CN103889970B - 哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜及其在治疗copd和哮喘中的用途 - Google Patents

哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜及其在治疗copd和哮喘中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜，及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体、水合物和溶剂合物，和这些化合物在治疗呼吸道的炎性疾病或过敏性疾病例如COPD或哮喘中的用途，其中环A为可任选包含一或二个氮原子的6元芳环，和其中R为Cl，和其中R可位于环A的对位、间位或邻位，其中S*为表示手性中心的硫原子。

Description

哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜及其在治疗COPD和哮喘中的用途
本发明涉及式I的新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜
其中环A为6元芳环，其可任选地包含一或二个氮原子，和
其中R为Cl，和
其中R可位于环A的对位、间位或邻位，
其中S*为表示手性中心的硫原子，
且涉及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体、水合物和溶剂合物，和这些化合物在治疗呼吸道的炎性疾病或过敏性疾病(例如COPD或哮喘)中的用途。
背景技术
WO2006/111549以及WO2007/118793各自公开了经哌嗪而非哌啶取代的二氢噻吩并嘧啶亚砜。WO2009/050248公开了哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶，其与本发明化合物的区别在于取代模式。由于本发明化合物特定的取代模式，其不仅是比WO2009/050248中所公开的化合物更有效的PDE4抑制剂，而且其对于发展不必要的胃肠道副作用显示出最小的可能性。
发明内容
出乎意料的是，已发现，本发明化合物是由于其特定的取代模式而尤其适用于治疗炎性疾病。本发明化合物还优于现有技术文献WO2009/050248的相应哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜。
因此，本发明涉及式I化合物及其所有药学上可接受的盐、其对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物
其中环A为6元芳环，其可任选地包含一或二个氮原子，和
其中R为Cl，和
其中R可位于环A的对位、间位或邻位，
其中S*表示硫原子，该硫原子为手性中心。
本发明还涉及上述式I化合物及其所有药学上可接受的盐、其对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物，其中R为Cl，且其中R优选位于环A的对位。
本发明还涉及上述式I化合物及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物，其中环A选自：苯基、吡啶基和嘧啶基。本发明优选涉及上述式I化合物及其所有药学上可接受的盐、其对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物，其中环A选自：苯基、吡啶基和嘧啶基，且其中R是在对位的Cl-取代基。
具体地，本发明涉及式II化合物及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物
具体地，本发明涉及式III化合物及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物
本发明还涉及根据式I、II或III中的一个的上述化合物，其中S*表示硫原子，其表示呈R-构型的手性中心。
本发明还涉及根据式I、II或III中的一个的上述化合物，其中S*表示硫原子，其表示呈S-构型的手性中心。
对于式III化合物而言，已鉴定三种不同的多晶型物、两种不同的无水形式和一种二水合物形式，并通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)来进行鉴别。
图3a显示的是式III的无水形式A的X-射线粉末衍射图(参见实施例2)。在这个式III的无水形式A的XRPD图中，可观测到以下2θ-值和d-值(表1)。
表1：无水形式A的所有可观测到的峰
表2中列出式III化合物的无水形式A的XRPD图的主要峰。
表2：无水形式A的主要峰
表3中列出式III化合物的无水形式A的XRPD图的最显著峰。
表3：无水形式A的显著峰
图3b显示式III的无水形式B的X-射线粉末衍射图(参见实施例2)。在这个式III的无水形式B的XRPD图中，可观测到以下2θ-值和d-值(表4)。
表4：无水形式B的所有可观测到的峰
表5中列出式III化合物的无水形式B的XRPD图的主要峰。
表5：无水形式B的主要峰
表6中列出式III化合物的无水形式B的XRPD图的最显著峰。
表6：无水形式B的显著峰
因此，本发明涉及式III的结晶无水化合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为
此外，本发明涉及式III的结晶无水化合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为和
此外，本发明涉及式III的结晶无水化合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为和
此外，本发明涉及式III的结晶无水化合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为和
此外，本发明涉及式III的结晶无水化合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为和
图3c显示式III的二水合物形式C的X-射线粉末衍射图(参见实施例2)。在此式III的二水合物形式C的XRPD图中，可观测到以下2θ-值和d-值(表7)。
表7：二水合物形式C的所有可观测到的峰
表8中列出式III化合物的二水合物形式C的XRPD图的主要峰。
表8：二水合物形式C的主要峰
表9中列出式III化合物的二水合物形式C的XRPD图的最显著峰。
表9：二水合物形式C的显著峰
因此，本发明涉及式III的结晶二水合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为
本发明也涉及式III的结晶二水合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为和
本发明还涉及式III的结晶二水合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为和
在另一方面，本发明涉及上述化合物，其用作药物。
本发明的另一方面涉及一种治疗可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者给予一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的步骤。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的用途，其用于制备治疗和/或预防可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病的药物。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物，其用于治疗和/或预防可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病。
本发明还涉及在治疗可通过抑制PDE4-酶而得到治疗中的疾病的上述方法，该方法包括向有此需要的患者给予一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的步骤，其特征在于待治疗的疾病选自：呼吸疾病、胃肠疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症和外围或中枢神经系统疾病。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的用途，其用于制备治疗和/或预防可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病的药物，其中待治疗的疾病选自：呼吸疾病、胃肠疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症和外围或中枢神经系统疾病。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物，其用于治疗和/或预防可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病，其中待治疗的疾病选自：呼吸疾病、胃肠疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症和外围或中枢神经系统疾病。
本发明还涉及治疗选自以下疾病的上述方法：伴随黏液产生增加、发炎和/或呼吸道阻塞性疾病的呼吸或肺部疾病，该方法包括向有此需要的患者给予一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的步骤。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的用途，其用于制备治疗和/或预防选自以下疾病的药物：伴随黏液产生增加、发炎和/或呼吸道阻塞性疾病的呼吸或肺部疾病，该方法包括向有此需要的患者给予一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的步骤。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：伴随黏液产生增加、发炎和/或呼吸道阻塞性疾病的呼吸或肺部疾病，其包括给予一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的步骤。
本发明还涉及治疗选自以下疾病的上述方法：COPD、慢性鼻窦炎、特发性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、哮喘和慢性支气管炎，该方法包括向有此需要的患者给予一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的步骤。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的用途，其用于制备治疗和/或预防选自以下疾病的药物：COPD、慢性鼻窦炎、特发性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、哮喘和慢性支气管炎。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：COPD、慢性鼻窦炎、特发性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、哮喘和慢性支气管炎。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的用途，其用于制备治疗和/或预防选自以下疾病的药物：类风湿性关节炎、结节病、青光眼和干眼综合征。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：类风湿性关节炎、结节病、青光眼和干眼综合征。
本发明还涉及治疗选自以下疾病的上述方法：阶段性回肠炎(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎，该方法包括向有此需要的患者给予一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的步骤。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的用途，其用于制备治疗和/或预防选自以下疾病的药物：阶段性回肠炎和溃疡性结肠炎。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：阶段性回肠炎和溃疡性结肠炎。
本发明还涉及治疗选自以下疾病的上述方法：抑郁症、双相抑郁症或躁狂性抑郁症、急性和慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、急性和慢性多发性硬化症或急性和慢性疼痛和由中风、缺氧或颅-脑创伤所引起的脑损伤，该方法包括向有此需要的患者给予一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的步骤。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的用途，其用于制备治疗和/或预防选自以下疾病的药物：抑郁症、双相抑郁症或躁狂性抑郁症、急性和慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、急性和慢性多发性硬化症或急性和慢性疼痛和由中风、缺氧或颅-脑创伤所引起的脑损伤。
此外，本发明涉及一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：抑郁症、双相抑郁症或躁狂性抑郁症、急性和慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、急性和慢性多发性硬化症或急性和慢性疼痛和由中风、缺氧或颅-脑创伤所引起的脑损伤。
在另一方面，本发明涉及包含至少一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及一种特征如下的药物组合物，其包含至少一种根据式I、II或III中的至少一个的上述化合物与一种或多种选自以下的活性物质的组合：β模拟剂(betamimetics)、皮质类固醇、抗胆碱能类、其它PDE4抑制剂、NSAIDS、COX2抑制剂、EP4受体拮抗剂、EGFR-抑制剂、LTD4-拮抗剂、CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂、MRP4-抑制剂和SYK抑制剂。
在另一方面，本发明涉及一种制备化合物A的方法
其中HX为药学上可接受的酸，
该方法包括步骤a)和b)，其中
在步骤a)中化合物B被硼烷所还原
其中HY为药学上可接受的酸，
且其中
在步骤b)中加入药学上可接受的酸HX，以得到化合物A。
在制备化合物A的上述方法的实施方案中，步骤a)中用于还原的硼烷是直接加入的。
在制备化合物A的上述方法的另一实施方案中，步骤a)中用于还原的硼烷是在原位产生的。
在制备化合物A的上述方法的优选实施方案中，步骤a)中用于还原的硼烷是通过NaBH4和I2的组合或通过NaBH4和BF3-OEt2的组合在原位产生的。
在制备化合物A中的一个的上述方法的另一优选实施方案中，酸HX选自对甲苯磺酸或盐酸。
在制备化合物A中的一个的上述方法的另一实施方案中，化合物B中药学上可接受的酸HY为HCl。
在另一方面，本发明涉及一种制备化合物C的方法
其中HX为对甲苯磺酸、盐酸或硫酸，
该方法包括步骤i)、ii)和iii)，
其中在步骤i)中，将4-氰基-哌啶先与酸接触，然后与氨水反应，以得到中间体E
且其中在步骤ii)中，将中间体E在碱存在下与化合物D反应
且其中在步骤iii)中，加入酸HX。
在制备化合物C的上述方法的优选实施方案中，在步骤i)中，将4-氰基-哌啶与盐酸接触，然后与氨水反应，以得到中间体E。
在制备化合物C的上述方法的优选实施方案中，在步骤ii)中，将中间体E在甲醇钠存在下与化合物D反应。
在另一方面，本发明涉及式VIII中间体
及其盐。
在另一方面，本发明涉及式IX中间体
及其盐，
其中S*表示硫原子，该硫原子表示手性中心。
通式I、II和III化合物包含碱性基团。因此，通式I、II和III化合物可与药学上可接受的无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或与有机酸(例如，马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成盐。
如上所述，式I、II和III化合物可转化为其药理上可接受的盐，以用作药物制剂。例如，这些化合物可与无机酸或与有机酸形成生理上和药理上可接受的酸加成盐。为生产式I、II和III化合物的这些酸加成盐，可使用例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。此外，可使用上述酸的混合物。
式I、II和III化合物也可以以下形式存在：其单个光学异构物或对映异构体形式、单个对映异构体的混合物、或以其外消旋体形式，以及以其游离碱形式或以其与药理上可接受的酸形成的酸加成盐形式，例如，与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或与有机酸(例如，草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐。
本发明化合物也可以其消旋形式存在，但也可以一种纯对映异构体形式(即以其(R)-或以其(S)-形式)存在。
如前所述，式I、II和III化合物的药理上可接受的盐也是本发明的一优选方面。这些式I、II和III化合物的药理上可接受的盐也可以其水合物形式(例如，单水合物或二水合物)和/或以其溶剂合物形式存在。
本文将式I、II或III化合物的溶剂合物定义为在其晶格内包含溶剂分子(例如，乙醇、甲醇等)的式I、II或III的各化合物的结晶盐。
本文将式I、II或III化合物的水合物定义为在其晶格内包含结晶水的式I、II或III化合物的结晶盐。
合成方法
实施例1和2的制备：
反应式1：
3.1.化合物VII的制备：
反应式2
3.1.1：3-硫杂己二酸二甲酯(化合物III)的合成
将巯基乙酸甲酯(292g，2.61mol)和哌啶(4.43g，0.052mol)加至配有加液漏斗、机械搅拌器、N2管线和热电偶温度计的惰化夹套式反应器。然后经30分钟，缓慢加入丙烯酸甲酯(250g，2.87mol)，使温度保持在约45℃。在加入完成后，将该混合物在45℃搅拌30分钟。加入哌啶(17.9g，210mmol)，并在45℃持续搅拌30分钟(以清除过量的丙烯酸酯)。加入叔丁基甲基醚(MTBE)(251ml)，将该混合物冷却至15℃，并加入1MHCl(251ml)。将该混合物搅拌5分钟，并收集有机层，并用水(251ml)洗涤。在50℃减压下通过蒸馏将该混合物浓缩至最小体积。加入二氯甲烷(251ml)，并在40-45℃减压下通过蒸馏再次浓缩该混合物。在下一步中使用粗产物III(480g)，无需进一步纯化。
3.1.2：3-氧代-四氢噻吩-2-甲酸甲酯(化合物IV)的合成
将TiCl4(1.0MCH2Cl2,1.16L；1.16mol)加至配有温度探针、机械搅拌器和滴液漏斗的惰化且干燥的夹套式反应器。将反应器内容物冷却至-10℃，并在-10℃或低于-10℃加入异丙醇(89.6ml，1.16mol)。在-10℃搅拌该混合物30分钟，经1小时，缓慢加入3-硫杂己二酸二甲酯(200g，1.01mol)，使内部温度保持在-10℃或低于-10℃。在-10℃将该反应再搅拌30分钟，并经1.5小时，缓慢加入Et3N(489mL，3.49mol)，使内部温度保持在10℃或低于-10℃。在-10℃或低于-10℃将该化合物搅拌1.5小时。缓慢加入3NHCl(1.01L；3.03mol)，使内部温度保持在低于10℃。将温度升至30℃并搅拌该混合物1小时。将该混合物静置，收集所述有机层，并用二氯甲烷(1.5l/萃取)萃取所述水层两次。用水(1.5l/洗涤)洗涤合并的有机部分两次，并用MgSO4(40g)干燥。在25-35℃减压下将所得溶液浓缩至最小体积，以得到粗产物IV(148.6g)。IV的光谱数据与文献值一致(Liu,H.-J.;Teng,K.N.Can.J.Chem.1982,60,437)。
3.1.3：3-脲基-4,5-二氢-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物V)的合成
将尿素(2.16kg,35.9mol)加至配有搅拌器、N2管线和热电偶温度计的干燥夹套式反应器中。加入3-氧代-四氢-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物IV，3.0kg)，然后加入甲醇(4.5l)。在20-25℃加入浓HCl(297ml，3.59mol)，并在回流下搅拌该混合物4-6小时。将该反应混合物冷却至0℃，并通过过滤收集所得固体。用水洗涤滤饼两次(2l水/洗涤)，并在50℃真空烘箱中干燥，以得到4.17kg(83%w/w)化合物V(95%产率)，1HNMR(500MHz,(CD3)2SO)δ3.10(dd,2H,J=8.5,8.5Hz),3.50(dd,2H,J=8.5,8.5Hz),3.73(s,3H),6.50-7.20(bs,2H),9.47(s,1H)；13CNMR(125MHz,(CD3)2SO)δ28.7,37.8,52.4,100.0,151.6,154.7,165.7；对C7H11N2O3S进行LCMS(EI)分析，(M+H)+计算值：203.0，测量值：203.0。
3.1.4：6,7-二氢-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(化合物VI)的合成
在标准室温，将化合物V(2.0kg,9.47mol)加至水(6.0l)与NaOH(379g，9.47mol)的溶液中。在85℃将上述混合物搅拌3小时。冷却至0℃后，缓慢加入浓HCl(861ml，10.4mol)，直至该溶液pH为0-1。将该混合物冷却至0℃，搅拌5-10分钟，并通过过滤收集所得固体。用水(1l/漂洗)彻底洗涤滤饼两次，风干2-3小时(吸式)，然后在50℃真空烘箱中进一步干燥12-16小时，以得到1.67kg化合物VI。1HNMR(500MHz,(CD3)2SO)δ3.11(dd,2H,J=8.5,8.5Hz),3.31(dd,2H,J=8.5,8.5Hz),11.14(s,1H),11.38(s,1H);13CNMR(125MHz,(CD3)2SO)δ29.3,35.4,108.5,150.5,152.4,160.4；对C6H7N2O2S进行LCMS(EI)分析，(M+H)+计算值：171.0，测量值：171.0。
3.1.5：2.4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(化合物VII)的合成：
将800g固体化合物VI(4.66mol)加至配有温度探针、机械搅拌器和滴液漏斗的惰化且干燥的夹套式反应器(反应器1)中。经30分钟至1小时，加入1.5升(9.31mol)二乙苯胺，使温度保持在25℃或低于25℃。将内部温度升至105-110℃，并经5-10分钟，将0.68当量(868ml，总量的34%)的三氯氧磷加至反应器(反应器1)中。当室内温度开始下降时，使内部温度保持在110℃，并在30-40分钟的时间内再次加入剩余POCl3(1.32当量或总量的66%)。将内部温度调整为105-110℃，并将该化合物搅拌18-24小时，或直至反应完全(HPLC分析)。将该混合物冷却至45℃，并在45℃加入THF(400mL)。将上述粗制混合物置于二次干燥的容器(secondarydryvessel)或反应器(容器或反应器2)中。将4.8l水加入反应器1中，并冷却至5℃。然后将粗制反应混合物(在反应器或容器2中)缓慢加入含水的反应器1中，使温度保持在5-10℃。在5℃将该化合物搅拌30分钟至1小时，并通过过滤收集所得固体。用水(1.6l/漂洗)漂洗滤饼两次，并使该滤饼在漏斗中风干6-8小时，以得到964g(92%w/w；88%产率)粗制化合物VII。将二氯甲烷(4.6L)加至10L反应器中。将粗制化合物VII和活性碳(46.2g)加至该反应器中，将该混合物加热至40℃并搅拌20分钟。通过过滤收集所得溶液，通过过滤介质除去活性炭。用二氯甲烷(175ml/漂洗)漂洗所述滤饼两次。在减压下将所述溶液浓缩至最小可搅拌体积，并通过与最小量石油醚蒸馏除去剩余二氯甲烷。将额外的石油醚(1.3l)加至反应器中，将该混合物冷却至10℃并搅拌1小时。通过过滤收集所得固体，并用石油醚(150ml/漂洗)漂洗滤饼两次。在漏斗(吸式)中风干滤饼，直至其看起来干燥。将所得固体化合物VII转移至合适的配衡容器(taredcontainer)，并在50℃烘箱中干燥6小时，以得到最终产物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.45-3.56(m,4H)；13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ29.3,36.5,134.8,151.0,154.1,175.9。
3.2实施例1的制备：
反应式3：
3.2.1：化合物A的合成
在氮气下将NaBH4(28.6g，757mmol，2.87当量)和THF(500ml)加至2L反应器中，并将该混合物冷却至-5℃。制备I2在125mLTHF中的溶液(63.6g，251mmol，0.95当量)，并经45分钟，将其缓慢加至反应器中，使内部温度保持在-5至5℃。然后使用42mLTHF漂洗加液漏斗。然后在-6℃加入化合物B(50g，264mmol，1当量)，然后将温度升至约5℃。然后将反应混合物加热至65℃23小时(注意：通过GC/FID分析反应转化率，其通过用MeOH将0.1mL反应混合物淬灭，然后用0.5mLTHF/乙酸酐/TEA的5/2/2混合物将该反应混合物衍生)。然后经20分钟，缓慢地将83mLMeOH加至反应混合物中，使温度保持在20-27℃。将反应混合物浓缩至最小可搅拌体积，并加入500mL2-甲基四氢呋喃(MeTHF)。然后加入485g25重量%NaOH水溶液(11.5当量)，将固体溶解。分离层，并用500ml2-甲基四氢呋喃(MeTHF)萃取该水相两次。然后将有机物经硅藻土和MgSO4垫层过滤，并用50mL2-甲基四氢呋喃(MeTHF)漂洗。制备对甲苯磺酸单水合物(51g，264mmol，1当量)在MeTHF(100ml)中的溶液，并将其加至所述有机物中(或者可用HCl，以得到化合物A的盐酸盐)。得到均质的淡黄色溶液。将该溶液浓缩至约275-300mL，并确定水含量。加入额外的MeTHF，并浓缩至初始体积，直至水含量<0.1%。过滤所得固体，并用50mlMeTHF漂洗，在漏斗中干燥过夜，然后在50℃真空烘箱中进一步干燥。收集到61.71g化合物A：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.70-1.92(m,2H),1.94-2.03(m,2H),2.04-2.18(m,2H),2.29(s,3H),3.55(s,3H),5.47(brs,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.95(brs,3H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ13.3,20.8,56.4,63.5,125.5,128.1,137.8,145.4。
3.2.2：化合物VIII的合成
依次将中间体VII(180g，852mmol)和A(129g，937mol)加至配有冷凝器、热电偶温度计和氮气管线的多颈容器中。然后在22℃加入乙腈(900ml)和三乙胺(594ml，4.26mol)，并将所述化合物在75-77℃搅拌12小时。经20分钟，缓慢加入水(1.2l)，在40℃向混合物中加入化合物VIII晶体(0.3g)，然后经2小时冷却至25℃。将该化合物在标准室温再搅拌12小时，并通过过滤回收所得固体。用水/MeCN的2:1混合物(400mL)漂洗该滤饼，然后用水(200ml)进行漂洗。在50℃真空中干燥所得固体12小时，得到132g(57%产率)化合物VIII：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.85-2.05(m,2H),2.10-2.21(m,2H),2.32-2.41(m,2H),3.27(dd,J=8.0,8.4Hz,2H),3.43(dd,J=8.0,8.4Hz,2H),3.91(s,2H),4.67(s,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ14.8,30.7,31.2,36.7,59.7,67.6,114.7,156.1,156.2,168.0。
3.2.3：化合物IX的合成
在20℃氮气下，将化合物VIII(122g，429mmol)、S-(-)-1,1'-联-2-萘酚(S-(-)-BINOL)(12.4g，42.9mmol)、二氯甲烷(608mL)、Ti(OiPr)4(6.54mL，21.4mmol)和水(7.72ml，429mmol)加至2L的多颈烧瓶中，并搅拌1小时。在21℃一次性加入过氧化叔丁醇(70%在水中，62.3ml，472mmol)；该混合物变为完全均匀，且温度升至约40℃。将该混合物降至标准室温，搅拌1.5小时并过滤。用乙酸异丙酯(243ml/漂洗)漂洗所述滤饼两次，并在过滤器中风干该滤饼>6小时，得到114.4g化合物IX。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.85(m,2H),2.14-2.34(m,4H),2.98-3.08(m,1H),3.09-3.19(m,1H),3.30-3.40(模糊m,1H),3.50-3.62(m,1H),3.65-3.77(m,2H),4.91(t,J=6Hz,1H),8.63(s,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ14.5,29.6,29.8,32.6,48.6,59.2,62.8,119.0,157.8,161.4,175.3。
当S-(-)-1,1'-联-2-萘酚被R-(+)-1,1'-联-2-萘酚替代时，可产生化合物IX的其它对映异构体。化合物IX的外消旋体可通过本领域技术人员所熟知的排除手性试剂和条件的方法产生。WO06/111549中提供制备消旋亚砜的操作过程的实施例。
3.2.4：实施例1的合成
将亚砜IX(6.48g;22.5mmol)、4-(4-氯苯基)-哌啶盐酸盐C(5.75g;24.8mmol)(或者化合物C的对TsOH-盐或H2SO4-盐)和N,N-二异丙基乙胺(12.4ml;72.1mmol)混合于47ml二烷中。将所得混合物加至三个20ml小瓶中，在微波炉中加热至120℃持续25分钟。冷却至室温后，将反应混合物倾倒在冰水上。滤出所得沉淀物，将其溶解在500ml乙酸乙酯，并加热回流。回流后，将该混合物在冰浴中冷却，并滤出所得沉淀物，并将其在50℃减压下于干燥盒子中干燥，得到7.57g实施例1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43-1.57(m,2H),1.67-1.85(m,4H),2.11-2.21(m,2H),2.26-2.43(m,2H),2.80-3.01(m,5H),3.17-3.47(m,积分被水峰削弱),3.67-3.76(m,2H),4.74-4.86(m,3H),7.25-7.36(m,5H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ14.3,29.4,29.6,32.3,32.5,41.4,44.2,48.5,58.4,63.6,109.2,128.2,128.6,130.5,144.7,157.6,161.5,174.7。
3.3实施例2的制备：
反应式4：
3.3.1：化合物G的制备
反应式5：
3.3.1.1：化合物E的合成
将在二烷中的4MHCl(225ml，3当量，900mmol)加至500ml配有机械搅拌器、温度探针和氩气管线的3-颈夹套式反应器。将该溶液冷却至0℃，并在约30分钟内加入4-氰基哌啶(33.04g，300mmol)，然后加入甲醇(36.4ml，900mmol，3当量)，同时保持该温度低于10℃(温度上升)。将上述混合物在标准室温搅拌6-8小时，直至通过在D2O的等分试样的1HNMR分析观测到完全转化(30分钟后澄清溶液变成白色浆液)。将该混合物冷却至5℃，并加入在甲醇中的25重量%NaOMe(129.6g，600mmol，2当量)，同时保持温度低于15℃。然后将该化合物搅拌1小时。将7.0N在甲醇中的氨水(64.2ml，1.5当量，450mmol)加至上述混合物，并在标准室温搅拌2小时。将该混合物在60℃减压浓缩至约250ml的体积，得到粗制的化合物E的溶液，使用不需分离：
1HNMR(400MHz,D2O)δ1.80-1.95(m,2H),2.15(brd,J=4.4Hz,2H),2.79-2.90(m,1H),3.02(ddd,J=13.2,13.2,3.0Hz,2H),3.48(m,2H)。
3.3.1.2：化合物G的合成
将中间体化合物E的上述溶液冷却至约20℃，并加入25重量%在甲醇中的NaOMe(162g，2.5当量，750mmol)。然后将该化合物搅拌30分钟。在标准室温，经约30分钟分两批将化合物D(=(Z)-N-(2-氯-3-(二甲氨基)亚烯丙基)-N-甲基甲烷-六氟磷酸铵(V))，(82.3g95重量%纯度，0.85当量，255mmol)加至上述混合物，并在室温搅拌3小时。将该混合物在60℃减压浓缩至约200ml的体积。加入2-甲基四氢呋喃(400ml)，并在60℃减压下还将该混合物浓缩至约150ml的体积。加入2-甲基四氢呋喃(250ml)，将该混合物冷却至约20℃，加入水(150ml)，并将该化合物搅拌5分钟。分离层并收集有机层。使用30%NaOH水溶液(120ml)洗涤该有机层并分离所述层。将该有机物浓缩至最小可搅拌体积(约150mL)并加入正丙醇(350ml)。在约65℃，经10分钟将在正丙醇(0.85当量，255mmol，48.4g在100ml正丙醇)中的对甲苯磺酸单水合物溶液加至上述澄清溶液。在约65℃减压浓缩上述混合物，以保持在约350ml，且水<1.0%(建议含水量低于1.0%，避免产物流失至母液中)。将这批冷却至20℃，同时搅拌3小时。过滤固体，使用滤液漂洗，然后使用正丙醇(120mL)漂洗，在65℃真空烘箱中真空干燥12小时后，得到111g(通过检测为68%w/w，75.48g)化合物G。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.83-1.99(m,2H),2.13(d,J=12Hz,2H),2.97(s,3H),3.0-3.11(m,2H),3.13-3.23(m,1H),3.30-3.42(m,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),8.47(br,2H),8.91(s,2H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ20.7,27.0,40.8,42.8,125.5,128.1,128.8,137.9,145.2,155.8,169.0。
3.3.2：实施例2的合成
在氮气下，将化合物IX(86.5g，291mmol，1当量)、化合物G(160g，305mmol，1.05当量)、四氢呋喃(THF)(484ml)、水(121ml)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，127ml，727mmol，2.5当量)全部加至3L的圆底烧瓶中，并加热至65℃3小时。然后在65℃的温度加入水(1125ml，13ml/g化合物IX)并搅拌2小时，同时冷却至20℃。过滤该混合物，并使用173ml丙酮洗涤该滤饼两次。然后将该滤饼置于漏斗上干燥过夜，以得到116.7g实施例2：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.95(m,4H),2.02-2.11(m,2H),2.12-2.26(m,2H),2.38(q,J=9.6Hz,2H),2.93-3.12(m,4H),3.12-3.22(m,1H),3.28-3.39(m,1H),3.53-3.65(m,1H),3.80(d,J=5.6Hz,2H),4.42(t,J=5.2Hz,1H),4.82(brd,J=11.2Hz,2H),6.47(s,1H),8.62(s,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ14.8,30.0,30.1,30.6,32.7,44.3,49.4,59.1,68.2,107.5,129.1,155.5,159.0,162.3,170.5,174.6。
3.3.2.1：结晶成实施例2的无水形式A
制备晶种(无水形式A)
将少量粗制的实施例2(1-2mg)悬浮于约0.1ml以下溶剂中：乙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1-丙醇、2-丁醇和乙腈。一个加热/冷却循环后，通过X-射线粉末衍射分析混悬液中所得结晶无水形式A的样品。
a.从乙酸、二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯啶酮中结晶：
在>60℃的温度，将约1g粗制实施例2溶解在10ml的极性有机溶剂(例如，乙酸、二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯啶酮)中。将该溶液冷却至30-40℃，并加入抗溶剂(约5-10ml)，例如，异丙醇、乙醇或丙酮。向溶液接种实施例2的无水形式A晶体并冷却至20℃。加入额外量的抗溶剂(5-10ml)，以提高产率。在1小时冷却过程中过滤所得浆液，并在60℃真空干燥该湿滤饼。由存档的无水形式A标准品的X-射线粉末衍射(XRPD)确认所得到白色固体为无水形式A。
b.从四氢呋喃/水中结晶：
在>60℃的温度，将约1g粗制实施例2溶解在10ml的四氢呋喃/水混合物(8:2，v/v)中。将该溶液冷却至40-50℃，接种实施例2的无水形式A晶体，经不到1小时，再冷却至20℃。将约5-10ml抗溶剂(一种有机溶剂，例如，异丙醇、乙醇或丙酮)加至所述浆液。在加入抗溶剂后1小时内过滤所得浆液，并在60℃真空干燥该湿滤饼。由存档的无水形式A标准品的X-射线粉末衍射(XRPD)确认所得到白色固体为的无水形式A。
c.从二水合物中干燥出来：
在布氏漏斗上使用约5ml无水溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇或丙酮)洗涤约1g二水合物形式的实施例2。然后在60℃真空干燥该湿滤饼。由存档的无水形式A标准品的X-射线粉末衍射(XRPD)确认所得到的白色固体为无水形式A。
3.3.2.2：结晶成实施例2的无水形式B
制备无水形式B的晶种
将少量粗制实施例2(1-2mg)悬浮于约0.1ml2-丙醇与水的混合物(一个含3.3%水，而另一个含6.6%水)中。在一个加热/冷却循环后，混悬液中所得到的样品的结晶无水形式B通过X-射线粉末衍射分析。使在无水2-丙醇中的样品接受相同条件处理，得到形式A和形式B的混合物，通过X-射线粉末衍射分析。形式A和形式B的混合物，在20℃于水以及以下溶剂的混合物中浆化4天：甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇和丙酮(皆含约9%水)，得到形式B，其通过X-射线粉末衍射分析。
a.从正丙醇/水中结晶：
在>65℃的温度，将10g粗制实施例2溶解在160ml的正丙醇/水混合物(9:1，v/v)中。将该溶液冷却至60℃，接种实施例2的无水形式B晶体，并存放0.5小时。在至少5小时内将该浆液冷却至30℃。任选地，将该浆液在30℃减压蒸馏，使体积减少至约80-100ml，进而使产率最大化。将该浆液进一步冷却至0℃，并将该浆液存放至少8小时，或直至检测不到无水形式A。过滤该浆液，并在60℃真空干燥该湿滤饼。得到白色固体状的实施例2的无水形式B，产率为90%。X-射线粉末衍射(XRPD)符合存档的无水形式B标准品。
b.从四氢呋喃/水中结晶：
在>60℃的温度，将约1g粗制实施例2溶解在10ml的四氢呋喃/水混合物(8:2，v/v)中。将该溶液冷却至40-50℃，接种实施例2的无水形式B晶体，并经2小时再冷却至20℃。将约10ml抗溶剂(一种有机溶剂，例如，异丙醇、乙醇或丙酮)加至所述浆液。将所得浆液存放至少8小时，或直至检测不到无水形式A。然后过滤该浆液，并在60℃真空干燥该湿滤饼。得到白色固体状的实施例2的无水形式B。X-射线粉末衍射(XRPD)符合存档的无水形式B标准品。
c.自二水合物转化：
将约1g实施例2的二水合物悬浮于5-10ml无水溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或乙腈)中。向该混悬液接种实施例2的无水形式B晶体，并在20-40℃搅拌至少4小时，或者直至完全转化为无水形式B，通过X-射线粉末衍射(XRPD)分析判定。
d.自无水形式A转化：
将约1g实施例2的无水形式A悬浮于5-10ml无水溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或乙腈)中。向该混悬液接种实施例2的无水形式B晶体并在20-40℃搅拌至少4小时，或直至完全转化为无水形式B，通过X-射线粉末衍射(XRPD)分析判定。
3.3.2.3：结晶成实施例2的二水合物形式
制备二水合物形式的晶种
在20℃，将实施例2的无水形式A和无水形式B晶体混合物在2-丁酮/水(含9%水)中浆化4天。得到二水合物晶体，通过X-射线粉末衍射分析证实。
a.从正丙醇/水中结晶：
在>65℃的温度，将10g粗制实施例2溶解在120ml的正丙醇/水混合物(8:2，v/v)中。将该溶液冷却至50℃，接种实施例2的二水合物晶体，并存放0.5小时。将水(约60-100ml)加至所述浆液。经至少5小时，将该浆液冷却至20℃，然后存放至少8小时。过滤该浆液，并用水洗涤该湿滤饼，然后风干。
b.从THF/水中结晶：
在>60℃的温度，将约1g粗制实施例2溶解在10ml的四氢呋喃/水混合物(8:2，v/v)中。将该溶液冷却至30-50℃，接种实施例2的二水合物晶体，并经2小时，进一步冷却至20℃。将约10ml水加至所述浆液。将所得浆液存放至少8小时。过滤该浆液，并用水洗涤该湿滤饼，然后风干。产物的X-射线粉末衍射(XRPD)显示其二水合物图谱。
c.自无水形式A或无水形式B转化：
将约1g实施例2的无水形式A或无水形式B悬浮于约5-10ml至少30%水与一种有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃)的混合物中。向该混悬液接种实施例2的二水合物晶体，并在20℃搅拌至少4小时或直至完全转化为二水合物形式，通过X-射线粉末衍射(XRPD)分析判定。过滤该浆液，并用水洗涤该湿滤饼，然后风干。
实施例2的多晶型物是由X-射线粉末衍射(XRPD)表征，如显示X-射线粉末衍射图的图3a、3b和3c以及具有所有可观测到的反射峰的表格中所示。为进行X-射线粉末衍射分析，使用具有450W功率(30kV-15mA)X-射线发生器的RigakuMiniflexIIinstrument(光学器件：可变发散狭缝)。测角器范围为3.0-35.0°2θ，和扫描速率为0.02°2θ/分钟，精确度大于0.01°。单色器使用箔过滤器/石墨，而侦测器使用闪烁计数器，Nal23.0mm直径。在低背景Si(510)样品架上分析该样品。
实施例2的多晶型物还是由具有TAInstrumentsDSCQ1000的差示扫描量热法(DSC)表征，如图4a、5a和6a中所示。在N2流下，在未密封的铝盘中分析该样品。测量所用的升温斜率为10℃/分钟，自20℃升至300℃。
实施例2的多晶型物还是由具有TAInstrumentsTGAQ500的热重分析(TGA)表征，如图4b、5b和6b中所示。在N2流下，在开口铂样品盘中分析该样品。测量所用的升温斜率为10℃/分钟，自20℃升至300℃。
附图说明：
图1a：接受实施例1的大鼠的胃排空
图1b：接受实施例1的大鼠的肠道蠕动
图2a：接受实施例2的大鼠的胃排空
图2b：接受实施例2的大鼠的肠道蠕动
图3a：实施例2的无水形式A的X-射线粉末衍射图
图3b：实施例2的无水形式B的X-射线粉末衍射图
图3c：实施例2的二水合物形式C的X-射线粉末衍射图
图4a：实施例2的无水形式A的示差扫描量热法(DSC)(DSC表明熔融吸热在约235℃，然后当持续加热至熔融以上时分解)
图4b：实施例2的无水形式A的热重分析(TGA)(TGA显示形式B的挥发内容物(指非溶剂化形式)可忽视不计，如高达熔融温度的最小重量损失(0.145%)所显示)
图5a：实施例2的无水形式B的示差扫描量热法(DSC)(DSC指示在约218℃发生固-固转变或同时熔融/再结晶。所得形式最有可能是无水形式A，如熔融放热在235℃所示，其与形式A熔点一致。在形式A熔融后，当加热至240℃以上时，该化合物被分解)
图5b：实施例2的无水形式B的热重分析(TGA)(TGA显示形式B的挥发内容物(指非溶剂化形式)可忽视不计，如高达熔融温度的最小重量损失(0.057%)所示)
图6a：实施例2的二水合物形式C的示差扫描量热法(DSC)(DSC表明发生低温脱水作用，如在<100℃的大幅吸热所示。脱水固体最有可能是形式A，如在约236℃是发生熔融吸热(形式A的特征)所示。形式A在加热至高于熔融温度时分解)，
图6b：实施例2的二水合物形式C的热重分析(TGA)(TGA显示形式C的重量大幅损失，表明通过在<100℃加热发生脱水作用。脱水物质(可能为形式A)在高达熔融(自100℃至236℃)下显示几乎无重量损失，与之前形式A的观测结果一致)
实施例
以类似于上文所述合成方法制备以下实施例。
表A：本发明实施例化合物的化学结构
以下现有技术化合物A至D是WO2009/050248中所公开了的在结构上最相近的化合物，该案为现有技术中最密切相关的文章。
表B：WO2009/050248中所公开了的在结构上最相近的化合物的化学结构。
生物实验
5.1：测定PDE4BIC50-值(体外)
使用闪烁邻近测定法(SPA)(GEHealthcare,No.TRKQ7090)测定本发明化合物(实施例化合物1和2)和上述现有技术化合物A至D相对于其PDE4B-抑制能力的IC50-值。
闪烁邻近测定法(SPA)是基于检测环状3'-5'-单磷酸腺苷(cAMP，低亲和性)和线性5'-单磷酸腺苷(AMP，高亲和性)对硅酸钇闪烁体珠(yttrium-silicate-scintilatorbead)的不同亲和性。cAMP-特异性磷酸二酯酶(PDE)PDE4B裂解经氚标记的[3H]cAMP的3'-磷酸二酯键，成为[3H]5'-AMP。该[3H]5'-AMP因为其较高亲和性而与闪烁体珠结合，且产生可在WallacMicrobeta闪烁计数器中测量的闪烁(闪光)。
将10μl[3H]cAMP-溶液(0.05μCi在H2O中，10-30Ci/mmol)加至89μl在测定缓冲液(50mMTrisHClpH7.5；8.3mMMgCl2；1,7mM乙二醇四乙酸(EGTA)；0.25mg/ml牛血清白蛋白(BSA))中的PDE4B-酶-溶液(包含氨基酸152-484的活性位点片段；0.15-0.18ng)，并将该混合物在30℃培养一小时
a)不含待测化合物(存在1μl二甲基亚砜(DMSO)，相当于1%DMSO)和
b)存在待测化合物，浓度为125μM、25μM、5μM、1μM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM、0.0128nM(在1%DMSO的存在下，自125μM开始，以5倍为一级，连续稀释至0.0128nM)。
在该培养后，通过加入50μl珠-溶液(500mg珠/35mlH2O，18mM硫酸锌)使反应停止。在随后的45分钟，这些珠有机会形成沉淀。此后，在闪烁计数器中测量闪烁度。若所测化合物能抑制PDE4B-酶的酶活性，则取决于所测化合物浓度所产生的[3H]AMP越少，且可测量闪烁越少。这些结果用IC50-值表示。IC50-值表示将PDE4B酶活性抑制为最大值的一半时化合物的浓度，因此，IC50-值越低，PDE4B抑制越好。
表C：用实验测定本发明化合物和WO2009/050248中所公开了的现有技术化合物相对于PDE4B-抑制的IC50-值
化合物 用实验测定PDE4B抑制的IC50-值[nM]
实施例1 4.3
实施例2 7.2
现有技术化合物A 3.3
现有技术化合物B 66
现有技术化合物C 44
现有技术化合物D 7.3
仅有现有技术化合物A和D具有与实施例1和2相同效力范围的IC50值，因此，所有进一步的实验仅使用实施例1和2以及现有技术化合物A和D进行。
5.2：测定剂量反应相关性并计算就抑制LPS-诱导的中性粒细胞涌入雄性Wistar大鼠(Wistarrats)支气管肺泡灌洗液而言的半数最大有效剂量
在LPS-诱导肺部炎性模型大鼠体内评估实施例1和2以及现有技术化合物A和D的抗炎活性。
作为上述化合物药理效力的测量值，就抑制脂多糖-诱导(LPS-诱导)的中性粒细胞涌入支气管肺泡灌洗液(BALF)而言的半数最大有效剂量(ED50)是通过评估剂量反应相关性而确定的。细菌内毒素(脂多糖[LPS])是细菌细胞膜外层的组分，其在革兰氏阴性细菌(gram-negativebacteria)的病理感染中具有重要作用。已知大鼠肺组织和气隙腔中吸入此种雾化LPS可诱发中性粒细胞的剂量依赖性升高，其可通过分析支气管肺泡灌洗液(BALF)中中性粒细胞的量而检测。然而，在存在有效PDE4-抑制剂时，BALF中中性粒细胞的此种剂量依赖性升高应可通过剂量依赖性方式而削弱。
实验使用的是来自当地许可经销商的雄性Wistar大鼠(HanWistar)。所述动物的预定体重范围是200-250g。在实验前对动物进行过夜禁食。各个实验使用的动物总数为32。处理组每一剂量使用八只动物(n=8)，LPS-对照组(阳性对照组)使用两只动物，阴性对照组使用两只动物。
LPS-对照组和阴性对照组的动物接受“只有载剂”(“只有载剂”对应10ml/kg体重，0.5%Natrosol溶液)。其它组分别使用不同剂量的实施例化合物1、实施例化合物2、现有技术化合物A或现有技术化合物D处理(参见表D)。
将各所测化合物的最高浓度的量的化合物悬浮于10ml0.5%Natrosol(羟乙基纤维素)溶液中，然后稀释成表D中所示的各个浓度。各化合物混悬液或“只有载剂”(10ml/kg体重0.5%Natrosol溶液)是通过口服灌胃给药的。所得各化合物的剂量对应于表D：
表D：所测化合物及其各剂量
由于LPSTNF体外小鼠模型中的先前试验，故测定以上剂量。
施用化合物一小时(就现有技术化合物A以及现有技术化合物D而言为0.5小时)后(由于先前药物动力学实验的教导，将时间设定为可暴露足够长时间)，将动物暴露至雾化(nebulised/aerosolized)的LPS。将12只动物分别在树脂玻璃室内进行全身暴露。使用穿孔金属板将动物隔开，使其独处。使用市售雾化器(PARIMaster+PARILL雾化器(PariGmbH))产生气溶胶。雾化LPS-溶液的浓度为1mg/ml空气。LPS暴露持续时间为30分钟。
在LPS暴露结束4小时后，使用异氟醚麻醉所述动物，并随后通过颈椎脱臼法实施安乐死。将导管插入气管，并使用2x5mL灌洗缓冲液(磷酸盐缓冲液(PBS)+2%BSA)充当BALF。
使用ADVIA120血细胞计数器(BayerDiagnostics)测定所述BALF的中性粒细胞含量。将中性粒细胞数据规范化(阳性对照组(=只使用LPS处理)=100%、阴性对照组(无LPS处理，给予“只有载剂”)=0%)，并以相对于LPS对照组的百分比表示。利用非线性拟合计算ED50(使用GraphPadPrism软件和S型剂量反应拟合)。
ED50-值为正在探讨的化合物对LPS-诱导中性粒细胞涌入BALF的抑制的半数最大有效剂量。因此，ED50-值极小表示，LPS暴露后，各种化合物阻止中性粒细胞涌入肺组织的能力良好，因此表示，各化合物预防肺组织发炎的能力良好。由于ED50-值不像IC50值一样，并非大鼠体外分析的结果，而是体内分析结果，且由于本文不仅测量了对PDE4B酶的直接抑制，还测量了LPS-暴露后中性粒细胞涌入肺组织情况，故ED50值已为衡量一种化合物是否适合在类似COPD和哮喘(二者皆为炎性疾病)的炎性呼吸道疾病中作为治疗剂的极其灵敏的参数。
将大鼠暴露至LPS，导致中性粒细胞明显涌入BALF。
将大鼠用实施例1化合物、实施例2化合物、现有技术化合物A和现有技术化合物D预处理，导致LPS-诱导的中性粒细胞涌入BALF受抑制。表E中提供了多种化合物的ED50计算值。
表E：由实验数据计算出的所测化合物的ED50值：
化合物 ED50(mg/kg体重)
实施例1 0.31
实施例2 0.1
现有技术化合物A 1.13
现有技术化合物D 6.66
以实验测定本发明化合物的ED50-值-意思是就实施例1(ED50=0.31mg/kg体重)和实施例2(ED50=0.1mg/kg体重)而言-证实，在该试验中，本发明这些化合物，实施例1和实施例2的效力比现有技术化合物A和D高出3至66倍。
因此，本发明化合物显示防止中性粒细胞涌入肺组织的效力更佳，因此是更适合治疗炎性呼吸疾病(例如，哮喘和COPD)的治疗剂。
5.3：清醒大鼠的胃排空和胃肠道蠕动
为确定适合作为治疗性PDE4抑制剂的活性剂，有必要确定正在讨论的化合物在不引起明显胃肠道副作用的剂量下是否有效。
已知胃肠道副作用在PDE4抑制剂领域内是显著(参见Diamant,Z.,Spina,D.;“PDE4-inhibitors:anoveltargetedtherapyforobstructiveairwaysdisease”，Pulm.Pharmacol.Ther.2011,24(4),pp.353-360以及Press,N.J.;Banner,K.H.;“PDE4inhibitors-AReviewoftheCurrentField”;ProgressinMedicinalChemistry2009,47;pp.37-74)。
上文实验1.1和1.2已显示，本发明化合物就PDE4B酶抑制而言明显和/或就防止中性粒细胞涌入肺组织而言更有效，且因此，优于WO2009/050248中所公开了的结构上相近的化合物，具体地，与化合物A、B、C和D相比。
为评估本发明化合物是否引起胃肠道副作用，将本发明化合物给予大鼠30分钟后，给大鼠喂食包含硫酸钡的试验餐。此后，测试这些大鼠中胃排空和/或胃肠道蠕动是否受这些化合物存在的影响。
如下所述，已研究了实施例1和实施例2的化合物对清醒大鼠的胃排空和胃肠道蠕动的影响。使用体重为130-160g的两种性别的Wistar大鼠(年龄：雄性7wk，雌性8wk)。该动物来自当地许可经销商，在使用前需检疫至少四天，在此期间，该动物在常规动物护理程序下供养。将最多5只动物的各组圈养在温控和湿控房间内笼中，光/暗周期为光照从6a.m.至6p.m。动物可自由取用一般啮齿类食物和水。在实验当日将动物送至实验室。使用硫酸钡试验餐判定胃排空和小肠推进。
五只大鼠控制：使用每种性别(n=10)的WI(Han)。实验前17小时让动物禁食，但不限制饮水。给予正在研究的药物(将药物悬浮于0.5%Natrosol溶液中，浓度为10ml/kg体重)或阴性对照(仅给予载剂，10ml/kg体重)30分钟(口服)后，给予大鼠药效研究中所得的ED50的3倍、10倍或30倍剂量的经计算的试验餐。
口服灌胃给予试验餐(7.5g硫酸钡在10ml无盐水的混悬液)，剂量为2ml/100g体重。给予试验餐三十分钟后，在异氟烷深度麻醉时通过颈椎脱臼法处死所述动物。然后通过腹壁部分切除术暴露并移出胃和肠。
将移出的胃称重，然后切开，移出内容物，并再次将空胃称重。
用尺直接测量确定布满硫酸钡的肠长度与肠总长度的关系。
评估胃排空
通过满胃和空胃的重量差计算出胃内容物，并规范化为100g体重。因此，重量差上升表明胃排空有所削弱，而重量差降低表明胃排空有所增强。
评估肠道蠕动
通过使用尺直接测量确定布满硫酸钡的肠长度(通过目测判断)与肠总长度(自幽门至直肠)的关系。
以肠内硫酸钡相对于肠总长度所移动的百分比来计算肠道蠕动。因此，肠道蠕动长度增加表明肠道蠕动加快，而肠道蠕动长度减少表明肠道蠕动减慢。
统计学
数据表示为平均值±标准差(SD)。就每一剂量而言，当方差(ANOVA)显著时，使用方差分析和事后DunnettT检验(posthocDunnetttest)进行比较，以比较各组与对照组。p<0.05视为显著。
因此，本发明化合物并不表现统计学上相关的胃肠道副作用，甚至在高达ED50-剂量的30倍的剂量也如此，因为如图1a和b和2a和b中所示，接受实施例1或2的大鼠甚至在高达ED50-剂量的30倍的剂量下既不显示胃排空的大幅增强或削弱，也不显示肠道蠕动大幅加快或减慢。
就实施例1而言，显示胃排空在3倍ED50剂量和10倍ED50剂量下并无相关差异，且在30倍ED50剂量下，重量差/体重仅显示了极其微小的提升。然而，对应接受实施例1化合物的肠道蠕动与那些阴性对照动物的肠道蠕动相比，并不显示明显差异，甚至高达30倍ED50剂量也一样。
就实施例2而言，与阴性对照相比，在实施例2化合物的所有所测剂量期间，胃排空和肠道蠕动皆不显示相关差异，甚至在30倍ED50剂量下也不显示相关差异。
因此，本发明化合物不仅就PDE4B抑制而言比WO2009/050248中所公开了的化合物效力更强(如实验1.1和1.2中所示)，而且不显示相关的胃肠道副作用。
适应症
式I化合物在不同治疗领域内具有广泛潜力。尤其要提到那些应用，考虑到本发明式I化合物的药学功效而优选适合作为PDE4抑制剂。实例包括呼吸或胃肠道疾病或症状(complaints)、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症以及外围或中枢神经系统疾病。
特别应该提及的是，预防和治疗伴随黏液产生增加、发炎和/或呼吸道阻塞性疾病的气道和肺部疾病。实例包括急性、过敏性或慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、咳嗽、肺气肿、过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、慢性鼻炎或鼻窦炎、哮喘、肺泡炎、农民病(Farmer'sdisease)、呼吸道过度反应、传染性支气管炎或肺炎、小儿哮喘、支气管扩张、肺纤维化、ARDS(急性成人呼吸窘迫综合征)、支气管水肿、肺水肿、支气管炎、由多种病因所引起的肺炎或间质性肺炎，例如吸气、吸入毒气或由心脏衰竭、辐照、化疗、囊性纤维化或粘液粘稠病或α1-抗胰蛋白酶缺乏症所导致的支气管炎、肺炎或间质性肺炎。
同样值得一提的是胃肠道的炎性疾病的治疗。实例包括胆囊炎症的急性或慢性炎性变化、阶段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性假息肉、幼年性息肉、深部囊性结肠炎、肠壁囊样积气(pneumatosiscystoidesintestinale)、胆管和胆囊疾病(例如，胆结石和聚结(conglomerate))、关节的炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)或皮肤和眼睛的炎性疾病。
还应该提到治疗结节病。
还应该提到治疗癌症。实例包括所有形式的急性和慢性白血病(例如急性淋巴性和急性髓性白血病、慢性淋巴性和慢性髓性白血病)以及骨肿瘤(例如，例如骨肉瘤)和各种胶质瘤(例如，少突神经胶质瘤和成胶质细胞瘤)。
还应该提到预防和治疗外围或中枢神经系统疾病。这些疾病的实例包括抑郁症、双相抑郁症或躁狂性抑郁症、急性和慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、急性和慢性多发性硬化症或急性和慢性疼痛以及由中风、缺氧或颅脑创伤所引起的脑损伤。
尤其优选地，本发明涉及式I化合物在制备药物组合物的用途，其用于治疗包括肺的上呼吸道与下呼吸道的炎性或阻塞性疾病，例如，过敏性鼻炎、慢性鼻炎、支气管扩张、囊性纤维化、特发性肺纤维化、纤维性肺泡炎、COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、阶段性回肠炎、溃疡性结肠炎、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症，尤其是COPD、慢性支气管炎和哮喘。
最优选的是使用式I化合物治疗炎性和阻塞性疾病，例如，COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、阶段性回肠炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎，尤其是COPD、慢性支气管炎和哮喘。
还优选是使用式I化合物治疗外周或中枢神经系统疾病，例如，抑郁症、双相抑郁症或躁狂性抑郁症、急性和慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、急性和慢性多发性硬化症或急性和慢性疼痛以及由中风、缺氧或颅脑创伤所引起的脑损伤。
也优选是使用式I化合物治疗眼睛的炎性疾病，特别是，治疗“干眼”综合征以及治疗青光眼。患有“干眼”综合征的个体饱受眼部不适(干燥、砂砾感；瘙痒；刺痛/烧灼；疼痛/酸痛)和视力模糊的苦。磷酸二酯酶4(PDE4)酶通过降解第二信使cAMP来调控宿主的生物过程。PDE4抑制剂作为抗炎治疗已被深入地研究，因为已知cAMP水平上升可减弱多种细胞类型的炎性反应(参见Govek等人，Bioorganic&Med.Chem.Lett20,(2010),pp.2928-2932)。
此外，还优选使用式I化合物治疗眼睛疾病，特别是治疗青光眼，因为已显示cAMP上升可保护视网膜神经节细胞免受可诱发细胞死亡的高细胞内压力(IOP)(参见SekiT.等人，JMolNeurosci.2011Jan;43(1):30-4.)，而cAMP升高与IOP降低有关(参见NavehN.等人，BrJOphthalmol.2000Dec;84(12):1411-4)，其是青光眼发展的主要原因。
组合
式I化合物可单独使用或与本发明式I的其它活性物质结合使用。若需要，式I化合物也可与其它药理活性物质组合使用。为了此目的优选使用选自以下活性物质，例如，β模拟剂、抗胆碱能类、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、MRP4-抑制剂、多巴胺受体激动剂、H1-抗组织胺、PAF-拮抗剂和PI3-激酶抑制剂、NSAIDS、COX2抑制剂、EP4-受体拮抗剂、DPP4-抑制剂或其双重或三重组合，例如，式I化合物与一或两种选自以下的化合物的组合
·EP4-受体拮抗剂、NSAIDS、COX2抑制剂和皮质类固醇，
·β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂和LTD4-拮抗剂，
·抗胆碱能类、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂和LTD4-拮抗剂，
·PDE4-抑制剂、皮质类固醇、EGFR-抑制剂和LTD4-拮抗剂，
·EGFR-抑制剂、PDE4-抑制剂和LTD4-拮抗剂，
·EGFR-抑制剂和LTD4-拮抗剂，
·CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂(诱导型一氧化氮合酶-抑制剂)、(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氢生物蝶吟(下文称为“BH4”)及其衍生物(如WO2006/120176中所提到的)以及SYK-抑制剂(脾酪氨酸激酶抑制剂)，
·抗胆碱能类、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂和MRP4-抑制剂。
本发明还涉及三种活性物质的组合，分别选自上述化合物类别中的一个。
所用的合适的β模拟剂优选选自以下化合物：沙丁胺醇、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴特罗(broxaterol)、卡布特洛(carbuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、阿福特罗(arformoterol)、净特罗(zinterol)、海索那林(hexoprenaline)、异丁特洛(ibuterol)、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、间羟异丙肾上腺素、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙美特罗(salmeterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇(soterenol)、磺酰特罗(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林(terbutaline)、妥鲁特罗(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺、5-[2-(5.6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1.4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3.4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮和1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选地呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式和任选地呈其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。
根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐(hydrosulphate)、磷酸氢盐(hydrophosphate)、酸式甲磺酸盐(hydromethanesulphonate)、叠氮酸盐(hydronitrate)、酸式马来酸盐(hydromaleate)、酸式乙酸盐(hydroacetate)、酸式柠檬酸盐(hydrocitrate)、酸式富马酸盐(hydrofumarate)、酸式酒石酸盐(hydrotartrate)、酸式草酸盐(hydrooxalate)、酸式琥珀酸盐(hydrosuccinate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)和酸式对甲苯磺酸盐(hydro-p-toluenesulphonate)，优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和酸式甲磺酸盐。在上述酸加成盐中，根据本发明，优选盐酸、甲磺酸、苯甲酸和乙酸的盐。
所用抗胆碱能类优选选自以下化合物：噻托铵盐、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙托铵盐、格隆铵盐、曲司铵盐、2,2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴化物、2,2-二苯基丙酸东莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2,2-二苯基乙酸东莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴化物、3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物、4,4'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、4,4'-二氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物、3,3'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物、3,3'-二氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯-甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯-甲溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、二苯乙醇酸环丙基托品醇酯甲溴化物、2,2-二苯基丙酸环丙基托品醇酯甲溴化物、9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物、9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品醇酯甲溴化物、4,4'-二氟二苯乙醇酸甲基环丙基托品醇酯甲溴化物、9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸托品醇酯-甲溴化物、9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-乙基-氧杂蒽-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、9-二氟甲基-氧杂蒽-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、9-羟基甲基-氧杂蒽-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物，任选地呈其溶剂合物或水合物的形式。
在上述盐中，阳离子噻托铵、氧托铵、氟托铵、异丙托铵、格隆铵和曲司铵为药理活性成份。就阴离子而言，上述盐可优选地包含氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐或对甲苯磺酸盐，而氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐优选是作为抗衡离子。在所有盐中，氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐是特别优选的。
尤其重要的是噻托溴铵。在噻托溴铵的情况中，根据本发明的药物组合优选包含其结晶噻托溴铵单水合物形式，此是由WO02/30928得知。若在本发明药物组合中使用呈无水形式的噻托溴铵，则优选使用无水结晶噻托溴铵，此是由WO03/000265得知。
本文所用皮质类固醇优选是选自以下化合物：泼尼松龙、泼尼龙、布替可特丙酸酯(butixocortpropionate)、氟尼缩松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、罗氟奈德(rofleponide)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、地夫可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸氟甲酯和(S)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酸基氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选地呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物的形式。
类固醇特别优选地选自氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、NS-126、(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸氟甲酯和(S)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酸基氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选地呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物的形式。
针对类固醇的任何引用包括引用其可存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的合适盐和衍生物的实例可为：其碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)、磺苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
其它可用的PDE4抑制剂优选选自以下化合物：恩丙茶碱(enprofyllin)、茶碱(theophyllin)、罗氟司特(roflumilast)、艾瑞福(西洛司特)、托福司特(tofimilast)、普马芬群(pumafentrin)、利瑞司特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替若玛(atizoram)、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)p-[(4aR*.10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1.6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯啶酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯啶酮、顺式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亚基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亚基]乙酸乙酯、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶和9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，任选地呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选地呈其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
与药理上可接受的酸形成的酸加成盐(可形成上述PDE4-抑制剂)意思是(例如)选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式甲磺酸盐、叠氮酸盐、酸式马来酸盐、酸式乙酸盐、酸式苯甲酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式富马酸盐、酸式酒石酸盐、酸式草酸盐、酸式琥珀酸盐、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐，优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和酸式甲磺酸盐。
可用的EP4受体拮抗剂优选选自以下化合物：
[N-{[4-(5,9-二乙氧基-6-氧代-6,8-二氢-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7基)-3-甲基苄基]磺酰基}-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺]；
5-丁基-2,4-二氢-4-[[2'-[N-(3-甲基-2-噻吩-羰基)氨磺酰基]联苯基-4-基]甲基]-2-[(2-三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮；
(4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺；
4-[[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)苯氧基]甲基]-5-甲基-N-[(2-甲基苯基)磺酰基]-2-呋喃甲酰胺；
11α,15α-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-9-氧代-17,18,19,20-四去甲-5-硫杂-13(E)前列腺酸甲酯；
4-氰基-2-[[2-(4-氟-1-萘基)-1-氧丙基]氨基]-苯丁酸和
N-{2-[4-(4,9-二乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)苯基]乙酰基}苯磺酰胺。
可用的NSAIDS优选是选自以下化合物：醋氯酚酸、醋炎痛(Acemetacin)、阿氯酚酸(Alclofenac)、阿明洛芬(Alminoprofen)、氨芬酸(Amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、呱氨托美丁(Antolmetinguacil)、阿尼罗酸(Anirolac)、安拉非宁(Antrafenin)、阿扎丙宗(Azapropazon)、贝诺酯(Benorilat)、柏莫洛芬(Bermoprofen)、宾达利(Bindarit)、溴芬酸(Bromfenac)、布可隆(Bucolom)、丁苯羟酸(Bufexamac)、布马地宗(Bumadizon)、布替布芬(Butibufen)、Butixirat、卡巴匹林钙(Carbasalatcalcium)、卡洛芬(Carprofen)、三水杨酸胆碱镁(CholinMagnesiumTrisalicylat)、塞来考昔(Celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛诺昔康(Cinnoxicam)、环氯茚酸(Clidanac)、氯丁扎利(Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、双氯芬酸(Diclofenac)、氟尼酸(Diflunisal)、哚昔康(Droxicam)、依尔替酸(Eltenac)、恩芬那酸依特柳酯(Etersalat)、依托度酸(Etodolac)、依托芬那酯(Etofenamat)、依托考昔(Etoricoxib)、苯氯布宗(Feclobuzon)、联苯乙酸(Felbinac)、芬布芬(Fenbufen)、芬氯酸(Fenclofenac)、非诺洛芬(Fenoprofen)、芬替酸(Fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、非普拉宗(Feprazon)、氟罗布芬(Flobufen)、夫洛非宁(Floctafenin)、氟芬那酸、氟苯柳(Flufenisal)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟吡洛芬(Flurbiprofen)、氟吡洛芬酯(Flurbiprofenaxetil)、呋罗芬酸(Furofenac)、Furprofen、葡美辛(Glucametacin)、异丁芬酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚布芬(Indobufen)、吲哚美辛(Indometacin)、法呢吲哚美辛(Indometacinfarnesil)、吲哚洛芬(Indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、氯苯扎利(Lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯诺昔康(Lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、芦米考昔(Lumiracoxib)、甲氯芬那酸甲氯芬酯(Meclofen)、甲芬那酸美洛昔康(Meloxicam)、美沙拉秦(Mesalazin)、咪洛芬(Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(Nabumeton)、萘普生(Naproxen)、尼氟酸奥沙拉秦(Olsalazin)、奥沙普秦(Oxaprozin)、Oxipinac、羟布宗(Oxyphenbutazon)、帕瑞考昔(Parecoxib)、保泰松(Phenylbutazon)、培比洛芬(Pelubiprofen)、匹美诺芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸(Pirazolac)、吡罗昔康(Priroxicam)、吡洛芬(Pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、普立非酮(Prifelon)、Prinomod、丙谷美辛(Proglumetacin)、普罗喹宗(Proquazon)、普罗替辛酸罗非考昔(Rofecoxib)、氯马扎利(Romazarit)、水杨酰胺(Salicylamid)、水杨酸沙米司坦(Salmistein)、沙那西定(Salnacedin)、双水杨酯(Salsalat)、舒林酸(Sulindac)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒洛芬(Suprofen)、酞尼氟酯(Talniflumat)、替尼达普(Tenidap)、替诺柳(Tenosal)、替诺昔康(Tenoxicam)、替泊沙林(Tepoxalin)、噻洛芬酸塔拉米(Taramid)、替洛芬阿酯(Tilnoprofenarbamel)、替美加定(Timegadin)、替诺立定(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬那酸痛灭定(Tolmetin)、乌芬那酯(Ufenamat)、伐地考昔(Valdecoxib)、希莫洛芬(Ximoprofen)、扎托洛芬(Zaltoprofen)和唑利洛芬(Zoliprofen)。
可用的COX2-抑制剂(Coxibe)优选是选自以下化合物：塞来考昔、美洛昔康、依托考昔、芦米考昔、帕瑞考昔、罗非考昔和伐地考昔。
可用的LTD4-拮抗剂优选是选自以下化合物：孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸和[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧甲基]苯基]乙酸，任选地呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式、任选地呈其药理上可接受的酸加成盐的形式和任选地呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物的形式。
与药理上可接受的酸形成的酸加成盐(可形成LTD4-拮抗剂)意思是(例如)选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式甲磺酸盐、叠氮酸盐、酸式马来酸盐、酸式乙酸盐、酸式苯甲酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式富马酸盐、酸式酒石酸盐、酸式草酸盐、酸式琥珀酸盐、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐，优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和酸式甲磺酸盐。可形成LTD4-拮抗剂的盐或衍生物意思是(例如)碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
所用的EGFR-抑制剂优选是选自以下的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥单抗(trastuzumab)、ABX-EGF和MabICR-62，任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式、任选地呈其药理上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物的形式。
与药理上可接受的酸形成的酸加成盐(可形成EGFR-抑制剂)意思是(例如)选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式甲磺酸盐、叠氮酸盐、酸式马来酸盐、酸式乙酸盐、酸式苯甲酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式富马酸盐、酸式酒石酸盐、酸式草酸盐、酸式琥珀酸盐、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐，优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和酸式甲磺酸盐。
可用的多巴胺受体激动剂的实例优选包括选自以下的化合物：溴麦角环肽(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)、α-二氢麦角隐亭(α-dihydroergocryptine)、麦角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、罗克吲哚(roxindol)、罗平尼咯(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麦角脲(terguride)和维尔松(viozan)。任何在本发明范围内的上述多巴胺受体激动剂的参考包括可能存在的任何药理上可接受的酸加成盐和任选地其水合物的参考。可通过上述多巴胺受体激动剂形成的生理上可接受的酸加成盐的意思是(例如)选自以下酸的药学上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。
H1-抗组织胺的实例优选包括选自以下的化合物：依匹那丁(epinastine)、西替立嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴司汀(levocabastine)、地斯若拉提定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、扑尔敏(dimetinden)、氯马斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、分胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯吩氧胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地斯若拉提定(desloratidine)和美克洛嗪(meclozine)。在本发明范围内的上述H1-抗组织胺的任何参考包括任何可能存在的药理上可接受的酸加成盐的参考。
PAF-拮抗剂的实例优选包括选自以下的化合物：4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂、6-(2-氯苯基)-8,9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H,7H-环戊并-[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂。
所用的MRP4-抑制剂优选是选自以下的化合物：N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、胆酸盐、双氯芬酸、脱氢表雄甾酮3-葡糖醛酸化物、脱氢表雄甾酮3-硫酸盐、地拉齐普(dilazep)、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、雌二醇17-β-葡糖醛酸化物、雌二醇3,17-二硫酸盐、雌二醇3-葡糖醛酸化物、雌二醇3-硫酸盐、雌酮3-硫酸盐、氟吡洛芬、叶酸、N5-甲酰基-四氢叶酸、甘氨胆酸盐、环石胆酸硫酸盐、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬、石胆酸硫酸盐、甲胺喋呤(methotrexate)、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡糖醛酸化物、硝基苄基巯基嘌呤核苷、丙磺舒(probenecid)、PSC833、西地那非(sildenafil)、磺吡酮、牛磺鹅脱氧胆酸盐(taurochenodeoxycholate)、牛磺胆酸盐、牛脱氧胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸盐、拓泊替康(topotecan)、曲喹新(trequinsin)和苯氮嘌呤酮(zaprinast)、双嘧达莫(dipyridamole)，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体和药理上可接受的酸加成盐和水合物的形式。
与药理上可接受的酸形成的酸加成盐意思是(例如)选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式甲磺酸盐、叠氮酸盐、酸式马来酸盐、酸式乙酸盐、酸式苯甲酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式富马酸盐、酸式酒石酸盐、酸式草酸盐、酸式琥珀酸盐、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐，优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和酸式甲磺酸盐。
可用作iNOS抑制剂的化合物是选自下列的化合物：S-(2-氨基乙基)异硫脲、氨基胍、2-氨基甲基吡啶、AMT、L-刀豆氨酸、2-亚氨基哌啶、S-异丙基异硫脲、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲、S-甲基硫代瓜氨酸、S-乙基硫代瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)、L-NMMA(NG-单甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亚氨基乙基-L-鸟氨酸)、L-NIL(Nω-亚氨基乙基-赖氨酸)、(S)-6-亚氨代乙酰氨-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002,45,1686-1689)1400W、(S)-4-(2-亚氨代乙酰氨-乙硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006,69,328-337)、2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈(WO01/62704)、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁硫基)-6-三氟甲基-烟碱腈(WO2004/041794)、2-((1R.3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁硫基)-4-氯-苯甲腈(WO2004/041794)、2-((1R.3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁硫基)-5-氯-苯甲腈(WO2004/041794)、(2S.4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO2004/041794)、2-((1R.3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁硫基)-5-氯-烟碱腈(WO2004/041794)、4-((S)-3-氨基-4-羟基-1-苯基-丁硫基)-6-甲氧基-烟碱腈(WO02/090332)、经取代的3-苯基-3,4-二氢-1-异喹啉胺(例如，AR-C102222(J.Med.Chem.2003,46,913-916)、(1S.5S.6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-二环[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,270,663-667)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑啶-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.2004,12,4101)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑啶-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1361)、4-氨基四氢生物蝶呤(Curr.DrugMetabol.2002,3,119-121)、(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨甲酰基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005,509,71-76)、3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303,52-57)、3-{[(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸甲酯(BBS-1)(DrugsFuture2004,29,45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-羧酸(2-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(DrugsFuture2004,29,45-52)及其可药用盐、前药或溶剂合物。
在本发明范围内的iNOS-抑制剂的实例也可包括反义寡核苷酸，尤其是那些结合iNOS-编码核酸的反义寡核苷酸。例如，WO01/52902描述反义寡核苷酸，尤其是结合iNOS编码核酸以调控iNOS表达的反义寡核苷酸。因此，考虑到其对iNOS-抑制剂的相似效果，尤其如WO01/52902中所描述的iNOS-反义寡核苷酸也可与本发明PDE4-抑制剂组合。
可用作SYK-抑制剂的化合物优选是选自以下的化合物：
2-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3-溴苯基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；
2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶甲酰胺；
6-[[5-氟-2-[3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-嗪-3(4H)-酮；
N-[3-溴-7-(4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺
7-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(2-噻吩基)-1,6-萘啶-5-基-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,2-乙二胺；
N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-(7-苯基-1,6-萘啶-5-基)-1,3-丙二胺；
N-[7-(3-氟苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(3-氯苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,6-萘啶-5基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(4'-甲基[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(4-甲基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(甲硫基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-甲基-1,6-萘啶-5-胺；
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N,N-二甲基-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-丁二胺；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,5-戊二胺；
3-[[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-1-丙醇；
4-[5-(4-氨基丁氧基)-1,6-萘啶-7-基]-N,N-二甲基-苯胺；
4-[[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]-1-丁醇；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-N-甲基-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-N'-甲基-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-N,N'-二甲基-1,3-丙二胺；
1-氨基-3-[[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙二胺；
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1,6-萘啶-5-胺；
N-[(2-氨基苯基)甲基]-7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-[6-(二甲氨基)[1,1'-联苯基]-3-基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[3-氯-4-(二乙基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲氨基)-3-甲氧基苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-甲基-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(3'-氟[1,1'-联苯基]-3-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,2-乙二胺，
N-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,6-萘啶-1,3-丙二胺；
N,N'-双(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,5-二胺；
N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲氧基)-1,6-萘啶-5-基]-1,6-萘啶-1,3-丙二胺；
N5-(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-N2-(苯基甲基)-2,5-二胺；
N-[7-(2-萘基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(2'-氟[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(3,4-二甲基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
1-氨基-3-[[7-(2-萘基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(2'-氟[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(4'-甲氧基[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
N-[7-(4'-甲氧基[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙二胺；
1-[[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
2-[[2-[[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]乙基]硫基]-乙醇;
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-(3-甲基-5-异恶唑基)-1,6-萘啶-5-胺；
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-4-嘧啶基-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-环己二胺；
N,N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1,6-萘啶-7-基]-苯胺；
4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-7-基]-N,N-二甲基-苯胺；
1-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-4-哌啶醇；
1-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-3-吡咯烷醇；
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1,6-萘啶-5-胺；
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1,6-萘啶-5-胺；
1-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-4-哌啶甲酰胺；
1-[3-[[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]丙基]-2-吡咯烷酮；
N-[3'-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1,6-萘啶-7-基][1,1'-联苯基]-3-基]-乙酰胺；
N-[7-(4'-氟[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[4'-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1,6-萘啶-7-基][1,1'-联苯基]-3-基]-乙酰胺；
N-[7-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1,6-萘啶-5-胺；
3-[[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]甲基氨基]-丙腈；
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,6-萘啶-5-胺；
(1R.2S)-N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,2-环己二胺，
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,2-苯二甲胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-丁二胺；
N-[7-[3'.5'-双(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-1,6-萘啶-5-基]3-丙二胺；
N-[7-(3'-甲氧基[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(3'-氟[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
4-[[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-1-丁醇；
N-[7-[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己二胺；
7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基)-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-[3-溴-4-(二甲氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己二胺；
N-[7-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己二胺；
N-[7-[4-(二甲氨基)-3-甲氧基苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己二胺；
N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己二胺；
N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己二胺；
4-[[7-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-环己醇；
N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N,N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,6-萘啶-7-基]-苯胺；
4-[[7-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-环己醇；
N-[7-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-丁二胺；
[3-[[5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2-基]氨基]丙基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。
本发明还涉及包含三重组合的药物制剂，其包含一种式I、II或III化合物以及两种其它活性剂，这些活性剂彼此独立地选自上述活性剂，例如另一PDE4B-抑制剂、抗胆碱能类、β模拟剂、皮质类固醇、EGFR-抑制剂、MRP4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、iNOS-抑制剂、PAF-拮抗剂、H1-抗组织胺、多巴胺受体激动剂、SYK抑制剂。本发明还涉及双重或三重组合的制备以其在治疗呼吸疾病的用途。
8.制剂
适合给予的形式为(例如)片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉末或气溶胶。在各种情况中，药学上有效的化合物的含量应在总组合物的0.1至90wt.%，优选0.5至50wt.%的范围，即呈足以达到下文所指定剂量范围的量。
该制剂可以以片剂、粉末、于胶囊中的粉末(例如，硬明胶胶囊)、溶液或混悬液的形式口服给药。当通过吸入给药活性物质时，组合可作为粉末、作为水溶液或乙醇水溶液或使用推进剂气体制剂给药。
因此，优选地，药物制剂的特征在于根据上述优选实施方案的一种或多种式I化合物的含量。
特别优选的是，式I化合物是口服给予，还特别优选的是，一天给予一次或两次。合适片剂可通过将活性物质与已知赋形剂(例如惰性稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)、粘合剂(例如，淀粉或明胶)、润滑剂(例如，硬脂酸镁或滑石)和/或用于延迟释放的试剂(例如，羧甲基纤维素、酸酞纤维素或聚乙酸乙烯酯))混合而得到。片剂也可包含若干层。
包衣片剂可相应地通过包衣核心制备，该包衣核心是通过类似于含通常用于片剂包衣的物质(例如，可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)的片剂生产的。为达到延迟释放或预防不兼容，该核心也可由若干层组成。同样，片剂包衣可由若干层组成以达到延迟释放，可使用上述用于片剂的赋形剂。
根据本发明的含活性物质或其组合的糖浆还可包含甜味剂(例如糖精、环己胺磺酸盐、甘油或糖)和增味剂(例如，调味剂，例如，香草或柳橙提取物)。其也可包含混悬液佐剂或增稠剂(例如，羧基甲基纤维素钠)、润湿剂(例如，脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)。
包含一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可(例如)通过将该活性物质与惰性载剂(例如，乳糖或山梨糖醇)混合，并将其压入明胶胶囊中而制备。
合适栓剂可(例如)通过将用于此目的的载剂(例如，中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。
可使用的赋形剂包括(例如)水、药学上可接受的有机溶剂，例如，石蜡(例如，石油馏份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、单官能醇或多官能醇(例如，乙醇或甘油)、载剂(例如，天然矿物粉(例如，高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉(例如，高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(例如，蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷硫酸钠)。
当然，对于经口服给药的片剂，可包含除上述载剂外的添加剂(例如，柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙)连同各种添加剂(例如，淀粉，优选是马铃薯淀粉)、明胶等。此外，在压片过程的同时可使用润滑剂(例如，硬脂酸镁、十二烷硫酸钠和滑石)。就混悬水溶液而言，活性物质可与除上述赋形剂外的各种增味剂或着色剂组合。
也优选的是，式I化合物是通过吸入给药，特别优选的是，一天给予一次或两次。为此，式I化合物需制成适合吸入的形式。可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的定剂量气溶胶或无推进剂的可吸入溶液，其可任选地与常规生理上可接受的赋形剂混合存在。
在本发明范围内，术语无推进剂的可吸入溶液也包含浓缩液或无菌即用型可吸入溶液。在本说明书下一部分详细描述本发明可使用的制剂。
可吸入粉末
若式I活性物质是与生理上可接受的赋形剂呈混合物存在，则可使用以下生理上可接受的赋形剂制备本发明的可吸入粉末：单醣(例如，葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖)寡糖和多糖(例如，葡聚糖)、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如，氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂之间的混合物。优选地，使用单糖或二糖，但优选是使用(具体地，但不限于)呈水合物形式的乳糖或葡萄糖。为了本发明的目的，乳糖为特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最优选的。现有技术已知的是，制备本发明可吸入粉末的方法是将其研磨和微粉化，并最终将所述组分一起混合。
含推进剂的可吸入气溶胶
根据本发明，可使用的含推进剂的可吸入气溶胶可包含溶解在推进剂气体或呈分散形式的式I化合物。可用于制备本发明的吸入气溶胶的推进剂气体是现有技术已知的。合适推进剂气体选自烃(例如，正丙烷、正丁烷或异丁烷)和卤代烃(例如，优选甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物)。上述推进剂气体可单独使用或以其混合物形式使用。特别优选的推进剂气体选自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物的氟化烷衍生物。在本发明用途范围内所用的推进剂驱动的吸入气溶胶也可包含其它成份，例如，共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分是本领域中已知的。
无推进剂的可吸入溶液
本发明的式I化合物优选用于制备无推进剂的可吸入溶液和可吸入混悬液。为此目的所用的溶剂包括水性溶液或醇溶性，优选乙醇溶液。溶剂可为水本身或水和乙醇的混合物。使用合适酸将该溶液或混悬液调节为2至7的pH，优选2至5。可使用选自无机或有机酸的酸调节pH。特别合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选无机酸为盐酸和硫酸。也可使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，优选抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。若需要，也可使用上述酸的混合物，尤其在除其酸化性能外具有其它特性的酸的情况中，例如，如调味剂、抗氧化剂或络合剂，例如，柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选的是使用盐酸来调整pH。
可将共溶剂和/或其它赋形剂加至根据本发明的目的所用的无推进剂的可吸入溶液。优选的共溶剂为那些包含羟基基团或其它极性基团的溶剂，例如，醇-尤其是异丙醇、二元醇-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。本文术语赋形剂和添加剂是指并非活性物质，但可与活性物质调配在药理上适宜的溶剂中的任何药理上可接受的物质，其目的是提高活性物质制剂的定性性质。优选地，这些物质不具与所需治疗相关的药理作用，或者没有明显的药理作用或至少无不需要的药理作用。赋形剂和添加剂包括(例如)表面活性剂(例如，大豆卵磷脂、油酸)、脱水山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯)、聚乙烯吡咯烷酮、其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或保证或延长药物制剂成品存放期的防腐剂、调味剂、维生素和/或本领域中已知的其它添加剂。添加剂也包括作为等渗剂的药理上可接受的盐(例如，氯化钠)。优选的赋形剂包括抗氧化剂，例如，抗坏血酸(例如，前提为其未被用于调节pH)、维生素A、维生素E、生育酚和类似的维生素或人体内产生的维生素原。防腐剂可用于保护制剂免受病原体的污染。合适的防腐剂为那本领域中已知的防腐剂，特别是氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐(例如，现有技术中已知浓度的苯甲酸钠)。
就上述治疗形式而言，提供了一种用于治疗呼吸疾病的即用型包装的药物，其包含包括(例如)呼吸疾病、COPD或哮喘与二氢噻吩并嘧啶以及一种或多种选自上述组合伴侣的内置说明书。

Claims (19)

1.化合物，其选自式II化合物和式III化合物，
及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体。
2.权利要求1的化合物，其为式II化合物
及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体。
3.权利要求1的化合物，其为式III化合物
及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体。
4.权利要求1至3中的一项所述的化合物，其中S*表示硫原子，该硫原子表示呈R-构型的手性中心。
5.权利要求1至3中的一项所述的化合物，其中S*表示硫原子，该硫原子表示呈S-构型的手性中心。
6.权利要求3的结晶无水的式III化合物，其在X-射线粉末衍射图在d-值为和 处显示反射峰。
7.权利要求3的结晶无水的式III化合物，其在X-射线粉末衍射图在d-值为4.09和处显示反射峰。
8.权利要求3的结晶二水合的式III化合物，其在X-射线粉末衍射图在d-值为 和处显示反射峰。
9.权利要求1至8中的一项所述的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，该疾病可通过抑制PDE4-酶而得到治疗。
10.权利要求9所述的用途，其中所述可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病选自呼吸疾病、胃肠疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症及外围或中枢神经系统疾病。
11.权利要求10所述的用途，其中所述可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病选自伴随黏液产生增加、呼吸道炎症和/或阻塞性疾病的呼吸或肺部疾病。
12.权利要求11所述的用途，其中所述可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病选自COPD、特发性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、慢性鼻窦炎、哮喘和慢性支气管炎。
13.权利要求9所述的用途，其中所述可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病为关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，其选自类风湿性关节炎、结节病、干眼综合征和青光眼。
14.权利要求9所述的用途，其中所述可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病选自阶段性回肠炎或溃疡性结肠炎。
15.权利要求9所述的用途，其中所述可通过抑制PDE4-酶而得到治疗的疾病选自抑郁症、急性和慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、急性和慢性多发性硬化症或急性和慢性疼痛和由中风、缺氧或颅-脑创伤所引起的脑损伤、干眼综合征和青光眼。
16.药物组合物，其包含权利要求1至8中的一项的化合物。
17.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至8中的一项的式II或式III化合物与一种或多种选自以下活性物质的组合：β模拟剂、皮质类固醇、抗胆碱能类、其它PDE4抑制剂、NSAIDS、COX2抑制剂、EP4受体拮抗剂、EGFR-抑制剂、LTD4-拮抗剂、CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂、MRP4-抑制剂和SYK抑制剂。
18.式VIII中间体及其盐
19.式IX中间体及其盐
其中S*表示硫原子，该硫原子表示手性中心。
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