KR20140060504A - 신규한 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘 설폭사이드 및 ｃｏｐｄ 및 천식을 치료하기 위한 이들의 용도 - Google Patents

신규한 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘 설폭사이드 및 ｃｏｐｄ 및 천식을 치료하기 위한 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 화학식 I의 신규한 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘 설폭사이드 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머 및 라세미체, 수화물 및 용매화물, 및 COPD 또는 천식과 같은 기도의 염증성 또는 알레르기성 질환의 치료를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00067

상기 화학식 I에서,
환 A는 1개 또는 2개의 질소원자를 임의로 포함할 수 있는 6원의 방향족 환이고,
R은 Cl이고,
R은 환 A의 파라-, 메타- 또는 오르토-위치에 위치할 수 있고,
S*는 키랄 중심을 나타내는 황원자이다.

Description

신규한 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘 설폭사이드 및 ＣＯＰＤ 및 천식을 치료하기 위한 이들의 용도{NOVEL PIPERIDINO-DIHYDROTHIENOPYRIMIDINE SULFOXIDES AND THEIR USE FOR TREATING COPD AND ASTHMA}
본 발명은, 화학식 I의 신규한 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘 설폭사이드 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머 및 라세미체, 수화물 및 용매화물, 및 COPD 또는 천식과 같은 기도의 염증성 또는 알레르기성 질환의 치료를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
환 A는 1개 또는 2개의 질소원자를 임의로 포함할 수 있는 6원의 방향족 환이고,
R은 Cl이고,
R은 환 A의 파라-, 메타- 또는 오르토-위치에 위치할 수 있고,
S*는 키랄 중심을 나타내는 황원자이다.
1 선행기술
WO 2006/111549 및 WO 2007/118793에는 각각, 피페리딘 대신 피페라진으로 치환된 디하이드로티에노-피리미딘설폭사이드가 기술되어 있다. WO 2009/050248에는 이들의 치환 패턴에 있어서 본 발명의 화합물과 상이한 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘이 기술되어 있다. 이들의 특정 치환 패턴으로 인해, 본 발명의 화합물은 WO 2009/050248에 기술된 화합물보다 동시에 더 강력한 PDE4 억제제이며, 원치 않는 위장관 부작용의 최소 발생 가능성을 나타낸다.
2 발명의 기술
놀랍게도, 본 발명의 화합물은, 이들의 특정 치환 패턴으로 인해, 특히 염증성 질환의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 추가로 선행 기술의 문헌 WO 2009/050248의 상응하는 피페라지노-디하이드로티에노피리미딘 설폭사이드보다 우수하다.
따라서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체, 이의 수화물, 용매화물 및 다형체(polymorph)에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
환 A는 1개 또는 2개의 질소원자를 임의로 포함할 수 있는 6원의 방향족 환이고,
R은 Cl이고,
R은 환 A의 파라-, 메타- 또는 오르토-위치에 위치할 수 있고,
S*는 키랄 중심인 황원자이다.
본 발명은 추가로, 상기 언급한 화학식 I의 화합물(여기서, R은 Cl이고, R은 바람직하게는 환 A의 파라-위치에 위치한다) 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체, 이의 수화물, 용매화물 및 다형체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 상기 언급한 화학식 I의 화합물(여기서, 환 A는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체, 이의 수화물, 용매화물 및 다형체에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는, 상기 언급한 화학식 I의 화합물(여기서, 환 A는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R은 파라-위치의 Cl-치환체이다) 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체, 이의 수화물, 용매화물 및 다형체에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체, 이의 수화물, 용매화물 및 다형체에 관한 것이다.
화학식 II
Figure pct00003
특히, 본 발명은, 화학식 III의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체, 이의 수화물, 용매화물 및 다형체에 관한 것이다.
화학식 III
Figure pct00004
본 발명은 추가로, 화학식 I, II 또는 III(여기서, S*는 R-배열에 존재하는 키랄 중심을 나타내는 황원자이다) 중 하나에 따르는 상기 언급한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 화학식 I, II 또는 III(여기서, S*는 S-배열에 존재하는 키랄 중심을 나타내는 황원자이다) 중 하나에 따르는 상기 언급한 화합물에 관한 것이다.
화학식 III의 화합물의 경우, 3개의 상이한 다형체들, 2개의 상이한 무수 형태들 및 하나의 이수화물 형태가 확인되었고, X선 분말 회절법(XRPD), 열중량 분석법(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 특성확인되었다.
도 3a는 화학식 III의 무수 형태 A의 X선 분말 회절 다이아그램을 도시한다(참조 실시예 2). 화학식 III의 무수 형태 A의 XRPD 다이아그램에서, 이하의 2θ-값 및 d-값을 관찰할 수 있었다(표 1).
Figure pct00005
화학식 III의 무수 형태 A의 XRPD 다이아그램의 주요 피크가 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00006
화학식 III의 화합물의 무수 형태 A의 XRPD 다이아그램의 가장 두드러진 피크가 표 3에 기재되어 있다.
Figure pct00007
도 3b는 화학식 III의 무수 형태 B의 X선 분말 회절 다이아그램을 도시한다(참조 실시예 2). 화학식 III의 무수 형태 B의 이러한 XRPD 다이아그램에서, 이하의 2θ-값 및 d-값을 관찰할 수 있었다(표 4).
Figure pct00008
화학식 III의 무수 형태 B의 XRPD 다이아그램의 주요 피크는 표 5에 기재되어 있다.
Figure pct00009
화학식 III의 화합물의 무수 형태 B의 XRPD 다이아그램의 가장 두드러진 피크는 표 6에 기재되어 있다.
Figure pct00010
결과적으로, 본 발명은 4.62Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는 화학식 III의 결정성 무수 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4.62Å, 6.82Å 및 10.09Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는 화학식 III의 결정성 무수 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4.62Å, 4.17Å 및 3.66Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는 화학식 III의 결정성 무수 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4.62Å, 6.82Å, 10.09Å, 3.93Å 및 4.94Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는 화학식 III의 결정성 무수 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4.62Å, 4.17Å, 3.66Å, 3.73Å 및 18.47Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는 화학식 III의 결정성 무수 화합물에 관한 것이다.
도 3c는 화학식 III의 이수화물 형태 C의 X선 분말 회절 다이아그램을 도시한다(참조 실시예 2). 화학식 III의 이수화물 형태 C의 이러한 XRPD 다이아그램에서, 이하의 2θ-값 및 d-값을 관찰할 수 있었다(표 7).
Figure pct00011
Figure pct00012
화학식 III의 화합물의 이수화물 형태 C의 XRPD 다이아그램의 주요 피크는 표 8에 기재되어 있다.
Figure pct00013
화학식 III의 화합물의 이수화물 형태 C의 이러한 XRPD 다이아그램의 가장 두드러진 피크가 표 9에 기재되어 있다.
Figure pct00014
결과적으로, 본 발명은 4.12Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는 화학식 III의 결정성 이수화물 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 4.12Å, 4.29Å 및 5.15Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는 화학식 III의 결정성 이수화물 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 4.12Å, 4.29Å, 5.15Å, 3.95Å 및 3.36Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는 화학식 III의 결정성 이수화물 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약물(medicament)로서 사용하기 위한 상기 언급한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나를 PDE4-효소의 억제의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, PDE4-효소의 억제 의해 치료될 수 있는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료될 질환이 호흡기 질환, 위장관 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암 및 말초 또는 중추신경계 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나를 호흡기 질환, 위장관 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암 및 말초 또는 중추신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 상기 언급한 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나의 용도에 관한 것으로, 상기 치료될 질환은 호흡기 질환, 위장관 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암 및 말초 또는 중추신경계 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나에 관한 것으로, 상기 치료될 질환은 호흡기 질환, 위장관 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암 및 말초 또는 중추신경계 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나를 증가된 점액 생성, 염증성 및/또는 폐색성 기도 질환이 동반된 호흡기 질환 또는 폐 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 증가된 점액 생성, 염증성 및/또는 폐색성 기도 질환이 동반된 호흡기 질환 또는 폐 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 상기 언급한 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나를 증가된 점액 생성, 염증성 및/또는 폐색성 기도 질환이 동반된 호흡기 질환 또는 폐 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 증가된 점액 생성, 염증성 및/또는 폐색성 기도 질환이 동반된 호흡기 질환 또는 폐 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나를 투여하는 단계를 포함하여, 증가된 점액 생성, 염증성 및/또는 폐색성 기도 질환이 동반된 호흡기 질환 또는 폐 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나를 COPD, 만성 부비동염, 특발성 폐섬유증, 알파 1 항트립신 결핍증, 천식 및 만성 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, COPD, 만성 부비동염, 특발성 폐섬유증, 알파 1 항트립신 결핍증, 천식 및 만성 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 상기 언급한 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 COPD, 만성 부비동염, 특발성 폐섬유증, 알파 1 항트립신 결핍증, 천식 및 만성 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 COPD, 만성 부비동염, 특발성 폐섬유증, 알파 1 항트립신 결핍증, 천식 및 만성 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염, 유육종증, 녹내장 및 안구 건조증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염, 유육종증, 녹내장 및 안구 건조증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나를 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 상기 언급한 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나를 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 상기 언급한 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상에 따르는 상기 언급한 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, 항콜린제, 기타 PDE4 억제제, NSAIDS, COX2 억제제, EP4 수용체 길항제, EGFR-억제제, LTD4-길항제, CCR3-억제제, iNOS-억제제, MRP4-억제제 및 SYK 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 물질과 병용된 화학식 I, II 또는 III 중 하나 이상의 상기 언급한 화합물 중 하나 이상을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화합물 A의 제조방법에 관한 것으로,
Figure pct00015
(여기서, HX는 약제학적으로 허용되는 산이다)
상기 방법은
단계 a)에서 화합물 B
Figure pct00016
(여기서, HY는 약제학적으로 허용되는 산이다)를 보란에 의해 환원시키고,
단계 b)에서, 약제학적으로 허용되는 산 HX를 첨가하여 화합물 A를 수득하는, 단계 a) 및 b)를 포함한다.
화합물 A의 상기 언급한 제조방법의 하나의 양태에서, 단계 a)에서 환원용 보란은 직접 첨가된다.
화합물 A의 상기 언급한 제조방법의 또 다른 양태에서, 단계 a)에서 환원용 보란은 동일 반응계에서 생성된다.
화합물 A의 상기 언급한 제조방법의 바람직한 양태에서, 단계 a)에서 환원용 보란은 동일 반응계 내에서 NaBH4와 I2의 배합물로부터 또는 NaBH4와 BF3-OEt2의 배합물로부터 발생된다.
화합물 A의 하나의 상기 언급한 제조방법의 또 다른 바람직한 양태에서, 산 HX는 토실산 또는 염산으로부터 선택된다.
화합물 A의 하나의 상기 언급한 제조방법의 추가의 양태에서, 화합물 B에서 약제학적으로 허용되는 산 HY는 HCl이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 C:
Figure pct00017
(여기서, HX는 토실산, 염산 또는 황산이다)
의 제조방법에 관한 것으로,
상기 방법은
단계 i)에서, 4-시아노-피페리딘을 먼저 산과 접촉시킨 다음, 암모니아와 반응시켜 중간체 E:
Figure pct00018
를 수득하고,
단계 ii)에서, 상기 중간체 E를 염기의 존재하에 화합물 D:
Figure pct00019
와 반응시키고,
단계 iii)에서, 산 HX를 첨가하는, 단계 i), ii) 및 iii)를 포함한다.
화합물 C의 상기 언급한 제조방법의 바람직한 양태에서, 4-시아노-피페리딘을 염산과 접촉시킨 다음, 암모니아와 반응시켜 단계 i)에서 중간체 E를 수득한다.
화합물 C의 상기 언급한 제조방법의 바람직한 양태에서, 중간체 E를 단계 ii)에서 나트륨 메탄올레이트의 존재하에 화합물 D와 반응시킨다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 VIII의 중간체 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 VIII
Figure pct00020
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 IX의 중간체 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 IX
Figure pct00021
상기 화학식 IX에서,
S*는 키랄 중심을 나타내는 황원자이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 염기성 그룹을 함유한다. 따라서, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 염산, 황산, 인산, 설폰산과 같은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산(예: 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염을 형성할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 약학으로서의 이들의 사용을 위해 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물은 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 그리고 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I, II 및 III의 화합물의 이들 산 부가염을 제조하기 위해, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메틸 설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산이 사용될 수 있다. 또한, 상기 언급한 산의 혼합물을 사용할 수 있다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 또한 이들의 개별 광학 이성체 또는 에난티오머, 개별 에난티오머의 혼합물 형태 또는 이들의 라세미체의 형태 및 이들의 유기 염기의 형태 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 이들의 산 부가염(예: 염산 또는 브롬화수소산과 같은 하이드로할로겐산과의 산 부가염, 또는 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메틸 설폰산과 같은 유기산과의 산 부가염) 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이들의 라세미 형태일 수 있지만, 이들의 (R)- 또는 이들의 (S)-형태를 의미하는 하나의 순수한 에난티오머 형태로 존재할 수도 있다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I, II 및 III의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염은 또한 본 발명의 바람직한 측면이다. 화학식 I, II 및 III의 화합물의 이들 약제학적으로 허용되는 염은 또한 이들의 수화물 형태(예: 모노- 또는 이수화물)로 및/또는 이들의 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용매화물은, 용매 분자(예: 에탄올, 메탄올 등)를 이의 결정 격자 내에 함유하는 각각의 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 결정성 염으로서 본원에 정의된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 수화물은, 결정성 물을 이의 결정 격자 내에 함유하는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 결정성 염으로서 본원에 정의된다.
3 합성 방법
실시예 1 및 2의 생성:
반응식 1:
Figure pct00022

3.1. 화합물 VII의 생성 :
반응식 2
Figure pct00023

3.1.1 디메틸 -3-티아아디페이트(화합물 III )의 합성
Figure pct00024
메틸 티오글리콜레이트(292g, 2.61mol) 및 피페리딘(4.43g, 0.052mol)을 추가 깔때기, 기계식 교반기, N2 라인 및 열전대 온도계를 갖춘 불활성 재킷형 반응기에 충전시켰다. 이어서, 메틸 아크릴레이트(250g, 2.87mol)를 약 45℃의 온도를 유지하면서 30분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가 완료시에, 상기 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반시켰다. 피페리딘(17.9g, 210mmol)을 첨가하고, 45℃에서 30분 동안 계속 교반시켰다(과량의 아크릴레이트를 스캐빈징시키기 위해). 3급-부틸메틸에테르(MTBE)(251㎖)를 충전시키고, 상기 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 1M HCl(251㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 유기 층을 수집하고, 물(251㎖)로 세척하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 감압하에서의 증류에 의해 최소 용적으로 농축시켰다. 디클로로메탄(251㎖)을 충전시키고, 상기 혼합물을 40 내지 45℃에서의 증류에 의해 감압하에 다시 농축시켰다. 조악한 생성물 III(480g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3.1.2 메틸-3-옥소-테트라하이드로 티오펜 -2-카복실레이트(화합물 IV )의 합성
Figure pct00025
TiCl4(1.0M CH2Cl2, 1.16ℓ; 1.16mol)를 온도 프로브, 기계식 교반기 및 적하 깔때기를 갖춘 불활성의 건조 재킷형 반응기에 충전시켰다. 상기 반응기 내용물을 -10℃로 냉각시키고, 이소프로판올(89.6㎖, 1.16mol)을 -10℃ 이하에서 충전시켰다. 상기 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반시켰고, 디메틸 3-티아아디페이트(200g, 1.01mol)를 -10℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 서서히 충전시켰다. 반응을 -10℃에서의 추가의 30분 동안 교반시키고, Et3N(489㎖, 3.49mol)을 내부 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 1.5시간에 걸쳐 서서히 충전시켰다. 상기 혼합물을 -10℃ 이하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 3N HCl(1.01ℓ; 3.03mol)을 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 서서히 충전시켰다. 온도를 30℃로 상승시키고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 침전시키고, 유기층을 수집하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회(추출당 1.5ℓ) 추출하였다. 합한 유기 부분을 물(세척당 1.5ℓ)로 2회 세척하고, MgSO4(40g)로 건조시켰다. 생성된 용액을 25 내지 35℃에서 감압하에 최소 용적으로 농축시켜 조악한 IV(148.6g)를 수득하였다. IV의 스펙트럼 데이타는 문헌의 값(참조: Liu, H.-J.; Teng, K. N. Can . J. Chem . 1982, 60, 437)과 일치한다.
3.1.3 3-우레이도-4,5-디하이드로-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(화합물 V)의 합성
Figure pct00026
우레아(2.16kg, 35.9mol)를 교반기, N2 라인 및 열전대 온도계를 갖춘 건조 재킷형 반응기에 충전시켰다. 3-옥소-테트라하이드로-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(화합물 IV, 3.0kg)에 이어서 메탄올(4.5ℓ)을 충전시켰다. 진한 HCl(297㎖, 3.59mol)를 20 내지 25℃에서 충전시키고, 상기 혼합물을 환류하에 4 내지 6시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 케이크를 물로 2회(세척당 2ℓ의 물)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐 중에서 건조시켜 4.17kg(83% w/w)의 화합물 V(95% 수율)를 수득하였다,
Figure pct00027
C7H11N2O3S에 대한 LCMS (EI), (M+H)+ 계산치: 203.0, 측정치: 203.0.
3.1.4 6,7-디하이드로- 티에노 [3,2- d ]피리미딘-2,4- 디올 (화합물 VI )의 합성
Figure pct00028
화합물 V(2.0kg, 9.47mol)를 정상 실온에서 물(6.0ℓ) 및 NaOH(379g, 9.47mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 상기 용액의 pH가 0 내지 1일 때까지 진한 HCl(861㎖, 10.4mol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5 내지 10분 동안 교반시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 케이크를 물로 2회(헹굼당 1ℓ) 철저히 세척하고, 2 내지 3시간 동안 공기중 건조(흡인)시킨 다음, 50℃의 진공 오븐 중에서 12 내지 16시간 동안 추가로 건조시켜 1.67kg의 화합물 VI을 수득하였다.
Figure pct00029
C6H7N2O2S에 대한 LCMS (EI), (M+H)+ 계산치: 171.0, 측정치: 171.0.
3.1.5 2.4- 디클로로 - 티에노 [3,2-d]피리미딘(화합물 VII )의 합성:
Figure pct00030
800g의 고체 화합물 VI(4.66mol)를 온도 프로브, 기계식 교반기 및 적하 깔때기를 갖춘 불활성의 건조 재킷형 반응기(반응기 1)에 충전시켰다. 1.5ℓ(9.31mol) 디에틸아닐린을 25℃ 이하의 온도를 유지하면서 30분 내지 1시간에 걸쳐 충전시켰다. 내부 온도를 105 내지 110℃로 승온시키고, 0.68당량(868㎖, 전체의 34%)의 옥시염화인을 반응기(반응기 1) 내에 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하였다. 내부 온도가 내려가기 시작할 때, 내부 온도를 110℃에서 유지하고, 잔류 POCl3(1.32당량 또는 전체의 66%)의 첨가를 30 내지 40분의 기간에 걸쳐 다시 시작하였다. 내부 온도를 105 내지 110℃로 조절하고, 상기 혼합물을 18 내지 24시간 동안 또는 완료(HPLC 분석)될 때까지 교반시켰다. 상기 혼합물을 45℃로 냉각시키고, THF(400㎖)를 45℃에서 충전시켰다. 상기 조악한 혼합물을 제2 건조 용기 또는 반응기(용기 또는 반응기 2) 내에 둔다. 4.8ℓ의 물을 상기 반응기 1 내에 충전시키고, 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 조악한 반응 혼합물(반응기 또는 용기 2 중)을 5 내지 10℃의 온도를 유지하면서 물을 함유하는 반응기 1 내로 서서히 충전시켰다. 상기 혼합물을 5℃에서 30분 내지 1시간 동안 교반시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 케이크를 물로 2회(헹굼당 1.6ℓ) 헹구고, 상기 케이크를 6 내지 8시간 동안 깔때기 내에서 공기 중에서 건조시켜 964g(92% w/w; 88% 수율)의 조악한 화합물 VII을 수득하였다. 디클로로메탄(4.6ℓ)을 10ℓ 반응기 내로 충전시켰다. 조악한 화합물 VII 및 활성탄(46.2g)을 상기 반응기 내에 충전시키고, 상기 혼합물을 40℃로 가열하고, 20분 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 여과재를 통해 여과에 의해 수집하여 숯을 제거하였다. 케이크를 디클로로메탄으로 2회(헹굼당 175㎖) 헹구었다. 상기 용액을 감압하에 최소 교반가능한 용적으로 농축시키고, 잔류 디클로로메탄을 최소량의 석유 에테르로 증류에 의해 제거하였다. 추가의 석유 에테르(1.3ℓ)를 상기 반응기 내에 충전시키고, 상기 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 석유 에테르로 2회(헹굼당 150㎖) 헹구었다. 건조되기 시작할 때까지 상기 케이크를 깔때기 내에서 공기중 건조(흡인)시켰다. 생성된 고체 화합물 VII을 적합한 포장 용기로 옮겨서 50℃의 오븐 중에서 6시간 동안 건조시켜 최종 생성물을 수득하였다:
Figure pct00031

3.2 실시예 1의 생성:
반응식 3:
Figure pct00032

3.2.1 화합물 A의 합성
Figure pct00033
NaBH4(28.6g, 757mmol, 2.87당량) 및 THF(500㎖)를 질소하에 2ℓ 반응기에 충전시키고, 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 125㎖ THF 중의 I2 용액(63.6g, 251mmol, 0.95당량)을 제조하고, -5 내지 5℃의 내부 온도를 유지하면서 상기 반응기에 45분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이어서, 추가 깔때기를 42㎖ THF로 헹구었다. 이어서, 화합물 B(50g, 264mmol, 1당량)를 -6℃에서 충전시킨 다음, 온도를 약 5℃로 상승시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 23시간 동안 가열하였다(주의: 반응 전환율은 MeOH를 사용하여 0.1㎖ 반응 혼합물을 급냉시킨 다음, 0.5㎖의 THF/아세트산 무수물/TEA의 5/2/2 혼합물로 유도체화하여 GC/FID로 분석하였다). 이어서, 83㎖ MeOH를 20 내지 27℃의 온도를 유지하면서 상기 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 서서히 충전시켰다. 상기 반응 혼합물 최소 교반가능한 용적으로 농축시키고, 500㎖ 2-메틸테트라하이드로푸란(MeTHF)을 첨가하였다. 이어서, 485g의 25wt% 수성 NaOH(11.5당량)를 첨가하였고, 고체를 용해시켰다. 층들을 분리시키고, 상기 수성 상을 500㎖ 2-메틸테트라하이드로푸란(MeTHF)으로 2회 추출시켰다. 이어서, 유기물을 셀라이트 패드 및 MgSO4를 통해 여과시키고, 50㎖ 2-메틸테트라하이드로푸란(MeTHF)으로 헹구었다. MeTHF(100㎖) 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 용액(51g, 264mmol, 1당량)을 제조하고, 상기 유기물(대안적으로 HCl은 화합물 A의 HCl-염을 수득하기 위해 사용될 수 있다)에 첨가하였다. 균일한 담황색 용액이 수득되었다. 상기 용액을 ~ 275 내지 300㎖로 농축시키고, 함수율을 체크하였다. 추가의 MeTHF를 첨가하고, 상기 함수율이 < 0.1%일 때까지 원래 용적으로 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 50㎖ MeTHF로 헹구고, 깔대기 내에서 건조되도록 밤새 방치시킨 다음, 50℃의 진공 오븐 중에서 추가로 건조시켰다. 61.71g의 화합물 A를 수집하였다:
Figure pct00034

3.2.2 화합물 VIII 의 합성
Figure pct00035
중간체 VII(180g, 852mmol) 및 A(129g, 937mol)를 연속해서 응축기, 열전대 온도계 및 질소 라인을 갖춘 멀티-넥(multi-neck) 용기 내로 충전시켰다. 이어서, 아세토니트릴(900㎖) 및 트리에틸아민(594㎖, 4.26mol)을 22℃에서 첨가하고, 혼합물을 75 내지 77℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물(1.2ℓ)을 20분에 걸쳐 서서히 충전시키고, 상기 혼합물을 40℃에서 화합물 VIII 결정(0.3g)으로 씨딩시킨 다음, 25℃로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 상기 혼합물을 정상 실온에서 추가의 12시간 동안 교반시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물/MeCN(400㎖)의 2:1 혼합물에 이어, 물(200㎖)로 헹구었다. 생성된 고체를 50℃에서 진공하에 12시간 동안 건조시켜 132g(57% 수율)의 화합물 VIII을 수득하였다:
Figure pct00036

3.2.3. 화합물 IX의 합성 :
Figure pct00037
화합물 VIII(122g, 429mmol), S-(-)-1,1'-바이-2-나프톨(S-(-)-BINOL)(12.4g, 42.9mmol), 디클로로메탄(608㎖), Ti(OiPr)4(6.54㎖, 21.4mmol) 및 물(7.72㎖, 429mmol)을 20℃에서 질소하에 2ℓ 멀티-넥 플라스크로 충전시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(물 중 70%, 62.3㎖, 472mmol)를 21℃에서 1회 첨가하고; 혼합물은 완전히 균일해졌고, 온도를 약 40℃로 상승시켰다. 상기 혼합물을 정상 실온에 이르도록 하고, 1.5시간 동안 교반시키고, 여과하였다. 케이크를 이소프로필 아세테이트로 2회 헹구고(헹굼당 243㎖), 상기 케이크를 필터 내에서 > 6시간 동안 공기중 건조시켜 114.4g의 화합물 IX을 수득하였다.
Figure pct00038

S-(-)-1,1'-바이-2-나프톨을 R-(+)-1,1'-바이-2-나프톨로 대체할 경우, 화합물 IX의 나머지 에난티오머가 제조될 수 있다. 화합물 IX의 라세미체는 키랄제와 조건을 제외한 당업자에 의해 공지된 방법들로 제조될 수 있다. 라세미성 설폭사이드를 제조하기 위한 이러한 과정에 대한 실시예는 WO 06/111549에 제시되어 있다.
3.2.4 실시예 1의 합성
Figure pct00039
설폭사이드 IX(6.48g; 22.5mmol), 4-(4-클로로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드 C(5.75g; 24.8mmol)(대안적으로 화합물 C의 p-TsOH-염 또는 H2SO4-염) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(12.4㎖; 72.1mmol)을 47㎖의 디옥산 중에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 3개의 20㎖ 바이알에 충전시켰고, 이들을 마이크로파 오븐 중에서 120℃로 25분 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수에 부어넣었다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 500㎖ 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 환류 가열시켰다. 환류 후에, 상기 혼합물을 빙욕 내에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과제거하고, 드라이 박스 중에서 50℃에서 감압하에 건조시켜 7.57g의 실시예 1을 수득하였다.
Figure pct00040
1
Figure pct00041

3.3 실시예 2의 생성:
반응식 4:
Figure pct00042

3.3.1 화합물 G의 생성:
반응식 5:
Figure pct00043

3.3.1.1 화합물 E의 합성:
Figure pct00044
디옥산 중의 4M HCl(225㎖, 3당량, 900mmol)을 기계식 교반기, 온도 프로브 및 아르곤 라인을 갖춘 500㎖ 3-구 재킷형 반응기에 충전시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 4-시아노피페리딘(33.04g, 300mmol)에 이어, 메탄올(36.4㎖, 900mmol, 3당량)을 10℃ 미만의 온도를 유지하면서(온도 상승) ~30분에 걸쳐 충전시켰다. 상기 혼합물은, 완전한 전환이 D2O 중의 분취량의 1H NMR 분석에 의해 관찰될 때까지(투명한 용액은 30분 후에 백색 슬러리로 변하였다) 6 내지 8시간 동안 정상 실온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 메탄올 중의 25wt% NaOMe(129.6g, 600mmol, 2당량)를 15℃ 미만의 온도를 유지하면서 충전시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 메탄올 중의 7.0N 암모니아(64.2㎖, 1.5당량, 450mmol)를 상기 혼합물에 충전시키고, 2시간 동안 정상 실온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 60℃에서 ~250㎖의 용적으로 농축시켜 조악한 화합물 E의 용액을 수득하는데, 이는 분리 없이 사용되었다:
Figure pct00045

3.3.1.2 화합물 G의 합성:
Figure pct00046
중간체 화합물 E의 상기 용액을 ~20℃로 냉각시키고, 메탄올 중의 25wt% NaOMe(162g, 2.5당량, 750mmol)를 충전시켰다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 화합물 D(= (Z)-N-(2-클로로-3-(디메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄-아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)), (82.3g의 95wt% 순도, 0.85당량, 255mmol)를 상기 혼합물에 2개 부분으로 정상 실온에서 ~30분에 걸쳐 충전시키고, 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 60℃에서 ~200㎖의 용적으로 농축시켰다. 2-메틸테트라하이드로푸란(400㎖)을 충전시키고, 상기 혼합물을 감압하에 60℃에서 ~150㎖의 용적으로 추가로 농축시켰다. 2-메틸테트라하이드로푸란(250㎖)을 충전시키고, 상기 혼합물을 ~20℃로 냉각시키고, 물(150㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 수집하였다. 유기층을 30% 수성 NaOH(120㎖)로 세척하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 유기물을 최소 교반가능한 용적(~150㎖)으로 농축시키고, n-프로판올(350㎖)을 충전시켰다. n-프로판올 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 용액(100㎖ n-프로판올 중의 0.85당량, 255mmol, 48.4g)을 상기 투명한 용액에 10분에 걸쳐 ~65℃에서 충전시켰다. 상기 혼합물을 ~65℃에서 감압하에 농축시켜 ~350㎖ 및 <1.0% 물(생성물의 모액으로의 감소를 방지하기 위해 함수율 1.0% 미만을 갖는 것이 권장된다)을 유지하였다. 3시간에 걸쳐 교반하면서 뱃치를 20℃로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 여과액으로 헹군 다음, n-프로판올(120㎖)로 헹구고, 65℃에서 진공 오븐 중에서 12시간 동안 진공 건조시킨 후에 111g(분석에 의해 68% w/w, 75.48g)의 화합물 G를 수득하였다.
Figure pct00047

3.3.2 실시예 2의 합성:
Figure pct00048

화합물 IX(86.5g, 291mmol, 1당량), 화합물 G(160g, 305mmol, 1.05당량), 테트라하이드로푸란(THF)(484㎖), 물(121㎖) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민, 127㎖, 727mmol, 2.5당량)을 모두 3ℓ 환저 플라스크에 질소하에 충전시키고, 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 물(1125㎖, 13㎖/g 화합물 IX)을 65℃의 온도에서 충전시키고, 20℃로 냉각시키면서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 173㎖ 아세톤으로 2회 세척하였다. 이어서, 상기 케이크를 깔대기 상에서 건조되도록 밤새 정치시켜 116.7g의 실시예 2를 수득하였다:
Figure pct00049

3.3.2.1 실시예 2의 무수 형태 A로의 폐환
씨드 결정(무수 형태 A)의 제조
소량의 조악한 실시예 2(1 내지 2mg)를 약 0.1㎖의 하기 용매 중에 현탁시켰다: 에탄올, 아세톤, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1-프로판올, 2-부탄올 및 아세토니트릴. 가열/냉각 사이클 후에, 샘플은 X선 분말 회절법에 의해 분석된 바와 같이 결정성 무수 형태 A의 현탁액으로 수득되었다.
a. 아세트산, 디메틸 설폭사이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈으로부터의 결정화:
약 1g의 조악한 실시예 2를 > 60℃의 온도에서 아세트산, 디메틸 설폭사이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 10㎖의 극성 유기 용매 중에 용해시킨다. 상기 용액을 30 내지 40℃로 냉각시키고, 이소프로필 알콜, 에틸 알콜 또는 아세톤과 같은 반용매(약 5 내지 10㎖)를 첨가한다. 상기 용액을 실시예 2의 무수형태 결정으로 씨딩하고, 20℃로 냉각시킨다. 추가량의 반용매(5 내지 10㎖)를 첨가하여 수율을 증가시킨다. 생성된 슬러리를 냉각 1시간 내에 여과하고, 축축한 케이크를 진공하에 60℃에서 건조시킨다. 무수 형태 A는, 기록된 무수 형태 A 표준의 X선 분말 회절법(XRPD)에 의해 확인된 바와 같이 백색 고체로서 수득된다.
b. 테트라하이드로푸란/물로부터의 결정화:
약 1g의 조악한 실시예 2를 > 60℃의 온도에서 10㎖의 테트라하이드로푸란/물 혼합물(8:2, v/v) 중에 용해시킨다. 상기 용액을 40 내지 50℃로 냉각시키고, 실시예 2의 무수 형태 결정으로 씨딩시키고, 1시간 미만으로 20℃로 추가로 냉각시킨다. 약 5 내지 10㎖의 반용매(이소프로필 알콜, 에틸 알콜 또는 아세톤과 같은 유기 용매)를 슬러리에 첨가한다. 상기 반용매 첨가 후에 생성된 슬러리를 1시간 내에 여과하고, 축축한 케이크를 60℃에서 진공하에 건조시킨다. 무수 형태 A는, 기록된 무수 형태 A 표준의 X선 분말 회절법(XRPD)에 의해 확인된 바와 같이 백색 고체로서 수득된다.
c. 이수화물로부터의 건조 :
약 1g의 실시예 2의 이수화물을 부흐너 깔대기에서 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 아세톤과 같은 약 5㎖의 무수 용매로 세척한다. 축축한 케이크를 60℃에서 진공하에 건조시킨다. 무수 형태 A는, 기록된 무수 형태 A 표준의 X선 분말 회절법(XRPD)에 의해 확인된 바와 같이 백색 고체로서 수득된다.
3.3.2.2 실시예 2의 무수 형태 B로의 결정화
무수 형태 B의 씨드 결정의 제조
소량의 조악한 실시예 2(1 내지 2mg)를 약 0.1㎖의 2-프로판올과 물 혼합물(하나는 3.3%의 물을 가지고 나머지는 6.6% 물을 가짐) 중에 현탁시켰다. 가열/냉각 사이클 후에, 샘플은 X선 분말 회절법 분석에 의해 결정성 무수 형태 B의 현탁액으로 수득되었다. 무수 2-프로판올 중의 샘플을 동일한 조건으로 처리하여 X선 분말 회절법에 의해 분석된 바와 같이 형태 A와 형태 B와의 혼합물을 수득하였다. 형태 A와 형태 B와의 혼합물을 20℃에서 4일 동안 물과 하기 용매와의 혼합물 중에서 슬러리화하여, X선 분말 회절법)에 의해 분석된 바와 같이 형태 B를 수득한다: 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올 및 아세톤(모두 약 9% 물을 가짐).
a. n- 프로판올 /물로부터의 결정화
10g의 조악한 실시예 2를 160㎖의 n-프로판올/물 혼합물(9:1, v/v) 중에 > 65℃의 온도에서 용해시킨다. 용액을 60℃로 냉각시키고, 실시예 2의 무수 형태 B 결정으로 씨딩하고, 0.5시간 동안 에이징시킨다. 슬러리를 5시간 이상에 걸쳐 30℃로 냉각시킨다. 임의로, 수율을 최대로 하기 위해, 30℃에서 감압하에 증류시켜 상기 슬러리를 약 80 내지 100㎖의 용적으로 감소시킨다. 상기 슬러리를 0℃로 추가로 냉각시키고, 상기 슬러리를 8시간 이상 동안 또는 무수 형태 A가 더 이상 검출되지 않을 때까지 에이징시킨다. 상기 슬러리를 여과하고, 축축한 케이크를 60℃에서 진공하에 건조시킨다. 실시예 2의 무수 형태 B는 백색 고체로서 90% 수율로 수득된다. X선 분말 회절법(XRPD)은 기록된 무수 형태 B 표준과 일치한다.
b. 테트라하이드로푸란/물로부터의 결정화:
약 1g의 조악한 실시예 2를 10㎖의 테트라하이드로푸란/물 혼합물(8:2, v/v) 중에 > 60℃의 온도에서 용해시킨다. 용액을 40 내지 50℃로 냉각시키고, 실시예 2의 무수 형태 B 결정으로 씨딩하고, 20℃로 2시간에 걸쳐 추가로 냉각시킨다. 약 10㎖의 반용매(이소프로필 알콜, 에틸 알콜 또는 아세톤과 같은 유기 용매)를 슬러리에 첨가한다. 생성된 슬러리를 8시간 이상 동안 또는 무수 형태 A가 더 이상 검출되지 않을 때까지 에이징시킨다. 이어서, 상기 슬러리를 여과하고, 축축한 케이크를 60℃에서 진공하에 건조시킨다. 실시예 2의 무수 형태 B를 백색 고체로서 수득한다. X선 분말 회절법(XRPD)은 기록된 무수 형태 B 표준과 일치한다.
c. 이수화물로부터의 전환:
약 1g의 실시예 2의 이수화물을 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 5 내지 10㎖의 무수 용매 중에 현탁시킨다. 상기 현탁액을 실시예 2의 무수 형태 B 결정으로 씨딩하고, 20 내지 40℃에서 4시간 이상 동안 또는 무수 형태 B로의 전환이 X선 분말 회절법(XRPD) 분석에 의해 체크된 바와 같이 완결될 때까지 교반시킨다.
d. 무수 형태 A로부터의 전환:
약 1g의 실시예 2의 무수 형태 A를 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 5 내지 10㎖의 무수 용매 중에 현탁시킨다. 상기 현탁액을 실시예 2의 무수 형태 B 결정으로 씨딩하고, 20 내지 40℃에서 4시간 이상 동안 또는 무수 형태 B로의 전환이 X선 분말 회절법(XRPD) 분석에 의해 체크된 바와 같이 완결될 때까지 교반시킨다.
3.3.2.3 실시예 2의 이수화물 형태로의 결정화
이수화물 형태의 씨드 결정의 제조
실시예 2의 무수 형태 A와 무수 형태 B 결정과의 혼합물을 20℃에서 4일 동안 2-부탄온/물(9% 물을 가짐) 중에서 슬러리화하여, X선 분말 회절법 분석으로 확인한 바와 같이 이수화물 결정을 수득하였다.
a. n- 프로판올 /물로부터의 결정화:
10g의 조악한 실시예 2를 120㎖의 n-프로판올/물 혼합물(8:2, v/v) 중에서 > 65℃의 온도에서 용해시킨다. 용액을 50℃로 냉각시키고, 실시예 2의 이수화물 결정으로 씨딩하고, 0.5시간 동안 에이징한다. 물(약 60 내지 100㎖)을 상기 슬러리에 첨가한다. 상기 슬러리를 20℃로 5시간 이상에 걸쳐 냉각시킨 다음, 8시간 이상 동안 에이징한다. 상기 슬러리를 여과하고, 축축한 케이크를 물로 세척한 다음, 공기 중에서 건조시킨다.
b. THF /물에서의 결정화:
약 1g의 조악한 실시예 2를 10㎖의 테트라하이드로푸란/물 혼합물(8:2, v/v) 중에서 > 60℃의 온도에서 용해시킨다. 상기 용액을 30 내지 50℃로 냉각시키고, 실시예 2의 이수화물 결정으로 씨딩하고, 20℃로 2시간에 걸쳐 추가로 냉각시킨다. 약 10㎖의 물을 상기 슬러리에 첨가한다. 생성된 슬러리를 8시간 이상 동안 에이징한다. 상기 슬러리를 여과하고, 축축한 케이크를 물로 세척한 다음, 공기 중에서 건조시킨다. 생성물의 X선 분말 회절법(XRPD)은 이수화물 패턴을 나타낸다.
c. 무수 형태 A로부터의 또는 무수 형태 B로부터의 전환:
약 1g의 실시예 2의 무수 형태 A 또는 무수 형태 B를 30% 이상의 물과 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매와의 약 5 내지 10㎖의 혼합물 중에 현탁시킨다. 상기 현탁액을 실시예 2의 이수화물 결정으로 씨딩하고, 20℃에서 4시간 이상 동안 또는 이수화물 형태로의 전환이 X선 분말 회절법(XRPD) 분석에 의해 체크된 바와 같이 완결될 때까지 교반시킨다. 슬러리를 여과하고, 축축한 케이크를 물로 세척한 다음, 공기 중에서 건조시킨다.
실시예 2의 다형체는 X선 분말 회절 다이아그램 및 모든 관찰가능한 반사 피크를 갖는 표를 나타내는 도 3a, 3b 및 3c에 나타낸 바와 같이 X선 분말 회절법(XRPD)으로 특성확인하였다. X선 분말 회절법 분석을 수행하기 위해, 리가쿠 미니플렉스(Rigaku Miniflex) II 장치는 타입 파워 450W(30kV 내지 15mA)(광학: 가변 발산 슬릿)의 X선 발생기를 사용하여 사용하였다. 고니오미터 범위는 3.0 내지 35.0°2θ이고, 주사 속도는 0.01°이상의 정확도로 0.02°2θ/분이었다. 단색화장치로서 포일 필터(foil filter)/흑연이 사용되었고, 검출기로서 섬광 계수기 Nal 23.0mm 직경이 사용되었다. 샘플을 낮은 배경 Si(510) 샘플 홀더 상에서 분석하였다.
실시예 2의 다형체는 추가로 도 4a, 5a 및 6a에 도시한 바와 같이 TA 장치 DSC Q1000을 사용한 시차 주사 열량법(DSC)으로 특성확인하였다. 샘플을 N2 유동하에 밀봉되지 않은 알루미늄 팬에서 분석하였다. 측정을 위해 사용된 램프는 20℃ 내지 300℃로 10℃/분이었다.
실시예 2의 다형체는 추가로 도 4b, 5b 및 6b에 도시한 바와 같이 TA 장치 TGA Q500을 사용한 열중량 분석법(TGA)으로 특정확인하였다. 샘플을 N2 유동하에 개방형 백금 샘플 팬에서 분석하였다. 측정을 위해 사용된 램프는 20℃ 내지 300℃로 10℃/분이었다.
도 1a: 실시예 1을 투여한 래트의 위 배출능(gastric emptying)
도 1b: 실시예 1을 투여한 래트의 장 통과(intestinal transit)
도 2a: 실시예 2를 투여한 래트의 위 배출능
도 2b: 실시예 2를 투여한 래트의 장 통과
도 3a: 실시예 2의 무수 형태 A의 X선 분말 회절 다이아그램
도 3b: 실시예 2의 무수 형태 B의 X선 분말 회절 다이아그램
도 3c: 실시예 2의 이수화물 형태 C의 X선 분말 회절 다이아그램
도 4a: 실시예 2의 무수 형태 A의 시차 주사 열량법(DSC)(DSC는 약 235℃에서 용융 흡열을 나타내고, 가열이 상기 융점 이상에서 계속되는 경우 분해가 뒤따른다)
도 4b: 실시예 2의 무수 형태 A의 열중량 분석법(TGA)(TGA는 무시할 정도의 휘발성 함량(용융 온도까지 최소 중량 손실(0.145%))으로 나타내어지는 비-용매화된 형태를 나타낸다)
도 5a: 실시예 2의 무수 형태 B의 시차 주사 열량법(DSC)(DSC는 고체-고체 전이 또는 동시 용융/재결정화 발생을 약 218℃에서 나타낸다. 생성된 형태는 형태 A의 융점에 상응하는 235℃에서 용융 발열에 의해 나타낸 바와 같이 아마 무수 형태 A이다. 형태 A의 용융 후에, 화합물은 240℃ 초과로 가열시 분해된다)
도 5b: 실시예 2의 무수 형태 B의 열중량 분석법(TGA)(TGA는 용융 온도까지 최소 중량 손실(0.057%)로 나타낸 바와 같이 형태 B에 대해 무시할 정도의 휘발성 함량(비-용매화된 형태를 나타냄)을 나타낸다)
도 6a: 실시예 2의 이수화물 형태 C의 시차 주사 열량법(DSC)(DSC는 < 100℃에서 광범위한 흡열에 의해 나타낸 바와 같은 저온 탈수를 나타낸다. 탈수된 고체는 형태 A의 약 236℃ 특징에서 발생하는 용융 흡열에 의해 나타내어진 바와 같이 아마 형태 A이다. 이어서, 형태 A는 용융 온도 초과로 가열시 분해된다)
도 6b: 실시예 2의 이수화물 형태 C의 열중량 분석법(TGA)(TGA는 < 100℃에서의 가열에 의해 탈수를 나타내는 형태 C의 큰 중량 손실을 나타낸다. 탈수된 물질(아마 형태 A)은 형태 A의 이전 관찰과 일치하는 용융(100℃ 내지 236℃)까지 중량 손실을 거의 나타내지 않는다)
4 실시예:
다음 실시예들은 이전에 기재된 합성 방법과 유사하게 제조되었다.
[표 A] 본 발명의 실시예 화합물의 화학 구조
Figure pct00050

이하의 선행 기술 화합물 A 내지 D는 선행 기술분야와 가장 비슷한 WO 2009/050248에 기재된 구조적으로 가장 비슷한 화합물이다.
[표 B] WO 2009/050248에 기술된 구조적으로 가장 비슷한 화합물의 화학 구조.
Figure pct00051
Figure pct00052

5 생물학적 실험
5.1 PDE4B IC 50 -값( 시 험 관내 )의 측정:
이들의 PDE4B-억제 능력에 대한 본 발명의 화합물(실시예 화합물 1 및 2) 및 상기 언급한 선행 기술 화합물 A 내지 D의 IC50-값은 섬광 근접 측정법(SPA)(GE Healthcare, No. TRKQ7090)으로 측정하였다.
섬광 근접 측정법(SPA)은 사이클릭 3'-5'-아데노신 모노포스페이트(cAMP, 저 친화력) 및 선형 5'-아데노신 모노포스페이트(AMP, 고 친화력)의 이트륨-실리케이트-섬광체 비드에 대한 상이한 친화력의 감지에 기초한다. cAMP-특이적 포스포디에스테라제(PDE) PDE4B는 삼중수소-표지된-[3H]cAMP의 3'-포스포디에스테르 결합을 절단하여 [3H]5'-AMP가 된다. 이러한 [3H]5'-AMP는 이들의 높은 친화력 때문에 섬광체 비드와 회합되고, 왈랙 마이크로베타(Wallac Microbeta) 섬광 계수기로 측정할 수 있는 섬광(섬광: light flashes)을 유발한다.
10㎕의 [3H]cAMP-용액(H2O 중의 0.05μCi, 10 내지 30 Ci/mmol)을 검정 완충액(50mM 트리스 HCl pH 7.5; 8.3mM MgCl2; 1,7mM 에틸렌 글리콜 테트라아세트산 (EGTA); 0.25mg/㎖ 소 혈청 알부민(BSA)) 중의 89㎕의 PDE4B-효소-용액(아미노산 152 내지 484를 포함하는 활성 자리 분획; 0.15 내지 0.18ng)에 첨가하고, 상기 혼합물을 30℃에서 1시간 동안
a) 시험될 화합물의 부재하에(1% DMSO에 상응하는 1㎕ 디메틸설폭사이드(DMSO)의 존재하에) 그리고
b) 125μM, 25μM, 5μM, 1μM, 200nM, 40nM, 8nM, 1.6nM, 0.32nM, 0.064nM, 0.0128nM의 농도로 시험될 화합물의 존재하에(1% DMSO의 존재하에 125μM로부터 시작하여 0.0128nM까지 5단계 연속 희석) 항온처리하였다.
이러한 항온처리 후에, 상기 반응은 50㎕의 비드-용액(500mg 비드/35㎖ H2O, 18mM 황산아연)을 첨가하여 정지시킨다. 그 다음 45분 째에, 상기 비드는 침전물을 형성할 기회를 갖는다. 이 후에, 섬광 계수기로 섬광을 측정한다. 시험된 화합물이 PDE4B-효소의 효소 활성을 억제할 수 있는 경우, 시험된 화합물의 농도에 따른 [3H]AMP가 덜 생성되고 더 적은 섬광이 측정가능하다. 이러한 결과는 IC50-값으로서 나타낸다. IC50-값은 PDE4B 효소 활성이 절반 최대 값(half maximal value)으로 억제되는 화합물 농도를 나타낸다. 따라서, IC50-값이 낮을수록 PDE4B 억제가 더 우수하다.
[표 C] 본 발명의 화합물에 대한 그리고 WO 2009/050248에 기술된 선행 기술 화합물에 대한 PDE4B 억제에 대한 실험적으로 측정된 IC50-값
Figure pct00053

선행 기술 화합물 A 및 D만이 실시예 1 및 2와 같은 효능 범위의 IC50 값을 갖는다. 그 결과, 모든 추가의 실험은 실시예 1 및 2 및 선행 기술 화합물 A 및 D만을 사용하여 수행되었다.
5.2 수컷 위스타 래트(Wistar rat)의 기관지폐포 세척액 내로의 LPS-유도된 호중구 유입의 억제에 대한 용량 반응 관계의 측정 및 절반 최대 유효 용량의 계산
실시예 1 및 2, 및 선행 기술 화합물 A 및 D의 소염 활성은 래트의 생체내 LPS-유도된 폐 염증 모델에서 평가되었다.
상기 언급한 화합물의 약리학적 효능의 척도로서, 기관지폐포 세척액(BALF) 내로의 리포폴리사카라이드-유도된(LPS-유도된) 호중구 유입의 억제에 대한 절반 최대 유효 용량(ED50)은 용량 반응 관계를 평가하여 결정하였다. 세균 내독소(리포폴리사카라이드[LPS])는 그람 음성 세균에 의한 감염 발병시 중요한 역할을 하는 외부 세균 세포막의 성분이다. 이러한 에어로졸화된 LPS의 흡입은 기관지폐포 세척액(BALF) 내의 호중구의 양을 분석함으로써 감지할 수 있는 래트의 폐 조직 및 기실(airspace)에 대한 호중구의 용량-의존적 증가를 유도함이 공지되어 있다. 그러나, BALF 내의 호중구의 이러한 용량-의존적 증가는 효과적인 PDE4-억제제의 존재하에 용량-의존적 방식으로 감소되어야 한다.
승인된 현지 배급업자로부터의 수컷 비스타 래트(HanWistar)가 실험에 사용되었다. 상기 동물의 주문된 체중은 200 내지 250g의 범위였다. 동물을 실험 전에 밤새 절식시켰다. 총 32마리의 동물들이 각 실험에 사용되었다. 용량당 8마리 동물(n=8)은 치료 그룹에 사용되었고, 2마리의 동물은 LPS-대조군(양성 대조군)에 사용되었으며, 2마리의 동물은 음성 대조군에 사용되었다.
LPS-대조군 및 음성 대조군 그룹의 동물은 "비히클 단독"("비히클 단독"은 10㎖/체중 kg에 상응함, 0,5% 나트로솔(Natrosol) 용액)을 투여받는다. 나머지 그룹은 실시예 화합물 1, 실시예 화합물 2, 선행 기술 화합물 A 또는 선행 기술 화합물 D 각각을 상이한 용량으로 처리하였다(참조 표 D).
각 화합물에 대해 시험한 최고 농도에 대한 화합물의 양은 10㎖ 0.5% 나트로솔(하이드록시에틸셀룰로스) 용액 중에 현탁시킨 다음, 표 D에 나타낸 바와 같이 각각의 농도로 희석시킨다. 각각의 화합물 현탁액 또는 "비히클 단독"(10㎖/체중 kg 0.5% 나트로솔 용액)을 가바주(gavage)에 의해 경구 투여되었다. 개별 화합물의 수득한 용량은 표 D에 상응하였다:
[표 D] 시험 화합물 및 이들의 각각의 용량
Figure pct00054

상기 용량은 LPS TNF 체외 마우스 모델에서의 사전 시험 때문에 측정되었다.
화합물 적용(이전 약동학적 실험에 의해 설명된 바와 같이 충분한 노출이 가능하도록 하는 시간 설정) 1시간(선행 기술 화합물 A와 선행 기술 화합물 D의 경우 0.5시간) 후에, 동물들을 분무된/에어로졸화된 LPS에 노출시켰다. 12마리 동물 각각의 전신 노출은 플렉시 유리 챔버 내에서 수행되었다. 동물들은 천공된 금속판을 사용하여 분리/개별화시켰다. 에어로졸은 시판중인 네뷸라이저(nebuliser)(PARI Master + PARI LL 네뷸라이저(Pari GmbH))를 사용하여 발생시켰다. 분무된 LPS-용액의 농도는 1mg/㎖(공기)였다. LPS 노출 기간은 30분이었다.
LPS 노출 말미 4시간 후에, 동물들을 이소플로란(Isoflorane)으로 마취시키고, 이후 경추탈골로 안락사시켰다. 기관에 캐뉼러를 삽입하고, BALF는 2×5㎖ 세척 완충액(인산 완충 식염수(PBS) + 2% BSA)를 사용하여 수행하였다.
BALF의 호중구 함량의 측정은 ADVIA 120 혈액 혈구 계수기(Bayer Diagnostics)를 사용하여 수행하였다. 호중구 데이타를 표준화(양성 대조군(=LPS 처리 단독) = 100%, 음성 대조군(LPS 처리하지 않음, "비히클 단독" 투여= 0%)하였고, LPS 대조군의 %로 나타내었다. ED50은 비선형 핏(nonlinear fit)(그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism) 소프트웨어 및 S자형 용량 반응 핏을 사용함)을 사용하여 계산하였다.
ED50 값은 BALF 내로의 LPS-유도된 호중구 유입의 억제에 대한 당해 화합물의 절반 최대 유효 용량이다. 결과적으로, 매우 작은 ED50 값은 LPS 노출 후 폐 조직 내로의 호중구 유입을 방지하기 위한 각각의 화합물의 우수한 능력을 나타내고, 따라서 폐 조직의 염증을 방지하기 위한 각각의 화합물의 우수한 능력을 나타낸다. 상기 ED50 값은 IC50 값과 같지 않게 시험관내 분석 결과가 아니고 래트에서 수행된 생체내 분석 결과이고 또한 PDE4B 효소의 직접적인 억제 뿐만 아니라 LPS-노출 후 폐조직 내로의 호중구 유입이 측정되기 때문에, 상기 ED50 값은 이미 화합물의 민감성에 대해 매우 민감한 파라미터여서 둘 다 염증성 질환인 COPD 및 천식과 같은 염증성 기도 질환에서의 치료제로서 작용한다.
래트의 화합물 실시예 1, 실시예 2, 선행 기술 화합물 A 및 선행 기술 화합물 D로의 전처리로 BALF 내로의 LPS-유도된 호중구 유입을 억제한다. 각종 화합물에 대한 계산된 ED50 값은 표 E에 제공된다.
[표 E] 실험 데이타로부터 계산된 시험된 화합물의 ED 50 값:
Figure pct00055

본 발명의 화합물에 대해 실험적으로 측정된 ED50 값(실시예 1(ED50 = 0.31mg/체중 kg) 및 실시예 2(ED50= 0.1mg/체중 kg)를 의미함)은, 이러한 검정에서 본 발명의 화합물인 실시예 1 및 실시예 2가 선행 기술 화합물 A 및 D보다 3 내지 66배 더 강력함을 입증한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 폐 조직 내로의 호중구의 유입을 방지하는 우수한 효능을 나타내고, 따라서 천식 및 COPD와 같은 염증성 호흡기 질환을 치료하기 위한 치료제로서 사용되기에 더 많이 적합하다.
5.3 의식 있는 래트에서의 위 배출능 및 위장관 통과
치료학적 PDE4 억제제로서 작용하기에 적합한 활성제를 동정하기 위해, 당해 화합물이 중요한 위장관 부작용을 유발하지 않는 용량에서 효과적인 지를 측정하는 것이 필요하다.
위장관 부작용은 PDE4 억제제 분야에서 두드러진 것으로 공지되어 있다(참조: Diamant, Z., Spina, D.; "PDE4-inhibitors: a novel targeted therapy for obstructive airways disease", Pulm. Pharmacol. Ther. 2011, 24 (4), pp. 353-360 and Press, N.J.; Banner, K.H.; "PDE4 Inhibitors - A Review of the Current Field"; Progress in Medicinal Chemistry 2009, 47; pp. 37-74).
상기 실험 1.1 및 1.2는, 본 발명의 화합물이 명백히 PDE4B 효소 억제에 대해 보다 강력하고/하거나 폐 조직 내로의 호중구의 유입 방지에 대해 보다 강력하고, 따라서 WO 2009/050248에 기재된 구조적으로 관련된 화합물이 특히 화합물 A, B, C 및 D와 비교하여 유리함을 나타내었다.
본 발명의 화합물이 위장관 부작용을 일으키는 지를 평가하기 위해, 래트에게 황산바륨을 포함하는 시험식(tset meal)을 공급하기 30분 전에 본 발명의 화합물을 래트에게 투여하였다. 그 후, 이들 래트에서의 위 배출능 및/또는 위장관 통과가 이들 화합물의 존재에 의해 영향을 받는지가 시험되었다.
화합물 실시예 1 및 실시예 2가 의식있는 래트에서의 위 배출능 및 위장관 통과에 미치는 영향은 아래에 기재된 바와 같이 조사되었다. 체중 130 내지 160g(연령: 수컷 7주, 암컷 3주)의 암수 둘 다의 비스타 래트가 사용되었다. 상기 동물들은 승인된 현지 배급업자로부터 구입하였으며, 최소 4일의 격리가 사용 전에 필요한데, 이 기간 동안 동물들은 일상적인 동물 케어 과정하에 유지된다. 5마리 이하의 동물 그룹을 온도 및 습도가 조절된 룸과 오전 6시부터 오후 6시까지 빛이 있는 밝은/어두운 사이클 내의 케이지에 수용한다. 동물들은 보통의 설치류 먹이와 물에 마음대로 접근한다. 동물들은 실험 날 실험실로 옮긴다. 위 배출능 뿐만 아니라 소장의 추진력은 황산바륨 시험식을 사용하여 측정된다. 각 암수 5마리의 래트 Crl:WI(Han)(n=10)가 사용되었다. 동물들로부터 실험 17시간 전에 음식물을 빼앗았지만 물에는 쉽게 접근하도록 하였다. 조사중인 약물(약물을 10㎖/체중 kg의 농도로 0.5% 나트로솔 용액 중에 현탁시켰다) 또는 음성 대조군(비히클 단독은 10㎖/체중 kg으로 제공되었다)은, 래트에서의 효능 연구에서 밝혀진 3배, 10배 또는 30배 ED50인 것으로 계산된 용량에서 시험식 30분(p.o.) 전에 투여되었다.
Figure pct00056

시험식(10㎖ 염 비함유 물 중의 7.5g 황산바륨 현탁액)은 2㎖/체중 100g의 용량으로 가바주에 의해 경구 제공된다. 시험식 투여 30분 후에, 동물을 경추탈골에 의한 강한 이소플루란 마취로 죽였다. 이어서, 위와 장을 개복술로 노출시키고, 제거하였다.
제거된 위를 칭량한 다음, 절개하고, 내용물을 제거하고, 빈 위를 다시 칭량한다.
창자(gut)의 전체 길이에 대한 황산바륨이 통과된 창자의 길이는 자를 사용한 직접 측정에 의해 측정된다.
위 배출능의 평가
위 내용물은 채워진 위와 빈 위 간의 무게 차이로부터 계산하여 100g 체중으로 정규화하였다. 따라서, 무게 차의 증가는 손상된 위 배출능을 나타내는 반면, 무게 차 감소는 개선된 위 배출능을 나타낸다.
장 통과의 평가
창자(유문으로부터 직장까지)의 전체 길이에 대한 황산바륨이 통과된 창자의 길이(육안으로 판단됨)는 자를 사용한 직접 측정에 의해 측정된다.
장 통과는 창자의 전체 길이에 대한 장에서의 황산바륨의 이동율로서 계산된다. 그 결과, 증가된 장 통과 길이는 가속된 장 통과를 나타내는 반면, 감소된 장 통과 길이는 둔화된 장 통과를 나타낸다.
통계
데이타는 평균 ± 표준 편차(SD)로 나타낸다. 각 용량의 경우, ANOVA가 유의적일 때 각종 그룹을 대조군과 비교하기 위한 분산분석(ANOVA) 및 사후 던넷트 시험(post hoc Dunnett test)을 사용하여 비교를 수행하였다. p<0.05가 유의적인 것으로 간주되었다.
그 결과, 본 발명의 화합물은, 30-배 ED50 용량 이하의 용량에서 조차도 통계학적으로 관련된 위장관 부작용을 나타내지 않는데, 이는, 도 1a 및 b 및 2a 및 b에서 나타낸 바와 같이, 30-배 ED50 용량 이하에서 조차도 실시예 1 또는 2를 투여한 래트가 실질적으로 개선되거나 향상된 위 배출능을 나타내거나 실질적으로 가속화되거나 둔화된 장 통과를 나타내지 않기 때문이다.
실시예 1의 경우, 위 배출능은 3-배 ED50 용량 및 10-배 ED50 용량에서 관련된 차이를 나타내지 않으며, 단지 30-배 ED50 용량에서 체중당 중량 차이의 매우 적당한 증가를 나타낸다. 그러나, 실시예 화합물 1을 투여한 상응하는 동물에 대한 장 통과는 30-배 ED50 용량 이하에서 조차도 음성 대조군의 장 통과에 비해 유의한 차이를 나타내지 않았다.
실시예 2의 경우, 위 배출능과 장 통과 둘 다는 30-배 ED50 용량에서 조차도 실시예 화합물 2의 모든 시험된 용량 동안 음성 대조군에 비해 관련된 차이를 나타내지 않았다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 WO 2009/050248(실험 1.1 및 1.2에서와 같음)에 기술된 화합물보다 PDE4B 억제에 대해 보다 강력할 뿐만 아니라, 위장관 부작용에 관련 없음을 나타낸다.
6. 지침
화학식 I의 화합물은 상이한 치료학적 분야에서 광범위한 잠재력을 가지고 있다. 특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 PDE4 억제제로서의 약제학적 효능으로 인해 바람직하게 적합하다는 것이 본원에 언급되어야 한다. 호흡기 또는 위장관 질환 또는 질병, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암, 및 말초 또는 중추신경계 질환이 포함된다.
특히, 증가된 점액 생성, 염증성 및/또는 폐색성 질환에 의해 동반되는 기도 또는 폐 질환의 예방 및 치료가 언급되어야 한다. 예를 들어, 급성, 알레르기성 또는 만성 기관지염, 만성 폐색성 기관지염(COPD), 기침, 폐기종, 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 비염 또는 부비동염, 천식, 폐포염, 농부증(Farmer's disease), 과민성 기도, 감염성 기관지염 또는 폐렴, 소아성 천식, 기관지 확장증, 폐섬유증, ARDS(급성 성인 호흡 부전 증후군), 기관지 부종, 폐 부종, 독성 가스의 흡인, 흡입과 같은 각종 원인에 의해 촉발되는 기관지염, 폐렴 또는 간질성 폐렴, 또는 심부전, 방사선, 화학요법, 낭성 섬유증 또는 점액성 점착증의 결과로 나타난 기관지염, 폐렴 또는 간질성 폐렴, 또는 알파1-항트립신 결핍증이 포함된다.
또한, 위장관의 염증성 질환의 치료가 특별히 언급되어야 한다. 예로는 담낭 염증의 급성 또는 만성 염증 변화, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 가성 폴립, 소아 폴립, 심재성 낭성 대장염, 낭성 장 기종, 담관 및 담낭 질환, 예를 들어, 담석 및 응괴, 류마티스 관절염과 같은 관절의 염증성 질환, 또는 피부 및 눈의 염증성 질환이 포함된다.
유육종증의 치료를 우선적으로 언급할 수 있다.
암의 치료도 우선적으로 언급되어야 한다. 예로는 모든 형태의 급성 및 만성 백혈병, 예를 들어, 급성 림프성 및 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 및 만성 골수성 백혈병, 및 골 종양, 예를 들어, 골육종 및 모든 종류의 신경교종, 예를 들어, 희소돌기 아교세포종 및 교아종이 포함된다.
말초 또는 중추신경계 질환의 예방 및 치료도 우선적으로 언급되어야 한다. 예를 들어, 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증; 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상이 포함된다.
특히 바람직하게는, 본 발명은 폐를 포함한 상부 및 하부 호흡기관의 염증성 또는 폐색성 질환, 예를 들어, 알레르기성 비염, 만성 비염, 기관지 확장증, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 섬유성 폐포염, COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 알파-1-항트립신 결핍증, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식과 같은 염증성 및 폐색성 질환의 치료에 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상과 같은 말초 또는 중추신경계 질환의 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 눈의 염증성 질환의 치료, 특히 "안구 건조증"의 치료 및 녹내장 치료에 사용하는 것이 바람직하다. "안구 건조증"이 있는 개인은 안구 불편함(건조, 모래가 낀 느낌; 가려움; 찌르는 듯함/타는 듯함; 통증/쓰림) 및 몽롱함을 겪고 있다. 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소는 이차 전령 cAMP를 분해함으로써 호스트의 생물학적 진행을 조절한다. PDE4 억제제는 항염증 치료요법으로서 집중적으로 조사되었는데, 이는 cAMP 수준의 증가가 다중세포 타입에서 염증 반응을 약화시키는 것으로 공지되어 있기 때문이다(참조: Govek et al, Bioorganic & Med. Chem. Lett 20, (2010), pp. 2928-2932).
게다가, 화학식 I의 화합물을 눈 질환의 치료에, 특히 녹내장 치료에 사용할 수도 있는데, 이는 cAMP의 증가는 높은 세포내압(IOP) 유도된 세포사로부터의 망막 신경절 세포를 보호하고(참조: Seki T. et al, J Mol Neurosci. 2011 Jan;43(1):30-4.), cAMP의 증가는 IOP의 감소(이것이 녹내장 발생의 주요 이유)와 관련(참조: Naveh N. et al., Br J Ophthalmol. 2000 Dec;84(12):1411-4)있음을 나타내기 때문이다.
7. 병용물
화학식 I의 화합물은 단독으로 사용되거나 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 물질과 병용하여 사용될 수 있다. 필요에 따라, 화학식 I의 화합물은 다른 약물학적 활성 물질과 함께 병용될 수도 있다. 이 목적을 위해, 예를 들어, 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 기타 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, MRP4-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제, NSAIDS, COX 2 억제제, EP 4-수용체 길항제, 또는 이들의 이중 또는 삼중 병용물, 예를 들어, 다음 중에서 선택된 1 또는 2종의 화합물과 화학식 I의 화합물의 병용물 중에서 선택된 활성 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
ㆍ EP 4-수용체 길항제, NSAIDS, COX 2 억제제 및 코르티코스테로이드,
ㆍ 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ PDE4-억제제, 코르티코스테로이드, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ EGFR-억제제, PDE4-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ CCR3-억제제, iNOS-억제제(유도성 니트릭 옥사이드 신타제-억제제), WO 2006/120176에 언급된 바와 같은 (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로바이오프테린(이하, "BH4"로서 언급함) 및 이의 유도체 및 SYK-억제제(비장 티로신 키나제 억제제),
ㆍ 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제 및 MRP4-억제제.
본 발명은 또한 각각 위에서 언급한 카테고리의 화합물 중의 하나로부터 선택된 세 가지 활성 물질의 병용물에 관한 것이다.
사용되는 적합한 베타미메틱은 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 진테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테놀, 오시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메테롤, 살메타몰, 소테레놀, 설폰테롤, 티아라미드, 테르부탈린, 톨루부테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1.4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-t-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3.4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3.4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(t-부틸아미노)에탄올로부터 선택된 화합물이다.
본 발명에 따라서, 베타미메틱의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된다. 위에서 언급한 산 부가염 중에서, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염은 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
사용되는 항콜린제는 바람직하게는 임의로 이의 용매화물 또는 수화물 형태의 티오트로피움 염, 옥시트로피움 염, 플루트로피움 염, 이프라트로피움 염, 글리코피로늄 염, 트로스피움 염, 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐-프로피오네이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 메틸 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드로부터 선택된 화합물이다.
위에서 언급한 염에서, 양이온 티오트로피움, 옥시트로피움, 플루트로피움, 이프라트로피움, 글리코피로늄 및 트로스피움은 약리학적 활성 성분이다. 음이온으로서, 위에서 언급한 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 포함하며, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트는 짝이온으로서 바람직하다. 모든 염 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
특별히 중요한 것은 티오트로피움 브로마이드이다. 티오트로피움 브로마이드의 경우, 본 발명에 따르는 약리학적 배합물은 바람직하게는 이를 WO 02/30928로부터 공지되어 있는 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물 형태로 함유한다. 티오트로피움 브로마이드가 본 발명에 따르는 약리학적 배합물에서 무수 형태로 사용되는 경우, WO 03/000265로부터 공지되어 있는 무수 결정성 티오트로피움 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암신놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코르트, RPR-106541, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 화합물이다.
임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암신놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 스테로이드가 특히 바람직하다.
스테로이드에 대한 임의의 참조는 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 참조를 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예로는 알칼리 금속염, 예를 들어, 이의 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용할 수 있는 기타 PDE4 억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드, (-)p-[(4aR*.10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1.6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(t-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된 화합물이다.
EGFR-억제제가 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트,하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용될 수 있는 EP 4 수용체 길항제는 바람직하게는
[N-{[4-(5,9-디에톡시-6-옥소-6,8-디하이드로-7H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린-7일)-3-메틸벤질]설포닐}-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드];
5-부틸-2,4-디하이드로-4-[[2'-[N-(3-메틸-2-티오펜-카보닐)설파모일]바이페닐-4-일]메틸]-2-[(2-트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온;
(4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-플루오로페닐)옥시]페닐}카보닐)아미노]에틸}벤조산;
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤졸 설폰아미드;
4-[[4-(5-메톡시-2-피리디닐)페녹시]메틸]-5-메틸-N-[(2-메틸페닐)설포닐]-2-푸란 카복스아미드;
11알파,15알파-디하이드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-9-옥소-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-13(E) 프로스타노산 메틸 에스테르;
4-시아노-2-[[2-(4-플루오로-1-나프탈레닐)-1-옥소프로필]아미노]-벤젠 부티르산 및
N-{2-[4-(4,9-디에톡시-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-벤조[f]이소인돌-2-일)페닐]아세틸}벤젠설폰아미드
로부터 선택된 화합물이다.
사용될 수 있는 NSAIDS는 바람직하게는 아세클로페낙(Aceclofenac), 아세메탁신(Acemetacin), 아세틸살리실조이레(Acetylsalicylsaure), 알클로페낙(Alclofenac), 알미노프로펜(Alminoprofen), 암페낙(Amfenac), 암피록시캄(Ampiroxicam), 안톨메틴구아실(Antolmetinguacil), 아니롤락(Anirolac), 안트라페닌(Antrafenin), 아자프로파존(Azapropazon), 베노릴라트(Benorilat), 베르모프로펜(Bermoprofen), 빈다리트(Bindarit), 브롬페낙(Bromfenac), 부클록신조이레(Bucloxinsaure), 부콜롬(Bucolom), 부펙사맥(Bufexamac), 부마디존(Bumadizon), 부티부펜(Butibufen), 부틱시라트(Butixirat), 카르바살라트칼슘(Carbasalatcalcium), 카르프로펜(Carprofen), 콜린 마그네슘 트리살리실라트(Cholin Magnesium Trisalicylat), 셀레콕시브(Celecoxib), 신메탁신(Cinmetacin), 신녹시캄(Cinnoxicam), 클리다낙(Clidanac), 클로부자리트(Clobuzarit), 데복사메트(Deboxamet), 덱시부프로펜(Dexibuprofen), 덱스케토프로펜(Dexketoprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 디플루니살(Diflunisal), 드록시캄(Droxicam), 엘테낙(Eltenac), 엔페나민조이레(Enfenaminsaure), 에테르살라트(Etersalat), 에토돌락(Etodolac), 에토페나마트(Etofenamat), 에토리콕시브(Etoricoxib), 페클로부존(Feclobuzon), 펠비낙(Felbinac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로페낙(Fenclofenac), 페노프로펜(Fenoprofen), 펜티아잭(Fentiazac), 페프라디놀(Fepradinol), 페프라존(Feprazon), 플로부펜(Flobufen), 플록타페닌(Floctafenin), 플루페나민조이레(Flufenaminsaure), 플루페니살(Flufenisal), 플루녹사프로펜(Flunoxaprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 플루르비프로페낙세틸(Flurbiprofenaxetil), 푸로페낙(Furofenac), 푸르프로펜(Furprofen), 글루카메탁신(Glucametacin), 이부페낙(Ibufenac), 이부프로펜(Ibuprofen), 인도부펜(Indobufen), 인도메탁신(Indometacin), 인도메탁신파르네실(Indometacinfarnesil), 인도프로펜(Indoprofen), 이속세팍(Isoxepac), 이속시캄(Isoxicam), 케토프로펜(Ketoprofen), 케토롤락(Ketorolac), 로벤자리트(Lobenzarit), 로나졸락(Lonazolac), 로르녹시캄(Lornoxicam), 록소프로펜(Loxoprofen), 루미라콕시브(Lumiracoxib), 메클로페나민조이레(Meclofenaminsaure), 메클로펜(Meclofen), 메페나민조이레(Mefenaminsaure), 멜록시캄(Meloxicam), 메살라진(Mesalazin), 미로프로펜(Miroprofen), 모페졸락(Mofezolac), 나부메톤(Nabumeton), 나프록센(Naproxen), 니플루민조이레(Nifluminsaure), 올살라진(Olsalazin), 옥사프로진(Oxaprozin), 옥시피낙(Oxipinac), 옥시펜부타존(Oxyphenbutazon), 파레콕시브(Parecoxib), 페닐부타존(Phenylbutazon), 펠루비프로펜(Pelubiprofen), 피메프로펜(Pimeprofen), 피라졸락(Pirazolac), 프리록시캄(Priroxicam), 피르프로펜(Pirprofen), 프라노프로펜(Pranoprofen), 프리펠론(Prifelon), 프리노모드(Prinomod), 프로글루메탁신(Proglumetacin), 프로쿠아존(Proquazon), 프로티진조이레(Protizininsaure), 로페콕시브(Rofecoxib), 로마자리트(Romazarit), 살리실아미드(Salicylamid), 살리실조이레(Salicylsaure), 살미스테인(Salmistein), 살나세딘(Salnacedin), 살살라트(Salsalat), 설린닥(Sulindac), 서독시캄(Sudoxicam), 서프로펜(Suprofen), 탈니플루매트(Talniflumat), 테니답(Tenidap), 테노살(Tenosal), 테녹시캄(Tenoxicam), 테폭살린(Tepoxalin), 티아프로펜조이레(Tiaprofensaure), 타르아미드(Taramid), 틸노프로페나르바멜(Tilnoprofenarbamel), 티메가딘(Timegadin), 티노리딘(Tinoridin), 티오피낙(Tiopinac), 톨펜아민조이레(Tolfenaminsaure), 톨메틴(Tolmetin), 우페나매트(Ufenamat), 발데콕시브(Valdecoxib), 시모르프로펜(Ximoprofen), 잘토프로펜(Zaltoprofen) 및 졸리프로펜(Zoliprofen) 중에서 선택된 화합물이다.
사용될 수 있는 COX2-억제제(Coxibe)는 바람직하게는 셀레콕시브, 멜록시캄, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브 중에서 선택된 화합물이다.
사용할 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀린일)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-디클로로-티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아세트산 및 [[2-(4-t-부틸-2-티아졸일)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산으로부터 선택된 화합물이다.
LTD4-길항제가 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트,하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다. LTD4-길항제가 형성할 수 있는 염 또는 유도체란, 예를 들어, 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용되는 EGFR-억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(t-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(t-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 세툭시마브, 트라스트주마브, ABX-EGF 및 Mab ICR-62로부터 선택된 화합물이다.
EGFR-억제제가 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트,하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용할 수 있는 도파민 효능제의 예로는 바람직하게는 브로모크립틴, 카베르골린, α-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 페르골라이드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구라이드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 범주내에서 위에서 언급한 도파민 효능제에 대한 임의의 참조는 존재할 수 있는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 임의로 수화물에 대한 임의의 참조를 포함한다. 위에서 언급한 도파민 효능제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이란, 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
H1-항히스타민제의 예는 바람직하게는 에피나스틴, 세트리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카브아스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메티덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니르아민, 페니르아민, 독실아민, 클로로페녹스아민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 범주 내에서 위에서 언급한 H1-항히스타민제에 대한 임의의 참조는 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 참조를 포함한다.
PAF-길항제의 예로는 바람직하게는 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
사용되는 MRP4-억제제 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물 형태의 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데하이드로에피안드로스테론 3-글루쿠로나이드, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-s-글루타티온, 에스트라디올 17-베타-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3-설페이트, 에스트론 3-설페이트, 플루르비프로펜, 폴레이트, N5-포르밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 클리콜리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 설페이트, 메토트렉세이트, MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀린일)에테닐]페닐]-[[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산), 알파-나프틸-베타-D-글루쿠로나이드, 니트로벤질 머캅토퓨린 리보사이드, 프로베네시드, PSC833, 실데나필, 설핀피라존, 타우로체노드옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 토포테칸, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
iNOS-억제제로서 사용될 수 있는 화합물은 S-(2-아미노에틸)이소티오우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, AMT, L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오 우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시투룰린, L-NA(Nω-니트로-L-아르기닌), L-NAME(Nω-니트로-L-아르기닌메틸에스테르), L-NMMA(NG-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO(Nω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL(Nω-이미노에틸-라이신), (S)-6-아세티미도일아미노-2-아미노-헥산산(1H-테트라졸-5-일)-아미드(SC-51)[참조: J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689], 1400W, (S)-4-(2-아세티미도일아미노-에틸설파닐)-2-아미노-부티르산(GW274150)[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600], 2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(BYK191023)[참조: Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337], 2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴(WO 01/62704), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-4-클로로-벤조니트릴(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-벤조니트릴(WO 2004/041794), (2S,4R)-2-아미노-4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-니코티노니트릴(WO 2004/041794), 4-((S)-3-아미노-4-하이드록시-1-페닐-부틸설파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴(WO 02/090332), 치환된 3-페닐-3,4-디하이드로-1-이소퀴놀린아민, 예를 들어, AR-C102222[참조: J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916], (1S.5S.6R)-7-클로로-5-메틸-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민(ONO-1714)[참조: Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667], (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민[참조: Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101], (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-셀레나졸리딘-2-일리덴아민[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361], 4-아미노테트라하이드로비옵테린[참조: Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121], (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드(FR260330)[참조: Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76], 3-(2,4-디플루오로-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-펜옥시)-에톡시]-2-페닐-피리딘(PPA250)[참조: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57], 메틸 3-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(BBS-1)[참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52], (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실산(2-벤조[1.3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드(BBS-2)[참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52] 및 이의 약리학적 염, 프로드럭 또는 용매화물로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 범위 내에서 iNOS-억제제의 예는 또한 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 iNOS-암호화 핵산과 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 예를 들어, WO 01/52902에는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 iNOS의 발현 조절을 위하여 iNOS-암호화 핵산과 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 기재되어 있다. 특히 WO 01/52902에 기재되어 있는 iNOS-안티센스 올리고뉴클레오타이드는 이의 iNOS 억제제의 유사한 효능을 기반으로 본 발명의 PDE4-억제제와 배합될 수 있다.
SYK-억제제로서 사용될 수 있는 화합물은 바람직하게는 하기 화합물로부터 선택된 화합물이다:
2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-[(3-브로모페닐)아미노]-5-피리미딘카복스아미드;
2-[[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]아미노]-3-피리딘카복스아미드;
6-[[5-플루오로-2-[3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온;
N-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민
7-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-5-일-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-(7-페닐-1,6-나프티리딘-5-일)-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-5일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4'-메틸[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(메틸티오)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N,N-디메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,5-펜탄디아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-프로판올;
4-[5-(4-아미노부톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N'-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[(2-아미노페닐)메틸]-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[6-(디메틸아미노)[1,1'-바이페닐]-3-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-메틸-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-3-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N,N'-비스(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-2,5-디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(페닐메톡시)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N5-(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-N2-(페닐메틸)-2,5-디아민;
N-[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(2'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4'-메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-(4'-메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
2-[[2-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]에틸]티오]-에탄올;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-4-피리미디닐-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-사이클로헥산디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[5-(2-메톡시에톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리디놀;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-3-피롤리디놀;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2-푸라닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,6-나프티리딘-5-아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리딘카복스아미드;
1-[3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]프로필]-2-피롤리디논;
N-[3'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-바이페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-(4'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[4'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-바이페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(2-티에닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(3-피리디닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]메틸아미노]-프로판니트릴;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;
(1R.2S)-N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민,
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-벤젠디메틴아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[3'.5'-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-바이페닐]-4-일]-1,6-나프티리딘-5-일].3-프로판디아민;
N-[7-(3'-메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2.2.6.6-테트라메틸-4-피페리디닐)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
4-[[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥산올;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥산올;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]프로필]-카바메이트.
본 발명은 추가로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 및 또 다른 PDE4B-억제제, 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, EGFR-억제제, MRP4-억제제, LTD4-길항제, iNOS-억제제, PAF-길항제, H1-항히스타민제, 도파민 효능제, SYK 억제제와 같은 활성제의 상기 언급한 그룹으로부터 둘 다 서로 독립적으로 선택된 2개의 추가의 활성제를 포함하는 삼중 병용물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 이중 또는 삼중 병용물의 제조 및 호흡기 질환을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
8. 제형
투여에 적합한 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 용제, 시럽제, 유화제 또는 흡입용 산제 또는 에어로졸이다. 각각의 경우 약제학적 유효 화합물(들)의 함량은 총 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 특정된 용량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다.
당해 제제는 정제 형태로, 산제로서, 캡슐내 산제로서(예: 경질 젤라틴 캡슐), 용제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 흡입 투여의 경우, 활성 물질의 병용물을 산제, 수성 또는 수성-에탄올성 용제로서 제공하거나 추진제 가스 제형화를 사용하여 제공할 수 있다.
따라서, 바람직하게는, 약제학적 제형은 상기 바람직한 양태에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 함량을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물은 경구 투여하는 것이 특히 바람직하고, 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 정제는, 예를 들어, 활성 물질(들)을 공지의 부형제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산마그네슘 또는 탈크와 같은 윤활제, 및/또는 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연제와 혼합함으로써 수득할 수 있다. 상기 정제는 다수의 층을 포함할 수도 있다.
피복 정제는, 상기 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복함으로써 제조할 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 불상용성을 방지하기 위하여, 코어를 다수의 층으로 구성할 수도 있다. 유사하게는, 지연된 방출을 달성하기 위하여, 가능하게는 정제에 대해 상기 언급한 부형제를 사용하여 상기 정제 피복물을 다수의 층으로 구성할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제, 및 풍미 향상제, 예를 들어, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 시럽제는 또한 현탁 보조제, 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 증점제, 예를 들어, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 함유할 수 있다.
1종 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들어, 활성 물질을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 패킹함으로써 제조할 수 있다.
적합한 좌제는 이 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들어, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들어, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들어, 파라핀(예: 석유 분획물), 식물성유(예: 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤); 천연 광물 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 백악), 합성 광물 분말(예: 고분산성 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수설탕, 락토오스 및 글루코오스), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 담체가 포함된다.
경구 투여를 위해, 상기 정제는, 물론, 상기 언급된 담체 이외에, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 타정 공정을 위해 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우 활성 물질을 상기 언급한 부형제와 더불어 각종 풍미 향상제 또는 착색제와 함께 배합할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 흡입 투여하는 것도 바람직하며, 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 이 목적을 위해서는, 화학식 I의 화합물을 흡입에 적합한 형태로 제조해야 한다. 흡입용 제제로는 흡입용 산제, 추진제-함유 정량 에어로졸 또는 추진제-무함유 흡입용 용제가 포함되며, 이들은 통상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 임의로 혼합되어 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 추진제-무함유 흡입용 용제란 용어는 농축물 또는 즉석 사용식(ready-to-use) 멸균 흡입용 용제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제를 명세서의 다음 파트에 더욱 상세히 설명한다.
흡입용 산제
화학식 1의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재할 경우, 다음과 같은 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따른 흡입용 산제를 제조할 수 있다: 단당류(예: 글루코오스 또는 아라비노오스), 이당류(예: 락토오스, 사카로오스, 말토오스), 올리고당 및 다당류(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제와 서로와의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류를 사용하며, 락토오스 또는 글루코오스의 사용이 바람직하고, 특히, 이들의 수화물의 형태가 바람직하나 전적으로 그러한 것은 아니다. 본 발명의 목적을 위하여 특히 바람직한 부형제는 락토오스이며, 락토오스 일수화물이 가장 특히 바람직하다. 상기 성분들을 분쇄 및 미분화하고 최종적으로 함께 혼합함으로써 본 발명에 따른 흡입용 산제의 제조 방법은 종래 기술로부터 공지되어 있다.
추진제-함유 흡입용 에어로졸제
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추진제-함유 흡입용 에어로졸제는 추진제 가스에 용해 또는 분산된 형태의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 흡입용 에어로졸을 제조하기 위해 사용할 수 있는 추진제 가스는 종래 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 추진제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화 유도체와 같은 할로탄화수소로부터 선택된다. 상기 언급된 추진제 가스는 단독으로 또는 이들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 가스는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 불소화 알칸 유도체이다. 본 발명에 따른 용도의 범위 내에서 사용되는, 추진제에 의해 추진되는 흡입용 에어로졸은 공용매, 안정화제, 표면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 다른 성분들도 함유할 수 있다. 이러한 모든 성분들은 당업계에 공지되어 있다.
추진제-무함유 흡입용 용제
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 추진제-무함유 흡입용 용제 및 흡입용 현탁제를 제조하는 데 사용된다. 이 목적을 위해 사용되는 용매로는 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액이 포함된다. 상기 용매는 물 단독이거나 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 용액 또는 현탁액을 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절한다. pH는 무기 또는 유기 산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기 산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 물질 중의 하나와의 산 부가염을 이미 형성한 산을 사용할 수도 있다. 유기 산 중에서는 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요에 따라, 상기 산들의 혼합물을 사용할 수도 있으며, 특히, 예를 들어, 시트르산 또는 아스코르브산과 같이, 이들의 산성화 특성 이외에도 다른 특성을 갖는 산의 경우, 예를 들어, 풍미제, 산화방지제 또는 착화제로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따라, 염산을 사용하여 pH를 조절하는 것이 특히 바람직하다.
공용매 및/또는 다른 부형제들을 본 발명에 따른 목적을 위해 사용되는 추진제-무함유 흡입용 용제에 첨가할 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 것들, 예를 들어, 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 이러한 맥락에서 부형제 및 첨가제란 용어는, 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 품질 특성을 향상시키기 위해 활성 물질 또는 물질들에 의해 약물학적으로 적합한 용매 중에서 제형화될 수 있는 임의의 약물학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 치료와 관련하여 허용될 수 없거나 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제로는, 예를 들어, 대두 레시틴과 같은 계면활성제, 올레산, 폴리소르베이트와 같은 소르비탄 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화제, 산화방지제 및/또는 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 보장 또는 연장시키는 보존제, 풍미제, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 다른 첨가제들이 포함된다. 첨가제로는 또한 등장화제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염도 포함된다. 바람직한 부형제로는, 예를 들어, 아스코르브산(이는 pH 조절을 위해 이미 사용하지 않았다)과 같은 산화방지제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 이와 유사한 비타민 또는 인체 내에서 발생하는 프로비타민이 포함된다. 보존제는 병원체의 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 사용할 수 있다. 적합한 보존제는 당업계에 공지된 것들, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산, 또는 벤조산나트륨과 같은 벤조에이트이며 종래 기술로부터 공지된 농도로 사용한다.
상기 기술된 치료 유형에 대하여, 디하이드로티에노피리미딘 및 상기 기술된 것들로부터 선택된 1종 이상의 배합 파트너들과 함께, 예를 들어, 호흡기 질환, COPD 또는 천식을 포함하는 동봉된 설명서를 함유하는 호흡기 질환 치료용 약제의 즉석 사용 팩이 제공된다.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체.
    화학식 I
    Figure pct00057

    상기 화학식 I에서,
    환 A는 1개 또는 2개의 질소원자를 임의로 포함할 수 있는 6원의 방향족 환이고,
    R은 Cl이고,
    R은 환 A의 파라-, 메타- 또는 오르토-위치에 위치할 수 있고,
    S*는 키랄 중심을 나타내는 황원자이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 Cl이고, R이 환 A의 파라-위치에 위치하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환 A가 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체.
    화학식 II
    Figure pct00058
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에난티오머 및 라세미체.
    화학식 III
    Figure pct00059
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, S*가 R-배열에 존재하는 키랄 중심을 나타내는 황원자인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, S*가 S-배열에 존재하는 키랄 중심을 나타내는 황원자인, 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 4.62Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는, 화학식 III의 결정성 무수 화합물.
  9. 제5항에 있어서, 4.62Å, 6.82Å 및 10.09Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는, 화학식 III의 결정성 무수 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 4.62Å, 4.17Å 및 3.66Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는, 화학식 III의 결정성 무수 화합물.
  11. 제5항에 있어서, 4.62Å, 6.82Å, 10.09Å, 3.93Å 및 4.94Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는, 화학식 III의 결정성 무수 화합물.
  12. 제5항에 있어서, 4.62Å, 4.17Å, 3.66Å, 3.73Å 및 18.47Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는, 화학식 III의 결정성 무수 화합물.
  13. 제5항에 있어서, 4.12Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는, 화학식 III의 결정성 무수 화합물.
  14. 제5항에 있어서, 4.12Å, 4.29Å 및 5.15Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는, 화학식 III의 결정성 무수 화합물.
  15. 제5항에 있어서, 4.12Å, 4.29Å, 5.15Å, 3.95Å 및 3.36Å의 d-값을 갖는 X선 분말 회절 다이아그램에서 반사 피크를 나타내는, 화학식 III의 결정성 무수 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약물(medicament)로서 사용하기 위한 화합물.
  17. PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내제 제15항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 상기 질환이 호흡기 질환, 위장관 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암 및 말초 또는 중추신경계 질환으로부터 선택되는, 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 상기 질환이 증가된 점액 생성, 염증성 및/또는 폐색성 기도 질환이 동반된 호흡기 질환 또는 폐 질환으로부터 선택되는, 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 상기 질환이 COPD, 특발성 폐섬유증, 알파 1 항트립신 결핍증, 만성 부비동염, 천식 및 만성 기관지염으로부터 선택되는, 용도.
  21. 제17항에 있어서, 상기 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 상기 질환이 류마티스 관절염, 유육종증, 안구 건조증 및 녹내장으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환인, 용도.
  22. 제17항에 있어서, 상기 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 상기 질환이 크론병 또는 궤양성 대장염으로부터 선택되는, 용도.
  23. 제17항에 있어서, 상기 PDE4-효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 상기 질환이 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상, 안구 건조증 및 녹내장으로부터 선택되는, 용도.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 베타미메틱, 코르티코스테로이드, 항콜린제, 기타 PDE4 억제제, NSAIDS, COX2-억제제, EP4-수용체 길항제, EGFR-억제제, LTD4-길항제, CCR3-억제제, iNOS-억제제, MRP4-억제제 및 SYK 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질과 병용된 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  26. 화합물 A:
    Figure pct00060

    (여기서, HX는 약제학적으로 허용되는 산이다)
    의 제조방법으로서,
    상기 방법은
    단계 a)에서, 화학물 B
    Figure pct00061

    (여기서, HY는 약제학적으로 허용되는 산이다)를 보란에 의해 환원시키고,
    단계 b)에서, 약제학적으로 허용되는 산 HX가 화합물 A를 수득하기 위해 첨가되는, 단계 a) 및 b)를 포함하는, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 단계 a)에서 환원용 보란이 직접 첨가되는, 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 단계 a)에서 환원용 보란이 동일 반응계에서 생성되는, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 단계 a)에서 환원용 보란이 NaBH4와 I2의 배합물로부터 또는 NaBH4와 BF3-OEt2의 배합물로부터 생성되는, 방법,
  30. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, HX가 토실산 또는 염산인, 방법.
  31. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 B에서의 약제학적으로 허용되는 산 HY가 HC1인, 방법.
  32. 화합물 C:
    Figure pct00062

    (여기서, HX는 토실산, 염산 또는 황산이다)
    의 제조방법으로서,
    상기 방법은
    단계 A)에서 4-시아노-피페리딘을 먼저 산과 접촉시킨 다음, 암모니아와 반응시켜 중간체 E:
    Figure pct00063

    를 수득하고,
    단계 B)에서 중간체 E를 염기의 존재하에 화합물 D:
    Figure pct00064

    와 반응시키고,
    단계 C)에서 산 HX를 첨가하는, 단계 A), B) 및 C)를 포함하는, 방법.
  33. 제31항에 있어서, 단계 A)에서 4-시아노-피페리딘을 염산과 접촉시킨 다음, 암모니아와 반응시켜 중간체 E를 수득하는, 방법.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 단계 B)에서 중간체 E를 나트륨 메탄올레이트의 존재하에 화합물 D와 반응시키는, 방법.
  35. 화학식 VIII의 중간체 및 이의 염.
    화학식 VIII
    Figure pct00065
  36. 화학식 IX의 중간체 및 이의 염.
    화학식 IX
    Figure pct00066

    상기 화학식 IX에서,
    S*는 키랄 중심을 나타내는 황원자이다.
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