CN111999400B - 一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，包括如下步骤：步骤1，取巴瑞替尼原料药样品，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水为流动相A、乙腈为流动相B进行梯度洗脱，取洗脱液，作为检测样品；步骤2，配制检测液，取巴瑞替尼原料药检测样品、巴瑞替尼对照品、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E，配制高效液相色谱分析液；步骤3，将步骤2配制的检测液进行高效液相色谱分析；得出各杂质的含量；本方法通过综合考虑分析柱、流动相、梯度洗脱程序以及流速、柱温对分离检测的综合影响，使得检测结果达到了最优化，具有快速简便、灵敏度高、准确可靠、适用性广的优点，适用于分离测定巴瑞替尼原料药的杂质含量。

Description

一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法
技术领域
本发明涉及一种巴瑞替尼原料药的分析测定方法，具体涉及一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法。
背景技术
巴瑞替尼(Baricitinib)，由美国礼来制药公司与Incyte制药公司联合开发的选择性口服Janus激酶-1(JAK1)和JKA2抑制药，能抑制白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-23(IL-23)等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导。2017年，获得欧盟批准上市，2018年FDA批准上市，新研究发现巴瑞替尼，可能阻止2019新型冠状病毒感染过程，并预测它可降低这种病毒感染肺细胞的能力。
分子式为C16H17N7O2S，分子量为371.42，结构式如下：
Figure BDA0002586353020000011
巴瑞替尼在制备过程中，因起始原料、合成工艺、降解等多种因素产生多个杂质，其中以杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E为合成工艺中较易产生，作为有关物质项目中主要考察杂质，其限度要求均为不得过0.10wt％。
为了控制巴瑞替尼原料药的质量，需要对主要成分和杂质进行控制，在现有的技术中，没有适合于快速、简便、精确分析检测巴瑞替尼原料药有关物质的分析方法。
因此，对于巴瑞替尼原料药有关物质的测定方法存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而提供了一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，具有快速简便、灵敏度高、准确可靠的优点。
巴瑞替尼杂质A为合成工艺起始原料，化学结构式如下：
Figure BDA0002586353020000021
杂质A 分子式：C7H10N2O2S 分子量：186.23
巴瑞替尼杂质B为中间体，化学结构式如下：
Figure BDA0002586353020000022
杂质B 分子式：C16H25BN4O4S 分子量：380.27
巴瑞替尼杂质C为起始原料，化学结构式如下：
Figure BDA0002586353020000023
杂质C 分子式：C11H12ClN3O2 分子量：253.69
巴瑞替尼杂质D为副产物，化学结构式如下：
Figure BDA0002586353020000024
杂质D 分子式：C6H4ClN3 分子量：153.57
巴瑞替尼杂质E为中间体，化学结构式如下：
Figure BDA0002586353020000031
杂质E 分子式：C21H25N7O4S 分子量：471.54
本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，包括如下步骤：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水为流动相A、乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速为0.8～1.2ml/min，柱温为25～40℃，采用紫外检测器对巴瑞替尼原料药的有关物质进行检测。
采用该方法可以将巴瑞替尼原料药中的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、在同一色谱条件进行快速高效的分离，从而有效的控制原料药的质量，并且该检测方法灵敏度高、专属性强、精密度高、准确性强、操作方面，可有效控制药品的质量。
所述色谱柱长为150mm～350mm，优选250mm。由此，可以提高主峰与杂质峰之间的分离度。
所述色谱柱填料的粒径为1.8～6μm，优选5μm。
所述流速为0.8～1.2ml/min，柱温为25～40℃，优选流速为1.0ml/min，柱温为35℃柱温。
所述梯度洗脱的条件为：
时间，分钟 流动相A，体积％ 流动相B，体积％
0 85-95 5-15
3 85-95 5-15
45 15-25 75-85
46 85-95 5-15
55 85-95 5-15
优选所述梯度洗脱的条件为：
Figure BDA0002586353020000032
Figure BDA0002586353020000041
由此得到的分离效果最佳，峰形最好。
根据本发明，所述紫外检测器的检测波长为205～230nm，优选224nm。由此，可以提高杂质的检测灵敏度。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明方法通过综合考虑分析柱、流动相、梯度洗脱程序以及流速、柱温对分离检测的综合影响，使得检测结果达到了最优化，具有快速简便、灵敏度高、准确可靠的优点，适用于分离测定巴瑞替尼原料药的有关物质。
附图说明
图1：按实施例1条件检测的空白溶液色谱图；
图2：按实施例1条件检测的检测限溶液色谱图；
图3：按实施例1条件检测的定量限溶液色谱图；
图4：按实施例1条件检测的系统适用性溶液色谱图；
图5：按实施例1条件检测的对照品溶液色谱图；
图6：按实施例1条件检测的供试品溶液色谱图；
图7：按实施例2条件检测的空白溶液色谱图；
图8：按实施例2条件检测的检测限溶液色谱图；
图9：按实施例2条件检测的定量限溶液色谱图；
图10：按实施例2条件检测的系统适用性溶液色谱图；
图11：按实施例2条件检测的对照品溶液色谱图；
图12：按实施例2条件检测的供试品溶液色谱图；
图13：按实施例3条件检测的空白溶液色谱图；
图14：按实施例3条件检测的检测限溶液色谱图；
图15：按实施例3条件检测的定量限溶液色谱图；
图16：按实施例3条件检测的系统适用性溶液色谱图；
图17：按实施例3条件检测的对照品溶液色谱图；
图18：按实施例3条件检测的供试品溶液色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。所用试剂及仪器未注明生产厂商者，均可以通过市购获得常规产品。
本发明实施例中所用的巴瑞替尼原料药及杂质对照品均为发明人自制。
实施例1
色谱柱：ChromCore C18(2)5μm250×4.6mm
流动相A：水
流动相B：乙腈
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测波长：224nm
进样量：10μl
梯度洗脱的条件为：
时间，分钟 流动相A，体积％ 流动相B，体积％
0 90 10
3 90 10
45 20 80
46 90 10
55 90 10
样品配制：
稀释剂：乙腈
空白溶液：稀释剂
对照品溶液：取巴瑞替尼工作对照品约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml至10ml，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml至10ml，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml至10ml，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取本品20mg，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质A母液：取杂质A约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质B母液：取杂质B约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质C母液：取杂质C约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质D母液：取杂质D约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质E母液：取杂质E约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：精密称取巴瑞替尼工作对照品20mg，置20ml量瓶中，精密加入各杂质母液0.2ml，再加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质混合溶液：精密量取杂质A2ml、杂质B4ml、杂质C、D、E各1ml至100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
定量限溶液：精密量取对照品溶液及杂质混合溶液各1ml置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
检测限溶液：精密量取定量限溶液5ml置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
分别取上述溶液，在上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1、附图2、附图3、附图4、附图5、附图6。
结论：图1表明空白不干扰杂质检查；图2表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E检测限分别为0.01wt％、0.02wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％；图3表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E定量限分别为0.02wt％、0.04wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％，低于各杂质的限度0.10wt％；本法的检测灵敏度高；图4表明各杂质及巴瑞替尼之间分离度良好，具体数据见表1；图5为对照品溶液图谱；图6为自制的巴瑞替尼样品中检出杂质D，在0.10wt％以下，未检出杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，检出的其他单个未知杂质均在0.10wt％以下；
表1巴瑞替尼系统适用性图谱数据
Figure BDA0002586353020000071
实施例2
色谱柱：ChromCoreC18(2)5μm250×4.6mm
流动相A：水
流动相B：乙腈
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测波长：224nm
进样量：10μl
梯度洗脱的条件为：
时间，分钟 流动相A，体积％ 流动相B，体积％
0 90 5
3 90 5
45 20 80
46 90 5
55 90 5
样品配制：
同实施例1样品配制。
分别取上述溶液，在上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图7、附图8、附图9、附图10、附图11、附图12。
结论：图7表明空白不干扰杂质检查；图8表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E检测限分别为0.01wt％、0.02wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％；图9表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E定量限分别为0.02wt％、0.04wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％，低于各杂质的限度0.10wt％；本法的检测灵敏度高；图10表明各杂质及巴瑞替尼之间分离度良好，具体数据见表2；图11为对照品溶液图谱；图12为自制的巴瑞替尼样品中检出杂质D，在0.10wt％以下，未检出杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，检出的其他单个未知杂质均在0.10wt％以下。
表2巴瑞替尼系统适用性图谱数据
Figure BDA0002586353020000081
实施例3
色谱柱：ChromCoreC18(2)5μm250×4.6mm
流动相A：水
流动相B：乙腈
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测波长：224nm
进样量：10μl
梯度洗脱的条件为：
时间，分钟 流动相A，体积％ 流动相B，体积％
0 90 10
3 90 10
45 25 75
46 90 10
55 90 10
样品配制：
同实施例1样品配制。
分别取上述溶液，在上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图13、附图14、附图15、附图16、附图17、附图18。
结论：图13表明空白不干扰杂质检查；图14表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E检测限分别为0.01wt％、0.02wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％、0.005wt％；图15表明巴瑞替尼及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E定量限分别为0.02wt％、0.04wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％、0.01wt％，低于各杂质的限度0.10wt％；本法的检测灵敏度高；图16表明各杂质及巴瑞替尼之间分离度良好，具体数据见表3；图17为对照品溶液图谱；图18为自制的巴瑞替尼样品中检出杂质D，在0.10wt％以下，未检出杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，检出的其他单个未知杂质均在0.10wt％以下。
表3巴瑞替尼系统适用性图谱数据
Figure BDA0002586353020000091
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (4)

1.一种用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，取巴瑞替尼原料药样品，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水为流动相A、乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速为0.8～1.2ml/min，柱温为25～40℃，柱长为150～350mm，对巴瑞替
尼原料药检测样品进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱的条件为：
时间，分钟 流动相A，体积％ 流动相B，体积％ 0 85-95 5-15 3 85-95 5-15 45 15-25 75-85 46 85-95 5-15 55 85-95 5-15
步骤2，配制检测液，取巴瑞替尼原料药检测样品、巴瑞替尼对照品、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E，配制高效液相色谱分析液；
步骤3，将步骤2配制的检测液进行高效液相色谱分析，紫外检测器的检测波长为205～230nm；得出杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E的含量；
所述杂质A为合成工艺起始原料，分子式：C7H10N2O2S，分子量：186.23，化学结构式为：
Figure FDA0003633719130000011
所述杂质B为中间体，分子式：C16H25BN4O4S，分子量：380.27；化学结构式为：
Figure FDA0003633719130000012
所述杂质C为起始原料，分子式：C11H12ClN3O2，分子量：253.69，化学结构式为：
Figure FDA0003633719130000021
所述杂质D为副产物，分子式：C6H4ClN3，分子量：153.57，化学结构式为：
Figure FDA0003633719130000022
所述杂质E为中间体，分子式：C21H25N7O4S，分子量：471.54，化学结构式为：
Figure FDA0003633719130000023
2.如权利要求1所述的用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，其特征在于，步骤1所述十八烷基硅烷键合硅胶的粒径为5μm，柱内径为4.6mm，柱长为250mm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃。
3.如权利要求1所述的用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，其特征在于，步骤1所述梯度洗脱的条件为：
时间，分钟 流动相A，体积％ 流动相B，体积％ 0 90 10 3 90 10 45 20 80 46 90 10 55 90 10
。
4.如权利要求1所述的用HPLC分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法，其特征在于，步骤3所述紫外检测器的检测波长为224nm。
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