TWI700088B - 用於治療進行性纖維化間質性肺病(pf-ild)之活性劑之新穎組合 - Google Patents
用於治療進行性纖維化間質性肺病(pf-ild)之活性劑之新穎組合 Download PDFInfo
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Abstract
Description
間質性肺病(ILD)包括200多種肺病及呼吸道疾病之大量多樣化群體,其特徵在於間質的炎症及纖維化,肺氣囊之間的組織及間隙(參見例如du Bois,Nat. Rev. Drug Discov. 2010
,9
, 129-140)。ILD涉及肺泡上皮、肺毛細血管內皮、基底膜、血管周圍及外淋巴組織。當肺損傷引發異常的癒合反應時可能發生ILD。通常,身體會產生適量的組織以修復損傷。但在ILD中,修復過程出錯,且氣囊周圍的組織(肺泡)出現瘢痕且變厚。這使得氧氣更難以進入血流。
延長的ILD可能導致肺纖維化,但情況並非總是如此。
因此,ILD亦包括所謂的進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)。
在進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)中,纖維化ILD中對肺損傷的反應包括纖維化之發展,其變得進行性,自我維持並且獨立於原始臨床關聯或觸發。據推測,在此階段,需要靶向抗纖維化療法來減緩疾病的進展。
基於其生物學及臨床行為(亦即自我維持性纖維化及肺功能以及早期死亡率的進行性下降)的相似性,將患有PF-ILD之患者分組在一起係合理的,無論原始ILD診斷如何。
患有不同纖維化ILD (例如特發性非特異性間質性肺炎(iNSIP)或慢性過敏性肺炎(CHP))的患者數量類似於或低於患有IPF之患者數量;每組中患有進行性表型之患者數量雖然仍然顯著,但更低。因此,將患有PF-ILD的患者分組在一起被認為是為所有患有進行性纖維化間質性肺病的患者提供有效治療之唯一可行方式。
儘管如醫生評估在臨床實踐中使用未經批准的藥物治療以治療ILD,但若醫生為該患者診斷出患有間質性肺病(ILD)並且在首次就診於醫生後24個月內滿足以下漸進性纖維性間質性肺病標準中之至少一項,則患者患有PF-ILD,(臨床實踐中用於治療ILD之未經批准的藥物包括但不限於皮質類固醇、硫唑嘌呤、黴酚酸酯(MMF)、n-乙醯半胱氨酸(NAC)、利妥昔單抗、環磷醯胺、環孢靈、他克莫司):
● 基於相對下降≥10%預測之強迫肺活量(FVC)%的臨床顯著下降
● 基於相對下降≥5至<10%預測之FVC%的微小下降,以及呼吸系統症狀惡化
● 基於相對下降≥5至<10%預測之FVC%的微小下降以及胸部成像上纖維化改變程度的增加
● 呼吸系統症狀的惡化以及胸部成像上纖維化改變程度的增加。由此,必須排除可歸因於例如感染、心臟衰竭之合併症的改變。
● 高解析度電腦斷層攝影(HRCT)上之纖維化肺部疾病,定義為伴有或不伴有蜂窩狀的牽拉性支氣管擴張的網狀異常,疾病程度> 10%,在首次就診於醫生後12個月內表現出來。
● 對於患有潛在結締組織疾病(CTD)的患者:在首次就診於醫生前6週內由未開始新療法或停止CTD治療所定義的穩定CTD。
● 在首次就診於醫生時針對血紅素(Hb)校正之一氧化碳擴散能力(DLCO)≥30%且<80%,在第二次就診於醫生時預測正常。
● 在第二次就診於醫生時預測FVC≥45%。
PF-ILD之實例為特發性肺纖維化(IPF)、特發性非特異性間質性肺炎(iNSIP)、過敏性肺炎(HP)、不可分類特發性間質性肺炎、類風濕性關節炎ILD (RA-ILD)、Sjögren's綜合症ILD、全身性紅斑狼瘡ILD (SLE-ILD)、多發性肌炎及皮肌炎ILD (PM/DM-ILD)、混合結締組織疾病ILD (MCTD-ILD)、全身性硬化症ILD (SSc-ILD)、其他結締組織疾病ILD (CTD-ILD)、類肉瘤病、石棉沉著病、矽粉沉著病。
最突出的PF-ILD為特發性肺纖維化(IPF)及全身性硬化症間質性肺病(SSc-ILD)。特發性肺纖維化(IPF)為一種PF-ILD,其中沒有明顯的原因可被識別(其為「特發性」的定義),並且與典型的放射學(基底及胸膜纖維化伴蜂窩狀)及病理學(時間及空間異質性纖維化,組織病理學蜂窩狀以及纖維母細胞病灶)發現相關聯。
特發性肺纖維化(IPF)為一種慢性纖維化不可逆且最終致命的肺病,其特徵在於肺間質中的進行性纖維化,導致肺容量減少及進行性肺功能不全。IPF的特徵亦在於稱為常見間質性肺炎(UIP)的特定組織病理學模式(Raghu等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183: 788-824.)。患有由IPF或任何其他PF-ILD引起的肺纖維化之患者的肺功能經判定為被迫肺活量(FVC)。
術語IPF意味著肺組織出現瘢痕,並且為呼吸困難(呼吸短促)惡化的原因。IPF通常與預後不良相關聯,診斷後中位存活時間為2-3年。IPF被認為是異常傷口癒合過程的結果,該過程包括/涉及肺間質中膠原蛋白(纖維化)的異常及過度沈積,伴有最小的相關聯炎症(Harari S, Caminati A (2010). "IPF: new insight on pathogenesis and treatment". Allergy. 65 (5): 537-553)
。
纖維母細胞在對於ILD,PF-ILD及IPF共同的纖維化過程之發病機制中起重要作用,並且若干因素影響其增殖及其細胞外基質(ECM)合成。在ILD中,此等間葉細胞在增殖、遷移、細胞外基質(ECM)合成及對纖維生成細胞介素的反應方面具有增加的活性。來自活化的纖維母細胞(稱為「肌纖維母細胞」)之ECM沈積增加造成肺組織的硬化及肺泡氧交換區域的破壞,從而導致進行性呼吸困難並最終導致死亡。
基於PF-ILD及IPF的潛在病理生理學及臨床過程的類似性,預期靶向IPF中進行性肺纖維化的基本過程之治療活性劑將在PF-ILD中引發相當的治療效果。
2014年,美國食品及藥物管理局(FDA)批准了美國首批用於治療IPF的藥物:Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.的尼達尼布(Nintedanib) (OFEV)及InterMune Inc.的吡非尼酮(Pirfenidone) (ESBRIET)。吡非尼酮當時在歐洲、日本及其他幾個國家已被批准用於對IPF進行治療,且2015年1月,尼達尼布在歐洲被批准用於治療IPF。
因此,今天IPF的標準治療為吡非尼酮治療(US 3,974,281 B)或尼達尼布治療(US 6,762,180 B;P05-1275) (https://consultqd.clevelandclinic.org/2015/09/pirfenidone-and-nintedanib-novel-agents-in-the-treatment-of-idiopathic-pulmonary-fibrosis/
)。
然而,對於患有IPF具有輕度或中度FVC損傷(預測≥50%)之患者,目前批准之藥劑吡非尼酮及尼達尼布根據疾病緩慢進展僅可縮減FVC之下降,但兩者均不能夠阻止或甚至逆轉或治癒IPF之症狀(Tzouvelekis等人Ther. Clin. Risk Management 2015, 11, 359-370)
儘管如此,吡非尼酮或尼達尼布之兩種治療選項在減IPF緩疾病進展上展示顯著的有利效果。
與尼達尼布及吡非尼酮相關聯之最顯著的副作用為腸胃問題,尤其是腹瀉、噁心、嘔吐、腹痛、食慾減退及體重減輕。在出現腸胃副作用的狀況下,通常藉由治療中斷、劑量減少或腸胃副作用的對症治療來控制(參見Mazzei等人, Ther. Adv. Respir. Dis. 2015, 第9 [3]卷, 第121-129頁)。
由於一方面吡非尼酮且另一方面尼達尼布之此等「累積腸胃副作用」,藉由吡非尼酮及尼達尼布之組合來組合地治療IPF並未頻繁地使用。研究表明,吡非尼酮及尼達尼布之組合治療會導致腸胃副作用增加,尤其是腹瀉、噁心、嘔吐及上腹部疼痛(Vancheri等人, Nintedanib with Add-on Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Results of the INJOURNEY Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2017, 在付印之前以電子文檔公開)。
因此,由於目前批准用於治療IPF之兩種活性藥物:吡非尼酮及尼達尼布當單獨投與時不能阻止或治癒IPF,而只能在一定程度上減緩IPF疾病進展(Tzouvelekis等人Ther. Clin. Risk Management 2015, 11, 359-370)之事實,並且由於另外尼達尼布及吡非尼酮都顯示出顯著的腸胃副作用(當這兩種化合物組合時,腸胃副作用會累積)之事實,仍存在對用於IPF治療/PF-ILD治療的改良藥劑的顯著醫學需求,特別是對於改良的組合治療/組合藥劑,其包含作為第一組合搭配物的IPF尼達尼布或吡非尼酮中的一種批准的藥劑(已證實在IPF治療中的功效)及另一合適的第二組合搭配物,其在IPF/PF-ILD治療中起作用且具有可接受的耐受性(但其不同於吡非尼酮或尼達尼布)。因此,提供具有良好/改良的治療功效及可接受的耐受性之新藥劑組合將為非常有益的,特別是在腸胃副作用方面。
因此,本發明的問題在於提供用於PF-ILD治療/IPF治療之新的組合治療/組合藥劑,其包含:作為第一組合搭配物之IPF中目前批准的藥物中之一者:尼達尼布或吡非尼酮;及第二組合搭配物(其與尼達尼布或吡非尼酮不同),其中與單獨使用第一組合搭配物的PF-ILD/IPF治療相比,此組合治療/組合藥劑得到改良。
此問題藉由提供用於PF-ILD治療/IPF治療之組合治療/組合藥劑得以解決,該組合治療/組合藥劑包含:作為第一組合搭配物之治療有效量之尼達尼布或其醫藥學上可接受之鹽;及作為第二組合搭配物之治療有效量之式I的PDE4B抑制劑,
其中環A
為6員芳環,其可視情況包含一個或兩個氮原子且
其中R
為Cl且
其中R
可位於環A
之對位、間位或鄰位,
其中S*
為表示對掌性中心之硫原子;
或其醫藥學上可接受之鹽。
上文所提及之此用於PF-ILD治療/IPF治療之新的組合治療/組合藥劑包含作為第一組合搭配物之尼達尼布及作為第二組合搭配物之式I的PDE4B抑制劑,較佳地為式II或III之PDE4B抑制劑,尤其為式III之PDE4B抑制劑,相較於單獨運用尼達尼布之治療或相較於單獨運用以上PDE4B抑制劑之治療,該新的組合治療/組合藥劑在PF ILD/IPF-治療中展示改良的治療功效。
如第6章中所描述之實驗A)及B) (實驗資料)以實驗方式展示了包含式III之PDE4B抑制劑及尼達尼布之組合展示:
a) 對「纖維母細胞至肌纖維母細胞轉變」之明顯抑制作用(其對應於「對於PF-ILD共同之纖維化過程之第二層級的發病機制」,而尼達尼布(用於IPF治療之已經批准之藥劑)對於「纖維母細胞至肌纖維母細胞轉變」不展示對應的抑制作用(因此式III之PDE4B抑制劑對尼達尼布展示「互補治療效果」,其指示式III之PDE4B抑制劑與尼達尼布之組合相比於單獨運用尼達尼布之治療應具有較強優點)及
b) 對「纖維母細胞增殖」之明顯「過度增效協同抑制作用」(其對應於對於PF-ILD共同之纖維化過程的第三層級之發病機制」,經測試的其他PDE4抑制劑/尼達尼布組合羅氟司特(Roflumilast)/尼達尼布及阿普司特(Apremilast)/尼達尼布出乎意料地並未展示該抑制作用)。
上文所提及之本發明的用於PF-ILD治療、尤其用於IPF-治療之此組合治療/組合藥劑包含作為第一組合搭配物之尼達尼布及作為新的第二組合搭配物之式I之PDE4B抑制劑,較佳地為式II或III之PDE4B抑制劑,尤其為式III之PDE4B抑制劑,該組合治療/組合藥劑在PF-ILD治療中進一步展示可接受的耐受性。
「可接受的耐受性」在此內容背景中意謂運用尼達尼布與式I、較佳地式II及III、尤其式III之PDE4B抑制劑之組合的治療之耐受性優於組合尼達尼布及吡非尼酮之耐受性,較佳地僅略差些,更佳地相較於單獨運用尼達尼布之治療並不顯著較差,且因此患者應該會很好地忍受。
US 7119093B (WO 2004/013099)揭示式A之此化合物之單乙磺酸鹽;US 2009/0318471 A (WO 2007/141283)中呈現其他的鹽形式。
US 7119093B及US 2009/0318471 A兩者特此以引用之方式併入。
尼達尼布為血管內皮生長因子受體(VEGFR),血小板源生長因子受體(PDGFR)及纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之一種高效、口服生物可用的抑制劑。其競爭性地結合此等受體的三磷酸腺苷(ATP)結合袋並阻斷細胞內信號傳導。另外,尼達尼布抑制Fms樣酪胺酸蛋白激酶3 (Flt 3)、淋巴細胞特異性酪胺酸蛋白激酶(Lck)、酪胺酸蛋白激酶lyn (Lyn)及原癌基因酪胺酸蛋白激酶src (Src) (Hilberg等人, Cancer Res. 2008, 68, 4774-4782)。最近,發現尼達尼布亦抑制群落刺激因子1受體(CSF1R) (Tandon等人., Am J Respir Crit Care Med 2017;195:A2397)。
尼達尼布展示為能夠抑制或減弱細胞增殖(其促進血管生成) (Hilberg等人., Cancer Res. 2008, 68, 4774-4782),以及肺纖維母細胞增殖、遷移(Hostettler等人,Respir Res. 2014, 15, 157)及向肌纖維母細胞的轉化(Wollin等人, Eur. Respir J 2015, 45, 1434-1445.),造成肺纖維(例如IPF)、SSc-ILD及RA-ILD。此外,其揭示了肺纖維化模型中的抗纖維化及抗炎活性(Wollin等人, Eur. Respir J 2015, 45, 1434-1445;Wollin等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014, 394, 209-220)。另外,尼達尼布在SSc細胞模型中證明了以下能力:抑制纖維母細胞遷移、增殖及向肌纖維母細胞轉化;減弱SSc及SSc-ILD動物模型中的皮膚及肺纖維化(Huang等人, Ann. Rheum. Dis. 2016, 74, 883-890、Huang等人, Ann Rheum Dis. 2017, 在付印之前以電子文檔公開);減弱RA-ILD動物模型中的肺纖維化(Redente等人, Am J Respir Crit Care Med 2016, 193, A4170);及在類似於HP的態樣之過敏性肺損傷的慢性小鼠模型中減輕肺纖維化(Lee等人 Exp Lung Res. 2017 在付印之前以電子文檔公開)。
US 9907756B (WO 2009/147212)及US 2011/0190318 (WO 2009/147220)中揭示包含尼達尼布之藥劑劑量形式且該等藥劑劑量形式以引用之形式併入本文中。又,已經描述用於吸入之乾粉調配物(Vartiainen等人,在都柏林舉行的國際肺及氣道纖維化學術討論會上的海報展示, 2016年9月)。
WO 2006/067165中描述了用於治療多種疾病之尼達尼布的用途、治療纖維化疾病之用途以及許多其他用途。
作為特發性肺纖維化的單一治療之尼達尼布通常每天給藥兩次,每次150 mg (對於輕度肝損傷患者,每天兩次,每次100 mg)。
此外,WO 2006/067165揭示尼達尼布可與多種不同組合搭配物組合。在許多其他組合搭配物之間,WO 2006/067165亦提議將尼達尼布與諸如羅氟司特之PDE4抑制劑組合。
然而,與尼達尼布(其同時已被批准用於治療IPF)相比,PDE4抑制劑羅氟司特(最初在US 5,712,298 B中揭示)從未被研發或批准用於治療增殖性纖維化疾病,諸如PF-ILD或尤其是IPF。相反,羅氟司特同時被批准僅用於治療慢性阻塞性肺病(COPD),其為一種不涉及任何纖維化症狀的呼吸道疾病。在接下來的幾年中在市場上出現的其他PDE4抑制劑,例如阿普司特(最初在US 6020358B中揭示)從未被考慮被研發或批准用於治療增殖性纖維化疾病,諸如PF-ILD或尤其是IPF,但替代地,阿普司特僅被批准用於治療牛皮癬(皮膚病)。
除羅氟司特及阿普司特外,亦發佈了關於其他具有改良屬性之PDE4/PDE4B抑制劑之許多其他專利申請案:
● WO 2006/056607、WO 2006/058869、WO 2006/058868及WO 2006/058867中作為PDE4抑制劑之喋啶。
● WO 2006/111549、WO 2007/118793及WO 2009/050242中之作為PDE4抑制劑之哌嗪子基-二氫噻吩并嘧啶。
● WO 2009/050248及WO 2013/026797中之作為PDE4B抑制劑之哌啶基-二氫噻吩并嘧啶。
式I之PDE4B抑制劑,
其中環A
為6員芳環,其可視情況包含一個或兩個氮原子且
其中R
為Cl且
其中R
可位於環A
之對位、間位或鄰位,
其中S*
為表示對掌性中心之硫原子,
尤其為以下式II及式III之PDE4B抑制劑,。
US 8609670B (WO 2013/026797)中揭示該等式I之PDE4B抑制劑,US 8609670B特此以引用之方式併入。
一般術語及定義
未本文中特定地定義之術語應被賦予熟習此項技術者依據本發明及上下文將對其賦予之含義。然而,除非相反地規定,否則如本說明書中所使用,以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指彼等化合物、物質、組合物及/或劑型,其在合理醫學判斷之範疇內,適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症,且與合理益處/風險比率相匹配。
如本文中所使用,「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物,其中母體化合物藉由製得其酸鹽或鹼鹽而改性。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽;酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽;及其類似物。
如本文中所使用,術語「治療(treatment/treating)」涵蓋治療性(亦即治癒性及/或緩解性)及預防性(亦即防治性)治療兩者。
治療性治療係指已罹患呈明顯急性或慢性形式的該等病狀中之一或多者的患者之治療。治療性治療可為對症治療,其為了減輕特定病症之症狀,或可為病因治療,其為了逆轉或部分逆轉病症之病狀或阻止或減緩疾病之進展。
預防性治療(「預防」)係指對處於罹患該等病狀中之一或多者之風險下的患者之治療,該治療係在疾病之臨床發作之前以便縮減該風險。
術語「治療(treatment/treating)」包括投予一或多種活性化合物以便預防或延遲症狀或併發症之發作,且預防或延遲罹患疾病、病狀或病症,及/或以便消除或控制疾病、病狀或病症,以及緩解與疾病、病狀或病症相關聯之症狀或併發症。
術語「治療有效量」意謂(i)治療或預防具體疾病或病狀,(ii)減輕、改善或消除具體疾病或病狀之一或多個症狀,或(iii)預防或延遲本文中所描述之具體疾病或病狀之一或多個症狀之發作的本發明化合物之量。
本申請案係關於一種治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法,其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I之PDE4B抑制劑,
其中環A
為6員芳環,其可視情況包含一個或兩個氮原子且
其中R
為Cl且
其中R
可位於環A
之對位、間位或鄰位,
其中S*
為表示對掌性中心之硫原子
或其醫藥學上可接受之鹽
及治療有效量之酪胺酸激酶抑制劑,其選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
在上文所提及之方法的一個較佳實施例中,式I之PDE4B抑制劑以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至2000 nMol/L之間、更佳在1 nMol/L與1000 nMol/L之間的式I化合物之經估計人類游離分數(human free fraction)。
在上文所提及之方法的一較佳實施例中,進行性纖維化間質性肺病為特發性肺纖維化(IPF)或全身性硬化症ILD (SSc-ILD)。
在上文所提及之方法的另一較佳實施例中,上文所提及之式I之PDE4B抑制劑與選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之酪胺酸激酶抑制劑同時、同步、依序、連續、交替或分別投與。
在上文所提及之方法的另一較佳實施例中,該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
在上文所提及之方法的另一更佳實施例中,該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至300 nMol/L之間、更佳在10 nMol/L至100 nMol/L之間的尼達尼布單乙磺酸鹽之經估計人類游離分數。
在上文所提及之方法的另一尤其較佳實施例中,式I之PDE4B抑制劑為式III化合物且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至2000 nMol/L之間、更佳在1 nMol/L至1000 nMol/L之間的式III化合物之經估計人類游離分數。
此外,本申請案係關於一種式I之PDE4B抑制劑,
其中環A
為6員芳環,其可視情況包含一個或兩個氮原子且
其中R
為Cl且
其中R
可位於環A
之對位、間位或鄰位,
其中S*
為表示對掌性中心之硫原子;
或其醫藥學上可接受之鹽,
式I之PDE4B抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I之PDE4B抑制劑組合治療有效量之酪胺酸激酶抑制劑,該酪胺酸激酶抑制劑選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
在一較佳實施例中,上文經識別之進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)為特發性肺纖維化(IPF)抑或全身性硬化症ILD (SSC-ILD),更佳為IPF。
在另一較佳實施例中,上文所提及之式I之PDE4B抑制劑與酪胺酸激酶抑制劑同時、同步、依序、連續、交替或分別投與,該酪胺酸激酶抑制劑選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
在另一較佳實施例中,上文所提及之酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
在另一更佳實施例中,上文所提及之酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至300 nMol/L之間、更佳在10 nMol/L至100 nMol/L之間的尼達尼布單乙磺酸鹽之經估計人類游離分數。
在另一尤其較佳實施例中,上文所提及之式I之PDE4B抑制劑為式III化合物且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至2000 nMol/L之間、更佳在1 nMol/L至1000 nMol/L之間的式III化合物之經估計人類游離血漿分數。
此外,本申請案係關於一種選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之酪胺酸激酶抑制劑,該酪胺酸激酶抑制劑用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之該酪胺酸激酶抑制劑組合治療有效量之式I之PDE4B抑制劑,
其中環A
為6員芳環,其可視情況包含一個或兩個氮原子且
其中R
為Cl且
其中R
可位於環A
之對位、間位或鄰位,
其中S*
為表示對掌性中心之硫原子
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中,以上一或多個進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)將為特發性肺纖維化(IPF)或全身性硬化症ILD (SSC-ILD),更佳為IPF。
在另一較佳實施例中,上文所提及之酪胺酸激酶抑制劑與式I之PDE4B抑制劑同時、同步、依序、連續、交替或分別地投與。
在另一較佳實施例中,上文所提及之酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
在另一更佳實施例中,上文所提及之方法酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至300 nMol/L之間、更佳在10 nMol/L至100 nMol/L之間的尼達尼布單乙磺酸鹽之經估計人類游離分數。
本申請案係關於以下式I之PDE4B抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之用途, 其中環A
為6員芳環,其可視情況包含一個或兩個氮原子且
其中R
為Cl且
其中R
可位於環A
之對位、間位或鄰位,
其中S*
為表示對掌性中心之硫原子,
其用於製備用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中的醫藥組合物,其中治療有效量之式I之PDE4B抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽將組合治療有效量之酪胺酸激酶抑制劑投與至有需要的患者,該酪胺酸激酶抑制劑選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
在一較佳實施例中,本申請係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物的式I之PDE4B抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中該進行性纖維化間質性肺病為特發性肺纖維化(IPF)或全身性硬化症ILD (SSC-ILD),更佳為IPF。
在另一較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之式I之PDE4B抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中式I之PDE4B抑制劑將與酪胺酸激酶抑制劑同時、同步、依序、連續、交替或分別地投與,該酪胺酸激酶抑制劑選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
在另一較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之式I之PDE4B抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
在上文所提及之用途的另一更佳實施例中,該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至300 nMol/L之間、更佳在10 nMol/L至100 nMol/L之間的尼達尼布單乙磺酸鹽之經估計人類游離分數。
在一更佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之式I之PDE4B抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中式I之PDE4B抑制劑選自由以下組成之群:式II化合物; 其醫藥學上可接受之鹽,
式III化合物;
及其醫藥學上可接受之鹽。
在一尤其較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之式I之PDE4B抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中式I之PDE4B抑制劑為式III化合物;
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一尤其較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中式I之PDE4B抑制劑為式III化合物且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至2000 nMol/L之間、更佳在1 nMol/L至1000 nMol/L之間的式III化合物之經估計人類游離血漿分數。
本申請案係關於用於製備醫藥組合物之選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群的酪胺酸激酶抑制劑之用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中治療有效量之該酪胺酸激酶抑制劑將組合治療有效量之式I之PDE4B抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽投與至有需要之患者,
其中環A
為6員芳環,其可視情況包含一個或兩個氮原子且
其中R
為Cl且
其中R
可位於環A
之對位、間位或鄰位,
其中S*
為表示對掌性中心之硫原子。
在一較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之酪胺酸激酶抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中該進行性纖維化間質性肺病為特發性肺纖維化(IPF)或全身性硬化症ILD (SSC-ILD),更佳為IPF。
在另一較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之酪胺酸激酶抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中該酪胺酸激酶抑制劑將與式I之PDE4B抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、同步、依序、連續、交替或分別地投與。
在另一較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之酪胺酸激酶抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
在上文所提及之用途的另一更佳實施例中,該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至300 nMol/L之間、更佳在10 nMol/L至100 nMol/L之間的尼達尼布單乙磺酸鹽之經估計人類游離分數。
在一更佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之酪胺酸激酶抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中式I之PDE4B抑制劑選自由以下組成之群:式II化合物; 其醫藥學上可接受之鹽,
式III化合物;;
及其醫藥學上可接受之鹽。
在一尤其較佳實施例中,本申請案係關於用於製備醫藥組合物之選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之酪胺酸激酶抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中式I之PDE4B抑制劑為式III化合物;
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一尤其較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之用於製備醫藥組合物之酪胺酸激酶抑制劑的用途,該醫藥組合物用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中,其中式I之PDE4B抑制劑為式III化合物且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至2000 nMol/L之間、更佳在1 nMol/L至1000 nMol/L之間的式III化合物之經估計人類游離血漿分數。
在另一實施例中,本申請案係關於一種醫藥組合物,其包含:
●式I之PDE4B抑制劑,
其中環A
為6員芳環,其可視情況包含一個或兩個氮原子且
其中R
為Cl且
其中R
可位於環A
之對位、間位或鄰位,
其中S*
為表示對掌性中心之硫原子;
或其醫藥學上可接受之鹽
●酪胺酸激酶抑制劑,其選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群,及
●視情況,一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
在一較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之醫藥組合物,其中該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
在上文所提及之醫藥組合物的另一更佳實施例中,該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至300 nMol/L之間、更佳在10 nMol/L至100 nMol/L之間的尼達尼布單乙磺酸鹽之經估計人類游離分數。
在另一尤其較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之醫藥組合物,其中式I之PDE4-B抑制劑為呈一定劑量之式III化合物,該劑量導致在1 nMol/L與2000 nMol/L之間、較佳地在1 nMol/L與1000 nMol/L之間的式III化合物之經估計人類游離血漿分數。
在另一實施例中,本申請案係關於一種套組,其包含:
●第一醫藥組合物或劑型,其包含式I之PDE4B抑制劑, 其中環A
為6員芳環,其可視情況包含一個或兩個氮原子且
其中R
為Cl且
其中R
可位於環A
之對位、間位或鄰位,
其中S*
為表示對掌性中心之硫原子;
或其醫藥學上可接受之鹽, 及視情況,一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑 及 ●第二醫藥組合物或劑型,其包含選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之酪胺酸激酶抑制劑,及 視情況,一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
在一較佳實施例中,本申請案係關於上文經識別之套組用於治療一或種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中。
在一更佳實施例中,本申請案係關於上文經識別之套組用於治療特發性肺纖維化(IPF)或全身性硬化症ILD (SSc-ILD)之方法中。
在另一較佳實施例中,本申請案係關於上文經識別之套組用於治療一或多種PF-ILD之方法中,其中該第一醫藥組合物或劑型與第二醫藥組合物或劑型同時、同步、依序、連續、交替或分別地投與。
在另一較佳實施例中,本申請案係關於上文經識別之套組,其中第二醫藥組合物或劑型之酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
在上文所提及之套組之另一更佳實施例中,該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布且以一定劑量投與,該劑量將導致在1 nMol/L至300 nMol/L之間、更佳在10 nMol/L至100 nMol/L之間的尼達尼布單乙磺酸鹽之經估計人類游離分數。
在一更佳實施例中,本申請案係關於上文經識別之套組,其中該第一醫藥組合物或劑型包含選自由以下組成之群之式I之PDE4B抑制劑:式II化合物; 其醫藥學上可接受之鹽,
式III化合物;;
及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一尤其較佳實施例中,本申請案係關於上文所提及之套組,其中第一醫藥組合物或劑型中之式I之PDE4-B抑制劑為呈一定劑量之式III化合物,該劑量導致在1 nMol/L與2000 nMol/L之間、較佳地在1 nMol/L與1000 nMol/L之間的式III化合物之經估計人類游離血漿分數。
在一尤其較佳實施例中,本申請案係關於上文經識別之套組中之任一者,其進一步包含
●藥品說明書,其包含用於同時、同步、依序、連續、交替或分別使用第一及第二醫藥組合物或劑型以治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之印刷說明。
在另一尤其較佳實施例中,本申請案係關於上文經識別之套組中之任一者,其進一步包含
●藥品說明書,其包含用於同時、同步、依序、連續、交替或分別使用第一及第二醫藥組合物或劑型以治療特發性肺纖維化(IPF)之印刷說明。
在另一尤其較佳實施例中,本申請案係關於上文經識別之套組中之任一者,其進一步包含
●藥品說明書,其包含用於同時、同步、依序、連續、交替或分別使用第一及第二醫藥組合物或劑型以治療全身性硬化症ILD (SSc-ILD)之印刷說明。
實驗資料 對於 ILD 、 PF-ILD 及 IPF 共同之纖維化過程的發病機制
目前尚不完全瞭解對於ILD、PF-ILD及IPF共同的纖維化過程之發病機制。
IPF的主要特性為上皮細胞及間葉細胞之改變以及此等細胞之間的相互作用,而目前認為炎症過程僅起次要作用[Lehtonen等人, Respiratory Research (2016) 17: 14]。一個被廣泛接受的解釋IPF發病機制之假設假定肺泡上皮損傷導致傷口癒合反應過度,其中過度釋放生長及轉錄因子以及細胞介素隨後纖維母細胞活化及轉化成分泌肌纖維母細胞表型,導致過度細胞外基質(ECM)蛋白質的產生[King TE, Jr, Pardo A, Selman M.,.Lancet. 2011;378:1949-1961]。纖維母細胞灶為IPF的典型組織學特徵,其係特定的細胞聚集體,特別是由受損及增生的上皮細胞覆蓋之纖維母細胞及肌纖維母細胞,以及由肌纖維母細胞產生之ECM的細胞聚集體[Kuhn C, McDonald JA.,. Am J Pathol. 1991;138:1257-1265]。研究表明,具有大量纖維母細胞病灶之IPF患者的存活期縮短[Kaarteenaho R., Respir Res. 2013 ;14(1): 43]。另外,作為肌纖維母細胞標記物的α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)在IPF患者肺部的表現程度已展示與患者存活率呈負相關[Waisberg DR, Parra ER, Barbas-Filho JV, Fernezlian S, Capelozzi VL]。增加的纖維母細胞端粒酶表現在特發性肺纖維化中肌纖維母細胞α-平滑肌肌動蛋白表現之前[Clinics (Sao Paulo) 2012;67:1039-1046]。
目前纖維化過程的發病機制範式表明,在暴露於內源性或外源性刺激後,肺上皮細胞啟動損傷反應,導致諸如轉形生長因子β-1 (TGF-β1)、血小板源生長因子(PDGF)、結締組織生長因子(CTGF)之可溶因子與包括介白素-4 (IL-4)及介白素-13 (IL-13)之細胞介素的產生。此等物質促進炎症細胞的募集及間葉細胞活化,從而引起組織駐留胚胎後纖維母細胞之擴張,此被認為產生活化的肌纖維母細胞。此等細胞為傷口癒合過程的核心,但若未經調變,則沈積過多的ECM並破壞正常的肺架構。在正常的傷口癒合期間,肌纖維母細胞被瞬時活化並藉由產生ECM並施加牽引力直接產生肉芽組織。一旦實現癒合,肉芽組織被再吸收並且肌纖維母細胞經歷漸進式細胞死亡以恢復正常組織架構及功能[Klingberg等人, J Pathol. 2013; 229: 298-309]。在該過程的任何階段之中斷都可能導致組織病變。當癒合反應不充分時,如在急性呼吸窘迫症候群中所見,由急性損傷及彌漫性肺泡損傷主導的病變隨之發生。然而,當癒合階段占主導地位時,組織環境轉向纖維化及重塑,並且看到由瘢痕組織的失調累積主導的病變。纖維母細胞及活化的肌纖維母細胞被認為是此過程的核心[Moore等人 Curr Pathobiol Rep. 2013年9月; 1 (3): 199-208]。
在另一層級,IPF中之纖維母細胞及肌纖維母細胞顯示出特徵在於不受控制的增殖及存活之病理表型。此等細胞在肺間質中累積,其中其沈積過量的富含膠原蛋白-I的ECM並最終組織成上文所描述的成纖維母細胞病灶。隨著此等區域擴張並與肺泡腔並置,其似乎首先破裂,且接著最終破壞肺泡基底膜[White等人, J Pathol. 2003; 201: 343-354]。
此擴張很大程度上歸因於對自IPF肺組織獲得的原代纖維母細胞所描述的漸進式細胞死亡之抗性[Maher等人, Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 73-82及Nho等人, PLoS one 2013; 8]。針對此觀測提出了幾種可能的機制,包括細胞凋亡途徑的異常、異常的Wnt信號傳導[Chang等人, J Biol Chem. 2010; 285; 8196-8206]及有缺陷的自噬[Patel等人, PLoS One 2012; 7]。
然而,多個表徵良好的細胞因子,包括TGF-β,已經在受傷的肺中發現或已經自肺中移除的炎性細胞產生。此外,在肺纖維化的動物模型中,在膠原蛋白合成之前TGF-β的產生增加,並且主要由肺泡巨噬細胞產生。在晚期特發性肺纖維化中,可藉由免疫組織化學染色主要在肺再生及重塑區域的上皮細胞中偵測到廣泛的TGF-β沈積。此表明肺病(諸如ILD、PF-ILD及IPF)之進行性纖維化特性的發病機制可為異常的修復過程(Khali等人Ciba Found Symp. 1991; 157: 194-207及Cutroneo等人, J. Cell. Physiol. 211: 585-589, 2007)。
自此關於纖維化的背景資訊可清楚地看出,ILD、PF-ILD,特別是IPF的纖維化過程之病變可劃分成「纖維化過程的三種不同層級之發病機制」,其中尤其是第二及第三層級之時間次序尚未完全理解,且亦可部分並行進行。
在第一層級之纖維化過程中,在暴露於內源性或外源性刺激後,肺上皮細胞通常會引發損傷反應,從而產生可溶因子(諸如轉形生長因子β-1 (TGF-β1))、細胞介素及促纖維變性介體/纖維化標記物(諸如原膠原、纖維結合蛋白及MCP-1)。
接著,在纖維化過程的第二層級之發病機制中,此等促纖維化介體/纖維化標記物促進間葉細胞活化,此引起組織駐留胚胎後纖維母細胞之擴張,此被認為產生肌纖維母細胞,其為纖維母細胞的一種活化形式。此等肌纖維母細胞為傷口癒合過程的核心,但若未經調變,其會產生過量的細胞外基質材料及膠原蛋白/瘢痕組織。此「肌纖維母細胞表型」之特徵還在於強α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表現。強烈表現α-SMA蛋白質之纖維母細胞轉化/活化成肌纖維母細胞形成對於ILD、PF-ILD及IPF共同的纖維化過程之第二層級的發病機制。
因此,α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)蛋白質表現的量化為纖維母細胞轉化/活化成肌纖維母細胞的程度之合適量測,其對應於對於ILD、PF-ILD及IPF共同的纖維化過程之第二層級的發病機制。
對於ILD、PF-ILD及IPF共同的纖維化過程之第三層級的發病機制的特徵在於纖維母細胞及肌纖維母細胞的不受控制的增殖/細胞分裂以及存活,此可能由於其對漸進式細胞死亡的抗性。增殖的纖維母細胞及肌纖維母細胞在肺間質中累積,其中其沈積過量的富含膠原蛋白-I的ECM並最終組織成纖維母細胞病灶。
細胞分裂的量化(例如藉由BrdU併入增殖的纖維母細胞之DNA中之量化)為纖維母細胞增殖程度的合適量測,其對應於對於ILD、PF-ILD及CTD共同的纖維化過程之第三層級的發病機制。
實驗分析 A) 及 B) 之原理 :
將生長在96孔板中的IPF患者之肺纖維母細胞(IPF-LF細胞)與不同濃度的PDE4抑制劑「式III化合物」、「阿普司特」或「羅氟司特-N-氧化物」或與前述PDE4抑制劑中之每一者與尼達尼布之組合之一起培育30 min。
在化合物培育後,用測定相關刺激物刺激細胞,並在測試化合物存在下將培育細胞培育測定相關時間。
使用單克隆抗平滑肌肌動蛋白抗體藉由Western替代測定(MSD)測定α-SMA蛋白質。
藉由ELISA測定併入增殖細胞之DNA中的BrdU。
BrdU為DNA前驅體胸苷的類似物。在增殖細胞中,必須在分裂發生之前複製DNA。若BrdU經添加至細胞培養物中,則增殖細胞會將其併入至其DNA中,正如其併有胸苷一樣。可用特異性抗BrdU螢光抗體偵測細胞DNA中BrdU的量,然後藉由流式細胞量測術偵測或藉由用針對BrdU的單株抗體之細胞ELISA偵測。
實驗
A)
:
α
-SMA (
平滑肌肌動蛋白
)
蛋白質測定
(Western
替代測定
)
細胞接種及饑餓
將IPF-肺纖維母細胞(第5至8代)以4500個細胞/孔使用100 μL/孔FBM +補充物接種於96孔細胞培養板中。接種後24 h,用不含補充物的FBM培養基洗滌細胞一次,且使其饑餓24 h。
實驗 A1)
在實驗A1)
中,式III之PDE4B抑制劑用作「測試化合物」
▪ 其獨自呈上升濃度(參見圖1中之完整的圓及黑色實線曲線)或
▪ 其與固定濃度的100 nMol/L尼達尼布一起呈上升濃度(參見圖1中之空心圓及灰色實線)。
實驗 A2)
在實驗A2)
中,阿普司特用作「測試化合物」
▪ 其獨自呈上升濃度(參見圖2中之完整的圓及黑色實線曲線)或
▪ 其與固定濃度的100 nMol/L尼達尼布一起呈上升濃度(參見圖2中之空心圓及灰色實線)。
實驗 A3)
在實驗A3)
中,羅氟司特-N-氧化物用作「測試化合物」
▪ 其獨自呈上升濃度(參見圖3中之完整的圓及黑色實線曲線)或
▪ 其與固定濃度的100 nMol/L尼達尼布一起呈上升濃度(參見圖3中之空心圓及灰色實線)。
測試化合物稀釋
所有「測試化合物」(式III之PDE4B抑制劑、阿普司特或羅氟司特)在0.1 mmol/L HCl或DMSO中製備1000x,並進行1:3.16稀釋系列(在0.1 mmol/L HCl或DMSO中)。為了獲得2x濃縮的化合物-培養基,製備1:500稀釋液(2 µl的1000x稀釋液經添加至998 µl FBM加2 nmol/L PGE2)。
運用測試化合物之預培育
接種後48 h,吸出培養基並加入FBM (每孔100 µl)。在37℃下培育1 h後,添加含有2x濃縮化合物(不同濃度)加上2x濃縮PGE2 (2 nmol/L)的90 µl培養基30 min。PGE2的最終濃度為1 nmol/L。
刺激
在測試化合物預培育(190 µL)後30 min,添加10 µl 20x濃縮的TGF-β,並在37℃的溫度下刺激細胞48 h。
為此目的,將TGF-β儲備溶液(在4 mmol/L無菌HCl中重構的20 μg/ mL)在饑餓培養基中以1:200稀釋以達到100 ng/mL的濃度。將10 µL此TGF-β培養基或饑餓培養基添加至指定的孔中。在刺激期間維持測試化合物濃度。最終的TGF-β濃度為4 ng/mL。
蛋白質裂解物
刺激後48 h,移除上清液並將其儲存在-80℃下以進行進一步的實驗。
用冰冷的PBS洗滌細胞一次,且每孔添加含有1x蛋白酶抑制劑的50 µl RIPA緩衝液。將裂解物在冰上培育5 min,然後儲存於-80℃下。
α -SMA Western 替代測定
解凍後,將25 µl的每種裂解物轉移至多陣列96孔板(MSD)的膜上,並在室溫下輕微振盪培育2 h。培育時間後,將板用200 µl 1x Tris洗滌緩衝液(MSD)洗滌3次,並添加150 µl的3%阻斷緩衝液1 h。阻斷後,用200 µl 1x Tris洗滌緩衝液洗滌板3次,且添加25 µl抗體溶液(每板0.75 ml 3%阻斷緩衝液、2.25 ml 1x Tris洗滌緩衝液、1.2 µl抗α-SMA抗體(1:2500)、15 µl山羊抗小鼠磺基標籤抗體(1:200))1 h。 AB培育後,用200 µl 1x Tris洗滌緩衝液洗滌板3次,並每孔添加150 µl 1x MSD讀取緩衝液。用扇區成像器 (MSD)量測板。
實驗
B
:細胞增殖測定
細胞接種及饑餓
將IPF-肺纖維母細胞(第5至8代)以2500個細胞/孔使用100 μL/孔FBM +補充物接種於96孔細胞培養板中。在接種後24 h,用不具有補充物之FBM培養基洗滌細胞一次,且接著將該等細胞在此培養基中保持24 h饑餓。
實驗 B1)
在實驗B1)
中,式III之PDE4B抑制劑用作「測試化合物」
▪ 其獨自呈上升濃度(參見圖4中之完整的圓及黑色實線曲線)或
▪ 其與固定濃度的100 nMol/L尼達尼布一起呈上升濃度(參見圖4中之空心圓及灰色實線)。
具有空三角形的虛線表示100 nMol/L尼達尼布與對應濃度的式III之PDE4B抑制劑的組合治療的「經計算累加曲線」。
實驗 B2)
在實驗B2)
中,阿普司特用作「測試化合物」
▪ 其獨自呈上升濃度(參見圖5中之完整的圓及黑色實線曲線)或
▪ 其與固定濃度的100 nMol/L尼達尼布一起呈上升濃度(參見圖5中之空心圓及灰色實線)。
具有空三角形的虛線表示100 nMol/L尼達尼布與對應濃度的阿普司特的組合治療之「經計算累加曲線」。
實驗 B3)
在實驗B3)
中,羅氟司特-N-氧化物用作「測試化合物」
▪ 其獨自呈上升濃度(參見圖6中之完整的圓及黑色實線曲線)或
▪ 其與固定濃度的100 nMol/L尼達尼布一起呈上升濃度(參見圖6中之空心圓及灰色實線)。
具有空三角形的虛線表示100 nMol/L尼達尼布與對應濃度的羅氟司特-N-氧化物的組合治療之「經計算累加曲線」。
測試化合物稀釋
所有測試化合物在0.1 mmol/L HCl或DMSO中製備1000x,並進行1:3.16稀釋系列(在0.1 mmol/L HCl或DMSO中)。為了獲得1x濃縮的化合物培養基,將1 µl的1000x DMSO稀釋液添加至999 µl FBM。
運用測試化合物之預培育
接種後48 h,藉由抽吸移除培養基並添加90 µl化合物或饑餓培養基30 min。
刺激
在測試化合物預培育(90 µL)後30 min,添加10 µl 10x濃縮的FGF加IL-1β,並在37℃的溫度下刺激細胞92 h。
出於此目的,將FGF及IL-1β儲備溶液(分別為250 µg/mL及10 µg/mL)在饑餓培養基中稀釋,以分別達到FGF及IL-1β之200 ng/mL及300 pg/mL的濃度。10 µL此刺激培養基或饑餓培養基經添加至指定的孔中。在刺激期間維持測試化合物濃度。
最終FGF濃度係20 ng/mL。最終IL-1β濃度係30 pg/mL。
BrdU 測定
基於DNA合成期間BrdU併入的量測,藉由用於細胞增殖之量化的比色免疫測定法測定增殖。
該測定根據製造商的說明實行。
刺激後72 h,在饑餓培養基中進行BrdU之1:100稀釋(得到濃度100 µmol/L),且每孔添加10 µl (每孔10 µmol/l之最終濃度)。約18 h後,藉由抽吸移除BrdU培養基。將細胞固定並在室溫下用FixDenat試劑變性30 min。藉由輕敲移除試劑並添加抗BrdU-POD工作溶液(培育時間:90 min)。將板用200 µL洗滌緩衝液洗滌三次,然後與底物溶液溫育約10 min。藉由向底物溶液中添加1 mol/L H2
SO4
終止反應,並用光度計(珀金埃爾默(PerkinElmer)的EnVision 2104多標記讀取器)在450 nm下讀取板。
資料分析
自用於BrdU測定之光密度讀數(OD)或自MSD單位(α-SMA測定)計算未刺激對照的x倍。
自未刺激對照的x倍計算%抑制值。
在不同供體的實驗中之每一者中,所有抑制值一式兩份或一式三份來測定。
自所有值中減去空白的平均值。
經刺激細胞的IC50
值如下測定:% 抑制值 = 100-(Y/K1)*100
K1 =經刺激的、非化合物處理的對照孔之OD平均值減去未經刺激的、非化合物處理的對照孔的OD平均值
Y =經刺激的化合物處理的孔之OD
使用與Graph Pad Prism軟體包的可變斜率之三參數擬合計算log (抑制劑濃度)與%抑制值的非線性回歸。
為了計算式III化合物、阿普司特或羅氟司特-N-氧化物與尼達尼布之累加效應,使用下式PDE4 抑制劑之作用 (EB) + 尼達尼布之作用 (EN) = EB+N = EB + EN - (EB*EN)= 虛線曲線 (Poch & Holzmann, 1980)
。
測試化合物
將測試化合物式III化合物、阿普司特、羅氟司特-N-氧化物及尼達尼布溶解在DMSO中並儲存在-20℃下。在每次實驗之前製備7種濃度的連續稀釋液。
材料及方法 材料
測試製品 供應商 訂單號
IPF-LF細胞株(第5代至第8代) Asterand DI16769
DI16783
DI19873
BI209755
BI210978
BI212020
rhTGF-β R&DSystems 240-B-010
鹼性rhFGF R&DSystems 234_FSE
rhIL-1β R&DSystems 201-LB-005
rhPGE2 Tocris 2296
單克隆抗平滑肌肌動蛋白抗體 Sigma A2547
山羊抗小鼠磺基標籤抗體 MSD R32AC-1
多陣列96孔板高結合板 MSD L15XB-3
MSD阻斷劑A MSD R93BA-4
MSD Tris洗滌緩衝液(10x) MSD R61TX-1
MSD讀取緩衝液T (4x) MSD R92TC-2
RIPA緩衝液 Sigma R0278-500ML
Halt蛋白酶抑制劑混合物(100x) ThermoScientific 78437
PBS Gibco 10010023
BrdU測定 Roche 11647229001
細胞培養瓶,75 cm²,組織培養處理 BD Falcon™ 353110
細胞培養瓶,175 cm²,組織培養處理 BD Falcon™ 353112
96孔板(細胞培養物) Nunc microwell 96F 167008
DMSO Merck 1.02952.1000
Cells-to-CT 1 Step TaqMan套組 Ambion A25602
細胞繁殖培養基 :
FBM (纖維母細胞基礎培養基,龍沙(Lonza),目錄號:CC-3131),補充有胰島素,FGF-2,0.5% FBS,GA-1000 (均在FGM-2 SingleQuots,龍沙,目錄號CC-4126中)
繼代培養 IPF-LF 細胞的試劑 :
Hepes緩衝鹽水溶液(龍沙,目錄號CC-5022)
胰蛋白酶/EDTA (0.25 mg/mL) (龍沙,CC-5012)
TNS (胰蛋白酶中和溶液,龍沙,CC-5002)
饑餓培養基 :
不具有補充物之FBM
刺激培養基 α -SMA 測定 :
FBM加4 ng/mL rhTGF-β及1 nmol/L PGE2
刺激培養基 BrdU 測定 :
FBM加上20 ng/mL rhbFGF加上30 pg/mL rhIL-1β
實驗說明
實驗 A) : 抑制來自 IPF 患者之人類肺纖維母細胞之 TGF- β 經刺激的 α -SMA 蛋白質表現
特異性活性劑越傾向於抑制來自IPF患者的人類肺纖維母細胞之TGF-β經刺激的α-SMA蛋白質表現,則此活性劑在纖維化過程的第二層級之發病機制中具有治療效果越大,纖維化過程為纖維母細胞轉變為肌纖維母細胞。
因此,在此實驗A)中,仿效第二層級的纖維化過程,會以實驗方式判定以下各者對IPF患者之人類肺纖維母細胞之TGF-β經受激的α-SMA蛋白質表現之影響:
a) 僅尼達尼布、僅式III化合物、僅阿普司特及僅羅氟司特-N-氧化物,以及
b) 具有尼達尼布之式III化合物、具有尼達尼布之阿普司特及具有尼達尼布之羅氟司特-N-氧化物。
雖然濃度為100 nMol/L之尼達尼布在單獨投與時在此實驗中展示對人類肺纖維母細胞之TGF-β經刺激的α-SMA蛋白質表現無抑制作用(支援單獨使用此濃度的尼達尼布對纖維化過程之第二層級的發病機制無治療效果的事實)(參見圖1、2及3中的□:抑制≤0),但所有測試的PDE4抑制劑(式III化合物、阿普司特及羅氟司特-N-氧化物)—當單獨投與時且亦當與100 nMol/L固定濃度的尼達尼布一起投與時—至少在一定濃度下—展示出對人類肺纖維母細胞之TGF-β經刺激的α-SMA蛋白質表現的濃度相關抑制,從而支援所有此等PDE4抑制劑在纖維化過程之第二層級的發病機制(活化成肌纖維母細胞)中之某一治療效果。
自此等結果可得出結論,PDE4抑制劑—至少在某些濃度範圍內—有可能展示對「纖維母細胞向肌纖維母細胞轉變/活化」(表示對於ILD、尤其PF-ILD共同之纖維化過程之第二層級的發病機制之事件)取決於濃度的治療效果,而根據此實驗,濃度為100 nMol/L之尼達尼布單獨不展示對此極相同「第二層級的發病機制」之治療效果。
因此,PDE4抑制劑相對於尼達尼布展示出對「纖維母細胞向肌纖維母細胞轉變/活化」的所謂「互補作用」或「補充作用」(=纖維化過程的第二層級之發病機制)。因此,與僅用例如尼達尼布的IPF治療相比,投與尼達尼布連同式III之PDE4B抑制劑將展示出對治療功效的優異效應。
若比較式III化合物(圖1)、阿普司特(圖2)及羅氟司特-N-氧化物(圖3)對人類肺纖維母細胞之TGF-β經刺激的α-SMA蛋白質表現之經量測抑制,則很明顯,僅對於式III化合物(圖1),完整的濃度/抑制曲線位於「超過零」的抑制處,而例如對於阿普司特且尤其對於羅氟司特-N-氧化物「低PDE4抑制劑濃度(單獨或與尼達尼布組合)」導致「對TGF-β經刺激的α-SMA蛋白質表現之負抑制」(支援此等較低濃度之阿普司特且尤其羅氟司特-N-氧化物對纖維化過程之第二層級不存在治療效果(而所有經測試濃度之式III化合物似乎展示出對TGF-β經刺激的α-SMA蛋白質表現的正抑制)。
實驗 B) : 纖維母細胞增殖之抑制
特定活性劑傾向於抑制IPF患者之經培養人類肺纖維母細胞的增殖越多,則此活性劑在纖維母細胞增殖的纖維化過程的第三層級之發病機制中將具有更大的治療效果。
因此,在實驗B)中以實驗方式判定以下各者對IPF患者之人類肺纖維母細胞之增殖的影響:
a) 僅尼達尼布、僅式III化合物、僅阿普司特及僅羅氟司特-N-氧化物,以及
b) 具有尼達尼布之式III化合物、具有尼達尼布之阿普司特及具有尼達尼布之羅氟司特-N-氧化物。
在此實驗B)中,仿效纖維化過程的第三層級之發病機制(「纖維母細胞增殖」),僅投與濃度為100 nMol/L的尼達尼布已經展示出對人類肺纖維母細胞增殖的明顯抑制作用(參見抑制資料點,其表示為圖4、5及6中之□)。
然而,圖4中之實驗B1)、圖5中之B2)及圖6中之B3)的結果展示,不僅單獨的尼達尼布對纖維母細胞增殖具有抑制作用,而且PDE4抑制劑,諸如式III化合物(參見圖4 B1中之實心圓及黑色實線曲線)、阿普司特(參見圖5 B2中之實心圓及黑色實線曲線)及羅氟司特-N-氧化物(參見圖6中之B3中之實心圓及黑色實線曲線)一般展示對纖維母細胞增殖之濃度相關抑制作用且因此似乎對纖維母細胞增殖(纖維化過程之第三層級的發病機制)具有治療效果。
由於固定濃度為100 nMol/L之尼達尼布及經測試PDE4抑制劑濃度兩者明顯地依賴性地展示出對纖維母細胞增殖之抑制作用,因此應預期用於藉由100 nMol/L尼達尼布與呈各別濃度之對應的PDE4抑制劑之組合對纖維母細胞增殖之抑制的簡單「累加效應」。
在圖4、圖5及圖6中,具有空三角形的虛線曲線表示此等「經計算累加組合曲線」,其自用於100 nMol/L尼達尼布之經量測抑制加上僅用於對應的呈可變濃度之PDE4抑制劑的經量測抑制之簡單「相加」來計算。
然而,圖4、圖5及圖6中具有空心圓之灰色實線曲線表示「用於包含100 nMol/L尼達尼布及對應的呈可變濃度之PDE4抑制劑之組合的以實驗方式量測之抑制曲線」。
出乎意料地,在展示實驗B1)的結果之圖4中,相較於用於尼達尼布與式III化合物之組合之對應的「經計算累加抑制曲線」(具有空三角形的虛線曲線),用於尼達尼布與式III化合物之組合的「纖維母細胞增殖之以實驗方式量測之抑制曲線」(實線灰線,空心圓)「顯著地向左移位」
(此意謂朝向式III化合物之較低濃度)。
此顯著的「左移」為100 nMol/L尼達尼布與式III化合物之組合的「過度增效協同效應」之明確指示。用於尼達尼布及式III化合物之組合之此以實驗方式觀測到的「過度增效協同效應」係完全出乎意料的,此係尤其因為此過度增效協同效應似乎非「類效應」。
圖5展示對應的實驗B2)之結果,其中藉由阿普司特更換了式III化合物。圖5展示,相較於用於尼達尼布與阿普司特之組合的對應的「經計算累加抑制曲線」(具有空三角形之虛線曲線),用於尼達尼布與阿普司特之組合之「以實驗方式量測之抑制曲線」(實線灰線,空心圓)沒有向左移動
,而是向右略微移位(此意味著較高阿普司特濃度)。理論上,此「右移位」甚至可為用於藉由尼達尼布及阿普司特之組合對「小於纖維母細胞增殖之累加抑制」(「抗協同效應」)的指示。然而,相較於「經計算尼達尼布/阿普司特組合曲線」,「經量測尼達尼布/阿普司特組合曲線」的此相當輕微的右移位或多或少地在誤差杠內,且因此在統計學上不相關。因此,對於尼達尼布與阿普司特之組合,或多或少,可以實驗方式觀測到預期的正常「累加效應」。
圖6展示對應的實驗B3)之結果,其中式III化合物被羅氟司特-N-氧化物更換。圖6展示,相較於用於尼達尼布與羅氟司特-N-氧化物之組合的對應的「經計算累加抑制曲線」(具有空三角形的虛線曲線),用於尼達尼布與羅氟司特-N-氧化物之組合的「以實驗方式量測之抑制曲線」(實線灰線,空心圓)亦向右而非向左移位
。此「右移位」為用於尼達尼布與羅氟司特-N-氧化物之組合的「小於纖維母細胞增殖之累加抑制」(抗協同效應)之指示。相較於「經計算尼達尼布/羅氟司特組合曲線」,「經量測尼達尼布/羅氟司特組合曲線」之此「右移位」僅用於超出誤差杠範圍之極高的羅氟司特-N-氧化物濃度。因此,對於尼達尼布與羅氟司特-N-氧化物之組合,亦可以實驗方式判定所預期之或多或少的「累加效應」。
對於尼達尼布與式III化合物之組合專門觀測到對抑制纖維母細胞增殖之此「過度增效協同效應」亦反映在針對濃度/抑制曲線計算的IC50
值的巨大差異中
a) 該等濃度/抑制曲線針對僅用圖4中之式III化合物治療之IPF患者的人類肺纖維母細胞量測(實線黑色曲線,255 nMol/L之IC50
值)且
b) 該等濃度/抑制曲線針對運用包含圖4中之式III化合物及尼達尼布之組合治療之IPF患者的人類肺纖維母細胞量測(實線灰色曲線,23 nMol/L之IC50
值)。
此處,將針對單獨投與的式III化合物量測之抑制曲線的IC50
值與針對式III化合物與尼達尼布之組合量測的抑制曲線之IC50
值進行比較,大於11倍(255 nMol/L/23 nMol/L = 11)。
與此相反,針對單獨投與之另一PDE4抑制劑阿普司特及羅氟司特-N-氧化物量測之抑制曲線相較於針對對應的PDE4抑制劑/尼達尼布組合量測之抑制曲線的IC50
值之對應的差要小得多(對於阿普司特大1.13倍、對於羅氟司特-N-氧化物小0.82倍)。
此以實驗方式判定之僅對於式III化合物與尼達尼布之組合觀測到的對纖維母細胞增殖的抑制的「過度增效協同作用」顯然似乎並非「類效應」,因為沒有其他測試的PDE4抑制劑阿普司特或羅氟司特結合尼達尼布展示出對應的類似「過度增效協同效應」,但替代地僅展示預期的「累加抑制作用」(尼達尼布/羅氟司特-N-氧化物在較大羅氟司特-N-氧化物濃度下展示出甚至「小於累加抑制作用」)。
因此,尼達尼布與式III之PDE4B抑制劑的組合,歸因於以實驗方式觀測到的對纖維母細胞增殖之過度增效協同抑制作用,不僅相較於用個別單一藥劑治療且亦相較於替代組合尼達尼布/羅氟司特-N-氧化物及尼達尼布/阿普司特展示出用於治療PF-ILD患者的出乎意料的明顯改良之治療功效。
因此,實驗A)及B)以實驗方式展示出,包含式III之PDE4B抑制劑及尼達尼布之組合展示
1.) 在用於式III之PDE4B抑制劑之經測試濃度的全部範圍內對「對於PF-ILD共同之纖維化過程之第二層級的發病機制」(纖維母細胞活化成肌纖維母細胞)之明顯治療效果(其中尼達尼布單獨對第二層級不展示治療效果)且
2.) 對「對於PF-ILD共同之纖維化過程之第三層級的發病機制」(纖維母細胞增殖)之出乎意料的甚至「過度增效協同治療效果」(羅氟司特-N-氧化物/尼達尼布及阿普司特/尼達尼布組合出乎意料地並不展示該過度增效協同治療效果)。
式III之PDE4B抑制劑與尼達尼布之組合相較於其他PDE4抑制劑/尼達尼布組合(諸如羅氟司特-N-氧化物/尼達尼布)明顯地展示出之另一額外優點為其相對良好耐受性(尤其關於腸胃副作用)。
眾所周知,尼達尼布以及吡非尼酮—目前兩種唯一被批准用於治療IPF之治療劑—展示出明顯的腸胃副作用,諸如腹瀉、噁心、嘔吐、體重減輕等,此為尼達尼布及吡非尼酮通常歸因於其累加的且因此較頻繁腸胃副作用而不組合在一起之主要原因。
與尼達尼布及吡非尼酮相比,式III之PDE4B抑制劑已展出在對應的大鼠實驗中相對不含PDE4抑制劑-典型的腸胃副作用,諸如腹瀉(參見WO2013/026797第5.3章:實驗「胃排空」及「腸道轉運」以及圖2a (胃排空)及圖2b (腸道轉運))。在此等實驗中,可展示,量增加的2號實例化合物(其與本申請案中之式III的PDE4B抑制劑相同)相較於未經治療之大鼠對大鼠中之經測試膳食的胃排空及腸道轉運基本沒有影響。
然而,在類似的「胃排空」及「腸道轉運」實驗中,替代的PDE4抑制劑羅氟司特展示出展示腸胃副作用的明顯趨勢。
另外,自臨床試驗中亦眾所周知,羅氟司特(其僅被授權用於治療COPD)在人類COPD患者中展示出顯著的腸胃副作用,諸如腹瀉、噁心、體重減輕。
在http://www.rxlist.com/daliresp-drug.htm
中,揭示出以每天500 µg之劑量給予COPD患者之羅氟司特導致
所有患者中之9.5%會腹瀉(相較於接收安慰劑之患者中之僅2.7%)
所有患者中之4.7%會噁心(相較於接收安慰劑之患者中之僅1.4%)
所有患者中之7.5%會體重減輕(相較於接收安慰劑之患者中之僅2.1%)且
所有患者中之4.4%會頭痛(相較於接收安慰劑之患者中之僅2.1%)。
由於上文所提及之觀測,相較於例如羅氟司特與尼達尼布之組合,式III之PDE4B抑制劑與尼達尼布之組合在腸胃副作用方面具有較佳耐受性。另外,式III之PDE4B抑制劑與尼達尼布之組合在治療ILD、PF-ILD且尤其是IPF方面具有較佳治療功效(參見參見圖1至圖6),並且在腸胃副作用方面具有可接受的耐受性(WO 2013/026797第5.3章)。
圖 1 : 實驗 A1) :
藉由式III化合物(實心圓,黑線;IC50
= 210 nMol/L)或式III化合物與100 nMol/L尼達尼布(空心圓,灰線;IC50
= 110 nMol/L)之組合對來自患有IPF之患者的人類肺纖維母細胞之TGF-β刺激的α-SMA蛋白質表現的濃度相關抑制。
□表示在單獨存在100 nM尼達尼布的情況下對纖維母細胞之α-SMA蛋白質表現之經量測抑制,其未展示抑制作用。
資料以n = 5個供體的±SEM表示。將資料標準化為未治療(未受激的)對照細胞(= 100%抑制)及TGF-β治療的細胞(= 0%抑制)。圖 2 : 實驗 A2) :
藉由阿普司特(實心圓,黑線;IC50
= 3 µMol/L)或阿普司特與100 nMol/L尼達尼布(空心圓,灰線;IC50
= 2 µMol/L)之組合對來自患有IPF之患者之人類肺纖維母細胞之TGF-β刺激的α-SMA蛋白質表現的濃度相關抑制。
□表示在單獨存在100 nM尼達尼布的情況下對纖維母細胞之α-SMA蛋白質表現之經量測抑制,其未展示抑制作用。
資料以n = 5個供體的±SEM表示。將資料標準化為未治療(未受激的)對照細胞(= 100%抑制)及TGF-β治療的細胞(= 0%抑制)。圖 3 : 實驗 A3) :
藉由羅氟司特N-氧化物(實心圓,黑線;IC50
= 14 nMol/L)或羅氟司特N-氧化物與100 nMol/L尼達尼布(空心圓,灰線;IC50
= 8.5 nMol/L)之組合對來自患有IPF之患者之人類肺纖維母細胞之TGF-β刺激的α-SMA蛋白質表現的濃度相關抑制。
□表示在單獨存在100 nM尼達尼布的情況下對纖維母細胞之α-SMA蛋白質表現之經量測抑制,其未展示抑制作用。
資料以n = 5個供體的±SEM表示。將資料標準化為未治療(未受激的)對照細胞(= 100%抑制)及TGF-β治療的細胞(= 0%抑制)。圖 4 : 實驗 B1) :
藉由式III化合物(實心圓,黑色實線;IC50
= 255 nMol/L)或式III化合物與100 nMol/L尼達尼布(空心圓,灰色實線;IC50
= 23 nMol/L)之組合對來自患有IPF之患者之人類肺纖維母細胞的FGF加上IL-1β刺激的增殖之濃度相關抑制。兩種藥物之組合之經計算累加曲線係由空三角形及虛線表示。
□表示來自患有IPF之僅藉由100 nM尼達尼布之患者的人類肺纖維母細胞之FGF加上IL-1β刺激的增殖。
資料以n = 5個供體的±SEM表示。將資料標準化為未治療(未受激的)對照細胞(= 100%抑制)及FGF+IL-1β治療的細胞(= 0%抑制)。圖 5 : 實驗 B2) :
藉由阿普司特(實心圓,黑色實線;IC50
= 1.8 µMol/L)或阿普司特與100 nMol/L尼達尼布(空心圓,灰色實線;IC50
= 1.6 µMol/L)之組合對來自患有IPF之患者之人類肺纖維母細胞之FGF加上IL-1β刺激的增殖之濃度相關抑制。兩種藥物之組合之經計算累加曲線係由空三角形及虛線表示。
□表示來自患有IPF之僅藉由100 nM尼達尼布之患者的人類肺纖維母細胞之FGF加上IL-1β刺激的增殖。
資料以n = 5個供體的±SEM表示。將資料標準化為未治療(未受激的)對照細胞(= 100%抑制)及FGF+IL-1β治療的細胞(= 0%抑制)。圖 6 : 實驗 B3) :
藉由羅氟司特N-氧化物(實心圓,黑色實線;IC50
= 440 pMol/L)或羅氟司特N-氧化物與100 nMol/L尼達尼布(空心圓,灰色實線;IC50
= 534 pMol/L)之組合對來自患有IPF之患者之人類肺纖維母細胞之FGF加上IL-1β刺激的增殖之濃度相關抑制。
兩種藥物之組合之經計算累加曲線係由空三角形及虛線表示。
□表示來自患有IPF之僅藉由100 nM尼達尼布之患者的人類肺纖維母細胞之FGF加上IL-1β刺激的增殖。
資料以n = 5個供體的±SEM表示。將資料標準化為未治療(未受激的)對照細胞(= 100%抑制)及FGF+IL-1β治療的細胞(= 0%抑制)。
Claims (17)
- 如請求項1之式III之PDE4B抑制劑之用途,其中該進行性纖維化間質性肺病為特發性肺纖維化(IPF)。
- 如請求項1或2之式III之PDE4B抑制劑之用途,其中該式III之PDE4B抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽將與選自由尼達尼布及其醫藥學上可接受之鹽組成之群之該酪胺酸激酶抑制劑同時、同步、依序、連續、交替或分別地投與。
- 如請求項1或2之式III之PDE4B抑制劑之用途,其中該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
- 如請求項5之酪胺酸激酶抑制劑之用途,其中該進行性纖維化間質性肺病為特發性肺纖維化(IPF)。
- 如請求項5或6之酪胺酸激酶抑制劑之用途,其中該酪胺酸激酶抑制劑將與該PDE4B抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、同步、依序、連續、交替或分別地投與。
- 如請求項5或6之酪胺酸激酶抑制劑之用途,其中該酪胺酸激酶抑制 劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
- 如請求項11之套組,其用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之方法中。
- 如請求項11之套組,其用於治療特發性肺纖維化(IPF)之方法中。
- 如請求項11、12或13中任一項之套組,其中該第一醫藥組合物或劑型將與該第二醫藥組合物或劑型同時、同步、依序、連續、交替或分別地投與。
- 如請求項11、12或13中任一項之套組,其中該第二醫藥組合物或劑 型之該酪胺酸激酶抑制劑為呈其單乙磺酸鹽形式之尼達尼布。
- 如請求項11至13中任一項之套組,其進一步包含藥品說明書,其包含同時、同步、依序、連續、交替或分別使用該第一醫藥組合物或劑型及該第二醫藥組合物或劑型以治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)之印刷說明。
- 如請求項11至13中任一項之套組,其進一步包含藥品說明書,其包含同時、同步、依序、連續、交替或分別使用該第一醫藥組合物或劑型及該第二醫藥組合物或劑型以治療特發性肺纖維化(IPF)之印刷說明。
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