JP2020522462A - アゼチジン誘導体の固体形態並びにその調製方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2−(3−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルの固体形態(以下に「式(I)の化合物」と称される)、その調製方法、それを含む医薬組成物、並びに例えば炎症性疾患、自己免疫疾患及びがんを含むJanusキナーゼ(JAK)関連疾患の治療のためのその使用に関する。
関節リウマチは関節病変を特徴とする慢性全身性自己免疫疾患である。関節リウマチの主な臨床症状は、関節腫脹及び小関節の滑膜の疼痛、続いて軟骨破壊及び関節腔狭小化、並びに重度の骨破壊及び骨吸収に起因する後期の関節硬直、変形、及び機能障害などである。中国では、関節リウマチの罹患率が0.24〜0.5%であり、男性よりも女性においてより頻繁に生じ(約2〜3:1)、関節リウマチはすべての年齢層(大部分は20〜50歳の間)で起こる。現在、高い再発率、高い能力障害率、及び高い予後不良率を伴う関節リウマチ疾患の良い根治療法はない。
JAK1/2の阻害剤であり、活性及び毒性に関して著しい利点を有する。
本発明の一態様は、以下の式(I)の化合物の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の結晶形の調製方法を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の結晶形のいずれか1種以上と、1種又は複数の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、JAK関連疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における本発明の結晶形又は医薬組成物の使用を提供する。
本発明の別の態様は、JAK関連疾患の予防又は治療のための本発明の結晶形又は医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、JAK関連疾患を予防又は治療する方法であって、本発明の1つ若しくは複数の結晶形又は医薬組成物の有効量を、それらを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
文脈において別段定義されない限り、本明細書において使用されるすべての科学技術用語は、当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有することを意図している。本明細書において用いられる技術に対する言及は、当業者には明らかであろうそれらの技術の変形又は同等の技術の置換を含む、当分野で一般的に理解されている技術を指すことを意図している。以下の用語が当業者によって容易に理解されるであろうと考えられているとはいえ、本発明をよりよく説明するためにやはり以下の定義をする。
一部の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の結晶形Aであって、結晶形AのXRPDスペクトルが、約10.2±0.2、11.5±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2及び19.9±0.2度(°)の回折角(2θ)でのピークを含む、式(I)の化合物の結晶形Aを提供する。結晶形AのXRPDスペクトルは、約10.2±0.2、11.5±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、18.7±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、23.0±0.2及び26.8±0.2度の回折角(2θ)でのピークを含むことが好ましい。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の結晶形のいずれか1種以上と、1種又は複数の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、実施例を参照して以下により詳細に説明され、実施例は本発明の技術的手段を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を制限することを意図していない。
式(I)の化合物(2g)を20mLのアセトニトリルに添加し、固体が完全に溶解するまで加熱還流した。加熱を止め、得られた溶液を攪拌しながら20〜25℃に自然冷却し、析出物を生成した。得られた固体をろ過し、乾燥して結晶形Aを得た(1.36g、収率:約68%)。
式(I)の化合物(2g)を、20mLのエタノール及びアセトニトリル(体積比:1:1)混合物に添加し、固体が完全に溶解するまで加熱還流した。加熱を止め、得られた溶液を攪拌しながら20〜25℃に自然冷却し、析出物を生成した。得られた固体をろ過し、乾燥して結晶形を得た(1.60g、収率:約80%)。
式(I)の化合物(2g)を12mLのN,N−ジメチルホルムアミドに添加し、固体が完全に溶解するまで攪拌した。次いで、そこへ48mLの精製水を室温において攪拌しながら滴加し、析出物を生成した。得られた固体をろ過し、乾燥して結晶形を得た(1.60g、収率:約80%)。
式(I)の化合物(5g)を60mLのアセトニトリルに添加し、加熱によって溶解させて、シュウ酸(1.4g)を還流下で添加して固体を析出した。析出物をろ過し、50mLの精製水を得られたろ過ケーキに添加した。pHをアンモニア水で9〜10に調整し、0℃〜25℃で攪拌することによって結晶形を析出した。析出物をろ過し、乾燥して結晶形Bを得た(4.5g、収率:約90%)。
粘性流動性試験
計量容器を式(I)の化合物の結晶形B(1.97g)で満たし、一切の外力を加えることなく、体積を7.62mlであると測定した。最大みかけ密度(例えば、かさ密度)を、0.26g/mlと算出した。粉末を上からゆっくりと漏斗に添加し、それにより漏斗の底から漏出した物質が水平面に円錐状の堆積物を形成し、円錐体の底の直径(2R)及び円錐体の高さ(H)は、それぞれ3.59cm及び1.79cmであった。安息角を算出するための式(tan α=H/R)によって、安息角を45度と算出した。
物理化学的安定性
本発明の実施例で調製された式(I)の化合物の結晶形A及び結晶形B(それぞれ約0.1g)を、それぞれ5日間、高温下(60℃)、高湿度下(92.5%)、又は光条件下に配置し、それぞれ配置前及び配置後に結晶形のXRPD分析及びHPLC分析を行い、結晶形及び純度の変化を測定した。実験結果を以下の表に示す。
hERG試験
hERGカリウムチャネルにおける式(I)の化合物の結晶形の影響を、蛍光偏光技術(Predictor(商標)hERG Fluorescence Polarization Assay Kit、ThermoFisher社)に基づく生化学的なhERGアッセイキットを使用して測定し、式(I)の化合物の結晶形の心臓QT間隔延長を誘発する可能性を評価した。式(I)の化合物の結晶形(試験濃度:3μM、10μM、及び30μM)を、hERG細胞膜を含むマイクロウェルプレートに添加し、続いてhERGと高い親和性を持つトレーサーを添加した。マイクロウェルプレートを25℃で2時間インキュベートした後、蛍光偏光値の変化をBMG PHAREStar多重モード読み取り装置を使用して検出し、異なる濃度でのパーセント阻害(%)を算出し、式(I)の化合物の結晶形の50%阻害濃度(IC50)の範囲を得た。実験結果を表1に示す。
細胞毒性
細胞を2×104細胞/ウェルの濃度で蒔き、5%CO2インキュベーターで4時間37℃にてインキュベートした。本発明の式(I)の化合物の結晶形を添加し、インキュベーションを40時間続けた。インキュベーション溶液を取り除き、完全培地を各試験ウェルに添加し(100μl/ウェル)、インキュベーターで0.5〜1時間インキュベートした。次いで、MTS溶液をそこへ添加し(10μl/ウェル)、インキュベーターでインキュベーションを4時間続けた。450nmでの吸光度を測定し、IC50値を算出した。結果を表2に示す。
JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2酵素活性阻害アッセイ
式(I)の化合物の結晶形、酵素、基質及びATPを、HTRF(登録商標)KinEASETM−TKキット(Cisbio社)中で緩衝剤と所望の濃度に希釈した。前者3剤を多重ウェルプレートに添加し、均一に混合した後、室温でインキュベートした。ATPを添加してキナーゼ反応を引き起こし、室温でのインキュベーションを行った。キットの試薬を使用して反応を停止し、室温でインキュベーションを続けた。インキュベーションが完了した後、BMG PHERAstar FS マイクロプレート読み取り装置を使用して620nm及び665nmでの蛍光シグナルを測定し、50%阻害濃度(IC50)値を算出した。結果を表3に示す。
Hep3B細胞のJAK/STATシグナル伝達経路への影響
本発明の式(I)の化合物の結晶形をHep3B細胞と37℃、5%CO2インキュベーターで15分間インキュベートした後、40ng/μLのIL−6を添加した。インキュベーションを30分間続け、細胞を溶解させた。溶解物をAlphaLISA SureFire Ultra p-STAT3(Tyr705)assay kit(PerkinElmer社)に添加し、室温において暗所でインキュベートし、エネルギー吸収の後レセプターマイクロビーズによって発せられたシグナルを測定し、STAT3リン酸化阻害の50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表4に示す。
ラットのコラーゲン誘発関節炎(CIA)モデルに対する有効性
雌性LewisラットをウシII型コラーゲンで2回免疫を与えCIAモデルを形成した後、ラットを無作為に4つのグループに分け(それぞれ溶媒群及び本発明の式(I)の化合物の結晶形群(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg))、モデル化されていない(unmodeled)ラットを正常群とした。対応する薬物を強制経口投与によって1日1回14日間投与した(D15〜D28)。投与の間、関節炎指数を求めるために後足を点数化し(結果を表5に示す)、実験の終了後、病理解析のために足関節を採取した(ラットの後足関節の平均病理学的スコアを表6に示す)。
Claims (11)
- 式(I)の化合物の結晶形Aであって、
前記結晶形AのXRPDスペクトルが、約10.2±0.2、11.5±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2及び19.9±0.2度の回折角(2θ)でのピークを含み、好ましくはXRPDスペクトルが約10.2±0.2、11.5±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、18.7±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、23.0±0.2及び26.8±0.2度の回折角(2θ)でのピークを含む、式(I)の化合物の結晶形A。 - 前記XRPDスペクトルが図1に示されるものと本質的に同じ回折角(2θ)でのピークを含み、好ましくはXRPDピーク位置が図1に示されるものと本質的に同じである、請求項1に記載の式(I)の化合物の結晶形A。
- 請求項1又は2に記載の式(I)の化合物の結晶形Aを調製する方法であって、
式(I)の化合物を溶媒(好ましくは、アルコール溶媒、ニトリル溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化アルカン溶媒、アミド溶媒、エステル溶媒、又は前記溶媒の2種以上によって形成される混合溶媒)に添加するステップと、加熱及び攪拌してそれを溶解させるステップと、次いで加熱を止めるステップと、得られた溶液を攪拌しながら冷却させるステップと、固体析出物を溶液からろ過し前記結晶形Aを得るステップとを含む、方法。 - 請求項1又は2に記載の式(I)の化合物の結晶形Aを調製する方法であって、
式(I)の化合物を良溶媒(好ましくはアルコール溶媒、ニトリル溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化アルカン溶媒、アミド溶媒、エステル溶媒)に溶解させるステップと、次いで貧溶媒(好ましくは水)を形成した溶液に添加するステップと、攪拌し固体析出物を形成するステップと、析出した固体をろ過し前記結晶形Aを得るステップとを含む、方法。 - 式(I)の化合物の結晶形Bであって、
前記結晶形BのXRPDスペクトルが約6.4±0.2、7.9±0.2、8.4±0.2、11.8±0.2、12.7±0.2、16.0±0.2、16.3±0.2及び19.1±0.2度の回折角(2θ)でのピークを含み、好ましくはXRPDスペクトルが約6.4±0.2、7.9±0.2、8.4±0.2、11.8±0.2、12.7±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、16.3±0.2、16.9±0.2、19.1±0.2及び23.5±0.2度の回折角(2θ)でのピークを含む、式(I)の化合物の結晶形B。 - 前記式(I)の化合物の結晶形BのXRPDスペクトルが図4に示されるものと本質的に同じ回折角(2θ)でのピークを含み、好ましくはXRPDピーク位置が図4に示されるものと本質的に同じものである、請求項5に記載の式(I)の化合物の結晶形B。
- 請求項5又は6に記載の式(I)の化合物の結晶形Bを調製する方法であって、
式(I)の化合物を酸(好ましくは、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及びp−トルエンスルホン酸等の有機酸、又は塩酸、硫酸などの無機酸)と有機溶媒中(好ましくはアルコール溶媒、ニトリル溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化アルカン溶媒、アミド溶媒、エステル溶媒)で反応させるステップと、析出した塩をろ過するステップと、それを無機溶媒(好ましくは水)に添加し塩基(好ましくはアンモニア水、1〜10個の炭素原子を有するアミン(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)、又はアルカリ金属(ナトリウム、カリウム若しくはセシウムなど)又はアルカリ土類金属(マグネシウム若しくはカルシウムなど)の水酸化物、酢酸塩、炭酸塩又は炭酸水素塩)と反応させるステップと、析出した固体をろ過し前記結晶形Bを得るステップとを含む、方法。 - 請求項1、2、5及び6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の結晶形A又は結晶形Bと、1種又は複数の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
- JAK関連疾患(好ましくは関節リウマチ)の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項1、2、5及び6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の結晶形A若しくは結晶形B又は請求項8に記載の医薬組成物の使用。
- JAK関連疾患の予防又は治療のための、請求項1、2、5及び6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の結晶形A若しくは結晶形B又は請求項8に記載の医薬組成物。
- JAK関連疾患を予防又は治療する方法であって、
請求項1、2、5及び6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の結晶形A若しくは結晶形B又は請求項8に記載の医薬組成物の有効量をそれらを必要とする対象に投与することを含む、方法。
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