ES2937823T3 - Forma sólida del derivado de azetidina y método de preparación del mismo y uso del mismo - Google Patents

Forma sólida del derivado de azetidina y método de preparación del mismo y uso del mismo Download PDF

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Shihu Jiao
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Abstract

La presente invención se refiere a una forma sólida de un compuesto de fórmula (I), un método para preparar la forma sólida, una composición farmacéutica que comprende la forma sólida y el uso de la forma sólida en el tratamiento de Janus quinasa (JAK)- enfermedades asociadas, incluyendo, por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cánceres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma sólida del derivado de azetidina y método de preparación del mismo y uso del mismo
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con una forma sólida de 2-(3-(4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-M)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (en lo sucesivo denominado "el compuesto de Fórmula (I)"), un método de preparación para el mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo, y el uso del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con Janus quinasa (JAK) que comprende, por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cánceres.
Antecedentes de la invención
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por lesiones articulares. Sus principales manifestaciones clínicas son tumefacción articular y dolor en la membrana sinovial de las articulaciones pequeñas, seguido de destrucción del cartílago y estrechamiento del espacio articular, y rigidez, deformidad y disfunción tardía articular, etc. debido a la destrucción y reabsorción ósea severa. En China, la rata de prevalencia de la artritis reumatoide es del 0.24 al 0.5 %, y se presenta con mayor frecuencia en mujeres que en hombres (aproximadamente de 2-3:1), y ocurre en todas las edades (la mayoría entre los 20 y 50 años). En la actualidad, no existe una buena cura radical de la enfermedad que se asocia con altas ratas de recurrencia, discapacidad y mal pronóstico.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) son los fármacos preferidos para el tratamiento de esta enfermedad. Actúa principalmente inhibiendo la actividad de la ciclooxigenasa y reduciendo la síntesis de prostaglandinas. Por lo tanto, podría aliviar el dolor y la inflamación de las articulaciones y mejorar las funciones de las articulaciones en pacientes que padecen artritis reumatoide. Pero no puede detener la progresión de la enfermedad y puede causar una variedad de efectos tóxicos y secundarios significativos después de la administración a largo plazo. Los productos biológicos también se pueden utilizar para el tratamiento, pero los costes en la producción de los mismos y en el tratamiento son inasequibles para el público. El documento WO2010/039939 divulga derivados heterocíclicos como inhibidores de la quinasa JAK.
Janus quinasa (JAK) es una proteína quinasa tirosina de tipo no receptor y pertenece a la familia de las proteínas quinasas. La familia de quinasas Janus juega un papel en la regulación dependiente del factor de proliferación celular de la respuesta inmune. El compuesto de Fórmula (I) siguiente es un inhibidor de JAK1/2 y tiene ventajas significativas en términos de actividad y toxicidad:
Figure imgf000002_0001
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención proporciona formas cristalinas del siguiente compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para la preparación de las formas cristalinas de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cualquiera o más de las formas cristalinas de la presente invención y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de las formas cristalinas o composiciones farmacéuticas de la presente invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK.
Otro aspecto de la presente invención proporciona las formas cristalinas o composiciones farmacéuticas de la presente invención para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el compuesto cristalino de fórmula (I) para uso en un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una o más formas cristalinas o composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Las formas cristalinas preferidas de la presente invención no sólo tienen efectos excelentes y efectos secundarios y tóxicos más bajos en la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK, sino que también tienen otras ventajas. Por ejemplo, las formas cristalinas preferidas del compuesto de fórmula (I) de la presente invención tienen excelentes propiedades físicas (que incluyen solubilidad, rata de disolución, estabilidad a la luz, baja higroscopicidad, resistencia a altas temperaturas, alta resistencia a la humedad, fluidez, estabilidad térmica y similares), y las formas cristalinas preferidas de la presente invención pueden tener propiedades superiores en términos de biodisponibilidad, estabilidad física y/o química, solubilidad en lípidos y facilidad de preparación. Las formas cristalinas preferidas de la presente invención son más adecuadas y convenientes para la producción a gran escala y para preparar una formulación, pueden reducir la irritación y mejorar la absorción, resolver problemas en ratas metabólicas, disminuir significativamente la toxicidad, mejorar la seguridad y garantizar de manera efectiva la calidad y la eficacia de los productos farmacéuticos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma cristalina A del compuesto de fórmula (I).
La figura 2 muestra un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina A del compuesto de fórmula (I).
La figura 3 muestra un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma cristalina A del compuesto de fórmula (I).
La figura 4 muestra un espectro de XRPD de la forma cristalina B del compuesto de fórmula (I).
La figura 5 muestra un gráfico de DSC de la forma cristalina B del compuesto de fórmula (I).
La figura 6 muestra un gráfico TGA de la forma cristalina B del compuesto de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina lo contrario en el contexto, se pretende que todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tengan el mismo significado que comúnmente entiende una persona experimentada en la técnica. Las referencias a las técnicas empleadas aquí pretenden referirse a las técnicas tal como se entienden comúnmente en la técnica, incluidas aquellas variaciones de técnicas o sustituciones de técnicas equivalentes que serían evidentes para una persona experimentada en la técnica. Si bien se cree que los siguientes términos serán fácilmente entendidos por una persona experimentada en la técnica, las siguientes definiciones se presentan no obstante para ilustrar mejor la presente invención.
Los términos "contienen", "incluyen", "comprenden", "tienen" o "se relacionan con", así como otras variaciones utilizadas aquí, son inclusivos o abiertos, y no excluyen elementos o etapas de métodos adicionales no enumerados. La palabra "aproximadamente", tal como se utiliza aquí, se refiere a, como apreciará una persona experimentada en la técnica, un intervalo dentro del error estándar aceptable de un valor, como ± 0.05, ± 0.1, ± 0.2, ± 0.3, ± 0.5, ± 1, ± 2 o ± 3, etc.
El término "forma sólida", tal como se usa aquí, incluye todas las formas sólidas de los compuestos de fórmula (I), como una forma cristalina o una forma amorfa.
El término "amorfo" como se usa aquí se refiere a cualquier sustancia sólida que carece de orden en tres dimensiones. En algunos casos, los sólidos amorfos se pueden caracterizar mediante técnicas conocidas, que incluyen análisis de difracción de cristal XRPD, análisis espectral de resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR), calorimetría diferencial de barrido (DSC) o alguna combinación de estas técnicas. Como se ilustra a continuación, los sólidos amorfos dan espectros de XRPD sin picos característicos claros de difracción.
El término "forma cristalina" o "cristal" como se usa aquí se refiere a cualquier sustancia sólida que muestre un orden tridimensional, que, en contraste con una sustancia sólida amorfa, da un espectro XRPD distintivo con picos nítidos y definidos.
El término "espectro de difracción de rayos X en polvo (espectro XRPD)", como se usa aquí, se refiere al difractograma observado experimentalmente o a los parámetros, datos o valores derivados del mismo. Los espectros de XRPD generalmente se caracterizan por las posiciones de los picos (abscisa) y las intensidades de los picos (ordenada).
El término "20", tal como se aquí, se refiere a la posición pico en grados (°) en función de la configuración del experimento de difracción de rayos X y generalmente es la unidad sobre la abscisa en patrones de difracción. La configuración experimental requiere que si un reflejo se difracta cuando el haz entrante forma un ángulo theta (0) con un cierto plano de red, el haz reflejado se registra en un ángulo 2 theta (20). Debe entenderse que la referencia aquí a valores 20 específicos para una forma cristalina específica pretende significar los valores 20 (en grados) medidos usando las condiciones experimentales de difracción de rayos X como se describe aquí. Por ejemplo, como se describe aquí, se utilizó Cu-Ka (Kal (A): 1.540598 y Ka2 (A): 1.544426 A) como fuente de radiación.
El término "gráfico de calorimetría de barrido diferencial (DSC)", como se usa aquí, se relaciona con una curva registrada en un calorímetro de barrido diferencial.
El término "gráfico de análisis termogravimétrico (TGA)", como se usa aquí, se refiere a una curva registrada sobre un analizador termogravimétrico.
Como se usa aquí, el término "esencialmente el mismo" significa que se tienen en cuenta la posición típica del pico y/o la variabilidad de la intensidad. Por ejemplo, para los picos de difracción de rayos X, una persona experimentada en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) mostrarán cierta variabilidad, normalmente de 0.1 a 0.2 grados, y el aparato para medir la difracción también puede dar lugar a alguna variabilidad. Además, una persona experimentada en la técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos variarán debido a la diferencia entre los aparatos, así como el grado de cristalinidad, orientación preferida, superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por las personas experimentados en la técnica, y deben tomarse como solo medidas cualitativas.
El término "alcohol", tal como se usa aquí, significa preferiblemente alcoholes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, incluidos, pero no limitados a, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (isopropanol), 1-butanol, 2-butanol y ferf-butanol.
El término "nitrilo", como se usa aquí, significa preferiblemente nitrilos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, incluidos, pero no limitados a, acetonitrilo y propionitrilo.
El término "amida", tal como se usa aquí, significa preferiblemente amidas que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, incluidas, pero no limitadas a, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida.
El término "cetona", como se usa aquí, significa preferiblemente cetonas que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, incluidos, pero no limitados a, acetona, butanona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y dietilcetona.
El término "éter", como se usa aquí, significa preferiblemente éteres que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, incluidos éteres de cadena y éteres cíclicos (por ejemplo, furanos (incluidos tetrahidrofuranos) y dioxanos), incluidos específicamente, pero no limitados a, éter dietílico, éter diisopropílico, metilo ferf-butil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, ciclopentil metil éter, anisol y dimetoxietano.
El término "éster", como se usa aquí, significa preferentemente ésteres que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, incluidos, pero no limitados a, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, isopropionato de etilo, carbonato de dimetilo y acetato de butilo.
El término "alcano halogenado", como se usa aquí, significa preferiblemente alcanos halogenados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, incluidos, pero no limitados a, diclorometano, triclorometano (cloroformo).
La forma sólida preparada (preferiblemente forma cristalina) se puede aislar y recuperar por métodos que incluyen decantación, centrifugación, evaporación, filtración por gravedad, filtración por succión o cualquier otra técnica para el aislamiento de sólidos bajo presión o bajo presión reducida. El sólido aislado se puede secar opcionalmente. El "secado" en la presente invención se puede llevar a cabo bajo explosión o presión reducida (preferiblemente bajo vacío), a cualquier temperatura (preferiblemente a temperatura ambiente), hasta que la cantidad de disolvente residual se reduzca al nivel dentro de los intervalos aceptables dados en las normas de la Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano ("ICH"). La cantidad de disolvente residual depende del tipo de disolvente, pero no supera aproximadamente 5000 ppm, o preferiblemente aproximadamente 4000 ppm, o más preferiblemente aproximadamente 3000 ppm. El secado puede llevarse a cabo en un secador de bandeja, horno de vacío, horno de aire, secador bajo vacío de cono, secador bajo vacío rotatorio, secador de lecho fluidizado, secador instantáneo giratorio, secador instantáneo o similar. El secado se puede llevar a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 100 ° C, inferior a aproximadamente 80 ° C, inferior a aproximadamente 60 ° C, inferior a aproximadamente 50 ° C, inferior a aproximadamente 30 ° C, o cualquier otra temperatura adecuada a presión atmosférica o bajo una presión reducida (preferiblemente bajo vacío) durante cualquier período deseado (por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 24 horas o toda la noche) hasta lograr el resultado deseado. El secado puede llevarse a cabo en cualquier momento deseado hasta que se logre la calidad deseada del producto. El producto seco puede someterse opcionalmente a un procedimiento de reducción de tamaño para producir los tamaños de partículas deseados. La molienda o micronización se puede realizar antes del secado o después de completar el secado del producto. Las técnicas que se pueden usar para la reducción del tamaño de las partículas incluyen, pero no se limitan a, molienda con bolas, molienda con rodillos y molienda con martillo, así como molienda con chorro.
Forma cristalina y método de preparación de esta
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la forma cristalina A del compuesto de fórmula (I), y el espectro de XRPD de la forma cristalina A comprende picos en ángulos de difracción (20) de 10.2 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.5 ± 0.2 y 19.9 ± 0.2 grados (°). Preferiblemente, el espectro de XRPD de la forma cristalina A comprende picos en ángulos de difracción (20) de 10.2 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 23.0 ± 0.2 y 26.8 ± 0.2 grados.
Más preferentemente, el espectro de XRPD de la forma cristalina A comprende picos caracterizados por los siguientes parámetros:
20 (°) Espaciado interplanar d (A) Intensidad relativa I/I0 (%)
10.2 ± 0.2 8.7 ± 0.5 15.9 ± 0.5
11.5 ± 0.2 7.7 ± 0.5 71.5 ± 0.5
13.5 ± 0.2 6.6 ± 0.5 50.2 ± 0.5
14.6 ± 0.2 6.1 ± 0.5 27.1 ± 0.5
17.8 ± 0.2 5.0 ± 0.5 92.3 ± 0.5
18.5 ± 0.2 4.8 ± 0.5 100.0 ± 0.5
18.7 ± 0.2 4.8 ± 0.5 18.4 ± 0.5
19.9 ± 0.2 4.5 ± 0.5 78.6 ± 0.5
20.5 ± 0.2 4.3 ± 0.5 52.6 ± 0.5
21.0 ± 0.2 4.2 ± 0.5 12.2 ± 0.5
21.2 ± 0.2 4.2 ± 0.5 14.9 ± 0.5
22.3 ± 0.2 4.0 ± 0.5 1.7 ± 0.5
23.0 ± 0.2 3.9 ± 0.5 92.3 ± 0.5
23.6 ± 0.2 3.8 ± 0.5 1.2 ± 0.5
24.7 ± 0.2 3.6 ± 0.5 5.1 ± 0.5
25.2 ± 0.2 3.5 ± 0.5 2.1 ± 0.5
(continuación)
20 (°) Espaciado interplanar d (A) Intensidad relativa I/I0 (%)
25.5 ± 0.2 3.5 ± 0.5 8.2 ± 0.5
26.1 ± 0.2 3.4 ± 0.5 1.9 ± 0.5
26.8 ± 0.2 3.3 ± 0.5 22.2 ± 0.5
27.3 ± 0.2 3.3 ± 0.5 10.4 ± 0.5
27.7 ± 0.2 3.2 ± 0.5 9.2 ± 0.5
En realizaciones preferidas, el espectro XRPD de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 1. En las realizaciones más preferidas, el espectro XRPD de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) muestra las posiciones de los picos esencialmente iguales a las que se muestran en la Figura 1.
En realizaciones preferidas, el gráfico DSC de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención comprende un pico característico a (190.6 ± 0.5)-(194.5 ± 0.5) ° C.
En realizaciones más preferidas, el gráfico de DSC de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) comprende un pico característico a una temperatura esencialmente igual a la que se muestra en la Figura 2. En las realizaciones más preferidas, la posición característica del pico en el gráfico de DSC de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) es esencialmente igual a la que se muestra en la Figura 2.
En realizaciones preferidas, el gráfico TGA de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención comprende dos picos característicos a 272.7 ± 0.5 ° C y 347.2 ± 0.5 ° C, respectivamente.
En realizaciones más preferidas, el gráfico TGA de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) comprende picos característicos a una temperatura esencialmente igual a la que se muestra en la Figura 3. En las realizaciones más preferidas, las posiciones de los picos característicos en el gráfico TGA de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) son esencialmente iguales a las que se muestran en la Figura 3.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para la preparación de la forma cristalina A como se mencionó anteriormente, y el método incluye, pero no se limita a, un método de enfriamiento natural y un método de adición de antidisolvente.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para la preparación de la forma cristalina A como se mencionó anteriormente, y el método es un método de enfriamiento natural, que comprende agregar el compuesto de Fórmula (I) a un disolvente, calentarlo y agitarlo para disolverlo, luego eliminando el calentamiento y permitiendo que la solución resultante se enfríe bajo agitación, y filtrando el sólido precipitado de la solución para producir la forma cristalina A.
En realizaciones preferidas, el disolvente incluye, pero no se limita a, un disolvente orgánico, tal como un disolvente de alcohol, un disolvente de nitrilo, un disolvente de cetona, un disolvente de éter, un disolvente de alcano halogenado, un disolvente de amida o un disolvente de éster y en particular, por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, etanol, metanol, 1-propanol (n-propanol), 1-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, butanona, diclorometano, triclorometano (cloroformo), N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetato de etilo o un disolvente mixto de dos o más de los disolventes anteriores. En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente mixto de un disolvente alcohólico y un disolvente de nitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente mixto de etanol y acetonitrilo.
En realizaciones preferidas, la relación peso/volumen (g/ml) del compuesto de Fórmula (I) al disolvente es de 1:1 a 1:80, preferiblemente de 1:5 a 1:30. En algunas realizaciones, la relación peso/volumen (g/mL) del compuesto de Fórmula (I) al disolvente es 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:40, 1:50, 1:60 o 1:70.
En realizaciones preferidas, cuando el disolvente es una mezcla de dos disolventes, la relación de volumen entre los dos disolventes es (1-30):(30-1). En algunas realizaciones, la relación de volumen entre los dos disolventes es 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 30:1,25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1 o 1:1.
En realizaciones preferidas, la temperatura al final del enfriamiento es de 10-30 ° C, por ejemplo, 20-25 ° C.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para la preparación de la forma cristalina A como se mencionó anteriormente, y es un método de adición de antidisolvente, que comprende disolver el compuesto de fórmula (I) en un buen disolvente y luego agregar un antidisolvente a la solución resultante, agitar para precipitar el sólido y filtrar los precipitados para obtener la forma cristalina A.
En realizaciones preferidas, el buen disolvente incluye, pero no se limita a, un disolvente orgánico, tal como un disolvente alcohólico, un disolvente de nitrilo, un disolvente de cetona, un disolvente de éter, un disolvente de alcano halogenado, un disolvente de amida o un disolvente de éster, y en particular, por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, etanol, metanol, 1-propanol (n-propanol), 1-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, butanona, diclorometano, triclorometano (cloroformo), dimetilformamida, dimetilacetamida, o acetato de etilo. En algunas realizaciones, el antidisolvente incluye, pero no se limita a, un disolvente inorgánico, por ejemplo, agua.
En realizaciones preferidas, la relación de volumen del buen disolvente al antidisolvente es (0.2-1): (1-20), preferiblemente 1:(1-10). En algunas realizaciones, la relación peso/volumen (g/mL) del compuesto de Fórmula (I) al buen disolvente es 1:(1-20), preferiblemente 1:(1-10).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la forma cristalina B del compuesto de fórmula (I), y el espectro de XRPD de la forma cristalina B comprende picos en ángulos de difracción (20) de 6.4 ± 0.2, 7.9 ± 0.2, 8.4 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.3 ± 0.2 y 19.1 ± 0.2 grados. Preferiblemente, el espectro de XRPD de la forma cristalina B comprende picos en ángulos de difracción (20) de 6.4 ± 0.2, 7.9 ± 0.2, 8.4 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.9 ± 0.2, 19.1 ± 0.2 y 23.5 ± 0.2 grados.
Más preferentemente, el espectro de XRPD de la forma cristalina B comprende picos caracterizados por los siguientes parámetros:
20 (°) Espaciado interplanar d (A) Intensidad relativa I/I0 (%)
6.4 ± 0.2 13.7 ± 0.5 8.0 ± 0.5
7.9 ± 0.2 11.1 ± 0.5 66.7 ± 0.5
8.4 ± 0.2 10.5 ± 0.5 39.6 ± 0.5
11.8 ± 0.2 7.5 ± 0.5 10.0 ± 0.5
12.7 ± 0.2 7.0 ± 0.5 11.0 ± 0.5
15.5 ± 0.2 5.7 ± 0.5 13.1 ± 0.5
16.0 ± 0.2 5.5 ± 0.5 44.2 ± 0.5
16.3 ± 0.2 5.4 ± 0.5 31.8 ± 0.5
16.9 ± 0.2 5.2 ± 0.5 13.2 ± 0.5
17.4 ± 0.2 5.1 ± 0.5 5.2 ± 0.5
18.4 ± 0.2 4.8 ± 0.5 3.8 ± 0.5
19.1 ± 0.2 4.6 ± 0.5 48.8 ± 0.5
19.5 ± 0.2 4.5 ± 0.5 15.7 ± 0.5
20.7 ± 0.2 4.3 ± 0.5 3.2 ± 0.5
21.3 ± 0.2 4.2 ± 0.5 8.0 ± 0.5
21.9 ± 0.2 4.1 ± 0.5 10.0 ± 0.5
22.4 ± 0.2 4.0 ± 0.5 16.9 ± 0.5
23.2 ± 0.2 3.8 ± 0.5 31.6 ± 0.5
23.5 ± 0.2 3.8 ± 0.5 100.0 ± 0.5
24.5 ± 0.2 3.6 ± 0.5 6.4 ± 0.5
26.0 ± 0.2 3.4 ± 0.5 2.2 ± 0.5
28.0 ± 0.2 3.2 ± 0.5 10.9 ± 0.5
En realizaciones preferidas, el espectro XRPD de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 4. En las realizaciones más preferidas, el espectro XRPD de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) muestra posiciones de pico esencialmente iguales a las que se muestran en la Figura 4.
En realizaciones preferidas, el gráfico DSC de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención comprende picos característicos a (77.5 ± 0.5)-(84.7 ± 0.5) ° C, (87.0 ± 0.5)-(97.3 ± 0.5) ° C y (192.1 ± 0.5)-(195.3 ± 0.5) ° C.
En una realización más preferida, el gráfico de DSC de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) comprende picos característicos a una temperatura esencialmente igual a la que se muestra en la Figura 5. En la realización más preferida, las posiciones de los picos característicos en el gráfico de DSC de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) son esencialmente iguales a las que se muestran en la Figura 5.
En realizaciones preferidas, el gráfico TGA de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención comprende tres picos característicos a 82.0 ± 0.5 ° C, 271.0 ± 0.5 ° C y 331.0 ± 0.5 ° C, respectivamente. En realizaciones más preferidas, el gráfico TGA de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) comprende picos característicos a una temperatura esencialmente igual a la que se muestra en la Figura 6. En la realización más preferida, las posiciones de los picos característicos en el gráfico TGA de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) son esencialmente iguales a las que se muestran en la Figura 6.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para la preparación de la forma cristalina B como se mencionó anteriormente, que comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (I) con un ácido en un disolvente orgánico, filtrar la sal precipitada y agregarla a un disolvente inorgánico para reaccionar con una base y filtrar el sólido precipitado para dar la forma cristalina B.
En realizaciones preferidas, el disolvente orgánico incluye, pero no se limita a, un disolvente de alcohol, un disolvente de nitrilo, un disolvente de cetona, un disolvente de éter, un disolvente de alcano halogenado, un disolvente de amida o un disolvente de éster y, en particular, por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, etanol, metanol, 1-propanol (n-propanol), 1-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, butanona, diclorometano, triclorometano (cloroformo), dimetilformamida, dimetilacetamida o acetato de etilo. En realizaciones preferidas, la relación peso/volumen (g/mL) del compuesto de Fórmula (I) al disolvente orgánico es 1:(1-60), preferiblemente 1:(5-30). En algunas realizaciones, la relación peso/volumen (g/mL) del compuesto de Fórmula (I) al disolvente orgánico es 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:40, 1:50 o 1:60.
En realizaciones preferidas, el compuesto de Fórmula (I) como se mencionó anteriormente se agrega al disolvente orgánico, seguido de calentamiento para disolver el compuesto de Fórmula (I).
En realizaciones preferidas, el disolvente inorgánico es preferiblemente agua.
En realizaciones preferidas, el ácido incluye, pero no se limita a, un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, y un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, preferiblemente ácido oxálico. En una realización preferida, la relación molar del compuesto de Fórmula (I) al ácido es 1:(1-10), preferiblemente 1:(1-4).
En realizaciones preferidas, la base incluye, pero no se limita a, amoníaco acuoso, una amina que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (trietilamina, diisopropiletilamina) y un hidróxido, un acetato, un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino (tal como sodio, potasio o cesio) o metales alcalinotérreos (como magnesio o calcio). En una realización preferida, se agrega una base para ajustar el pH de la solución a 7-11, preferiblemente 9-10.
Composición farmacéutica y método terapéutico
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cualquiera o más formas cristalinas de la presente invención y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el uso de formas cristalinas de la presente invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la forma cristalina A o la forma cristalina B de la presente invención para usar en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto cristalino de fórmula (I) para uso en un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de formas cristalinas de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades relacionadas con JAK, tales como, pero no limitadas a, enfermedades del sistema inmunitario (por ejemplo, rechazo de trasplantes de órganos), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriásica, diabetes tipo I, lupus, psoriasis), afecciones alérgicas (por ejemplo, asma, alergia alimentaria, dermatitis atópica y rinitis), enfermedades de la piel (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, erupción cutánea), tumores malignos sólidos y hematológicos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple) y trastornos mieloproliferativos (incluida la eritrocitosis, trombocitemia idiopática, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico o enfermedad sistemática de mastocitos). Particularmente, el compuesto de la presente invención es para el tratamiento de enfermedades relacionadas con JAK que incluyen, por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cánceres. Más particularmente, el compuesto de la presente invención es para el tratamiento de la artritis reumatoide.
El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a un diluyente, material auxiliar, excipiente o vehículo con el que se administra un agente terapéutico, y es, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humanos y/o animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden emplear en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, líquidos estériles, como agua y aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como el aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un portador de ejemplo cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas fisiológicas, así como las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también se pueden emplear como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, maltosa, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. La composición farmacéutica, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH. Las formulaciones orales pueden incluir portadores estándar como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc., de grado farmacéutico. Los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
La composición farmacéutica de la presente invención puede actuar sistémica y/o tópicamente. Con este fin, puede administrarse a través de una vía adecuada, como por inyección, administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o transdérmica, o administrarse por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, como una formulación oftálmica, o vía inhalación.
Para estas vías de administración, la composición de la presente invención se puede administrar en una forma de dosificación adecuada.
Tales formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a comprimidos, cápsulas, pastillas, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, inyecciones, elixires y jarabes.
Como se usa aquí, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, después de la administración, aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno a tratar.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, se puede administrar un solo bolo, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo, o la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Cabe señalar que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección que se va a aliviar, y pueden incluir dosis únicas o múltiples. Debe entenderse además que, para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la composición.
La cantidad administrada del compuesto de la presente invención dependerá del sujeto a tratar, la gravedad del trastorno o afección, la rata de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico que prescribe. Generalmente, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por día, por ejemplo, aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un humano de 70 kg, esto equivaldría a aproximadamente 0.007 mg a aproximadamente 3500 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 700 mg/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que, en otros casos, aún se pueden emplear dosis mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.
La cantidad o dosificación del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg, adecuadamente de 0.1 mg-500 mg, preferiblemente de 0.5 mg-300 mg, más preferiblemente de 1 mg-150 mg, particularmente de manera preferible de 1 mg-50 mg, por ejemplo, 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg y 25 mg, etc.
A menos que se indique lo contrario, el término "tratar" o "tratamiento", como se usa aquí, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o condición al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición.
Como se usa aquí, el término "sujeto" incluye un animal humano o no humano. Un sujeto humano de ejemplo incluye un sujeto humano que tiene una enfermedad (tal como la descrita aquí) (denominado paciente), o un sujeto normal.
El término "animal no humano", tal como se utiliza aquí, incluye todos los vertebrados, como los no mamíferos (por ejemplo, aves, anfibios, reptiles) y mamíferos, como primates no humanos, ganado y/o animales domésticos (como ovejas, perro, gato, vaca, cerdo y similares).
Ejemplos
La presente invención se explica con más detalle a continuación con referencia a los ejemplos, que se utilizan únicamente para ilustrar las soluciones técnicas de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de esta.
Ejemplo 1
El compuesto de Fórmula (I) (2 g) se añadió a 20 ml de acetonitrilo, se calentó a reflujo hasta que el sólido se disolvió por completo. Eliminando el calentamiento, la solución resultante se enfrió naturalmente de 20 a 25 ° C bajo agitación, produciendo precipitados. El sólido obtenido se filtró y se secó para proporcionar la forma cristalina A (1.36 g, rendimiento: aproximadamente 68 %).
La forma cristalina A obtenida se sometió a análisis XRPD y el espectro XRPD resultante se muestra en la Figura 1, que comprende picos en ángulos de difracción (20) of 10.2 0.2, 11.5 0.2, 13.5 0.2, 14.6 0.2, 17.8 0.2, 18.5 0.2, 18.7 0.2, 19.9 0.2, 20.5 0.2, 23.0 0.2 y 26.8 0.2 grados.
La forma cristalina A obtenida se sometió a análisis DSC y el gráfico resultante se muestra en la Figura 2. De acuerdo con este análisis, la forma cristalina A obtenida tenía un pico endotérmico a (190.6 ± 0.5)-(194.5 ± 0.5) ° C. La forma cristalina A obtenida se sometió a análisis TGA y el gráfico resultante se muestra en la Figura 3. De acuerdo con este análisis, la forma cristalina A obtenida tiene dos picos característicos, y las posiciones de los picos están a 272.7 ± 0.5 ° C y 347.2 ± 0.5 ° C, respectivamente.
Ejemplo 2
El compuesto de fórmula (I) (2 g) se añadió a una mezcla de 20 ml de etanol y acetonitrilo (relación de volumen: 1:1), se calentó a reflujo hasta que el sólido se disolvió por completo. Eliminando el calentamiento, la solución resultante se enfrió naturalmente de 20 a 25 ° C bajo agitación, produciendo precipitados. El sólido obtenido se filtró y se secó para proporcionar una forma cristalina (1.60 g, rendimiento: aproximadamente 80 %).
El espectro XRPD, el gráfico DSC y el gráfico TGA de la forma cristalina obtenida fueron sustancialmente los mismos que los del Ejemplo 1, lo que indica que se obtuvo la forma cristalina A.
Ejemplo 3
Se añadió el compuesto de Fórmula (I) (2 g) a 12 ml de N,N-dimetilformamida, se agitó hasta que el sólido se disolvió por completo. Luego, se añadieron gota a gota 48 ml de agua purificada a temperatura ambiente bajo agitación, produciendo precipitados. El sólido obtenido se filtró y se secó para proporcionar una forma cristalina (1.60 g, rendimiento: aproximadamente 80 %).
El espectro XRPD, el gráfico DSC y el gráfico TGA de la forma cristalina obtenida fueron sustancialmente los mismos que los del Ejemplo 1, lo que indica que se obtuvo la forma cristalina A.
Ejemplo 4
El compuesto de Fórmula (I) (5 g) se añadió a 60 ml de acetonitrilo y se disolvió por calentamiento y se añadió ácido oxálico (1.4 g) bajo reflujo para precipitar un sólido. Los precipitados se filtraron y se añadieron 50 ml de agua purificada a la torta de filtración obtenida. El pH se ajustó a 9-10 con amoníaco acuoso y se precipitó una forma cristalina agitando de 0 ° C a 25 ° C. Los precipitados se filtraron y secaron para proporcionar la forma cristalina B (4.5 g, rendimiento: aproximadamente 90 %).
La forma cristalina B obtenida se sometió a análisis XRPD y el espectro XRPD resultante se muestra en la Figura 4, que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 6.4 ± 0.2, 7.9 ± 0.2, 8.4 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.9 ± 0.2, 19.1 ± 0.2 y 23.5 ± 0.2 grados.
La forma cristalina B obtenida se sometió a análisis DSC y el gráfico resultante se muestra en la Figura 5. De acuerdo con este análisis, la forma cristalina B obtenida tuvo picos endotérmicos a (77.5 ± 0.5)-(84.7 ± 0.5) ° C, (87.0 ± 0.5) -(97.3 ± 0.5) ° C y (192.1 ± 0.5)-(195.3 ± 0.5) ° C.
La forma cristalina B obtenida se sometió a análisis TGA y el gráfico resultante se muestra en la Figura 6. De acuerdo con este análisis, la forma cristalina B obtenida tiene tres picos característicos, y las posiciones de los picos están a 82.0 ± 0.5 ° C, 271.0 ± 0.5 ° C y 331.0 ± 0.5 ° C, respectivamente.
Ejemplo experimental 1
Prueba de fluidez viscosa
Se llenó un recipiente de medida con la forma cristalina B (1.97 g) del compuesto de Fórmula (I) y se determinó que el volumen era de 7.62 ml sin aplicar ninguna fuerza externa. La densidad más aparente (es decir, densidad aparente) se calculó en 0.26 g/ml. El polvo se añadió lentamente a un embudo desde arriba de modo que el material que se escapaba del fondo del embudo formara una pila cónica sobre la superficie horizontal, y el diámetro del fondo del cono (2R) y la altura del cono (H) midieron 3.59 cm y 1.79 cm, respectivamente. Y el ángulo de reposo se calculó en 45 grados de acuerdo con la fórmula para calcular el ángulo de reposo (tan a = H/R).
Se llenó un recipiente de medida con la forma cristalina A (4.18 g) del compuesto de Fórmula (I), y se determinó que el volumen era de 9.78 ml sin aplicar ninguna fuerza externa. La densidad más aparente (es decir, densidad aparente) se calculó en 0.43 g/ml. El polvo se agregó lentamente a un embudo desde arriba para que el material que se escapaba del fondo del embudo formara una pila cónica en la superficie horizontal, y se midieron el diámetro del fondo del cono (2R) y la altura del cono siendo 2.91 cm y 1.46 cm, respectivamente. Y el ángulo de reposo se calculó en 45 grados de acuerdo con la fórmula para calcular el ángulo de reposo (tan a = H/R).
Los experimentos anteriores muestran que tanto la forma cristalina A como la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención tienen buena fluidez de partículas, lo cual es conveniente para mezclar directa y uniformemente con otros adyuvantes durante la preparación de una formulación y son beneficiosos a la mejora de la precisión del contenido de los ingredientes farmacéuticos activos. Específicamente, la forma cristalina A y la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención tienen buena fluidez durante la preparación de cápsulas, comprimidos y gránulos, y las partículas tienen una superficie lisa y no se aglomeran, lo que facilita su consumo a los pacientes.
Ejemplo experimental 2
Estabilidad fisicoquímica
La forma cristalina A y la forma cristalina B (aproximadamente 0.1 g, respectivamente) del compuesto de fórmula (I) preparado en los ejemplos de la presente invención se colocaron bajo condiciones de alta temperatura (60 ° C), alta humedad (92.5 %) o luz, respectivamente, durante 5 días, y las formas cristalinas se sometieron a análisis XRPD y HPLC antes y después de la colocación, respectivamente, para determinar los cambios en la forma cristalina y pureza. Los resultados experimentales se muestran en la siguiente tabla.
Cambios en Pureza relativa Forma cristalina Pureza HPLC
inicial (% de área) Condición de colocación la forma después de la cristalina colocación Forma cristalina A del compuesto 99.8 % Colocado bajo alta No
de Fórmula (I) temperatura (60 ° C) 100 %
durante 5 días
Forma cristalina A del compuesto 99.8 % Colocado bajo alta No
de Fórmula (I) humedad (92.5 %) 100 %
durante 5 días
Forma cristalina A del compuesto 99.8 % Colocado bajo No
de Fórmula (I) condiciones de luz 100 %
durante 5 días.
Forma cristalina B del compuesto Colocado bajo alta No
de Fórmula (I) 99.5 % temperatura (60 ° C) 100.04 %
durante 5 días
Forma cristalina B del compuesto 99.5 % Colocado bajo alta No
de Fórmula (I) humedad (92.5 %) 100 %
durante 5 días
Forma cristalina B del compuesto 99.5 % Colocado bajo No
de Fórmula (I) condiciones de luz 100 %
durante 5 días
* "Pureza relativa" se refiere a la relación de pureza HPLC después de la colocación a la pureza HPLC inicial.
A partir de los resultados anteriores, se puede ver que las formas cristalinas A y B del compuesto de fórmula (I) de la presente invención casi no tienen cambios en la pureza bajo alta temperatura, alta humedad o condiciones de luz, y no se producen cambios en la forma cristalina antes y después de la colocación, lo que indica que no solo las formas cristalinas A y B del compuesto de fórmula (I) de la presente invención son estables bajo condiciones de alta humedad, alta temperatura o luz, sino que además sus estabilidades no se ven afectadas por el aire (especialmente oxígeno) bajo tales condiciones. Por lo tanto, tienen estabilidades fisicoquímicas muy excelentes. En particular, la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención no solo se puede preparar directamente en alta pureza de acuerdo con el método de la presente solicitud, sino que también tiene una excelente estabilidad bajo alta temperatura, alta humedad y/o o condición de luz. Los resultados experimentales anteriores indican que las formas cristalinas del compuesto de fórmula (I) de la presente invención no tienen requisitos especiales sobre las condiciones de transporte y no requieren condiciones especiales tales como sellado, exclusión de luz, baja temperatura, etc. y puede garantizar la calidad y seguridad del producto incluso después del transporte y almacenamiento bajo condiciones de alta humedad, alta temperatura y/o luz (se puede garantizar que no se generen impurezas cuando las formas cristalinas del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención se colocan bajo condiciones de alta temperatura y/o alta humedad durante mucho tiempo), lo que garantiza la seguridad de la medicación clínica.
Ejemplo experimental 3
Prueba de hERG
Los efectos de las formas cristalinas del compuesto de Fórmula (I) sobre el canal de potasio hERG se determinaron usando un kit de ensayo bioquímico hERG con base en tecnología de polarización de fluorescencia (Kit de ensayo de polarización de fluorescencia Predictor™ hERG, Thermo Fisher) para evaluar el potencial de la forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) para inducir la prolongación del intervalo QT cardíaco. La forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) (concentración de prueba: 3, 10 y 30 j M ) se agregó a una placa de micropozos que contenía membrana celular hERG, seguido de un marcador con alta afinidad hERG. Después de incubar la placa de micropozos a 25 ° C durante 2 horas, se detectó el cambio del valor de polarización de la fluorescencia utilizando el lector multimodal BMG PHAREStar, se calculó el porcentaje de inhibición (%) a diferentes concentraciones y se obtuvo el intervalo de la mitad de la concentración inhibitoria máxima (IC50 ) de la forma cristalina del compuesto de Fórmula (I). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 resultados de la prueba hERG
Forma cristalina IC50 (jM)
Forma cristalina A >30
La prueba indica que la forma cristalina A del compuesto de fórmula (I) de la presente invención tiene una rata de inhibición de hERG de menos del 50 % a una concentración de 30 j M , y la forma cristalina A del compuesto de la presente invención tiene una IC50 de más de 30 j M , lo que indica que la forma cristalina A del compuesto de la presente invención no tiene toxicidad relacionada con hERG, y no causará efectos secundarios y tóxicos de prolongación del intervalo QT como medicamento clínico.
Ejemplo Experimental 4
Citotoxicidad
Las células se sembraron a una concentración de 2x104 células/pozo y se incubaron durante 4 horas a 37 ° C en una incubadora de CO2 al 5 %. Se añadió la forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención y se continuó la incubación durante 40 horas. Se retiró la solución de incubación y se añadió un medio completo (100 jl/pozo) a cada pozo de prueba y se incubó en la incubadora durante 0.5 a 1 hora. Luego, se le añadió solución de MTS (10 jl/pozo) y se continuó la incubación durante 4 horas en la incubadora. Se midió la absorbancia a 450 nm y se calculó el valor de IC50. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Resultados de la prueba de citotoxicidad
Forma cristalina IC 50 (| J M)
HEK293 HK-2 N2a Forma cristalina A >50 23.13 33.56 Nota: HEK293 es una célula de riñón embrionario humano; HK-2 es una célula tubular proximal humana; y N2a es una célula de neuroblastoma.
Los resultados muestran que la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención tiene baja citotoxicidad para diferentes tipos de células del cuerpo humano y, en particular, casi no tiene citotoxicidad para las células renales embrionarias humanas, lo que indica que la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención es muy seguro como medicamento clínico, y especialmente puede usarse con seguridad en pacientes con enfermedad renal.
Ejemplo Experimental 5
Ensayo de inhibición de la actividad enzimática de JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2
La forma cristalina del compuesto de Fórmula (I), una enzima, un sustrato y ATP se diluyeron a las concentraciones deseadas con el regulador en el Kit HTRF® KinEASETM-TK (Cisbio). Los primeros tres agentes se añadieron a una placa de pozos múltiples y se incubaron a temperatura ambiente después de mezclarlos homogéneamente. Se añadió ATP para iniciar la reacción de la quinasa y se llevó a cabo la incubación a temperatura ambiente. El reactivo de prueba del kit se utilizó para terminar la reacción y la incubación continuó a temperatura ambiente. Una vez completada la incubación, se midieron las señales de fluorescencia a 620 nm y 665 nm utilizando un lector de microplacas BMG PHERAstar FS, y se calcularon los valores de la concentración inhibitoria media (IC50 ). Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 Inhibición de la actividad de JAK
Forma cristalina JAK1 (IC 50 , nM) JAK2 (IC 50 , nM) JAK3 (IC 50 , nM) TYK2 (IC 50 , nM) Forma cristalina A 1.28 ± 0.17 0.65 ± 0.06 16.10 ± 1.55 22.80 ± 4.03
Los datos de la Tabla 3 muestran que la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) muestra una potente inhibición de la actividad quinasa JAK1 y JAK2, y tiene cierta selectividad en comparación con la inhibición de JAK3 y TYK2, la misma familia de quinasas JAK1 y JAK2, lo que indica que la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención tiene un gran potencial farmacodinámico frente a las dianas JAK1 y JAK2. Ejemplo Experimental 6
Efecto sobre la vía de señalización JAK/STAT en células Hep3B
Después de incubar la forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención con células Hep3B en una incubadora a 37 ° C, CO2 al 5 % durante 15 minutos, se añadieron 40 ng/pL de IL-6. Se continuó la incubación durante 30 minutos y se lisaron las células. El lisado se añadió al kit de ensayo AlphaLISA SureFire Ultra p-STAT3 (Tyr705) (PerkinElmer), se incubó a temperatura ambiente en la oscuridad, y se midieron las señales emitidas por las microesferas del receptor después de la absorción de energía, y se calculó la concentración inhibidora media (IC50 ) de inhibición de la fosforilación de STAT3. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4 Actividad inhibidora del compuesto sobre la fosforilación de STAT3
Forma cristalina p-STAT3 (IC 50 , nM)
Forma cristalina A 123.15 ± 18.32
Los datos de la Tabla 4 indican que la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención tiene una buena actividad inhibidora frente a la fosforilación de STAT3, una quinasa corriente abajo de la señal JAK/STAT en células Hep3B.
Ejemplo Experimental 7
Eficacia en el modelo de artritis inducida por colágeno (CIA) en ratas
Después de inmunizar ratas Lewis hembra dos veces con colágeno bovino tipo II para formar un modelo de CIA, las ratas se dividieron aleatoriamente en 4 grupos (el grupo vehículo y los grupos de la forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg), respectivamente), y las ratas no modeladas se tomaron como grupo normal. Los fármacos correspondientes se administraron por sonda una vez al día durante 14 días (D15-D28). La pata trasera se calificó para el índice de artritis durante la administración (los resultados se muestran en la Tabla 5); y después del final del experimento, se tomó la articulación del tobillo para análisis patológico (las puntuaciones patológicas promedio de las articulaciones de las patas traseras de las ratas se muestran en la Tabla 6).
Tabla 5 Puntuaciones del índice de artritis de la pata trasera de ratas modelo CIA durante la administración (X±SD)
Figure imgf000014_0002
Los resultados de las puntuaciones del índice de artritis de la pata trasera muestran que la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención puede aliviar la hinchazón de la articulación de la pata trasera de las ratas modelo CIA y reducir la puntuación del índice de artritis de los animales en una manera dependiente de la dosis. 3 mg/kg, 10 mg/kg de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención pueden reducir significativamente las puntuaciones del índice de artritis de la pata trasera durante D17-D28. 1 mg/kg de la forma A cristalina del compuesto de fórmula (I) de la presente invención reduce la puntuación del índice de artritis hasta cierto punto. A 10 mg/kg, las puntuaciones del índice de artritis se redujeron en la mayor medida.
Tabla 6 Puntuaciones patológicas medias de las articulaciones de las patas traseras en ratas modeladas con CIA
(X±SD)
Figure imgf000014_0001
Los resultados de las puntuaciones patológicas de las articulaciones de las patas traseras muestran que la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención puede aliviar la lesión de las articulaciones de las patas traseras de las ratas modelo CIA y reducir las puntuaciones patológicas medias de manera dependiente de la dosis. 3 mg/kg, 10 mg/kg de la forma A cristalina del compuesto de fórmula (I) de la presente invención pueden reducir significativamente las puntuaciones patológicas medias de inflamación articular, erosión del cartílago articular e hiperplasia/pannus sinovial. 1 mg/kg de la forma A cristalina del compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede reducir significativamente las puntuaciones patológicas medias de inflamación articular y erosión del cartílago articular, y reducir en cierta medida la puntuación patológica media de hiperplasia sinovial/pannus.
En resumen, en las ratas Lewis modeladas por CIA, la forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) de la presente invención puede reducir las puntuaciones del índice de artritis y reducir las puntuaciones patológicas medias (las puntuaciones patológicas medias de inflamación articular, erosión del cartílago articular, hiperplasia sinovial/pannus) de forma dependiente de la dosis. La forma cristalina del compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede ser eficaz a una dosis baja (por ejemplo, 1 mg/kg), y 10 mg/kg de forma cristalina del compuesto de fórmula (I) de la presente invención tiene el mejor efecto de mejora.
Las realizaciones específicas anteriores describen adicionalmente la presente invención en detalles. Sin embargo, el alcance del objeto de la presente invención mencionado anteriormente no debe interpretarse como limitado a los ejemplos anteriores, y las soluciones técnicas implementadas en base a la divulgación de la presente invención están todas dentro del alcance de la presente invención que está definido por las reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000015_0001
el espectro de XRPD de la forma cristalina A comprende picos en ángulos de difracción (20) de 10.2 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.5 ± 0.2 y 19.9 ± 0.2 grados; el espectro XRPD comprende preferentemente picos en ángulos de difracción (20) de 10.2 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 23.0 ± 0.2 y 26.8 ± 0.2 grados.
2. La forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, el espectro de XRPD del mismo comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 1, y preferiblemente las posiciones de los picos de XRPD son esencialmente iguales a las que se muestran en Figura 1.
3. La forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o 2, el gráfico DSC de la forma cristalina A comprende un pico característico a (190.6 ± 0.5)-(194.5 ± 0.5) ° C, preferentemente el gráfico DSC de la forma cristalina A comprende un pico característico a una temperatura esencialmente igual a la que se muestra en la figura 2, y preferiblemente la posición del pico característico en el gráfico de DSC de la forma cristalina A es esencialmente igual a la que se muestra en la figura 2.
4. La forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el gráfico TGA de la forma cristalina A comprende dos picos característicos a 272.7 ± 0.5 ° C y 347.2 ± 0.5 ° C, preferentemente el gráfico TGA de la forma cristalina A comprende picos característicos a una temperatura esencialmente igual a la que se muestra en la figura 3, y preferiblemente las posiciones de los picos característicos en el gráfico TGA de la forma cristalina A son esencialmente iguales a las que se muestran en la figura 3.
5. Un método para la preparación de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende agregar el compuesto de Fórmula (I) a un disolvente (preferiblemente un disolvente de alcohol, un disolvente de nitrilo, un disolvente de cetona, un disolvente de éter, un disolvente de alcano halogenado, un disolvente de amida, un disolvente de éster o un disolvente mixto formado por dos o más de los disolventes anteriores), calentando y agitando para disolverlo, luego eliminando el calentamiento y permitiendo que la solución resultante se enfríe bajo agitación y filtrando el precipitado sólido de la solución para obtener la forma cristalina A.
6. Un método para la preparación de la forma cristalina A del compuesto de Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende disolver el compuesto de Fórmula (I) en un buen disolvente (preferiblemente un disolvente de alcohol, un disolvente de nitrilo, un disolvente de cetona, un disolvente de éter, un disolvente de alcano halogenado, un disolvente de amida, un disolvente de éster), luego agregando un antidisolvente (preferiblemente agua) a la solución formada, agitando para permitir la formación de un precipitado sólido y filtrando el sólido precipitado para dar la forma cristalina A.
7. El método de la reivindicación 5 o 6, en donde la relación peso/volumen (g/mL) del compuesto de Fórmula (I) al disolvente es 1:1 a 1:80, preferiblemente 1:5 a 1:30, y preferiblemente 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:40, 1:50, 1:60 o 1:70.
8. El método de la reivindicación 5 o 6, en donde el disolvente es un disolvente mixto de dos disolventes, la relación de volumen entre los dos disolventes es (1-30):(30-1), y preferiblemente 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 30:1, 25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1 o 1:1.
9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde la temperatura al final del enfriamiento es de 10-30 ° C, por ejemplo, 20-25 ° C.
10. Forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000016_0001
el espectro de XRPD de la forma cristalina B comprende picos en ángulos de difracción (20) de 6.4 ± 0.2, 7.9 ± 0.2, 8.4 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.3 ± 0.2 y 19.1 ± 0.2 grados; el espectro XRPD comprende preferentemente picos en ángulos de difracción (20) de 6.4 ± 0.2, 7.9 ± 0.2, 8.4 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.9 ± 0.2, 19.1 ± 0.2 y 23.5 ± 0.2 grados.
11. La forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 10, el espectro de XRPD del mismo comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 4, y preferiblemente las posiciones de los picos de XRPD son esencialmente iguales a las que se muestran en la Figura 4.
12. La forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 10 u 11, el gráfico DSC de la forma cristalina B comprende picos característicos a (77.5 ± 0.5)-(84.7 ± 0.5) ° C, (87.0 ± 0.5)-(97.3 ± 0.5) ° C y (192.1 ± 0.5)-(195.3 ± 0.5) ° C, preferiblemente el gráfico de DSC de la forma cristalina B comprende picos característicos a una temperatura esencialmente igual a la que se muestra en la Figura 5, y más preferiblemente las posiciones de los picos característicos en el gráfico DSC de la forma cristalina B son esencialmente iguales a las que se muestran en la Figura 5.
13. Un método para la preparación de la forma cristalina B del compuesto de Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, que comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (I) con un ácido (preferiblemente un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) en un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente alcohólico, un disolvente de nitrilo, un disolvente de cetona, un disolvente de éter, un disolvente de alcano halogenado, un disolvente de amida, un disolvente de éster), filtrando la sal precipitada, añadiéndola a un disolvente inorgánico (preferiblemente agua) para que reaccione con una base (preferiblemente amoníaco acuoso, una amina que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (trietilamina, diisopropiletilamina), o un hidróxido, un acetato, un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino (como sodio, potasio o cesio) o un metal alcalinotérreo (como magnesio o calcio)), y filtrar el sólido precipitado para dar la forma cristalina B.
14. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina A o B del compuesto de Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 10-12 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
15. La forma cristalina A o B del compuesto de Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 10-12 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 para uso en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad relacionada con JAK.
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