ES2861050T3

ES2861050T3 - Procedimiento de producción de derivado de tiazol

Info

Publication number: ES2861050T3
Application number: ES16735119T
Authority: ES
Inventors: Takamasa Sugita; Arata Yanagisawa; Iwao Chujo; Masashi Taga; Akihiro Mimura; Atsushi Tada; Masashi Aoki
Original assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2015-01-09
Filing date: 2016-01-08
Publication date: 2021-10-05
Anticipated expiration: 2036-01-08
Also published as: CL2017001695A1; RU2020141085A; US10214523B2; EP3822269A1; IL252906A0; CO2017006204A2; TWI729810B; JP2020193209A; DK3242877T3; RU2017128217A3; AU2016205657B2; EP3242877A4; JO3546B1; JP2018501282A; RU2017128217A; CN107108602A; MX2021000711A; BR112017014179A2; HUE053567T2; US10618894B2

Abstract

Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (C), que comprende (i) una etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (A) y a compuesto representado por la fórmula (B): **(Ver fórmula)** donde R1 representa furilo, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno representa alquilo inferior o arilo, R2 representa piridilo o tetrahidropiranilo, y X1 representa halógeno.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de producción de derivado de tiazol

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de producción de un derivado de tiazol útil como un antagonista del receptor A²A de adenosina.

Antecedentes de la técnica

Se sabe que un derivado de tiazol representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una acción antagonista del receptor A²A de adenosina, y es útil como un fármaco terapéutico para, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson (véanse los documentos de patente 1 y 2). Además, se conoce un derivado de tiazol útil como un agente terapéutico para los trastornos del sueño, resistencia analgésica a opioides, migraña, trastorno del movimiento, depresión, trastorno de ansiedad y similares (véanse los documentos de patentes 3, 4, 5, 6, 7 y 8). Como estos derivados de tiazol, los compuestos representados por las siguientes fórmulas (IA), (IB), (IC), (ID) y similares, y similares se conocen específicamente (véanse los documentos de patente 1,3, 4, 5, 6, 7 y 8).

(donde R1 representa furilo, R2 representa piridilo o tetrahidropiranilo, R3 representa arilo, aralquilo, un grupo heterocíclico aromático, heterociclilalquilo aromático, heterociclilalquilo alifático o tetrahidropiraniloxi, o estos grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior o morfolino; alcoxi inferior; alcanoílo inferior; y vinilo)

Como procedimientos de producción de estos derivados de tiazol, se conocen los siguientes tres procedimientos de producción (Esquemas 1 - 3) (véase el documento de patente 1).

Esquema 1

(donde R10 representa furilo o similares, Hal representa halógeno, Ph representa fenilo, R12 representa como se ha definido anteriormente para R2 o similares, y R11 representa como se ha definido anteriormente para R3 o similares)

Esquema 2

Aparte de lo anterior, por ejemplo, también se conocen un procedimiento que incluye hacer reaccionar a-halometil cetona y un derivado de N-(aminometilen)tiourea (véanse los documentos no pertenecientes a patentes 1 - 4), un procedimiento que incluye hacer reaccionar a-halometil cetona y un derivado de N-acil-tiourea (véanse los documentos no pertenecientes a patentes 3-6) y similares.

Más específicamente, los compuestos representados por las fórmulas mencionadas anteriormente (IA), (IB), (IC) y (ID) se describen en el documento de patente 1 como Ejemplos 504, 508, 557 y 253.

Documentos de la técnica anterior

Documentos de patente

documento de patente 1: WO 2005/063743

documento de patente 2: WO 2006/137527

documento de patente 3: WO 2007/015528

documento de patente 4: WO 2009/145289

documento de patente 5: WO 2010/010908

documento de patente 6: WO 2010/126082

documento de patente 7: WO 2011/027805

documento de patente 8: WO 2011/027806

Documentos no pertenecientes a patentes

documento no perteneciente a patente 1: Indian Journal of Chemistry, 1970, vol. 8, pág. 1145

documento no perteneciente a patente 2: Indian Journal of Chemistry, 1978, vol. 16B, pág. 749

documento no perteneciente a patente 3: Journal of Chemical Society, Perkin Transactions I, 1979, pág.1762 documento no perteneciente a patente 4: Journal of Chemical Society, Perkin Transactions I, 1987, pág.1153 documento no perteneciente a patente 5: Zeitschrift für Chemie, 1974, vol. 14, pág. 470

documento no perteneciente a patente 6: Indian Journal of Chemistry, 1986, vol. 25B, pág. 446

Compendio de la invención

Problemas a resolver por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento de producción industrial de un compuesto representado por la fórmula (I), que tiene una acción antagonista del receptor A²A de adenosina y es útil como un agente terapéutico para, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, resistencia analgésica a opioides, migraña, trastorno del movimiento, depresión, trastorno de ansiedad y similares.

Medios para resolver los problemas

La presente invención se refiere a los puntos (1) -(14) siguientes.

(1) Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (C), que comprende (i) una etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (A) y a compuesto representado por la fórmula (B):

(donde R1 representa furilo, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno representa alquilo inferior o arilo, R23 representa piridilo o tetrahidropiranilo, y X1 representa halógeno).

(2) El procedimiento de producción según el punto (1), donde X1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

(3) El procedimiento de producción según el punto (1), donde X1 es un átomo de bromo.

(4) El procedimiento de producción según cualquiera de los puntos (1) -(3), donde R4, R5 y R6 son cada uno metilo. (5) El procedimiento de producción según cualquiera de los puntos (1) -(4), donde R1 es 2-furilo.

(6) Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (I) que comprende la etapa descrita en cualquiera de los puntos (1) -(5):

(donde R1 y R2 son cada uno como se han definido anteriormente, R3 representa arilo, aralquilo, un grupo heterocíclico aromático, heterociclilalquilo aromático, heterociclilalquilo alifático o tetrahidropiraniloxi, o estos grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior o morfolino; alcoxi inferior; alcanoílo inferior; y vinilo), donde el procedimiento de producción comprende además (ii) una etapa de obtención de un compuesto representado por la fórmula (D) mediante el tratamiento de un compuesto representado por la fórmula (C) con un ácido:

(donde R1, R2, R4, R5 y R6 son cada uno como se han definido anteriormente), y (iii) una etapa de obtención de un compuesto representado por la fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula (D) y un compuesto representado por la fórmula (E):

(donde Y representa halógeno o hidroxi, y R1, R2 y R3 son cada uno como se han definido anteriormente).

(7) El procedimiento de producción según (6), donde el ácido en la etapa (ii) es ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. (8) El procedimiento de producción según el punto (6) o (7), donde Y es hidroxi.

(9) El procedimiento de producción según el punto (8), donde la reacción en la etapa (iii) se realiza en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) o anhídrido propilfosfónico (T3P).

(10) El procedimiento de producción según el punto (8), donde la reacción en la etapa (iii) se realiza en presencia de CDI. (11) El procedimiento de producción según cualquiera de los puntos (1) -(10), donde R2 es 4-tetrahidropiranilo. (12) El procedimiento de producción según cualquiera de los puntos (6) -(11), donde R3 es 2-metilpiridin-5-ilo, 2-metilpirimidin-5-ilo, 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo o 4-tetrahidropiranilooxi.

(13) El procedimiento de producción según cualquiera de los puntos (6) -(11), donde R3 es 2-metilpiridin-5-ilo.

(14) El procedimiento de producción según cualquiera de los puntos (6) - (10), donde R1 es 2-furilo, R2 es 4-tetrahidropiranilo, y R3 es 2-metilpiridin-5-ilo. En esta invención se describen además:

(16) Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (A), que comprende una etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (P), un compuesto representado por la fórmula (Q) y una sal tiocianato:

(donde X2 representa halógeno, y R1, R4, R5 y R6 son cada uno como se han definido anteriormente).

(17) El procedimiento de producción según el punto (16), donde la sal tiocianato es tiocianato de sodio o tiocianato de potasio.

(18) El procedimiento de producción según el punto (16) o (17), donde R1 es 2-furilo, y R4, R5 y R6 son cada uno metilo. (19) El procedimiento de producción según cualquiera de los puntos (16) - (18), donde la reacción se realiza en tetrahidrofurano (THF).

También se describen en esta invención un cristal del compuesto de fórmula (IA) y la producción del mismo.

(20) Un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IA), donde el compuesto es un monohidrato:

(21) El cristal según el punto (20), que tiene picos a 8,1° y 12,0° para los ángulos de difracción (20±0,2°) según lo determinado por difracción de polvo de rayos X.

(22) El cristal según el punto (20) o (21), que tiene picos a 16,3°, 21,8° y 23,0° para los ángulos de difracción (20±0,2°) según lo determinado por difracción de polvo de rayos X.

(23) El cristal según cualquiera de los puntos (20) -(22), que tiene picos a 14,7°, 21,1°, 24,4°, 24,7° y 28,3° para los ángulos de difracción (20±0,2°) según lo determinado por difracción de polvo de rayos X.

(24) Un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IA), donde el compuesto es un anhídrido:

(25) El cristal según el punto (24), que tiene picos a 8,3° y 19,1° para los ángulos de difracción (20±0,2°) según lo determinado por difracción de polvo de rayos X.

(26) El cristal según el punto (24) o (25), que tiene picos a 21,2°, 23,8° y 27,0° para los ángulos de difracción (20±0,2°) según lo determinado por difracción de polvo de rayos X.

(27) El cristal según cualquiera de los puntos (24) -(26), que tiene picos a 12,6°, 16,5°, 19,5°, 20,8° y 22,4° para los ángulos de difracción (20±0,2°) según lo determinado por difracción de polvo de rayos X.

(28) Un procedimiento de producción del cristal descrito en cualquiera de los puntos (20) -(23), que comprende una etapa de cristalizar un compuesto representado por la fórmula (IA) en acetona-agua.

(29) Un procedimiento de producción del cristal descrito en cualquiera de los puntos (24) -(27), que comprende una etapa de cristalizar un compuesto representado por la fórmula (IA) en alcohol isobutílico.

(30) El procedimiento de producción según el punto (28) o (29), donde el compuesto representado por la fórmula (IA) a usar como material de partida es monohidrato.

(31) El procedimiento de producción según cualquiera de los puntos (28) -(30), donde el compuesto representado por la fórmula (IA) a usar como material de partida es un compuesto obtenido por el procedimiento de producción descrito en cualquiera de los puntos (6) -(15).

Efecto de la invención

Según la presente invención, se proporcionan un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (I), que tiene una acción antagonista del receptor A²A de adenosina y es útil como agente terapéutico para, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, resistencia analgésica a opioides, migraña, trastorno del movimiento, depresión, trastorno de ansiedad y similares, y un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (C), que es útil como un intermedio de producción para un compuesto representado por la fórmula (I).

Los procedimientos de producción de la presente invención son útiles como procedimientos de producción industrial de una sustancia farmacológica de un producto farmacéutico. Además, un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IA) o un monohidrato del mismo de la presente invención es útil como una sustancia farmacológica de un producto farmacéutico.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de un cristal del monohidrato del compuesto IA (cristal HA), donde el eje vertical muestra la intensidad de difracción (Recuentos/s), y el eje horizontal muestra el ángulo de difracción (20, °).

La figura 2 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de un cristal del anhídrido del compuesto IA (cristal A), donde el eje vertical muestra la intensidad de difracción (Recuentos/s), y el eje horizontal muestra el ángulo de difracción (20, °).

La figura 3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de un cristal del 0,5 etanolato del compuesto IA (cristal EA), donde el eje vertical muestra la intensidad de difracción (Recuentos/s), y el eje horizontal muestra el ángulo de difracción (20, °).

Modo para llevar a cabo la invención

A continuación, un compuesto representado por la fórmula (I) se denomina compuesto I. Lo mismo se aplica a los compuestos de otros números de fórmula.

En la definición de cada grupo en las fórmulas (I), (A), (B), (C), (E), (P) y (Q):

Los ejemplos del alquilo inferior, y el resto de alquilo inferior del alcoxi inferior y el alcanoílo inferior incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene 1 - 10 átomos de carbono, y ejemplos más específicos de los mismos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.

Los ejemplos de aralquilo incluyen aralquilo que tiene 7 - 16 átomos de carbono, y ejemplos más específicos del mismo incluyen bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo, fenilhexilo, fenilheptilo, feniloctilo, fenilnonilo, fenildecilo, naftilmetilo, naftiletilo, naftilpropilo, naftilbutilo, naftilpentilo, naftilhexilo, antrilmetilo, antriletilo y similares.

Los ejemplos del arilo incluyen arilo que tiene 6 - 14 átomos de carbono, y ejemplos más específicos del mismo incluyen fenilo, naftilo, azulenilo, antrilo y similares.

Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático incluyen un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico aromático condensado bicíclico o tricíclico donde se fusionan anillos de 3 a 8 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares, y ejemplos más específicos de los mismos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furo[2,3-b]piridilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridilo, 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridilo y similares.

Los ejemplos del heterociclilalquilo aromático incluyen un grupo donde un grupo heterocíclico aromático está unido a alquileno. Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático incluyen los grupos mencionados como los ejemplos del grupo heterocíclico aromático mencionado anteriormente, los ejemplos del alquileno incluyen alquileno que tiene 1 -10 átomos de carbono, y ejemplos más específicos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno y similares. Los ejemplos más específicos de heterociclilaquilo aromático incluyen pirrolilmetilo, pirroliletilo, tiazolilmetilo, piridilmetilo, piridiletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, indolilmetilo, benzoimidazolilmetilo y similares.

Los ejemplos del heterociclilalquilo alifático incluyen un grupo donde un grupo heterocíclico alifático está unido a alquileno. Los ejemplos del grupo heterocíclico alifático incluyen un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, un grupo heterocíclico alifático condensado bicíclico o tricíclico donde los anillos de 3 a 8 miembros están condensados, que contiene al menos un átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares, y los ejemplos más específicos de los mismos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperidinilo, azepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirazolinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piridilo, oxazolidinilo, morfolino, morfolinilo, tioxazolidinilo, tiomorfolinilo, 2H-oxazolilo, 2H-tioxazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidrobenzofuranilo, benzoimidazolidinilo, dihidrobenzooxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzodioxolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidro-2H-cromanilo, dihidro-1H-cromanilo, dihidro-2Htiocromanilo, dihidro-1 H-tiocromanilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinazolinilo, dihidrobenzodioxanilo y similares. Los ejemplos del alquileno incluyen alquileno que tiene 1 - 10 átomos de carbono, y ejemplos más específicos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno y similares. Los ejemplos más específicos del heterociclilalquilo alifático incluyen 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, 5,6-dihidro-2H-piridiletilo, tetrahidro-2H-piranilmetilo, 5,6-dihidro-2H-piranilmetilo, 5,6-dihidro-2H-piraniletilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, piperazinilmetilo, oxazolidinilmetilo y similares.

Halógeno significa cada átomo de flúor, cloro, bromo, yodo.

El procedimiento de producción del compuesto I (Esquema descrito a continuación) se explica específicamente a continuación.

(donde M representa un átomo de metal tal como sodio, potasio y similares, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 e Y son cada uno como se han definido anteriormente)

Etapa 1

El compuesto A se puede obtener por la reacción del compuesto P, compuesto Q y una sal tiocianato en un disolvente adecuado. Estos tres reactivos (compuesto P, compuesto Q y sal tiocianato) se pueden hacer reaccionar simultáneamente, o los reactivos respectivos también se pueden hacer reaccionar secuencialmente en un orden apropiado. Preferiblemente, el compuesto A se puede obtener mediante la reacción de una sal tiocianato y el compuesto P en un disolvente adecuado, y a continuación añadiendo el compuesto Q a la mezcla de reacción obtenida para permitir la reacción, según el procedimiento descrito en, por ejemplo, J.C.S. Perkin I, 1153 (1987) y similares.

Si bien la cantidad de cada reactivo a usar no está particularmente limitada, por ejemplo, preferiblemente 0,8 - 1,5 equivalentes, más preferiblemente 0,9 - 1,2 equivalentes, del compuesto Q, y preferiblemente 0,8 - 1,5 equivalentes, más preferiblemente 0,9 - 1,2 equivalentes, de sal tiocianato, ambos con respecto al compuesto P.

Los ejemplos de la sal tiocianato incluyen tiocianato de sodio, tiocianato de potasio y similares, preferiblemente tiocianato de sodio.

Si bien el disolvente no está particularmente limitado, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; disolventes polares tales como acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) y similares; éteres tales como dioxano, THF, dietil éter, ciclopentil metil éter, 1,2-dimetoxietano (DME), etilenglicol dimetil éter y similares; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares, y similares. Estos se pueden usar solos o como una mezcla de los mismos. Se prefieren THF y similares. La cantidad de disolvente a usar no está particularmente limitada y, por ejemplo, se usa 1 - 50 volumen/peso (v/p) con respecto al compuesto P.

La reacción se realiza a una temperatura de preferiblemente entre -10 °C y 150 °C, más preferiblemente 0 °C y 100 °C, generalmente durante 5 min - 72 h.

El compuesto P y el compuesto Q se pueden obtener como productos comercialmente disponibles.

Etapa 2

El compuesto C se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto A y el compuesto B.

El compuesto B se usa en preferiblemente 0,1 - 5 equivalentes, más preferiblemente 0,5 - 2 equivalentes, incluso más preferiblemente 0,9 - 1,3 equivalentes, con respecto al compuesto A.

Si bien la reacción también se puede realizar sin disolvente, preferiblemente se realiza en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburo aromático tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; disolventes polares tales como acetonitrilo, DMSO, DMF, DMA, NMP, DMI y similares; éteres tales como dioxano, THF, dietil éter, ciclopentil metil éter, DME, etilenglicol dimetil éter y similares; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y similares; agua y similares. Estos se pueden usar solos o como una mezcla de los mismos. Se prefieren disolventes polares tales como DMF, DMA, NMP, DMI y similares. Si bien la cantidad de disolvente a usar no está particularmente limitada, por ejemplo, se usa en 0,5 - 20 v/p con respecto al compuesto A. La reacción se realiza a una temperatura de preferiblemente entre -50 °C y el punto de ebullición del disolvente a usar, más preferiblemente una temperatura entre 10 °C y 70 °C, incluso más preferiblemente entre 30 °C y 50 °C, durante generalmente 5 min - 100 h.

En esta etapa, cuando un grupo con impedimento estérico, por ejemplo, tere-butilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1 -metil-1 -feniletilo, tritilo y similares, está presente como un sustituyente -CR4R5R6 en une átomo de nitrógeno del compuesto A, un anillo de tiazol deseado se puede producir selectivamente (compuesto C se obtiene selectivamente en lugar de un compuesto representado por la siguiente fórmula C1):

(donde R1, R2, R4, R5 y R6 son cada uno como se han definido anteriormente)

Asimismo, cuando se usa un disolvente polar adecuado tal como DMF, DMA, NMP, DMI y similares, el compuesto C producido se puede precipitar como un sólido mediante la adición de agua a la mezcla de reacción después completar la reacción, por lo que el compuesto C se puede obtener por una operación conveniente.

Además, el compuesto C algunas veces se obtiene en forma de una sal que contiene X. Específicamente, por ejemplo, cuando X es un átomo de cloro, se puede obtener clorhidrato, y cuando X es un átomo de bromo, se puede obtener bromhidrato y similares.

El compuesto B se puede obtener como un producto comercialmente disponible, o según un procedimiento conocido (por ejemplo, Organic Synthesis, IV, 193 (1988) y similares). Cuando se usa un producto comercialmente disponible del compuesto B, se usa después de la purificación, si es necesario.

Etapa 3

El compuesto D se puede obtener por el tratamiento del compuesto C con un ácido sin disolvente o en un disolvente. El tratamiento se realiza preferiblemente a una temperatura entre -80 °C y el punto de ebullición del ácido o disolvente a usar, más preferiblemente a una temperatura entre 10 °C y 100 °C, durante generalmente 1 min - 100 h, preferiblemente 5 min - 24 h. Si es necesario, se añade un depurador de cationes tal como anisol y similares. El depurador de cationes se usa preferiblemente en 0,5 equivalentes - exceso grande, más preferiblemente 1 - 50 equivalentes, con respecto al compuesto C.

Los ejemplos del ácido incluyen haluros de hidrógeno tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares; ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido paratoluensulfónico y similares; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido metilbenzoico, ácido triclorobenzoico, ácido trifluorobenzoico, ácido pentafluorbenzoico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares, y se usa preferiblemente 0,5 - 200 equivalentes, más preferiblemente 1 -50 equivalentes, con respecto al compuesto C.

Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; disolventes polares tales como acetonitrilo, DMSO, DMF, DMA, NMP, DMI y similares; éteres tales como dioxano, THF, dietil éter, ciclopentil metil éter, DME, etilenglicol dimetil éter y similares; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y similares; agua y similares, preferiblemente tolueno, dioxano, agua y similares. Estos se usan solos o como una mezcla de los mismos. Si bien la cantidad de disolvente a usar no está particularmente limitada, por ejemplo, se usa en 0,5 - 20 v/p con respecto al compuesto A.

Más preferiblemente, por ejemplo, el compuesto D se puede obtener de modo conveniente con un alto rendimiento mediante el tratamiento del compuesto C en 3 - 12 mol/l de ácido clorhídrico a una temperatura entre 50 °C y 100 °C.

Después del tratamiento anteriormente mencionado, el compuesto D se puede obtener fácilmente a partir de la mezcla de reacción mediante, por ejemplo, la neutralización de la mezcla de reacción con una base adecuada tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares. El compuesto D también se puede obtener fácilmente mediante la realización del tratamiento mientras se evapora un compuesto de bajo punto de ebullición subproducido, ácido y similares, mediante el uso de una trampa Dean-Stark y similares. Para evaporar el compuesto de bajo punto de ebullición subproducido, ácido y similares, también es eficaz para realizar la reacción a presión reducida.

Etapa 4

El compuesto I se puede obtener por la reacción del compuesto D y el compuesto E. (1) Cuando Y en el compuesto E es hidroxi, el compuesto I se puede obtener por la reacción del compuesto D y el compuesto E en un disolvente, en presencia de un agente de condensación y, si es necesario, en presencia de un aditivo.

El compuesto E preferiblemente se usa en 0,8 - 5 equivalentes, más preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con respecto al compuesto D.

Los ejemplos del agente de condensación incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 1, 1 '-carbonildiimidazol (CDI), anhídrido propilfosfónico (T3P) y similares, y el agente de condensación preferiblemente se usa en 0,1 - 10 equivalentes, más preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con respecto al compuesto D.

Los ejemplos del aditivo incluyen monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt H²O), N-hidroxisuccinimida (HOSu) y similares, y el aditivo preferiblemente se usa en 0,1 - 10 equivalentes, más preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con respecto al compuesto D.

Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; éteres tales como dioxano, THF, dietil éter, ciclopentil metil éter, DME, etilenglicol dimetil éter y similares; disolventes polares tales como acetonitrilo, DMSO, DMF, DMA, NMP, DMI y similares; piridina; agua y similares, preferiblemente disolventes polares tales como DMF, DMA, NMP, DMI y similares. Estos se usan solos o como una mezcla de los mismos. Si bien la cantidad de disolvente a usar no está particularmente limitada, por ejemplo, se usa en 0,5 - 20 v/p con respecto al compuesto D.

La reacción se realiza a una temperatura de preferiblemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente a usar, más preferiblemente 20 °C y 100 °C, generalmente durante 5 min - 100 h.

El compuesto E se puede obtener como un producto comercialmente disponible.

(2) Cuando Y en el compuesto E es halógeno, el compuesto I se puede obtener por la reacción del compuesto D y el compuesto E sin disolvente o en un disolvente, en presencia de una base adecuada según sea necesario.

El compuesto E preferiblemente se usa en 1 - 10 equivalentes, más preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con respecto al compuesto D.

Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, ferc-butóxido de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y similares, y la base preferiblemente se usa en 1 - 10 equivalentes, más preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con respecto al compuesto D.

Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; éteres tales como dioxano, THF, dietil éter, ciclopentil metil éter, DME, etilenglicol dimetil éter y similares; disolventes polares tales como acetonitrilo, DMSO, DMF, DMA, NMP, DMI y similares; piridina; agua y similares, preferiblemente metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, dietil éter, THF, DME, dioxano, DMF, DMA, NMP, DMI, piridina, agua y similares. Estos se usan solos o como una mezcla de los mismos. Si bien la cantidad de disolvente a usar no está particularmente limitada, por ejemplo, se usa en 0,5 - 20 v/p con respecto al compuesto D.

La reacción se realiza a una temperatura de preferiblemente entre -30 °C y 150 °C, más preferiblemente a temperatura ambiente y 100 °C, generalmente durante 5 min - 100 h.

El compuesto E se puede obtener como un producto comercialmente disponible, o según un procedimiento conocido relacionado con la síntesis de cloruro ácido convencionalmente usado en el campo de la química de síntesis orgánica.

En los puntos (1) y (2) mencionados anteriormente, cuando se usa un disolvente polar tal como DMF, DMA, NMP, DMI y similares, el compuesto I se puede precipitar de la solución de reacción mediante la adición de agua a la mezcla de reacción, por lo que el compuesto I se puede obtener como un sólido por una operación conveniente.

Los productos resultantes e intermedios en cada una de las etapas mencionadas anteriormente se pueden aislar y purificar mediante el sometimiento a procedimientos de separación y purificación utilizados convencionalmente en el campo de la química de síntesis orgánica, por ejemplo, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, diversas cromatografías y similares. Los productos resultantes e intermedios en cada etapa también se pueden someter a la siguiente reacción sin purificación particular.

Algunos de los intermedios y productos resultantes obtenidos en cada etapa pueden contener estereoisómeros tales como isómero geométrico, isómero óptico y similares, tautómero y similares. Los intermedios y productos resultantes en la presente invención abarcan todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo los mencionados anteriormente.

Además, los compuestos del material de partida a usar en cada etapa y los intermedios obtenidos y los productos resultantes pueden adoptar la forma de sal o solvato.

Cuando se desea una sal de un intermedio o producto resultante obtenido en cada etapa y el intermedio o producto resultante obtenido en cada etapa está en forma de una sal, se puede purificar directamente. Cuando se obtiene en forma de una forma libre, el intermedio o producto resultante obtenido en cada etapa se disuelve o se suspende en un disolvente adecuado, se añade un ácido o base para formar una sal y la sal se aísla y se purifica.

La sal del compuesto de material de partida a usar en cada etapa, intermedio o producto resultante obtenido en cada etapa abarca, por ejemplo, la sal de adición de ácido, sal metálica, sal de amonio, sal de adición de amina orgánica, la sal de adición de aminoácido y similares. Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, fosfato y similares, ácido orgánicos tales como acetato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, benzoato, metansulfonato y similares, y similares; los ejemplos de la sal metálica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio, sal de calcio y similares, sal de aluminio, sal de zinc y similares; los ejemplos de la sal de amonio incluyen sales de amonio, tetrametilamonio y similares; los ejemplos de la sal de adición de amina orgánica incluyen sales de adición de morfolina, piperidina y similares; y los ejemplos de la sal de adición de ácido amino incluyen sales de adición de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutámico y similares.

Cuando se desean solvatos del compuesto material de partida a usar en cada etapa, el intermedio obtenido y el producto resultante, se pueden obtener directamente por el procedimiento de producción mencionado anteriormente y similares. También se pueden obtener mediante la mezcla del compuesto del material de partida a usar en cada etapa, el intermedio o el producto resultante obtenido con cada disolvente para formar un solvato y someter el mismo a aislamiento y purificación.

Según el procedimiento de producción mencionado anteriormente, el compuesto I se puede obtener más convenientemente por una etapa corta que por los procedimientos conocidos (por ejemplo, el documento WO2005/063743). Además, el procedimiento de producción puede producir eficientemente el compuesto I con un cierto nivel de calidad y con buena reproducibilidad, y es preferible como un procedimiento de producción industrial.

Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto I puede estar presente como una sal del mismo o un solvato del mismo además de una forma libre, y pueden estar presentes en forma de cristales. Los cristales del compuesto I o una sal del mismo, o un solvato del mismo, pueden contener polimorfismo y hábito de cristal. Por ejemplo, el compuesto I abarca el cristal del compuesto I, cristal de la sal del compuesto I, cristal del solvato del compuesto I, cristal del solvato de la sal del compuesto I, y sus polimorfismos del cristal, varios de sus hábitos de cristal y similares. Ejemplos más específicos de los mismos incluyen cristal de anhídrido (cristal A) del compuesto IA, cristal monohidrato (cristal HA) del compuesto IA, cristal 0,5 etanolato del compuesto IA (cristal EA) y similares, que se muestran en los Ejemplos y Ejemplos de referencia mencionados a continuación. Estas formas cristalinas se pueden identificar, por ejemplo, mediante la medición de difracción de polvo de rayos X, y los valores medidos de la difracción de polvo de rayos X descrita en la presente memoria descriptiva se obtuvieron por un procedimiento de permeación. Los valores medidos (20) de la difracción de polvo de rayos X a veces pueden variar dentro del intervalo de ±0,2°.

Mientras que un cristal del compuesto IA mencionado anteriormente o un monohidrato del mismo a veces se obtiene directamente por el procedimiento mencionado anteriormente (etapa 4), por ejemplo, se puede producir por el siguiente procedimiento.

En el caso de un cristal anhídrido (cristal A) del compuesto IA, el compuesto IA se disuelve en alcohol isobutílico a una temperatura entre 50 °C y 108 °C (punto de ebullición del alcohol isobutílico), preferiblemente entre 70 °C y 100 °C, y la mezcla se enfría con agitación a una temperatura entre -5 °C y la temperatura ambiente, por lo que se puede obtener el cristal A con un alto rendimiento y con buena reproducibilidad.

Se usa alcohol isobutílico en, por ejemplo, 10 - 50 v/p, preferiblemente 20 - 40 v/p, más preferiblemente 20 - 30 v/p, con respecto al compuesto IA. El compuesto IA como un material de partida puede se un compuesto obtenido en la etapa 4 mencionada anteriormente o, por ejemplo, un compuesto obtenido en el documento WO 2005/063743, y no está particularmente limitado. Para mantener la calidad de un producto farmacéutico, sin embargo, preferiblemente se usa un compuesto que tiene alta pureza. Más preferiblemente, por ejemplo, se puede usar un monohidrato del compuesto IA obtenido por el procedimiento del Ejemplo mencionado a continuación 12 y similares. Además, se puede añadir un cristal de siembra (cristal A) producido por separado durante el enfriamiento, si es necesario.

El cristal de siembra mencionado anteriormente (cristal A) se puede obtener mediante la disolución del compuesto IA obtenido según la etapa 4 mencionada anteriormente o el documento WO 2005/063743 y similares en alcohol isobutílico a una temperatura entre 50 °C y 108 °C, preferiblemente entre 70 °C y 100 °C, enfriando la mezcla con agitación en caso necesario a una temperatura entre -5 °C y la temperatura ambiente. Más preferiblemente, se puede usar un cristal obtenido por pulverización del cristal obtenido mediante un molino de chorro y similares como un cristal de siembra.

En el caso de un cristal monohidrato (cristal HA) del compuesto IA, además, se disuelve el compuesto IA, por ejemplo, en un disolvente que contiene sustancialmente agua (por ejemplo, DMF-agua, etanol-agua, acetona-agua y similares) preferiblemente a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente a usar, y la mezcla se enfría con agitación a -5 °C - temperatura ambiente, por lo que se puede obtener el crista1HA con un alto rendimiento y con buena reproducibilidad. Para obtener un cristal con alta pureza, la cristalización se realiza más preferiblemente en un disolvente mixto de acetona-agua.

El disolvente que contiene sustancialmente agua se usa en, por ejemplo, 10 - 50 v/p, preferiblemente 20 - 40 v/p, más preferiblemente 20 - 30 v/p, con respecto al compuesto IA, que varía según la clase de disolvente usado. Si es necesario, se puede añadir un cristal de siembra (cristal HA) producido por separado durante el enfriamiento.

El cristal de siembra mencionado anteriormente (cristal HA) se puede obtener mediante la disolución del compuesto IA obtenido según la etapa 4 mencionada anteriormente o el documento WO 2005/063743 y similares en etanol-agua a una temperatura entre 50 °C y 100 °C, preferiblemente entre 70 °C y 90 °C, si es necesario, enfriando la mezcla con agitación a una temperatura entre -5 °C y la temperatura ambiente. Más preferiblemente, se puede usar un cristal obtenido por pulverización del cristal obtenido mediante un molino de chorro y similares como un cristal de siembra.

Mediante el procedimiento mencionado anteriormente, un cristal del compuesto IA o un monohidrato del mismo se puede producir de manera eficiente con un cierto nivel de calidad y con buena reproducibilidad.

Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto IA contiene formas cristalinas de anhídrido, monohidrato, etanolato y similares. Un cristal que no se transforma en otra forma, incluso en condiciones muy duras, por ejemplo, alta temperatura, alta humedad y similares, es particularmente superior desde el punto de vista del aspecto de la producción de un producto farmacéutico que se debe suministrar de forma estable. Además, se desea un cristal superior en cuanto a la capacidad de absorción oral como sustancia farmacológica de una preparación farmacéutica oral.

Por ejemplo, en el caso del compuesto IA, el compuesto IA obtenido según el ejemplo 504 del documento WO 2005/063743 es 0,5 etanolato (cristal EA) (Ejemplo de referencia 3), y los cristales de monohidrato, anhídrido y similares se pueden obtener con buena reproducibilidad mediante el control de las condiciones de cristalización del compuesto IA. De estos, el cristal A y el cristal HA se pueden obtener específicamente por el procedimiento descrito en los Ejemplos 13 - 14 con buena reproducibilidad. De estos, el cristal A es superior en estabilidad (véase el Ejemplo experimental 1), y se puede conservar con una cierta calidad a largo plazo.

Tal cristal A y cristal HA muestran una capacidad de absorción oral superior, (véase el Ejemplo experimental 2), y son preferibles como sustancia farmacológica de un producto farmacéutico.

Un cristal del compuesto IA o un monohidrato del mismo se granula por pulverización y similares, si es necesario, y se puede usar como un principio activo de una preparación farmacéutica, por ejemplo, un agente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como enfermedad de Parkinson, trastorno del sueño, resistencia analgésica a opioides, migraña, trastorno del movimiento, depresión, trastorno de ansiedad y similares.

Mientras que un cristal del compuesto IA o un monohidrato del mismo se puede administrar como tal, generalmente se proporciona de forma conveniente en forma de diversas preparaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se usan para animales o seres humanos.

Las preparaciones farmacéuticas pueden contener, como principio activo, un cristal del compuesto IA o un monohidrato del mismo en forma individual o como una mezcla con cualquier otro principio activo para el tratamiento. Dichas preparaciones farmacéuticas se producen mezclando el principio activo con una o más clases de vehículos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyente, disolvente, excipiente y similares), y según cualquier procedimiento bien conocido en el campo técnico del estudio formulación de fármacos.

Como vía de administración, se usa de forma deseable la más eficaz para el tratamiento, que puede ser oral o, por ejemplo, parenteral tal como por vía intravenosa y similares.

Los ejemplos de la forma de administración incluyen un comprimido, preparación externa, inyección y similares.

Por ejemplo, el comprimido y similares adecuados para administración oral se pueden producir usando excipientes tales como lactosa y similares, disgregantes tales como almidón y similares, lubricantes tales como estearato de magnesio y similares, aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa y similares, y similares.

Los ejemplos de la preparación externa y similares adecuados para la administración parenteral incluyen un ungüento, crema, linimento, loción, cataplasma, yeso, cinta y similares. Por ejemplo, se puede producir un ungüento, crema y similares mediante la disolución o dispersión mixta del principio activo en una base tal como vaselina blanca y similares. Además, por ejemplo, se puede producir una inyección y similares usando un diluyente, un disolvente y similares, tal como una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de agua salada y una solución de glucosa, y similares.

La frecuencia de dosis y administración de un cristal del compuesto IA o un monohidrato del mismo varía según la forma de administración, edad, peso corporal de los pacientes, propiedades o gravedad de los síntomas a tratar, y similares. Para la administración oral, se administran generalmente 0,01 - 1000 mg, preferiblemente 0,05 - 100 mg, por adulto en una a varias porciones al día. Para la administración parenteral, tal como administración intravenosa y similares, se administran generalmente 0,001 - 1000 mg, preferiblemente 0,01 - 100 mg, por adulto de una a varias veces al día. Sin embargo, estas dosis y frecuencias de administración varían según las diversas condiciones mencionadas anteriormente.

La presente invención se explica más específicamente a continuación por referencia a los Ejemplos y Ejemplos de referencia, que no se deben interpretar como limitantes.

El espectro de resonancia magnética nuclear de protón (1H RMN) usado en los Ejemplos y Ejemplos de referencia se midieron a 270 MHz o 300 MHz, y el intercambio de protones no se puede observar claramente según el compuesto y las condiciones de medición. Por indicación de la multiplicidad de señales, se emplean los generalmente usados, donde a significa una señal aparentemente amplia.

La difracción de polvo de rayos X (procedimiento de permeación) se midió mediante la pulverización de una muestra en un mortero de ágata, colocando una cantidad apropiada de la misma en una placa de muestra, y midiendo los picos de difracción mediante el cambio del ángulo de difracción 20 de 5° a 40°. Los rayos X irradiados usados fueron rayos Ka de cobre (rayos CuKa), y el voltaje del tubo se ajustó a 5 kV, la corriente eléctrica del tubo se ajustó a 40 mA, ángulo de paso se ajustó a 0,017°, y el tiempo de recuento se ajustó a 0,56°/s. El análisis térmico se realizó mediante la colocación de aproximadamente 2 mg de una muestra en una celda de aluminio, y midiendo la calorimetría diferencial de barrido (DSC) a una velocidad de aumento de temperatura de 10 °C/min.

[Ejemplo 1] Producción de 4-(furan-2-il)-2-ferc-butilaminotiazol-5-il=piridin-2-il=cetona (compuesto C-1)

El compuesto A-1 (228 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y bromhidrato de 2-(bromoacetil)piridina (281 mg, 1,0 mmol) se disolvieron en DMF (2,8 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 9 h. A la mezcla se le añadió agua (4,0 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar el compuesto C-1 (271 mg, 82 %).

1H RMN (CDCl3) 5 1,50 (s, 9H), 6,03 (s a, 1H), 6,51 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 7,9 Hz, 4,9 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,8 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 3,5 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,86 (td, J = 7,9 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (ddd, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz, 0,9 Hz, 1H), 8,63 (ddd, J = 4,9 Hz, 1,8 Hz, 0,9 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 328 [M+H]+.

[Ejemplo 2] Producción de 4-(furan-2-il)-2-ferc-butilaminotiazol-5-il=piridin-3-il=cetona (compuesto C-2)

El compuesto A-1 (218 mg, 0,96 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y bromhidrato de 3-(bromoacetil)piridina (278 mg, 1,0 mmol) se disolvieron en DMF (2,0 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 10 h. A la mezcla se le añadió agua (4,0 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 7:3) para dar el compuesto C-2 (207 mg, 66 %).

1H RMN (CDCla) 51,48 (s, 9H), 6,19 (s a, 1H), 6,31 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,5 Hz, 0,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,8 Hz, 0,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1 Hz, 5,0 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz, 1,7 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 5,0 Hz, 1,7 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 2,2 Hz, 0,7 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 328 [M+H]+.

[Ejemplo 3] Producción de 4-(furan-2-il)-2-ferc-butilaminotiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (compuesto C-3)

El compuesto A-1 (30 mg, 0,13 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y 4-bromoacetiltetrahidropirano (25 mg, 0,12 mmol) se disolvieron en DMF (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 8,5 h. A la mezcla se le añadió agua (0,5 ml), y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua (0,5 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto C-3 (37 mg, 92 %).

1H RMN (CDCla) 51,46 (s, 9H), 1,60-1,95 (m, 4H), 3,06 (tt, J = 11,1 Hz, 3,9 Hz, 1H), 3,40 (dt, J = 11,6 Hz, 2,2 Hz, 2H), 4,02 (ddd, J = 11,6 Hz, 4,2 Hz, 2,2 Hz, 2H), 5,81 (s a, 1H), 6,55 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 3,5 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,8 Hz, 0,7 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 335 [M+H]+.

[Ejemplo 4] Producción de 4-(furan-2-il)-2-(1-metil-1-feniletil)aminotiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (compuesto C-4)

El compuesto A-2 (580 mg, 2,0 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 2 y 4-bromoacetiltetrahidropirano (416 mg, 2,0 mmol) se disolvieron en DMF (2,0 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 8 h. En enfriamiento con hielo, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1 - 1:1) para dar el compuesto C-4 (690 mg, 87 %).

1H RMN (CDCla) 51,53-1,83 (m, 4H), 1,76 (s, 6H), 2,79 (tt, J = 12,9 Hz, 3,7 Hz, 1H), 3,29 (dt, J = 11,6 Hz, 2,3 Hz, 2H), 3,94 (ddd, J = 11,6 Hz, 3,6 Hz, 2,3 Hz, 2H), 6,54 (dd, J = 3,5 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,76 (s a, 1H), 7,28-7,42 (m, 3H), 7,44 7,51 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 1,7 Hz, 0,8 Hz, 1H).

[Ejemplo 5] Producción de 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-il=piridin-2-il=cetona (compuesto D-1) (referencia)

El compuesto C-1 (263 mg, 0,80 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (2,6 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3,5 h. En enfriamiento con hielo, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua (6,0 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto D-1 (140 mg, 64 %).

1H RMN (DMSO-afe) 56,56 (dd, J = 3,5 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 3,5 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,94-8,08 (m, 2H), 8,05 (s a, 2H), 8,57 (ddd, J = 5,0 Hz, 1,7 Hz, 0,9 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 272 [M+H]+.

[Ejemplo 6] Producción de 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-il=piridin-3-il=cetona (compuesto D-2) (referencia)

El compuesto C-2 (207 mg, 0,63 mmol) obtenido en el Ejemplo 2 se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (2,0 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3,5 h. En enfriamiento con hielo, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua (3,0 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto D-2 (127 mg, 74 %).

1H RMN (DMSO-afe) 56,40 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 3,5 Hz, 0,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,8 Hz, 0,4 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,0 Hz, 4,9 Hz, 0,6 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,0 Hz, 2,2 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (s a, 2H), 8,60 (dd, J = 4,9 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 2,2 Hz, 0,6 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 272 [M+H]+.

[Ejemplo 7] Producción de 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (compuesto D-3) -(1) (referencia)

El compuesto C-3 (30 mg, 0,09 mmol) obtenido en el Ejemplo 3 se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 h. En enfriamiento con hielo, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua (0,5 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto D-3 (22 mg, 87 %).1

1H RMN (CDCh) 5 1,68-1,95(m, 4H), 2,99 (tt, J = 11,0 Hz, 3,9 Hz, 1H), 3,40 (dt, J = 11,6 Hz, 2,4 Hz, 2H), 4,02 (ddd, J = 11,6 Hz, 4,0 Hz, 2,4 Hz, 2H), 5,58 (s a, 2H), 6,56 (dd, J = 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H). LC/MS ESI(+) m/z 279 [M+H]+.

[Ejemplo 8] Producción del compuesto D-3 -(2) (referencia)

Una mezcla del Compuesto C-3 (80 g, 0,24 mol) obtenido en el Ejemplo 3, ácido clorhídrico concentrado (200 ml) y agua (200 ml) se agitó a 95 - 108 °C durante 4 h mientras que se evaporaron las sustancias de bajo punto de ebullición. A la mezcla se le añadió gota a gota a 95 °C agua tibia (80 ml) a 90 °C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min y a continuación a 85 °C durante 30 min, y se enfrió a 50 °C. Se añadió gota a gota metanol (240 ml). La mezcla se ajustó a pH 9,5 con una solución acuosa de hidróxido de sodio (8 mol/l), se enfrió a 5 °C, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con una solución acuosa de metanol al 10 % fría, y se secó a presión reducida para dar el compuesto D-3 (61 g, 92 %).

[Ejemplo 9] Producción del compuesto D-3 -(3) (referencia)

El compuesto C-4 (50 mg, 0,13 mmol) obtenido en el Ejemplo 4 se disolvió en ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 h. En enfriamiento con hielo, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de capa fina sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto D-3 (21 mg, 59 %).

[Ejemplo 10] Producción de N-[4-(furan-2-il)-5-(tetrahidrofuran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-metilpiridin-3-carboxamida (compuesto IA) monohidrato

Una mezcla del compuesto D-3 (500 g, 1,80 mol) obtenido en el Ejemplo 7, carbón activado (C2, 25 g) y DMF (1,3 l) se agitó a 60 °C durante 1 h. El carbón activado se eliminó por filtración a la misma temperatura, al filtrado se le añadieron ácido 6-metilnicotínico (419 g, 3,06 mol), CDI (495 g, 3,06 mol) y DMF (875 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a 60 °C, se añadieron carbón activado (C2, 50 g) y DMF (250 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. El carbón activado se eliminó por filtración a la misma temperatura, y se lavó con DMF (500 ml) a la misma temperatura. El filtrado se enfrió a 40 °C, se añadió gota a gota agua (1,5 l) durante 30 min con agitación a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Además, se añadió agua (1,5 l) gota a gota. La mezcla se enfrió a 5 °C, se agitó durante 6 h, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con una solución acuosa de metanol al 50 % fría (1,0 l), y se secó a presión reducida para dar el compuesto monohidrato IA (619 g, rendimiento del 84 %).

[Ejemplo 11] Producción del cristal monohidrato del compuesto IA (cristal HA) (referencia)

El monohidrato del Compuesto IA (80 g, 0,19 mol) obtenido en el Ejemplo 10 se disolvió en un disolvente mixto de agua (0,56 L) y acetona (2,24 L) a 55 °C, se añadió carbón activado (C2, 8 g) y la mezcla se agitó durante 30 min. El carbón activado se eliminó por filtración a la misma temperatura y se lavó con una solución acuosa de acetona al 80 % tibia (0,16 l). El cristal HA (0,40 g) obtenido en el Ejemplo 13 se añadió como un cristal de siembra mientras se agitaba el filtrado a 40 °C, y la mezcla se enfrió a 0 °C durante 3 h, y se agitó a la misma temperatura durante 15 h. El sólido precipitado se recogió por filtración, el sólido obtenido se lavó con una solución acuosa de acetona al 50 % fría (0,10 l), y se secó a presión reducida a 45 °C durante 48 h para dar el cristal HA del compuesto IA (72 g, rendimiento del 90 %). Resultados de la medición de difracción de polvo de rayos X: picos en ángulos de difracción (20) = 8,1, 12,0, 14,7, 16,3, 21,1,21,8, 23,0, 24,4, 24,7, 28,3° (véase la figura 1).

Resultados de la medición del análisis térmico (DSC): picos endotérmicos a aproximadamente 133 °C y aproximadamente 209 °C.

[Ejemplo 12] Producción del cristal anhídrido del compuesto IA (cristal A) (referencia)

El monohidrato del Compuesto IA (300 g, 0,72 mol) obtenido en el Ejemplo 10 se disolvió en alcohol isobutílico (8,1 l) a 80 °C, se añadió carbón activado (C2, 30 g) y la mezcla se agitó durante 30 min. El carbón activado se eliminó por filtración a la misma temperatura, y se lavó con alcohol isobutílico tibio (0,6 l). El cristal A (1,5 g) obtenido en el Ejemplo 14 se añadió como cristal de siembra al filtrado mientras se agitaba el filtrado a 70 °C. La mezcla se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 1 h, se enfrió a 5 °C durante 6 h, y se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración, el sólido obtenido se lavó con alcohol isobutílico frío (0,60 l), y se secó a presión reducida a 50 °C para dar el cristal A (262 g, rendimiento del 93 %). Resultados de la medición de difracción de polvo de rayos X: picos en ángulos de difracción (20) = 8,3, 12,6, 16,5, 19,1, 19,5, 20,8, 21,2, 22,4, 23,8, 27,0° (véase la figura 2).

Resultados de la medición del análisis térmico (DSC): pico endotérmico a aproximadamente 210 °C.

[Ejemplo 13] Producción de cristal de siembra de cristal HA (referencia)

El monohidrato del Compuesto IA (550 g, 1,38 mol) obtenido en el Ejemplo 10 se disolvió en un disolvente mixto de agua (1,1 l) y etanol (9,9 l) a 80 °C. La solución se añadió gota a gota al agua (1,1 l) durante 20 min, y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1,5 h, y también a 0 °C durante 2,5 h. El sólido precipitado se recogió por filtración, el sólido obtenido se lavó con un disolvente mixto (400 ml) de agua fría (320 ml) y etanol frío (80 ml), y se secó a presión reducida a 55 °C para dar el cristal HA (525 g, rendimiento del 95 %).

El cristal HA (515 g) se pulverizó por un molino de chorro y se usó el cristal pulverizado como un cristal de siembra. Resultados de la medición de difracción de polvo de rayos X: picos en ángulos de difracción (20) = 8,1, 12,0, 14,7, 16,3, 21,1,21,8, 23,0, 24,4, 24,7, 28,3°.

[Ejemplo 14] Producción de cristal de siembra de cristal A (referencia)

El monohidrato del Compuesto IA (40 g, 96 mmol) obtenido en el Ejemplo 10 se disolvió en alcohol isobutílico (1,2 l) a 80 °C, y la solución se enfrió a 5 °C durante 8 h. La solución se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 16 h, el sólido precipitado se recogió por filtración, el sólido obtenido se lavó con alcohol isobutílico frío (80 ml), y se secó a presión reducida a 50 °C para dar el cristal A (37 g, rendimiento del 95 %). El cristal A (34 g) se pulverizó en un molino a chorro. El cristal pulverizado se usó como un cristal de siembra. Resultados de la medición de difracción de polvo de rayos X: picos en ángulos de difracción (20) = 8,3, 12,6, 16,5, 19,1, 19,5, 20,8, 21,2, 22,4, 23,8, 27,0°.

(Ejemplo de referencia 1) Producción de 1-ferc-butil-3-(furan-2-il)carboniltiourea (compuesto A-1)

Se suspendió tiocianato de sodio (0,91 g, 11 mmol) en THF (5,0 ml), se añadió cloruro de 2-furoílo (1,0 ml, 10 mmol) a 40 °C, y la mezcla se agitó durante 10 min. Después del enfriamiento en hielo, se añadió ferc-butilamina (1,1 ml, 11 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 30 min. Se añadió agua (10,0 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (5,0 ml), y se secó a presión reducida para dar el compuesto A-1 (1,86 g, 81 %).

1H RMN (CDCla) 5 1,59 (s, 9H), 6,59 (dd, J = 3,6 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 3,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,7 Hz, 0,8 Hz, 1H), 8,86 (s a, 1H), 10,62 (s a, 1H). LC/MS (ESI(+)) m/z 227 [M+H]+.

(Ejemplo de referencia 2) Producción de 1 -(1 -metil-1 -feniletil)-3-(furan-2-il)carboniltiourea (compuesto A-2)

Se suspendió tiocianato de sodio (922 mg, 11 mmol) en THF (5,0 ml), se añadió cloruro de 2-furoílo (1,0 ml, 10 mmol) a 40 °C, y la mezcla se agitó durante 10 min. Después del enfriamiento con hielo, se añadió 1 -metil-1 -feniletilamina (1,5 ml, 11 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió agua (10,0 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadió etanol (3,0 ml) al residuo obtenido y la mezcla se agitó, y el sólido precipitado se recogió por filtración, y se secó a presión reducida para dar el compuesto A-2 (1,85 g, 63 %).

1H RMN (CDCla) 5 1,90 (s, 6H), 6,60 (dd, J = 3,6 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,20-7,42 (m, 5H), 7,33 (dd, J = 3,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,7 Hz, 0,8 Hz, 1H), 8,91 (s a, 1H), 11,05 (s a, 1H).

(Ejemplo de referencia 3) Producción del compuesto IA por el procedimiento descrito en el documento WO2005/063743 (producción del 0,5 etanolato del compuesto IA (cristal EA))

De la misma manera que en el Ejemplo 504 del documento WO 2005/063743, se obtuvo el compuesto IA en forma de un sólido de color marrón pálido. Se confirmó que sólido obtenido es el cristal 0,5 etanolato del compuesto IA (cristal EA) a partir de diversos datos del espectro (espectro de 1H RMN, difracción de polvo de rayos X, análisis térmico, análisis elemental y similares).

Resultados de la medición de difracción de polvo de rayos X: picos en ángulos de difracción (20) = 7,4, 9,0, 10,0, 12,7, 16,3, 17,7, 19,3, 19,8, 23,9, 27,2° (véase la figura 3).

Resultados de la medición del análisis térmico (DSC): picos endotérmicos a aproximadamente 154 °C, aproximadamente 198 °C y aproximadamente 208 °C.

Ejemplo experimental 1: Prueba de estabilidad (referencia)

El cristal A obtenido en el Ejemplo 12 se conservó en las condiciones de 40 °C/75 % de HR (humedad relativa) y 40 °C/90 % de HR (humedad relativa) durante 6 meses cada uno, y se midió la difracción de polvo de rayos X. Cuando se comparó con el patrón de difracción en el momento del inicio de la conservación, el patrón de difracción no mostró ningún cambio en ambas condiciones. Se confirmó que el cristal A es estable incluso después de la conservación a largo plazo en condiciones humidificadas de 40 °C/75 % de HR (humedad relativa) y 40 °C/90 % de HR (humedad relativa).

El cristal de HA obtenido en el Ejemplo 11 se conservó durante 2 semanas a 60 °C, y a continuación se midió la difracción de polvo de rayos X. Cuando se compara con el patrón de difracción en el momento del inicio de la conservación, se confirmó que el patrón de difracción después de la conservación muestra una característica del pico de difracción del cristal. Es decir, se considera que una parte de cristal de HA experimenta la transición de cristal a un cristal A a 60 °C.

Ejemplo experimental 2: Prueba de capacidad de absorción (referencia)

El cristal HA y el cristal A obtenidos en los Ejemplos 11 y 12 se administraron por vía oral a ratas macho respectivamente, se evaluaron las cinéticas plasmáticas del compuesto IA. Los resultados se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.

[Tabla 1]

[Tabla 2]

Tabla 2 Cinética plasmática del cristal A

Como resultado, el cristal HA y el cristal A mostraron buena biodisponibilidad, y se confirmó que tienen propiedades superiores como productos farmacéuticos.

La concentración plasmática aumentó más rápidamente en el cristal A que en el crista1HA.

Aplicabilidad industrial

Según la presente invención, se puede proporcionar un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (I), que tiene una acción antagonista del receptor A²A de adenosina y es útil como agente terapéutico para, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, resistencia analgésica a opioides, migraña, trastorno del movimiento, depresión, trastorno de ansiedad y similares. Los procedimientos de producción de la presente invención son útiles como procedimientos de producción industrial de una sustancia farmacológica de un producto farmacéutico. Además, una forma de cristal de un compuesto representado por la fórmula (IA) o un monohidrato del mismo de la presente invención es útil como una sustancia farmacológica de un producto farmacéutico.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (C), que comprende (i) una etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (A) y a compuesto representado por la fórmula (B):

donde R1 representa furilo, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno representa alquilo inferior o arilo, R2 representa piridilo o tetrahidropiranilo, y X1 representa halógeno.

2. El procedimiento de producción según la reivindicación 1 que comprende además la producción de un compuesto representado por la fórmula (I)

donde R1 y R2 son cada uno como se han definido anteriormente, R3 representa arilo, aralquilo, un grupo heterocíclico aromático, heterociclilalquilo aromático, heterociclilalquilo alifático o tetrahidropiraniloxi, o estos grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior o morfolino; alcoxi inferior; alcanoílo inferior; y vinilo,

donde el procedimiento de producción comprende además (ii) una etapa de obtención de un compuesto representado por la fórmula (D) mediante el tratamiento de un compuesto representado por la fórmula (C) con un ácido:

donde R1, R2, R4, R5 y R6 son cada uno como se han definido anteriormente y (iii) una etapa de obtención de un compuesto representado por la fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula (D) y un compuesto representado por la fórmula (E):

donde Y representa halógeno o hidroxi, y R1, R2 y R3 son cada uno como se han definido anteriormente.

3. El procedimiento de producción según la reivindicación 2, donde el ácido en la etapa (ii) es ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.

4. El procedimiento de producción según la reivindicación 2 o 3, donde Y es hidroxi.

5. El procedimiento de producción según la reivindicación 4, donde la reacción en la etapa (iii) se realiza en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) o anhídrido propilfosfónico.

6. El procedimiento de producción según la reivindicación 4, donde la reacción en la etapa (iii) se realiza en presencia de CDI.

7. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, donde R1 es 2-furilo, R2 es 4-tetrahidropiranilo, y R3 es 2-metilpiridin-5-ilo.