HU230931B1 - Baricitinib sók - Google Patents
Baricitinib sók Download PDFInfo
- Publication number
- HU230931B1 HU230931B1 HU1600030A HUP1600030A HU230931B1 HU 230931 B1 HU230931 B1 HU 230931B1 HU 1600030 A HU1600030 A HU 1600030A HU P1600030 A HUP1600030 A HU P1600030A HU 230931 B1 HU230931 B1 HU 230931B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salt
- acid
- baricitinib
- salts
- hours
- Prior art date
Links
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical class C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 15
- -1 (ethyl) sulfonyl Chemical group 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 10
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 4
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWOUKMZUPDVPGQ-UHFFFAOYSA-N barium nitrate Chemical compound [Ba+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O IWOUKMZUPDVPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500021172 Aplysia californica Myomodulin-C Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 240000000491 Corchorus aestuans Species 0.000 description 1
- 235000011777 Corchorus aestuans Nutrition 0.000 description 1
- 235000010862 Corchorus capsularis Nutrition 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025490 Slit homolog 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710123186 Slit homolog 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027340 Slit homolog 2 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710133576 Slit homolog 2 protein Proteins 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940058648 baridium Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-UHFFFAOYSA-N phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910052572 stoneware Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Találmányut^: a barieitinib nevű gyógyszerhatóanyag új sóira, ezek előállítási eljárására, az új sókat tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint mindezek, gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
A technika állása
Ismeretes, hogy a harlcitinib nemzetközi szabadnevú, (1) képlett) (l(etÍl“Szulfbnli)-3“{4~(7f/“ pirfölopj-iijpirimidinM-íij-lMpirazol-Liljazetidin-S-iljaeetomtril a Janus-kináz inhibitorok családjába tartozó, a rheumatoid arthritis gyógyítására fejlesztett gyógyszerhatóanyag.
Az (1) képletű baricitimbet először a WO 2009114512 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertették. A szabadalmi bejelentés L példájában leírják a bariclíinih trifluoraeeíát só előállítását. Megadják az és LC-MS adatokat. A baricitiníb triHunr-aeetát sót preparatív HPLC-s módszerrel nyerik ki< Megjegyzendő, hogy a tritluoracetát ion toxikus mivolta miatt, nem használható bázikus gyógyszerhatóanyagok, ellenionjakéut Ugyanebben a szabadalmi bejelentésben ismertetik a baricúmib dihidmgénfnszfát (a bejelentésben tévesen foszfátnak nevezett) sóját és leírják előállítását A dihidrogénfoszfát sót olvadásponttal, elemanaIízis,PW, nC~NMR, 'H-NMR és I..C-MS adatokkal jellemzik.
A WO 2015145280 számú szabadalmi bejelentésbcm a barieitinib bázis amorf formájának előállítását írják le, Az amorf formát XRPO, DSC, TG, IR adatokkal jellemzik.
kristályos módosulatát írják le. A kristályos formát XR.PD, DSC, TG, líb adatokkal jellemzik.
A találmány rövid ismertetése
Az elmúlt időszakban komoly igény merőit fel a gyógyszeriparban, hogy reprodukálható módon elő tudjunk állítani tiszta és morfológiailag egységes terméket Ez az alapfeltétele annak, hogy eleget lehessen tenni a gyögyszertbnmúázási igényeknek. Köztudott ugyanis, hogy a különböző sók és polimorfok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés, mint oldhatóság, kémiai stabilitás, polimorfia stabilitás, kioldódási sebesség, biológiai hasznosíthatóság, szőrhetóség, száríihatóság, tabletiázhatóság.
Továbbá a gyártás gazdaságossága szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan eljárással állítsuk elő a terméket, mely ipari méretben is megvalósítható, könnyén reprodukálható módon morfológiailag egységes és szennyeződésektől mentes kristálymődosulatot eredményez.
A fenti feltételeknek megfelelő terméket sóképzéssel kívánték előáliíténi.
Megistéételtük a WO 2009114512 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokat a bartcitínib dlhidmgérifoszfat só előállítására. A. 6L példa szerint eljárva a receptet is, amelynek jellemzője, hogy a foszforsavat két lépcsőben adagoljuk. Az így élőid limit baricfíinib dlhidtogénfoszfat só 1. ábrán bemutatott tézszorpeiós izotermái azt mutatják, hogy vizfelvétélre fbkomtto hajlamos, ami gyógyászati készítményekben wló felhasználását korlátozza.
Találmányunk kidolgozásának célja ezért olyan nagy tisztaságú, egységes kristályszerkezeti! új bartéitinib sóformák előállítása volt, amelyek stabilitása és fizikai-kémiai tulajdonságai előnyösebbek az ismert formákénál, kémiai stabilitásuk; is legalább olyan jó, mint az ismert formáké, továbbá reprodnkálhatőán és ipari méretekben is elöallíthatóak.
A találmány tárgya a barínithnb nemzetközi szabadnevíí (1) kégletű {l-(etíI-sznIfoníl)-3-[4~ (7í/-pirrofo[ 2,3-d]pirimidin-4-i1)- IJT-pírazol-1 -il]azetidm~3-il} aeetonllril új, gyógyszerhatóanyagként alkalmazható sói és eljárás ezek előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya a barícitinib etánszulfonsawai (2), metánszulfonsavval (3) és beuzolszulfonsawal (4), sósavval, 4-toluoIszulfansavval, oxálsavval, 2-hidroxíetánsztéfonsavval, famársavvai. borkősavval és siklani!nsavval képzett sói.
Előállítottuk haricitinib sósavval,
4-toluolszuIfonsavváí, oxálsawak 2-hidroxi~ etánsxulfonsavval, famársavvai, borkősavval, cíklamínsavval, etánszul fonsa vval metánszulfonsavval (3) és benzolszulfonsavval (4) képzett sóit.
A baríttitínib bidroklorid és bíoiklamát só esetén több polimorf módosulatot, illetve azok fizikai; keverékét állítotok elő, az előállításukat azonban egyik esetben sem tudtunk méretnövelm és és a bieikiamát sófonna, illetve reprodukáW, A tapasztalatok kristálymódosulataik nagymértékű kémiai instabilitására utaltak.
A baricitmib oxalát, hidrogénilimarát és hidrogémariarát sóknál azt tapasztaltak, hogy kristálytanilag alacsony rendezettségu formák, amelyek alacsony termodinamikai stabilitással rendelkeznek.
Az általunk előállított baricitinib tozilát só fázistanílag összetett forrna. A sót több kristálymódosulat alkotja, amelyek termodinamikai stabilitása rendkívül hasonló lehet, mivel a szokásos technikákkal a kívánt szilárd fázisú egymásba alakulást, és ezáltal a tennodmamikailag stabilis módosulat egységes formában történő előállítását nem sikerült megvalósítanánk.
Meglepetéssel tapasztaltuk azonban, hogy a baricitinib szulfonsavakkal, különösen etánszulfonsavvai (2), metánszulfonsavval (3) és benzolszuliousavval (4) képzett sói fázistanilag egységes kristályszerkezetu formák és reprudúkálhatóan előállithatók. Ábrák
1. ábra: A WO 2009114512 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 71, példája szerint előállítható baricitinib dihidrogéuíoszfat só vízszorpdós izotermái 25 ^C-on
2. ábra: A baricitinib ezilát (1:1) só módosulat röntgen-pordífFraktogramja
3. ábra: A baricitinib ezilát (1:1) só módosulat yízszorpciós izotermái 25 *€-on ábra: A baricitinib mezilát (1:1) só módosulat röntgeu-pordífhaktograsnja ábra: A baricitinib mezilát (1:1) só módosulat vízszotpciós izotermái 25 “C-on ábra: A baricítmib bezilát (lrl) só módosulat imtgtm-pordífírakiogramja ábra: A harieiiinib bezilát (1:1) só módosulat vizszorpeiós izotermái 25 °C~on
8. ábra: Baricitinib bázis és sók vízadszorpciós izotermái 25 öOon
A találmány részletes leírása
Találmányunk tárgyát képezik a baricitinib szuhörísavakkal képzett sói. Találmányunk tárgya közelebbről:
l f .
- a barimtinib ezilát (1: 1) só, ~ a barid tlnib mezilát (1:1) só, »a baricitinib bezilát (1:1) só..
Találmátiyunk további tárgya közelebbről a kristályos baricitinib ezilát (1:1) só módosulata, melynek jellemző röntgempordif&ákeiós csúcsai: 2t (±0,2 °2B): 5,80; 9,10: 13,57; 15,30: 18.30. Közelebbről az alábbi röutgen-pordirizakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 29 (±0,2 *20): 5,80; 9,10; 11,59; 13,57: 15,30; 15,93; 18,30; 19,02: 20,09; 22,05. Még közelebbről az alábbi rőntgeti-pordiffiakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2 ·°20); .5,80; 9,10; 9,95; 11,59; 13,24; 13,57; 1.5,30; 15,93; 17,46; 1839; 19,02; 20,09: 21,06; 21,36; 2235; 2331; 23,57; 24,44; 2439; 24,95; 25,37; 2531; 26,37; 209; 26.SS: 27,36; 28,27; 28,72; 29,32; 30,17; 30,78; 3.1,76; 32.22; 34,40. Ennek jellemző röntgen^>rdífeO>gramja a 2. ábrán látható, az 2% vagy annál nagyobb intenzitású jeléket pedig az alábbi 1. táblázatban foglaltak össze.
(relatív intenzitások. > 2%)
| Csúcs | 20 C) | d (Aj | : Relatív intenzitás (%) |
| 27 | 28,27 | 3,15 | 10 |
| 28 | 28,72 | 3,1.1 | ...........................17 .................. |
| 29 | 29,32 | 3,04 | 4 |
| 30 | 30,17 | 2,96 | 4 |
| 31 | 30,78 | 2,99 | 9 |
| 32 | 3156 | 2,82 | 3 |
| 33 | 32,22 | 2,78 | 8 |
| 34 | 34,40 | 2,60 | 8 |
A harioitíníb szilát (1:1) só találmány szerinti módosulatának 25 °C-on felvett vízszorpdós izctennáit a 3. ábrán tnutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag előnyös módon nem mutat jelentős Ingroszkopicítást.
Találmáttvuttk további tárgya közelebbről a kristályos baridíinib mezilát (1 ;í) só módosulata, melynek jellemző röntgen-pördit&akdós csúcsai a következők: 20 (±0,2 ®20): 5,84: 9,33; 13,92; 15,44; 18,59. Közelebbről az alábbi röntgen-pwdiítrakdós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2 W 5J4; 9,33; H >M 13,62; 15,44; 15,99; 18,59; 18,73; 19,23; 25,45. Még közelebbről az alábbi röntgett-pordiffeakdós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2 °201: 5,84; 9,33; 10.29: 11,70; 13,33; 13,62; 15,44; 15,99; 17,58; 18,59; 18,73; 19,23; 19,80; 20,23; 20,43; 20,66; 21,10; 21,52; 22,47; 22,54; 23,53; 23,91; 24,11; 24,50; 24,75; 25,05; 25,30; 25,45; 26,37; 26,50; 26,95; 27,45; 28,04; 28,50; 28,93; 29,53; 31,22; 31,65; 34,78. finnek jellemző rönígeat-purdifiraktogramja a 4> ábrán látható, az 1¾ vagy annál nagyobb intenzitású jdéket pedig az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat: A barichinib médiát (1:1) só módosulat rőntgee-pördif&akeiős adatai (relatív intenzitások > |%)
| Csúcs | 20 O | d (A) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 5,84 | 15,12 | 13 |
| ..............2 ' '' | 9.33 | 9,47 | 29 |
| 3 | 10,29 | 8,59 | 9 |
| 4 | 11,70 | 7,56 | 11 |
| 5......... | 13,33 | 6,64 | 7 |
| 6 | 13,62 | 6,50 [ 39 | |
| ; t | 15,44 | 5,73 | 76 | |
| \ 8 | 15,99 | 5,54 | | 31 |
| 9 | 17,58 | 4 |
ízotcwáit az 5. ábrán mutatjuk be. Ml látható, hogy az anyag -előnyös módon nem mutat jelentős hígreszfepicríást.
Találmányunk további tárgya közelebbről a kristályos bariciíinib bezilát (1:1) só módosulata, melynek jellemző röntgen-pordiflzakoiós csúcsai a következők: 2B (±0,2 *20): 7,19; 11,26; '12,63; 14,36; 16,51. Közelebbről az alábbi röntgempordífírakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 2S (M2 *20): 7,19; 11,26; 12,63; 14,36; 16,51; 16,61; 17,66; 18,48; 20,03; 24,64. Még közelebbről az alábbi röntgen-^rdiOrákeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 2Ú (2.6,2 *20); 7,19; 9,20; 11,26; 12,63;14,36: 14,86; 16,51;16,61; 16,92; 17,33; 17,66; 18,25; 18,48; 18,79; 20,15; 20,83; 21,17; 22,11; 22.39; 22,73; 24,10; 24,35; 24,64; 25,35; 25,77; 26,83; 26,99; 27.72; 27,92; 28,34; 28,99; 29,52; 29,98; 30,57; 31,32; 31,64. Ennek jellemző röntgenpordlílraktngramja a 6. ábrán látható, az. 236 vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 3. táblázatban föd altok össze.
K3. táblázat: A barieitímb bezilát (1:1) só módosulat, rönigen-pordii&akciös adatai
| Csúcs | 2θΟ | á(A) | Relatív intenzitás (%) |
| 22 | 24,35 | 3,65 | 13 |
| 23 | 24.64 | 3,61 | ........................100............... |
| 24 | OS | 3,51 | 40 |
| 25 | 25.77 | w | 46 |
| 26 | 26,83 | 3,32 | 17 |
| 27 | 26,99 | 3,30 | 32 |
| Λ><> | 27,72 | 3,22 | 15 |
| 29 | 27,92 | 3,19 | 9 |
| 30 | 28,34 | 3,15 | 4 | |
| 31 | 28,99 | 3,08 | 32 | |
| 32 | 29,52 | 3,02 | 4 |
| 33 | 29.98 | 2,98 | ||
| 34 | 30,57 | 2.92 | 3 |
| 35 | 31,32 | 2,85 | 13 |
| 36 | 31,64 | 2,83 | 9 |
A barieirinib bezilát (1:1) só találmány szerinti módosulatának 25 °C-on felvett vízszorpcrós izotermáit a 7. ábrán mutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag enyhe mértékben
vízfelvételre,...mint a. találmány szerinti barreitrníb ezrlát (1:1) vagy barieitimb beziíát (1:1) sóförma, azonban a higroszkopioitás gyógyászati készítményekben való fölhasználás szempontjából még mindig kel lóén alacsony mértékű.
Irodalmi toxikológiai adatok alapján megállapítható., hogy a napi maximális.. 10 mg-os baricítinib dózissal bevíendö 2,95 mg etánsziilfbnsav, 2,58 mg metánszalfonsav vagy 4,25 mg benzolsztrlfonsav előnyős módon a napi megengedett etánszulfonsav, nteiánszul fonsav vagy benzolszulfonsav mennyiségnek csak töredéke, így toxreifásí aggályok nem merülnek fel.
A termikus stressz teszi és forszírozott stabilitás vizsgálat lényegében fölgyorsított módon modellezik a gyógyszerkészítményben a tárolás során végbemenő bomlásokat. Unnék eredménye előre jelzi, hogy a baricitmib (1) jelen találmány szerinti új sói forszírozott stabilitási körülmények között stabilisak lesznek-e gyogyszerkészítméttyekben. A jelen találmány szerinti baridtíníb sók ezen előnyös tulajdonsága nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formuláeíójs, tárolása és az emberi szervezetre kifejtett káros hatások minimalizálása szcinpontjábőL
A jeles bejel entés tárgyát képező baricitmib szilát (1:1), badcitimb mezíláí ti. 11 és baricitinib bezilát (Irl) sók stabilitását részletes vízsgálatofetak vetettük alá. Referensként a baridtüiib bázist használtuk.
A gyorsított stabilitás vizsgálat, eredrnényeit az alábbi 4-7. táblázatokban mutatjuk be. A táblázatban a szennyezők százalékos mennyiségét és ennek változását. valamint a minták.
víztartalmát és annak változását tüntettük tél .
4. táblázat. A referensként használt baricitinib bázis (1) stabilításvízsgálatí adatai
| j Tárolási körülmény | Kiindulási minta | 25%k 9 | r/é rei | 40%,70%RII | í 70 nyitott 1 „4.........; |
| | Tárolási idő | :.............. ........ 3 hét | i 6 hét | 3 hét | 6 hét | 3 hét i 6 hét | | |
| i Víztartalom |m/m%) | 0,2 | 0,2 | }............... 1 0,1 | 0.2 i 0,2 | í 0.2 | 0,2 i |
| --------------- | -------------—------i-----------------< | ||||
| ΐ Ismert szennyező 1 | RRÍML90 (%) | 0.10 | 0,10 | | 041 | 0,10 i 0.11 l | | 0,1.1 | o,ii | |
| Ismeretlen szennyező | o 11 | 0 14 | i 0 09 | 0 14 0 09 | I 0 14 ί 0 08 1 |
| | KRTW2 (%) | |||||
| Ismert szennyező 2 | fi í'K | i η ao | 1 Λ M | i fi ΛΟ · | |
| 1 RRT-ldfő (%) | : \kv-J t ·*·’ t VaVU í I I J:i | : Λ· : | |||
| j Összesen | 0,26 | ö,24 | j oqg | 9,24 | 0,28 | j 9,25 | 0,28 1 |
j
Tárolási körülmény °C, 90% RW
40°C,70%RH hét ·+'
Tárolási körülmény °C,90%RH
Tárolási idő j
Kiindulási minta l I
5. táblázat. A barieitinib ezilát (2) stabilitásvizsgálati adatai
I Ismeretien szennyező
I RRTHK92 (%) | Ismert szennyező 2 | ΗΙΠΜ,0ό(%) i Összesen
70-C, nyitott |
Tárolási idd bet
Víztartalom hn/m%l
Ismert szennyező 1 RRIMW(%)
6. táblázat. A baricítmib mezilát (3) stabilitásvizsgálatí adatai
Kiindulási i minta i °C, nyitott i Víztartalom lm/m%] I: Ismert szennyező I j RRTM),W (%) :j Ismeretlen szennyező l ........Λ-
| i RRT==0,92 (%) | r j: | 1 i | ||||
| 1 Ismén szennvero 2 i........... *· ..... | A A 3 | : B Azt | i A /14 | A- Azt 1 í | 1 Ύ .ΑΛ f Λ | t ! A ΑΛ |
| 1 RRTM,0ő(%) | M.H < v.,v' . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . | |||||
| | Összesen | 0,14 | I ü,15 | 1 0,17 | ü,15 | í | ),17 | IMí | > I 0,17 |
7. táblázat, A barieitinib bezilát (4) stabílitásvízsgálati adatai
| Tárolási körülmény | Kiindulási minta | 2S°C,90%R» | 4Ü«C,70% RR | 70 C, nyitott | |||
| Tárolási Idő | 3 hét | 6 hét | 3 hét | 6 hét | 3 hét | 6 hét | |
| Víztartalom | 0,3 | 0,3 | 0,2 | : 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0.2 |
| Ismert szennyező 1 RRT-0,90 (%) | 0,10 | 0,11 | 0,13 | 0 J 1 | 0,13 | 0,11 | 0,13 |
| Ismeretlen szennyező RRT=0,92 (%) | - | - | .- | - | - | - | |
| Ismert szennyező 2 RRT=l,00(%) | 0,09 | 0,10 | 0,09 ; | 0,10 | 0,09 | 0,09 | 0.09 |
| Összesen | 0,19 | 0,21 | Ö,22 | 0,21 | 0,22 | 0.20 | 032 |
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a jelen találmány szerinti barieitinib sók 'különösen stabilisnak mutatkoztak a baricitimb bázishoz (1) és a barieitinib dihidmgénfoszfát sóhoz képest, a különböző forszírozott körülmények között végzett 3 és 6 hetes tárolás során.
Különösen jelentős előnye saját sóinknak a bázissal (1) szentben az, hogy míg a bázisban jelen: van egy RRT:4>,92 reteaeíójú, ismeretlen szerkezetű szennyező, addig a jelen találmány szerinti új sókban (2-4) ez a szennyező meglepő módon egyáltalán nem detektálható. Mivel az ismeretlen szerkezetű szennyezőkre szigorú. 9,10 %-us limit vonatkozik a gyógyszeripari Irányelvek alapján, a szennyező jelenléte ilyen mennyiségben a bázisban kritikus. A táblázatok adataiból látható, hogy a jelen találmány szerinti sók (2--4) & referenskent használt barícitinib bázishoz (1) képest előnyösen nagyobb tisztaságban állíthatók elő.
Az eredmények táblázatos összegzéséből kitűnik továbbá az. hogy a sóformák előnyös módon nem matattak vízfelvételt a különböző tárolási körülmények között még magas páratarfotom mellett sem. A barieitinib szilát (1:1.), barícitinib mezllát (1:1) és bariciílnib bezflát (1:1) sok tehát mind kémiai stabilitási, mind higroszkópossági szempontból előnyösen alkalmazhatók gyógyszerig észítmény fonaulázására.
A 8. ábrán a találmány szerinti összes barieitmib só vízadszorpdós izotermáit vetettük össze a WO 200911451.2 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 71. példája szerint előállítható barícitinib dihidrogénfoszfáí .só és a 000244270 számú (közzététel dátuma; 2015.11.27.) IP.com publikációban leírtak szerint előállított barieitinib bázis vízszurpetós izotermájával. Az
1., 3., 5., 7. és 8. ábrák Összevetéséből jól látható, hogy a WO 2009114512 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 71. példája szerint előállítható baricitinib dihidrogénfoszfat sóhoz képest mindhárom találmány szerinti 'baricítmib sóforma, kevésbé hajlamos vízfel vételre 5 és 95 %; RH között. A dihidrogénfbszfát só erősen higroszkőpos, DVS vizsgálatok során szobahőmérsékleten 95 %-os páratartalom mellett a vízfelvétele eléri a 3 %~ot, ami előnytelenné teszi ezt a sót fejlesztési szempontból. Ugyanakkor meglepő módon egyik jelen találmány szerinti barieitimb sőfornia maximális egyensúlyi nedvességtartalma sem éri el a 0,5 %-ot 5 és 95 % RH között. Már a bezilát só (4) esetében Is ez az érték a dihidrogénfoszfat sóhoz képest egy nagyságrenddel kisebb, 0,35 % körüli, ezáltal ez a só már alkalmas fejlesztési célra, speciális tárolási körülmények előírása nélkül is. Különösen előnyösen a barieitimb eziláí só (2) esetén ez a tőmegnövekedés még kisebb, kb. 0,08 %. mig mozisát sóra (3) vonatkozóan igen előnyösen mindössze 0,02 M körüli.
Az orális ibrmalálás megköveteli, hogy az aktív hatóanyag biológiailag hasznosítható legyen, orálisan szedett készítmény esetén ezt a hasznosíthatóságot számos tényező befolyásolhatja, például az adott gyógyszer oldhatósága, stabilitása és felszívódása a gyomorból rendszerben.
A. barieítinib bázis vízben való oldhatósága erősen függ a vizes közeg pH értékétől. A gyomor normál pH értéke 1,2-1,8 között változik [Remington: óofenep and Pr&cti&s &f Phtirmaey,.
20. kiadás (2000, szerkesztő: A.R. Gennaro); 32. fejezet: CJ. Ferigard: CfytitxP Auafysís}. A
kísérleteinket a desztillált Üzen kívül három különböző pH értéken (pEU 1, ρΗΜ,5 és pH=ó,S) végeztük. Az oldhatósági eredményeket a 8. táblázatban foglalják össze.
Az eredmények táblázatos összegzéséből kitűnik, hogy találmányunk tárgyát képező új sók, azaz a baridtiníb eziláí (1:1) , barieitimb mozi lát (1:1) és barieítinib bezilát (1:1) oldétatysági
oldhatósági értékei. Hasonlóképpen, a találmányunk tárgyát képező ij sók oldhatósága, előnyőse® jobb a szabadalmi irodalomból ismeri difodrogénfosziat sóénál is.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti bármely barieitínib sót terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben győgyszerkészitésben használatos, egy vagy több segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény. Továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti bármély baríeitinib sót megfelelő mennyisegű, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és kívánt esetben egyéb győgyászatilag alkalmas segédanyagokkal keverj ük, és galemkus formába hozzak.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a találmány szerinti bariefomb sók valamelyikét vagy ezek keverékét gyógyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagukkai és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galemkus formára hozzuk.
Találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti vegyüleiek egységes morfológiám, előnyös krisiályszerkezetü anyagok. Ennek megfelelően ezek az anyagok a. kioldódási sebesség, biológiai hasznosíthatóság, kémiai stabilitás, higroszkopieíiás és feldolgozhatóság (szurhetóség, szárítás, tablettázhaíóság, stb.) tekintetében előnyös és reprodukálható tulajdonságokkal rendelkeznek.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a bsriciiimb sornak előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) képletó baridiímb kristályos, vízmentes, hidrát vagy szóivá! formáját alkalmas szerves oldószerben a kívánt szerves vagy szervetlen savval reagáltaíiuk, majd a képződő sói elkülönítjük.
A találmány szerinti sók és só polimorfok oly módon állíthatók elő, hogy a barieifímb szabad bázist (T) szerves oldószerben; sxu hőmérsékleten reagáltatjuk, a kristályosodó sót elkülönítjük, és szükség esetéi) szerves oldószerrel mossuk, majd a megfelelő hőmérsékleten szárí tjuk.
A só elkülönítésére bármely, a gyógyszeriparban használt eljárási alkalmazhatunk, amely a szilárd fázis és a folyadék fázis elválasztására szolgál, például sAírheíjtík akár atmoszférikus körülmények között, akár vákuumszürést alkalmazva, vagy nyomás alatt is, illetve használhatunk centrifugát is.
A találmány szerinti sóképzéshez szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók, amelyek a következők lehetnek: etánszulfousav, metánszulfbúsav, benzolszulfonsav, sósav, 4toluolazulibusav, oxálsav, 2-hidroxi~etánszulfonsav, fomársav, ciklaminsav, borkősav.
A reakciót végrehajthatják szerves oldószerekben, példáid 1-6 szénatomszámú alifás alkoholokban., 1.-5 széuatomszámú egyenes láncú vagy gyűrűs éterekben, .1.-6 széuatomszániú észterekben, nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonokban, valamint dípoláris aprotikus oldószerekben·, ezen kívül alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyeit, illetve a felsorolt oldószerek vizei is tartalmazó elegyeit és keverékeit,
A reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként előnyösen 1 -4 szénatomos étert, észtert vagy alkoholt, nyílt lánca ketont vagy dipoláris-aprotikas oldószert, különösen előnyösen díizopropil-étert, etil-acetátot, acetmútrilt, metii-alkoholt, 2-propanolt vagy ezek elegyeit, illet ve a felsorolt oldószerek vizet is tartalmazó elegyeit és keverékeit alkalmazzuk,
A sóképzésre szolgáló savat előnyösen a barieitimb (I) mennyiségére számított 1,(1-3,0 mól ekvivalens mennyiségben, előnyösen 1,1 -2,1 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Előnyös módon úgy j árhatunk el, hogy a szerves sav oldatát használjuk, és a sóképzési· reakciót 0 CC és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
A barieitimb (1) jelen találmány szerinti új sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a barieitimb bázist (1) alkalmas oldószerben, előnyöset! poláris aprotikus oldószerben, 1-6 szénatomos alkoholban vagy észterben, előnyösen acetomtrílben, metanolban, 2-pwpanolban vagy etil-aeetátban oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd 0 ®C és az oldószer reriuxhomérséklete között 1,0-3,0 mól, előnyösen 1,1-2,1 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában.. Amennyiben a só az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, a szükséges kristályosítási Időt követően a terméket kiszűrjük, mossuk, szárítjuk. Amemylben a só nem válik ki, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, végül a kristályos anyagot szarjuk, mossuk, szárítjuk.
A találmány szerinti új sók a megfelelő gyógyszerhatóanyag minőség eléréséhez MriMályosíthatók, Az áíkrisíályosftást úgy végezzük, hogy a fentiek szerint kapott terméket poláris aprotikus oldószerben vagy poláris aprotikus oldószer és 1-6 szénatomos alkohol e legyében, előnyösebb aeetorutrilben vagy acetonitril és metanol elegyében forrási hőmérsékleten oldunk, majd az oldatot lehűtve kiválik a kívánt só, A kivált szilárd anyagot szikjük, mossuk, szárítjuk.
A haricítinib ezilát (1:1) só módosulatának. előállítását úgy végezzük, hogy a barlcitmib szabad bázist (1) poláris aproiikus, egyenes szénláneú alkohol, nitril vagy észter típusú oldószerben, előnyösen aeeionitólben, 2~prppanqlban vagy etil-acetátban sztiszpendáliuk 0 CC és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, majd 1,04,5 molekvivalens, előnyösen 1,1 ekvivalens- eiánszalfonsav adott oldószerrel készült oldatát adjuk hozzá kevertetes közben. A reakeióelegyei 1:-24, előnyösen 2-4 órán keresztül keveríetjük 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk.
A haricítinib mezilát (í:l) só módosulatának előállítását úgy végezzük, hogy a haricítinib szabad bázist (1) poláris aprotikns, egyenes szénláneú alkohol, nihil vagy észter típusú oldószerben, előnyösen aeetonitrilben, 2-propanolban vagy etil-acetáthan szuszpendáljak 0 °C és az oldószer forráspontja közötti höniérsékletem előnyösen szobahőmérsékleten, majd 1,0* 1,5 mplekvivalens, előnyösen 1,1 ekvivalens melánszulfonsav adott oldószerrel készült oldatát adjak hozzá kevertetés közben. A reakeióelegyei 1-24, előnyösen 2-4 órán keresztül kevertetjük 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, A kivált kristályokat színjük, mossuk, szárítjuk.
A barioitmíb bezilát (1:1) só módosulatának előállítását úgy végezzük, hogy a baricitmib szabad bázist (1) poláris aprotikus, egyenes szénláneú alkohol, nitril vagy észter típusú oldószerben, előnyösen aceiomtrilben, 2-propanolhaa vagy etil-aeetátban szaszpendáljuk 0 ŰC és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, majd 1,ΟΙ,5 molekvivalens, előnyösen 1,1 ekvivalens benzol szül fonsav adott oldószerrel készült oldatát adjuk hozzá kevertetés közben. A reakeióelegyet l~24. előnyösen 2-4 órán keresztül kevertetjük 0 !,C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk.
laláhnányOukat az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Alkalmazott mérési körülmények .« Ara/ kömények
A találmányunk szerinti új sók NMR spektrumait az alábbi készülékekkel véltük fel :
- VARIAN INGVA 500 (500 MHz)
- BRÜKER AVANCE III 400 (400 MHz)
Az. új sók HMR mérései minden esetben. oldatfázisban történtek, oldószerként deuterált dimetli-szulföxidot (DMS(W$.) alkalmaztunk.
<Vi
MX) mérév/ 55
Készülék;
Atmoszféra:
Mintavételi Időközök:
TA festmmeuts IXscovsry DSC differennai scasning ealorhneter
Νχ áram (50 ml/pere)
0.1 s/pi
Hőmérsékleti program: szobahőmérséklet - olvadáspont
Miniatartó:
Standard A1 nyitva 2. példa
Standard Al lezárva: 1., 4., 9; példa
Légmentesen lezárt Ali 3., 5., 6., 7., 8. példa
Készülék:
Mérési üzemmód:
P ANalyticai Empyrean X-ray powder dit>aetometer Transzmissziós
Bönígengső
Típus:
Anód:
Hullámhossz:
Fókuszálás:
Empyrean kong Fiue Focus Higlt Resofution fejbe Cu
Ka (i .541874 Λ) vanaliókusz
Sugárforrás oldali optika
Div ergeneia rés:
Tükör:
Roller rés: Szőrás-esökkentő rés: Detektor-oldali optika Szórás-csökkentő rés:
Soller résr
Rögzített rés 1/2 ° Elliptikus fókuszáló tükör 0.04 rád
Rögzített rés 1/2 *
Programozható rés, rögzített módban: 1/2 *
0.04 rád
Mmtatartó
Típus:
Minta forgatási sebessége:
Mintakés:
Detektor
Típus:
Detektálási mód:
Aktív hossz:
Miníaelőkészítés:
Reflexiós-transzmissziós spitmsr stage rps
Transzmissziós sugárieállítás alkalmazva
PIXcel 3D 1x1 ama deteetor
Pásztázó vonal detektor 0 D) mód
3.3473°
A pontatlan mintákat Mylar fóliák közé helyeztük.
Hőmérséklet;· szobahőmérséklet
Gyorsító- feszültség;
Auód fütőáram:
Pásztázás:
Mérési tartomány:
Lépésköz:
Egy lépés ideje: Mérési ciklusok;
Mérési idő:
kV m A folytonos gonie (0/0) scan
2.0006 - 34.9964 G2ü
0.0131° 20
109.650 s
-20 pere
| Készülék; Atmoszféra: Teljes gázáram: | SMS DVS Advtóaae DVSA1-STP dynamic vapeur sorptíon analyser nitrogén 200mÉperc |
| Oldószer: | víz: |
Hőmérséklet;:
Lépés méret:
Stabilitási kritérium:
5% Rí I
0,002: %/pere
Szakaszok:
DMDT
Ablak: 5 pere
Mtmmum stabilitási idő: 30 perc
Mwm szakasz idő: 360 pere
| Adatmentési gyakoriság: 1 pere | |
| 1. tartomány: | aktuális —95% RH |
Mérési tartományok:
2, tartomány: 95% RH —» G% RH
3. tartomány: 0% R.H aktuális % RH
J mérési feÖrWmények
| Vizsgálat neve: Készülék típus: Kolonna típus: | Barieitinib tisztaság vizsgálat Waters Acquíty H-Class UPLC Waters Acquhy CSH Cl3; 24*50 mm; L7 pm |
Ws o&bt áészöése oMftuíóság méréséhez
Analitikai pontossággal méljünk be 500 mg sófbrmát egy 20,0 mi-es Erlenmeyer lombikba. Adjunk hozzá 10 ml közeget, majd 6 órán keresztül 100 min4 sebességgel rázassnk 37 °C-on. A rázaíás után 18 órán át hagyjuk ülepedni az oldatot 37 °C~en. Az ülepített oldatot 0,45 pnt-es szűrőn szűrjük. 1 ml átszűrt .oldatot 100,0 ml-re hígítsuk.
Az {ί-(061-5ζη1ίοη11)-3~[4-(7ϊ94η^ο1ο(2,3-^]ρΐήηι101π-4~ίΙ)-1//-ρϊΓ4ζοΙ-1~ί1]ηζ0ΐ10ίη-3il iacetpnitril 'bezilát (barieitinib bezilát) előállítása
6,0 g (16,15 mmol) {I-(etíhszuIfonil)-3-[4-(7/f-pirroio[23“d]F55™dín-4-iI)-lH-pirazöl~1il]ázródin-3-il iaestonítnlt (baricitimb) mérünk be 100 ml acetonítrilben 20-22 QC-un, majd kevertetés közben 2,81 g (17,77 mmol; 1,1 ekv.) benzoiszulfotísav 20 ml aceíoniitillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakeióelegyef 3 órán keresztül kevertetjük 20-22 °C-on, majd 1 órán át 18-20 öC-on. A kivált szilárd anyagot színjük, a szűrön aeetonitrillel mossuk, majd szárítószekrényben szántjuk 24 °C-on és 150-200 mbar nyomáson 24 érán keresztül. így §35 g (97,6%) fehér színű szilárd terméket kapunk.
Ezt követően 7,6 g nyersterméket 700 ml acetumtnlben forrási hőmérsékleten oldunk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és l órát kevertetjük. A kivált szilárd anyagút szűrjük, majd szárítószekrényben szárítjuk 24 °C~on és 150-200 mbar nyomáson 24 órán keresztül. így 6,80 g (893%) fehér színű szilárd terméket kapunk.
Op.: 179,2 AMonset),
Sl (KBr): 3100,2847,2259, 1615, 1592,1328.
lH-NMR (DMSO-B& 400 MHz): 13.19 íb, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.99 (m, IH), 7.61 (m, 2H), 7.43 (m,IH), 731 (m, 311), 4.60 (d, >0.2 híz, 2H), 4.30 (d, >9.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3¾ .3.24 (¾ >7.3 Hz. 2H). 1.25 < >73Hz. 3H).
^C-NMR (DMSO<, 100 MHz): 152.07, 148,46, 145.87. 140,54, 132.00, 130.97, 128.58, 127.81,125.65, 116.64, 112.66,102,87,58.5836.84,43.72,26.98,7.,61,
Efemanalízis képletre számítva (M 529,59):
€49,90%; H 4,38%; N 18,51%; S 12,11%
Mért: C 50,01%; H 4,36%: N 18,47%; S 12,00%.
1,00 g (2,69 rumul) {I-(etiEszulíoml)-3^[4-(7/2foirrolö[23~£(jpirímidm-4-il)-I3f4?írazo!-Iil]azetidm-3~iUacetonitríh (baricitinib) szuszpendáhmk 15 ml 2-propanolban 20-22 °C-on, majd kevertetés közben 470 mg (2,96 mmol; 1,1 ekv.) benzolszultonsav 5 ml 2-pröpanolM készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük 20-22 ftC-un, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, a szűrőn 2-propanollal mossuk, majd levegőn, légköri nyomáson szárítjuk tömegállandóságig, így 1,40 g (98,2%) fehér színű szilárd terméket kapunk.
A minta spektroszkópiáilag és morfológiailag azonos az ,3 ” módszerrel előállított anyaggal.
,, C” módszer
1,00 g (2,69 mmol) {l-(etil-szulfoml)-3-[4-(7H-pirrolo[23-d]pírimidín~4~iI)-lH-pirazol-lil]azetídm-3~íl}acetomtnlt (baricitinib) sznszpendálunk 15 ml etil-aectátbaii 20-22 %7-on, majd kevertetés közben 470 mg (2,96 mmol; 1,1 benzoiszulfonsav 5 ml etíl-aceiátial készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakuióelegyet 2 órán keresztül keverteiíük 20-22 pC-tm, majd, a kivált szilárd anyagot szűriük, a szűrőn etil-aeetáttal mossuk, majd levegőm légköri nyomáson szárítjuk tömegállaudőságig. így' 1,43 g (100%) fehér színű szilárd tormeket kapunk.
A minta spektruszkópiailag és morfológiailag azonos az ” módszerrel előállított anyaggal.
2.
Az {1-(ο61-χζη1&>ηίΙ)-3-[4~(73Αρίτπ>1ο[2,3-ίί]ρίΗΐη!0!π-4-ϋ)~13ΑρίΓηζο1-1-!1]ηζ©ίίΰ1π-3iljacetonitni ezilát (baricitinib ezilát) előállítása ,„4 ” módszer
6,0 g (16,15 mmol) képlete íI~(etil~szulfonil)-3-[4-(7Hf-pirrclo[2,3-d]pirimidín~4~íl)-17A pÍrazöl-I-iljazetídÍn-3-íl}acetonitrílt (barieitimb) mérünk be 100 ml aeetomírilben 20-22 ®Com majd kevertetés közben 1,96 g (1.7,77 mmol; 1,1 ekv.) etármuifönsay 20 ml aeetműtrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá, A reakcíóélegyet 3 órán keresztül kevertetjük 20-22 OC-on, majd I órát 18-20 ®C-on. A kivált szilárd anyagot szatjük, a szőrön acetonitríllel mossak, majd szárítószekrényben szárítjuk 24 fíC~on és 150-200 mbar nyomáson 24 órán keresztül, így 7,36 g (94,6%) lobét színű szilárd termeket kapunk.
Ezt követően 6,6§g: nyerstermékei 550 ml acetonitrílben forrás! hőmérsékleten oldunk, majd az oldatot hagyjak szobahőmérsékletre halni, és 1 órát kevertetjűk. A kivált szilárd anyagot szögűk, majd szári toszekrényhen szárítjuk 24 °C-on és I50-2G0 mbar nyomáson 24 órán keresztül, így 5,78 g (86,5%) fehér színű szilárd terméket kapunk
Op,: 1713 (onset).
IR(KBr): 2775, 2245,1623,1317,1208, 1140, 1033.
feHMR (DMSÖ-dö, 400 MHz): 13.24 (b, 1H), 9,23 (s, IH), 9.04 (s, 1H), 8.70 (s, Hl), 8.01 (m, IH). 7.44 (m, IH). 4.60 (<L J «.2 Hz. 2H). 4.31 (d. .1 9.3 Hz. 2H), 334 ps. 2H), 3.25 (q, 3-7.3 Hz, 2H), 2.46 (q, 3-7.4 Hz, 2H), 1.25 (t, 3-7.3 Hz, 3H), 1,09 (t, 3-7.4 Hz, 3H).
BC-HMR (ÖMSO-< 100 MHz): 152.07, 144,52, 140.58, 132,08, 131.08, 116,65, 115,73, 112,64,102,93, 58.58,56.85,45.38,43.67, 26.98,10.00, 7.62.
Elemanalízis CsgHjjNyOjSj képletre számítva (M 481,55):
C 44,90%; 11 4,82%: N 20,36%: S 13,32%
Mért: C 45,00%: H 4,84%; N 19,87%; S 13,06%.
1,00 g (2,69 mmol) {1 ~(etil~szulfönil)~3-l4-(7/-Z-pirrolo[2,3-dlpirimidin“4-il)-LH-pirazol-liIlazetídin-3-ílfacetonitrilt (harícitiuib) szaszpendálunk 15 ml 2~propaaolban 20-22 °C-oa, majd kevertetés közben 326,2 mg (2,96 mmol; 1,1 ekv.) etánszulfonsav 5 ml 2~propauollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, A reak-cíóelegyet 2 órán keresztül kevertetjük 20-22 °C~om majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, a szűrőn 2-propanoiIal mossuk, majd levegőn, légkori nyomáson szárítjuk tömsgállaudóságíg. így 1,28 g (98,4%) fehér színű szilárd terméket kapunk,
A minta spefcíroszkópiailag és morfológiailag azonos az „A ” módszerrel előállított anyaggal ,, C’ módszer
1,00 g (2.69 mmol) {l-(etíI-szuIíbnil)-3-[4~(737~pirrolo[2,3~dlpirinudm-4-il)~lJApirazol-lfI]azetidm-3-Í1}aeetomtrilt (baricítinib) szuszpeudálunk 15 ml etil-acetátban 20-22 cC-oo. majd kevertetés közben 326.2 mg (2,96 mmol; 1,1 ekv,) etánszalfonsav 5 ml etil-aceíáttal készüli oldatát esepegtetjük hozzá. A reakcióelegyeí 2 órán keresztül kevertetjük 20-22 %3-on, majd a kivált szilárd: anyagot szidjuk, a szűrőn etil-aeetáttal mossuk, majd levegőn, légköri nyomáson szárítjuk tömegállandóságig. így 1,28 g. (98,8%) fehér színű szilárd termékei kapunk. A minta spekiroszkópiailag és morfológiailag azonos az ,3 ” módszerrel előállított anyaggal.
Az {1 -(etiI-szulfonil)-3-[4-(7fí-pimolo[23-d]pirímidm-4-iI)~ I ü-pirazol-1 -ü]azetidin-3iljaeetomtril mezilát (barícitimb mezilát) előállítása
...4 módszer
8,45 g (22,75 mmol) képíetű {l~(etil~szulfomI)~344-(777-pirrolo[23~íi]pirímidin-4-il)-17/~ pímzoM-iI]azetidin-3-ii) aeetonitrilt (baricííinib) mérünk be 150 ml aeetoniírilben 20-22 °Con, majd kevertetés közben 2,40 g (25,03 mmol; 1,1 ekv.) metánszulfonsavat csepegtetünk hozzá. A reakdóelegyet 3 órán keresztül kevertetjük 20-22 °C»on. A kivált szilárd anyagot sz&jük, a szűrön aeetomtríifel mossuk, majd szárítószekrényben szárítjuk 24 -C~on és 150-200 mbar nyomáson 24 órán keresztül így 10,51 g (99,6%) fehér színű szilárd terméket kapunk. Ezt kővetően 9,80 g nyersterméket 300 ml aeetonrtrilben szuszpendáhmk, majd 200 ml metanolt csepegtetünk hozzá, szobahőmérsékletre hűlni, és 1 órát kevertetjük. ,A kivált szilárd szárítószekrényben szárítjuk 24 '3C-ou -és 150-200 mbar nyomáson 24 órán keresztül. így 5,26 g (53,7%) fehér színű szilárd terméket kapunk,
Op.: 220,4 (onset).
IK (K.Br): 2251, 1625, 1320, 1221, 1151, 1036.
forrás! hőmérsékleten
HNMR foMSOfo, 400 MHz): 13.18 (bs. IH), 9.21 (s, 1H), 9.92 (s, IH). 8.68 (s, ΓΗ), 7.99 (m, 1H),; 7.42 (m, 1H). 4.59 (d, 3-9.2 Hz, 2H), 430 (ds J-9.3 Hz, 2H),.125 (q, 3-73 Hz, 2H), 238 (s, 3H), 1.25 (t, 3-73 Hz, 3H).
CNMR (DMSG-ífo 100 MHz): 152.10, 146.02, 14056, 13L98, 130.92, 116.67, 112.68,
102.82, 58.59,56.83,43.68, 26.99, 7.63.
O íaoríszer
1,00 g (2,69 mmol) (1-(01ίΙ-ΒΖΗ10)ηίΙ)-3-[4-(73/-ρΰνϋ1ορ,3-4]ρί6ίη1ΰίη~4~ί1)-1ί/-ρίΓ8ζοΙ-1il]azeiidim3-illaeetoaítrílt (barícitíníb) szuszpondálunk 15 ml 2-pröpanoíbata 20-22 Ύ'-οη, majd kevertetés közben 191 μΐ (2,96 rumöl; 1,1 ekv.) melánszulfönsavaí esepegtetünk hozzá. A reakciódegyet 2 órán keresztül kevertetjuk .20*22 °C-<m, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, a szűrön 2-propanöfel mossuk, majd levegőn, légköri nyomáson szárítjuk tömegállandóságig.
f .
így 1,23 g (97,8%) fehér színű szilárd terméket kapunk,
A minta spektröszkőpíai'íag és morfológiailag azonos az „4 ” módszerrel előállítóit anyaggal.
,, C mddkaer
1,00 g (2,69 mmoi) {l-(etiI-szuIfönil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-í7)pirimidin-4-Íl)-lH-pirazol-l il]azetidin~33Hacetonitrili (bariciümb) szuszpendálunk 15 ml etil-aeetátban 20-22 öC-on, majd kevertetés közben közben 191 pl (2,96 mmol; '1,1 ekv.) metánszdfensavat csepegtetünk hozzá. A reakciőelegyet 2 órán keresztül kevertetjük 20-22 °G-on, majd a kivált szilárd anyagot szűrön etil-acetáttal mossuk, majd levegőn, légköri nyomáson szárítjuk tőmegáilandóságig.
fehér színű szilárd terméket kapunk.
A minta spektruszkópradag és moríblogtailag azonos a? ...4 ” módszerrel előállított anyaggal.
4. példa
Az (I) kepletű {l-(etil-szalfonil)-3~[4~(7Aépirrolö[2,3“d]pirímidinM-íI)~l //-pírazol-1 il]azeíidin~3~ilyacetenitril sósav sójának (barícitimb bídrokloríd) előállítása
1,00 g (2,69 mmol) (1) képlelű {l~(etil~szulfonil)~3~j4-(7M’-pwolo[23-íí]pírimidin-4-il)-yA piwoI~l~i0azetidm-3-ii;acetumirílt (bariditiuib) mérünk be 15 ml metanolban 20-22 űC-on, majd kevertetés közben hozzácsepegtetünk 2,86 ml (1,1 ekv.) I M metandos HCI-oIdatot. A reakdóelegyet 2 órán keresztül kevertetjük 20-22 °C-on. A kivált szilárd anyagot szűrjük, majd levegőn, légköri nyomáson tőmegaüandóságig szárítjuk. így 1,00 g (91,1%) fehér színű szilárd terméket kapunk.
•7
Elemanalízis CWdísClN-?0;3 képletre számítva (M 407,88):
C 47,12%; H 4,45%; N 24,04%; S 7,86%; Cl 8,69%.
MM C 47,03%; H 4,44%; N 23,22%; S 7.84%; Cl 8,43%.
Ezt követően 0,80 g nyersterméket 15 ml aeetonitrilben fbrrási hőmérsékleten szuszpemMlunk, majd 7 ml metanolt csepegtetünk hozzá ezen a. hőmérsékleten. Ezt kővetően az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűim, és két órán keresztül kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, majd levegőn, légköri nyomáson tömegállandóságig szárit) nk. így 0,32 g (40,6%) fehér színű szilárd terméket kapunk.
Op.: 240,8 °C (esúesmaximum).
IR (KBr): 2393,1612,1592,1346, 1143.
H-NMR (DMSCMs, 400 MHz): 13.42 (b, I H), 9.47 (s, IHk S.9S (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.03 (m, IH), 7.51 (m, 1H), 4.60(4,3-9.3 Hz, 2.H), 4.33 (d, >9.3 Hz, 2H). 3.77 (s, 2Hp 3.28 (q, >73 Hz, 2H), 1.26 (t, >73 Hz, 3H).
53C-NMR. (DMSO-4;, 100 MHz): 152.03, 145.02, 143.80, 141.64, 132.60, 131.35, 116.63, 115.09,112.41, 103.22, 58.60, 56.88, 43M 26.97, 7,62.
Elemanah'zis CiH^CINyChS képletre számítva (M 407,88):
C 47,12%; H 4,45%; N 24,04%: S 7,86%; Cl 8,69%.
Mért: C 47,25%; H 436%; N 23,68%; S 735%; Cl 8,37%.
5. példa
Az n-Ien1-'5/ulfonih--l-[4A':'/Zpinvlop,3-íf]pirimídin-4’ü)-l/f”piraz»)i~l“d]3zctidin-3íHacetonltril oxalát (baridUnió oxaláí) előállítása
1,00 g (2,69 mniol) (I-(etÍÍ-szu:Ifnnil)-3-(4-(7//-pirr0to(23-3>pirimídm-4-ü)-1/:/-pirazuI-!íl]azetidin-3-iljaeetomírilt (bsricüimb) mérünk he 40 ml aceionitrilben 20-22 %>ou, 'majd kevgmtés kózbea 0^7 g (2,96 mmd; ki ekv.) oxálsav 10 ml acetonitríllel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakeíőelegyet 2 órán.keresztül keverMjtk 20-22 °C~mt> A kivált szilárd anyagot szűrjük, a szűrön aeetonifrillel mossuk, majd levegőn, légköri nyomáson tömegállandóságig szárítjuk. így 0,70 g (56.36%) fehér színű szilárd terméket kapunk. Op.: 184,1 ö€ (csűestnaximum).
ÍR. (Kik): 3113, 2656,2259, 1625, 1583,1345, 1142.
rH-NMR (DMSO-d* 400 MHz): 12.20 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H). 8.50 (s, 1¾ 7.65 (dd. J 1-2.4 Hz, J2-G.5 Hz, IΗ1 7.11 (dd, »5 Hz, J2-33 Hz, ÍHk 4.62 (d, 1-9.2 Hz, 2H), 4.27 (d, .1-9.3 Hz, 2H), 3.71 (s. 2H). 3.25 (q, >7.4 Hz, 2H), 1.26 (1, >7.3 Hz, 3H).
nC-NMR (DM8Q4 100 MHz): 161.27, 152.39, 150.95, 149.41, 140.13, 129.88, 127.26, 122.23, 116.86, 113.25, 100.23, 58.75, 56.30, 43.56,27.04,7.64.
Elemanalízis képletre számítva (M 461,45):
C 46,85%; H 4,15%; N 21,25%; S 6,95%
Mért: C 46,72%; H 4,17%; N 21,16%; S 6,97%.
6. példa
Az {l-(etil~szulibnil)~3~[4-(7JApírroIo[2,3~d]pirimidm-4-il)-17Apímzal-l-inazetídin~3íllaeettmitril tófót (barieitimb tozílát) előállítása
5,85 g (15,75 mmol) (1 ^(etibszuifbníl)-3~(4-(733-pÍOTlo(2,3”^pirimidin~4-ih-I/f-pirazol-1illazetidínd-iljacetomtrili (barieitinib) mérünk be 150 mi acetomtrilben 20-22 öC~on. majd kevertetés közben 1,98 g (17,33 mmol; 1,1 ekv<) p-tolual-szulíbnsav 20 ntl aeetomtrillel készült «legyét csepegtetjük hozza. A reakcíóelegyet 3 órán keresztül kevertetjük 20-22 ®C-öö. A kivált szilárd anyagot színjük, a szűrőn acetönitrillel ráessek, szárítószekrényben szárítjuk 24 ®C<® és 150-200 mbar nyomáson 24 órán keresztül. így 8228 g (96,7%) fehér színe, szilárd terméket kapunk.
Op.: 221,2 C (esúosmaxnwm).
IR (KBr); 3062,2250,2811,1595, 1317, 1149.
3H-NMR (DMSCM& 400 MHz): .13.24 (b, IH), 9.22 (s. HD. 9.04 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7,49 (~d, >8.0 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.12 (~d, >7.9 Hz, 2H), 4.60 (d, >9.2 Hz, 2H), 4.30 (d, >=9.2 Hz, 2H), 3.25 (q. 3===7.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), l .25 (t, >7.3 Hz, 3H).
i3C-NMR (DMS0-4;, 100 MHz): 152.09, 146.03, 140.55, 131,96, 130.89, 116.66, 112.68, 102.80, 58.59, 56.82, 43.69, 26.98, 7.62.
Elemanalízis képletre CMfeN-OsSj számítva (M 543,62):
C 50,82%; H 4,64%; N 18,04%; 8 11,80%
Mért: C 50,83%; H 4,59%; H 17,96%; 8 11,83%.
7. pél
Az {1 -(éti l -szü l főni 1)-3- (4-(7//-pi rrol oí 2,3 -4]pírimldín-4-Íl)-1/Apirazpl-1 -11] azetidim-3 iljaeetomtril l-hidroxi-etánszulibnsav (barieitimb izetioaát) sójának előállítása ?a csepegtetjük hozzá kevertetés közben. A reakciód egyet 4 órán keresztül keverietjük 2022 Χοή. A kivált szilárd anyagot szűrjük. a szűrön acetonitrillel mossuk, majd levegőn, légköri nyomáson tömegáhandöságíg szárítjuk. így 1,18 g (90,8%) fehér színű szilárd terméket kapunk.
Op.: 142,9 X (onset).
l.-Pr): 3455, 3111, 2671,2249,1628,1595,1158,1029, 1322..
!H-NMR (DMSO-%, 400 MHz): 13.31 (b, 1H), 9.25 (s, 1H); 9.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.04 <m, 1HX 7.47 (m, Hl), 4.60 (0,2-9.2 Hz, 2H), 4.32 (d, >9.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.66 < »8 Hz, 2H), 3.26 (q, 3-7.3 Hz, 2H), 2.69 (t >6.8 Hz, 2H), 1.26 (i,.>7.3 Hz, 3H).
nC~NMR (DMSC» 100 MHz): 152.05, 145.31, 144.03, 140.62, 132.28, 131.42, 116.64, 115.13,112.60, 103.18, 58.59,57.88, 56,91,53,87,43.73,26.98, 7.63
Elemanalízis képletre számítva (M 497,55):
C 43,45%; H 4,66%; N 19,71%; S 12,89%
Mért; C 43,36%; H 4,63%; bt 19,48%; S 12,99%.
Az {1 ~(etiI~szuliönil)“3~[4-(7H~pÍm>lo{2,3“d]plrimidin-4-tl)~U/-ptrazol~ l-il]azetÍdin-311) íicetonitrii fonarál (barieitínib hidrogéafenmrát) előállítása
3,00 g (8,08 mmol) {l~(etil~szülf:bml)-3-{4-(7/f-pÍrroIo[2,3~rijpirin:üdin-4-il)-IJó-píraz0l-Iíl]azetidín~34I}acetomtrih (baricítmib) 130 ml aeetoniírilben oldunk forrás! hőmérsékleten, majd kevertetés közben 1,03 g (8,89 mmoi; 1,1 eke.) femársavat adunk hozzá. A reakeiődegyet 30 percig kevertetek ezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletté hűlni, és további 1 órán: keresztül kevertetek- A kivált szilárd anyagot szűrjük, a szűrőn aectonitrillei mossuk, majd levegőm légköri nyomáson tömegállandóságíg aktjuk így 3,81 g. (96,7%) fehér színű szilárd terméket kapunk.
Op.: 206,5 X (esücsmaxíumm).
IR (»): 3120, 2536,1703,1584,1275, 1141, :lB-NMR.(ÖMSCMj, 400 MHz): 13,16 (b,2H), 12,16 (hs, 1H), 8.94 (s, IH), 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.63 (dd, J>2.5 Hz, 12-3.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, Jl-lm Hz, J2-3.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.61 (d, >9.2 Hz. 2H), 4.24 (d, J-9.2 Hz, 2H). 3.70 (s. 2H), 3.23 (q, >7.4 Hz, 2H), 1.25 (t >7.3 Hz, 3H).
(ÖMSO-^, 100 MHz): 166.16, 152.39, 151.09, 149.55, 140.09, 134.17, 129.78, 127.12,122.41,116,83,113.25, 100.12,503, 56.25,43.55,27.07, 7.62.
Elemaralfeís képletre C^HnNyOgS számítva(M 487,49);.
C 49,28%: H 4,34%; N 20,11%; S 6,58%
Mért: C 49,5284; H 4,32%; N 20,41%; S 6,61%.
9. példa
Az {1 -(etil-szulfoai I )-3-(4-( 73/-plrrölo| 2,3-d]pírimidiu~4-il)~ I ZApirazol-1 -iIjazstidm-3íljacetomtril diákiamat (baricitimb diciklamát) előállítása
0,50 g (1,35 mmol) {l~(etil~sxulfoail)~3-[4-(73Apírrofo(2,3-í(|plrimidÍn~4-iI)~l/Apirazöl~l~ il]azetidin-34l}acetonitriit (baricítinib) 20 ml aeetonitriiben oldunk forrás! hőmérsékleten, majd keverietés közben 0,27 g (1,48 rnmol; 1,1 ekv.) ciHaminsavat adunk hozzá. A reakciőeiegyet 30 percig kevertetjOk ezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és további 2 órán keresztül keverte tjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, majd 20 ml acetonítrili és 5 ml metanolt adunk hozzá és forrás! hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és a kivált szilárd anyagot színjük. A terméket a szűrőn seetomtriilel mossuk, maid levegőn, légköri nyomáson tömegállandóságig szántjuk. így 0.23 g (41,8%) fehér színű szilárd terméket kapunk.
Öp.r 217,5 %7 (csúesmaximum).
): 3422,1628, 1599, 1329,1137,1063,617.
H-NMR .(DMSW& 400 MHz): 12.20 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7,69 (b), 7,64 (m, IH), 7.10 (m, 1H), 4.60 (d, W.3 Hz, 2H), 4.25 (d, >9,4 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.26 (q, >7.4 Hz, 2H), 2.95 (m, 2MH), 1,87 (m, 2x2H), 1.62 (m, 2x2H), 1.59 (m, 2x 1H), 1.23 (m, 3H t· 2*4H), 1,10 (2* IH).
'SC~NMR (DMSO-% 100 MHz): 152.37, 151.02, 149.48, 140.08. 129.82, 127.18, 122.33, 116.84,113.23,100.16, 58.72, 56.25,49.51,43.48, :30.52,27.01,24.72,23.91,7.62.
Elemanaiizis képletre Cxgl^NAAIb számítva (M 729,89):
€ 46,08%; H 5,94%: N 17,27%.
Mért: C 44,29%; H 6.44%: H 15,88%.
IRAK
Ifopéí
Az {l-(etil-sznlfonií)-3-[4-(7H-pin'öfo:[2,3~Alpmmidin-4~il>LH'-pirazol--I-iljazetidin-.3-: iljaeetonitril tartami (baricitimbhldrogéntartarát) előállítása
0,5 g (1,35 mmol) {1 -(etilSznlfoml)»3-[4-(7H“pirmto(2,3~£(]pirimidm4-il)-l/Apirazol-1» Íl]azetidin-3-iljacetonitrilt (bancitiníb) 22 ml acetenitólben szuszpendálunk 20-22 °C-on, majd 0,22g (1,48 mwk 1,1 molekv.) HOmrkŐsav 3 ml vízzel készüli oldatát csepegtetjük hozzá kevertetés közben. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük 20-22 cC-on, majd szárazra pároljak. A maradékhoz 25 ml aeetumirílt adunk, és 1 órán keresztül kevertetjűk 20-22 öC-on. A kivált szilárd anyagot szűtjük, a szűrőn acetomírillei mossuk, majd levegőn, légköri nyomáson tőmegállamióságig szárítjuk. így 0,1 mg (33,3%) fehér színű szilárd terméket kapunk.
IR (KBr): 3142, 2258, 1694,1631,1599,1350, 1328, 1137.
*H-WR (DMS0-< 400 MHz): 12.57 (b, IH), 12.15 (bs, 1H), 8.93 (s, IH), 8.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H). 7.63 (dd, Jl-2.4 Hz, J2-3.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, Jl-1.6 Hz, J2-3.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J:::9,2 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.24 (d. >9.2 Hz. 2H), 3.70 is, 2H), 3.24 (q, >7,4 Hz, 2H), 1.25 (t,>7.3 Hz, 3H).
33C-NMR (DMSÖ-íA, 100 MHz): 173.32. 152.38, 151.09, 149.55, 140.09, 129.80, 127.14,
122.41,116.85,113.24,100.13, 7233,58.73, 56,25, 43.49,27.02, 7.62.
Elemanalízis képletre Casll^WOgS számítva (M 521,51):
C 46,06%; H 4,45%; M 1.8,80%; S 6,15%
Méri: C 44,41 %; H 4,56%; N 17,96%; S 6,21%.
Módosítások jeiöiésévei j 26
Igénypontok
Claims (5)
1. Baricitinib etánszulfonsawa! képzett sói, valamim ezek amorf és kristályos formái, hidrátjai és szolvátjai.
2. Az 1. igénypont szerinti kristályos baricitinib ezilát (1:1) só, amelynek jellemző röntgen-pordíffrakciós csúcsai a következők (CuKa λ1.541874 Á): 28 (±0,2° 20): 5,80; 9,10:13,57; .15,30; 18,30.
3. Eljárás- az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti baricitinib ezilát előállítására, azzal jellemezve, hogy baricitinib bázist szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyébem^zervetlen-vngyí etánszulfonsawa! reagáltatunk, majd a képződő baricitinib ezilát sót elkülönítjük.
4. Gyógyászati készítmény, amely az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti baricitinib ezilát sót tartalmaz.
5. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyüleí rheumatoid artrítis, pszoriázis vagy diabeteszes nephropátia kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600030A HU230931B1 (hu) | 2016-01-21 | 2016-01-21 | Baricitinib sók |
| PCT/HU2017/050001 WO2017125772A1 (en) | 2016-01-21 | 2017-01-19 | Baricitinib salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600030A HU230931B1 (hu) | 2016-01-21 | 2016-01-21 | Baricitinib sók |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1600030A2 HUP1600030A2 (en) | 2017-08-28 |
| HU230931B1 true HU230931B1 (hu) | 2019-04-29 |
Family
ID=89992056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1600030A HU230931B1 (hu) | 2016-01-21 | 2016-01-21 | Baricitinib sók |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU230931B1 (hu) |
| WO (1) | WO2017125772A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3636647T3 (da) | 2017-06-07 | 2023-02-06 | Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd | Fastform af azetidinderivat og fremstillingsfremgangsmåde derfor samt anvendelse deraf |
| WO2020072870A1 (en) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Johnson Matthey Public Limited Company | Co-crystal forms of baricitinib |
| WO2020163431A1 (en) * | 2019-02-05 | 2020-08-13 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Crystalline solid forms of baricitinib |
| CN111999400B (zh) * | 2020-07-15 | 2022-07-01 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2288610B8 (en) * | 2008-03-11 | 2016-10-12 | Incyte Holdings Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
-
2016
- 2016-01-21 HU HU1600030A patent/HU230931B1/hu unknown
-
2017
- 2017-01-19 WO PCT/HU2017/050001 patent/WO2017125772A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017125772A1 (en) | 2017-07-27 |
| HUP1600030A2 (en) | 2017-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE48825E1 (en) | 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone toluenesulfonic acid salt crystal forms | |
| EP2785702B1 (en) | Crystalline dapagliflozin hydrate | |
| US20180065964A1 (en) | Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor | |
| HU230931B1 (hu) | Baricitinib sók | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| CA2854649A1 (en) | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride | |
| EP3170826A1 (en) | Tofacitinib mono-malate salt | |
| JP2018533617A (ja) | 非晶形イブルチニブの製法及び新規の結晶形 | |
| EP3183253B1 (en) | Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid | |
| ES2923593T3 (es) | Proceso de preparación de una forma cristalina de 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea maleato; una forma cristalina del complejo 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea imidazol (1:1) | |
| EP3216790A1 (en) | Crystalline form of jak kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof | |
| EP3023421A1 (en) | Crystalline forms of afatinib dimaleate | |
| JP2018177769A (ja) | １−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの新規結晶形及びその製造方法 | |
| EP2762469B1 (en) | Crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide hydrate, crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate, and method for producing same | |
| CN110461844B (zh) | 5-甲基-(6s)-四氢叶酸与有机碱的结晶二元钠盐 | |
| EP2886543A1 (en) | Crystalline form of mastinib mesylate | |
| EP3368527B1 (en) | Palbociclib tosylate | |
| EA022831B1 (ru) | Твердые формы {[(2s,5r,8s,11s)-5-бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7-метил-3,6,9,12,15-пентаоксо-1,4,7,10,13-пентаазациклопентадец-2-ил]уксусной кислоты} и способы их получения | |
| EP3817812B1 (en) | Crystalline salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and l-isoleucine ethyl ester | |
| HU231097B1 (hu) | Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható pimavanserin sók | |
| EP3816176A1 (en) | Hydrate crystal of 3',3'-cgamp | |
| KR20210125298A (ko) | 테노포비어 알라펜아미드 헤미타르트레이트의 신규한 제조방법 | |
| CN114437036A (zh) | 2-氨基吡啶衍生物的新晶型及制备方法 | |
| TW201506020A (zh) | ６－［４－［３－（（ｒ）－２－甲基吡咯啶－１－基）－丙氧基］苯基］２ｈ－嗒－３－酮鹽酸鹽之固態形式 |