CN1248692C - 玻璃体结合蛋白受体拮抗剂在制备用于抑制粘连形成的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及玻璃体结合蛋白受体拮抗剂在抑制粘连形成中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及玻璃体结合蛋白受体拮抗剂在抑制粘连形成中的用途。
发明背景
整联蛋白是使胞内细胞骨架成分与胞外基质分子偶联的细胞粘着受体超家族的成员。这些细胞表面粘着受体包括αvβ3(玻璃体结合蛋白受体)。玻璃体结合蛋白受体αvβ3在包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞在内的许多细胞上表达且由此它具有不同的功能。在破骨细胞膜上表达的αvβ3受体介导破骨细胞与骨基质粘着，这是骨吸收过程中的关键步骤。Ross等，J.Biol.Chem.，1987，262，7703。在人主动脉平滑肌细胞上表达的αvβ3受体介导其迁移入新内膜，这是可以导致经皮冠状动脉内成形术后再狭窄的过程。Brown等，Cardiovascular Res.，1994，28，1815。另外，Okada等在Am.J.Pathol.，1996，149(1)，37中提示αvβ3在血管完整性和梗死区域内局部缺血后重建中起作用。
已经令人意外地发现玻璃体结合蛋白受体拮抗剂可以用于抑制粘连形成。本发明的化合物特别用于治疗术后粘连。
发明概述
本发明提供了抑制哺乳动物、特别是人体内粘连形成的新方法，该方法包括根据受治疗者需要对其给药有效量的玻璃体结合蛋白受体拮抗剂。
发明详述
本发明是抑制粘连形成的方法和治疗术后粘连的方法。该方法使用了一类已经制备且评价为有效的玻璃体结合蛋白受体拮抗剂。合适的玻璃体结合蛋白受体拮抗剂的实例包括但不限于如下：
1997年10月1日提交、1998年4月9日公开的WO 98/14192的PCT申请PCT/US97/18001号中所述的通式(I)的苯并吖庚因醚或其药物上可接受的盐：
其中：
R1是R7或A-C0-4烷基、A-C2-4链烯基、A-C2-4炔基、A-C3-4氧代链烯基、A-C3-4氧代炔基、A-C1-4氨基烷基、A-C3-4氨基链烯基、A-C3-4氨基炔基，它们任选被一个或多个R10或R7的任意可接受的组合取代；
A是H、C3-6环烷基、Het或Ar；
R7是-COR8、-COCR′2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR′、-S(O)mNR′R″、-PO(OR′)、-PO(OR′)2、-NO2或四唑基；
R8各自独立为-OR′、-NRR″、-NR′SO2R′、-NR′OR′或-OCR′2CO(O)R′；
R9是-OR′、-CN、-S(O)rR′、-S(O)mNR′2、-C(O)R′、C(O)NR′2或-CO2R′；
R10是H、卤素、-OR11、-CN、-NR′R 11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R′、
-CONR′2、A-C0-6烷基-、A-C1-6氧代烷基-、A-C2-6链烯基-、A-C2-6炔基-、
A-C0-6烷氧基、A-C0-6烷氨基-或A-C0-6烷基-S(O)r-；
R11是R′、-C(O)R′、-C(O)NR′2、-C(O)OR′、-S(O)mR′或-S(O)mNR′2；
R2是：
或
W是-(CHRg)a-U-(CHRg)b-；
U不存在或是CO、CRg 2、C(＝CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONR′、NR′CO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N＝N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡C或CRg＝CRg；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基，或被1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg、和CON(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Re是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基，或(CH2)kCO2Rg；
Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2；或Rb和Rc彼此连接成5元或6元芳香或非芳香碳环或杂环，它们任选被最多达3个取代基取代，这些取代基选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2；或亚甲二氧基；
Q1、Q2、Q3和Q4独立地为N或C-Ry，条件是Q1、Q2、Q3和Q4中不超过一个是N；
R′是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；
R″是R′、-C(O)R′或-C(O)OR′；
R′是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2；
Ry是H、卤素、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-COR g或-CONRg 2，或任选被下列基团取代的C1-6烷基：卤素、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR″、-NO2、-CF3、R′S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
k是0、1或2；
m是1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
u是0或1；且
v是0或1。
本发明方法中使用的优选通式(I)的化合物是(S)-3-氧代-8-[3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸和(S)-8-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸或其药物上可接受的盐。
本发明方法中使用的玻璃体结合蛋白受体拮抗剂的其它实例包括那些描述在下列文献中的拮抗剂：PCT申请PCT/US95/08306号，1995年6月29日提交，1996年1月11日公开为WO 96/00730；PCT申请PCT/US95/08146号，1995年6月29日提交，1996年1月11日公开为WO 96/00574；PCT申请PCT/US96/11108号，1996年6月28日提交，1997年1月16日公开为WO 97/01540；PCT申请PCT/US96/20748号，1996年12月20日提交，1997年7月10日公开为WO 97/24119；PCT申请PCT/US96/20744号，1996年12月20日提交，1997年7月10日公开为WO 97/24122；PCT申请PCT/US96/20327，1996年12月20日提交，1997年7月10日公开为WO97/24124号；PCT申请PCT/US98/00490号，1998年1月8日提交，1998年7月16日公开为WO 98/30542；PCT中请PCT/US98/19466号，1998年9月18日提交，1999年4月1日公开为WO 99/15508；和PCT申请PCT/US99/28662号，1999年12月3日提交，2000年6月15日公开为WO00/33838。PCT申请WO 00/33838中优选的化合物是(S)-10，11-二氢-3-[2-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)-1-乙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸。该化合物用于本发明的方法。
上述用于本发明方法的玻璃体结合蛋白受体拮抗剂来自公开的专利申请。应对各专利申请的全部公开内容进行参考，包括公开的化合物的制备方法，将各专利申请的全部公开内容引入本文作为参考。
本发明已经发现对手术患者给药玻璃体结合蛋白受体拮抗剂抑制或改善了术后粘连形成。
手术干预包括为治疗而对患者作创伤切口。因手术而产生的一个不需要的结果是术后粘连形成。本文所用的术语″粘连″指的是粘合，即两表面或部分粘着或粘合的过程。据报导发生粘连是术后发病率和死亡率的主要原因。
在抑制粘连形成的治疗应用中，将玻璃体结合蛋白受体拮抗剂制成标准药物组合物。可以将其通过口服、非肠道、直肠、局部或经皮给药。
可以将玻璃体结合蛋白受体拮抗剂的药物组合物配制成非肠道给药用溶液或冻干粉。可以通过在使用前加入合适的稀释剂或其它药物上可接受的载体将粉末再溶解。所述的液体制剂可以是缓冲的等渗水溶液。合适的稀释剂的实例是等渗生理盐水溶液、标准5％葡萄糖水溶液或乙酸钠或乙酸铵缓冲溶液。这类制剂尤其适合于非肠道给药，不过，也可以将它们用于口服给药或使它们包含在计量给药的吸入用吸入器或喷雾器中。需要加入赋形剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。
另一方面，可以将玻璃体结合蛋白受体拮抗剂包囊、压片或制成乳剂或糖浆剂而用于口服给药。可以加入药物上可接受的固体或液体载体以使该组合物得到强化或稳定或有利于该组合物的制备。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。载体还可以包括缓释物质，诸如单独或与蜡混合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。固体载体的量可以改变，但优选在约20mg-约1g/剂量单位。按照常规制药技术制备药物制剂，包括：如果需要，就片剂而言有研磨、混合、制粒和压制；或就硬胶囊剂而言有研磨、混合和填充。当使用液体载体时，所述的制剂是糖浆剂、酏剂、乳剂或水或非水混悬液形式。可以经口服直接给药这类液体制剂或可以将它们装入软胶囊。
就直肠给药而言，还可以将本发明的化合物与诸如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇这样的赋形剂混合并模制成栓剂。
可以按照使得药物浓度足够有效的方式经口服或非肠道对患者给药所述化合物。按照与患者病情相符的方式以为约0.1-约50mg/kg的口服剂量给药含有该化合物的药物组合物。优选的口服剂量为约0.5-约20mg/kg。就急性期疗法而言，优选非肠道给药。静脉内输注肽的5％葡萄糖水溶液或生理盐水溶液或含有适宜赋形剂的类似制剂最为有效，不过，也使用肌内快速浓注。一般来说，非肠道剂量为约0.01-约100mg/kg；优选0.1-20mg/kg。每天以达到约0.4-约400mg/kg/天的总每日剂量水平将所述化合物给药1-4次。给药化合物的确切浓度和方法易于由本领域技术人员通过比较产生治疗作用的所需活性剂的血药浓度来决定。
当按照本发明给药依普罗沙坦时，没有预计的不可接受的毒理学作用。
材料和方法
在已知的粘连形成模型中测试本发明的化合物。这些测试系统包括：Rogers等在J.Invest.Surg.，9：388-391(1996)中和Rodgers等在Fertility andSurgery，69(3)：403-408(1998)中所述的家兔侧壁粘连形成模型；Harris等在Surgery，117：663-669(1995)中所述的大鼠粘连形成模型；和用于检验腹腔镜粘连预防情况的家兔动物模型。还可以将家兔子宫角模型用于测试本发明玻璃体结合蛋白抑制化合物作为粘连形成抑制剂的应用。使用该模型进行的具体实验和结果如下详述。
方案：
动物：商购2.4-2.7kg的新西兰白色家兔并在使用前至少隔离2天进行检疫。将家兔随机分成合适的对照组和治疗组(参见下面的实验设计)。使家兔寄居在12：12光照：黑暗周期的环境中并可随意取食和饮水。在全部研究中的各治疗组包含8-10只动物。
材料：用于封闭腹膜和皮肤的缝合线是4-0Vicryl缝合线(Ethicon，Somerville，NJ)。化合物1是(S)-3-氧代-8-[3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸。
粘连模型：按照实验设计(如下)接受化合物1或载体的动物。手术时接受安慰剂的家兔口服接受两个剂量的载体。经肌内用55mg/kg盐酸氯胺酮和5mg/kg甲苯噻嗪(Rompum)的混合物麻醉家兔。在进行无菌手术准备后，实施中线剖腹术。从腹腔内取出子宫角并通过用纱布摩擦绒膜表面产生损伤，直到出现出血斑点为止。通过除去侧支供血诱发两子宫角发生局部缺血。对子宫角保留的供血为子宫肌膜中子宫-阴道动脉供血升支。封闭肌肉和皮肤中线切口。
7天或14天后，处死家兔并对家兔的基底部位粘连情况进行评分。特别确定角与不同器官粘连区域的百分比。此外，使用下列系统对粘连的韧性评分：
0＝无粘连
1＝轻度易分割的粘连
2＝中度粘连；不能分割，不会撕裂器官
3＝致密粘连；不能分割，除去时撕裂器官
对每一只家兔给出考虑到所有上述数据的总评分。使用下列评分系统：
0无粘连
0.5+轻度的仅涉及一个器官的薄膜状骨盆粘连，一般仅有1或2小处粘连。
1.0+轻度薄膜状粘连，不广泛，但稍超过0.5
1.5+轻度坚硬且广泛程度超过等级1的粘连
2.0+坚硬的粘连，稍广泛，子宫角通常与肠和膀胱粘连
2.5+与2相同，但粘连通常在任何部位上不呈薄膜状且更为广泛
3.0+超过2的坚硬粘连，更为广泛，两角均与肠和膀胱粘连，子宫能够发生一定运动
3.5+与3相同，但粘连稍广泛且坚硬
4.0+重度粘连，两角均与肠和膀胱粘着，不能使子宫运动，不会撕裂粘连
由对动物治疗前双盲的两位独立的观察者给家兔评分。如果对指定动物的评分存在不一致，那么取较高的评分。
统计学分析：通过作用强弱次序分析和对作用强弱的方差分析来分析韧性和总评分。通过斯氏t检验比较所涉及的角与不同器官粘连的区域百分比。
实验设计：
术后接受术前口服接受的两个60mg/kg化合物1的负荷剂量。在该步骤结束时，动物不接受任何物质(手术对照组)或12ml安慰剂(10％CMC)或在手术创伤部位接受两个剂量(1mg/ml或0.1mg/ml)之一的化合物1。
局部转运研究：通过微型渗透泵-初始验证研究。剂量：0.1和1.0mM(10ul/小时，7天)。用Alzet微型渗透泵在子宫创伤部位局部给药化合物1。将聚乙烯导管(Clay Adams聚乙烯导管PE-60ID 0.76mm(0.030″)OD 1.22mm(0.048″))导入腹腔并在子宫创伤后立即用5-0Ethilon与侧壁缝合。然后使导管与泵连接并在导管周围封闭中线肌肉切口。给泵充入0.1或1mM化合物1(以10ul/小时转运7天)并将其置于皮下位置。就高剂量而言，用于给药药物的载体是8％环糊精，而就低剂量而言，用于给药药物的载体是0.8％环糊精。将8％的环糊精用于植入对照组动物体内的微型泵中。在第7天时处死动物用于粘连评价。
口服给药研究：手术前家兔口服接受两个负荷剂量的化合物1(60mg/kg，5mg/ml的0.1N NaOH溶液)，24和48小时后进行手术。在手术前家兔立即再接受60mg/kg剂量。然后动物每天接受60mg/kg化合物1，直到进行子宫手术后的第14天进行尸体解剖为止。对照组家兔接受载体、使用相同的方案。
口服+局部研究：手术前口服给药两个负荷剂量的化合物1(60mg/kg，口服)。手术后，在封闭伤口前的手术部位上导入含有SB 267268的12ml粘性溶液(1或0.1mg/ml的10％CMC溶液)。在手术部位接受安慰剂的家兔口服接受两个剂量的载体，随后在手术部位上接受12ml安慰剂(10％CMC)。手术对照组在手术前或手术后不接受治疗。在第7天和14天时处死动物。
结果：
取自口服+凝胶化合物1研究的样品数据组。
表1.来自对照组动物的数据，2周尸体解剖时间
涉及的角％
右角左角
| 肠 | 膀胱 | 自身 | 左 | 肠 | 膀胱 | 自身 | 右 | 总计 |
| 40(2) | 40(2) | 30(2) | 40(2) | 40(2) | 10(2) | 50(2) | 30(2) | 3.5 |
| - | 50(2) | 40(2) | 50(2) | - | 50(2) | 30(2) | 50(2) | 3.0 |
| - | 40(3) | 50(2) | 50(2) | - | 40(3) | 50(2) | 50(2) | 3.5 |
| 30(1) | 70(1) | 30(1) | 30(1) | 30(1) | 70(1) | 30(1) | 30(1) | 3.0 |
| 40(1) | - | 50(2) | 20(1) | 40(1) | - | 50(2) | 20(1) | 2.5 |
| 40(2) | - | 30(1) | 20(1) | 40(2) | - | 40(1) | 20(2) | 2.5 |
| 30(1) | 40(1) | 30(1) | 30(2) | 30(1) | 40(1) | 30(1) | 30(2) | 3.0 |
| 10(1) | 30(1) | 30(1) | 40(2) | 10(1) | 30(1) | 50(1) | 40(2) | 2.5 |
| 40(2) | 30(1) | 40(1) | 50(1) | 40(2) | 30(1) | 40(1) | 50(1) | 3.0 |
| 20(1) | 30(1) | 40(2) | 50(2) | 20(1) | 30(1) | 60(1) | 50(2) | 3.0 |
| 25.0±5.2 | 30.0±7.0 | 37.0±2.6 | 37.0±4.0 | 25.0±5.2 | 30.0±7.0 | 43.0±3.4 | 37.0±4.0 | 66.5±2.8 |
表2.来自安慰剂对照组动物的数据，2周尸体解剖时间
涉及的角％
右角 左角
| 肠 | 膀胱 | 自身 | 左 | 肠 | 膀胱 | 自身 | 右 | 总计 |
| 30(2) | 50(1) | 40(2) | 40(2) | 40(2) | 50(1) | 40(3) | 40(2) | 3.5 |
| 30(1) | 10(1) | 40(2) | 30(1) | 30(1) | 10(1) | 20(1) | 30(1) | 2.0 |
| - | 30(1) | 10(1) | 30(1) | - | 30(1) | - | 30(1) | 1.5 |
| - | 20(1) | - | 10(1) | - | 20(1) | 20(1) | 10(1) | 1.5 |
| 40(1) | 40(1) | - | 40(2) | 40(1) | 40(1) | 40(2) | 40(2) | 3.0 |
| - | 50(1) | 10(1) | 30(1) | - | 50(1) | 30(1) | 30(1) | 2.0 |
| 30(1) | 20(1) | 30(1) | 40(2) | 30(1) | 20(1) | 10(1) | 40(2) | 2.5 |
| 40(1) | 10(1) | - | 30(1) | 40(1) | 10(1) | 10(1) | 30(1) | 2.0 |
| - | - | 30(1) | 30(1) | - | - | 40(1) | 30(1) | 1.5 |
| - | 40(1) | 40(1) | 40(1) | - | 40(1) | - | 40(1) | 2.0 |
| 17.0±5.8 | 27.0±5.6 | 20.0±5.6 | 32.0±2.9 | 17.0±5.8 | 27.0±5.6 | 21.0±5.0 | 32.0±2.9 | 45.2±5.9 |
表3.来自治疗动物的数据，1mg/ml化合物1，2周尸体解剖时间
涉及的角％
右角 左角
| 肠 | 膀胱 | 自身 | 左 | 肠 | 膀胱 | 自身 | 右 | 总计 |
| 10(2) | 10(1) | - | - | - | - | - | - | 0.5 |
| 30(1) | - | 40(1) | - | 30(1) | - | 40(1) | - | 2.0 |
| - | - | 30(1) | - | - | - | 30(1) | - | 1.0 |
| 10(1) | - | 20(1) | - | - | - | 20(1) | - | 1.0 |
| 30(2) | - | 30(2) | 30(2) | 30(2) | - | 30(2) | 30(2) | 2.5 |
| - | - | - | - | 30(1) | - | 10(1) | - | 1.0 |
| 10(1) | 10(1) | 10(1) | - | 10(1) | - | - | - | 1.0 |
| - | - | - | - | 40(2) | 20(2) | 10(2) | - | 1.5 |
| 10(1) | 20(1) | - | - | - | 20(1) | 20(1) | - | 1.0 |
| 30(1) | - | - | 20(1) | 30(1) | - | 20(1) | 20(2) | 1.5 |
| 13.0±4.0 | 4.0±2.2 | 13.0±5.0 | 5.0±3.4 | 17.0±5.2 | 4.0±2.7 | 18.0±4.2 | 5.0±3.4 | 21.2±5.5 |
表4.来自治疗动物的数据，0.1mg/ml化合物1，2周尸体解剖时间
涉及的角％
右角 左角
| 肠 | 膀胱 | 自身 | 左 | 肠 | 膀胱 | 自身 | 右 | 总计 |
| 20(1) | 50(1) | 30(2) | 10(1) | 20(1) | 50(1) | 30(2) | 10(1) | 2.5 |
| - | - | - | 40(1) | - | - | 20(1) | 40(1) | 1.5 |
| 10(1) | - | 30(1) | 30(2) | 10(1) | - | 30(1) | 30(2) | 2.5 |
| - | - | 40(1) | 30(1) | - | - | 40(1) | 30(1) | 1.5 |
| - | 10(1) | 30(2) | 30(2) | 10(1) | 10(1) | 30(2) | 30(2) | 2.0 |
| 10(1) | 10(1) | 10(1) | 40(1) | - | 10(1) | - | 40(1) | 2.0 |
| 20(1) | - | - | - | 20(1) | - | 20(1) | - | 1.0 |
| - | 10(1) | - | - | - | - | 10(1) | - | 0.5 |
| 40(1) | - | - | 20(1) | 40(1) | - | 20(1) | 20(1) | 1.5 |
| - | 10(1) | 20(1) | 10(1) | - | - | 20(1) | 10(1) | 1.0 |
| 10.0±4.2 | 9.0±4.8 | 16.0±5.0 | 21.0±4.8 | 10.0±4.2 | 7.0±5.0 | 22.0±3.6 | 21.0±4.8 | 30.2±6.2 |
表5.来自对照组动物的数据，1周尸体解剖时间
涉及的角％
右角 左角
| 肠 | 膀胱 | 自身 | 左 | 肠 | 膀胱 | 自身 | 右 | 总计 |
| 50(1) | 30(1) | 30(1) | 40(1) | 50(1) | 30(1) | 30(1) | 40(1) | 3.0 |
| 50(1) | 30(2) | 60(1) | 50(1) | 50(1) | 30(2) | 60(1) | 50(1) | 3.5 |
| 40(1) | 20(1) | 40(1) | 50(1) | 40(1) | 20(1) | 40(1) | 50(1) | 3.0 |
| 50(2) | 10(1) | 40(1) | 30(2) | 50(2) | 10(1) | 30(2) | 30(2) | 3.5 |
| 20(1) | 30(1) | 30(2) | 40(1) | 20(1) | 30(1) | 40(2) | 40(1) | 3.0 |
| 30(1) | 40(2) | 40(1) | 40(1) | 30(1) | 40(2) | 40(1) | 40(1) | 3.0 |
| 30(1) | 40(1) | 40(1) | 40(1) | 30(1) | 40(1) | 30(1) | 40(1) | 2.5 |
| 50(2) | - | 30(1) | 40(2) | 50(2) | - | 50(1) | 40(2) | 3.0 |
| - | 40(1) | 50(1) | 40(2) | - | 40(1) | 50(1) | 40(2) | 3.0 |
| 30(2) | 30(1) | 50(2) | 40(2) | 30(2) | 30(1) | 50(2) | 40(2) | 3.0 |
| 35.0±5.2 | 27.0±4.2 | 41.0±3.1 | 41.0±1.8 | 35.0±5.2 | 27.0±4.2 | 42.0±3.3 | 41.0±1.8 | 69.1±2.1 |
表6.来自安慰剂对照组动物的数据，1周尸体解剖时间
涉及的角％
右角 左角
| 肠 | 膀胱 | 自身 | 左 | 肠 | 膀胱 | 自身 | 右 | 总计 |
| - | 30(1) | 40(1) | 20(1) | - | 30(1) | 40(1) | 20(1) | 2.0 |
| 20(1) | 30(1) | 40(1) | 30(1) | 20(1) | 30(1) | 40(1) | 30(1) | 2.5 |
| 20(1) | 30(1) | 30(1) | 40(1) | 20(1) | 30(1) | 20(1) | 40(1) | 2.0 |
| 60(1) | - | 30(1) | 30(1) | 60(1) | - | 30(1) | 30(1) | 3.0 |
| - | 40(2) | 30(1) | 10(1) | - | 40(2) | 50(1) | 10(1) | 2.5 |
| 20(1) | 10(1) | 10(1) | 20(1) | 20(1) | 10(1) | 30(1) | 20(1) | 2.0 |
| - | - | 30(1) | 30(1) | - | - | 30(1) | 30(1) | 1.5 |
| - | 20(1) | 40(2) | 50(1) | - | 20(1) | 40(2) | 50(1) | 2.5 |
| 40(1) | 20(1) | 40(2) | 30(2) | 40(1) | 20(1) | - | 30(2) | 2.5 |
| 30(1) | 10(1) | 30(1) | 20(1) | 30(1) | 10(1) | 30(1) | 20(1) | 2.0 |
| 19.0±6.4 | 19.0±4.3 | 32.0±2.9 | 28.0±3.6 | 19.0±6.4 | 19.0±4.3 | 31.0±4.3 | 28.0±3.6 | 48.7±3.9 |
表7.来自治疗动物的数据，1mg/ml化合物1，1周尸体解剖时间
涉及的角％
右角 左角
| 肠 | 膀胱 | 自身 | 左 | 肠 | 膀胱 | 自身 | 右 | 总计 |
| 30(1) | - | 40(1) | - | 30(1) | - | 40(1) | - | 2.0 |
| - | 10(1) | 10(1) | 30(1) | 20(1) | - | - | 30(1) | 1.5 |
| 30(1) | - | - | 30(1) | 30(1) | - | 30(1) | 30(1) | 1.5 |
| 30(1) | - | - | - | 30(1) | - | 20(1) | - | 1.0 |
| - | - | 20(1) | 20(1) | - | - | 20(1) | 20(1) | 1.0 |
| 10(1) | - | - | - | - | - | 30(1) | - | 0.5 |
| 20(1) | 10(1) | - | 10(1) | - | - | 30(1) | 10(1) | 1.5 |
| 30(1) | - | 20(1) | 30(1) | 30(1) | - | - | 30(1) | 1.5 |
| 20(1) | 10(1) | - | 20(2) | 20(1) | - | 10(1) | 20(2) | 1.5 |
| 20(1) | - | 10(1) | 10(1) | 20(1) | - | - | 10(1) | 1.0 |
| 19.0±3.8 | 3.0±1.5 | 10.0±4.2 | 15.0±4.0 | 18.0±4.2 | 0.0±0.0 | 18.0±4.7 | 15.0±4.0 | 21.3±3.9 |
表8.来自治疗动物的数据，1mg/ml化合物1，2周尸体解剖时间
涉及的角％
右角 左角
| 肠 | 膀胱 | 自身 | 左 | 肠 | 膀胱 | 自身 | 右 | 总计 |
| - | - | 10(1) | - | 30(1) | - | 40(1) | - | 1.5 |
| - | 20(1) | - | 20(1) | - | 20(1) | 30(1) | 20(1) | 1.5 |
| 10(1) | - | 10(1) | 30(1) | - | - | - | 30(1) | 1.0 |
| 40(1) | 30(1) | 30(1) | - | 40(1) | 30(1) | 30(1) | - | 2.0 |
| 30(1) | 10(1) | - | 10(1) | 30(1) | 10(1) | 30(1) | 10(1) | 1.5 |
| 10(1) | 10(1) | 10(1) | 40(1) | 10(1) | 10(1) | - | 40(1) | 1.5 |
| 30(1) | - | 10(1) | 30(1) | 30(1) | - | 50(1) | 30(1) | 2.0 |
| - | - | 30(1) | - | - | - | 20(1) | - | 1.0 |
| - | - | 10(1) | 20(1) | - | - | - | 20(1) | 0.5 |
| 10(1) | - | - | - | 10(1) | - | 30(1) | - | 0.5 |
| 13.0±4.7 | 7.0±3.4 | 11.0±3.5 | 15.0±4.8 | 15.0±5.0 | 7.0±3.4 | 23.0±5.6 | 15.0±4.8 | 22.0±4.8 |
表9.粘连发生率数据概述
组 无粘连部位# 无粘连部位％
对照组2周 8 10.0
安慰剂2周 17 21.25
1mg/ml化合物1 45 56.25
0.1mg/ml化合物1 31 38.75
对照组1周 4 5.0
安慰剂1周 13 16.25
1mg/ml化合物1 36 45.0
0.1mg/ml化合物1 34 42.5
应理解本发明并非限于上述的实施方案且保留解释所述实施方案的权利且所有修改均在下面的权利要求的范围内。
涉及本说明书引用的杂志、专利和其它公开文献的各种参考文献包括本领域中的状态并将其全部内容引入本文作为参考。
Claims (1)
1.(S)-3-氧代-8-[3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸或其药物上可接受的盐在制备用于抑制粘连形成的药物中的用途。
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Granted publication date: 20060405 |