BR112020003973A2 - combinação de agentes ativos para o tratamento de doenças pulmonares intersticiais fibrosantes progressivas (pf-ild) - Google Patents
combinação de agentes ativos para o tratamento de doenças pulmonares intersticiais fibrosantes progressivas (pf-ild) Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se a um tratamento de combinação/medicamento de combinação para o tratamento de PF-ILD, compreendendo, como um primeiro parceiro de combinação, uma quantidade terapeuticamente eficaz de Nintedanib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, como um segundo parceiro de combinação, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE4B de fórmula (I), em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um centro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Aqui, o segundo parceiro de combinação é preferencialmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de PDE4B de fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBI- NAÇÃO DE AGENTES ATIVOS PARA O TRATAMENTO DE DOEN- ÇAS PULMONARES INTERSTICIAIS FIBROSANTES PROGRESSI- VAS (PF-ILD)".
[001] As doenças pulmonares intersticiais (ILD) incluem um grupo grande e diversificado de mais de 200 doenças pulmonares e condi- ções respiratórias caracterizadas por inflamação e fibrose do interstí- cio, o tecido e o espaço entre os sacos de ar do pulmão (ver, por exemplo, du Bois, Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 129-140). As ILDs envolvem o epitélio alveolar, endotélio capilar pulmonar, membrana basal, tecidos perivascular e perilinfático. Uma ILD pode ocorrer quan- do uma lesão nos pulmões desencadeia uma resposta cicatricial anormal. Normalmente, o corpo gera apenas a quantidade certa de tecido para reparar os danos. Porém, nas ILDs, o processo de reparo dá errado e o tecido ao redor dos sacos de ar (alvéolos) fica marcado e espesso. Isso dificulta a passagem do oxigênio para a corrente san- guínea.
[002] A ILD prolongada pode resultar em fibrose pulmonar, mas esse nem sempre é o caso.
[003] Portanto, ILD também inclui as chamadas Doenças Pulmo- nares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs).
[004] Nas Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progres- sivas (PF-ILD), a resposta à lesão pulmonar em ILDs fibrosantes inclui o desenvolvimento de fibrose que se torna progressiva, autossustentá- vel e independente do gatilho ou associação clínica original. Postula- se que, neste estágio, terapia antifibrótica direcionada seja necessária para retardar a progressão da doença.
[005] Com base a similaridade de ambas, seus comportamentos biológicos e clínicos, isto é, fibrose autossustentável e declínio pro-
gressivo da função pulmonar e mortalidade precoce, considera-se jus- tificável agrupar pacientes com PF-ILD, independentemente do diag- nóstico original de ILD.
[006] O número de pacientes com as diferentes ILDs fibrosantes, por exemplo, pneumonia intersticial não específica idiopática (iNSIP) ou pneumonite de hipersensibilidade crônica (CHP), é similar ou inferi- or ao número de pacientes com IPF; o número de pacientes com fenó- tipo progressivo dentro de cada grupo, embora ainda seja significativo, é até menor. Portanto, agrupar pacientes com PF-ILD é considerado a única maneira viável de prover terapias eficazes para todos os pacien- tes com doença pulmonar intersticial fibrosante progressiva.
[007] Um paciente sofre de PF-ILD no caso de um médico diag- nosticar para esse paciente uma Doença Pulmonar Intersticial (DPI) e, adicionalmente, pelo menos um dos critérios a seguir para Doença Pulmonar Intersticial Fibrosa Progressiva ser concretizado dentro de 24 meses após a primeira visita ao médico, apesar do tratamento com medicamentos não aprovados usados na prática clínica para tratar ILD, conforme avaliado pelo médico (medicamentos não aprovados usados na prática clínica para tratar ILD incluem, mas sem limitação, corticosteroides, azatioprina, micofenolato mofetil (MMF), n- acetilcisteína (NAC), rituximab, ciclofosfamida, ciclosporina, tacroli- mus): Declínio clinicamente significativo da % de Capacidade Vital Forçada (FVC) prevista com base em um declínio relativo de ≥10%; Declínio marginal da % de FVC previsto com base em um declínio relativo de ≥5 a <10% combinado com piora dos sintomas respiratórios; Declínio marginal da % de FVC previsto com base em um declínio relativo de ≥5 a <10% combinado com aumento da exten-
são de alterações fibróticas na imagem de tórax; Piora dos sintomas respiratórios, bem como aumento da extensão de alterações fibróticas na imagem de tórax. Aqui, alterações atribuíveis a comorbidades, por exemplo, infecção, insuficiência cardí- aca, devem ser excluídas. Doença pulmonar fibrosante em Tomografia Computado- rizada de Alta Resolução (HRCT), definida como anormalidade reticu- lar com bronquiectasias de tração com ou sem favo de mel, com ex- tensão da doença de >10%, realizada dentro de 12 meses após a pri- meira visita ao médico. Para pacientes com Doença do Tecido Conjuntivo (CTD) subjacente: CTD estável, conforme definido por nenhum início de nova terapia ou retirada de terapia para CTD dentro de 6 semanas antes da primeira visita ao médico. Capacidade de Difusão de Monóxido de Carbono (DLCO) corrigida para hemoglobina (Hb) na primeira visita ao médico, ≥30% e <80% previsto do normal na segunda visita ao médico. FVC ≥45% previsto na segunda visita ao médico.
[008] Exemplos de PF-ILDs são Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF), Pneumonia Intersticial Não Específica Idiopática (iNSIP), Pneu- monite por Hipersensibilidade (HP), Pneumonias Intersticiais Idiopáti- cas Não Classificáveis, ILD por Artrite Reumatoide (RA-ILD), ILD por síndrome de Sjögren, ILD por Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE-ILD), ILD por Polimiosite e Dermatomiosite (PM/DM-ILD), ILD por Doença do Tecido Conjuntivo Misto (MCTD-ILD), ILD por Esclerose Sistêmica (SSc-ILD), outras ILDs por Doença do Tecido Conjuntivo (CTD- ILD), Sarcoidose, Asbestose, Silicose.
[009] As PF-ILDs mais proeminentes são Fibrose Pulmonar Idio- pática (IFP) e Doença Pulmonar Intersticial por Esclerose Sistêmica (SSc-ILD). A Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF) é uma PF-ILD para a qual nenhuma causa óbvia pode ser identificada (que é a definição de "idiopática") e que é associada a descobertas típicos radiográficas (fi- brose basal e pleural com favo de mel) e patológicas (fibrose temporal e espacialmente heterogênea, favo de mel histopatológico e focos fi- broblásticos).
[0010] A fibrose pulmonar idiopática (IPF) é uma doença pulmonar fibrótica crônica irreversível e derradeiramente fatal, caracterizada por uma fibrose progressiva no interstício pulmonar, levando a uma dimi- nuição do volume pulmonar e à insuficiência pulmonar progressiva. A IPF é também caracterizada por um padrão histopatológico específico conhecido como pneumonia intersticial usual (UIP) (Raghu et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183: 788-824). As funções pulmonares em pacientes com fibrose pulmonar causada por IPF ou qualquer outra PF-ILD são determinadas como capacidade vital forçada (FVC).
[0011] O termo IPF significa cicatrização de tecido pulmonar e é a causa de agravamento da dispneia (falta de ar). A IPF está geralmente associada a um prognóstico ruim com tempo médio de sobrevida de 2- 3 anos após o diagnóstico. Acredita-se que a IPF seja o resultado de um processo de cicatrização de feridas aberrante, incluin- do/envolvendo deposição anormal e excessiva de colágeno (fibrose) no interstício pulmonar com inflamação associada mínima (Harari S, Caminati A (2010). "IPF: new insight on pathogenesis and treatment". Allergy. 65 (5): 537–553).
[0012] Os fibroblastos desempenham um papel central na patogê- nese de processos fibróticos que são comuns a ILDs, PF-ILDs e IPF, e vários fatores influenciam sua proliferação e sua síntese de matriz ex- tracelular (ECM). Nas ILDs, essas células mesenquimais têm uma ati- vidade aumentada em relação à proliferação, migração, síntese de matriz extracelular (ECM) e resposta a citocinas fibrogênicas. O au- mento da deposição de ECM de fibroblastos ativados (chamados "mio-
fibroblastos") contribui para o enrijecimento do tecido pulmonar e a destruição da área de troca de oxigênio alveolar, o que resulta em dis- pneia progressiva e, eventualmente, morte.
[0013] Com base na similaridade em ambos a fisiopatologia subja- cente e o curso clínico de PF-ILD e IPF, espera-se que agentes tera- peuticamente ativos que tenham como alvo processos fundamentais na fibrose pulmonar progressiva na IPF provoquem efeitos terapêuti- cos comparáveis na PF-ILD.
[0014] Em 2014, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou as primeiras drogas para o tratamento de IPF nos EUA: Nin- tedanib (OFEV) da Boehaneler Ingelheim Pharmaceuticals Inc. e Pir- fenidona (ESBRIET) da InterMune Inc. A pirfenidona já havia sido aprovada para o tratamento de IPF na Europa, Japão e vários outros países na época e Nintedanib foi aprovado como tratamento para IPF na Europa em janeiro de 2015.
[0015] Consequentemente, os tratamentos padrão de IPF atual- mente são o tratamento com Pirfenidona (US 3.974.281 B) ou trata- mento com Nintedanib (US 6.762.180 B; P05-1275) (https://consultqd. clevelandclinic.org/2015/09/Pirfenidona-and-nintedanib-novel-agents- in-the-treatment-of-idiopathic-pulmonary-fibrosis/).
[0016] No entanto, em pacientes com IPF com comprometimento leve ou moderado da FVC (≥50% do previsto), ambos os medicamen- tos atualmente aprovados, Pirfenidona e Nintedanib, podem apenas reduzir o declínio da FVC, consistente com uma desaceleração da progressão da doença, mas ambos não são capazes interromper ou mesmo reverter ou curar os sintomas da IPF (Tzouvelekis et al. Ther. Clin. Risk Management 2015, 11, 359-370).
[0017] No entanto, ambas as opções de tratamento, com Pirfeni- dona ou com Nintedanib, mostram efeitos benéficos significativos na desaceleração da progressão da doença de IPF.
[0018] Os efeitos colaterais mais importantes associados a ambos, Nintedanib e Pirfenidona, são eventos gastrointestinais, particularmen- te diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, diminuição do apetite e di- minuição do peso corporal. Caso surjam efeitos colaterais gastrointes- tinais, eles são geralmente gerenciados por interrupção do tratamento, redução de dose ou tratamento sintomático dos efeitos colaterais gas- trointestinais (ver Mazzei et al., Ther. Adv. Respir. Dis. 2015, Vol. 9 [3], p. 121-129).
[0019] Devido a esses "efeitos colaterais gastrointestinais acumu- lativos" da Pirfenidona por um lado e do Nintedanib por outro lado, um tratamento de combinação para a IPF por uma combinação de Pirfeni- dona e Nintedanib não é usado com frequência. Investigações de- monstraram que um tratamento de combinação com Pirfenidona e Nin- tedanib leva a um aumento dos efeitos colaterais gastrointestinais, em particular, diarreia, náusea, vômito e dor na parte superior do abdômen (Vancheri et al., Nintedanib with Add-on Pirfenidone in Idiopathic Pul- monary Fibrosis: Results of the INJOURNEY Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2017, publicada eletronicamente antes da impressão).
[0020] Consequentemente, devido ao fato de que ambos os agen- tes ativos até agora aprovados para o tratamento da IPF, Pirfenidona e Nintedanib, não são - quando administrados sozinhos - capazes de interromper ou curar a IPF, mas apenas podem retardar a progressão da doença da IPF até uma determinada porcentagem (Tzouvelekis et al. Ther. Clin. Risk Management 2015, 11, 359-370), e devido ao fato de que, além disso, ambos Nintedanib e Pirfenidona apresentam efei- tos colaterais gastrointestinais significativos que se acumulam quando ambos os compostos são combinados, ainda há uma necessidade médica significativa de medicamentos aprimorados para tratamento de IPF/tratamento de PF-ILD, em particular para tratamentos de combina- ção/medicamento de combinação aprimorados que compreendem co-
mo um primeiro parceiro de combinação um dos medicamentos apro- vados na IPF, Nintedanib ou Pirfenidona, (com eficácia comprovada no tratamento de IPF) e um segundo parceiro de combinação adequado, que é ativo no tratamento de IPF/PF-ILD, com tolerabilidade aceitável (mas que é diferente de Pirfenidona ou Nintedanib). Desse modo, seria extraordinariamente benéfico prover uma nova combinação de medi- camentos com uma eficácia terapêutica boa/melhorada e com uma tolerabilidade aceitável, em particular no que diz respeito aos efeitos colaterais gastrointestinais.
[0021] Consequentemente, foi o problema da presente invenção fornecer um novo tratamento de combinação/medicamento de combi- nação para tratamento de PF-ILD /tratamento de IPF, compreendendo como um primeiro parceiro de combinação um dos medicamentos atu- almente aprovados em IPF, Nintedanib ou Pirfenidona, e um segundo parceiro de combinação (que é diferente de Nintedanib ou Pirfenido- na), pelo qual esse tratamento de combinação/medicamento de com- binação é melhorado em comparação com o tratamento de PF-ILD/IPF com o primeiro parceiro de combinação sozinho.
[0022] Esse problema foi solucionado provendo um tratamento de combinação/medicamento de combinação para o tratamento de PF- ILD/tratamento de IPF, compreendendo como um primeiro parceiro de combinação uma quantidade terapeuticamente eficaz de Nintedanib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e como um segundo parceiro de combinação uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE4B de fórmula I
em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] Aqui, o segundo parceiro de combinação é preferencial- mente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE4B de fórmula II Cl
II ou de fórmula III Cl
III ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mais preferencialmente, o segundo parceiro de combinação é um inibidor de PDE4B de fórmula III Cl
III ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0024] Este novo tratamento de combinação/medicamento de combinação mencionado acima para o tratamento de PF-ILD/trata- mento de IPF, compreendendo, como um primeiro parceiro de combi- nação, Nintedanib e, como um segundo parceiro de combinação, um inibidor de PDE4B de fórmula I, preferencialmente um inibidor de PDE4B de fórmula II ou III, particularmente um inibidor de PDE4B de fórmula III, apresenta uma eficácia terapêutica melhorada no tratamen- to de PF-ILD/IPF em comparação com o tratamento com Nintedanib sozinho ou em comparação com o tratamento com o inibidor de PDE4B acima sozinho.
[0025] Os experimentos A) e B), conforme descritos no Capítulo 6 (Dados Experimentais), demonstraram experimentalmente que a com- binação compreendendo o inibidor de PDE4B de fórmula III e Ninteda- nib apresenta a) um claro efeito inibidor na "transição de fibroblasto para miofibroblasto" (que corresponde ao "segundo nível de patogênese de processos fibróticos comuns a IL-PF"), enquanto o Nintedanib (um medicamento já aprovado para o tratamento de IPF) não apresenta efeito inibidor correspondente na "transição de fibroblasto para miofi- broblasto" (consequentemente, o inibidor de PDE4B de fórmula III apresenta um "efeito terapêutico complementar" ao Nintedanib, o que indica que uma combinação do inibidor de PDE4B de fórmula III e Nin- tedanib deve ter uma forte vantagem sobre o tratamento com Ninteda- nib sozinho) e b) um claro "efeito inibidor sinérgico superaditivo" na "proli- feração de fibroblastos" (que corresponde ao "terceiro nível de patogê- nese de processos fibróticos comuns às PF-ILDs") que as outras com- binações testadas de inibidor de PDE4/Nintedanib, Roflumi- last/Nintedanib e Apremilast/Nintedanib surpreendentemente não apresentaram).
[0026] Esse tratamento de combinação/medicamento de combina- ção acima mencionado para o tratamento de PF-ILD, particularmente para o tratamento de IPF, da invenção, compreendendo, como um primeiro parceiro de combinação, Nintedanib e, como um segundo no- vo parceiro de combinação, um inibidor de PDE4B de fórmula I, prefe- rencialmente um inibidor de PDE4B de fórmula II ou III, particularmen- te um inibidor de PDE4B de fórmula III, apresenta ainda uma tolerabili- dade aceitável no tratamento de PF-ILD.
[0027] "Tolerabilidade aceitável" significa, neste contexto, que a tolerabilidade do tratamento com a combinação de Nintedanib com o inibidor de PDE4B de fórmula I, preferencialmente de fórmulas II e III, particularmente de fórmula III, é melhor do que a tolerabilidade da combinação Nintedanib e Pirfenidona, preferencialmente apenas ligei- ramente pior, mais preferencialmente não significativamente pior em comparação com o tratamento com Nintedanib isoladamente e, portan- to, deve ser bem tolerado pelo paciente.
[0028] Nintedanib, o composto de fórmula A (base livre),
O H3C N N CH3
H CH3 A
O é descrito no US 6762180 B1 (WO 01/27081), que é aqui incorporada por referência.
[0029] O US 7119093B (WO 2004/013099) divulga o sal de mono- etanossulfonato deste composto de fórmula A; outras formas de sal são apresentadas no US 2009/0318471 A (WO 2007/141283).
[0030] Ambos o US 7119093B e US 2009/0318471 A são aqui in- corporados por referência.
[0031] O Nintedanib é um inibidor biodisponível por via oral, alta- mente potente de receptores do fator de crescimento endotelial vascu- lar (VEGFRs), receptores do fator de crescimento derivado de plaque- tas (PDGFRs) e receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFRs). Liga-se competitivamente à bolsa de ligação de adenosina trifosfato (ATP) desses receptores e bloqueia a sinalização intracelular. Além disso, o Nintedanib inibe a proteína tirosina quinase 3 do tipo Fms (Flt 3), a proteína tirosina quinase específica de linfócitos (Lck), a proteína tirosina quinase lyn (Lyn) e a proteína tirosina quinase proto- oncogene src (Src) (Hilberg et al., Cancer Res. 2008, 68, 4774-4782). Recentemente, foi descoberto que o nintedanib também inibe o recep- tor do fator de estimulação de colônia 1 (CSF1R) (Tandon et al., Am J Respir Crit Care Med 2017; 195:A2397).
[0032] O nintedanib demonstrou ser capaz de inibir ou atenuar a proliferação celular, contribuindo para a angiogênese (Hilberg et al., Cancer Res. 2008, 68, 4774-4782), bem como a proliferação de fi- broblastos pulmonares, migração (Hostettler et al., Respir Res 2014,
15, 157) e transformação em miofibroblastos (Wollin et al., Eur. Respir J 2015, 45, 1434-1445) contribuindo para a fibrose pulmonar (por exemplo, IPF), SSc-ILD e RA-ILD. Além disso, revelou atividade antifi- brótica e anti-inflamatória em modelos de fibrose pulmonar (Wollin et al., Eur. Respir J 2015, 45, 1434-1445; Wollin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014, 394, 209-220). Além disso, o Nintedanib demonstrou a ca- pacidade de inibir a migração, proliferação e transformação de fi- broblastos em miofibroblastos em modelos celulares de SSc, atenuar a fibrose dérmica e pulmonar em modelos animais SSc e SSc-ILD (Hu- ang et al., Ann. Rheum. Dis. 2016, 74, 883-890, Huang et al., Ann Rheum Dis. 2017, publicada eletronicamente antes da impressão), pa- ra reduzir a fibrose pulmonar em modelos animais de RA-ILD (Redente et al., Am J Respir Crit Care Med 2016, 193, A4170) e atenuar a fibro- se pulmonar em um modelo crônico de camundongo com comprome- timento pulmonar alérgico semelhante a aspectos da HP (Lee et al. Exp Lung Res. 2017, publicada eletronicamente antes da impressão).
[0033] Formas de dosagem farmacêuticas compreendendo Ninte- danib são divulgadas no US 9907756B (WO 2009/147212) e no US 2011/0190318 (WO 2009/147220) e são aqui incorporadas por refe- rência. Além disso, uma formulação em pó seco para inalação foi des- crita (Vartiainen et al., Apresentação de pôster no International Collo- quium of Lung and Airway Fibrosis em Dublin, setembro de 2016).
[0034] O uso de Nintedanib para o tratamento de uma grande va- riedade de doenças, entre muitos outros, também o uso para o trata- mento de doenças fibróticas é descrito no WO 2006/067165.
[0035] O Nintedanib como um tratamento único para fibrose pul- monar idiopática é geralmente administrado duas vezes ao dia com 150 mg (duas vezes ao dia com 100 mg para pacientes com insufici- ência hepática leve).
[0036] Além disso, o WO 2006/067165 divulga que o Nintedanib pode ser combinado com uma grande variedade de diferentes parcei- ros de combinação. Entre muitos outros parceiros de combinação, o WO 2006/067165 também propõe combinar Nintedanib com inibidores de PDE4, tais como, por exemplo, Roflumilast.
[0037] No entanto, ao contrário de Nintedanib (que foi aprovado para o tratamento da IPF nesse meio tempo), o inibidor de PDE4 Ro- flumilast (originalmente divulgado no US 5.712.298 B) nunca foi de- senvolvido nem aprovado para o tratamento de doenças fibróticas pro- liferativas, tais como PF-ILD ou IPF em particular. Entretanto, entretan- to, o Roflumilast foi aprovado neste meio tempo apenas para o trata- mento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), que é uma do- ença respiratória que não envolve sintomas fibróticos. Também outros inibidores de PDE4, tais como, por exemplo, Apremilast (originalmente divulgado no US 6020358B) que apareceram no mercado nos anos seguintes, nunca foram considerados desenvolvidos ou aprovados pa- ra o tratamento de doenças fibróticas proliferativas, tais como PF-ILD ou para IPF em particular, mas Apremilast foi aprovado apenas para o tratamento da psoríase (uma doença de pele).
[0038] Além de Roflumilast e Apremilast – muitos outros pedidos de patente inspirados em outros inibidores de PDE4/PDE4B com pro- priedades melhoradas foram publicados: Pteridinas como inibidores de PDE4 no WO 2006/056607, WO 2006/058869, WO 2006/058868 e WO 2006/058867. Piperazino-Dihidrotienopirimidinas como inibidores de PDE4 no WO 2006/ 111549, WO 2007/118793 e WO 2009/050242. Piperidino-Dihidrotienopirimidinas como inibidores de PDE4B no WO 2009/050248 e no WO 2013/026797.
[0039] Os inibidores de PDE4B de fórmula I
O HN OH I, em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral, em particular, os inibidores de PDE4B de fórmula II Cl
II e de fórmula III Cl
III foram divulgados no US 8609670B (WO 2013/026797), que é aqui in-
corporado por referência.
[0040] Os termos não especificamente definidos neste documento devem receber os significados que seriam atribuídos a eles por um versado na técnica à luz da divulgação e do contexto. Porém, confor- me usado no relatório descritivo, salvo especificação em contrário, os termos a seguir têm o significado indicado e aderem às convenções a seguir.
[0041] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou for- mas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico consistente, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alér- gica, ou outro problema ou complicação, e proporcional a uma relação benefício/risco razoável.
[0042] Como aqui utilizado, "sal farmaceuticamente aceitável" refe- re-se a derivados dos compostos divulgados, em que o composto de origem é modificado produzindo sais de ácido ou básicos dos mes- mos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos bási- cos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes.
[0043] Os termos "tratamento" e "tratar", tal como aqui utilizados, abrangem tanto o tratamento terapêutico, isto é, curativo e/ou paliativo, e preventivo, isto é, profilático.
[0044] O tratamento terapêutico refere-se ao tratamento de paci- entes que já desenvolveram uma ou mais das referidas condições na forma manifesta, aguda ou crônica. O tratamento terapêutico pode ser um tratamento sintomático, a fim de aliviar os sintomas da indicação específica ou do tratamento causal, para reverter ou parcialmente re-
verter as condições da indicação ou para interromper ou retardar a progressão da doença.
[0045] Tratamento preventivo ("prevenção") refere-se ao tratamen- to de pacientes em risco de desenvolver uma ou mais das referidas condições, antes do início clínico da doença, a fim de reduzir o referido risco.
[0046] Os termos "tratamento" e "tratar" incluem a administração de um ou mais compostos ativos a fim de evitar ou retardar o apareci- mento dos sintomas ou complicações e para evitar ou retardar o de- senvolvimento da doença, condição ou distúrbio e/ou para eliminar ou controlar a doença, condição ou distúrbio, bem como aliviar os sinto- mas ou complicações associadas à doença, condição ou distúrbio.
[0047] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou evi- ta a doença ou condição em particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença ou condição em particular, (iii) previne ou atrasa o aparecimento de um ou mais sintomas da doença ou con- dição específica descrita aqui.
[0048] O presente pedido refere-se a um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF- ILDs)), compreendendo administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE4B de fórmula I
em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] Em uma modalidade preferida do método mencionado aci- ma, o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é administrado em uma dose que irá levar a uma fração livre humana estimada do composto de fórmula I entre 1 nMol/l e 2000 nMoles/l, mais preferivelmente entre 1 nMol/l e 1000 nMoles/l.
[0050] Em uma modalidade preferida do método mencionado aci- ma, a Doença Pulmonar Instersticial Fibrosante Progressiva é Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF) ou ILD de Esclerose Sistêmica (SSc-ILD).
[0051] Em outra modalidade preferida do método mencionado acima, o inibidor de PDE4B de fórmula I mencionado acima é adminis- trado simultaneamente, concomitantemente, sequencialmente, suces- sivamente, alternadamente ou separadamente com o inibidor de tirosi- na quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0052] Em outra modalidade preferida do método mencionado acima, o referido inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
[0053] Em outra modalidade ainda preferida do método menciona- do acima, o referido inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato e é administrado em uma dose que irá levar a uma fração livre humana estimada de monoetanossulfonato de Nintedanib entre 1 nMol/l e 300 nMoles/l, mais preferivelmente entre 10 nMoles/l e 100 nMoles/l.
[0054] Em uma modalidade mais preferida do método mencionado acima, o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é selecionado do gru- po que consiste no composto de fórmula II Cl
O HN OH II, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no composto de fórmula III Cl
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0055] Em uma modalidade particularmente preferida do método mencionado acima, o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é o com- posto de fórmula III
Cl
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] Em outra modalidade particularmente preferida do método mencionado acima, o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é o com- posto de fórmula III e é administrado em uma dose que irá levar a uma fração livre humana estimada do composto de fórmula III entre 1 nMol/l e 2000 nMoles/l, mais preferivelmente entre 1 nMol/l e 1000 nMoles/l.
[0057] Além disso, o presente pedido refere-se a um inibidor de PDE4B de fórmula I
O HN OH I, em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen-
tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), o referido método compreendendo administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido inibidor de PDE4B de fórmula I em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] Em uma modalidade preferida, a Doença Pulmonar Insters- ticial Fibrosante Progressiva acima identificada (PF-ILD) é Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF) ou ILD de Esclerose Sistêmica (SSC-ILD), mais preferivelmente IPF.
[0059] Em outra modalidade preferida, o inibidor de PDE4B de fórmula I mencionado acima é administrado simultaneamente, conco- mitantemente, sequencialmente, sucessivamente, alternadamente ou separadamente com o inibidor de tirosina quinase selecionado do gru- po que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] Em outra modalidade preferida, o inibidor de tirosina qui- nase mencionado acima é Nintedanib na forma de seu monoetanos- sulfonato.
[0061] Em outra modalidade ainda preferida, o inibidor de tirosina quinase mencionado acima é Nintedanib na forma de seu monoeta- nossulfonato e é administrado em uma dose que irá levar a uma fração livre humana estimada de monoetanossulfonato de Nintedanib entre 1 nMol/l e 300 nMoles/l, mais preferivelmente entre 10 nMoles/l e 100 nMoles/l.
[0062] Em uma modalidade mais preferida, o inibidor de PDE4B de fórmula I mencionado acima é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula II Cl
O HN OH II, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no composto de fórmula III Cl
III e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Em uma modalidade particularmente preferida, o inibidor de PDE4B de fórmula I mencionado acima é o composto de fórmula III Cl
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0064] Em outra modalidade particularmente preferida, o inibidor de PDE4B de fórmula I mencionado acima é o composto de fórmula III e é administrado em uma dose que irá levar a uma fração de plasma livre humana estimada do composto de fórmula III entre 1 nMol/l e 2000 nMoles/l, mais preferivelmente entre 1 nMol/l e 1000 nMoles/l.
[0065] Além disso, o presente pedido refere-se a um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Pro- gressivas (PF-ILDs), o referido método compreendendo administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade terapeuticamente efi- caz do referido inibidor de tirosina quinase em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE4B de fór- mula I
O HN OH I, em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] Em uma modalidade preferida, as uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs) acima serão Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF) ou ILD de Esclerose Sistêmi-
ca (SSC-ILD), mais preferivelmente IPF.
[0067] Em outra modalidade preferida, o inibidor de tirosina qui- nase mencionado acima é administrado simultaneamente, concomitan- temente, sequencialmente, sucessivamente, alternadamente ou sepa- radamente com o inibidor de PDE4B de fórmula I.
[0068] Em outra modalidade preferida, o inibidor de tirosina qui- nase mencionado acima é Nintedanib na forma de seu monoetanos- sulfonato.
[0069] Em outra modalidade ainda preferida, o inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato e é admi- nistrado em uma dose que irá levar a uma fração livre humana estima- da de monoetanossulfonato de Nintedanib entre 1 nMol/l e 300 nMo- les/l, mais preferivelmente entre 10 nMoles/l e 100 nMoles/l.
[0070] Em uma modalidade mais preferida, o inibidor de PDE4B de fórmula I mencionado acima é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula II Cl
O HN OH II, um seu sal farmaceuticamente aceitável, no composto de fórmula III
Cl
III e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0071] Em uma modalidade particularmente preferida, o inibidor de PDE4B de fórmula I mencionado acima é o composto de fórmula III Cl
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] O presente pedido refere-se ao uso de um inibidor de PDE4B de fórmula I
em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que uma quantidade terapeu- ticamente eficaz do referido inibidor de PDE4B de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo deve ser administrado a um paciente que dele necessite em combinação com uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0073] Em uma modalidade preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado de um inibidor de PDE4B de fórmula I para prepa- rar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressi- vas (PF-ILDs), em que a referida Doença Pulmonar Instersticial Fibro- sante Progressiva é Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF) ou ILD de Es- clerose Sistêmica (SSC-ILD), mais preferivelmente IPF.
[0074] Em outra modalidade preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado de um inibidor de PDE4B de fórmula I para prepa- rar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressi- vas (PF-ILDs), em que o referido inibidor de PDE4B de fórmula I deve ser administrado simultaneamente, concomitantemente, sequencial-
mente, sucessivamente, alternadamente ou separadamente com o ini- bidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Ninte- danib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0075] Em outra modalidade preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado de um inibidor de PDE4B de fórmula I para prepa- rar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressi- vas (PF-ILDs), em que o referido inibidor de tirosina quinase é Ninte- danib na forma de seu monoetanossulfonato.
[0076] Em outra modalidade ainda preferida do uso mencionado acima, o referido inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato e é administrado em uma dose que irá levar a uma fração livre humana estimada de monoetanossulfonato de Nin- tedanib entre 1 nMol/l e 300 nMoles/l, mais preferivelmente entre 10 nMoles/l e 100 nMoles/l.
[0077] Em uma modalidade mais preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado de um inibidor de PDE4B de fórmula I para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Pro- gressivas (PF-ILDs), em que o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula II Cl
O HN OH II, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
no composto de fórmula III Cl
III e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0078] Em uma modalidade particularmente preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado de um inibidor de PDE4B de fór- mula I para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibro- santes Progressivas (PF-ILDs), em que o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é o composto de fórmula III Cl
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0079] Em outra modalidade particularmente preferida, o pedido refere-se ao uso mencionado acima para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que o inibidor de PDE4B de fórmula I é o composto de fórmula III e é admi-
nistrado em uma dose que irá levar a uma fração de plasma livre hu- mana estimada do composto de fórmula III entre 1 nMol/l e 2000 nMo- les/l, mais preferivelmente entre 1 nMol/l e 1000 nMoles/l.
[0080] O presente pedido refere-se ao uso de um inibidor de tirosi- na quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar uma composi- ção farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Do- enças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido inibidor de tirosina quinase deve ser administrado a um paciente que dele ne- cessite em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de PDE4B de fórmula I
O HN OH I, em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] Em uma modalidade preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado do inibidor de tirosina quinase selecionado do gru- po que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que a referida Doença Pul- monar Instersticial Fibrosante Progressiva é Fibrose Pulmonar Idiopá- tica (IPF) ou ILD de Esclerose Sistêmica (SSC-ILD), mais preferivel- mente IPF.
[0082] Em outra modalidade preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado do inibidor de tirosina quinase selecionado do gru- po que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que o referido inibidor de tiro- sina quinase deve ser administrado simultaneamente, concomitante- mente, sequencialmente, sucessivamente, alternadamente ou separa- damente com o inibidor de PDE4B de fórmula I ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[0083] Em outra modalidade preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado do inibidor de tirosina quinase selecionado do gru- po que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que o referido inibidor de tiro- sina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
[0084] Em outra modalidade ainda preferida do uso mencionado acima, o referido inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato e é administrado em uma dose que irá levar a uma fração livre humana estimada de monoetanossulfonato de Nin- tedanib entre 1 nMol/l e 300 nMoles/l, mais preferivelmente entre 10 nMoles/l e 100 nMoles/l.
[0085] Em uma modalidade mais preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado do inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Interstici- ais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula II Cl
O HN OH II, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no composto de fórmula III Cl
III e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Em uma modalidade particularmente preferida, o pedido refere-se ao uso de um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um seu sal farmaceuticamente aceitável para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que o referido inibidor de
PDE4B de fórmula I é o composto de fórmula III Cl
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0087] Em outra modalidade particularmente preferida, o pedido refere-se ao uso acima mencionado de um inibidor de tirosina quinase para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que o inibidor de PDE4B de fórmula I é o composto de fórmula III e é administrado em uma dose que irá levar a uma fração de plasma livre humana estimada do composto de fórmula III entre 1 nMol/l e 2000 nMoles/l, mais preferivelmente entre 1 nMol/l e 1000 nMoles/l.
[0088] Em outra modalidade, o presente pedido refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo: um inibidor de PDE4B de fórmula I
O HN OH I, em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente, um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0089] Em uma modalidade preferida, o pedido refere-se à compo- sição farmacêutica mencionada acima, em que o referido inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
[0090] Em outra modalidade ainda preferida da composição far- macêutica mencionada acima, o referido inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato e é administrado em uma dose que irá levar a uma fração livre humana estimada de mono- etanossulfonato de Nintedanib entre 1 nMol/l e 300 nMoles/l, mais pre- ferivelmente entre 10 nMoles/l e 100 nMoles/l.
[0091] Em uma modalidade preferida, o presente pedido refere-se à composição farmacêutica mencionada acima, em que o referido ini- bidor de PDE4-B de fórmula I é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula II Cl
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto de fórmula III Cl
III e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0092] Em uma modalidade particularmente preferida, o presente pedido refere-se à composição farmacêutica mencionada acima, em que o referido inibidor de PDE4-B de fórmula I é o composto de fórmu- la III Cl
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Em outra modalidade particularmente preferida, o presente pedido refere-se à composição farmacêutica mencionada acima, em que o referido inibidor de PDE4-B de fórmula I é o composto de fórmu- la III em uma dose que leva a uma fração de plasma livre humana es- timada do composto de fórmula III entre 1 nMol/l e 2000 nMoles/l, pre- ferencialmente entre 1 nMol/l e 1000 nMoles/l.
[0094] Em uma modalidade adicional, o presente pedido refere-se a um kit compreendendo:
uma primeira composição farmacêutica ou forma de do- sagem compreendendo um inibidor de PDE4B de fórmula I
O HN OH I, em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e uma segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem compreendendo um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um seu sal farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente, um ou mais veículos e/ou excipientes far- maceuticamente aceitáveis.
[0095] Em uma modalidade preferida, o pedido refere-se ao kit identificado acima para uso em um método de tratar uma ou mais Do- enças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs).
[0096] Em uma modalidade mais preferida, o pedido refere-se ao kit identificado acima para uso em um método de tratar Fibrose Pul-
monar Idiopática (IPF) ou ILD de Esclerose Sistêmica (SSc-ILD).
[0097] Em outra modalidade preferida, o pedido refere-se ao kit identificado acima para uso em um método de tratar uma ou mais PF- ILDs, em que a referida primeira composição farmacêutica ou forma de dosagem deve ser administrada simultaneamente, concomitantemen- te, sequencialmente, sucessivamente, alternadamente ou separada- mente com a segunda composição farmacêutica ou forma de dosa- gem.
[0098] Em outra modalidade preferida, o pedido refere-se ao kit identificado acima, em que o referido inibidor de tirosina quinase da segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
[0099] Em outra modalidade ainda preferida, no kit mencionado acima, o referido inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato e é administrado em uma dose que irá levar a uma fração livre humana estimada de monoetanossulfonato de Nin- tedanib entre 1 nMol/l e 300 nMoles/l, mais preferivelmente entre 10 nMoles/l e 100 nMoles/l.
[00100] Em uma modalidade mais preferida, o pedido refere-se ao kit identificado acima, em que a referida primeira composição farma- cêutica ou forma de dosagem compreende um inibidor de PDE4B de fórmula I selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula II Cl
O HN OH II, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
no composto de fórmula III Cl
III e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00101] Em uma modalidade particularmente preferida, o pedido refere-se ao kit identificado acima, em que a referida primeira compo- sição farmacêutica ou forma de dosagem compreende o composto ini- bidor de PDE4B de fórmula III Cl
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00102] Em outra modalidade particularmente preferida, o presente pedido refere-se ao kit mencionado acima, em que o referido inibidor de PDE4-B de fórmula I na primeira composição farmacêutica ou for- ma de dosagem é o composto de fórmula III em uma dose que leva a uma fração de plasma livre humana estimada do composto de fórmula III entre 1 nMol/l e 2000 nMoles/l, preferencialmente 1 nMol/l e 1000 nMoles/l.
[00103] Em uma modalidade particularmente preferida, o pedido refere-se a qualquer um dos kits identificados acima, further compre- endendo uma bula compreendendo instruções impressas para uso simultâneo, concomitante, sequencial, sucessivo, alternado ou separado da primei- ra e da segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem no tratamento de uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibro- santes Progressivas (PF-ILDs).
[00104] Em outra modalidade particularmente preferida, o pedido refere-se a qualquer um dos kits identificados acima, compreendendo ainda uma bula compreendendo instruções impressas para uso simultâneo, concomitante, sequencial, sucessivo, alternado ou sepa- rado da primeira e da segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem no tratamento de Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF).
[00105] Em outra modalidade particularmente preferida, o pedido refere-se a qualquer um dos kits identificados acima, compreendendo ainda uma bula compreendendo instruções impressas para uso simultâneo, concomitante, sequencial, sucessivo, alternado ou sepa- rado da primeira e da segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem no tratamento de ILD de Esclerose Sistêmica (SSc-ILD).
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1 - Experimento A1):
[00106] Inibição dependente de concentração da expressão de pro- teína α-SMA estimulada por TGF-β de fibroblastos pulmonares huma- nos de pacientes com IPF pelo composto de fórmula III (círculos pre- enchidos, linha preta; IC50 = 210 nMoles/L) ou uma combinação do composto de fórmula III com 100 nMoles/l de Nintedanib (círculos va- zios, linha cinza; IC50 = 110 nMoles/L).
[00107] □ representa a inibição medida de expressão de proteína α- SMA dos fibroblastos na presença de 100 nM de Nintedanib sozinho que não apresentou nenhum efeito inibidor.
[00108] Os dados são apresentados ± SEM de n = 5 doadores. Os dados foram normalizados para células de controle não tratadas (não estimuladas) (=100% de inibição) e para células tratadas com TGF-β (=0% de inibição). Figura 2 - Experimento A2):
[00109] Inibição dependente de concentração da expressão de pro- teína α-SMA estimulada por TGF-β de fibroblastos pulmonares huma- nos de pacientes com IPF por Apremilast (círculos preenchidos, linha preta; IC50 = 3 µMoles/L) ou uma combinação de Apremilast com 100 nMoles/l de Nintedanib (círculos vazios, linha cinza; IC50 = 2 µMoles/L).
[00110] □ representa a inibição medida de expressão de proteína α- SMA dos fibroblastos na presença de 100 nM de Nintedanib sozinho que não apresentou nenhum efeito inibidor.
[00111] Os dados são apresentados ± SEM de n = 5 doadores. Os dados são normalizados para células de controle não tratadas (não estimuladas) (=100% de inibição) e para células tratadas com TGF-β (=0% de inibição). Figura 3 - Experimento A3):
[00112] Inibição dependente de concentração da expressão de pro- teína α-SMA estimulada por TGF-β de fibroblastos pulmonares huma- nos de pacientes com IPF por N-Óxido de Roflumilast (círculos preen- chidos, linha preta; IC50 = 14 nMoles/L) ou uma combinação de N- Óxido de Roflumilast com 100 nMoles/l de Nintedanib (círculos vazios, linha cinza; IC50 = 8,5 nMoles/L).
[00113] □ representa a inibição medida de expressão de proteína α- SMA dos fibroblastos na presença de 100 nM de Nintedanib sozinho que não apresentou nenhum efeito inibidor.
[00114] Os dados são apresentados ± SEM de n = 5 doadores. Os dados são normalizados para células de controle não tratadas (não estimuladas) (=100% de inibição) e células tratadas com TGF-β (=0%
de inibição). Figura 4 - Experimento B1):
[00115] Inibição dependente de concentração de FGF mais prolife- ração estimulada por IL-1β de fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com IPF pelo composto de fórmula III (círculos preenchidos, linha sólida preta; IC50 = 255 nMoles/L) ou uma combinação do com- posto de fórmula III com 100 nMoles/l de Nintedanib (círculos vazios, linha sólida cinza; IC50 = 23 nMoles/L). A curva aditiva calculada da combinação de ambas as drogas é representada pelos triângulos va- zios e a linha tracejada.
[00116] □ representa a proliferação estimulada por IL-1β mais FGF de fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com IPF por 100 nM de Nintedanib sozinho.
[00117] Os dados são apresentados ± SEM de n = 5 doadores. Os dados são normalizados para células de controle não tratadas (não estimuladas) (=100% de inibição) e para células tratadas com FGF + IL-1β (=0% de inibição). Figura 5 - Experimento B2):
[00118] Inibição dependente de concentração de proliferação esti- mulada por IL-1β mais FGF de fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com IPF por Apremilast (círculos preenchidos, linha sólida preta; IC50 = 1,8 µMol/l ) ou uma combinação de Apremilast com 100 nMoles/l de Nintedanib (círculos vazios, linha sólida cinza; IC50 = 1,6 µMol/L). A curva aditiva calculada da combinação de ambas as drogas é representada pelos triângulos vazios e a linha tracejada.
[00119] □ representa a proliferação estimulada por IL-1β mais FGF de fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com IPF por 100 nM de Nintedanib sozinho.
[00120] Os dados são apresentados ± SEM de n = 5 doadores. Os dados são normalizados para células de controle não tratadas (não estimuladas) (=100% de inibição) e para células tratadas com FGF + IL-1β (=0% de inibição). Figura 6 - Experimento B3):
[00121] Inibição dependente de concentração de proliferação esti- mulada por IL-1β mais FGF de fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com IPF por N-Óxido de Roflumilast (círculos preenchidos, linha sólida preta; IC50 = 440 pMoles/L) ou uma combinação de N- Óxido de Roflumilast com 100 nMoles/l de Nintedanib (círculos vazios linha sólida cinza; IC50 = 534 pMoles/L).
[00122] A curva aditiva calculada da combinação de ambas as dro- gas é representada por triângulos vazios e uma linha tracejada.
[00123] □ representa a proliferação estimulada por IL-1β mais FGF de fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com IPF por 100 nM de Nintedanib sozinho.
[00124] Os dados são apresentados ± SEM de n = 5 doadores. Os dados são normalizados para células de controle não tratadas (não estimuladas) (=100% de inibição) e para células tratadas com FGF + IL-1β (=0% de inibição).
DADOS EXPERIMENTAIS Patogênese de processos fibróticos que são comuns a ILDs, PF-ILDs e IPF
[00125] A patogênese de processos fibróticos comuns a ILDs, PF- ILDs e IPF ainda não está completamente compreendida.
[00126] As principais características da IPF são alterações nas cé- lulas epiteliais e mesenquimais, bem como a interação entre essas cé- lulas, enquanto atualmente acredita-se que os processos inflamatórios desempenham apenas um papel menor [Lehtonen et al, Respiratory Research (2016) 17:14]. Uma hipótese amplamente aceita para expli- car os mecanismos na patogênese de IPF postula que uma lesão do epitélio alveolar resulta em uma resposta cicatricial de feridas excessi-
va com superação da liberação de fatores de crescimento e transcri- ção e citocinas, subsequente ativação e transformação de fibroblastos no fenótipo de miofibroblastos secretores resultando em excessiva produção de proteínas da matriz extracelular (ECM), [King TE, Jr, Par- do A, Selman M., Lancet. 2011; 378:1949–1961]. O foco de fibroblas- tos, uma característica histológica típica da IPF, é um agregado espe- cífico de células, especialmente de fibroblastos e miofibroblastos, co- bertas por epitélio lesionado e hiperplásico, e ECM produzida por mio- fibroblastos [Kuhn C, McDonald JA.,. Am J Pathol. 1991; 138:1257- 1265]. Estudos revelaram que pacientes com IPF com um número ele- vado de focos de fibroblastos têm uma sobrevida reduzida [Kaartee- naho R., Respir Res. 2013; 14(1):43]. Além disso, a extensão da ex- pressão de alfa actina do músculo liso (α-SMA), como marcador de miofibroblastos, nos pulmões de pacientes com IPF, mostrou-se nega- tivamente associada à sobrevida do paciente [Waisberg DR, Parra ER, Barbas-Filho JV, Fernezlian S, Capelozzi VL]. O aumento da expres- são de telomerase de fibroblastos precede à expressão de alfa actina do músculo liso de miofibroblastos na Fibrose Pulmonar Idiopática [Clinics (Sao Paulo) 2012; 67:1039-1046].
[00127] Paradigmas atuais de patogênese de processos fibróticos sugerem que, após a exposição a estímulos endógenos ou exógenos, o epitélio pulmonar inicia uma resposta a lesões, resultando na produ- ção de fatores solúveis, tais como o Fator de Crescimento Transfor- mador beta-1 (TGF-β1), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF) e citocinas incluindo interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (IL-13). Essas substân- cias promovem o recrutamento de células inflamatórias e a ativação mesenquimal, que causa a expansão de fibroblastos pós-embrionários residentes em tecidos que, acredita-se, originam miofibroblastos ativa- dos. Essas células são centrais no processo de cicatrização de feridas,
mas, se não moduladas, depositam ECM excessivo e destroem a ar- quitetura pulmonar normal. Durante a cicatrização normal de feridas, os miofibroblastos são transitoriamente ativados e orientam a produ- ção de tecido de granulação, produzindo ECM e exercendo forças de tração. Uma vez alcançada a cicatrização, o tecido de granulação é reabsorvido e os miofibroblastos sofrem morte celular programada pa- ra restaurar a arquitetura e função normais do tecido [Klingberg et al., J. Pathol. 2013; 229:298-309]. Interrupções em qualquer estágio deste processo podem causar patologia tecidual. Quando a resposta cicatri- cial é insuficiente, como é visto na síndrome da insuficência respirató- ria aguda, ocorre uma patologia dominada por lesão aguda e dano al- veolar difuso. No entanto, quando a fase de cicatrização predomina, o meio do tecido se desloca para fibrose e remodelação e é observada uma patologia dominada pelo acúmulo desregulado de tecido cicatrici- al. Acredita-se que fibroblastos e miofibroblastos ativados sejam cen- trais nesse processo [Moore et al. Curr Pathobiol Rep. Setembro de 2013; 1(3):199-208].
[00128] Em outro nível, fibroblastos e miofibroblastos na IPF de- monstram um fenótipo patológico caracterizado por proliferação e so- brevivência descontroladas. Essas células se acumulam no interstício pulmonar, onde depositam quantidades excessivas de ECM rica em colágeno-I e, finalmente, se organizam nos focos fibroblásticos descri- tos acima. À medida que essas regiões se expandem e se justapõem ao espaço alveolar, elas parecem se romper primeiro e, em seguida, finalmente destroem a membrana basal alveolar [White et al., J. Pathol. 2003; 201: 343-354].
[00129] Essa expansão é amplamente atribuída à resistência à mor- te celular programada que foi descrita para fibroblastos primários obti- dos a partir de tecido pulmonar com IPF [Maher et al., Am J. Respir Crit Care Med. 2010; 182:73-82 e Nho et al., PLoS one 2013; 8.] Vá-
rios mecanismos possíveis são propostos para esta observação, inclu- indo anormalidades nas vias apoptóticas, sinalização de Wnt aberrante [Chang et al., J. Biol Chem. 2010; 285; 8196-8206], autofagia defeitu- osa [Patel et al., PLoS One 2012; 7].
[00130] No entanto, várias citocinas bem caracterizadas, incluindo TGF-β, foram encontradas em pulmões lesionados ou foram produzi- das por células inflamatórias removidas do pulmão. Além disso, em um modelo animal de fibrose pulmonar, a produção de TGF-β foi aumen- tada antes da síntese de colágeno e foi produzida principalmente por macrófagos alveolares. Na fibrose pulmonar idiopática avançada, de- posição extensa de TGF-β pode ser detectada por coloração imuno- histoquímica, principalmente em células epiteliais em áreas de regene- ração e remodelação pulmonar. Isso sugere que a patogênese da fi- brose progressiva característica de de doenças pulmonares, tais como ILDs, PF-ILDs e IPF, pode ser um processo de reparo aberrante (ver Khali et al. Ciba Found Symp. 1991; 157:194-207 e Cutroneo et al., J Cell. Physiol 211: 585-589, 2007.
[00131] A partir dessas informações básicas sobre fibrose, fica claro que a patologia de processos fibróticos subjacentes às ILDs, PF-ILDs e, em particular, IPF pode ser dividida em "três níveis diferentes de patogênese dos processos fibróticos", em que a ordem cronológica especialmente do segundo e do terceiro nível ainda não está totalmen- te compreendida e também pode ocorrer parcialmente em paralelo.
[00132] Em um primeiro nível de processos fibróticos, após a expo- sição a estímulos endógenos ou exógenos, o epitélio pulmonar geral- mente inicia uma resposta à lesão, resultando na produção de fatores solúveis, tais como o Fator de Crescimento Transformador beta-1 (TGF-β1), citocinas e mediadores pró-fibróticos /marcadores fibróticos, tais como, por exemplo, procolágeno, fibronectina e MCP-1.
[00133] Então, em um segundo nível de patogênese de processos fibróticos, esses mediadores pró-fibróticos/marcadores fibróticos pro- movem a ativação mesenquimal que causa a expansão de fibroblastos pós-embrionários residentes em tecidos que, acredita-se, originam mi- ofibroblastos, uma forma ativada de fibroblastos. Esses miofibroblastos são centrais no processo de cicatrização de feridas, mas, se não mo- dulados, produzem quantidades excessivas de material de matriz ex- tracelular e tecido de colágeno/cicatricial. Esse "fenótipo de miofi- broblasto" é ainda caracterizado por uma forte expressão de alfa acti- na do músculo (α-SMA). A transformação/ativação de fibroblastos em miofibroblastos, que expressam fortemente a proteína α-SMA, forma o segundo nível de patogênese de processos fibróticos comuns a ILDs, PF-ILDs e IPF.
[00134] Consequentemente, a quantificação da expressão de prote- ína alfa actina do músculo liso α (α-SMA) é uma medida adequada pa- ra a extensão da transformação/ativação de fibroblastos em miofi- broblastos, o que corresponde ao segundo nível de patogênese dos processos fibróticos comuns a ILDs, PF-ILDs e IPF.
[00135] O terceiro nível de patogênese de processos fibróticos co- muns a ILDs, PF-ILDs e IPF é caracterizado por proliferação descon- trolada/divisão celular e sobrevivência de fibroblastos e miofibroblas- tos, provavelmente por sua resistência à morte celular programada. Os fibroblastos e miofibroblastos proliferativos se acumulam no interstício pulmonar, onde depositam quantidades excessivas de ECM rica em colágeno-I e, por fim, se organizam nos focos fibroblásticos.
[00136] A quantificação da divisão celular (por exemplo, pela quan- tificação da incorporação de BrdU no DNA de fibroblastos proliferati- vos) é uma medição adequada para a extensão da proliferação de fi- broblastos que corresponde ao terceiro nível de patogênese dos pro- cessos fibróticos comuns a ILDs, PF-ILDs e IPF. Princípio dos Ensaios Experimentais A) e B):
[00137] Os fibroblastos pulmonares de pacientes com IPF (células IPF-LF) cultivados em placas de 96 cavidades foram incubados por 30 minutos com diferentes concentrações dos inibidores de PDE4 "Com- posto de fórmula III", "Apremilast" ou "N-Óxido de Roflumilast" ou com uma combinação de cada um dos inibidores de PDE4 acima mencio- nados com Nintedanib.
[00138] Após a incubação do composto, as células foram estimula- das com o estímulo relevante para o ensaio e incubadas durante o tempo relevante de ensaio na presença dos compostos de teste.
[00139] A proteína α-SMA foi determinada por um ensaio de substi- tuição Western (MSD) usando anticorpos monoclonais anti-actina do músculo liso.
[00140] O BrdU incorporado no DNA de células proliferativas foi de- terminado por ELISA.
[00141] BrdU é um análogo do precursor de DNA timidina. Nas cé- lulas proliferativas, o DNA precisa ser replicado antes que a divisão ocorra. Se o BrdU for adicionado à cultura celular, as células prolifera- tivas o incorporam em seu DNA, assim como incorporariam timidina. A quantidade de BrdU no DNA das células pode ser detectada com anti- corpos fluorescentes anti-BrdU específicos, seguidos por citometria de fluxo ou por ELISA celular com anticorpos monoclonais contra BrdU. Experimento A): ensaio de proteína α-SMA (actina do músculo liso) (ensaio de substituição Western) Semeadura celular e estresse nutricional (starvation)
[00142] Os fibroblastos pulmonares de IPF (passagem 5 a 8) foram semeados em placas de cultura celular de 96 cavidades a 4500 célu- las/cavidade com 100 µl/cavidade de FBM + suplementos. 24 h após a semeadura, as células foram lavadas uma vez com meio FBM sem suplementos e ficaram em estresse nutricional por 24 h. Experimento A1)
[00143] No experimento A1), o inibidor de PDE4B de fórmula III foi usado como um "composto de teste" em concentrações crescentes sozinho (ver círculos pre- enchidos e curva sólida preta na Figura 1) ou em concentrações crescentes juntamente com uma concentração fixa de 100 nMoles/l de Nintedanib (ver círculos vazios e linha sólida cinza na Figura 1). Experimento A2)
[00144] No experimento A2), Apremilast foi usado como um "com- posto de teste" em concentrações crescentes sozinho (ver círculos pre- enchidos e curva sólida preta na Figura 2) ou em concentrações crescentes juntamente com uma concentração fixa de 100 nMoles/l de Nintedanib (ver círculos vazios e linha sólida cinza na Figura 2). Experimento A3)
[00145] No experimento A3), N-Óxido de Roflumilast foi usado co- mo um "composto de teste" em concentrações crescentes sozinho (ver círculos pre- enchidos e curva sólida preta na Figura 3) ou em concentrações crescentes juntamente com uma concentração fixa de 100 nMoles/l de Nintedanib (ver círculos vazios e linha sólida cinza na Figura 3). Diluições de Composto de Teste
[00146] Todos os "compostos de teste" (inibidor de PDE4B de fór- mula III, Apremilast ou Roflumilast) foram preparados 1000x em 0,1 mmol/l de HCl ou DMSO e uma foi realizada série de diluição de 1:3,16 (em 0,1 mmol/l de HCl ou DMSO). Para obter 2x meio de com- posto concentrado, uma diluição 1:500 (2 µl da diluição 1000x foram adicionados a 998 µl de FBM mais 2 nmoles/l de PGE2) foi preparada.
Pré-incubação com Compostos de Teste
[00147] 48 h após a semeadura, o meio foi aspirado e FBM (100 µl por cavidade) foi adicionado. Após 1 h de incubação a 37ºC, 90 µl de meio contendo 2x compostos concentrados (em diferentes concentra- ções) mais 2x PGE2 concentrado (2 nmoles/l) foram adicionados por 30 min. A concentração final para PGE2 foi de 1 nmol/l. Estimulação
[00148] 30 minutos após a pré-incubação do composto de teste (190 µl), 10 µl de TGF-β concentrado 20x foram adicionados e as célu- las foram estimuladas durante 48 h a uma temperatura de 37ºC.
[00149] Para este fim, a solução estoque de TGF-β (20 µg/ml re- constituídos em 4 mmoles/l de HCL estéril) foi diluída 1:200 em meio de estresse nutricional para atingir uma concentração de 100 ng/ml. 10 µl desse meio de TGF-β ou meio de estresse nutricional foram adicio- nados às cavaidades indicadas. A concentração do composto de teste foi mantida durante a estimulação. A concentração final de TGF-β foi de 4 ng/ml. Lisados proteicos
[00150] 48 h após a estimulação, os sobrenadantes foram removi- dos e armazenados a -80ºC para experimentos adicionais.
[00151] As células foram lavadas uma vez com PBS gelado e 50 µl de tampão RIPA contendo 1x inibidor de protease foram adicionados por cavidade. Os lisados foram incubados por 5 minutos em gelo antes de serem armazenados a -80ºC. Ensaio de Substituição Western de α-SMA
[00152] Após o descongelamento, 25 µl de cada lisado foram trans- feridos para a membrana da placa multimatriz de 96 cavidades (MSD) e incubados por 2 h em temperatura ambiente com agitação suave. Após o tempo de incubação, as placas foram lavadas 3 vezes com 200 µl de tampão 1x Tris-wash (MSD) e 150 µl de tampão de bloqueio a
3% foram adicionados durante 1 h. Após o bloqueio, as placas foram lavadas 3 vezes com 200 µl de tampão 1x Tris-wash e 25 µl da solu- ção de anticorpo (por placa, 0,75 ml de tampão de bloqueio a 3%, 2,25 ml de tampão 1x Tris-wash, 1,2 µl de anticorpo anti-α-SMA (1:2500), 15 µl de anticorpo sulfo-tag anticamundongo de cabra (1:200) foram adicionados por 1 h. Após a incubação AB, as placas foram lavadas 3 vezes com 200 µl de tampão 1x Tris-wash e 150 µl de tampão de leitu- ra 1x MSD foram adicionados por cavidade As placas foram medidas com Sector Imager (MSD). Experimento B: Ensaio de Proliferação Celular Semeadura celular e estresse nutricional (starvation)
[00153] Os fibroblastos pulmonares de IPF (passagem 5 a 8) foram semeados em placas de cultura celular de 96 cavidades a 2500 célu- las/cavidade com 100 µl/cavidade de FBM + suplementos. 24 h após a semeadura, as células foram lavadas uma vez com meio FBM sem suplementos e, então, foram mantidas neste meio por 24 h para es- tresse nutricional. Experimento B1)
[00154] No experimento B1), o inibidor de PDE4B de fórmula III foi usado como um "composto de teste" em concentrações crescentes sozinho (ver círculos pre- enchidos e curva sólida preta na Figura 4) ou em concentrações crescentes juntamente com uma concentração fixa de 100 nMoles/l de Nintedanib (ver círculos vazios e linha sólida cinza na Figura 4).
[00155] A linha tracejada com os triângulos vazios representa a "curva aditiva calculada" de um tratamento de combinação de 100 nMoles/l de Nintedanib com a concentração correspondente do inibidor de PDE4B de fórmula III. Experimento B2)
[00156] No experimento B2), Apremilast foi usado como um "com- posto de teste" em concentrações crescentes sozinho (ver círculos pre- enchidos e curva sólida preta na Figura 5) ou em concentrações crescentes juntamente com uma concentração fixa de 100 nMoles/l de Nintedanib (ver círculos vazios e linha sólida cinza na Figura 5).
[00157] A linha tracejada com os triângulos vazios representa a "curva aditiva calculada" de um tratamento de combinação de 100 nMoles/l de Nintedanib com a concentração correspondente de Apre- milast. Experimento B3)
[00158] No experimento B3), N-Óxido de Roflumilast foi usado co- mo um "composto de teste" em concentrações crescentes sozinho (ver círculos pre- enchidos e curva sólida preta na Figura 6) ou em concentrações crescentes juntamente com uma concentração fixa de 100 nMoles/l de Nintedanib (ver círculos vazios e linha sólida cinza na Figura 6).
[00159] A linha tracejada com os triângulos vazios representa a "curva aditiva calculada" de um tratamento de combinação de 100 nMoles/l de Nintedanib com a concentração correspondente de N- Óxido de Roflumilast. Diluições de composto de teste
[00160] Todos os compostos de teste foram preparados 1000x em 00,1 mmol/l de HCl ou DMSO e uma série de diluições de 1:3,16 foi realizada (em 0,1 mmol/l de HCl ou DMSO). Para obter meio de com- posto 1x concentrado, 1 µl da diluição de 1000x de DMSO foi adicio- nada a 999 µl de FBM. Pré-incubação com compostos de testes
[00161] 48 h após a semeadura, o meio foi removido por sucção e 90 µl de composto ou meio de estresse nutricional foram adicionados por 30 min. Estimulação
[00162] 30 min após a pré-incubação do composto de teste (90 µl), 10 µl de FGF 10x concentrado mais IL-1β foram adicionados e as célu- las foram estimuladas por 92 h a uma temperatura de 37ºC.
[00163] Para esse fim, as soluções estoque de FGF e IL-1β (250 µg/ml e 10 µg/ml, respectivamente) foram diluídas em meio de estres- se nutricional para atingir uma concentração de 200 ng/ml e 300 pg/ml para FGF e IL-1β, respectivamente. 10 µl deste meio de estímulo ou meio de estresse nutricional foram adicionados às cavidades indica- das. A concentração de composto de teste foi mantida durante a esti- mulação.
[00164] A concentração final de FGF foi de 20 ng/ml. A concentra- ção final de IL-1β foi de 30 pg/ml. Ensaio de BrdU
[00165] A proliferação foi determinada por um imunoensaio colori- métrico para a quantificação da proliferação celular, com base na me- dição da incorporação de BrdU durante a síntese de DNA.
[00166] O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fa- bricante.
[00167] 72 h após estimulação, uma diluição 1:100 de BrdU em meio de estresse nutricional (concentração resultante 100 µmol/l) foi realizada e 10 µl foram adicionados por cavidade (concentração final por cavidade 10 µmol/l). Cerca de 18 horas depois, o meio de BrdU foi removido por sucção. As células foram fixadas e desnaturadas por 30 min em temperatura ambiente com reagente FixDenat. O reagente foi removido por esvaziamento e a solução de trabalho anti-BrdU-POD foi adicionada (tempo de incubação: 90 min). A placa foi lavada três ve-
zes com 200 µl de tampão de lavagem antes da incubação com solu- ção de substrato por cerca de 10 min. A reação foi parada pela adição de 1 mol/l de H2SO4 à solução de substrato, e as placas foram lidas a 450 nm em um fotômetro (leitor EnVision 2104 Multilabel, PerkinEl- mer). Análise de Dados
[00168] Dobra X de controle não estimulado foi calculada a partir de leituras de densidade óptica (DO) para o ensaio de BrdU ou a partir de unidades MSD (ensaio de α-SMA).
[00169] A % do valor de inibição foi calculada a partir da sobra X de controle não estimulado da dobra em x.
[00170] Em cada um dos experimentos para os diferentes doado- res, todos os valores de inibição foram determinados em duplicatas ou triplicatas.
[00171] As médias de espaços em branco foram subtraídas de to- dos os valores.
[00172] Os valores de IC50 de células estimuladas foram determina- dos da seguinte forma: % de valor de inibição = 100-(Y/K1)*100 K1 = média de ODs de cavidades de controle não tratadas com com- posto, estimuladas, menos a média de ODs de cavidades de controle não tratadas com compostos, estimuladas; Y = OD de cavidade tratadas com composto, estimuladas.
[00173] A regressão não linear de log (concentração de inibidor) versus % de valor de inibição foi calculada usando três parâmetros ajustados com inclinação variável do pacote Graph Pad Prism Softwa- re.
[00174] Para calcular o efeito aditivo do composto de fórmula III, Apremilast ou N-Óxido de Roflumilast combinado com Nintedanib, foi utilizada a seguinte formula:
Efeito do inibidor de PDE4 (EB) + efeito de Nintedanib (EN) = EB+N = EB + EN - (EB*EN) = curva tracejada (Poch e Holzmann, 1980). Composto de Teste
[00175] Os compostos de teste Composto de fórmula III, Apremi- last, N-Óxido de Roflumilast e Nintedanib, foram dissolvidos em DMSO e armazenados a -20ºC. Uma diluição em série de 7 concentrações foi preparada antes de cada experimento. Materiais e Métodos Material Artigo de Teste Fornecedor Nº do Pedido Linhagem celular de IPF-LF (passagem 5 a 8) Asterand DI16769 DI16783 DI19873 BI209755 BI210978 BI212020 rhTGF-β R&DSystems 240-B-010 rhFGF básico R&DSystems 234_FSE rhIL-1β R&DSystems 201-LB-005 rhPGE2 Tocris 2296 Anticorpo anti-actina do músculo liso monoclonal Sigma A2547 Anticorpo sulfo-tag anticamundongo de cabra MSD R32AC-1 Placas de alta ligação à placa multimatriz MSD L15XB-3 de 96 cavidades Bloqueador A MSD MSD R93BA-4 Tampão Tris Wash MSD (10x) MSD R61TX-1 Tampão T de leitura MSD (4x) MSD R92TC-2 Tampão RIPA Sigma R0278-500ML Coquetel inibidor de protease Halt (100x) ThermoScientific 78437 PBS Gibco 10010023 Ensaio de BrdU Roche 11647229001 Frasco de cultura celular, 75 cm², BD Falcon™ 353110 tratado com cultura de tecido Frasco de cultura celular, 175 cm², BD Falcon™ 353112 tratado com cultura de tecido Placa de 96 cavidades (cultura celular) Nunc microwell 96F 167008 DMSO Merck 1.02952.1000 Kit cTaqMan Cells-to-CT 1 Step Ambion A25602 Meio de propagação celular: FBM (meio basal de fibroblastos, Lonza, Cat. No: CC-3131) suplementado com insulina, FGF-2, 0,5% de FBS, GA-1000 todos em FGM-2 SingleQuots, Lonza, Cat. No. CC-4126) Reagentes para subcultura de células de IPF-LF: Solução salina tamponada Hepes (Lonza, Cat. No. CC- 5022) Tripsina/EDTA (0,25 mg/ml) (Lonza, CC-5012) TNS (solução neutralizante de tripsina, Lonza, CC-5002) Meio de estresse nutricional: FBM sem suplementos Ensaio de α-SMA em meio de estimulação: FBM mais 4 ng/ml de rhTGF-β e 1 nmol/l de PGE2 Ensaio de BrdU em meio de estimulação: FBM mais 20 ng/ml de rhbFGF mais 30 pg/ml rhIL-1β Interpretação de Experimentos Experimento A): Inibição da expressão de proteína α-SMA estimulada por TGF-β de fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com IPF
[00176] Quanto mais um agente ativo específico tende a inibir a ex- pressão de proteína α-SMA estimulada por TGF-β de fibroblastos pul- monares humanos de pacientes com IPF, mais esse agente ativo terá um efeito terapêutico no segundo nível de patogênese dos processos fibróticos, que é a transição de fibroblastos para miofibroblastos.
[00177] Consequentemente, neste Experimento A) que simula o segundo nível de processos fibróticos, o efeito de a) Nintedanib sozinho, composto de fórmula III sozinho, Apremilast sozinho e N-Óxido de Roflumilast sozinho e b) do composto de fórmula III com Nintedanib, de Apremi- last com Nintedanib e de N-Óxido de Roflumilast com Nintedanib na expressão de proteína α-SMA estimulada por TGF-β de fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com IPF foi determina- do experimentalmente.
[00178] Ao passo que Nintedanib - administrado isoladamente - na concentração de 100 nMoles/l não mostrou neste experimento nenhum efeito inibidor na expressão de proteína α-SMA estimulada por TGF-β de fibroblastos pulmonares humanos (apoiando o fato de que Ninteda- nib nessa concentração sozinho não apresenta efeito terapêutico no segundo nível de patogênese de processos fibróticos (ver □ nas FIG 1, 2 e 3: a inibição foi de ≤0), todos os inibidores de PDE4 testados (o composto de fórmula III, Apremilast e N-óxido de Roflumilast) - quando administrados isoladamente e também quando administrados em con- junto com Nintedanib na concentração fixa de 100 nMoles/l - demons- traram - pelo menos em determinadas concentrações - uma inibição dependente da concentração na expressão de proteína α-SMA estimu- lada por TGF-β de fibroblastos pulmonares humanos que suporta um determinado efeito terapêutico de todos esses inibidores de PDE4 no segundo nível de patogênese de processos fibróticos (a ativação de miofibroblastos).
[00179] A partir desses resultados, pode-se concluir que os inibido- res de PDE4 - pelo menos em determinadas faixas de concentração - têm o potencial de mostrar um efeito terapêutico dependente de con- centração na "transição/ativação de fibroblastos para miofibroblastos", um evento que representa o segundo nível de patogênese de proces- sos fibróticos que são comuns a ILDs, particularmente a PF-ILDs, en- quanto Nintedanib na concentração de 100 nMoles/l isoladamente não demonstra um efeito terapêutico sobre esse mesmo "segundo nível de patogênese" de acordo com este experimento.
[00180] Consequentemente, os inibidores de PDE4 mostram, em relação a Nintedanib, o chamado "efeito complementar" ou "efeito su- plementar" na "transição/ativação de fibroblastos para miofibroblastos" (= segundo nível de patogênese de processos fibróticos). Portanto, uma administração de Nintedanib em conjunto com um inibidor de PDE4B de fórmula III apresentará um efeito superior na eficácia tera- pêutica em comparação com o tratamento de IPF com, por exemplo, Nintedanib sozinho.
[00181] Comparando a inibição medida na expressão de proteína α- SMA estimulada por TGF-β de fibroblastos pulmonares humanos para o composto de fórmula III (Figura 1), para Apremilast (Figura 2) e para N-óxido de Roflumilast (Figura 3), é óbvio que apenas para o compos- to de fórmula III (Figura 1), a curva completa de concentração/inibição está localizada em inibições "acima de zero", enquanto, por exemplo, para Apremilast e, em particular, para N-óxido de Roflumilast, "baixas concentrações de inibidor de PDE4 (isoladamente ou em combinação com Nintedanib)" levam a "inibições negativas da expressão de proteí- na α-SMA estimulada por TGF-β" (apoiando a ausência de um efeito terapêutico no segundo nível de processos fibróticos para Apremilast e, em particular, para o N-óxido de Roflumilast nessas concentrações mais baixas (enquanto o composto de fórmula III parece apresentar uma inibição positiva da expressão de proteína α-SMA estimulada por TGF-β em todas as concentrações testadas). Experimento B): Inibição da proliferação de fibroblastos
[00182] Quanto mais um agente ativo específico tende a inibir a proliferação de fibroblastos pulmonares humanos cultivados de pacien- tes com IPF, mais esse agente ativo terá um efeito terapêutico no ter- ceiro nível de patogênese de processos fibróticos, que é a proliferação de fibroblastos.
[00183] Consequentemente, o efeito de a) Nintedanib sozinho, composto da fórmula III sozinho, Apremilast sozinho e N-Óxido de Roflumilast sozinho e b) do composto de fórmula III com Nintedanib, de Apremi- last com Nintedanib e de N-Óxido de Roflumilast com Nintedanib na proliferação de fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com IPF foi determinado experimentalmente no Experimento B).
[00184] Neste Experimento B) que simula o terceiro nível de pato- gênese de processos fibróticos (a "proliferação de fibroblastos"), o Nin- tedanib administrado sozinho na concentração 100 nMoles/l já de- monstrava um claro efeito inibidor na proliferação de fibroblastos pul- monares humanos (ver pontos de dados de inibição simbolizados por □ nas Figuras 4, 5 e 6).
[00185] No entanto, os resultados dos Experimentos B1) na Figura 4, B2) na Figura 5 e B3) na Figura 6 mostram que não apenas o Nin- tedanib sozinho tem um efeito inibidor na proliferação de fibroblastos, mas que, também, inibidores de PDE4, tais como o composto de fór- mula III (ver círculos preenchidos e curva sólida preta em B1, Figura 4)), Apremilast (ver círculos preenchidos e curva sólida preta em B2, Figura 5)) e N-Óxido de Roflumilast (ver círculos preenchidos e curva sólida preta em B3 na Figura 6)) mostram, em geral, um efeito inibidor dependente de concentração na proliferação de fibroblastos e, portan- to, parecem ter um efeito terapêutico na proliferação de fibroblastos (terceiro nível de patogênese de processos fibróticos).
[00186] Como, obviamente, o Nintedanib na concentração fixa de 100 nMoles/l e os inibidores de PDE4 na concentração testada mos- tram dependentemente um efeito inibidor na proliferação de fibroblas- tos, um simples "efeito aditivo" para a inibição da proliferação de fi- broblastos pela combinação de 100 nMoles/l de Nintedanib e do inibi-
dor de PDE4 correspondente em sua respectiva concentração deve ser esperado.
[00187] Nas Figuras 4, 5 e 6, as curvas tracejadas com triângulos vazios representam essas "curvas de combinação aditivas calculadas", que foram calculadas a partir da simples "adição" do valor de inibição medido para 100 nMoles/l de Nintedanib mais o valor de inibição me- dido para o inibidor de PDE4 correspondente sozinho em concentra- ções variáveis.
[00188] No entanto, as curvas sólidas cinzas com os círculos vazios nas Figuras 4, 5 e 6 representam as "curvas de inibição medidas expe- rimentalmente para as combinações compreendendo 100 nMoles/l de Nintedanib e o inibidor de PDE4 correspondente em concentrações variáveis".
[00189] Surpreendentemente, na Figura 4, que mostra os resulta- dos do Experimento B1), a "curva de inibição medida experimental- mente da proliferação de fibroblastos" para a combinação de Ninteda- nib com o composto de fórmula III (linha cinza sólida, círculos vazios) é "deslocada significativamente para a esquerda" (o que significa em direção a concentrações mais baixas do composto de fórmula III) em comparação com a "curva de inibição aditiva calculada" corresponden- te para a combinação de Nintedanib com o composto de fórmula III (curva tracejada com triângulos vazios).
[00190] Esse "deslocamento à esquerda" significativo é um indica- dor claro de um "efeito sinérgico superaditivo" da combinação de 100 nMoles/l de Nintedanib com o composto de fórmula III. Esse "efeito sinérgico superaditivo" observado experimentalmente para a combina- ção de Nintedanib e o composto de fórmula III foi completamente sur- preendente, em particular porque esse efeito superaditivo sinérgico não parece ser um "efeito de classe".
[00191] A Figura 5 mostra os resultados do Experimento B2 corres-
pondente, em que o composto de fórmula III foi trocado por Apremilast. A Figura 5 mostra que a "curva de inibição medida experimentalmente" para a combinação de Nintedanib com Apremilast (linha cinza sólida, círculos vazios) não é deslocada para a esquerda, mas é levemente deslocada para a direita (o que significa maiores concentrações de Apremilast ) em comparação com a "curva de inibição aditiva calcula- da" correspondente para a combinação de Nintedanib com Apremilast (curva tracejada com triângulos vazios). Tal "deslocamento à direita" seria teoricamente até um indicador para uma "inibição inferior à aditi- va da proliferação de fibroblastos" (um "efeito antissinérgico") pela combinação de Nintedanib e Apremilast. No entanto, esse pequeno deslocamento à direita da "curva de combinação medida de Ninteda- nib/Apremilast" em comparação com a "curva de combinação calcula- da de Nintedanib/Apremilast" está mais ou menos desntro das barras de erro e, portanto, não é estatisticamente relevante. Consequente- mente, para a combinação de Nintedanib com Apremilast, um "efeito aditivo" mais ou menos normal como esperado pode ser experimntal- mente observado.
[00192] A Figura 6 mostra os resultados do Experimento B3) cor- respondente, em que o composto de fórmula III foi trocado por N-óxido de Roflumilast. A Figura 6 mostra que a "curva de inibição medida ex- perimentalmente" para a combinação de Nintedanib com N-óxido de Roflumilast (linha cinza sólida, círculos vazios) também foi deslocada para a direita em vez de para a esquerda em comparação com a "cur- va de inibição aditiva calculada" correspondente para a combinação de Nintedanib com N-óxido de Roflumilast (curva tracejada com triângulos vazios). Tal "deslocamento à direita" é um indicador para uma "inibição menor que a aditiva da proliferação de fibroblastos" (efeito antissinér- gico) para a combinação de Nintedanib e N-óxido de Roflumilast. Esse "deslocamento à direita" da "curva de combinação medida de Ninteda-
nib/Roflumilast" em comparação com a "curva de combinação calcula- da de Nintedanib/Roflumilast" é apenas para uma concentração muito alta de N-óxido de Roflumilast além dos intervalos da barra de erro. Consequentemente, para a combinação de Nintedanib com N-óxido de Roflumilast, um "efeito mais ou menos aditivo", como esperado, tam- bém pode ser determinado experimentalmente.
[00193] Esse "efeito sinérgico superaditivo" na inibição da prolifera- ção de fibroblastos, observado exclusivamente para a combinação de Nintedanib com o composto de fórmula III, também se reflete nas grandes diferenças dos valores de IC50 calculados para as curvas de concentração/inibição a) medidas para fibroblasto pulmonar humano de pacien- tes com IPF tratados com o composto de fórmula III sozinho na Figura 4 (curva preta sólida, valor de IC50 de 255 nMoles/l) e b) medidas para fibroblasto pulmonar humano de pacien- tes com IPF tratados com a combinação compreendendo o composto de fórmula III e Nintedanib na Figura 4 (curva cinza sólida, valor de IC50 de 23 nMoles/l).
[00194] Aqui, o valor de IC50 para a curva de inibição medida para o composto de fórmula III administrado sozinho é comparado com o va- lor de IC50 para a curva de inibição medida para a combinação do composto de fórmula III com Nintedanib 11 vezes maior (255 nMo- les/l/23 nMoles/l = 11).
[00195] Por outro lado, as diferenças correspondentes nos valores de IC50 para as curvas de inibição medidas para os outros inibidores de PDE4, Apremilast e N-óxido de Roflumilast, administrados sozinhos em comparação com a curva de inibição medida para as combinações de inibidor de PDE4/Nintedanib correspondents foram muito menores (1,13 vez maior para Apremilast, 0,82 vez menor para N-Óxido de Ro- flumilast).
[00196] Esse "efeito sinérgico superaditivo" determinado experi- mentalmente sobre a inibição da proliferação de fibroblastos que foi observado exclusivamente para a combinação do composto de fórmu- la III com Nintedanib obviamente não parece ser um "efeito de classe", uma vez que nenhum dos outros inibidores de PDE4 testados, Apremi- last ou Roflumilast, demonstrou, em combinação com Nintedanib, um "efeito sinérgico superaditivo" similar correspondente, mas apenas o "efeito inibidor aditivo" esperado (Nintedanib/N-Óxido de Roflumilast demonstraram, em grandes concentrações de N-Óxido de Roflumilast, um "efeito inibidor ainda inferior a aditivo").
[00197] Consequentemente, a combinação de Nintedanib com o inibidor da PDE4B da fórmula III apresenta, devido ao efeito inibidor sinérgico superaditivo observado experimentalmente na proliferação de fibroblastos, surpreendentemente uma eficácia terapêutica clara- mente melhorada para o tratamento de pacientes com PF-ILD, não apenas em comparação com o tratamento com os agentes únicos in- dividuais, mas também em comparação com as combinações alterna- tivas Nintedanib/N-Óxido de Roflumilast e Nintedanib/Apremilast.
[00198] Consequentemente, os Experimentos A) e B) demonstra- ram experimentalmente que a combinação compreendendo o inibidor de PDE4B de fórmula III e Nintedanib apresenta 1) no "segundo nível de patogênese de processos fibróti- cos comuns a PF-ILDs" (ativação de fibroblastos em miofibroblastos), um efeito terapêutico claro em toda a faixa de concentrações testadas para o inibidor de PDE4B de fórmula III (em que Nintedanib sozinho mostrou um efeito terapêutico no segundo nível); e 2) no "terceiro nível de patogênese de processos fibróti- cos comuns a PF-ILDs" (proliferação de fibroblastos), surpreendente- mente até um "efeito terapêutico sinérgico superaditivo" (que as com- binações de N-Óxido de Roflumilast/Nintedanib e Apremilast/Ninte-
danib surpreendentemente não apresentaram).
[00199] Outra vantagem adicional que a combinação do inibidor de PDE4B de fórmula III com Nintedanib obviamente apresenta, em com- paração com outras combinações de inibidor de PDE4/Nintedanib (como, por exemplo, N-Óxido de Roflumilast/Nintedanib), é sua tolera- bilidade relativamente boa (em particular, no que diz respeito a efeitos colaterais gastrointestinais).
[00200] Sabe-se que Nintedanib e, também, Pirfenidona – atual- mente os dois únicos agentes terapêuticos aprovados para o tratamen- to de IPF - apresentam efeitos colaterais gastrointestinais significati- vos, tais como diarreia, náusea, vômito, perda de peso etc., e esta é a principal razão pela qual Nintedanib e Pirfenidona geralmente não são combinados devido a seus efeitos aditivo e, portanto, efeitos colaterais gastrointestinais mais frequentes.
[00201] Em contraste com Nintedanib e Pirfenidona, o inibidor de PDE4B de fórmula III demonstrou ser relativamente livre dos efeitos colaterais gastrointestinais típicos do inibidor de PDE4, tais como diar- reia, em um experimento correspondente em ratos (ver WO 2013/026797, Capítulo 5.3: Experiments of "gastric emptying" and "in- testinal transit", e a Figura 2a (gastric emptying) e 2b (intestinal tran- sit)). Nesses experimentos, pode ser demonstrado que uma quantida- de crescente do composto exemplificativo Nº. 2 (que é idêntico ao ini- bidor de PDE4B de fórmula III no presente pedido) não teve basica- mente nenhum efeito no esvaziamento gástrico e no trânsito intestinal de uma refeição de teste no rato em comparação com ratos não trata- dos.
[00202] No entanto, em experimentos similares de "esvaziamento gástrico" e "trânsito intestinal", o inibidor de PDE4 alternativo Roflumi- last mostrou uma clara tendência de apresentar efeitos colaterais gas- trointestinais.
[00203] Além disso, sabe-se também, a partir de ensaios clínicos, que Roflumilast (que é autorizado apenas para o tratamento de COPD) apresenta efeitos colaterais gastrointestinais significativos em pacien- tes humanos com COPD, tais como diarreia, náusea e perda de peso.
[00204] Em http://www.rxlist.com/daliresp-drug.htm, é divulgado que o roflumilast administrado a pacientes com COPD em uma dose de 500 µg diária leva a em 9,5% de todos os pacientes, diarreia (em comparação com apenas 2,7% dos pacientes que receberam placebo); em 4,7% de todos os pacientes, náusea (em comparação com apenas 1,4% dos pacientes que receberam placebo); em 7,5% de todos os pacientes, redução de peso (em com- paração com apenas 2,1% dos pacientes que receberam placebo); e em 4,4% de todos os pacientes, dor de cabeça (em compa- ração com apenas 2,1% dos pacientes que receberam placebo).
[00205] Devido às observações mencionadas acima, a combinação do inibidor de PDE4B de fórmula III com Nintedanib tem uma melhor tolerabilidade em relação aos efeitos colaterais gastrointestinais em comparação com, por exemplo, uma combinação de Roflumilast com Nintedanib. Além disso, a combinação do inibidor da PDE4B de fórmu- la III com Nintedanib tem uma melhor eficácia terapêutica em relação ao tratamento de ILDs, PF-ILDs e, em particular, IPF (ver Figuras 1-6) em combinação com uma tolerância aceitável em relação aos efeitos colaterais gastrointestinais (WO 2013/026797, Capítulo 5.3).
Claims (43)
1. Método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares In- tersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE4B de fór- mula I
R
A
N N
N S*
O HN OH I, em que que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogê- nio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a Doença Pulmonar Instersticial Fibrosante Progressi- va é Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF).
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de PDE4B de fórmula I é administrado simultaneamente, concomitantemente, sequencialmente, sucessiva- mente, alternadamente ou separadamente com o inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PDE4B de fórmula I é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula II Cl
N N
N S*
O HN OH II, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, ca-
racterizado pelo fato de que o inibidor de PDE4B de fórmula I é o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Inibidor de PDE4B caracterizado pelo fato de que apre- senta a fórmula I
R
A
N N
N S*
O HN OH I, em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças
Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), o referido método compreendendo administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido inibidor de PDE4B de fórmula I em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Inibidor de PDE4B de fórmula I para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a Doença Pulmonar Instersticial Fibrosante Progressiva é Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF).
9. Inibidor de PDE4B de fórmula I para uso em um método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que, no referido método é administrado simultaneamente, concomitante- mente, sequencialmente, sucessivamente, alternadamente ou separa- damente com o inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. Inibidor de PDE4B de fórmula I para uso em um méto- do, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracteri- zado pelo fato de que, no referido método, o inibidor de tirosina qui- nase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
11. Inibidor de PDE4B de fórmula I para uso em um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que, no referido método, o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula
II
Cl
N N
N S*
O HN OH II, um seu sal farmaceuticamente aceitável, o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Inibidor de PDE4B de fórmula I para uso em um méto- do, de acordo com a reivindicação 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que, no referido método, o referido inibidor de PDE4B de fór- mula I é o composto de fórmula III
Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Inters- ticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), o referido método compre- endendo administrar a um paciente que dele necessite uma quantida- de terapeuticamente eficaz do referido inibidor de tirosina quinase em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibi- dor de PDE4B de fórmula I
R
A
N N
N S*
O HN OH I, caracterizado pelo fato de que o Anel A é um anel aromáti- co de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen-
tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método para tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Ins- tersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), de acordo com a reivin- dicação 13, caracterizado pelo fato de que a Doença Pulmonar Insters- ticial Fibrosante Progressiva é Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF).
15. Inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracte- rizado pelo fato de que, no referido método, é administrado simultane- amente, concomitantemente, sequencialmente, sucessivamente, alter- nadamente ou separadamente com o referido inibidor de PDE4B de fórmula I.
16. Inibidor de tirosina quinase para uso em um método, de acordo com a reivindicação 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que, no referido método, o referido inibidor de tirosina quinase é Ninte- danib na forma de seu monoetanossulfonato.
17. Inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método, de acordo com a reivindicação 13,14, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que, no referido método, o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é selecionado do grupo que consiste no com- posto de fórmula II Cl
N N
N S*
O HN OH II,
os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
18. Inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em um método, de acordo com a reivindicação 13, 14, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que, no referido método, o referido inibidor de PDE4B de fórmula I é o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
19. Uso de um inibidor de PDE4B caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I
R
A
N N
N S*
O HN OH I,
em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), em que uma quantidade terapeu- ticamente eficaz do referido inibidor de PDE4B de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo deve ser administrado a um paciente que dele necessite em combinação com uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
20. Uso do inibidor de PDE4B de fórmula I para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a Doença Pulmonar Instersticial Fibrosante Progressiva é Fi- brose Pulmonar Idiopática (IPF).
21. Uso do inibidor de PDE4B de fórmula I, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PDE4B de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo deve ser administrado simultaneamente, concomitantemente, sequen- cialmente, sucessivamente, alternadamente ou separadamente com o inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nin- tedanib e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
22. Uso do inibidor de PDE4B, de acordo com a reivindica- ção 19, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
23. Uso do inibidor de PDE4B de fórmula I, de acordo com a reivindicação 19, 20, 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o ini- bidor de PDE4B de fórmula I é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula II Cl
N N
N S*
O HN OH II, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
24. Uso do inibidor de PDE4B de fórmula I, de acordo com a reivindicação 19, 20, 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o ini- bidor de PDE4B de fórmula I é o composto de fórmula III
Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Uso de um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um seu sal farmaceuticamente aceitável para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs), caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido inibidor de tirosina quinase deve ser administrada a um paciente que dele necessite em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de PDE4B de fórmula I
R
A
N N
N S*
O HN OH I, em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Uso do inibidor de tirosina quinase para preparar uma composição farmacêutica para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF- ILDs), de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a Doença Pulmonar Instersticial Fibrosante Progressiva é Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF).
27. Uso do inibidor de tirosina quinase selecionado do gru- po que consiste em Nintedanib e um seu sal farmaceuticamente acei- tável, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de tirosina quinase deve ser administrado simultaneamente, concomitantemente, sequencialmente, sucessiva- mente, alternadamente ou separadamente com o inibidor de PDE4B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Uso do inibidor de tirosina quinase, de acordo com a reivindicação 25, 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que o inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
29. Uso do inibidor de tirosina quinase, de acordo com a reivindicação 25, 26, 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que o inibi- dor de PDE4B de fórmula I é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula II Cl
N N
N S*
O HN OH II, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o composto de fórmula III
Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
30. Uso do inibidor de tirosina quinase, de acordo com a reivindicação 25, 26, 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que o inibi- dor de PDE4B de fórmula I é o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: um inibidor de PDE4B de fórmula I
R
A
N N
N S*
O HN OH I, em que o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode opcionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e opcionalmente, um ou mais veículos e/ou excipientes far- maceuticamente aceitáveis.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 31, caracterizada pelo fato de que o inibidor de tirosina quinase é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que o inibidor de PDE4-B de fórmula I é selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula
II Cl
N N
N S*
O HN OH II, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 31, 32 ou 33, caracterizada pelo fato de que o inibidor de PDE4-B de fórmula I é o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: uma primeira composição farmacêutica ou forma de dosa- gem compreendendo um inibidor de PDE4B de fórmula I
R
A
N N
N S*
O HN OH I, o Anel A é um anel aromático de 6 membros que pode op- cionalmente compreender um ou dois átomos de nitrogênio e em que R é Cl e em que R pode estar localizado na posição para-, meta- ou orto- do Anel A, em que S* é um átomo de enxofre que representa um cen- tro quiral ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, opcionalmente, um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e uma segunda composição farmacêutica ou forma de dosa- gem compreendendo um inibidor de tirosina quinase selecionado do grupo que consiste em Nintedanib e um seu sal farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente, um ou mais veículos e/ou excipientes far- maceuticamente aceitáveis.
36. Kit, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pe- lo fato de ser para uso em um método de tratar uma ou mais Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs).
37. Kit, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pe- lo fato de ser para uso em um método de tratar Fibrose Pulmonar Idio- pática (IPF).
38. Kit, de acordo com a reivindicação 35, 36 ou 37, carac- terizado pelo fato de a primeira composição farmacêutica ou forma de dosagem deve ser administrada simultaneamente, concomitantemen- te, sequencialmente, sucessivamente, alternadamente ou separada- mente com a segunda composição farmacêutica ou forma de dosa- gem.
39. Kit, de acordo com a reivindicação 35, 36 ou 37, carac- terizado pelo fato de que o inibidor de tirosina quinase da segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem é Nintedanib na forma de seu monoetanossulfonato.
40. Kit, de acordo com a reivindicação 35, 36 ou 37, carac- terizado pelo fato de que a primeira composição farmacêutica ou forma de dosagem compreende um inibidor de PDE4B de fórmula I selecio- nado do grupo que consiste no composto de fórmula II
Cl
N N
N S*
O HN OH II, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o composto de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
41. Kit, de acordo com a reivindicação 35, 36, 37 ou 38, ca- racterizado pelo fato de que a primeira composição farmacêutica ou forma de dosagem compreende o composto inibidor de PDE4B de fórmula III Cl
N
N
N N
N S*
O HN OH
III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 41, caracterizado pelo fato de que ainda compreende uma bula compreendendo instruções impressas para uso simultâneo, concomitante, sequencial, sucessivo, alternado ou sepa- rado da primeira e da segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem no tratamento de uma ou mais Doenças Pulmonares Intersti- ciais Fibrosantes Progressivas (PF-ILDs).
43. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 41, caracterizado pelo fato de que ainda compreende uma bula compreendendo instruções impressas para uso simultâneo, concomitante, sequencial, sucessivo, alternado ou sepa- rado da primeira e da segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem no tratamento de Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF).
Inibição da expressão de proteína α-SMA de fibroblasto [%] Inibição da expressão de proteína α-SMA de fibroblasto [%]
Petição 870200026903, de 28/02/2020, pág. 91/99 1/3
Apremilast [μmol/l Composto de fórmula III [μmol/l]
Inibição da expressão de proteína α-SMA de fibroblasto [%]
N-Óxido de Roflumilast [nmol/l] Inibição da proliferação de fibroblastos [%]
Composto de fórmula III [μmol/l]
Inibição da proliferação de fibroblastos [%]
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N-Óxido de Roflumilast [nmol/l]
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