ES2319877T3 - Metodo para inhibir la formacion de adherencias. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en donde R 1 es R 7 , o A-alquilo C0-4, A-alquenilo C2-4, A-alquinilo C2-4, A-oxoalquenilo C3-4, A-oxoalquinilo C3-4, A-aminoalquilo C1-4, A-aminoalquenilo C3-4, A-aminoalquinilo C3-4, opcionalmente sustituido por cualquier combinación accesible de uno o más de R 10 o R 7 ; A es H, cicloalquilo C3-6, Het o Ar; R 7 es -COR 8 , -COCR''2R 9 , -C(S)R 8 , -S(O)mOR'', -S(O)mNR''R'''', -PO(OR''), -PO(OR'')2, -NO2, o tetrazolilo; cada R 8 independientemente es -OR'', -NR''R'''', -NR''SO 2R'''', -NR''OR'''' o -OCR'' 2CO(O)R''; R 9 es -OR'', -CN, -S(O)rR'', -S(O)mNR''2, -C(O)R'', C(O)NR''2 o -CO2R''; R 10 es H, halo, -OR 11 , -CN, -NR''R 11 , -NO 2, -CF 3, CF 3S(O) r-, -CO 2R'', -CONR'' 2, A-alquil C 0-6-, A-oxoalquil C 1-6-, A-alquenil C2-6-, A-alquinil C2-6-, A-alquiloxi C0-6-, A-alquilamino C0-6- o A-alquil C0-6-S(O)r-; R 11 es R'', -C(O)R'', -C(O)NR''2, -C(O)OR'', -S(O)mR'' o -S(O)mNR''2; R 2 es ** ver fórmula** o ** ver fórmula** W es -(CHR g ) a-U- (CHR g ) b-; U está ausente o es CO, CR g 2, C(=CR g 2), S(O)k, O, NR g , CR g OR g , CR g (OR k )CR g 2, CR g 2CR g (OR k ), C(O)CR g 2, CR g 2C(O), CONR i , NR i CO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NR g , NR g C(S), S(O)2NR g , NR g S(O)2 N=N, NR g NR g , NR g CR g 2, CR g 2NR g , CR g 2O, OCR g 2, C= -C o CR g =CR g ; G es NR e , S o O; R g es H, alquilo C1-6, Het-(alquilo C0-6), (cicloalquil C3-7)-(alquilo C0-6) o Ar-(alquilo C0-6); R k es R g , -C(O)R g o -C(O)OR f ; R i es H, alquilo C1-6, Het-alquilo C0-6, cicloalquil C3-7-alquilo C0-6, Ar-alquilo C0-6 o alquilo C1-6 sustituidos por de uno a tres grupos elegidos de halógeno, CN, NR g 2, OR g , SR g , CO 2R g y CON(R g ) 2; R f es H, alquilo C1-6, o Ar-(alquilo C0-6); R e es H, alquilo C1-6, Ar-alquilo C0-6, Het-alquilo C0-6, cicloalquil C3-7-alquilo C0-6 o (CH2)kCO2R g ; R b y R c se seleccionan independientemente de H, alquilo C 1-6, Ar-alquilo C 0-6, Het-alquilo C 0-6 o cicloalquil C 3-6 alquilo C0-6, halógeno, CF3, OR f , S(O)kR f , COR f , NO2, N(R f )2, CO(NR f )2, CH2N(R f )2 o R b y R c se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o no aromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes elegidos de halógeno, CF3, alquilo C1-4, OR f , S(O)kR f , COR f , CO2R f , OH, NO2, N(R f )2, CO(NR f ) 2 y CH 2N(R f ) 2; o metilendioxi; Q 1 , Q 2 , Q 3 y Q 4 son independientemente N o C-RY, a condición de que no más de uno de Q 1 , Q 2 , Q 3 y Q 4 sea N; R'' es H, alquilo C1-6, Ar-(alquilo C0-6), o (cicloalquil C3-6)-(alquilo C0-6); R'''' es R'', -C(O)R'', o -C(O)OR''; R'''''' es H, alquilo C1-6, Ar-alquilo C0-6, Het-alquilo C0-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C0-6, halógeno, CF3, OR f , S(O) kR f , COR f , NO2, N(R f )2, CO(NR f )2, CH2N(R f )2; R y es H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2, -CF 3, CF 3S(O) r-, -CO 2R g , -COR g o -CONR g 2 o alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido por halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R'''', -NO2, -CF3, R''S(O)r-, -CO2R g , -COR g o -CONR g 2; a es 0, 1 ó 2; b es 0, 1 ó 2; k es 0, 1 ó 2; m es 1 ó 2; r es 0, 1 ó 2; s es 0, 1 ó 2; u es 0 ó 1; y v es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la adherencia post-quirúrgica.
Description
Método para inhibir la formación de
adherencias.
Esta invención se refiere al uso de antagonistas
del receptor de vitronectina para inhibir la formación de
adherencias.
Las integrinas son una superfamilia de los
receptores de adherencia celular que acoplan elementos
citoesqueléticos intracelulares con moléculas de matriz
extracelulares. Estos receptores de adhesión a la superficie celular
incluyen \alpha_{v}\beta_{3} (el receptor de vitronectina).
El receptor de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3} se expresa
sobre una serie de células, incluyendo células endoteliales, del
músculo liso, osteoclastos y células tumorales y, por tanto, tiene
una diversidad de funciones. El receptor \alpha_{v}\beta_{3}
expresado sobre la membrana de células de osteoclastos media en la
adherencia de los osteoclastos a la matriz ósea, una etapa clave en
el proceso de reabsorción ósea. Ross, et al., J. Biol.
Chem, 1987, 262, 7703. El receptor
\alpha_{v}\beta_{3} expresado sobre células del músculo liso
aórticas humanas media en su migración hacia la capa neointima, un
proceso que puede conducir a reestenosis después de una angioplasia
coronaria percutánea. Brown, et al., Cardiovascular
Res., 1994, 28, 1815. Además, Okada, et
al., Am. J. Pathol., 1996, 149(1),
37 sugieren que \alpha_{v}\beta_{3} juega un papel en la
integridad vascular y en la remodelación después de la isquemia
focal dentro de un área infartada.
El documento WO98/14192 describe una serie de
inhibidores del receptor de vitronectina que se ha establecido que
son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades
inflamatorias, cancerígenas y cardiovasculares en las que la
resorción ósea es un factor, tal como la osteoporosis.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
antagonistas del receptor de vitronectina serían útiles en la
inhibición de la formación de adherencias. En particular, los
compuestos de está invención son útiles en el tratamiento de
adherencias post-quirúrgicas.
La presente invención proporciona un nuevo
método para tratar la adherencia post-quirúrgica en
un mamífero, en particular un hombre, que comprende administrar a
un sujeto en necesidad de ello una cantidad eficaz de un
antagonista del receptor de vitronectina de fórmula (I).
La presente invención se refiere a un método
terapéutico para tratar la adherencia
post-quirúrgica. El método utiliza la siguiente
clase de antagonistas que han sido preparados y evaluados como
antagonistas eficaces del receptor de vitronectina:
Los éteres de benzazepina de fórmula (I), que se
describen en la solicitud PCT Nº PCT/US97/18001, presentada el 1 de
Octubre de 1997, publicado como documento WO 98/14192 el 9 de Abril
de 1998:
en
donde:
R^{1} es R^{7}, o A-alquilo
C_{0-4}, A-alquenilo
C_{2-4}, A-alquinilo
C_{2-4}, A-oxoalquenilo
C_{3-4}, A-oxoalquinilo
C_{3-4}, A-aminoalquilo
C_{1-4}, A-aminoalquenilo
C_{3-4}, A-aminoalquinilo
C_{3-4}, opcionalmente sustituido por cualquier
combinación accesible de uno o más de R^{10} o R^{7};
A es H, cicloalquilo C_{3-6},
Het o Ar;
R^{7} es -COR^{8}, -COCR'_{2}R^{9},
-C(S)R^{8}, -S(O)_{m}OR',
-S(O)_{m}NR'R'', -PO(OR'),
-PO(OR')_{2}, -NO_{2}, o tetrazolilo;
cada R^{8} independientemente es -OR',
-NR'R'', -NR'SO_{2}R', -NR'OR' o
-OCR'_{2}CO(O)R';
R^{9} es -OR', -CN,
-S(O)_{r}R', -S(O)_{m}NR'_{2},
-C(O)R', C(O)NR'_{2} o
-CO_{2}R';
R^{10} es H, halo, -OR^{11}, -CN,
-NR'R^{11}, -NO_{2}, -CF_{3},
CF_{3}S(O)_{r}-, -CO_{2}R', -CONR'_{2},
A-alquil C_{0-6}-,
A-oxoalquil C_{1-6}-,
A-alquenil C_{2-6}-,
A-alquinil C_{2-6}-,
A-alquiloxi C_{0-6}-,
A-alquilamino C_{0-6}- o
A-alquil
C_{0-6}-S(O)_{r}-;
R^{11} es R', -C(O)R',
-C(O)NR'_{2}, -C(O)OR',
-S(O)_{m}R' o
-S(O)_{m}NR'_{2};
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
W es
-(CHR^{g})_{a}-U-
(CHR^{g})_{b}-;
U está ausente o es CO, CR^{g}_{2},
C(=CR^{g}_{2}), S(O)_{k}, O, NR^{g},
CR^{g}OR^{g}, CR^{g}(OR^{k})CR^{g}_{2},
CR^{g}_{2}CR^{g}(OR^{k}),
C(O)CR^{g}_{2}, CR^{g}_{2}C(O),
CONR^{i}, NR^{i}CO, OC(O), C(O)O,
C(S)O, OC(S), C(S)NR^{g},
NR^{g}C(S), S(O)_{2}NR^{g},
NR^{g}S(O)_{2} N=N, NR^{g}NR^{g},
NR^{g}CR^{g}_{2}, CR^{g}_{2}NR^{g}, CR^{g}_{2}O,
OCR^{g}_{2}, C\equivC o CR^{g}=CR^{g};
G es NR^{e}, S o O;
R^{g} es H, alquilo C_{1-6},
Het-(alquilo C_{0-6}), (cicloalquil
C_{3-7})-(alquilo C_{0-6}) o
Ar-(alquilo C_{0-6});
R^{k} es R^{g}, -C(O)R^{g} o
-C(O)OR^{f};
R^{i} es H, alquilo C_{1-6},
Het-alquilo C_{0-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{0-6}, Ar-alquilo
C_{0-6} o alquilo C_{1-6}
sustituidos por de uno a tres grupos elegidos de halógeno, CN,
NR^{g}_{2}, OR^{g}, SR^{g}, CO_{2}R^{g} y
CON(R^{g})_{2};
R^{f} es H, alquilo C_{1-6},
o Ar-(alquilo C_{0-6});
R^{e} es H, alquilo C_{1-6},
Ar-alquilo C_{0-6},
Het-alquilo C_{0-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{0-6} o
(CH_{2})_{k}CO_{2}R^{g};
R^{b} y R^{c} se seleccionan
independientemente de H, alquilo C_{1-6},
Ar-alquilo C_{0-6},
Het-alquilo C_{0-6} o cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{0-6}, halógeno, CF_{3}, OR^{f},
S(O)_{k}R^{f}, COR^{f}, NO_{2},
N(R^{f})_{2}, CO(NR^{f})_{2},
CH_{2}N(R^{f})_{2} o R^{b} y R^{c} se unen
para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o no
aromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por
hasta tres sustituyentes elegidos de halógeno, CF_{3}, alquilo
C_{1-4}, OR^{f},
S(O)_{k}R^{f}, COR^{f}, CO_{2}R^{f},
OH_{,} NO_{2,} N(R^{f})_{2},
CO(NR^{f})_{2} y
CH_{2}N(R^{f})_{2}; o metilendioxi;
Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} son
independientemente N o C-R^{y}, a condición de que
no más de uno de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} sea N;
R' es H, alquilo C_{1-6},
Ar-(alquilo C_{0-6}), o (cicloalquil
C_{3-6})-(alquilo C_{0-6});
R'' es R', -C(O)R', o
-C(O)OR';
R''' es H, alquilo C_{1-6},
Ar-alquilo C_{0-6},
Het-alquilo C_{0-6} o cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{0-6}, halógeno, CF_{3}, OR^{f},
S(O)_{k}R^{f}, COR^{f}, NO_{2},
N(R^{f})_{2}, CO(NR^{f})_{2},
CH_{2}N(R^{f})_{2};
R^{y} es H, halo, -OR^{g}, -SR^{g}, -CN,
-NR^{g}R^{k}, -NO_{2}, -CF_{3},
CF_{3}S(O)_{r}-, -CO_{2}R^{g}, -COR^{g} o
-CONR^{g}_{2} o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido por halo, -OR^{g}, -SR^{g}, -CN, -NR^{g}R'',
-NO_{2}, -CF_{3}, R'S(O)_{r}-, -CO_{2}R^{g},
-COR^{g} o -CONR^{g}_{2};
a es 0, 1 ó 2;
b es 0, 1 ó 2;
k es 0, 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
r es 0, 1 ó 2;
s es 0, 1 ó 2;
u es 0 ó 1; y
v es 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos usados
en el método de esta invención son ácido
(S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-4-acético
y ácido
(S)-8-[2-[6-(metilamino)piridin-2-il]-1-etoxi]-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-4-acético
o sus sales farmaceuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado que la administración de un antagonista del receptor de
vitronectina a un paciente quirúrgico inhibe o mejora la formación
de adherencias post-quirúrgicas.
Una intervención quirúrgica implica la incisión
en el paciente con el fin de realizar una cura. Un resultado
indeseado de la cirugía es la formación de adherencias
post-quirúrgicas. El término "adherencia" según
se usa en este documento se refiere a la aglutinación, el proceso
de adherencia o unión de dos superficies o partes. Se ha publicado
que el desarrollo de la adherencia es una fuente principal de la
morbilidad post-quirúrgica y mortalidad.
En el uso terapéutico para la inhibición de la
formación de adherencias, el antagonista del receptor de
vitronectina se incorpora en composiciones farmacéuticas estándar.
Puede administrarse oralmente, parenteralmente, rectalmente,
tópicamente o transdérmicamente.
Las composiciones farmacéuticas del antagonista
del receptor de vitronectina pueden formularse como soluciones o
pulverizaciones liofilizadas para la administración parenteral. Los
polvos pueden redisolverse mediante adición de un diluyente
adecuado u otro excipiente farmacéuticamente aceptable antes de su
uso. La formulación líquida puede ser una disolución acuosa,
tamponada e isotónica. Los ejemplos de diluyentes adecuados son la
disolución salina isotónica normal, dextrosa estándar al 5% en agua
o una disolución tamponada de acetato de sodio o de amonio. Dicha
formulación es especialmente adecuada para la administración
parenteral, pero puede utilizarse también para la administración
oral o puede estar contenida en un inhalador o nebulizador
dosificador para la inhalación. Puede ser deseable añadir
excipientes como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa,
goma arábiga, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio o citrato
de sodio.
Por otra parte, el antagonista del receptor de
vitronectina puede estar encapsulado, en comprimidos o preparado en
una emulsión o jarabe para la administración oral. Se pueden añadir
vehículos sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para
mejorar o estabilizar la composición o para facilitar la preparación
de la composición. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa,
sulfato de calcio dihidratado, terra alba, estearato de magnesio o
ácido esteárico, talco, pectina, goma arábiga, agar o gelatina. Los
vehículos líquidos comprenden jarabe, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, disolución salina y agua. El vehículo puede también
incluir un material de liberación sostenida como monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La
cantidad de vehículo sólido varía pero, preferiblemente, estará
comprendida entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 1 g por
unidad de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas se preparan
siguiendo técnicas convencionales de farmacia que comportan
molienda, mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario,
para formas en comprimidos; o molienda, mezclado y relleno para
formas en cápsulas de gelatina dura. Cuando se utiliza un vehículo
líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión
o de suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se
puede administrar directamente por vía oral o rellenarse en una
cápsula de gelatina blanda.
Para la administración rectal, los compuestos de
esta invención también pueden combinarse con excipientes, como
manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilenglicoles, y
moldearse en un supositorio.
El compuesto se administra oralmente o
parenteralmente al paciente, de forma tal que la concentración de
fármaco sea suficiente para ser eficaz. La composición farmacéutica
que contiene el compuesto se administra a una dosis oral de entre
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, de una manera
coherente con el trastorno del paciente. Preferiblemente, la dosis
oral será de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg. Para
la terapia aguda, se prefiere la administración parenteral. Una
infusión intravenosa del péptido en dextrosa al 5% en agua o una
disolución salina normal, o una formulación similar con excipientes
adecuados, es la más eficaz, aunque una inyección intramuscular en
embolada también es útil. De forma típica, la dosis parenteral será
de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente
entre 0,1 y 20 mg/kg. Los compuestos se administran de una a cuatro
veces diarias a un nivel para lograr una dosis diaria total de
aproximadamente 0,4 a aproximadamente 400 mg/kg/día. Un experto en
la técnica puede determinar el método y nivel preciso en los que se
administran los compuestos comparando el nivel sanguíneo del agente
con la concentración requerida para producir un efecto
terapéutico.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando se administra eprosartan de acuerdo con la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención se analizan en
modelos conocidos de formación de adherencias. Estos sistemas de
ensayo incluyen un modelo adyacente de conejo de formación de
adherencias como se describe en Rogers, et al., J.
Invest. Surg., 9:388-391 (1996) y Rodgers, et
al., Fertility and Surgery,
69(3):403-408 (1998); un modelo de rata para
la formación de adherencias como se describe en Harris, et
al., Surgery, 117:663-669 (1995); y un
modelo animal de conejo usado para examinar la prevención de
adherencias laparoscópicas. El modelo de trompas uterinas de conejo
puede usarse para analizar el uso de estos compuestos que inhiben
la vitronectina como inhibidores de la formación de adherencias. Los
detalles experimentales y resultados en el uso de este modelo se
describen más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Animales: Se compraron conejos blancos de
Nueva Zelanda de 2,4-2,7 kg y se pusieron en
cuarentena durante al menos 2 días antes de su uso. Los conejos
fueron distribuidos aleatoriamente en grupos de control y de
tratamiento apropiados (véanse los diseños experimentales más
abajo). Los conejos fueron sometidos a un ciclo 12:12 de luz:
oscuridad con alimentación y agua disponible ad libitum. Cada
grupo de tratamiento en todos los estudios contenía
8-10 animales.
Materiales: Las suturas que fueron usadas
para cerrar el peritoneo y la piel fueron de sutura
4-0 Vicryl (Ethicon, Somerville, NJ). El compuesto
1 es el ácido
(S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-4-acético.
Modelo de adherencias: Los animales
recibieron el compuesto 1 o vehículo de acuerdo con el diseño
experimental (a continuación). Los conejos que recibieron placebo
en la cirugía recibieron dos dosis de vehículo oralmente. Los
conejos fueron anestesiados con una mezcla de 55 mg/kg de
hidrocloruro de quetamina y 5 mg/kg de Rompum intramuscularmente.
Después de la preparación para una cirugía estéril, se realizó una
laparotomía media. Las trompas uterinas fueron extraídas y
sometidas a traumatismo por abrasión de la superficie serosal con
gasas hasta que se desarrolló la hemorragia por punción. La isquemia
de ambas trompas uterinas fue inducida por la eliminación del
suministro de sangre colateral. El suministro de sangre restante a
las trompas uterinas fue las ramas ascendentes del suministro
arterial utero-vaginal del miometrio. Las incisiones
de músculo medio y piel fueron cerradas.
Después de 7 ó 14 días, los conejos fueron
sacrificados y las adherencias fueron valoradas en una base por
sitio y conejo. Específicamente, se determinó el porcentaje del área
de las trompas adherentes a varios órganos. Además, la tenacidad de
las adherencias fue valorada usando el siguiente sistema:
- 0 =
- Sin adherencias
- 1 =
- medio, adherencias fácilmente diseccionables
- 2 =
- adherencias moderadas; no diseccionables, no rasgan a los órganos
- 3 =
- densas adherencias; no diseccionables, rasgan a los órganos cuando se retiran
\vskip1.000000\baselineskip
Se asignó una valoración global que tuvo en
cuenta todos los datos anteriores para cada tipo de conejo. Se usó
el siguiente sistema de valoración:
- 0
- Sin adherencias
- 0,5+
- Adherencias membranosas pélvicas débiles implicando a un sólo órgano, típicamente sólo 1 ó 2 pequeñas adherencias
- 1,0+
- Adherencias membranosas débiles, no extensivas aunque ligeramente más extensivas que 0,5
- 1,5+
- Adherencias ligeramente más fuertes y más extensivas que la clasificación 1
- 2,0+
- Adherencias más fuertes, un poco más extensivas, las trompas uterinas usualmente tienen adherencias tanto en el intestino como en la vejiga
- 2,5+
- Igual que 2, excepto que las adherencias no son generalmente membranosas en ningún sitio y más extensivas
- 3,0+
- Adherencias más fuertes que 2, más extensivas, ambas trompas uterinas están unidas al intestino y a la vejiga, es posible algún movimiento del útero
- 3,5+
- Igual que 3, pero las adherencias son ligeramente más extensivas y fuertes
- 4,0+
- Adherencias severas, ambas trompas unidas al intestino y a la vejiga, incapaz de mover el útero sin rasgar las adherencias
\vskip1.000000\baselineskip
Dos observadores independientes valoraron los
conejos mediante ensayos ciegos respecto al tratamiento anterior
del animal. Si había alguna discrepancia con la valoración asignada
a un animal individual, se daba la valoración más alta.
Análisis estadístico: Las valoraciones de
adhrencia y globales fueron analizadas por análisis estadístico
ordinal y análisis de la varianza en los rangos. El porcentaje del
área de las trompas implicado en los diversos órganos fue comparado
por la prueba t de Student.
Recibieron después de la intervención dos dosis
de carga de 60 mg/kg del compuesto 1 oralmente antes de la cirugía.
Al final del procedimiento, los animales recibieron o bien nada
(control quirúrgico) o 12 ml de placebo (10% CMC) o una de dos
dosis (1 mg/ml o 0,1 mg/ml) del compuesto 1 en el sitio de la
incisión quirúrgica.
Estudio de administración local:
minibomba osmótica de vía - estudio de validación inicial. Dosis:
0,1 y 1,0 mM (10 \mul/h durante 7 días). El compuesto 1 fue
administrado localmente en el sitio de la herida uterina mediante
una bomba miniosmótica Alzet. Un catéter de polietileno (tubo de
polietileno de Clay Adams PE-60 ID 0,76 mm
(0,030'') OD 1,22 mm (0,048'')) fue introducido en la cavidad
peritoneal y suturado a la pared lateral con 5-0
Ethilon inmediatamente después del daño uterino. El catéter fue
entonces unido a la bomba y la incisión del músculo medio fue
cerrada alrededor del catéter. La bomba se rellenó con 0,1 ó 1 mM
del compuesto 1 (administrado a 10 \mul/hora durante 7 días) y se
colocó en el espacio subcutáneo. El vehículo usado para administrar
el fármaco fue 8% de ciclodextrina para la dosis alta y 0,8% para la
dosis baja. Fue usado un porcentaje del ocho de ciclodextrina en
minibombas implantadas en los animales control. Los animales fueron
sacrificados el día 7 para la evaluación de la adherencia.
Estudio de administración oral: Antes de
la cirugía, los conejos recibieron dos dosis de carga del compuesto
1
(60 mg/kg, 5 mg/ml en NaOH 0,1 N) oralmente 24 y 48 horas antes de la cirugía. Inmediatamente antes de la cirugía, los conejos recibieron una dosis adicional de 60 mg/kg. Los animales entonces recibieron 60 mg/kg del compuesto 1 diariamente hasta la necropsia el día 14 después de la cirugía uterina. Los conejos control recibieron vehículo en el mismo programa.
(60 mg/kg, 5 mg/ml en NaOH 0,1 N) oralmente 24 y 48 horas antes de la cirugía. Inmediatamente antes de la cirugía, los conejos recibieron una dosis adicional de 60 mg/kg. Los animales entonces recibieron 60 mg/kg del compuesto 1 diariamente hasta la necropsia el día 14 después de la cirugía uterina. Los conejos control recibieron vehículo en el mismo programa.
Estudio oral + local: Se administraron
dos dosis de carga del compuesto 1 (60 mg/kg, po) oralmente antes
de la cirugía. Después de la cirugía, fueron introducidos 12 ml de
una solución viscosa que contenía SB 267268 (1 ó 0,1 mg/ml en 10%
CMC) en el sitio quirúrgico antes de cerrar la herida. Los conejos
que recibieron placebo en la cirugía recibieron dos dosis de
vehículo oralmente seguido de 12 ml de placebo (10% CMC) en el sitio
quirúrgico. Los controles quirúrgicos no recibieron tratamientos
antes o después del procedimiento quirúrgico. Los animales se
sacrificaron los días 7 y 14.
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Se sobrentiende que la invención no está
limitada a la realización ilustrada en este documento antes y se
reserva el derecho a la realización ilustrada y todas las
modificaciones que surjan del alcance de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (4)
1. El uso de un compuesto de fórmula (I):
en
donde:
R^{1} es R^{7}, o A-alquilo
C_{0-4}, A-alquenilo
C_{2-4}, A-alquinilo
C_{2-4}, A-oxoalquenilo
C_{3-4}, A-oxoalquinilo
C_{3-4}, A-aminoalquilo
C_{1-4}, A-aminoalquenilo
C_{3-4}, A-aminoalquinilo
C_{3-4}, opcionalmente sustituido por cualquier
combinación accesible de uno o más de R^{10} o R^{7};
A es H, cicloalquilo C_{3-6},
Het o Ar;
R^{7} es -COR^{8}, -COCR'_{2}R^{9},
-C(S)R^{8}, -S(O)_{m}OR',
-S(O)_{m}NR'R'', -PO(OR'),
-PO(OR')_{2}, -NO_{2}, o tetrazolilo;
cada R^{8} independientemente es -OR',
-NR'R'', -NR'SO_{2}R', -NR'OR' o
-OCR'_{2}CO(O)R';
R^{9} es -OR', -CN,
-S(O)_{r}R', -S(O)_{m}NR'_{2},
-C(O)R', C(O)NR'_{2} o
-CO_{2}R';
R^{10} es H, halo, -OR^{11}, -CN,
-NR'R^{11}, -NO_{2}, -CF_{3},
CF_{3}S(O)_{r}-, -CO_{2}R', -CONR'_{2},
A-alquil C_{0-6}-,
A-oxoalquil C_{1-6}-,
A-alquenil C_{2-6}-,
A-alquinil C_{2-6}-,
A-alquiloxi C_{0-6}-,
A-alquilamino C_{0-6}- o
A-alquil
C_{0-6}-S(O)_{r}-;
R^{11} es R', -C(O)R',
-C(O)NR'_{2}, -C(O)OR',
-S(O)_{m}R' o
-S(O)_{m}NR'_{2};
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
W es
-(CHR^{g})_{a}-U-
(CHR^{g})_{b}-;
U está ausente o es CO, CR^{g}_{2},
C(=CR^{g}_{2}), S(O)_{k}, O, NR^{g},
CR^{g}OR^{g}, CR^{g}(OR^{k})CR^{g}_{2},
CR^{g}_{2}CR^{g}(OR^{k}),
C(O)CR^{g}_{2}, CR^{g}_{2}C(O),
CONR^{i}, NR^{i}CO, OC(O), C(O)O,
C(S)O, OC(S), C(S)NR^{g},
NR^{g}C(S), S(O)_{2}NR^{g},
NR^{g}S(O)_{2} N=N, NR^{g}NR^{g},
NR^{g}CR^{g}_{2}, CR^{g}_{2}NR^{g}, CR^{g}_{2}O,
OCR^{g}_{2}, C\equivC o CR^{g}=CR^{g};
G es NR^{e}, S o O;
R^{g} es H, alquilo C_{1-6},
Het-(alquilo C_{0-6}), (cicloalquil
C_{3-7})-(alquilo C_{0-6}) o
Ar-(alquilo C_{0-6});
R^{k} es R^{g}, -C(O)R^{g} o
-C(O)OR^{f};
R^{i} es H, alquilo C_{1-6},
Het-alquilo C_{0-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{0-6}, Ar-alquilo
C_{0-6} o alquilo C_{1-6}
sustituidos por de uno a tres grupos elegidos de halógeno, CN,
NR^{g}_{2}, OR^{g}, SR^{g}, CO_{2}R^{g} y
CON(R^{g})_{2};
R^{f} es H, alquilo C_{1-6},
o Ar-(alquilo C_{0-6});
R^{e} es H, alquilo C_{1-6},
Ar-alquilo C_{0-6},
Het-alquilo C_{0-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{0-6} o
(CH_{2})_{k}CO_{2}R^{g};
R^{b} y R^{c} se seleccionan
independientemente de H, alquilo C_{1-6},
Ar-alquilo C_{0-6},
Het-alquilo C_{0-6} o cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{0-6}, halógeno, CF_{3}, OR^{f},
S(O)_{k}R^{f}, COR^{f}, NO_{2},
N(R^{f})_{2}, CO(NR^{f})_{2},
CH_{2}N(R^{f})_{2} o R^{b} y R^{c} se unen
para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o no
aromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por
hasta tres sustituyentes elegidos de halógeno, CF_{3}, alquilo
C_{1-4}, OR^{f},
S(O)_{k}R^{f}, COR^{f}, CO_{2}R^{f}, OH,
NO_{2,} N(R^{f})_{2},
CO(NR^{f})_{2} y
CH_{2}N(R^{f})_{2}; o metilendioxi;
Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} son
independientemente N o C-RY, a condición de que no
más de uno de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} sea N;
R' es H, alquilo C_{1-6},
Ar-(alquilo C_{0-6}), o (cicloalquil
C_{3-6})-(alquilo C_{0-6});
R'' es R', -C(O)R', o
-C(O)OR';
R''' es H, alquilo C_{1-6},
Ar-alquilo C_{0-6},
Het-alquilo C_{0-6} o cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{0-6}, halógeno, CF_{3}, OR^{f},
S(O)_{k}R^{f}, COR^{f}, NO_{2},
N(R^{f})_{2}, CO(NR^{f})_{2},
CH_{2}N(R^{f})_{2};
R^{y} es H, halo, -OR^{g}, -SR^{g}, -CN,
-NR^{g}R^{k}, -NO_{2}, -CF_{3},
CF_{3}S(O)_{r}-, -CO_{2}R^{g}, -COR^{g} o
-CONR^{g}_{2} o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido por halo, -OR^{g}, -SR^{g}, -CN, -NR^{g}R'',
-NO_{2}, -CF_{3}, R'S(O)_{r}-, -CO_{2}R^{g},
-COR^{g} o -CONR^{g}_{2};
a es 0, 1 ó 2;
b es 0, 1 ó 2;
k es 0, 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
r es 0, 1 ó 2;
s es 0, 1 ó 2;
u es 0 ó 1; y
v es 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la adherencia post-quirúrgica.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto es el ácido
(S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-4-acético
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto es el ácido
(S)-8-[2-[6-(metilamino)piridin-2-il]-1-etoxi]-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-4-acético
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El uso del ácido
(S)-10,11-dihidro-3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)-1-etoxi]-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-acético
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para la inhibición de la formación de
adherencias.
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