобретение относится к одному из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, предназначенному для лечения и/или предупреждения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4.
Настоящее изобретение также относится к указанному выше способу лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, включающему стадию введения нуждающемуся в нем пациенту одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, отличающемуся тем, что подвергающееся лечению заболевание выбрано из группы, включающей респираторное заболевание, желудочно-кишечное заболевание, воспалительное заболевание суставов, кожи или глаз, рак и заболевание периферической или центральной нервной системы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, где подвергающееся лечению заболевание выбрано из группы, включающей респираторное заболевание, желудочно-кишечное заболевание, воспалительное заболевание суставов, кожи или глаз, рак и заболевание периферической или центральной нервной системы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к одному из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, предназначенному для лечения и/или предупреждения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, где подвергающееся лечению заболевание выбрано из группы, включающей респираторное заболевание, желудочнокишечное заболевание, воспалительное заболевание суставов, кожи или глаз, рак и заболевание периферической или центральной нервной системы.
Настоящее изобретение также относится к указанному выше способу лечения заболевания, которое выбрано из группы, включающей респираторное заболевание или заболевание легких, которое сопровождается усилением образования слизи, воспаления, и/или обструктивные заболевания дыхательных путей, включающему стадию введения нуждающемуся в нем пациенту одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей респираторное заболевание или заболевание легких, которое сопровождается усилением образования слизи, воспаления, и/или обструктивные заболевания дыхательных путей, включающего стадию введения нуждающемуся в нем пациенту одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III.
Кроме того, настоящее изобретение относится к одному из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, предназначенному для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей респираторное заболевание или заболевание легких, которое сопровождается усилением образования слизи, воспаления, и/или обструктивные заболевания дыхательных путей, включающего стадию введения нуждающемуся в нем пациенту одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III.
Настоящее изобретение также относится к указанному выше способу лечения заболевания, которое выбрано из группы, включающей ХОЗЛ, хронический синусит, идиопатический фиброз легких, альфа-1антитрипсиновую недостаточность, астму и хронический бронхит, включающему стадию введения нуждающемуся в нем пациенту одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III.
Кроме того, настоящее изобретение к применению одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей ХОЗЛ, хронический синусит, идиопатический фиброз легких, альфа-1-антитрипсиновую недостаточность, астму и хронический бронхит.
Кроме того, настоящее изобретение относится к одному из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, предназначенному для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей ХОЗЛ, хронический синусит, идиопатический фиброз легких, альфа-1-антитрипсиновую недостаточность, астму и хронический бронхит.
Кроме того, настоящее изобретение к применению одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит, саркоидоз, глаукому и сухой кератит.
Кроме того, настоящее изобретение относится к одному из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, предназначенному для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит, саркоидоз, глаукому и сухой кератит.
Настоящее изобретение также относится к указанному выше способу лечения заболевания, которое
- 7 024033 выбрано из группы, включающей болезнь Крона и язвенный колит, включающему стадию введения нуждающемуся в нем пациенту одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III.
Кроме того, настоящее изобретение к применению одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Крона и язвенный колит.
Кроме того, настоящее изобретение относится к одному из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, предназначенному для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Крона и язвенный колит.
Настоящее изобретение также относится к указанному выше способу лечения заболевания, которое выбрано из группы, включающей депрессию, биполярную или маниакальную депрессию, острые и хронические состояния тревоги, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический рассеянный склероз или острую и хроническую боль, и повреждение мозга, вызванное ударом, гипоксией или черепно-мозговой травмой, включающему стадию введения нуждающемуся в нем пациенту одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III.
Кроме того, настоящее изобретение к применению одного из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей депрессию, биполярную или маниакальную депрессию, острые и хронические состояния тревоги, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический рассеянный склероз или острую и хроническую боль, и повреждение мозга, вызванное ударом, гипоксией или черепно-мозговой травмой.
Кроме того, настоящее изобретение относится к одному из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, предназначенному для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей депрессию, биполярную или маниакальную депрессию, острые и хронические состояния тревоги, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический рассеянный склероз или острую и хроническую боль, и повреждение мозга, вызванное ударом, гипоксией или черепно-мозговой травмой.
В другом объекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно из указанных выше соединений, описывающихся по меньшей мере одной из формул I, II или III, в комбинации с одним или большим количеством активных соединений, выбранных из группы, включающей бета-миметики, кортикостероиды, антихолинергетики, другие ингибиторы ΡΌΕ4, НСПВС (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), ингибиторы СОХ2, антагонисты рецептора ЕР4, ингибиторы ΕΟΡΚ, антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ССК.3, ингибиторы ίΝΘδ, ингибиторы ΜΚΡ4 и ингибиторы 8ΥΚ.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения А нх
ОН
А в котором НХ обозначает фармацевтически приемлемую кислоту, включающий стадии а) и Ь), в котором на стадии а) соединение В
В в котором ΗΥ обозначает фармацевтически приемлемую кислоту, восстанавливают бораном, и в котором на стадии Ь) добавляют фармацевтически приемлемую кислоту НХ и получают соединение А.
В одном варианте осуществления указанного выше способа получения соединения А боран, использующийся для восстановления на стадии а), добавляют непосредственно.
В другом варианте осуществления указанного выше способа получения соединения А боран, использующийся для восстановления на стадии а), образуется ίη δίΐιι.
В предпочтительном варианте осуществления указанного выше способа получения соединения А боран, использующийся для восстановления на стадии а), образуется ίη 8Йи из комбинации ΝαΒΗ4 и Ц
- 8 024033 или из комбинации ЫаВН4 и ΒΡ3-ΘΕΐ2.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанного выше способа получения соединения А кислота НХ выбрана из группы, включающей п-толуолсульфоновую кислоту или хлористоводородную кислоту.
В другом варианте осуществления указанного выше способа получения соединения А фармацевтически приемлемой кислотой ΗΥ, содержащейся в соединении В, является НС1.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения С
в котором НХ обозначает п-толуолсульфоновую кислоту, хлористо-водородную кислоту или серную кислоту, включающий стадии ί)-ίίί), где на стадии ί) 4-цианопиперидин сначала вводят во взаимодействие с кислотой, затем вводят в реакцию с аммиаком и получают промежуточный продукт Е
и где на стадии ίί) промежуточный продукт Е вводят в реакцию с соединением Ό в присутствии основания
I ? к ϋ
и где на стадии ίίί) добавляют кислоту Н.
В предпочтительном варианте осуществления казанного выше способа получения соединения С на стадии ί) 4-цианопиперидин вводят во взаимодействие с хлористо-водородной кислотой и затем вводят в реакцию с аммиаком и получают промежуточный продукт Е.
В предпочтительном варианте осуществления указанного выше способа получения соединения С на стадии ίί) промежуточный продукт Е вводят в реакцию с соединением Ό в присутствии метанолята натрия.
Другим объектом настоящего изобретения являются промежуточные продукты формулы VIII
и их соли.
Другим объектом настоящего изобретения являются промежуточные продукты формулы IX
и их соли, в которой §* обозначает атом серы, который является хиральным центром.
Соединения общих формул содержат основные группы. Поэтому соединения общих формул IIII могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота, или с органическими кислотами, такими (такими как, например, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота и уксусная кислота).
Как указано выше, для использования в качестве лекарственных средств соединения формул
- 9 024033 можно превратить в их фармакологически приемлемые соли. Например, эти соединения могут образовывать физиологически и фармакологически приемлемые соли присоединения с неорганическими или с органическими кислотами. Для получения таких солей присоединения с кислотами соединений формул Ι-ΙΙΙ можно использовать, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, метилсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту. Также можно использовать смеси указанных выше кислот.
Соединения формул Ι-ΙΙΙ также могут существовать в виде их отдельных оптических изомеров или энантиомеров, смесей отдельных энантиомеров или в виде их рацематов, и в виде свободных оснований или в виде их солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами (например, солей присоединения с галогенводородными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота или бромистоводородная кислота, или с органическими кислотами, такими как щавелевая кислота, фумаровая кислота, дигликолевая кислота или метилсульфоновая кислота.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут находиться в виде рацематов, но они также можно находиться в виде одного энантиомера, т.е. в их (К)- или (8)-форме.
Как указано выше, фармакологически приемлемые соли соединений формул Ι-ΙΙΙ также являются предпочтительным объектом настоящего изобретения. Эти фармацевтически приемлемые соли соединений формул Ι-ΙΙΙ также могут существовать в виде их гидратов (например, моно- или дигидратов) и/или в виде их сольватов.
Сольват соединения формул Ι, ΙΙ или ΙΙΙ определен в настоящем изобретении как кристаллическая соль соответствующего соединения формул Ι, ΙΙ или ΙΙΙ, которые содержат в кристаллической решетке молекулы растворителя (например, этанола, метанола и т. п.).
Гидрат соединения формул Ι, ΙΙ или ΙΙΙ определен в настоящем изобретении как кристаллическая соль соответствующего соединения формул Ι, ΙΙ или ΙΙΙ, которые содержат в кристаллической решетке кристаллизационную воду.
Методика синтеза.
Получение соединений примеров 1 и 2.
Схема 1
3.1. Получение соединения ΥΙΙ.
Схема 2
3.1.1. Синтез диметил-3-тиаадипата (соединение ΙΙΙ)
В реактор с рубашкой с инертной атмосферой, снабженный капельной воронкой, механической мешалкой, трубкой для подачи Ν2 и термометром с термопарой, помещали метилтиогликолят (292 г, 2,61 моль) и пиперидин (4,43 г, 0,052 моль). Затем в течение 30 мин медленно добавляли метилакрилат (250 г, 2,87 моль), поддерживая температуру, равной примерно 45°С. После завершения добавления смесь перемешивали при 45°С в течение 30 мин. Добавляли пиперидин (17,9 г, 210 ммоль) и перемешивание продолжали при 45°С в течение 30 мин (для поглощения избытка акрилата). Добавляли третбутилметиловый эфир (ТБМЭ) (251 мл), смесь охлаждали до 15°С и добавляли 1 М раствор НС1 (251 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и органический слой собирали и промывали водой (251 мл). Смесь
- 10 024033 концентрировали до минимального объема путем перегонки при пониженном давлении при 50°С. Добавляли дихлорметан (251 мл) и смесь повторно концентрировали при пониженном давлении путем перегонки при 40-45°С. Неочищенный продукт III (480 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3.1.2. Синтез метил-3-оксотетрагидротиофен-2-карбоксилата (соединение IV)
В сухой реактор с рубашкой с инертной атмосферой, снабженный датчиком температуры, механической мешалкой и капельной воронкой, помещали ΤίΟ14 (1,0 М раствор в СН2С12, 1,16 л; 1,16 моль). Содержимое реактора охлаждали до -10°С и при температуре, равной -10°С или ниже, добавляли изопропанол (89,6 мл, 1,16 моль). Смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин и в течение 1 ч медленно добавляли диметил-3-тиаадипат (200 г, 1,01 моль), поддерживая внутреннюю температуру равной -10°С или ниже. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение еще 30 мин и в течение 1,5 ч медленно добавляли Εΐ3Ν (489 мл, 3,49 моль), поддерживая внутреннюю температуру равной -10°С или ниже. Смесь перемешивали при температуре, равной -10°С или ниже, в течение 1,5 ч. Медленно добавляли 3 н. раствор НС1 (1,01 л; 3,03 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Температуру повышали до 30°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смеси давали отстояться, органический слой собирали и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (по 1,5 л для каждой экстракции). Объединенные органические порции дважды промывали водой (по 1,5 л для каждой промывки) и сушили над Мд§О4 (40 г). Полученный раствор концентрировали до минимального объема при пониженном давлении при 25-35°С и получали неочищенное соединение IV (148,6 г). Спектральные данные, полученные для соединения IV, соответствовали приведенным в литературе (Ни, Н.-Т; Тепд, Κ.Ν. Сап. I. СЬет. 1982, 60, 437).
3.1.3. Синтез метилового эфира 3-уреидо-4,5-дигидротиофен-2-карбоновой кислоты (соединение V)
В реактор с рубашкой с инертной атмосферой, снабженный мешалкой, трубкой для подачи Ν2 и термометром с термопарой, помещали мочевину (2,16 кг, 35,9 моль). Добавляли метиловый эфир 3оксотетрагидротиофен-2-карбоновой кислоты (соединение IV, 3,0 кг), затем метанол (4,5 л). При 20-25°С добавляли концентрированную НС1 (297 мл, 3,59 моль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4-6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Осадок на фильтре дважды промывали водой (по 2 л воды для каждой промывки) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С и получали 4,17 кг (83% мас./мас.) соединения V (выход 95%), Ή ЯМР (500 МГц, (СП3)280) δ 3,10 (άά, 2Н, 1=8,5, 8,5 Гц), 3,50 (άά, 2Н, 1=8,5, 8,5 Гц), 3,73 (5, 3 Н), 6,50-7,20 (Ьз, 2Н), 9,47 (5, 1Н); 13С ЯМР (125 МГц, (СП3)280) δ 28,7, 37,8, 52,4, 100,0, 151,6, 154,7, 165,7; ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) (ЭУ (ионизация электронным ударом)) для СЩп^ОзЗ, (М+Н)' рассчитано: 203,0, найдено: 203,0.
3.1.4. Синтез 6,7-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-2,4-диола (соединение VI)
При комнатной температуре к раствору №ЮН (379 г, 9,47 моль) в воде (6,0 л) добавляли соединение V (2,0 кг, 9,47 моль). Полученную выше смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С медленно добавляли концентрированную НС1 (861 мл, 10,4 моль) до установления значения рН раствора, равного 0-1. Смесь охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 5-10 мин и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Осадок на фильтре дважды тщательно промывали водой (по 1 л для каждой промывки), сушили на воздухе в течение 2-3 ч (с отсасыванием) и затем дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 12-16 ч и получали 1,67 кг соединения VI. 1Н ЯМР (500 МГц, (СО3)28О) δ 3,11 (άά, 2Н, 1=8,5, 8,5 Гц), 3,31 (άά, 2Н, 1=8,5, 8,5 Гц), 11,14 (5, 1Н), 11,38 (5, 1Н); 13С ЯМР (125 МГц, (СП3)28О) δ 29,3, 35,4, 108,5, 150,5, 152,4, 160,4; ЖХМС (ЭУ) для С..11 \ ОА. (М+Н)+ рассчитано: 171,0, найдено: 171,0.
3.1.5. Синтез 2,4-дихлортиено[3,2Д]пиримидина (соединение VII)
- 11 024033
В сухой реактор (реактор 1) с рубашкой с инертной атмосферой, снабженный датчиком температуры, механической мешалкой и капельной воронкой, помещали 800 г твердого соединения VI (4,66 моль). В течение 30 мин-1 ч добавляли 1,5 л (9,31 моль) диэтиланилина, поддерживая температуру равной 25°С или ниже. Внутреннюю температуру повышали до 105-110°С и в реактор (реактор 1) в течение 5-10 мин добавляли 0,68 экв. (868 мл, 34% от полного количества) оксихлорида фосфора. Когда внутренняя температура начинала понижаться, внутреннюю температуру поддерживали равной 110°С и в течение 30-40 мин добавляли оставшийся РОС13 (1,32 экв. или 66% от полного количества). Внутреннюю температуру доводили до равной 105-110°С и смесь перемешивали в течение 18-24 ч или до завершения реакции (по данным анализа с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Смесь охлаждали до 45°С и при 45°С добавляли ТГФ (тетрагидрофуран) (400 мл). Полученную выше неочищенную смесь помещали во второй сосуд или реактор (сосуд или реактор 2). В реактор 1 помещали 4,8 л воды и охлаждали до 5°С. Затем в реактор 1, содержащий воду, медленно добавляли неочищенную реакционную смесь (содержащуюся в сосуде или реакторе 2), поддерживая температуру равной 5-10°С. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин-1 ч и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Осадок на фильтре дважды промывали водой (по 1,6 л для каждой промывки) и осадок на фильтре сушили на воронке на воздухе в течение 6-8 ч и получали 964 г (92% (мас./мас); выход 88%) неочищенного соединения VII. В реактор объемом 10 л помещали дихлорметан (4,6 л). В реактор помещали неочищенное соединение VII и активированный уголь (46,2 г), смесь нагревали при 40°С и перемешивали в течение 20 мин. Полученный раствор фильтровали через фильтрующий материал для удаления древесного угля. Осадок на фильтре дважды промывали дихлорметаном (по 175 мл для каждой промывки). Раствор концентрировали при пониженном давлении до минимального объема, допускающего перемешивание, и оставшийся дихлорметан удаляли путем перегонки с минимальным количеством петролейного эфира. В реактор дополнительно добавляли петролейный эфир (1,3 л), смесь охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и осадок на фильтре дважды промывали петролейным эфиром (по 150 мл для каждой промывки). Осадок на фильтре сушили на воронке (с отсасыванием) на воздухе до высыхания. Полученное твердое соединение VII переносили в подходящий тарированный сосуд и сушили в сушильном шкафу при 50°С в течение 6 ч и получали конечный продукт: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6 (ДМСО = диметилсульфоксид)) δ 3,45-3,56 (т, 4Н); 13С ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 29,3, 36,5, 134,8, 151,0, 154,1, 175,9.
3.2. Получение соединения примера 1.
3.1.1. Синтез соединения А.
В реактор объемом 2 л в атмосфере азота помещали ЫаВН4 (28,6 г, 757 ммоль, 2,87 экв.) и ТГФ (500 мл) и смесь охлаждали до -5°С. Готовили раствор Р (63,6 г, 251 ммоль, 0,95 экв.) в 125 мл ТГФ и его в течение 45 мин медленно добавляли в реактор, поддерживая внутреннюю температуру равной от -5 до 5°С. Затем капельную воронку промывали с помощью 42 мл ТГФ. Затем при -6°С добавляли соединение В (50 г, 264 ммоль, 1 экв.), затем температуру повышали примерно до 5°С. Затем реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 23 ч (примечание: за протеканием реакции следили с помощью ГХ (газовая хроматография)/ПИД (пламенный ионизационный детектор), для этого реакцию останавливали с помощью 0,1 мл МеОН и затем получали производное с использованием 0,5 мл смеси ТГФ/уксусный ангидрид/ТЭА (триэтиламин) состава 5/2/2). Затем к реакционной смеси в течение 20 мин медленно добавляли
- 12 024033 мл МеОН, поддерживая температуру равной 20-27°С. Реакционную смесь концентрировали до минимального объема, допускающего перемешивание, и добавляли 500 мл 2-метилтетрагидрофурана (МеТГФ). Затем добавляли 485 г 25 мас.% водного раствора ΝαΟΗ (11,5 экв.), твердые вещества растворялись. Слои разделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью 500 мл 2метилтетрагидрофурана (МеТГФ). Затем органические вещества фильтровали через слой целита и Μ§δΟ4 и промывали с помощью 50 мл 2-метилтетрагидрофурана (МеТГФ). Готовили раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (51 г, 264 ммоль, 1 экв.) в МеТГФ (100 мл) и его добавляли к органическим веществам (альтернативно, можно использовать НС1 и получить соль соединения А с НС1). Получали гомогенный светло-желтый раствор. Раствор концентрировали до объема, равного ~275-300 мл, и определяли содержание воды. Добавляли дополнительное количество МеТГФ и смесь концентрировали до объема, равного исходному, до тех пор, пока содержание воды не составляло <0,1%. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью 50 мл МеТГФ, сушили на воронке в течение ночи и затем дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50сС. Собирали 61,71 г соединения А: Ή ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 1,70-1,92 (т, 2Н), 1,94-2,03 (т, 2Н), 2,04-2,18 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 3,55 (5, 3Н), 5,47 (Ьг 5, 1Н), 7,13 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,49 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,95 (Ьг 5, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-а6, 100 МГц) δ 13,3, 20,8, 56,4, 63,5, 125,5, 128,1, 137,8, 145,4.
3.2.2. Синтез соединения VIII.
В многогорлый сосуд, снабженный холодильником, термометром с термопарой и трубкой для подачи азота, последовательно помещали промежуточный продукт VII (180 г, 852 ммоль) и соединение А (129 г, 937 молей). Затем при 22°С добавляли ацетонитрил (900 мл) и триэтиламин (594 мл, 4,26 моль) и смесь перемешивали при 75-77°С в течение 12 ч. В течение 20 мин медленно добавляли воду (1,2 л), в смесь при 40°С вносили затравочные кристаллы соединения VIII (0,3 г) и затем смесь в течение 2 ч охлаждали до 25°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 12 ч и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали смесью вода/ΜеСN состава 2:1 (400 мл), затем водой (200 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 50°С в течение 12 ч и получали 132 г (выход 57%) соединения VIII. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1,85-2,05 (т, 2Н), 2,102,21 (т, 2Н), 2,32-2,41 (т, 2Н), 3,27 (άά, 1=8,0, 8,4 Гц, 2Н), 3,43 (άά, 1=8,0, 8,4 Гц, 2Н), 3,91 (5, 2Н), 4,67 (5, 1Н);13С ЯМР (СПС13, 100 МГц) δ 14,8, 30,7, 31,2, 36,7, 59,7, 67,6, 114,7, 156,1, 156,2, 168,0.
3.2.3. Синтез соединения IX.
В многогорлую колбу объемом 2 л в атмосфере азота при 20°С помещали соединение VIII (122 г, 429 ммоль), §-(-)-1,1'-би-2-нафтол (§-(-)-Β[ΝΟΠ) (12,4 г, 42,9 ммоль), дихлорметан (608 мл), Τί(ΟίΡτ)4 (6,54 мл, 21,4 ммоль) и воду (7,72 мл, 429 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. При 21°С одной порцией добавляли трет-бутилгидропероксид (70% раствор в воде, 62,3 мл, 472 ммоль); смесь становилась полностью гомогенной и температура повышалась до равной примерно 40°С. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, ее перемешивали в течение 1,5 ч и фильтровали. Осадок на фильтре дважды промывали изопропилацетатом (по 243 мл для каждой промывки) и осадок на фильтре сушили на фильтре на воздухе в течение > 6 ч и получали 114,4 г соединения IX. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 1,70-1,85 (т, 2Н), 2,14-2,34 (т, 4Н), 2,98-3,08 (т, 1Н), 3,09-3,19 (т, 1Н), 3,30-3,40 (маскированный т, 1Н), 3,503,62 (т, 1Н), 3,65-3,77 (т, 2Н), 4,91 (I, 1=6 Гц, 1Н), 8,63 (5, 1Н); 13С ЯМР (100 МГц, ДМСОД6) δ 14,5, 29,6, 29,8, 32,6, 48,6, 59,2, 62,8, 119,0, 157,8, 161,4, 175,3.
Другой энантиомер соединения IX можно получить при замене 8-(-)-1,1'-би-2-нафтола на К-(+)-1,1'би-2-нафтол. Рацемат соединения IX можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники, в которых не используют хиральные реагенты и условия. Пример такой методики получения рацемических сульфоксидов описан в ΑΟ 06/111549.
- 13 024033
3.2.4. Синтез соединения примера 1.
Сульфоксид IX (6,48 г; 22,5 ммоль), 4-(4-хлорфенил)гидрохлорид соединения С (5,75 г; 24,8 ммоль) (альтернативно, соль соединения С с ρ-ΤδΘΗ или с Н2§04 соединения С) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (12,4 мл; 72,1 ммоль) перемешивали в 47 мл диоксана. Полученную смесь помещали в 3 сосуда объемом по 20 мл, которые нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 25 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционные смеси выливали в воду со льдом. Полученный осадок отфильтровывали, переносили в 500 мл этилацетата и кипятили с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником смесь охлаждали в бане со льдом и полученный осадок отфильтровывали и сушили в сухой камере при пониженном давлении при 50°С и получали 7,57 г соединения примера 1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,43-1,57 (т, 2Н), 1,67-1,85 (т, 4Н), 2,11-2,21 (т, 2Н), 2,26-2,43 (т, 2Н), 2,80-3,01 (т, 5Н), 3,17-3,47 (т, интегрированию мешало наложение пика воды), 3,67-3,76 (т, 2Н), 4,744,86 (т, 3Н), 7,25-7,36 (т, 5Н). 13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6) δ 14,3, 29,4, 29,6, 32,3, 32,5, 41,4, 44,2, 48,5,
58,4, 63,6, 109,2, 128,2, 128,6, 130,5, 144,7, 157,6, 161,5, 174,7.
3.3. Получение соединения примера 2.
Схема 4 ‘хиральный
X' = СГ или Т$ или Н$О/
Α δ
Е
3.3.1. Получение соединения С.
р Е ц с
3.3.1.1. Синтез соединения Е.
В 3-горлый реактор с рубашкой объемом 500 мл, снабженный механической мешалкой, датчиком температуры и трубкой для подачи аргона, помещали 4 М раствор НС1 в диоксане (225 мл, 3 экв., 900 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 4-цианопиперидин (33,04 г, 300 ммоль), затем в течение ~30 мин добавляли метанол (36,4 мл, 900 ммоль, 3 экв.), поддерживая температуру ниже 10°С (темпера- 14 024033 тура повышалась). Полученную выше смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6-8 ч до завершения превращения по данным анализа раствора аликвоты в Ό2Ο с помощью 1Н ЯМР (через 30 мин прозрачный раствор превращался в белую суспензию). Смесь охлаждали до 5°С и добавляли 25 мас.% раствор ЫаОМе в метаноле (129,6 г, 600 ммоль, 2 экв.), поддерживая температуру ниже 15°С. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч. К полученной выше смеси добавляли 7,0 н. раствор аммиака в метаноле (64,2 мл, 1,5 экв., 450 ммоль) и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 60°С до объема, равного ~250 мл, и получали раствор неочищенного соединения Е, который использовали без выделения соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, 1ТО) δ 1,80-1,95 (т, 2Н), 2,15 (Ьг б, 1=4,4 Гц, 2Н), 2,79-2,90 (т, 1Н), 3,02 (ббб, 1=13,2, 13,2, 3,0 Гц, 2Н), 3,48 (т, 2Н).
3.3.1.2. Синтез соединения С.
Полученный выше раствор промежуточного соединения Е охлаждали до ~20°С и добавляли 25 мас.% раствор ЫаОМе в метаноле (162 г, 2,5 экв., 750 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 30 мин. К полученной выше смеси в течение -30 мин при комнатной температуре двумя порциями добавляли соединение Ό (=(2)-Ы-(2-хлор-3-(диметиламино)аллилиден)-М-метилметанаминийгексафторфосфат (V)), (82,3 г, чистота 95 мас.%, 0,85 экв., 255 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 60°С до объема, равного ~200 мл. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (400 мл) и затем смесь концентрировали при пониженном давлении при 60°С до объема, равного ~150 мл. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (250 мл), смесь охлаждали до ~20°С, добавляли воду (150 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и органический слой собирали. Органический слой промывали 30% водным раствором ЫаОН (120 мл) и слои разделяли. Органические вещества концентрировали до минимального объема, допускающего перемешивание (-150 мл), и добавляли н-пропанол (350 мл). К полученному выше прозрачному раствору при ~65°С в течение 10 мин добавляли раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в н-пропаноле (0,85 экв., 255 ммоль, 48,4 г в 100 мл н-пропанола). Полученную выше смесь концентрировали при пониженном давлении при ~65°С и получали ~350 мл при содержании воды, равном <1,0% (для предотвращения потери продукта с маточным раствором рекомендуется обеспечить содержание воды, равное менее 1,0%). Смесь при перемешивании в течение 3 ч охлаждали до 20°С. Твердые вещества отфильтровывали, промывали фильтратом и затем н-пропанолом (120 мл) и после сушки в вакуумном сушильном шкафу при 65°С в течение 12 ч получали 111г (68% мас./мас. по данным анализа, 75,48 г) соединения С. 1Н ЯМР (ДМСОб6, 400 МГц) δ 1,83-1,99 (т, 2Н), 2,13 (б, 1=12 Гц, 2Н), 2,97 (5, 3Н), 3,0-3,11 (т, 2Н), 3,13-3,23 (т, 1Н), 3,30-3,42 (т, 2Н), 7,14 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,52 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,47 (Ьг, 2Н), 8,91 (5, 2Н); 13С ЯМР (ДМСОб6, 100 МГц) δ 20,7, 27,0, 40,8, 42,8, 125,5, 128,1, 128,8, 137,9, 145,2, 155,8, 169,0.
3.3.2. Синтез соединения примера 2.
В круглодонную колбу объемом 3 л в атмосфере азота помещали соединение IX (86,5 г, 291 ммоль, 1 экв.), соединение С (160 г, 305 ммоль, 1,05 экв.), тетрагидрофуран (ТГФ) (484 мл), воду (121 мл) и ДИПЭА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин, 127 мл, 727 ммоль, 2,5 экв.) и нагревали при 65°С в течение 3 ч. Затем при температуре, равной 65°С, добавляли воду (1125 мл, 13 мл/г соединения IX) и перемешивали в течение 2 ч, охлаждая до 20°С. Смесь фильтровали и осадок на фильтре дважды промывали с помощью 173 мл ацетона. Затем осадок на фильтре сушили на воронке в течение ночи и получали 116,7 г соединения примера 2. !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 1,75-1,95 (т, 4Н), 2,02-2,11 (т, 2Н), 2,12-2,26 (т, 2Н), 2,38 ф, 1=9,6 Гц, 2Н), 2,93-3,12 (т, 4Н), 3,12-3,22 (т, 1Н), 3,28-3,39 (т, 1Н), 3,53-3,65 (т, 1Н), 3,80 (б, 1=5,6 Гц,
- 15 024033
2Н), 4,42 (ΐ, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,82 (Ьг б, 6=11,2 Гц, 2Н), 6,47 (5, 1Н), 8,62 (5, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, С1)С1;) δ 14,8, 30,0, 30,1, 30,6, 32,7, 44,3, 49,4, 59,1, 68,2, 107,5, 129,1, 155,5, 159,0, 162,3, 170,5, 174,6.
3.3.2.1. Кристаллизация с получением безводной формы А соединения примера 2.
Получение затравочных кристаллов (безводная форма А).
Небольшие количества неочищенного соединения примера 2 (1-2 мг) суспендировали примерно в 0,1 мл следующих растворителей: этанол, ацетон, 2-бутанон, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран, 1-пропанол, 2-бутанол и ацетонитрил. После проведения цикла нагревание/охлаждение из образцов получали суспензии кристаллической безводной формы А, на что указывали данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии.
a. Кристаллизация из уксусной кислоты, диметилсульфоксида или Ы-метил-2-пирролидона.
Примерно 1 г неочищенного соединения примера 2 при температуре, равной >60°С, растворяли в 10 мл полярного органического растворителя, такого как уксусная кислота, диметилсульфоксид или Νметил-2-пирролидон. Раствор охлаждали до 30-40°С и добавляли антирастворитель (примерно 5-10 мл), такой как изопропиловый спирт, этиловый спирт или ацетон. В раствор добавляли затравочные кристаллы безводной формы А соединения примера 2 и охлаждали до 20°С. Для увеличения выхода добавляли дополнительное количество антирастворителя (5-10 мл). После охлаждения в течение не более 1 ч полученную суспензию фильтровали и влажный осадок на фильтре сушили в вакууме при 60°С. Безводную форму А получали в виде белого твердого вещества, что подтверждено с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ) имеющегося файла для стандарта безводной формы А.
b. Кристаллизация из смеси тетрагидрофуран/вода.
Примерно 1 г неочищенного соединения примера 2 при температуре, равной >60°С, растворяли в 10 мл смеси тетрагидрофуран/вода (8:2, об./об.). Раствор охлаждали до 40-50°С, добавляли затравочные кристаллы безводной формы А соединения примера 2 и затем в течение менее 1 ч охлаждали при 20°С. К суспензии добавляли примерно 5-10 мл антирастворителя (органический растворитель, такой как изопропиловый спирт, этиловый спирт или ацетон). Не позже чем через 1 ч после добавления антирастворителя полученную суспензию фильтровали и влажный осадок на фильтре сушили в вакууме при 60°С. Безводную форму А получали в виде белого твердого вещества, что подтверждено с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ) имеющегося файла для стандарта безводной формы А.
c. Сушка дигидрата.
Примерно 1 г дигидратной формы соединения примера 2 промывали на воронке Бюхнера с помощью примерно 5 мл безводного растворителя, такого как этанол, метанол, изопропанол или ацетон. Затем влажный осадок на фильтре сушили в вакууме при 60°С. Безводную форму А получали в виде белого твердого вещества, что подтверждено с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ) имеющегося файла для стандарта безводной формы А.
3.3.2.2. Кристаллизация с получением безводной формы В соединения примера 2.
Получение затравочных кристаллов безводной формы В.
Небольшие количества неочищенного соединения примера 2 (1-2 мг) суспендировали примерно в 0,1 мл смесей 2-пропанола и воды (одна смесь содержала 3,3% воды, другая - 6,6% воды). После проведения цикла нагревание/охлаждение из образцов получали суспензии кристаллической безводной формы В, на что указывали данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии. Образцы в безводном 2-пропаноле обрабатывали при таких же условиях и получали смесь формы А и формы В, на что указывали данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии. Смесь формы А и формы В суспендировали при 20°С в течение 4 дней в смесях воды и следующих растворителей: метанол, этанол, 2пропанол, 1-пропанол и ацетон (все содержали примерно 9% воды) и получали форму В, на что указывали данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии.
a. Кристаллизация из смеси н-пропанол/вода.
г неочищенного соединения примера 2 при температуре, равной >65°С, растворяли в 160 мл смеси н-пропанол/вода (9:1, об./об.). Раствор охлаждали до 60°С, добавляли затравочные кристаллы безводной формы В соединения примера 2 и выдерживали в течение 0,5 ч. Суспензию в течение не менее 5 ч охлаждали при 30°С. Для уменьшения объема до равного примерно 80-100 мл с целью увеличения выхода суспензию необязательно перегоняли при пониженном давлении при 30°С. Затем суспензию охлаждали до 0°С и суспензию выдерживали в течение не менее 8 ч или до тех пор, пока не переставала обнаруживаться безводная форма А. Суспензию фильтровали и влажный осадок на фильтре сушили в вакууме при 60°С. Безводную форму В соединения примера 2 получали в виде белого твердого вещества с выходом 90%. Данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ) по данным имеющегося файла для стандарта безводной формы В, соответствовали этой форме.
b. Кристаллизация из смеси тетрагидрофуран/вода.
Примерно 1 г неочищенного соединения примера 2 при температуре, равной >60°С, растворяли в 10 мл смеси тетрагидрофуран/вода (8:2, об./об.). Раствор охлаждали до 40-50°С, добавляли затравочные кристаллы безводной формы В соединения примера 2 и затем в течение 2 ч охлаждали при 20°С. К суспензии добавляли примерно 10 мл антирастворителя (органический растворитель, такой как изопропиловый спирт, этиловый спирт или ацетон). Суспензию выдерживали в течение не менее 8 ч или до тех пор,
- 16 024033 пока не переставала обнаруживаться безводная форма А. Затем суспензию фильтровали и влажный осадок на фильтре сушили в вакууме при 60°С. Безводную форму В соединения примера 2 получали в виде белого твердого вещества. Данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ) по данным имеющегося файла для стандарта безводной формы В, соответствовали этой форме.
с. Получение из дигидрата.
Примерно 1 г дигидрата соединения примера 2 суспендировали в 5-10 мл безводного растворителя, такого как этанол, метанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран или ацетонитрил. К суспензии добавляли затравочные кристаллы безводной формы В соединения примера 2 и перемешивали при 20-40°С в течение не менее 4 ч или до тех пор, пока данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ), не указывали на завершение превращения в безводную форму В.
ά. Получение из безводной формы А.
Примерно 1 г безводной формы А соединения примера 2 суспендировали в 5-10 мл безводного растворителя, такого как этанол, метанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран или ацетонитрил. К суспензии добавляли затравочные кристаллы безводной формы В соединения примера 2 и перемешивали при 20-40°С в течение не менее 4 ч или до тех пор, пока данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ), не указывали на завершение превращения в безводную форму В.
3.3.2.3. Кристаллизация с получением дигидратной формы соединения примера 2.
Получение затравочных кристаллов дигидратрой формы Смесь кристаллов безводной формы А и безводной формы В соединения примера 2 суспендировали в смеси 2-бутанон/вода (содержание воды 9%) при 20°С в течение 4 дней и получали кристаллы дигидрата, на что указывали данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии.
a. Кристаллизация из смеси н-пропанол/вода.
г Неочищенного соединения примера 2 при температуре, равной >65°С, растворяли в 120 мл смеси н-пропанол/вода (8:2, об./об.). Раствор охлаждали до 50°С, добавляли затравочные кристаллы дигидрата соединения примера 2 и выдерживали в течение 0,5 ч. К суспензии добавляли воду (примерно 60-100 мл). Суспензию охлаждали в течение не менее 5 ч при 20°С и затем выдерживали в течение не менее 8 ч. Суспензию фильтровали и влажный осадок на фильтре промывали водой и затем сушили на воздухе.
b. Кристаллизация из смеси в ТГФ/вода.
Примерно 1 г неочищенного соединения примера 2 при температуре, равной >60°С, растворяли в 10 мл смеси тетрагидрофуран/вода (8:2, об./об.). Раствор охлаждали до 30-50°С, добавляли затравочные кристаллы дигидрата соединения примера 2 и затем в течение 2 ч охлаждали при 20°С. К суспензии добавляли примерною мл воды. Полученную суспензию выдерживали в течение не менее 8 ч. Суспензию фильтровали и влажный осадок на фильтре промывали водой и затем сушили на воздухе. Порошковая рентгенограмма (ПРРГ) продукта соответствовала рентгенограмме дигидрата.
c. Получение из безводной формы А или из безводной формы В.
Примерно 1 г безводной формы А или безводной формы В соединения примера 2 суспендировали в примерно 5-10 мл смеси, содержащей не менее 30% воды и органический растворитель, такой как этанол, метанол, изопропанол, ацетон или тетрагидрофуран. К суспензии добавляли затравочные кристаллы дигидрата соединения примера 2 и перемешивали при 20°С в течение не менее 4 ч или до тех пор, пока данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ), не указывали на завершение превращения в дигидратную форму. Суспензию фильтровали и влажный осадок на фильтре промывали водой и затем сушили на воздухе.
Полиморфные формы соединения примера 2 характеризовали с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ), результаты приведены на фиг. 3а-3в, на которых представлены порошковые рентгенограммы, и в таблицах, в которых представлены все наблюдаемые пики отражений. Для проведения анализа с помощью порошковой рентгенографии использовали прибор Клдаки МийЛех II, снабженный источником рентгеновского излучения типа Ро\усг 450 (30 кВ-15 мА) (оптическая система: щель с переменным отклонением). Диапазон гониометра составлял 3,0-35,0° 2Θ и скорость сканирования составляла 0,02° 2Θ/мин при точности, равной более 0,01°. В качестве монохроматора использовали фильтр из фольги/графита и в качестве детектора использовали сцинтилляционный счетчик Να1 диаметром 23,0 мм. Образец анализировали с использованием держателя для образца δί (510), обладающего низким уровнем фона.
Полиморфные формы соединения примера 2 также характеризовали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с использованием прибора ТА ФкРитеШх Όδί'’ 01000). результаты приведены на фиг. 4а, 5а и 6а. Образцы анализировали в негерметизированном алюминиевом тигле в токе Ν2. Измерения проводили при температуре от 20 до 300°С при скорости нагрева, равной 10°С/мин.
Полиморфные формы соединения примера 2 также характеризовали с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) с использованием прибора ТА ШкРитейз ТОА 0500, результаты приведены на
- 17 024033 фиг. 4б, 5б и 6б. Образцы анализировали в открытом платиновом тигле в токе Ν2. Измерения проводили при температуре от 20 до 300°С при скорости нагрева, равной 10°С/мин.
Чертежи
Фиг. 1а - опорожнение желудка у крыс, которым вводили соединение примера 1;
фиг. 1б - кишечный транзит у крыс, которым вводили соединение примера 1;
фиг. 2а - опорожнение желудка у крыс, которым вводили соединение примера 2;
фиг. 2б - кишечный транзит у крыс, которым вводили соединение примера 2;
фиг. 3а - порошковая рентгенограмма безводной формы А соединения примера 2;
фиг. 3б - порошковая рентгенограмма безводной формы В соединения примера 2;
фиг. 3в - порошковая рентгенограмма дигидратной формы С соединения примера 2;
фиг. 4а - термограмма безводной формы А соединения примера 2, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (на термограмме ДСК наблюдается эндотерма плавления примерно при 235°С и последующее разложение при продолжении нагревания выше температуры плавления);
фиг. 4б - термограмма безводной формы А соединения примера 2, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) (данные ТГА указывают на наличие несольватированной формы, о чем свидетельствует пренебрежимо малое содержание летучих веществ (минимальная потеря массы (0,145%) при нагревании до температуры плавления);
фиг. 5а - термограмма безводной формы В соединения примера 2, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (на термограмме ДСК наблюдается или переход твердое вещество-твердое вещество, или одновременно протекающие плавление/повторная кристаллизация, происходящие примерно при 218°С. Полученная форма, наиболее вероятно, является безводной формой А, на что указывает экзотерма плавления примерно при 235°С, что соответствует температуре плавления формы А. После плавления формы А соединение разлагается при нагревании выше 240°С);
фиг. 5б - термограмма безводной формы В соединения примера 2, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) (данные ТГА указывают на пренебрежимо малое содержание летучих веществ в форме В (указывают на наличие несольватированной формы), о чем свидетельствует минимальная потеря массы (0,057%) при нагревании до температуры плавления);
фиг. 6а - термограмма дигидратной формы С соединения примера 2, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (данные ДСК указывают на протекающую при низкой температуре дегидратацию, о чем свидетельствует наличие широкой эндотермы при температуре <100°С. Дегидратированное твердое вещество, вероятнее всего, является формой А, о чем свидетельствует наличие характерной для формы А эндотермы плавления примерно при 236°С. Затем форма А разлагается при нагревании выше температуры плавления);
фиг. 6б - термограмма дигидратной формы С соединения примера 2, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) (данные ТГА указывают на большую потерю массы формы С, о чем свидетельствует дегидратация при нагревании при температуре <100°С. У дегидратированного вещества (вероятно, форма А) практически не происходит потери массы до плавления (от 100 до 236°С), что находится в соответствии с приведенными выше данными для формы А).
Примеры
Приведенные ниже соединения примеров получали по методикам синтеза, аналогичным описанным выше в настоящем изобретении.
Таблица А
Химические структуры типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
- 18 024033
Пример № Химическая структура
2
/, γ ° ΗΝ Ζ\ ΓθΗ
где δ* обозначает атом серы» который является хиральным центром
Приведенные ниже соединения предшествующего уровня техники Ά-Ό являются наиболее близкими по структуре соединениями, которые раскрыты в νθ 2009/050248, который является самой родственной публикацией предшествующего уровня техники.
Таблица В
Химические структуры самых сходных по структуре соединений, которые раскрыты в νθ 2009/050248
Соединение предшествующего уровня техники Химическая структура
Соединение предшествующего уровня техники А (= пример 2, приведенный в \УО 2009/050248) ГГ'Р σ01
° ΗΝ^-ΟΗ
где 5* обозначает атом серы, который является хиральным центром
Соединение предшествующего уровня техники В (= пример 27, приведенный в \УО 2009/050248) з^у;-м н ,__N
° ηνΆΓοη
где 8* обозначает атом серы, который является хиральным центром
Соединение предшествующего уровня техники Химическая структура
Соединение предшествующего уровня техники С (- пример 34, приведенный в \¥О 2009/050248) ,-Α·σ 0' т НМ^У'ОН о
где 8* обозначает атом серы, который является хиральным центром
Соединение предшествующего уровня техники ϋ (- пример 39, приведенный в ΆΌ 2009/050248) /^νΟ дат С1
° ΗΝΧ0Η
где 5* обозначает атом серы, который является хиральным центром
- 19 024033
Биологические исследования.
5.1. Определение значений Ю50 для ΡΌΕ4Β (ίη νίίΓο).
Значения Κ.'50 соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (соединений примеров 1 и 2), и указанных выше соединений предшествующего уровня техники Л-Ό для их способности ингибировать ΡΌΕ4Β определяли с помощью проксимального сцинтилляционного анализа (ПСА) (ΟΕ НеаИЪсаге, Νο. ТРКЦ7090).
Проксимальный сцинтилляционный анализ (ПСА) основан на обнаружении разного сродства циклического 3'-5'-аденозинмонофосфата (цАМФ, низкое сродство) и линейного 5'-аденозинмонофосфата (АМФ, высокое сродство) к содержащим сцинтилляторы гранулам из силиката иттрия. Специфичная для цАМФ фосфодиэстераза (ΡΌΕ) ΡΌΕ4Β расщепляет сложную 3'-фосфодиэфирную связь меченной тритием [3Н]цАМФ с образованием [3Н]5'-АМФ. Эта [3Н]5'-АМФ связывается с содержащими сцинтилляторы гранулами вследствие их высокого сродства и вызывает сцинтилляции (вспышки света), которые можно регистрировать с использованием сцинтилляционного счетчика ^а11ас МюгоЬейа мкл раствора [3Н]цАМФ (0,05 мкКи в Н2О, 10-30 Ки/ммоль) добавляли к 89 мкл раствора фермента ΡΌΕ4Β (фрагмент активного центра, содержащий аминокислоты 152-484; 0,15-0,18 нг) в буфере для анализа (50 мМ Тг18-НС1 |Тп5 = трис-(гидроксиметиламинометан)], рН 7,5; 8,3 мМ М§С12; 1,7 мМ этиленгликольтетрауксусной кислоты (ЭГТА); 0,25 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (БСА)) и эту смесь инкубировали при 30°С в течение 1 ч:
a) без добавления соединения, которое необходимо исследовать (в присутствии 1 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), что соответствует 1% ДМСО), и
b) в присутствии соединения, которое необходимо исследовать при концентрации 125, 25, 5, 1 мкМ, 200, 40, 8, 1,6, 0,32, 0,064, 0,0128 нМ (серийные разведения готовили, разводя в 5 раз, начиная с концентрации, равной 125 мкМ, и до 0,0128 нМ, в присутствии 1% ДМСО).
После проведения этой инкубации реакцию останавливали путем добавления 50 мкл раствора гранул (500 мг гранул/35 мл Н2О, 18 мМ сульфата цинка). Затем в течение 45 мин гранулам давали осадиться. Затем сцинтилляции регистрировали с использованием сцинтилляционного счетчика. Если исследуемое соединение способно ингибировать активность фермента ΡΌΕ4Β, то с увеличением концентрации исследуемого соединения образуется меньшее количество [3Н]АМФ и можно зарегистрировать меньшее количество сцинтилляций. Эти результаты выражены в виде значений Κ50. Значение Κ\0 означает концентрацию соединения, при которой активность фермента ΡΌΕ4Β ингибируется на значение, равное половине максимального. Поэтому чем ниже значение ТС50, тем лучше ингибирование ΡΌΕ4Β.
Таблица С
Экспериментально определенные значения Ю50 для ингибирования ΡΌΕ4Β соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, и соединениями предшествующего уровня техники, раскрытыми в \νϋ 2009/050248
Соединение Экспериментально определенные значения 1С50 для ингибирования РОЕ4В [нМ]
Соединение примера 1 4,3
Соединение примера 2 7,2
Соединение предшествующего уровня техники А 3,3
Соединение предшествующего уровня техники В 66
Соединение предшествующего уровня техники С 44
Соединение предшествующего уровня техники ϋ 7,3
Из числа соединений предшествующего уровня техники только соединения А и Ό обладают значениями Ю50, находящимися в том же диапазоне активности, что и значения для соединений примеров 1 и 2. В соответствии с этим все последующие эксперименты проводили с использованием только соединений примеров 1 и 2 и соединений предшествующего уровня техники А и Ό.
5.2. Исследование зависимости реакции от дозы и расчет дозы, равной половине эффективной дозы, необходимой для ингибирования индуцируемого посредством ЛПС (липополисахарид) поступления нейтрофилов в жидкий бронхоальвеолярный лаваж у самцов крыс ΧνίΜαΓ.
Противовоспалительную активность соединений примеров 1 и 2 и соединений предшествующего уровня техники А и Ό оценивали с помощью модели индуцируемого посредством ЛПС воспаления легких у крыс ίη νίνο.
Для исследования фармакологической активности указанных выше соединений путем изучения зависимости реакции от дозы определяли эффективную дозу (ΕΌ50), обеспечивающую равное половине максимального ингибирование индуцируемого липополисахаридом (индуцируемого посредством ЛПС) поступления нейтрофилов в жидкий бронхоальвеолярный лаваж (ЖБАЛ). Бактериальные эндотоксины (липополисахариды [ЛПС]) являются компонентами внешней мембраны бактериальных клеток, которые
- 20 024033 играют важную роль в патогенезе инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Известно, что ингаляция таких аэрозолей ЛПС индуцирует зависимое от дозы увеличение поступления нейтрофилов в легочные ткани и воздушные пространства у крыс, которое можно регистрировать путем анализа количества нейтрофилов в жидком бронхоальвеолярном лаваже (ЖБАЛ). Однако такое зависимое от дозы количество нейтрофилов в ЖБАЛ, вероятно, можно уменьшить зависимым от дозы образом в присутствии эффективного ингибитора ΡΌΕ4.
В этих экспериментах использовали самцов крыс ХУМаг (НапХУМаг). полученных от уполномоченного местного поставщика. Масса заказанных животных находилась в диапазоне 200-250 г. Перед проведением эксперимента животные голодали в течение ночи. В каждом эксперименте использовали всего 32 животных. Для исследования каждой дозы использовали по 8 животных (п=8) в группах, подвергавшихся лечению, 2 животных использовали в качестве контрольной группы, подвергавшейся воздействию ЛПС (положительная контрольная группа), и 2 животных использовали в качестве отрицательной контрольной группы.
Животным групп, подвергавшихся воздействию ЛПС, и животным отрицательных контрольных групп вводили только растворитель (только растворитель означает 10 мл/кг массы тела в 0,5% растворе Ν;·ιΙγο5ο1). Животным других групп вводили разные дозы соединения примера 1, соединения примера 2, соединения предшествующего уровня техники А или соединения предшествующего уровня техники Ό соответственно (см. табл. Ό).
Для каждого соединения количество соединения, необходимое для получения самой высокой концентрации, суспендировали в 10 мл 0,5% раствора Ν;·ιΙγο5ο1 (гидоксиэтилцеллюлоза) и затем разбавляли с получением соответствующих концентраций, приведенных в табл. в табл. Ό. Суспензию соответствующего соединения или только растворитель (10 мл/кг массы тела в 0,5% растворе Ν;·ιΙγο5ο1) вводили перорально через желудочный зонд. Полученные дозы отдельных соединений соответствовали приведенным в табл. Ό.
Таблица Ό
Исследуемые соединения и их соответствующие дозы
Соединение Доза (мг/кг) Концентрация исходного раствора (мг/мл)
Соединение примера 1 ОД 1,0 3,0 0,3
Соединение примера 2 0,01 одо 1,00 0,1
Соединение предшествующего уровня техники А ОД 1,0 3,0 ОД
Соединение предшествующего уровня техники ϋ ОД ι,ο 3,0 ОД
Приведенные выше дозы установлены на основании проведенных ранее исследований с помощью модели на мышах ЛПС ΤΝΡ ех νίνο.
Через 1 ч (через 0,5 ч в случае соединения предшествующего уровня техники А и в случае соединения предшествующего уровня техники Ό) после введения соединения (такое время выбирали для обеспечения достаточного воздействия, как это было определено в проведенных ранее фармакокинетических экспериментах) животных подвергали воздействию ЛПС путем его распыления/опрыскивания аэрозолем. Воздействие на весь организм каждого из 12 животных проводили в камере, изготовленной из плексигласа. Животных разделяли/индивидуализировали с помощью металлических пластин с отверстиями. Аэрозоль подавали с использованием имеющегося в продаже небулайзера (ΡΑΚΙ МаЧег + небулайзер ΡΑΚΙ ЬЬ (Рап СтЬН). Концентрация распыляемого раствора ЛПС составляла 1 мг/мл воздуха. Время воздействия ЛПС составляло 30 мин.
Через 4 ч после воздействия ЛПС животных анестезировали изофлураном и затем умерщвляли путем перелома шейного отдела позвоночника. В трахею вводили канюлю и проводили ЖБАЛ с использованием 2x5 мл буфера для проведения лаважа (забуференный фосфатом физиологический раствор (ЗФФ) + 2% БСА).
Определение содержания нейтрофилов в ЖБАЛ проводили с использованием гемоцитометра АОУЗА 120 (Вауег БЗадпоЧюк). Количество нейтрофилов нормировали (положительный контроль (= только воздействие ЛПС) = 100%, отрицательный контроль (без воздействия ЛПС, введение только растворителя) = 0%) и выражали в процентах от значений, полученных для контрольной группы, на которую воздействовали с помощью ЛПС. Значения ΕΌ50 определяли путем нелинейной аппроксимации (с помощью программного обеспечения Сгарй Раб Ргып и аппроксимации сигмоидальной зависимости реакции от дозы).
Значение ΕΌ50 означает эффективную дозу исследуемого соединения, обеспечивающую равное половине максимального ингибирование индуцируемого посредством ЛПС поступления нейтрофилов в ЖБАЛ. Соответственно самые низкие значения ΕΌ50 означают хорошую способность соответствующего соединения предупреждать поступление нейтрофилов в легочную ткань после воздействия ЛПС и, сле- 21 024033 довательно, хорошую эффективность соответствующего соединения для предупреждения воспаления легочной ткани. Поскольку в отличие от значения Κ.'50 значение ΕΌ50 не является результатом исследования ίη νίΐΓο, а является результатом проводимого на крысах исследования ίη νίνο, и поскольку в этом случае исследуют не только непосредственное ингибирование фермента ΡΌΕ4Β, но и поступление нейтрофилов в легочную ткань после воздействия ЛПС, значение ΕΌ50 является весьма важным параметром, определяющим возможность применения соединения в качестве лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как ХОЗЛ и астма (каждое из них является воспалительным заболеванием).
Воздействие ЛПС на крыс приводило к явному поступлению нейтрофилов в ЖБАЛ. Предварительное введение крысам соединения примера 1, соединения примера 2, соединения предшествующего уровня техники А и соединения предшествующего уровня техники Ό приводило к ингибированию индуцируемого посредством ЛПС поступления нейтрофилов в ЖБАЛ. Рассчитанные значения ΕΌ50 для различных соединений приведены в табл. Е.
ТаблицаЕ
Значения ΕΌ50 для исследуемых соединений, которые рассчитаны из экспериментальных данных
Соединение ЕО;о (мг/кг массы тела)
Соединение примера 1 0,31
Соединение примера 2 0,1
Соединение предшествующего 1,13
Соединение Εϋίθ (мг/кг массы тела)
уровня техники А
Соединение предшествующего уровня техники ϋ 6,66
Экспериментально определенные значения ΕΌ50 для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, что означает, для соединения примера 1 (ΕΌ50 = 0,31 мг/кг массы тела) и для соединения примера 2 (ΕΌ50 = 0,1 мг/кг массы тела), указывают на то, что эти соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, соединение примера 1 и соединение примера 2, в этом исследовании обладают в 3-66 раз большей активностью, чем соединения предшествующего уровня техники А и Ό.
Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают более высокой эффективностью при предупреждении поступления нейтрофилов в легочную ткань и поэтому являются намного более подходящими для применения в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалительных респираторных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ.
5.3. Опорожнение желудка и кишечный транзит у находящихся в сознании крыс.
Чтобы идентифицировать активное средство, которое является подходящим для применения в качестве терапевтического ингибитора ΡΌΕ4, необходимо определить, является ли исследуемое соединение эффективным при дозе, при которой не обнаруживаются значительные побочные эффекты, связанные с желудочно-кишечным трактом.
Известно, что побочные эффекты, связанные с желудочно-кишечным трактом, являются выраженными при использовании ингибиторов ΡΌΕ4 (см. ΌίαιηαηΙ. Ζ., δρίηα. Ό. ΡΌΕ4-ίηΗίΗίΐοΓδ: а ηονβΐ 1агдс1(М Легару Гог оЬЧгисПус αίηνανδ άίδοαδο, Ριιΐιη. Ρΐιαπηαεοί. ТНег., 2011, 24 (4), ρ. 353-360 и Ρκδδ, Ваппег N.1, Κ.Η. ΡΌΕ4 IηΗίόίίοΓδ - А Ре\ае\у οί (Не СиггеШ ИеМ, Ρίο^Όδδ ίη Ι^άίαηιιΐ СНеш18Ну, 2009, 47; ρ. 37-74).
В приведенных выше экспериментах 1.1 и 1.2 показано, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, очевидно, являются более эффективными ингибиторами ΡΌΕ4Β и/или более эффективно предупреждают поступление нейтрофилов в легочную ткань, и поэтому они являются более предпочтительными, чем структурно родственные соединения, раскрытые в νθ 2009/050248, в частности соединения А, В, С и Ό.
Для того чтобы определить, приводят ли соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, к побочным эффектам, связанным с желудочно-кишечным трактом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводили крысам за 30 мин до того, как крысам давали тестовый корм, содержащий сульфат бария. Затем исследовали влияние присутствия этих соединений на опорожнение желудка и/или кишечный транзит у этих крыс.
Воздействие соединений примера 1 и примера 2 на опорожнение желудка и кишечный транзит у находящихся в сознании крыс исследовали так, как это описано ниже.
Использовали крыс νίδΕίΓ обоих полов, обладающих массой тела, равной 130-160 г (возраст: самцы: 7 недель, самки: 8 недель). Животных получали от уполномоченного местного поставщика, перед использованием животных требовалось держать их в изоляции в течение не менее 4 дней, в это время осуществляли стандартный уход за животными. Группы, содержащие не более 5 животных каждая, помещали в клетки в помещении с регулируемой температурой и влажностью и использовали цикл освещение/затемнение при освещении от 6 утра до 6 вечера. Животным в неограниченном количестве пре- 22 024033 доставляли обычный корм для грызунов и воду. В день проведения эксперимента животных переносили в лабораторию.
Опорожнение желудка, а также незначительное продвижение по кишечнику исследовали с использованием тестового корма, содержащего сульфат бария.
Использовали по 5 крыс СгкАИНап) каждого пола (п=10). Животным не давали корм в течение 17 ч до проведения эксперимента, но обеспечивали свободный доступ к воде.
Исследуемое лекарственное средство (лекарственное средство суспендировали в 0,5% растворе ΝαΐΓΟδοΙ до концентрации, равной 10 мл/кг массы тела) или отрицательный контроль (только растворитель вводили при концентрации 10 мл/кг массы тела) вводили (перорально) за 30 мин до тестового корма при дозах, равных 3-кратному, 10-кратному или 30-кратному значению ΕΌ50, определенному в проводимых на крысах исследованиях эффективности.
Соединение Доза, равная 3кратному значению ЕРзо [мг/кг массы тела, перорально] Доза, равная 10кратному значению Εϋίο [мг/кг массы тела, перорально] Доза, равная 30кратному значению ЕП5о [мг/кг массы тела, перорально]
Соединение примера 1 (ЕГ>5о = О,31 мг/кг МТ*) 1,0 3,0 10,0
Соединение примера 2 (ΕΟίο = 0,1 мг/кг МТ) 0,3 1,0 3,0
*МТ = масса тела.
Тестовый корм (суспензия 7,5 г сульфата бария в 10 мл не содержащей соли воды) вводили перорально через желудочный зонд при дозе, равной 2 мл/100 г массы тела. Через 30 мин после введения тестового корма животных умерщвляли в состоянии глубокой анастезии изофлураном путем перелома шейного отдела позвоночника. Затем проводили лапаротомию и извлекали желудок и кишечник.
Извлеченный желудок взвешивали, затем разрезали, содержимое удаляли и пустой желудок повторно взвешивали.
Длину кишечника, на которую переместился сульфат бария, в пересчете на полную длину кишечника определяли путем непосредственного измерения с помощью линейки.
Оценка опорожнения желудка.
Массу содержимого желудка определяли по разности масс полного и пустого желудка и нормировали на 100 г массы тела. Таким образом, увеличение значения разности масс указывает на ухудшенное опорожнение желудка, тогда как уменьшение значения разности масс указывает на улучшенное опорожнение желудка.
Оценка кишечного транзита.
Длину кишечника, на которую переместился сульфат бария (оценивали путем визуального осмотра), в пересчете на полную длину кишечника (от привратника до прямой кишки) определяли путем непосредственного измерения с помощью линейки.
Кишечный транзит рассчитывали, как выраженное в процентах расстояние, на которое сульфат бария переместился в кишечнике, в пересчете на полную длину кишечника. Соответственно увеличение расстояния, на которое прошло содержимое в кишечнике, указывает на ускоренный кишечный транзит, тогда как уменьшение расстояния, на которое прошло содержимое в кишечнике, на указывает на замедленный кишечный транзит.
Статистический анализ.
Результаты выражали, как значение ± стандартное отклонение (СО). Для каждой дозы сравнения проводили с помощью дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) и затем, если значения, полученные с помощью ΑΝΟνΑ, являлись статистически значимыми, с помощью критерия Даннетта для сравнения животных разных групп с животными контрольной группы. Статистически значимым считалось р < 0,05.
Соответственно в соответствии со статистическими данными, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, не приводят к существенным побочным эффектам, связанным с желудочно-кишечным трактом, даже при дозах, которые равны 30-кратному значению дозы ΕΌ50, поскольку, как показано на фиг. 1а и 1б, и 2а и 2б, у крыс, которым вводили соединение примера 1 или 2, не наблюдается ни существенно улучшенное, ни ухудшенное опорожнение желудка, ни существенно ускоренный, ни существенно замедленный кишечный транзит даже при дозах, которые равны 30-кратному значению дозы ΕΌ50.
В случае соединения примера 1 нет различий опорожнения желудка при дозе, равной 3-кратному значению дозы ΕΌ50 и 10-кратному значению дозы ΕΌ50, и при дозе, равной 30-кратному значению дозы ΕΌ50, обнаружено лишь несущественное увеличение разности масс в пересчете на массу тела. Однако не обнаружены существенные отличия кишечного транзита у соответствующих животных, которым вводили соединение примера 1, от результатов, полученных для животных отрицательной контрольной груп- 23 024033 пы, даже при дозе, равной 30-кратному значению дозы ΕΌ50.
Показано, что в случае соединения примера 2 не обнаружено существенных отличий опорожнения желудка и кишечного транзита по сравнению с результатами, полученными для отрицательной контрольной группы для всех исследуемых доз соединения примера 2, даже при дозе, равной 30-кратному значению дозы ΕΌ50.
Соответственно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются не только более эффективными ингибиторами ΡΌΕ4, чем соединения, раскрытые в АО 2009/050248 (как показано в экспериментах 1.1 и 1.2), но также не вызывают побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечным трактом.
Показания.
Соединения формулы Ι перспективны для применения в разных областях терапии. Следует особо отметить случаи применения, в которых соединения формулы Ι, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими с учетом их фармацевтической активности в качестве ингибиторов ΡΌΕ4. Примеры включают респираторные или желудочно-кишечные заболевания или нарушения, воспалительные заболевания суставов, кожи или глаз, раковые заболевания, а также заболевания периферической или центральной нервной системы.
Следует особо отметить предупреждение и лечение заболеваний дыхательных путей и легких, которые сопровождаются усилением образования слизи, воспалений и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Примеры включают острый, аллергический или хронический бронхит, аутоиммунную гемолитическую анемию, хронический обструктивный бронхит (ХОБР), кашель, эмфизему легких, аллергический или неаллергический ринит или синусит, аллергический риноконъюнктивит, хронический ринит или синусит, астму, альвеолит, болезнь фермера, гиперреактивность дыхательных путей, инфекционный бронхит или пневмонит, астму у детей, бронхоэктаз, фиброз легких, ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром у взрослых), отек бронхов, отек легких, бронхит, пневмонию или интерстициальную пневмонию различной этиологии, например, вызванную аспирацией, вдыханием токсичных газов или бронхитом, пневмонию или интерстициальную пневмонию, вызванную сердечной недостаточностью, радиоактивным излучением, химиотерапией, кистозный фиброз или муковисцидоз или альфа-1антитрипсиновую недостаточность.
Следует также особо отметить лечение воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Примеры включают острые или хронические воспалительные нарушения в желчном пузыре, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительный псевдополипоз, ювенильные полипы, глубокий кистозный колит, кистозный пневматоз кишечника, заболевания желчных протоков и желчного пузыря, например камни и конгломераты в желчном пузыре, воспалительные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, или воспалительные заболевания кожи и глаз.
Следует также особо отметить лечение саркоидоза.
Следует также особо отметить лечение раковых заболеваний. Примеры включают все типы острых и хронических лейкозов, такие как острый лимфолейкоз и острый миелолейкоз, хронический лимфолейкоз и хронический миелолейкоз, а также опухоли костей, такие как, например, остеосаркома и все типы глиом, такие как, например, олигодендроглиома и глиобластома.
Следует также особо отметить предупреждение и лечение заболеваний периферической или центральной нервной системы. Их примеры включают депрессию, биполярную или маниакальную депрессию, острые и хронические состояния тревоги, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический рассеянный склероз или острую и хроническую боль, и повреждение мозга, вызванное ударом, гипоксией или черепно-мозговой травмой.
Настоящее изобретение особенно предпочтительно относится к применению соединений формулы Ι для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, включая легкие, таких как, например, аллергический ринит, хронический ринит, бронхоэктаз, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, фиброзирующий альвеолит, ХОЗЛ, хронический бронхит, хронический синусит, астма, болезнь Крона, язвенный колит, альфа-1-антитрипсиновую недостаточность, предпочтительно ХОЗЛ, хронический бронхит и астма.
Наиболее предпочтительно использовать соединения формулы Ι для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний, таких как ХОЗЛ, хронический бронхит, хронический синусит, астма, болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, предпочтительно ХОЗЛ, хронический бронхит и астма.
Также предпочтительно использовать соединения формулы Ι для лечения заболеваний периферической или центральной нервной системы, таких как депрессия, биполярная или маниакальная депрессия, острые и хронические состояния тревоги, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический рассеянный склероз или острая и хроническая боль, и повреждения мозга, вызванные ударом, гипоксией или черепно-мозговой травмой.
Также предпочтительно использовать соединения формулы Ι для лечения воспалительных заболеваний глаз, в особенности для лечения сухого кератита и для лечения глаукомы. Индивидуумы, стра- 24 024033 дающие сухим кератитом, страдают от неприятных ощущений в глазах (сухость, ощущение песка; зуд; острая боль/жжение; боль/болезненное ощущение) и затуманенного зрения. Фермент фосфодиэстераза 4 (ΡΌΕ4) регулирует биологические процессы в организме хозяина посредством разрушения вторичного мессенджера цАМФ. Проведено большое количество исследований ингибиторов ΡΌΕ4, как противовоспалительных лекарственных средств, поскольку известно, что повышение концентрации цАМФ ослабляет воспалительный ответ во многих типах клеток (см. Соуек с1 а1., Вюотдашс & Меб. СЬет. ЬеЬ 20, (2010), р. 2928-2932).
Кроме того, предпочтительно использовать соединения формулы I для лечения заболеваний глаз, в частности для лечения глаукомы, поскольку показано, что повышение концентрации цАМФ защищает ганглионарные клетки сетчатки глаза от гибели, вызванной высоким внутриклеточным (ВКД) (см. §ек1 Т. е1 а1., 1. Мо1. №иго8ск, 2011 1ап; 43(1): 30-4.), и повышение концентрации цАМФ способствует снижению ВКД (см. Ν;·ι\ό1ι Ν. е1 а1., Вг. 1. ОрЫЬа1то1., 2000 Эес.; 84(12): 1411-4), повышение которого является главной причиной развития глаукомы.
Комбинации.
Соединения формулы I можно использовать по отдельности или совместно с другими активными веществами формулы I, предлагаемыми в настоящем изобретении. При необходимости соединения формулы I также можно использовать в комбинации с другими фармакологически активными веществами. Для этой цели предпочтительно использовать активные вещества, выбранные, например, из группы, включающей бета-миметики, антихолинергетики, кортикостероиды, другие ингибиторы ΡΌΕ4, антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ΕСΡΚ, ингибиторы ΜΚΡ4, агонисты допамина, Н1-антигистамины, антагонисты ΡΛΕ и ингибиторы киназы Ρ^, НСПВС, ингибиторы СОХ 2, антагонисты рецептора ЕР4, ингибиторы ΌΡΡ4 или комбинации двух или трех из них, такие как, например, комбинации соединений формулы I с одним или двумя соединениями, выбранными из группы, включающей антагонисты рецептора ЕР4, ингибиторы ΌΡΡ4, НСПВС, ингибиторы СОХ 2 и кортикостероиды, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы ΕСΡΚ и антагонисты ΕΤΌ4, антихолинергетики, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы ΕСΡΚ и антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ΡΌΕ4, кортикостероиды, ингибиторы ΕСΡΚ и антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ΕСΡΚ, ингибиторы ΡΌΕ4 и антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ΕСΡΚ и антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ССК3, ингибиторы ίΝΟδ (ингибиторы индуцируемой синтазы оксида азота), (бК)-Ьэритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин (ниже в настоящем изобретении называющийся ВН4) и его производные, такие как описанные в \УО 2006/120176, и ингибиторы δΥΚ (ингибиторы тирозинкиназы селезенки), антихолинергетики, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4 и ингибиторы ΜΚΡ4.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям трех активных соединений, каждое из которых выбрано из одной из указанных выше категорий соединений.
Подходящие использующиеся бета-миметики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, бамбутерол, бутолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, арформотерол, зинтерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, СНЕ-1035, НОКИ-81, КиЬ-1248, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензилсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5 -гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил] -2-[3(4-^^диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил] -2-{4-[3 -(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3 -ил] -2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-( 1 -гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3 -(4Н)-он, 1 -(4-амино-3 хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(этил-4феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси 2-[2(4-феноксиацетат-1,1-Диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфенил)этиламино] -1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 6-гидрокси-8-{ 1 гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1 -Диметилэтиламино]этил} -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 6-гидрокси8-{1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2[2-(4-этилфенил)-1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он, 8-{2[2-(4-этоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он 4-(4- 25 024033 {2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропил}фенокси)масляная кислота, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он и 1 -(4-этоксикарбониламино-3 -циано -5 -фторфенил) -2-(третбутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов.
В контексте настоящего изобретения соли присоединения с кислотами бета-миметиков предпочтительно выбраны из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Из указанных выше солей присоединения с кислотами в контексте настоящего изобретения особенно предпочтительными являются соли хлористо-водородной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты.
Использующиеся антихолинергетики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, тропенол-2,2-дифенилпропионатметобромид, скопин-2,2-дифенилпропионатметобромид, скопин-2-фтор-2,2-дифенилацетатметобромид, тропенол-2-фтор-2,2-дифенилацетатметобромид, тропенол-3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромид, скопин-3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромид, тропенол-4,4'-дифторбензилатметобромид, скопин-4,4'-дифторбензилатметобромид, тропенол-3,3'-дифторбензилатметобромид, скопин-3,3'-дифторбензилатметобромид, тропенол-9-гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-метилфлуорен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-метилфлуорен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропинбензилатметобромид, циклопропилтропин-2,2-дифенилпропионатметобромид, циклопропилтропин-9-гидроксиксантен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-метилфлуорен-9карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид, циклопропилтропин-9-гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид, метилциклопропилтропин-4,4'-дифторбензилатметобромид, тропенол-9-гидроксиксантен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-гидроксиксантен-9карбоксилатметобромид, тропенол-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-метилксантен9-карбоксилатметобромид, тропенол-9-этилксантен-9-карбоксилатметобромид, тропенол-9дифторметилксантен-9-карбоксилатметобромид, скопин-9-гидроксиметилксантен-9-карбоксилатметобромид, необязательно в виде их сольватов или гидратов.
В указанных выше солях катионы тиотропия, окситропия, флутропия, ипратропия, гликопиррония и троспия являются фармакологически активными ингредиентами. В качестве анионов указанные выше соли могут предпочтительно содержать хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или п-толуолсульфонат, и хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат или п-толуолсульфонат являются предпочтительными в качестве противоионов. Из всех солей хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонат являются особенно предпочтительными.
Особенно важным является тиотропийбромид. В случае использования тиотропийбромида фармацевтические комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно содержат его в форме кристаллического моногидрата тиотропийбромида, который известен из АО 02/30928. Если тиотропийбромид используют в фармацевтических комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, в безводной форме, то предпочтительно использовать безводный кристаллический тиотропийбромид, который известен из АО 03/000265.
Кортикостероиды, использующиеся в настоящем изобретении предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, дексаметазон, бетаметазон, дефлазакорт, КРК-106541, N8-126. (8)-фтормегил-6,9-дифтор-17-[(2фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат и (8)-(2оксотетрагидрофуран-38-ил)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
Особенно предпочтительным является стероид, выбранный из группы, включающей флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, дексаметазон, N8-126, (8)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат и (8)-(2-оксотетрагидрофуран-38-ил)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
- 26 024033
Любое указание на стероиды включает указание на любые их соли или производные, гидраты или сольваты, которые могут существовать. Примерами возможных солей и производных стероидов могут быть: соли щелочных металлов, такие как, например, соли натрия или калия, их сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.
Другие ингибиторы ΡΌΕ4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, арофиллин, атизорам, Ό-4396 (§сЬ-351591), Ά^Ό-12-281 (0^-842470), ^8-613, СВР-840, Ό-4418, ΡΌ-168787, Т-440, Т-2585, У-11294А, С1-1018, СВС-801, СЭС3052, Ό-22888, ΥΜ-58997, Ζ-15370, ^(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3циклопропилметоксибензамид, (-)п-[(4аК*,10Ь8*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[з][1.6]нафтиридин-6-ил]-Ц^диизопропилбензамид, (К)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4^-Щ-2-циано-8метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1ол], (К)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (8)-(-)-этил[4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]- 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(третбутил)-9Н пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.
Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать указанные выше ингибиторы ΡΌΕ4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидр п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат,' гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
Антагонисты рецептора ЕР4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей Щ-{[4-(5,9-диэтокси-6-оксо-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,4-§]хинолин7-ил)-3-метилбензил]сульфонил}-2-(2-метоксифенил)ацетамид]; 5-бутил-2,4-дигидро-4-[[2'-Щ-(3-метил-2-тиофен-карбонил)сульфамоил]бифенил-4-ил]метил]-2-[(2-трифторметил)фенил]-1,2,4-триазол-3-он; (4-{(18)-1-[({5хлор-2-[(4-фторфенил)окси]фенил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту; №[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид; 4-[[4-(5-метокси-2пиридинил)фенокси]метил]-5-метил-№[(2-метилфенил)сульфонил]-2-фуранкарбоксамид; метиловый эфир 11альфа, 15-альфа-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-9-оксо-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-13(Е)-простановой кислоты; 4-циано-2-[[2-(4-фтор-1-нафталинил)-1-оксопропил]амино]бензолмасляную кислоту и Ν-{2-[4-(4,9диэтокси-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-бензо[£]изоиндол-2-ил)фенил]ацетил}бензолсульфонамид.
НСПВС, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсалициловую кислоту, алклофенак, алминопрофен, амфенак, ампироксикам, амтолметин гуацил, аниролак, антрафенин, азапропазон, бенорилат, бермопрофен, биндарит, бромфенак, буклоксовую кислоту, буколом, буфексамак, бумадизон, бутибуфен, бутиксират, карбасалат кальция, карпрофен, трисалицилат холина магния, целекоксиб, цинметацин, цинноксикам, клиданак, клобузарит, дебоксамет, дексибупрофен, декскетопрофен, диклофенак, дифлунизал, дроксикам, элтенак, энфенаминовую кислоту, этерсалат, этодолак, этофенамат, эторикоксиб, феклобузон, фелбинак, фенбуфен, фенклофенак, фенопрофен, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флобуфен, флоктафенин, флуфенаминовую кислоту, флуфенизал, флуноксапрофен, флурбипрофен, флурбипрофенаксетил, фурофенак, фурпрофен, глукаметацин, ибуфенак, ибупрофен, индобуфен, индометацин, индометацинфарнезил, индопрофен, изоксепак, изоксикам, кетопрофен, кеторолак, лобензарит, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лумиракоксиб, меклофенаминовую кислоту, меклофен, менфенаминовую кислоту, мелоксикам, мезалазин, миропрофен, мофезопак, набуметон, напроксен, нифлуминовую кислоту, олзалазин, оксапрозин, оксипинак, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, пелубипрофен, пимепрофен, пиразолак, прироксикам, пирпрофен, пранопрофен, прифелон, приномод, проглуметацин, проквазон, протицининовую кислоту, рофекоксиб, ромазарит, салициламид, салициловую кислоту, салмистеин, салнацедин, салсалат, сулиндак, судоксикам, супрофен, талнифлумат, тенидап, тенозал, теноксикам, тепоксалин, тиапрофеновую кислоту, тарамид, тилнопрофенарбамел, тимегадин, тиноридин, тиопинак, толфенаминовую кислоту, толметин, уфенамат, валдекоксиб, ксимопрофен, залтопрофен и золипрофен.
Ингибиторы СОХ2 (коксибы), которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей целекоксиб, мелоксикам, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.
Антагонисты ΕΤΌ4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523),
- 27 024033
ΜΝ-001, ΜΕΝ-91507 (ЬМ-1507), 1УИР-5078, 1УИР-К-8707, Ь-733321, 1-(((К)-(3-(2-(6,7-дифтор-2хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1(((1 (К)-3 (3 -(2-(2,3-дихлортиено [3,2-Ь]пиридин-5 -ил)-(Е)-этенил)фенил)-3 -(2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать антагонисты ЬТИ4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Соли или производные, которые антагонисты ЬТИ4 могут образовать, представляют собой, например, соли щелочных металлов, такие как, например, соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.
Использующиеся ингибиторы ΕΟΡΚ предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей
4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(И,Кдиэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6- {[4-(Ν,Ν-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К.)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4{морфо.тин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4- 28 024033 [(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К.)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2бутен- 1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[14-(2-метоксиэтил)-14метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6- {[4-(Ы,14-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4(Ν,Ν-бис-(2-метокс и эти л)амино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил ]амино} -7циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[14-(2метокеиэтил)-М-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К.)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-р4-(2метоксиэтил)-М-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-{1-фенилэтил)амино]-6-({4-[М(тетрагидропиран-4-и л)-Т4-метяламино] -1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7 циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(14,14диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((К)-тетрагидрофуран-3илокеи)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[[4-(М,М-диметиламино)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиэтил)-14-метиламино]-1-оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(Т4-циклопропил-Т4-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(М,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(К.)-(тетрагидрофуран-2ил)метокси]хиназолин, 4-[{3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М,Кдиметиаамино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(3)-(тетрагидрофуран-2ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4ил)-пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(К)-(1фенилэгил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 3-циано- 29 024033
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{ [4-(М,1Ч-диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-этоксихинолин, 4-{[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)-фенил]амино}-6(5- {[(2 -метансульфонилэтил)амино]метил} -фуран-2-ил)хиназолин, 4-[(К)-( I фенилэтил)амино]-6- {[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[14,Ы-бис-(2метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(К)-(тстрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]6-[(5)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(третбутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[{3хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1 -[(морфолин-4-ил)карбонил]пипсридин-4илокси [-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{ 1[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2метоксиэтокси)хиназолин, 4-[{3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4- 30 024033 [(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-]транс-4-[(морфолин-4ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1· илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, 4-((3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2метансульфониламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{ 1 [{пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4- фторфени л)ам ино] -6-( 1 -амино карбонилметилп и перид ин-4-илокси)-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-М-метиламино [циклогексан- 1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-[1Ч-[(морфолин-4ил)карбонил]-М-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-б-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-{2метоксиацетил)пиперидин-4-и локси] -7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1 -илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1 -(третбути локсикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7-метоксихиназолин, 4-[(3 этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{14-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-Мметиламино] циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(цис-4- {14-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил]-Ыметиламино] циклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3- 31 024033 хлор-4-фторфенил)амино]-6-{ 1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[{3-этинилфенил)амино]-6(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7(2метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1изопронилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[М-(2метоксиацетил)-14-метиламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{ 1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{1-[(М-метил-М-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6- {1 -[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси} -7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-[цис-4-(Ы-метансульфонил-М-метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-{14ацетил-Р4-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(Мметансульфонил-М-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1 -илокси)7- метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{]Ч-[(морфолин 4-ил)карбонил]-1Ч-метиламино}циклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7 [(8)-{тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] 6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, цетуксимаб, трастузумаб, АВХ-ЕОР и МаЬ 1СК-62, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.
Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать ин- 32 024033 гибиторы ЕОРР, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
Примеры агонистов допамина, которые можно использовать, предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей бромкриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. Любое указание на указанные выше агонисты допамина в объеме настоящего изобретения включает указание на любые их фармакологически приемлемых соли присоединения с кислотами и необязательно гидраты, которые могут существовать. Физиологически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые могут образовать указанные выше агонисты допамина, представляют собой, например, фармацевтически приемлемые соли, которые выбраны из группы солей хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.
Примеры Н1-антигистаминов предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокарбастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклозин. Любое указание на указанные выше Н1-антигистамины в объеме настоящего изобретения включает указание на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые могут существовать.
Примеры антагонистов РАР предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3(4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил]-6Н-тиено-[3,2-Г]-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепины, 6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Нциклопента-[4,5]тиено-[3,2-£][1,2,4]триазоло[4,3-а] |1,4]диазепины.
Использующиеся ингибиторы МРР4 предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей Ν-ацетилдинитрофенилцистеин, цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат), холат, диклофенак, дегидроэпиандростерон 3-глюкуронид, дегидроэпиандростерон 3-сульфат, диазеп, динитрофенил-к-глутатион, эстрадиол-17-бета-глюкуронид, эстрадиол-3,17-дисульфат, эстрадиол-3глюкуронид, эстрадиол-3-сульфат, эстрон-3-сульфат, флурбипрофен, фолат, №-формилтетрагидрофолат, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, сульфат литохолевой кислоты, метотрексат, МК571 ((Е)-3-[[[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил][[3-диметиламино)-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропановая кислота), альфа-нафтилбета-Э-глюкуронид, нитробензилмеркаптопуринрибозид, пробенецид, Р8С833, силденафил, сульфинпиразон, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислоты, топотекан, треквинзин и запринаст, дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и гидратов.
Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрометансульфонаты, гидронитраты, гидромалеаты, гидроацетаты, гидробензоаты, гидроцитраты, гидрофумараты, гидротартаты, гидрооксалаты, гидросукцинаты, гидробензоаты и гидроп-толуолсульфонаты, предпочтительно гидрохлориды, гидробромиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрофумараты и гидрометансульфонаты.
Соединения, которые можно использовать в качестве ингибиторов ίΝ0δ, представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей: §-(2-аминоэтил)изотиомочевину, аминогуанидин, 2аминометилпиридин, АМТ (5,6-дигидро-6-метил-4Н-1,3-тиазин-2-амин), Ь-канаванин, 2иминопиперидин, δ-изопропилизотиомочевину, δ-метилизотиомочевину, δ-этилизотиомочевину, δметилтиоцитруллин, δ-этилтиоцитруллин, Ь-ΝΑ (^-нитро-Ь-аргинин), Ь-ΝΑΜΕ (метиловый эфир Νωнитро-Ь-аргинина), Ь-ΝΜΜΑ (^-монометил-Ь-аргинин), Ь-№0 (^-иминоэтил-Ь-орнитин), Ь-№Ь (Νωиминоэтиллизин), (1Н-тетразол-5-ил)амид ^)-6-ацетимидоиламино-2-аминогексановой кислоты ^С-51) (I. Мей. Скет., 2002, 45, 1686-1689), 1400\ν, ^)-4-(2-ацетимидоиламиноэтилсульфанил)-2аминомасляную кислоту (0^274150) (Вюогд. Мей. Скет. Ьек, 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4метоксипиридин-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (ΒΥΚ191023) (Мо1. Ркагтасо1., 2006, 69, 328337), 2-((К)-3-амино-1-фенилпропокси)-4-хлор-5-фторбензонитрил (\У0 01/62704), 2-((1Р^)-3-амино-4гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-6-трифторметилникотинонитрил (\У0 2004/041794), 2-((1Ρ,3δ)3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-4-хлорбензонитрил (\У0 2004/041794), 2-((1Ρ,3δ)-3амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлорбензонитрил (\У0 2004/041794), (2δ,4Ρ)-2амино-4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)-4-тиазол-5-илбутан-1-ол (\У0 2004/041794), 2((1Р^)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлорникотинонитрил (\У0 2004/041794),
- 33 024033
4-((§)-3-амино-4-гидрокси-1-фенилбутилсульфанил)-6-метоксиникотинонитрил (АО 02/090332), замещенный 3-фенил-3,4-дигидро-1-изохинолинамин, такой как, например, АК-С102222 (1. Мей. СНст.. 2003, 46, 913-916), (1§,5§,6К)-7-хлор-5-метил-2-азабицикло[4.1.0]гепт-2-ен-3-иламин (ΟΝΟ-1714) (ВюсЬет. Βίορίιγδ. Кек. Соттип., 2000, 270, 663-667), (4К,5К)-5-этил-4-метилтиазолидин-2-илиденамин (Βιοογ§. Мей. СЬет., 2004, 12, 4101), (4К,5К)-5-этил-4-метилселеназолидин-2-илиденамин (Βίοοτ§. Мей. СЬет. Ьей., 2005, 15, 1361), 4-аминотетрагидробиоптерин (Сигг. Эгид Μ^α6ο1., 2002, 3, 119-121), (Ε)-3-(4хлорфенил)-Ы-(1-{2-оксо-2-[4-(6-трифторметилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил]этилкарбамоил}-2пиридин-2-илэтил)акриламид (РК260330) (Επγ. 1. РИата^Е, 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2(4-имидазол-1-илметилфенокси)этокси]-2-фенилпиридин (РРА250) (1. Ρίκιπτκκοΐ. Εχρ. ТЬег., 2002, 303, 52-57), метил-3-{[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил]метил}-4-(2-имидазол-1-илпиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоксилат (ΒΒδ-1) (Эгидк Ри1иге, 2004, 29, 45-52), (2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)амид (К)-1-(2-имидазол-1-ил-6-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (ΒΒδ-2) (Эгидк Ри1иге, 2004, 29, 45-52) и их фармацевтические соли, пролекарства или сольваты.
Примеры ингибиторов ίΝΟδ в объеме настоящего изобретения также могут включать антисмысловые олигонуклеотиды, предпочтительно антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают нуклеиновые кислоты, кодирующие ίΝΟδ. Например, в АО 01/52902 описаны антисмысловые олиго нуклеотиды, в частности антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают нуклеиновые кислоты, кодирующие ίΝΟδ, предназначенные для модуляции экспрессии ίΝΟδ. Поэтому такие антисмысловые олигонуклеотиды для ίΝΟδ, как, в частности, описано в ΑΟ 01/52902, можно объединять с ингибиторами ΡΌΕ4, предлагаемыми в настоящем изобретении, вследствие их сходной активности по отношению к ингибиторам ίΝΟδ.
Соединения, которые можно использовать, в качестве ингибиторов δΥΚ, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей
2-[(2-аминоэтил)амино]-4-[(3-бромфенил)амино]-5-пиримидинкарбоксамид;
2-[[7-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил]амино]-3пиридинкарбоксамид;
6- [[5-фтор-2-[3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-2,2диметил-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин-3(4Н)-он;
)4-[3-бром-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин
7- (4-мегоксифенил)-14-метил-1,6-нафтиридин-5-амин;
- 34 024033
1Ч-[7-{4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
М-[7-(2-тиенил)-1,6-нафтиридин-5-ил-1,3-пропандиамин;
1Ч-Е7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамин; К-[7-(4-метоксифенил)-2-(трифторметил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3пропандиами н;
М-[7-(4-метоксифенил)-3-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамнн;
М-(7-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил)-1,3-пропандиамин;
М-[7-(3-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
М-[7-(3-хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропан диамин;
^[7-[3-(трнфторметокси)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
М-[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
К-[7-(4-фторфенил)-1>6-нафтиридин-5-ил]-1>3-пропандиамин;
14-[7-{4-хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
М-[7-(4'-метил[1,Г-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамин;
1Ч-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,0-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропан диамин;
М-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропан диамин;
М-[7-[4-{4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
14-[7-[4-[(2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3пропандиамин;
14-[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
14-[7-(4-метилфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
]4-[7-[4-(метилтио)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
14-[7-[4-(4-метилэтил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
7-[4-(диметиламино)фенил]-М-метил-1,6-нафтиридин-5-амин;
7-[4-(диметиламино)фенил]-М,М-диметил-1,6-нафтиридин-5-амин;
М-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамин;
Ь[-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,5-пентандиамин;
3- [[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-1-пропанол;
4- [5-(4-аминобутокси)-1,6-нафтиридин-7-ил]-М,М-диметилбензоламин; 4-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-1-бутанол; М-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1Ч-метил-1,3пропандиамин;
- 35 024033
Ц-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-Т4'-метил-1,3 пропандиамин;
М-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-М,1Ф-диметил-1,3пропандиамин;
1-амино-3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2пропанол;
Ы-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3пропан диамин;
7-[4-(диметиламино)фенил]-М-(3-пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин;
1Ч-[(2-аминофенил)метил]-7-[4-{диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-амин;
М-[7-[6-(диметиламино)[1,Г-бифенил]-3-ил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3пропандиамин;
Г4-[7-[3-хлор-4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин; К-[7-[4-(диметиламино)-3-метоксифенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3пропандиамин;
М-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-3-метил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин; Ν-[7-(3’-φτορ[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамин, Г4-[7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин-1,3пропандиамин;
М,М’-бис(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-2,5-диамин;
Ы-[7-(4-метоксифенил)-2-(фенилметокси)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6нафтиридин-1,3-пропандиамин;
К5-(3-аминопропил)-7-{4-метоксифенил)-К2-(фенилметил)-2,5-диамин; М-[7-(2-нафталинил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
Ν-[7-(2-φτορ[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
Ν-[7-(3.4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
М-[7-(3.4-диметилфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
1-амино-3-[[7-(2-нафталинил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол;
1-амино-3-[[7-(2'-фтор[1,Г-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2пропанол;
-амино-3-[[7-(4'-метокси[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил}амино]-2пропанол;
1-амино-3-[[7-(3,4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол;
- 36 024033
1-амино-3-[[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол; Х-[7-(4'-метокси[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3пропандиамин;
1- [[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол;
2- [[2-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]этил]тио]этанол; 7-[4-(диметиламино)фенил]-Ы-(3 -метил-5-изоксазолил)-1,6-нафтиридин-5-амин; 7-[4-(диметиламино)фенил]-14-4-пиримидинил-1,6-нафтиридин-5-амин; М-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-циклогексан диамин; М,М-диметил-4-[5-(1-пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]6ензоламин; 4-[5-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-7-ил]-М,М-диметилбензоламин;
-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-4-пиперидинол;
-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-3-пирролидинол; 7-[4-(диметиламино)фенил]-К-(2-фуранилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин; 7-[4-(диметиламино)фенил]-М-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-1,6-нафтиридин-5амин;
1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-4-пиперидинкарбоксамид;
1-[3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]пропил]-2пирролидинон;
М-[3'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,Г-бифенил]-3-ил]ацетамид;
К-[7-(4'-фтор[1,Г-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
К-[4'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,Г-бифенил]-3-ил]ацетамид;
М-[7-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
Г4-[7-[4-(2-тиенил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
М-[7-[4-фтор-3-{трифторметил)фения]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
1Ч-[7-[4-(3-пиридинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
Ν-[7-(ί ,3-бензодиоксол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин; 14-[7-(6-метокси-2-нафталинил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
7- [4-(диметиламино)фенил]-М-(4-пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин;
3- [[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]метиламино]пропаннитрил;
- 37 024033
7-[4-(диметиламино)фенил]-Г4-[ 1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]-1,6нафтиридин-5-амин;
(1К.,28)-1Ч-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2циклогександиамин,
1^-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-бензолдиметанамин; К-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]~1,4-бутандиамин;
Ν-[7-[3 ',5'-бис(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил]-4-ил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3пропандиамин;
М-[7-(3'-метокси[1,Г-бифенил]-4-ил)-1,6-иафтиридин-5-ил]-],3-пропандиамин; Н-[7-(3,-фтор[1!]'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин; 4-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-1 -бутанол; М-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-Циклогександиамнн; 7-[4-(диметиламино)фенил]-М-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)-1,6нафтиридин-5-амин;
М-[7-[3-бром-4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин; 1Ч-[7-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропан диамин; 1Ч-[7-[3-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтирндин-5-ил]-1,3-пропандиамин; Ы-[7-[4-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин; 14-[7-(3-бром-4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин; М-[7-[4-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]1,4-циклогександиамин;
1Ч-[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-],4циклогександиамин;
М-[7-[4-(диметиламино)-3-метоксифенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4ци кло гександиамин;
1Ч-[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-Циклогександиамин;
N-[7- [3-бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4циклогександиамин;
4-[[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5ил]окси]циклогексанол;
М-[7-[3~бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин;
]4,,М-диметил-4-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-1,6-нафтириднн-7-ил]бензоламин;
4-[[7-[4-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5ил]окси]циклогексанол;
М-[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4бутандиамин;
1,1 -диметилэтил [3-[[5-[(3-аминопропил)амино]-7-(4-метоксифенил)- 1,6нафтиридин-2-ил]амино]пропил]карбамат.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, которые включают трехкомпонентную комбинацию, содержащую соединение формул I, II или III и два других активных средства, каждое из которых независимо друг от друга выбраны из указанных выше групп активных средств, таких как другой ингибитор ΡΌΕ4Β, антихолинергетик, бета-миметик, кортикостероид, ингибитор БОРК,
- 38 024033 ингибитор ΜΚΡ4, антагонист БТО4. ингибитор ίΝΘδ, антагонист ΡΆΡΪ, Н1-антигистамин, агонист допамина, ингибитор 8УК. Настоящее изобретение также относится к приготовлению такой двух- или трехкомпонентной комбинации и к ее применению для лечения респираторных нарушений.
Препараты.
Формами, подходящими для введения, являются, например, таблетки, капсулы, растворы, сиропы, эмульсии или порошки для ингаляции или аэрозоли. Содержание фармацевтически эффективного соединения (соединений) в каждом случае должно находиться в диапазоне от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно 0,5 до 50 мас.% в пересчете на композицию в целом, т.е. должно являться количеством, достаточным для обеспечения диапазона доз, указанного ниже в настоящем изобретении.
Препараты можно вводить перорально в виде таблетки, в виде порошкообразного вещества, в виде порошкообразного вещества в капсуле (например, в капсуле из твердого желатина), в виде раствора или суспензии. При введении путем ингаляции комбинацию активного вещества можно вводить в виде порошкообразного вещества, в виде водного или водно-этанольного раствора или с использованием препарата вместе с пропеллентом.
Поэтому фармацевтические препараты предпочтительно характеризуются тем, что они содержат одно или большее количество соединений формулы I, соответствующих указанным выше предпочтительным вариантам осуществления.
Особенно предпочтительно, если соединения формулы I вводят перорально и также особенно предпочтительно, если их вводят один или два раза в сутки. Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными инертными наполнителями, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Таблетки с покрытием можно изготовить путем нанесения на ядра, полученные аналогично таблеткам, покрытия из веществ, обычно использующихся для нанесения на таблетки, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения или предупреждения несовместимости ядро также может состоять из нескольких слоев. Аналогичным образом, покрытие таблетки также может состоять из ряда слоев, обеспечивающих замедленное высвобождение, возможно, с включением инертных наполнителей, указанных выше для таблеток.
Сиропы, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.
Капсулы, содержащие одно или большее количество активных веществ или комбинации активных веществ, например, можно изготовить путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и их помещения в капсулы из желатина.
Подходящие суппозитории, например, можно изготовить путем смешивания с носителями, предназначенными для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные.
Инертные наполнители, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикагы), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Разумеется, в случае перорального введения наряду с указанными выше носителями таблетки могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различными добавками, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, при таблетировании одновременно можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий в дополнение к указанным выше инертным наполнителям активные вещества можно объединять с различными усилителями вкуса и красителями.
Также предпочтительно, если соединения формулы I вводят путем ингаляции, особенно предпочтительно, если их вводят один или два раза в сутки. Для этого соединения формулы I должны быть приготовлены в формах, подходящих для ингаляции. Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, дозированные аэрозоли, содержащие пропеллент, или растворы для ингаляции, не содержащие
- 39 024033 пропеллент, которые необязательно содержатся в смеси с обычными физиологически приемлемыми инертными наполнителями.
В объеме настоящего изобретения, термин растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент также включает концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции. Препараты, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, более подробно описаны в последующей части описания.
Порошки для ингаляции.
Если активные соединения формулы I содержатся в смеси с физиологически приемлемыми инертными наполнителями, то в контексте настоящего изобретения для приготовления порошков для ингаляции можно использовать следующие физиологически приемлемые инертные наполнители: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстран), многоатомные спирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих инертных наполнителей друг с другом. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, но особенно предпочтительно использовать лактозу или глюкозу, предпочтительно, но не исключительно, в виде их гидратов. Для задач настоящего изобретения особенно предпочтительным инертным наполнителем является лактоза, и моногидрат лактозы является наиболее предпочтительным. Методики приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении, путем измельчения и микронизации и заключительного смешивания компонентов известны из предшествующего уровня техники.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент, который можно использовать в контексте настоящего изобретения, могут содержать соединения формулы I, растворенные в пропелленте, или в диспергированной форме. Пропелленты, которые можно использовать для приготовления аэрозолей для ингаляции, в контексте настоящего изобретения известны из предшествующего уровня техники. Подходящие пропелленты выбраны из числа углеводородов, таких как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогенированных углеводородов, предпочтительно таких, как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты можно использовать по отдельности или в виде их смесей. Особенно предпочтительными пропеллентами являются фторированные производные алканов, выбранные из группы, включающей ТО134а (1,1,1,2-тетрафторэтан), ТО227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и их смеси. Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент, применяющиеся в объеме применения в контексте настоящего изобретения, также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, смазывающие вещества, консерванты, а также средства для регулирования значения рН. Все такие ингредиенты известны в данной области техники.
Растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент.
Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно используют для приготовления растворов для ингаляции и суспензий для ингаляции, не содержащих пропеллента. Растворы, использующиеся для этой цели, включают водные или спиртовые, предпочтительно этанольные растворы. Растворителем может быть чистая вода или смесь воды с этанолом. Значения рН растворов или суспензий устанавливают равными от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 с помощью подходящих кислот. Значение рН можно регулировать с помощью кислот, выбранных из числа неорганических или органических кислот. Примеры особенно подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. Примеры особенно подходящих органических кислот включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту и т.п. Предпочтительными неорганическими кислотами являются хлористо-водородная кислота и серная кислота. Также можно использовать кислоты, которые уже образовали соль присоединения с кислотой одного из активных веществ. Из органических кислот предпочтительными являются аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При желании также можно использовать смеси указанных кислот, в особенности в случае кислот, которые в дополнение к подкисляющей способности обладают другими характеристиками, например могут выступать в качестве вкусовых добавок, антиоксидантов или комплексообразователей, таких как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН в контексте настоящего изобретения особенно предпочтительно использовать хлористоводородную кислоту.
В растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент, использующиеся для задач настоящего изобретения, можно добавить сорастворители и/или другие инертные наполнители. Предпочтительными сорастворителями являются такие, которые содержат гидроксигруппы или другие полярные группы, например спирты, предпочтительно изопропиловый спирт, гликоли, предпочтительно пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простой эфир гликоля, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот. Термины инертные наполнители и добавки в этом контексте означают любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является активным со- 40 024033 единением, но которое можно объединить с активным соединением или соединениями в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик препарата активного соединения. Предпочтительно, если эти вещества не оказывают фармакологического воздействия или, в связи с предполагаемым лечением, не оказывают заметного или, по меньшей мере, нежелательного фармакологического воздействия. Инертные наполнители и добавки включают, например, поверхностноактивные вещества, такие как лецитин сои, олеиновая кислота, сложные эфиры сорбита, такие как полисорбаты, поливинилпирролидон, другие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, которые гарантируют или удлиняют срок годности готового фармацевтического препарата, ароматизаторы, витамины и/или другие добавки, известные в данной области техники. Добавки также включают фармакологически приемлемые соли, такие как хлорид натрия, использующиеся в качестве изотонических агентов. Предпочтительные инертные наполнители включают антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, при условии, что ее уже не использовали для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные витамины или провитамины, находящиеся в организме человека. Консерванты можно использовать для защиты препарата от загрязнения патогенами.
Подходящими консервантами являются такие, которые известны в данной области техники, предпочтительно цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, или бензоаты, такие как бензоат натрия, использующиеся при концентрациях, известных из предшествующего уровня техники.
Из лекарственных форм, описанных выше, делают готовые к применению упаковки лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний, внутри которых содержится описание, содержащее, например, слова респираторное заболевание, ХОЗЛ или астма, вместе с дигидротиенопиримидином и одним или большим количеством компонентов комбинации, выбранных из числа описанных выше.
1. Соединение формулы I

Claims (26)

  1. в которой кольцо А представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, которое необязательно может содержать 1 или 2 атома азота;
    К обозначает С1 и
    К может быть расположен в пара-, мета- или орто-положении кольца А;
    8* обозначает атом серы, который является хиральным центром, и все его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и рацематы.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, в которой К обозначает С1 и находится в пара-положении кольца А, и все его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и рацематы.
  3. 3. Соединение формулы I по одному из пп.1 или 2, в которой кольцо А выбрано из группы, включающей фенил, пиридинил и пиримидинил, и все его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и рацематы.
  4. 4. Соединение по одному из пп.1-3, которое является соединением формулы II и все его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и рацематы.
  5. 5. Соединение по одному из пп.1-3, которое является соединением формулы III
    - 41 024033 и все его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и рацематы.
  6. 6. Соединение по одному из пп.1-5, в котором §* обозначает атом серы, который является хиральным центром, обладающим К-конфигурацией.
  7. 7. Соединение по одному из пп.1-5, в котором §* обозначает атом серы, который является хиральным центром, обладающим ^конфигурацией.
  8. 8. Кристаллическое безводное соединение формулы III по п.5, которое обладает отражением на порошковой рентгенограмме при значении межплоскостного расстояния (б), равном 4,62 А.
  9. 9. Кристаллическое безводное соединение формулы III по п.5, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,62, 6,82 и 10,09 А.
  10. 10. Кристаллическое безводное соединение формулы III по п.5, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,62, 4,17 и 3,66 А.
  11. 11. Кристаллическое безводное соединение формулы III по п.5, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,62, 6,82, 10,09, 3,93 и 4,94 А.
  12. 12. Кристаллическое безводное соединение формулы III по п.5, которое обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,62, 4,17, 3,66, 3,73 и 18,47 А.
  13. 13. Кристаллический дигидрат соединения формулы III по п.5, который обладает отражением на порошковой рентгенограмме при значении б, равном 4,12 А.
  14. 14. Кристаллический дигидрат соединения формулы III по п.5, который обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,12, 4,29 и 5,15 А.
  15. 15. Кристаллический дигидрат соединения формулы III по п.5, который обладает отражениями на порошковой рентгенограмме при значениях б, равных 4,12, 4,29, 5,15, 3,95 и 3,36 А.
  16. 16. Применение соединения по одному из пп.1-15 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4.
  17. 17. Применение по п.16, где заболевание, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, выбрано из группы, включающей респираторное заболевание, желудочно-кишечное заболевание, воспалительное заболевание суставов, кожи или глаз, рак и заболевание периферической или центральной нервной системы.
  18. 18. Применение по п.17, где заболевание, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, выбрано из группы, включающей респираторное заболевание или заболевание легких, которое сопровождается усилением образования слизи, воспаления, и/или обструктивные заболевания дыхательных путей.
  19. 19. Применение по п.18, где заболевание, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, выбрано из группы, включающей ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), идиопатический фиброз легких, альфа-1-антитрипсиновую недостаточность, хронический синусит, астму и хронический бронхит.
  20. 20. Применение по п.16, где заболеванием, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, является воспалительное заболевание суставов, кожи или глаз, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, саркоидоз, сухой кератит и глаукому.
  21. 21. Применение по п.16, где заболевание, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, выбрано из группы, включающей болезнь Крона или язвенный колит.
  22. 22. Применение по п.16, где заболевание, которое можно лечить путем ингибирования фермента ΡΌΕ4, выбрано из группы, включающей депрессию, биполярную или маниакальную депрессию, острые и хронические состояния тревоги, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический рассеянный склероз или острую и хроническую боль и повреждение мозга, вызванное ударом, гипоксией или черепно-мозговой травмой, сухой кератит и глаукому.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по одному из пп.1-15.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формул I, II или III по одному из пп.1-15 в комбинации с одним или большим количеством активных соединений, выбранных из группы, включающей бета-миметики, кортикостероиды, антихолинергетики, другие ингибиторы ΡΌΕ4, НСПВС, ингибиторы СОХ2, антагонисты рецептора ЕР4, ингибиторы ΕСЕК, антагонисты
    - 42 024033
    ЬТО4, ингибиторы ССК3, ингибиторы ίΝΟδ, ингибиторы МКР4 и ингибиторы δΥΚ.
  25. 25. Промежуточный продукт формулы ΥΙΙΙ и его соли.
  26. 26. Промежуточный продукт формулы ΙΧ в которой δ* обозначает атом серы, который является хиральным центром, и его соли.
    Соединение примера I Кишечный транзит
    Доза [мг/кг МТ, перорально]
    Фиг. 1б
    Соединение примера 2 Опорожнение желудка
    Доза [мг/кг МТ, перорально]
    Фиг. 2а
    - 43 024033
    Соединение примера 2 Кишечный транзит
    Доза [мг/кг МТ, перорально]
    Фиг. 2б
    Порошковая рентгенограмма безводной формы А соединения примера 2
    Фиг. 3а
    Порошковая рентгенограмма безводной формы В соединения примера 2
    Фиг. 3б
    Порошковая рентгенограмма дигидратной формы С соединения примера 2
    Фиг. 3в
    - 44 024033
    Термограмма безводной формы А соединения примера 2, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)
    Термограмма безводной формы А соединения примера 2, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГ А)
    Термограмма безводной формы В соединения примера 2, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)
    - 45 024033
    Термограмма безводной формы В соединения примера 2, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГ А)
    Термограмма дигидратной формы С соединения примера 2, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)
    Термограмма дигидратной формы С соединения примера 2, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГ А)
EA201400252A 2011-08-24 2012-08-17 Пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды и их применение для лечения хозл и астмы EA024033B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161526861P 2011-08-24 2011-08-24
PCT/EP2012/066104 WO2013026797A1 (en) 2011-08-24 2012-08-17 Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400252A1 EA201400252A1 (ru) 2014-12-30
EA024033B1 true EA024033B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=46924393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400252A EA024033B1 (ru) 2011-08-24 2012-08-17 Пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды и их применение для лечения хозл и астмы

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20130059866A1 (ru)
EP (1) EP2748156B1 (ru)
JP (1) JP5851038B2 (ru)
KR (1) KR101959194B1 (ru)
CN (1) CN103889970B (ru)
AP (1) AP2014007401A0 (ru)
AR (2) AR087655A1 (ru)
AU (1) AU2012298599B2 (ru)
BR (2) BR122022002799B1 (ru)
CA (1) CA2846183C (ru)
CL (1) CL2014000296A1 (ru)
CO (1) CO6900138A2 (ru)
DK (1) DK2748156T3 (ru)
EA (1) EA024033B1 (ru)
EC (1) ECSP14013254A (ru)
ES (1) ES2563028T3 (ru)
HU (1) HUE028531T2 (ru)
IL (1) IL230592A0 (ru)
MX (1) MX358651B (ru)
PE (1) PE20141532A1 (ru)
PL (1) PL2748156T3 (ru)
TN (1) TN2014000081A1 (ru)
TW (1) TWI597283B (ru)
UY (1) UY34285A (ru)
WO (1) WO2013026797A1 (ru)
ZA (1) ZA201400792B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ585346A (en) * 2007-10-19 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines
US8486948B2 (en) 2007-10-19 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazinodihydrothienopyrimidine derivatives
EP2205609B1 (de) 2007-10-19 2017-03-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclus-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
WO2014124860A1 (en) * 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US11365204B2 (en) 2017-09-20 2022-06-21 UNION therapeutics A/S Substituted dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
BR112020003973A2 (pt) * 2017-10-23 2020-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinação de agentes ativos para o tratamento de doenças pulmonares intersticiais fibrosantes progressivas (pf-ild)
ES2935615T3 (es) 2017-12-15 2023-03-08 Union Therapeutics As Azetidina dihidrotienopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
ES2968824T3 (es) * 2017-12-15 2024-05-14 Union Therapeutics As Tetrahidropirano dihidrotienopirimidinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
CN111712502B (zh) * 2017-12-15 2023-10-27 联合疗法公司 取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并嘧啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
EP3849541A4 (en) * 2018-09-11 2022-06-22 Nikang Therapeutics, Inc. 2,3-DIHYDROBENZO[B]THIOPHENE DERIVATIVES AS HYPOXIA-INDUCTIBLE FACTOR 2(ALPHA) INHIBITORS
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
US20230190754A1 (en) 2021-12-09 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic combinations for the treatment of Progressive Fibrosing interstitial lung diseases
CA3234847A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New oral pharmaceutical composition and dose regimen for the therapy of progressive fibrosing interstitial lung diseases
WO2023150709A2 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Aclaris Therapeutics, Inc. Methods of synthesizing deuterated substituted pyridinone-pyridinyl compounds
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
TW202402289A (zh) * 2022-06-02 2024-01-16 大陸商西藏海思科製藥有限公司 Pde4b抑制劑及其用途
CN117247394A (zh) * 2022-06-16 2023-12-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为pde4b抑制剂的含氮杂环类化合物
CN117247395A (zh) * 2022-06-16 2023-12-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Pde4b抑制剂
WO2024068386A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions with a pde4b-inhibitor
WO2024067660A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 氮杂稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024089155A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as sting antagonists

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0806418A2 (en) * 1996-05-09 1997-11-12 Nippon Shoji Kaisha, Limited Novel pyrimidine compound and anti-rotavirus agent
WO2009050248A1 (de) * 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte piperidino-dihydrothienopyrimidine

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470336A1 (de) 1962-07-04 1969-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue Dihydrothieno-[3,4-d]-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL124131C (ru) 1963-06-17
DE1470356A1 (de) 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE754606A (fr) 1969-08-08 1971-02-08 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication
DE2032687A1 (en) 1970-07-02 1972-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cardiovascular 2-aminoalkylamino-thienopyrimidines - and 4-morpholino derivatives from 4-diethanolamino-compounds by intramolecular cyclisa
DE1940572A1 (de) 1969-08-08 1971-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3763156A (en) 1970-01-28 1973-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines
FR2082496A5 (ru) 1970-03-18 1971-12-10 Westinghouse Freins & Signaux
DE2121950A1 (en) 1971-05-04 1972-11-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Thieno(3,2-d)pyrimidine derivs - with thrombocyte aggregation inhibiting activity
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4256737A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
JPH07330777A (ja) 1994-06-08 1995-12-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
AU2001229501A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
CA2425539C (en) 2000-10-12 2007-04-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline monohydrate, processes for the preparation thereof and the use thereof for preparing a pharmaceutical composition
DE10064994A1 (de) 2000-12-23 2002-07-04 Merck Patent Gmbh Sulfamidothienopyrimidine
WO2002088138A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Bayer Corporation Novel 4-amino-5,6-substituted thiopheno[2,3-d]pyrimidines
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
PL208137B1 (pl) 2001-06-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium
US6587548B2 (en) 2001-07-17 2003-07-01 Hewlett-Packard Development Co., L.P. Method and system of using a single telephone number for multiple services
AU2002364211A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
EP1465900B1 (en) 2002-01-10 2008-05-14 Bayer HealthCare AG Rho-kinase inhibitors
SE0203304D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
JP4015176B2 (ja) 2003-04-29 2007-11-28 ファイザー・インク 高血圧症の治療に有用な５，７−ジアミノピラゾロ４，３−ジピリミジン類
JP2005003345A (ja) 2003-05-21 2005-01-06 Showa Denko Kk 換気兼熱交換装置および空調システム
CN1890376B (zh) 2003-10-02 2012-06-13 马泰克生物科学公司 使用改进量的氯和钾在微藻类中产生高水平的dha
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
US20060074103A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-06 Corte James R Cyclic beta-amino acid derivatives as factor Xa inhibitors
EP1940392A2 (en) 2005-05-11 2008-07-09 Nycomed GmbH Combination of the pde4 inhibitor and a tetrahydrobiopterin derivative
SI1874781T1 (sl) 2006-04-19 2009-12-31 Boehringer Ingelheim Int Dihidrotienopirimidini za zdravljenje vnetnih obolenj
EP1847543A1 (de) * 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE602008002912D1 (de) 2007-04-20 2010-11-18 Glaxo Group Ltd Tricyclische stickstoffhaltige verbindungen als antibakterielle wirkstoffe
CN101903394B (zh) 2007-10-18 2013-12-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备及其中使用的中间体
FR2922550B1 (fr) 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
EP2205609B1 (de) 2007-10-19 2017-03-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclus-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
WO2009053268A1 (de) 2007-10-19 2009-04-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue phenyl-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
US8486948B2 (en) 2007-10-19 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazinodihydrothienopyrimidine derivatives
CA2702922C (en) 2007-10-19 2018-01-16 Schering Corporation Spiro-condensed 1,3,4-thiadiazole derivatives for inhibiting ksp kinesin activity
CL2008003085A1 (es) 2007-10-19 2009-10-09 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-metil-5-[1-(2-(3-metilfenil)-2h-tetrazol-5-il)etoxi]-4h-1,2,4-triazol-3-il moduladores del receptor mglur5; composiciones farmceuticas que los contienen; compuestos intermediarios; y su uso en la preparacion de un medicamento util en el tratamiento de desordenes neurologicos, psiquiatricos o gastrointestinales.
JP2012519160A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤及びｎｓａｉｄを含有する組み合わせ薬
EP2400961B1 (de) 2009-02-27 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0806418A2 (en) * 1996-05-09 1997-11-12 Nippon Shoji Kaisha, Limited Novel pyrimidine compound and anti-rotavirus agent
WO2009050248A1 (de) * 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte piperidino-dihydrothienopyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
EP2748156B1 (en) 2015-12-16
AU2012298599B2 (en) 2016-09-22
TWI597283B (zh) 2017-09-01
CN103889970A (zh) 2014-06-25
AP2014007401A0 (en) 2014-01-31
JP5851038B2 (ja) 2016-02-03
US8609670B2 (en) 2013-12-17
CL2014000296A1 (es) 2014-08-22
UY34285A (es) 2013-02-28
PL2748156T3 (pl) 2016-07-29
PE20141532A1 (es) 2014-10-31
CA2846183A1 (en) 2013-02-28
WO2013026797A1 (en) 2013-02-28
MX2014002025A (es) 2014-03-27
ZA201400792B (en) 2021-08-25
DK2748156T3 (en) 2016-03-07
KR20140060504A (ko) 2014-05-20
AU2012298599A1 (en) 2014-02-13
US20130059866A1 (en) 2013-03-07
TW201323427A (zh) 2013-06-16
AR087655A1 (es) 2014-04-09
CO6900138A2 (es) 2014-03-20
KR101959194B1 (ko) 2019-03-19
EP2748156A1 (en) 2014-07-02
BR112014003378B1 (pt) 2022-05-17
CA2846183C (en) 2020-04-28
EA201400252A1 (ru) 2014-12-30
JP2014524452A (ja) 2014-09-22
NZ620199A (en) 2015-10-30
BR122022002799B1 (pt) 2022-08-30
US20130079359A1 (en) 2013-03-28
BR112014003378A2 (pt) 2017-03-01
US20150148322A1 (en) 2015-05-28
ES2563028T3 (es) 2016-03-10
TN2014000081A1 (en) 2015-07-01
AR125150A2 (es) 2023-06-14
US9150586B2 (en) 2015-10-06
HUE028531T2 (en) 2016-12-28
ECSP14013254A (es) 2014-04-30
IL230592A0 (en) 2014-03-31
MX358651B (es) 2018-08-30
CN103889970B (zh) 2016-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024033B1 (ru) Пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды и их применение для лечения хозл и астмы
JP6638036B2 (ja) 有機化合物
JP5341899B2 (ja) ヘテロ環置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
JP5563466B2 (ja) 新規ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン誘導体
EA019480B1 (ru) Замещенные пиперидинодигидротиенопиримидины в качестве ингибиторов pde4
CA3056777A1 (en) Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
JP6771246B2 (ja) それに関連する障害の治療または予防に有用なβ−３アドレナリン受容体調節剤
MX2007012313A (es) Dihidrotienopirimidinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
EA024397B1 (ru) Новые антагонисты рецептора ccr2 и их применение
JP2022070895A (ja) ニューロキニン－１受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用
JP2011500621A (ja) 新規フェニル置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
EA033978B1 (ru) Пиразолилзамещенные гетероарилы и их применение в качестве лекарственных средств
AU2015263049B2 (en) Carboxamide derivatives
US10745411B2 (en) Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
OA16708A (en) Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma.
NZ620199B2 (en) Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM