CN107108602A

CN107108602A - 噻唑衍生物的制备方法

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Publication number: CN107108602A
Application number: CN201680005378.8A
Authority: CN
Inventors: 杉田隆昌; 柳沢新; 中条岩; 多贺将志; 三村明弘; 多田敦史; 青木匡
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2015-01-09
Filing date: 2016-01-08
Publication date: 2017-08-29
Anticipated expiration: 2036-01-08
Also published as: CA2972746A1; JO3546B1; RU2017128217A3; JP7068402B2; CA3080031A1; TWI729810B; CL2017001695A1; US10618894B2; PT3242877T; AU2016205657A1; PL3242877T3; IL272811A; EP3242877A1; WO2016111381A1; IL252906A0; RU2017128217A; EP3242877A4; CA3080031C; AR103380A1; TW201639835A

Abstract

本发明提供了式(I)所代表的噻唑衍生物的制备方法，它具有腺苷A_2A受体拮抗作用，并且用作治疗剂，例如，治疗帕金森氏症、睡眠障碍、对于阿片类的镇痛耐受性、偏头痛、运动障碍、抑郁症、焦虑症等等的治疗剂。还提供了式(C)所代表的化合物的制备方法，所述方法包括：(i)式(A)所代表的化合物与式(B)所代表的化合物反应的步骤，等等(其中，R¹代表呋喃基，R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，并且各自代表低级烷基或芳基，R²代表吡啶基或四氢吡喃基，X¹代表卤素)。

Description

噻唑衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及用作腺苷(adenosine)A_2A受体拮抗剂的噻唑衍生物的制备方法、所述噻唑衍生物或其一水合物的晶体，等等。

背景技术

众所周知，下列式(I)所代表的噻唑衍生物或其可药用盐具有腺苷A_2A受体拮抗作用，并且用作治疗药物，例如，帕金森氏症的治疗药物(参见专利文献1和2)。另外，用作睡眠障碍、对于阿片类的镇痛耐受性、偏头痛、运动障碍、抑郁症、焦虑症等等的治疗剂的噻唑衍生物是已知的(参见专利文献3、4、5、6、7和8)。对于这些噻唑衍生物，下列式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)等等所代表的化合物是尤其已知的化合物(参见专利文献1、3、4、5、6、7和8)。

(其中，R¹代表呋喃基，R²代表吡啶基或四氢吡喃基，R³代表芳基、芳烷基、芳香杂环基团、芳香杂环烷基、脂族杂环烷基或四氢吡喃基氧基，或这些基团被1至3个选自下列的取代基取代：卤素；任选被低级烷氧基或吗啉代取代的低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；和乙烯基)。

对于这些噻唑衍生物的制备方法，下列三个制备方法(反应路线1-3)是已知的方法(参见专利文献1)。

反应路线1

(其中，R¹⁰代表呋喃基，等等，Hal代表卤素，Ph代表苯基，R¹²如以上R²所定义，等等，R¹¹如以上R3所定义，等等)。

反应路线2

(其中，R¹⁰、R¹¹和R¹²各自如上所述)

反应路线3

(其中，R¹⁰、R¹¹和R¹²各自如上所述)

除了上面所述以外，例如，包括α-卤甲基酮与N-(氨基亚甲基)硫脲衍生物反应的方法(参见非专利文献1-4)、包括α-卤甲基酮与N-酰基-硫脲衍生物反应的方法(参见非专利文献3-6)，等等，也是已知的方法。

更具体地说，专利文献1的实施例504、508、557和253描述了上述式(IA)、(IB)、(IC)和(ID)所代表的化合物。

[文献列表]

[专利文献]

专利文献1∶WO 2005/063743

专利文献2∶WO 2006/137527

专利文献3∶WO 2007/015528

专利文献4∶WO 2009/145289

专利文献5∶WO 2010/010908

专利文献6∶WO 2010/126082

专利文献7∶WO 2011/027805

专利文献8∶WO 2011/027806

[非专利文献]

非专利文献1∶Indian Journal of Chemistry,1970,vol.8,p.1145

非专利文献2∶Indian Journal of Chemistry,1978,vol.16B,p.749

非专利文献3∶Journal of Chemical Society,Perkin Transactions I,1979,p.1762

非专利文献4∶Journal of Chemical Society,Perkin Transactions I,1987,p.1153

非专利文献5∶Zeitschrift für Chemie,1974,vol.14,p.470

非专利文献6∶Indian Journal of Chemistry,1986,vol.25B,p.446

本发明概述

本发明解决的问题

本发明的一个目的是，提供式(I)所代表的化合物的工业制备方法，其具有腺苷A_2A受体拮抗作用，并且用作治疗剂，例如，帕金森氏症(Parkinson’s disease)、睡眠障碍(sleep disorder)、对于阿片类的镇痛耐受性(analgesic resistance to opioid)、偏头痛(migraine)、运动障碍(movement disorder)、抑郁症(depression)、焦虑症(anxietydisorder)等等的治疗剂。此外，目的还包括：提供式(IA)所代表的化合物或其一水合物的晶体、其制备方法，等等。

解决问题的方法

本发明涉及下列(1)-(31)。

(1)式(C)所代表的化合物的制备方法，所述方法包括：(i)式(A)所代表的化合物与式(B)所代表的化合物反应的步骤∶

(其中，R¹代表呋喃基，R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，并且各自代表低级烷基或芳基，R²代表吡啶基或四氢吡喃基，X¹代表卤素)。

(2)按照(1)的制备方法，其中，X¹是氯原子、溴原子或碘原子。

(3)按照(1)的制备方法，其中，X¹是溴原子。

(4)按照(1)-(3)的任一项的制备方法，其中，R⁴、R⁵和R⁶各自是甲基。

(5)按照(1)-(4)的任一项的制备方法，其中，R¹是2-呋喃基。

(6)式(I)所代表的化合物的制备方法，所述方法包括(1)-(5)的任一项所描述的步骤∶

(其中，R¹和R²各自如上所述，R³代表芳基、芳烷基、芳香杂环基团、芳香杂环烷基、脂族杂环烷基或四氢吡喃基氧基，或这些基团被1至3个选自下列的取代基取代：卤素；任选被低级烷氧基或吗啉代取代的低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；和乙烯基)。

(7)按照(6)的制备方法，进一步包括：(ii)用酸处理式(C)所代表的化合物来获得式(D)所代表的化合物的步骤∶

(其中，R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自如上所述)，和

(iii)式(D)所代表的化合物与式(E)所代表的化合物反应获得式(I)所代表的化合物的步骤∶

(其中，Y代表卤素或羟基，R¹、R²和R³各自如上所述)。

(8)按照(7)的制备方法，其中，步骤(ii)中的酸是盐酸或三氟乙酸。

(9)按照(7)或(8)的制备方法，其中，Y是羟基。

(10)按照(9)的制备方法，其中，在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)或丙基磷酸酐(T3P)的存在下，进行步骤(iii)的反应。

(11)按照(9)的制备方法，其中，在CDI的存在下，进行步骤(iii)的反应。

(12)按照(1)-(11)的任一项的制备方法，其中，R²是4-四氢吡喃基。

(13)按照(6)-(12)的任一项的制备方法，其中，R³是2-甲基吡啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或4-四氢吡喃基氧基。

(14)按照(6)-(12)的任一项的制备方法，其中，R³是2-甲基吡啶-5-基。

(15)按照(6)-(11)的任一项的制备方法，其中，R¹是2-呋喃基，R²是4-四氢吡喃基，R³是2-甲基吡啶-5-基。

(16)式(A)所代表的化合物的制备方法，所述方法包括：式(P)所代表的化合物、式(Q)所代表的化合物和硫氰酸盐(thiocyanate salt)反应的步骤∶

(其中，X²代表卤素，R¹、R⁴、R⁵和R⁶各自如上所述)。

(17)按照(16)的制备方法，其中，硫氰酸盐是硫氰酸钠或硫氰酸钾。

(18)按照(16)或(17)的制备方法，其中，R¹是2-呋喃基，R⁴、R⁵和R⁶各自是甲基。

(19)按照(16)-(18)的任一项的制备方法，其中，在四氢呋喃(THF)中进行该反应。

(20)式(IA)所代表的化合物的晶体，其中，所述化合物是一水合物。

(21)按照(20)的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的8.1°和12.0°处具有峰。

(22)按照(20)或(21)的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的16.3°、21.8°和23.0°处具有峰。

(23)按照(20)-(22)的任一项的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的14.7°、21.1°、24.4°、24.7°和28.3°处具有峰。

(24)式(IA)所代表的化合物的晶体，其中，所述化合物是无水物∶

(25)按照(24)的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的8.3°和19.1°处具有峰。

(26)按照(24)或(25)的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的21.2°、23.8°和27.0°处具有峰。

(27)按照(24)-(26)的任一项的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的12.6°、16.5°、19.5°、20.8°和22.4°处具有峰。

(28)(20)-(23)的任一项所描述的晶体的制备方法，所述方法包括：将式(IA)所代表的化合物从丙酮-水结晶的步骤。

(29)(24)-(27)的任一项所描述的晶体的制备方法，所述方法包括：将式(IA)所代表的化合物从异丁醇结晶的步骤。

(30)按照(28)或(29)的制备方法，其中，用作起始原料的式(IA)所代表的化合物是一水合物。

(31)按照(28)-(30)的任一项的制备方法，其中，用作起始原料的式(IA)所代表的化合物是按照(6)-(15)的任一项所描述的制备方法获得的化合物。

本发明的效果

按照本发明，提供了具有腺苷A2A受体拮抗作用并且用作例如帕金森氏症、睡眠障碍、对于阿片类的镇痛耐受性、偏头痛、运动障碍、抑郁症、焦虑症等等的治疗剂的式(I)所代表的化合物的制备方法，以及用作制备式(I)所代表化合物的中间体的式(C)所代表的化合物的制备方法、式(IA)所代表的化合物或其一水合物的晶体和其制备方法，等等。本发明的制备方法用作药剂制品的药品的工业制备方法。另外，本发明的式(IA)所代表的化合物或其一水合物的晶体用作药剂制品的药品。

附图的简要说明

图1给出了化合物IA一水合物的晶体(HA晶体)的粉末X射线衍射图，其中，纵轴表示衍射强度(计数/秒)，横轴表示衍射角(2θ，°)。

图2给出了化合物IA无水物的晶体(A晶体)的粉末X射线衍射图，其中，纵轴表示衍射强度(计数/秒)，横轴表示衍射角(2θ，°)。

图3给出了化合物IA 0.5乙醇化物的晶体(EA晶体)的粉末X射线衍射图，其中，纵轴表示衍射强度(计数/秒)，横轴表示衍射角(2θ，°)。

本发明的详细说明

在下文中，式(I)所代表的化合物称为化合物I。上述情况也适用于其它分子式编号的化合物。

在式(I)、(A)、(B)、(C)、(E)、(P)和(Q)的每个基团的定义中∶

低级烷基以及低级烷氧基和低级烷酰基的低级烷基部分的实例包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其更具体的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。

芳烷基的实例包括具有7-16个碳原子的芳烷基，其更具体的实例包括：苄基、苯乙基、苯丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基，等等。

芳基的实例包括具有6-14个碳原子的芳基，且其更具体的实例包括苯基、萘基、薁基、蒽基，等等。

芳香杂环基团的实例包括含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元单环芳香杂环基团，稠合了3至8元环的双环或三环的稠合芳香杂环基团，其包含至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子，等等，且其更具体的实例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶基(cyclopenta[b]pyridyl)、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶基、7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶基，等等。

芳香杂环烷基的实例包括其中芳香杂环基团与亚烷基键合的基团。芳香杂环基团的实例包括上述芳香杂环基团的实例所列举的基团，亚烷基的实例包括具有1-10个碳原子的亚烷基，且其更具体的实例包括：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基，等等。芳香杂环烷基的更具体的实例包括：吡咯基甲基、吡咯基乙基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吲哚基甲基、苯并咪唑基甲基，等等。

脂族杂环烷基的实例包括其中脂族杂环基团与亚烷基键合的基团。脂族杂环基团的实例包括含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元单环脂族杂环基团，稠合了3至8元环的双环或三环的稠合脂族杂环基团，其包含至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子，等等，且其更具体的实例包括：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、氧杂环丙基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡啶基、噁唑烷基、吗啉代、吗啉基、硫代噁唑烷基、硫吗啉基、2H-噁唑基、2H-硫代噁唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并硫代噁唑基、苯并二氧杂环戊基(benzodioxolinyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-色満基、二氢-1H-色満基、二氢-2H-二氢硫代色満基(thiochromanyl)、二氢-1H-二氢硫代色満基(thiochromanyl)、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二噁烷基，等等。亚烷基的实例包括具有1-10个碳原子的亚烷基，且其更具体的实例包括：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基，等等。脂族杂环烷基的更具体的实例包括：5,6-二氢-2H-吡啶基甲基、5,6-二氢-2H-吡啶基乙基、四氢-2H-吡喃基甲基、5,6-二氢-2H-吡喃基甲基、5,6-二氢-2H-吡喃基乙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、哌嗪基甲基、噁唑烷基甲基，等等。

卤素是指氟、氯、溴、碘的每个原子。

下面具体解释化合物I的制备方法(如下所述的反应路线)。

(其中，M代表金属原子，例如，钠、钾，等等，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X¹、X²和Y各自如上所述)

步骤1

在合适的溶剂中，化合物P、化合物Q和硫氰酸盐反应，可以获得化合物A。这三个试剂(化合物P、化合物Q和硫氰酸盐)可以同时反应，或各个试剂还可以以合适的顺序依次反应。优选，可以如下获得化合物A：例如，按照J.C.S.Perkin I，1153(1987)等等所描述的方法，硫氰酸盐和化合物P在合适的溶剂中反应，而后向所获得的反应混合物中加入化合物Q，进行反应。

对于所使用的各个试剂的量没有特别限制，例如，相对于化合物P，优选，化合物Q的量为0.8-1.5当量，更优选0.9-1.2当量，优选，硫氰酸盐的量为0.8-1.5当量，更优选0.9-1.2当量。

硫氰酸盐的实例包括硫氰酸钠、硫氰酸钾，等等，优选硫氰酸钠。

对于溶剂没有特别限制，例如，脂肪烃，例如，戊烷、己烷、庚烷、环己烷，等等；芳香烃，例如，甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，等等；极性溶剂，例如，乙腈、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)等等；醚，例如，二噁烷、THF、乙醚、环戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、甘醇二甲醚，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，等等，等等。这些溶剂可以单独使用，或使用它们的混合物。优选THF，等等。对于所使用的溶剂的量没有特别限制，例如，相对于化合物P，溶剂的使用量为1-50个体积/重量(v/w)。

优选，反应在-10℃和150℃之间的温度下进行，更优选0℃和100℃之间，通常反应5分钟至72小时。

化合物P和化合物Q可以是购买的产品。

步骤2

化合物A与化合物B反应，可以获得化合物C。

相对于化合物A，优选，使用0.1-5当量的化合物B，更优选0.5-2当量，更加优选0.9-1.3当量。

该反应还可以在没有溶剂的条件下进行，优选，在溶剂中进行。溶剂的实例包括脂肪烃，例如，戊烷、己烷、庚烷、环己烷，等等；芳香烃，例如，甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，等等；极性溶剂，例如，乙腈、DMSO、DMF、DMA、NMP、DMI，等等；醚，例如，二噁烷、THF、乙醚、环戊基甲醚、DME、甘醇二甲醚，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇，等等；水，等等。这些溶剂可以单独使用，或使用它们的混合物。优选极性溶剂，例如，DMF、DMA、NMP、DMI，等等。对于所使用的溶剂的量没有特别限制，例如，相对于化合物A，溶剂的使用量为0.5-20v/w。

优选，该反应在-50℃和所使用的溶剂的沸点之间的温度下进行，更优选在10℃和70℃之间的温度下进行，更加优选在30℃和50℃之间的温度下进行，通常进行5分钟至100小时。

在该步骤中，当空间位阻基团作为取代基-CR⁴R⁵R⁶存在于化合物A的一个氮原子上时，例如，叔丁基、1,1-二甲基丙基、1-甲基-1-苯乙基、三苯甲基，等等，可以选择性地制备目标噻唑环(选择性地获得化合物C，而不是下列式C1所代表的化合物)∶

(其中，R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自如上所述)

此外，当使用极性溶剂时，例如，DMF、DMA、NMP、DMI，等等，反应完毕后，向反应混合物中加入水，产生的化合物C可以是固体沉淀，由此，可以用方便的操作来获得化合物C。

进一步的，有时获得含有X的盐形式的化合物C。具体地说，例如，当X是氯原子时，可以获得盐酸盐，当X是溴原子时，可以获得氢溴酸盐，等等。

化合物B可以是购买的产品，或按照已知的方法获得(例如，Organic Synthesis，IV，193(1988)，等等)。当使用化合物B的购买的产品时，如果需要的话，在纯化之后使用。

步骤3

在没有溶剂的条件下，或在溶剂中，用酸处理化合物C，可以获得化合物D。优选，在-80℃和所使用的酸或溶剂的沸点之间的温度下进行处理，更优选在10℃和100℃之间的温度下处理，通常处理1分钟至100小时，优选5分钟至24小时。如果需要的话，加入阳离子净化剂，例如，苯甲醚，等等。优选，相对于化合物C，使用0.5当量至大过量的阳离子净化剂，更优选1-50当量。

酸的实例包括氢卤酸，例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸，等等；磺酸，例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等；羧酸，例如，乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、甲基苯甲酸、三氯苯甲酸、三氟苯甲酸、五氟苯甲酸，等等；硫酸；硝酸，等等，优选盐酸、三氟乙酸，等等，优选，相对于化合物C，使用0.5-200当量的酸，更优选1-50当量。

溶剂的实例包括：脂肪族烃，例如，戊烷、己烷、庚烷、环己烷，等等；芳香烃，例如，甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，等等；极性溶剂，例如，乙腈、DMSO、DMF、DMA、NMP、DMI，等等；醚，例如，二噁烷、THF、乙醚、环戊基甲醚、DME、甘醇二甲醚，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇，等等；水，等等，优选甲苯、二噁烷、水，等等。这些溶剂可以单独使用，或使用它们的混合物。对于所使用的溶剂的量没有特别限制，例如，相对于化合物A，溶剂的使用量为0.5-20v/w。

更优选，例如，在3-12mol/L盐酸中，在50℃和100℃之间的温度下，处理化合物C，可以以高产率方便地获得化合物D。

上述处理之后，例如，使用合适的碱，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，等等，将反应混合物中和，可以容易地从反应混合物中获得化合物D。通过进行处理，使用Dean-Stark分水器，等等，将低沸点的副产物化合物、酸等等蒸发，也可以容易地获得化合物D。为了蒸发低沸点的副产物化合物、酸等等，在减压下进行反应也是有效的。

步骤4

化合物D与化合物E反应，可以获得化合物I。

(1)当Y在化合物E中是羟基时，在溶剂中，在缩合剂的存在下，如果需要的话，在添加剂的存在下，化合物D与化合物E反应，可以获得化合物I。

相对于化合物D，优选，使用0.8-5当量的化合物E，更优选1-2当量。

缩合剂的实例包括：1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、丙基磷酸酐(T3P)，等等，优选，相对于化合物D，使用0.1-10当量的缩合剂，更优选1-2当量。

添加剂的实例包括1-羟基苯并三唑一水合物(HOBT H2O)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，等等，优选，相对于化合物D，使用0.1-10当量的添加剂，更优选1-2当量。

溶剂的实例包括：醇，例如，甲醇、乙醇，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等；芳香烃，例如，甲苯、二甲苯，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，等等；醚，例如，二噁烷、THF、乙醚、环戊基甲醚、DME、甘醇二甲醚，等等；极性溶剂，例如，乙腈、DMSO、DMF、DMA、NMP、DMI，等等；吡啶；水，等等，优选极性溶剂，例如，DMF、DMA、NMP、DMI，等等。这些溶剂可以单独使用，或使用它们的混合物。对于所使用的溶剂的量没有特别限制，例如，相对于化合物D，溶剂的使用量为0.5-20v/w。

优选，反应在0℃和所使用的溶剂的沸点之间的温度下进行，更优选20℃和100℃之间，通常反应5分钟至100小时。

化合物E可以是购买的产品。

(2)当Y在化合物E中是卤素时，可以在没有溶剂的条件下，或在溶剂中，在合适的碱的存在下(根据需要)，化合物D与化合物E反应，获得化合物I。

优选，相对于化合物D，使用1-10当量的化合物E，更优选1-2当量。

碱的实例包括：碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等，优选，相对于化合物D，使用1-10当量的碱，更优选1-2当量。

溶剂的实例包括：醇，例如，甲醇、乙醇，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等；芳香烃，例如，甲苯、二甲苯，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，等等；醚，例如，二噁烷、THF、乙醚、环戊基甲醚、DME、甘醇二甲醚，等等；极性溶剂，例如，乙腈、DMSO、DMF、DMA、NMP、DMI，等等；吡啶；水，等等，优选甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、DMI、吡啶、水，等等。这些溶剂可以单独使用，或使用它们的混合物。对于所使用的溶剂的量没有特别限制，例如，相对于化合物D，溶剂的使用量为0.5-20v/w。

优选，反应在-30℃和150℃之间的温度下进行，更优选室温和100℃之间，通常反应5分钟至100小时。

化合物E可以是购买的产品，或按照与有机合成化学领域通常使用的酰氯的合成有关的已知方法获得。

在上述(1)和(2)中，当使用极性溶剂时，例如，DMF、DMA、NMP、DMI，等等，向反应混合物中加入水，可以从反应溶液中沉淀出化合物I，由此可以通过方便的操作来获得固体形式的化合物I。

利用有机合成化学领域通常使用的分离和纯化方法，例如，过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱，等等，可以分离和纯化上述步骤的每个步骤中所得到的产物和中间体。还可以不用特别纯化每个步骤所得到的产物和中间体，直接用于下一个反应。

每个步骤获得的一些中间体和最终产物，可以包含立体异构体，例如，几何异构体、旋光异构体、互变异构体，等等。本发明的中间体和最终产物包括所有合适的异构体和其混合物，包括上述那些异构体。

同样，每个步骤所使用的起始原料化合物以及所获得的中间体和最终产物，可以是盐或溶剂化物形式。

当需要每个步骤获得的中间体或最终产物是盐时，每个步骤获得的中间体或最终产物是盐形式，可以直接纯化。当需要获得游离形式时，将每个步骤所获得的中间体或最终产物溶解或悬浮在合适的溶剂中，加入酸或碱，形式盐，并将盐分离和纯化。

每个步骤所使用的起始原料化合物、每个步骤所获得的中间体或最终产物的盐包括，例如，酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐，等等。酸加成盐的实例包括：无机酸盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，等等，有机酸盐，例如，乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐，等等；金属盐的实例包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等，碱土金属盐，例如，镁盐、钙盐，等等，铝盐、锌盐，等等；铵盐的实例包括：铵、四甲铵，等等；有机胺加成盐的实例包括：吗啉、哌啶等等的加成盐；氨基酸加成盐的实例包括：赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、谷氨酸等等的加成盐。

当希望每个步骤所使用的起始原料化合物、所获得的中间体和最终产物是溶剂化物时，可以利用上述制备方法，等等，直接获得它们。将每个步骤所使用的起始原料化合物、获得的中间体或最终产物与每个溶剂混合，形成溶剂化物，并进行分离和纯化，也可以获得它们。

按照上述制备方法，可以通过比已知的方法(例如，WO2005/063743)短的步骤来方便地获得化合物I。同样，所述制备方法可以有效地制备化合物I，具有确定的质量水平和良好的可重复性，并且优选作为工业制备方法。

如上所述，除了游离形式之外，化合物I还可以是盐或溶剂化物形式，并且它们可以是晶体形式。化合物I或其盐或其溶剂化物的晶体可以包括多态性和结晶习性。例如，化合物I包括化合物I的晶体、化合物I的盐的晶体、化合物I的溶剂化物的晶体、化合物I的盐的溶剂化物的晶体以及其晶体多态性、其各种结晶习性，等等。其更具体的实例包括：化合物IA的无水晶体(A晶体)、化合物IA的一水合物晶体(HA晶体)、化合物IA的0.5乙醇化物晶体(EA晶体)，等等，它们示于下述实施例和参比实施例中。可以确定这些晶体形式，例如，测定粉末X射线衍射，本说明书所描述的粉末X射线衍射的测定值是通过渗透法获得的。粉末X射线衍射的测定值(2θ)有时可以在±0.2°范围内变化。

同时，有时通过上述方法(步骤4)直接获得上述化合物IA或其一水合物的晶体，例如，可以通过下列方法制备。

在化合物IA的无水晶体(A晶体)的情况下，在50℃和108℃(异丁醇的沸点)之间的温度下，优选在70℃和100℃之间，将化合物IA溶于异丁醇中，并将该混合物在搅拌下冷却到-5℃和室温之间的温度，由此，可以以高产率获得A晶体，同时具有良好的可重复性。

例如，相对于化合物IA，使用10-50v/w的异丁醇，优选20-40v/w，更优选20-30v/w。作为起始原料的化合物IA可以是上述步骤4获得的化合物，或者，例如，WO 2005/063743获得的化合物，并且没有特别限制。然而，为了保持药剂制品的质量，优选使用高纯度的化合物。更优选，例如，可以使用通过下述实施例12等等的方法获得的化合物IA的一水合物。此外，如果需要的话，可以在冷却期间，可以加入单独制备的晶种(A晶体)。

在50℃和108℃之间的温度下，优选在70℃和100℃之间，将按照上述步骤4或WO2005/063743等等获得的化合物IA溶解在异丁醇中，在搅拌下，冷却该混合物，在必要时，冷却到-5℃和室温之间的温度下，可以获得上述晶种(A晶体)。更优选，利用喷射磨，等等，将获得的晶体粉碎，所得到的晶体可以用作晶种。

此外，在化合物IA的一水合物晶体(HA晶体)的情况下，例如，将化合物IA溶解在实质上含水的溶剂中(例如，DMF-水、乙醇-水、丙酮-水，等等)，优选在室温和所使用的溶剂的沸点之间的温度下，并将该混合物在搅拌下冷却至-5℃至室温，由此，可以以高产率获得HA晶体，并且具有良好的可重复性。为了获得高纯度的晶体，更优选，用丙酮-水的混合溶剂进行结晶。

例如，相对于化合物IA，实质上含水的溶剂的使用量为10-50v/w，优选20-40v/w，更优选20-30v/w，这种变化取决于所使用的溶剂的种类。如果需要的话，还可以在冷却期间加入单独制备的晶种(HA晶体)。

在50℃和100℃之间的温度下，优选在70℃和90℃之间，将按照上述步骤4或WO2005/063743等等获得的化合物IA溶解在乙醇-水中，如果需要的话，在搅拌下，将该混合物冷却到-5℃和室温之间的温度下，可以获得上述晶种(HA晶体)。更优选，利用喷射磨，等等，将获得的晶体粉碎，所得到的晶体可以用作晶种。

利用上述方法，可以有效地制备具有确定的质量水平和良好的可重复性的化合物IA或其一水合物的晶体。

如上所述，化合物IA包括无水物、一水合物、乙醇化物等等的晶体形式。即使在苛刻条件(例如，高温、高湿度，等等)下都不转变成其它形式的晶体，从制备需要稳定提供的药剂制品的方面来说尤其有优势。另外，作为口服药物制剂的药品，晶体在口服吸收性方面的优势是符合要求的。

例如，在化合物IA的情况下，按照WO 2005/063743的实施例504获得的化合物IA是0.5乙醇化物(EA晶体)(参比实施例3)，通过控制化合物IA的结晶条件，可以获得具有良好的可重复性的一水合物、无水物等等的晶体。这些当中，可以利用实施例13-14所描述的方法，可以特异性地获得A晶体和HA晶体，同时具有良好的可重复性。这些当中，A晶体具有优越的稳定性(参见实验实施例1)，并且可以长期保存，同时保证质量。

这种A晶体和HA晶体显示出优越的口服吸收性(参见实验实施例2)，并且优选作为药剂制品的药品。

如果需要的话，通过研磨等等方法，将化合物IA或其一水合物的A晶体造粒，并且可以用作药物制剂的活性组分，例如，作为治疗和/或预防疾病的药剂，例如，帕金森氏症、睡眠障碍、对于阿片类的镇痛耐受性、偏头痛、运动障碍、抑郁症、焦虑症，等等。

尽管可以按照原状给予化合物IA或其一水合物的晶体，但通常优选以各种药物制剂形式提供。这种药物制剂用于动物或人类。

作为活性组分，药物制剂可以含有单一的化合物IA或其一水合物的晶体，或含有所述晶体与任何其它治疗活性组分的混合物。按照药物制剂研究的技术领域众所周知的任何方法，将活性组分与一或多种药用载体(例如，稀释剂、溶剂、赋形剂，等等)混合，可以制备这种药物制剂。

对于给药途径，优选使用一种最有效的治疗，可以口服或肠胃外给药，例如，静脉内给药，等等。

给药形式的实例包括片剂、外用制剂、注射剂，等等。

例如，适合于口服给药的片剂等等，可以使用赋形剂(例如，乳糖，等等)、崩解剂(例如，淀粉，等等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁，等等)、粘结剂(例如，羟丙基纤维素，等等)来制备。

适合于肠胃外给药的外用制剂等等的实例包括软膏剂、乳膏剂、涂沫剂、洗剂、泥罨剂、硬膏剂、胶带，等等。例如，将活性组分溶解或混合-分散在基质(例如，白凡士林，等等)中，可以制备软膏剂、乳膏剂，等等。同样，例如，可以使用稀释剂、溶剂等等，例如，盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物，制备注射剂，等等。

化合物IA或其一水合物的晶体的剂量和给予频率根据给药形式、患者的年龄、体重、所治疗的症状的性质或严重程度等等来改变。对于口服来说，通常每天给予每个成年人0.01-1000mg，优选0.05-100mg，每天给予一份，或分为几份给予。对于肠胃外给药来说，例如，静脉内给药等等，通常每天给予每个成年人0.001-1000mg，优选0.01-100mg，每天给予一次至几次。然而，这些剂量和给药频率根据上述各种条件而变化。

下面参照实施例和参比实施例，更具体地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的。

实施例和参比实施例使用的质子核磁共振谱(1H NMR)是在270MHz或300MHz下测定的，取决于化合物和测定条件，交换质子没有被明显地观察到。对于信号多重性的符号，使用常用的那些符号，其中，br是指明显宽的信号。

将样品在玛瑙研钵中粉碎，在样品板上放置合适的量，通过在5°至40°之间改变衍射角2θ来测定衍射峰，由此测定粉末X射线衍射(渗透法)。使用的辐射X射线是铜Kα射线(CuKα射线)，管电压设置为5kV，管电流设置为40mA，步进角(step angel)设置为0.017°，统计时间设置为0.56°/sec。将大约2mg样品放置在铝槽(aluminum cell)上，在10℃/min的升温速率下，测定差示扫描量热，由此进行热分析。

[实施例1]

制备4-(呋喃-2-基)-2-叔丁氨基噻唑-5-基＝吡啶-2-基＝酮(化合物C-1)

将参比实施例1获得的化合物A-1(228mg，1.0mmol)和2-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(281mg，1.0mmol)溶于DMF(2.8mL)中，并将该混合物在40℃下搅拌9小时。向该混合物中加入水(4.0ml)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(正己烷∶乙酸乙酯＝9:1)得到化合物C-1(271mg，82％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.50(s,9H),6.03(brs,1H),6.51(dd,J＝3.5Hz,1.8Hz,1H),7.42(ddd,J＝7.9Hz,4.9Hz,1.0Hz,1H),7.44(dd,J＝1.8Hz,0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝3.5Hz,0.7Hz,1H),7.86(td,J＝7.9Hz,1.8Hz,1H),8.13(ddd,J＝7.9Hz,1.0Hz,0.9Hz,1H),8.63(ddd,J＝4.9Hz,1.8Hz,0.9Hz,1H)。LC/MS ESI(+)m/z 328[M+H]⁺。

[实施例2]

制备4-(呋喃-2-基)-2-叔丁胺基噻唑-5-基＝吡啶-3-基＝酮(化合物C-2)

将参比实施例1获得的化合物A-1(218mg，0.96mmol)和3-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(278mg，1.0mmol)溶于DMF(2.0mL)中，并将该混合物在40℃下搅拌10小时。向该混合物中加入水(4.0ml)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(正己烷∶乙酸乙酯＝7:3)得到化合物C-2(207mg，66％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.48(s,9H),6.19(brs,1H),6.31(dd,J＝3.5Hz,1.8Hz,1H),6.87(dd,J＝3.5Hz,0.6Hz,1H),7.07(dd,J＝1.8Hz,0.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.1Hz,5.0Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.1Hz,2.2Hz,1.7Hz,1H),8.62(dd,J＝5.0Hz,1.7Hz,1H),8.82(dd,J＝2.2Hz,0.7Hz,1H)。LC/MS ESI(+)m/z 328[M+H]⁺。

[实施例3]

制备4-(呋喃-2-基)-2-叔丁胺基噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(化合物C-3)

将参比实施例1获得的化合物A-1(30mg，0.13mmol)和4-溴乙酰基四氢吡喃(25mg，0.12mmol)溶于DMF(0.5mL)中，并将该混合物在40℃下搅拌8.5小时。向该混合物中加入水(0.5mL)，并过滤收集沉淀的固体。将获得的固体用水(0.5mL)洗涤，并减压干燥，得到化合物C-3(37mg，92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.46(s,9H),1.60-1.95(m,4H),3.06(tt,J＝11.1Hz,3.9Hz,1H),3.40(dt,J＝11.6Hz,2.2Hz,2H),4.02(ddd,J＝11.6Hz,4.2Hz,2.2Hz,2H),5.81(brs,1H),6.55(dd,J＝3.5Hz,1.8Hz,1H),7.48(dd,J＝3.5Hz,0.7Hz,1H),7.54(dd,J＝1.8Hz,0.7Hz,1H)。LC/MS ESI(+)m/z 335[M+H]⁺。

[实施例4]

制备4-(呋喃-2-基)-2-(1-甲基-1-苯乙基)氨基噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(化合物C-4)

将参比实施例2获得的化合物A-2(580mg，2.0mmol)和4-溴乙酰基四氢吡喃(416mg，2.0mmol)溶于DMF(2.0mL)中，并将该混合物在40℃下搅拌8小时。在冰冷却下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(正己烷∶乙酸乙酯＝4:1-1:1)，得到标题化合物C-4(690mg，87％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.53-1.83(m,4H),1.76(s,6H),2.79(tt,J＝12.9Hz,3.7Hz,1H),3.29(dt,J＝11.6Hz,2.3Hz,2H),3.94(ddd,J＝11.6Hz,3.6Hz,2.3Hz,2H),6.54(dd,J＝3.5Hz,1.7Hz,1H),6.76(brs,1H),7.28-7.42(m,3H),7.44-7.51(m,3H),7.54(dd,J＝1.7Hz,0.8Hz,1H)。

[实施例5]

制备2-氨基-4-(呋喃-2-基)噻唑-5-基＝吡啶-2-基＝酮(化合物D-1)

将实施例1获得的化合物C-1(263mg，0.80mmol)溶于浓盐酸(2.6mL)中，并将该混合物在80℃下搅拌3.5小时。在冰冷却下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并过滤收集沉淀的固体。将获得的固体用水(6.0mL)洗涤，并减压干燥，得到化合物D-1(140mg，64％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ6.56(dd,J＝3.5Hz,1.7Hz,1H),7.44(dd,J＝3.5Hz,0.7Hz,1H),7.53-7.61(m,2H),7.94-8.08(m,2H),8.05(brs,2H),8.57(ddd,J＝5.0Hz,1.7Hz,0.9Hz,1H)。LC/MS ESI(+)m/z 272[M+H]⁺。

[实施例6]

制备2-氨基-4-(呋喃-2-基)噻唑-5-基＝吡啶-3-基＝酮(化合物D-2)

将实施例2获得的化合物C-2(207mg，0.63mmol)溶于浓盐酸(2.0mL)中，并将该混合物在80℃下搅拌3.5小时。在冰冷却下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并过滤收集沉淀的固体。将获得的固体用水(3.0mL)洗涤，并减压干燥，得到化合物D-2(127mg，74％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ6.40(dd,J＝3.5Hz,1.8Hz,1H),6.80(dd,J＝3.5Hz,0.4Hz,1H),7.28(dd,J＝1.8Hz,0.4Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.0Hz,4.9Hz,0.6Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.0Hz,2.2Hz,1.8Hz,1H),8.15(brs,2H),8.60(dd,J＝4.9Hz,1.8Hz,1H),8.63(dd,J＝2.2Hz,0.6Hz,1H)。LC/MS ESI(+)m/z 272[M+H]⁺。

[实施例7]

制备2-氨基-4-(呋喃-2-基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(化合物D-3)-(1)

将实施例3获得的化合物C-3(30mg，0.09mmol)溶于浓盐酸(1.0mL)中，并将该混合物在80℃下搅拌1.5小时。在冰冷却下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并过滤收集沉淀的固体。将获得的固体用水(0.5mL)洗涤，并减压干燥，得到化合物D-3(22mg，87％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.68-1.95(m,4H),2.99(tt,J＝11.0Hz,3.9Hz,1H),3.40(dt,J＝11.6Hz,2.4Hz,2H),4.02(ddd,J＝11.6Hz,4.0Hz,2.4Hz,2H),5.58(brs,2H),6.56(dd,J＝3.5Hz,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝3.5Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H)。LC/MS ESI(+)m/z 279[M+H]⁺。

[实施例8]

制备化合物D-3-(2)

将实施例3获得的化合物C-3(80g，0.24mol)、浓盐酸(200mL)和水(200mL)的混合物在95-108℃下搅拌4小时，同时蒸发低沸点的物质。在90℃，向该混合物中逐滴加入95℃温水(80mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，而后在85℃下搅拌30分钟，并冷却至50℃。逐滴加入甲醇(240mL)。使用氢氧化钠水溶液(8mol/L)，将该混合物调节至pH9.5，冷却至5℃，并过滤收集沉淀的固体。用冷的10％甲醇水溶液洗涤所获得的固体，并减压干燥，得到化合物D-3(61g，92％)。

[实施例9]

制备化合物D-3-(3)

将实施例4所获得的化合物C-4(50mg，0.13mmol)溶于三氟乙酸(0.5mL)中，并将该混合物在40℃下搅拌3小时。在冰冷却下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过薄层硅胶柱色谱纯化残余物(正己烷∶乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物D-3(21mg，59％)。

[实施例10]

制备N-[4-(呋喃-2-基)-5-(四氢呋喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物IA)一水合物

将实施例7所获得的化合物D-3(500g，1.80mol)、活性碳(C2，25g)和DMF(1.3L)的混合物在60℃下搅拌1小时。在相同温度下滤出活性碳，在室温下，向滤液中加入6-甲基烟酸(419g，3.06mol)、CDI(495g，3.06mol)和DMF(875mL)，并将该混合物在90℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至60℃，加入活性碳(C2，50g)和DMF(250mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下滤出活性碳，并在相同温度下用DMF(500mL)洗涤。将滤液冷却至40℃，在搅拌下，在相同温度下，用30分钟逐滴加入水(1.5L)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。进一步逐滴加入水(1.5L)。将该混合物冷却至5℃，搅拌6小时，并过滤收集沉淀的固体。将所获得的固体用冷的50％甲醇水溶液(1.0L)洗涤，并减压干燥，得到化合物IA一水合物(619g，产率84％)。

[实施例11]

制备化合物IA一水合物晶体(HA晶体)

在55℃，将实施例10所获得的化合物IA一水合物(80g，0.19mol)溶于水(0.56L)和丙酮(2.24L)的混合溶剂中，加入活性炭(C2，8g)，并将该混合物搅拌30分钟。在相同温度下滤出活性炭，并用热的80％丙酮水溶液(0.16L)洗涤。加入实施例13所获得的的HA晶体(0.40g)作为晶种，同时在40℃下搅拌滤液，用3小时将该混合物冷却至0℃，并在相同温度下搅拌15小时。过滤收集沉淀的固体，将所获得的固体用冷的50％丙酮水溶液(0.10L)洗涤，并在45℃下减压干燥48小时，得到化合物IA的HA晶体(72g，产率90％)。

粉末X射线衍射测定结果∶

衍射角(2θ)处的峰＝8.1、12.0、14.7、16.3、21.1、21.8、23.0、24.4、24.7、28.3°(参见图1)。

热分析(DSC)测定结果∶在大约133℃和大约209℃，出现吸热峰。

[实施例12]

制备化合物IA的无水晶体(A晶体)

在80℃，将实施例10所获得的化合物IA一水合物(300g，0.72mol)溶于异丁醇(8.1L)中，加入活性炭(C2，30g)，并将该混合物搅拌30分钟。在相同温度下滤出活性炭，并用热的异丁醇(0.6L)洗涤。向滤液中加入实施例14所获得的A晶体(1.5g)作为晶种，同时在70℃下搅拌滤液。将该混合物在相同温度下进一步搅拌1小时，用6小时冷却至5℃，并在相同温度下进一步搅拌18小时。过滤收集沉淀的固体，将所获得的固体用冷的异丁醇(0.60L)洗涤，并在50℃下减压干燥，得到A晶体(262g，产率93％)。

粉末X射线衍射测定结果∶

衍射角(2θ)处的峰＝8.3、12.6、16.5、19.1、19.5、20.8、21.2、22.4、23.8、27.0°(参见图2)。

热分析(DSC)测定结果∶在大约210℃，出现吸热峰。

[实施例13]

制备HA晶体的晶种

在80℃，将实施例10所获得的化合物IA一水合物(550g，1.38mol)溶于水(1.1L)和乙醇(9.9L)的混合溶剂中。用20分钟将该溶液逐滴加入到水(1.1L)中，将该混合物在20℃下搅拌1.5小时，并在0℃下进一步搅拌2.5小时。过滤收集沉淀的固体，将所获得的固体用冷水(320mL)和冷乙醇(80mL)的混合溶剂(400mL)洗涤，并在55℃下减压干燥，得到HA晶体(525g，产率95％)。

利用喷射磨，将HA晶体(515g)粉碎，粉碎的晶体用作晶种。

粉末X射线衍射测定结果∶

衍射角(2θ)处的峰＝8.1、12.0、14.7、16.3、21.1、21.8、23.0、24.4、24.7、28.3°。

[实施例14]

制备A晶体的晶种

在80℃，将实施例10所获得的化合物IA一水合物(40g、96mmol)溶于异丁醇(1.2L)中，并用8小时将该溶液冷却至5℃。将该溶液在相同温度下进一步搅拌16小时，过滤收集沉淀的固体，将所获得的固体用冷异丁醇(80mL)洗涤，并在50℃下减压干燥，得到A晶体(37g、产率95％)。利用喷射磨，将A晶体(34g)粉碎。粉碎的晶体用作晶种。

粉末X射线衍射测定结果∶

衍射角(2θ)处的峰＝8.3、12.6、16.5、19.1、19.5、20.8、21.2、22.4、23.8、27.0°。

(参比实施例1)

制备1-叔丁基-3-(呋喃-2-基)羰基硫脲(化合物A-1)

将硫氰酸钠(0.91g，11mmol)悬浮在THF(5.0mL)中，在40℃，加入2-糠酰氯(1.0mL，10mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。冰冷却之后，将叔丁胺(1.1mL，11mmol)加入到该混合物中，并将该混合物在40℃下搅拌30分钟。将水(10.0mL)加入到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，用水(5.0mL)洗涤，并减压干燥，得到化合物A-1(1.86g，81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.59(s,9H),6.59(dd,J＝3.6Hz,1.7Hz,1H),7.29(dd,J＝3.6Hz,0.8Hz,1H),7.57(dd,J＝1.7Hz,0.8Hz,1H),8.86(brs,1H),10.62(brs,1H)。LC/MS(ESI(+))m/z 227[M+H]⁺。

(参比实施例2)

制备1-(1-甲基-1-苯乙基)-3-(呋喃-2-基)羰基硫脲(化合物A-2)

将硫氰酸钠(922mg，11mmol)悬浮在THF(5.0mL)中，在40℃，加入2-糠酰氯(1.0mL，10mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。冰冷却之后，将1-甲基-1-苯乙胺(1.5mL，11mmol)加入到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将水(10.0mL)加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将乙醇(3.0mL)加入到所获得的残余物中，搅拌该混合物，过滤收集沉淀的固体，并减压干燥，得到化合物A-2(1.85g，63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.90(s,6H),6.60(dd,J＝3.6Hz,1.7Hz,1H),7.20-7.42(m,5H),7.33(dd,J＝3.6Hz,0.8Hz,1H),7.57(dd,J＝1.7Hz,0.8Hz,1H),8.91(brs,1H),11.05(brs,1H)。

(参比实施例3)

利用WO2005/063743所描述的方法，制备化合物IA(制备化合物IA的0.5乙醇化物(EA晶体))

利用与WO 2005/063743的实施例504一样的方法，获得化合物IA的淡褐色固体。利用各种光谱数据(¹H NMR光谱、粉末X射线衍射、热分析、元素分析，等等)，证明所获得的固体是化合物IA的0.5乙醇化物晶体(EA晶体)。

粉末X射线衍射测定结果∶

衍射角(2θ)处的峰＝7.4、9.0、10.0、12.7、16.3、17.7、19.3、19.8、23.9、27.2°(参见图3)。

热分析(DSC)测定结果∶在大约154℃、大约198℃大约208℃，出现吸热峰。

实验实施例1∶稳定性试验

在40℃/75％RH(相对湿度)和40℃/90％RH(相对湿度)的条件下，将实施例12所获得的A晶体各自保存6个月，并测定粉末X射线衍射。当与开始保存的时候的衍射图相比较时，在两种条件下，衍射图没有出现任何变化。这证明，在40℃/75％RH(相对湿度)和40℃/90％RH(相对湿度)的湿润条件下，A晶体即使长期保存也是稳定的。

在60℃下，将实施例11所获得的HA晶体保存2周，而后测定粉末X射线衍射。当与开始保存的时候的衍射图相比较时，保存之后的衍射图显示了A晶体特征的衍射峰。也就是说，在60℃下，一部分HA晶体进行晶体跃迁至A晶体。

实验实施例2∶吸收试验

分别口服给予雄性大鼠实施例11和12所获得的HA晶体和A晶体，评价化合物IA的血浆动力学。结果示于表1和表2中。

[表1]

表1：HA晶体的血浆动力学

[表2]

表2：A晶体的血浆动力学

结果，HA晶体和A晶体都显示了良好的生物利用率，证明它们具有作为药物产品的优越的性能。

与HA晶体相比，A晶体的血浆浓度提高更快。

工业实用性

按照本发明，提供了具有腺苷A2A受体拮抗作用并且用作例如帕金森氏症、睡眠障碍、对于阿片类的镇痛耐受性、偏头痛、运动障碍、抑郁症、焦虑症等等的治疗剂的式(I)所代表的化合物的制备方法、式(IA)所代表的化合物或其一水合物的晶体以及其制备方法，等等。本发明的制备方法用作药剂制品的药品的工业制备方法。同样，本发明的式(IA)所代表的化合物或其一水合物的结晶形式用作药剂制品的药品。

本申请基于专利申请2015-2964(在日本申请)，本文结合其全部内容。

Claims

1.式(C)所代表的化合物的制备方法，所述方法包括：(i)式(A)所代表的化合物与式(B)所代表的化合物反应的步骤∶

2.按照权利要求1的制备方法，其中，X¹是氯原子、溴原子或碘原子。

3.按照权利要求1的制备方法，其中，X¹是溴原子。

4.按照权利要求1至3的任一项的制备方法，其中，R⁴、R⁵和R⁶各自是甲基。

5.按照权利要求1至4的任一项的制备方法，其中，R¹是2-呋喃基。

6.式(I)所代表的化合物的制备方法，所述方法包括权利要求1至5的任一项所描述的步骤∶

(其中，R¹和R²各自如上所述，R³代表芳基、芳烷基、芳香杂环基团、芳香杂环烷基、脂族杂环烷基或四氢吡喃基氧基，或这些基团被1至3个选自下列的取代基取代：卤素；任选被低级烷氧基或吗啉代取代的低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；乙烯基)。

7.按照权利要求6的制备方法，进一步包括：(ii)用酸处理式(C)所代表的化合物来获得式(D)所代表的化合物的步骤∶

(其中，R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自如上所述)，和

(其中，Y代表卤素或羟基，R¹、R²和R³各自如上所述)。

8.按照权利要求7的制备方法，其中，步骤(ii)中的酸是盐酸或三氟乙酸。

9.按照权利要求7或8的制备方法，其中，Y是羟基。

10.按照权利要求9的制备方法，其中，在1,3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1,1'-羰基二咪唑(CDI)或丙基磷酸酐的存在下进行步骤(iii)的反应。

11.按照权利要求9的制备方法，其中，在CDI的存在下，进行步骤(iii)的反应。

12.按照权利要求1至11的任一项的制备方法，其中，R²是4-四氢吡喃基。

13.按照权利要求6至12的任一项的制备方法，其中，R³是2-甲基吡啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或4-四氢吡喃基氧基。

14.按照权利要求6至12的任一项的制备方法，其中，R³是2-甲基吡啶-5-基。

15.按照权利要求6至11的任一项的制备方法，其中，R¹是2-呋喃基，R²是4-四氢吡喃基，R³是2-甲基吡啶-5-基。

16.式(IA)所代表的化合物的晶体，其中，所述化合物是一水合物∶

17.按照权利要求16的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的8.1°和12.0°处具有峰。

18.按照权利要求16或17的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的16.3°、21.8°和23.0°处具有峰。

19.式(IA)所代表的化合物的晶体，其中，所述化合物是无水物∶

20.按照权利要求19的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的8.3°和19.1°处具有峰。

21.按照权利要求19或20的晶体，其在粉末X射线衍射测定的衍射角(2θ±0.2°)的21.2°、23.8°和27.0°处具有峰。

22.权利要求16至18的任一项所描述的晶体的制备方法，所述方法包括：从丙酮-水结晶式(IA)所代表的化合物的步骤。

23.权利要求19至21的任一项所描述的晶体的制备方法，所述方法包括：从异丁醇结晶式(IA)所代表的化合物的步骤。

24.按照权利要求22或23的制备方法，其中，用作起始原料的式(IA)所代表的化合物是一水合物。

25.按照权利要求22至24的任一项的制备方法，其中，用作起始原料的式(IA)所代表的化合物是利用权利要求6至15的任一项所描述的制备方法获得的化合物。