BR112017013149B1

BR112017013149B1 - Composto, composição farmacêutica e uso dos mesmos

Info

Publication number: BR112017013149B1
Application number: BR112017013149-8A
Authority: BR
Inventors: Rongliang Chen; Tomonori ICHIBAKASE; Chunrong Ma; Christopher Matthews; Hajime MOTOYOSHI; Colin O'Bryan; Kentaro YAJI; Naoki Yoshikawa
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2014-12-18
Filing date: 2015-12-17
Publication date: 2022-10-11
Also published as: JP6778195B2; EA032291B1; KR102037502B1; JP2022017477A; US11352355B2; IL252941B; AU2015365580B2; ZA201701800B; JP2017537969A; GEP20197050B; TN2017000080A1; CN107108609A; JP6974534B2; PL3233857T3; BR112017013149A2; US20230348461A1; AU2015365580A1; CA2970864A1; PH12017501123A1; SG11201701911QA

Abstract

FORMAS DE ESTADO SÓLIDO DE PIRROLIDINONAS HETEROAROMATICAS FUNDIDAS. Trata-se de entidades químicas que são inibidoras de cinase de tirosina do baço (SYK), nomeadamente, entidades químicas que compreendem 6-((1 R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1-meti)-1 H-pirazol-4-iI)-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina- 3(2H)-ona e certas formas de estado sólido das mesmas.Também são divulgados método para usar as entidades químicas distúbios tais como um cancêr.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício disposto no Título 35 do USC § 119(e) do pedido provisório n° US 62/093.564 depositado em 18 de dezembro de 2014, do pedido provisório n° US 62/115.223 depositado em 12 de fevereiro de 2015 e do pedido provisório n° US 62/180.222 depositado em 16 de junho de 2015. Todo o conteúdo de cada um dos pedidos mencionados acima é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

CAMPO

[002] Esta invenção se refere a compostos, composições e métodos para o tratamento de várias doenças, particularmente distúrbios de proliferação celular, incluindo cânceres e distúrbios inflamatórios. Em particular, a invenção fornece compostos de pirrolidinona heteroaromática fundida que inibem a atividade da tirosina quinase de baço (SYK).

FUNDAMENTOS

[003] A tirosina quinase do baço (SYK) é uma tirosina quinase citoplasmática não receptora de 72 kDa. A SYK tem uma sequência de aminoácidos primária semelhante à da proteína 70 associada a zeta (ZAP-70) e está envolvida na transdução de sinal mediada por receptor. O domínio N-terminal de SYK contém dois domínios de homologia Src 2 (SH2), que se ligam a motivos de ativação à base de tirosina imunorreceptores difosforilados (ITAMs) encontrados nos domínios de sinalização citoplasmática de muitos complexos imunorreceptores. O C-terminal contém o domínio catalítico e inclui vários sítios de autofosforilação de ciclo catalítico que são responsáveis pela ativação de SYK induzida por receptor e propagação do sinal a jusante subsequente. A SYK é expressada em muitos tipos de células envolvidas na imunidade adaptativa e inata, incluindo linfócitos (células B, células T e células NK), granulócitos (basófilos, neutrófilos e eosinófilos), monócitos, macrófagos, células dendríticas e mastócitos. A SYK é expressada em outros tipos de células, incluindo epitélio das vias aéreas e fibroblastos no sistema respiratório superior. Consulte, por exemplo, Martin Turner et al., Immunology Today (2000) 21 (3): 148-54; e Michael P. Sanderson et al., Inflammation & Allergy - Drug Targets (2009) 8: 87-95.

[004] O papel da SYK na sinalização dependente de ITAM e sua expressão em muitos tipos de células sugere que os compostos que inibem a atividade de SYK podem ser úteis no tratamento de distúrbios envolvendo o sistema imunológico e inflamação. Tais distúrbios incluem reações de hipersensibilidade de Tipo I (rinite alérgica, asma alérgica e dermatite atópica); doenças autoimunes (artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e púrpura trombocitopênica imune); e inflamação do pulmão (doença pulmonar obstrutiva crônica). Consulte, por exemplo, Brian R. Wong et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7):743-62; Sanderson et al. (2009); Jane Denyer & Vipul Patel, Drug News Perspective (2009) 22(3):146-50; Esteban S. Masuda & Jochen Schmitz, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2008) 21:461-67; Malini Bajpai et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17 (5): 641-59; E Anna Podolanczuk et al., Blood (2009) 113: 3154-60. Outros distúrbios incluem malignidades hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica de células B, linfoma de células B (por exemplo, linfoma de células do manto) e linfoma de células T (por exemplo, linfoma de células T periférico); bem como cânceres epiteliais, tais como câncer do pulmão, câncer pancreático e câncer do cólon. Consulte, por exemplo, Cynthia K. Hahn et al., Cancer Cell (2009) 16: 281-294; D. H. Chu et al, Immunol. Rev. (1998) 165:167-180; A. L. Feldman et al., Leukemia (2008) 22:1.139-43; A. Rinaldi et al., Br. J. Haematol. (2006) 132:303-316; B. Streubel et al., Leukemia (2006) 20:313-18; Maike Buchner et al., Cancer Research (2009) 69(13):5424-32; A. D. Baudot et al., Oncogene (2009) 28:3261-73; e Anurag Singh et al., Cancer Cell (2009) 15:489-500.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] Em certas modalidades, a invenção se refere a entidades químicas compreendendo 6-((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-3(2H)-ona. Em certas modalidades, a invenção se refere a 6-((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H- pirrolo[3,4-C] piridina-3 (2H)-ona.

[006] Em certas modalidades, a invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo uma entidade química compreendendo 6-((1R,2S)-2- aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo [3,4-c] piridina- 3(2H)-ona e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, a invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem 6-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino) -7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-3(2H)-ona e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[007] Em certas modalidades, a invenção se refere a entidades químicas compreendendo 6-((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-3(2H)-ona. Em certas modalidades, a invenção se refere a formas de estado sólido de 6-((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1-metil- 1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-C] piridina-3 (2H)-ona.

[008] Em certas modalidades, a invenção se refere a métodos de tratamento de um câncer compreendendo a administração a um doente tendo um câncer uma entidade química compreendendo 6-((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c] piridina-3(2H)-ona. Em certas modalidades, a invenção se refere a métodos de tratamento de um câncer compreendendo a administração a um doente tendo um câncer 6-((1R, 2S)-2-aminociclo-hexilamino)-7- fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-3(2H)-ona.

[009] Em certas modalidades, a invenção se refere a métodos para produzir 6- ((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il) -1H-pirrolo [3,4- c] piridina-3(2H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[010] A Figura 1 mostra um padrão de difração de raios X em pó de alta resolução (XRPD) para a Forma 1 cristalina.

[011] A Figura 2 mostra um termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) para a Forma 1 cristalina.

[012] A Figura 3 mostra um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para a Forma 1 cristalina.

[013] A Figura 4 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) para a Forma 1 cristalina.

[014] A Figura 5 mostra um padrão de XRPD de alta resolução para a Forma amorfa 2.

[015] A Figura 6 mostra um termograma de DSC para a Forma amorfa 2.

[016] A Figura 7 mostra um termograma de TGA para Forma amorfa 2.

[017] A Figura 8 mostra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma amorfa 2.

[018] A Figura 9 mostra um padrão de XRPD de alta resolução para a Forma cristalina 3.

[019] A Figura 10 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 3.

[020] A Figura 11 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 3.

[021] A Figura 12 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 3.

[022] A Figura 13 mostra um padrão de XRPD de alta resolução para a Forma cristalina 4.

[023] A Figura 14 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 4.

[024] A Figura 15 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 4.

[025] A Figura 16 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 4.

[026] A Figura 17 mostra um padrão de XRPD de alta resolução para a Forma cristalina 5.

[027] A Figura 18 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 5.

[028] A Figura 19 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 5.

[029] A Figura 20 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 5.

[030] A Figura 21 mostra um padrão de XRPD de alta resolução para a Forma amorfa 6.

[031] A Figura 22 mostra um termograma de DSC para a Forma amorfa 6.

[032] A Figura 23 mostra um termograma de TGA para Forma amorfa 6.

[033] A Figura 24 mostra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma amorfa 6.

[034] A Figura 25 mostra um padrão de XRPD de baixa resolução para a Forma cristalina 7.

[035] A Figura 26 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 7.

[036] A Figura 27 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 7.

[037] A Figura 28 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 7.

[038] A Figura 29 mostra um padrão de XRPD de alta resolução para a Forma cristalina 8.

[039] A Figura 30 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 8.

[040] A Figura 31 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 8.

[041] A Figura 32 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 8.

[042] A Figura 33 mostra um padrão de XRPD de alta resolução para a Forma cristalina 9.

[043] A Figura 34 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 9.

[044] A Figura 35 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 9.

[045] A Figura 36 mostra um padrão de XRPD de baixa resolução para a Forma cristalina 10.

[046] A Figura 37 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 10.

[047] A Figura 38 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 10.

[048] A Figura 39 mostra um padrão de XRPD de baixa resolução para a Forma cristalina 11.

[049] A Figura 40 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 11.

[050] A Figura 41 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 11.

[051] A Figura 42 mostra um padrão de XRPD para a Forma cristalina 12.

[052] A Figura 43 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 12.

[053] A Figura 44 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 12.

[054] A Figura 45 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 12.

[055] A Figura 46 mostra um padrão de XRPD para a Forma cristalina 13.

[056] A Figura 47 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 13.

[057] A Figura 48 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 13.

[058] A Figura 49 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 13.

[059] A Figura 50 mostra um padrão de XRPD para a Forma cristalina 14.

[060] A Figura 51 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 14.

[061] A Figura 52 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 14.

[062] A Figura 53 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 14.

[063] A Figura 54 mostra um padrão de XRPD para a Forma cristalina 15.

[064] A Figura 55 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 15.

[065] A Figura 56 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 15.

[066] A Figura 57 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 15.

[067] A Figura 58 mostra um padrão de XRPD para a Forma cristalina 16.

[068] A Figura 59 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 16.

[069] A Figura 60 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 16.

[070] A Figura 61 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 16.

[071] A Figura 62 mostra um padrão de XRPD para a Forma cristalina 17.

[072] A Figura 63 mostra um termograma de DSC para a Forma cristalina 17.

[073] A Figura 64 mostra um termograma de TGA para a Forma cristalina 17.

[074] A Figura 65 ilustra um gráfico de isoterma de GVS para a Forma cristalina 17.

[075] A Figura 66 mostra as interconversões entre formas de cloridrato do Composto 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[076] Em certas modalidades, são reveladas no presente documento entidades químicas que são eficazes como inibidores da tirosina quinase do baço (SYK). Em certas modalidades, as entidades químicas que são aqui divulgadas são eficazes como inibidores da atividade de SYK in vitro e in vivo, e podem ser úteis para o tratamento de distúrbios da proliferação celular (por exemplo, um câncer). Em certas modalidades, tais entidades químicas compreendem um ou mais dos compostos revelados na Patente US n° 8.440.689, que está aqui incorporada a título de referência. Em particular, a Patente US n° 8.440.689 descreve pirrolidinonas heteroaromáticas fundidas, tais como compostos de pirrolopirimidinona (por exemplo, 6,7-di-hidro-5H- pirrolo [3,4-c] pirimidin-5-ona) e pirrolopiridinona (por exemplo, 1H-pirrolo [3,4-c] piridina-3 (2H)-ona), que estão aqui incorporados a título de referência.

[077] Em certas modalidades, a entidade química compreende 6-((1R,2S)-2- aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 3(2H)-ona ("Composto 1"):

e entidades moleculares associadas não covalentemente. Uma entidade química compreendendo o Composto 1 inclui, assim, por exemplo, a base livre; um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1, um solvato farmaceuticamente aceitável do Composto 1; um solvato farmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1. Em algumas modalidades, a entidade química é a base livre do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a entidade química é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1. Em algumas modalidades, a entidade química é um solvato da base livre do Composto 1. Em algumas modalidades, a entidade química é um solvato farmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1.

[078] O termo "cerca de"é usado neste documento para significar grosseiramente, na região, aproximadamente, ou ao redor. Quando o termo "cerca de"é usado em conjunto com um intervalo numérico, ele modifica este intervalo, alargando os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Exceto onde especificado em contrário, o termo "cerca de"é usado neste documento para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor indicado por uma variação de 10%.

[079] Exceto onde especificado em contrário, os termos "inclui" e "incluindo" e similares se destinam a ser não limitantes. Por exemplo, "incluindo" significa incluindo, sem limitação, salvo indicação em contrário.

[080] Nos compostos descritos no presente documento onde a estereoquímica relativa é definida, a pureza diastereomérica de tal composto pode ser pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 99%. Como usado aqui, o termo "pureza diastereomérica"se refere à quantidade de um composto tendo a estereoquímica relativa retratada, expressa como uma porcentagem da quantidade total de todos os diastereômeros presentes.

[081] Em certas modalidades aqui descritas, a pureza enantiomérica do composto pode ser pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% Pelo menos 99,5% ou pelo menos 99,9%. Como usado aqui, o termo "pureza enantiomérica"se refere à quantidade de um composto tendo a estereoquímica absoluta retratada, expressa como uma porcentagem da quantidade total do composto retratado e seu enantiômero.

[082] Os métodos para determinar a pureza diastereomérica e enantiomérica são bem conhecidos na técnica. A pureza diastereomérica pode ser determinada por meio de qualquer método analítico capaz de distinguir quantitativamente entre um composto e os seus diastereômeros. Exemplos de métodos analíticos adequados incluem, sem limitação, espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), cromatografia gasosa (GC) e cromatografia líquida de alta resolução (HPLC). De forma similar, a pureza enantiomérica pode ser determinada por meio de qualquer método analítico capaz de distinguir quantitativamente entre um composto e o seu enantiômero. Exemplos de métodos analíticos adequados incluem, sem limitação, GC ou HPLC, usando um material de empacotamento de coluna quiral. Os enantiômeros podem também ser distinguíveis por RMN se primeiro derivatizados com um agente de derivação opticamente enriquecido, por exemplo, ácido de Mosher.

[083] Como aqui usado, "cristalino" se refere a um sólido no qual os átomos constituintes, moléculas ou íons são empacotados num padrão tridimensional de repetição ordenado regularmente tendo uma estrutura química altamente regular. Em particular, uma entidade química cristalina (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) pode ser produzida como uma ou mais formas cristalinas. Para os fins deste pedido, os termos "forma cristalina" e "polimorfo"são sinônimos; os termos distinguem entre cristais que têm propriedades diferentes (por exemplo, diferentes padrões de XRPD e/ou diferentes resultados de varredura de DSC). Os pseudopolimorfos são tipicamente solvatos diferentes de um material e, assim, as suas propriedades diferem umas das outras. Assim, cada polimorfo e pseudopolimorfo distintos são considerados como sendo uma forma cristalina distinta no presente documento.

[084] "Substancialmente cristalino(a)" se refere a uma entidade química que é pelo menos uma porcentagem em peso específica cristalina. As porcentagens em peso particulares incluem 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% e 99,9%. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino(a) se refere a uma entidade química que é pelo menos 70% cristalina. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino(a) se refere a uma entidade química que é pelo menos 80% cristalina. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino(a) se refere a uma entidade química que é pelo menos 85% cristalina. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino(a) se refere a uma entidade química que é pelo menos 90% cristalina. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino(a) se refere a uma entidade química que é pelo menos 95% cristalina.

[085] O termo "solvato ou solvatado" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na estrutura de cristal do sólido cristalino. "Solvato" ou "solvatado" abrange tanto solvatos em fase de solução como solvatos isoláveis. Os solvatos representativos incluem, sem limitação, hidratos, etanolatos e metanolatos.

[086] O termo "hidrato" se refere a um solvato, em que a molécula de solvente é água que está presente numa quantidade estequiométrica definida e inclui, por exemplo, hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato e tri-hidrato.

[087] O termo "mistura" se refere aos componentes combinados da mistura independentemente do estado de fase da combinação (por exemplo, líquido ou líquido/cristalino).

[088] O termo "semeadura" se refere à adição de material cristalino a uma solução ou mistura para iniciar a cristalização.

[089] Em certas modalidades, uma entidade química compreendendo uma forma cristalina como aqui descrita está substancialmente isenta de formas amorfas da entidade química, em que pelo menos uma porcentagem específica em peso da entidade química é cristalina. Em certas modalidades, a entidade química é pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 75% Pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94% Pelo menos, 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5% ou pelo menos 99,9% de cristalino. Quando uma porcentagem específica em peso da entidade química é cristalina, o restante da entidade química é material amorfo.

[090] Em certas modalidades, uma entidade química que compreende a forma cristalina como descrito no presente documento é substancialmente isenta de outras entidades químicas da entidade química (por exemplo, outros polimorfos ou material amorfo), no qual a entidade química é pelo menos uma determinada porcentagem, em peso, a forma cristalina particular. Em certas modalidades, uma entidade química compreende pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 75% Pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94% Pelo menos, 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5% ou pelo menos 99,9% de uma forma cristalina particular. Quando uma determinada porcentagem em peso da entidade química é uma forma cristalina designada, o restante da entidade química pode ser uma combinação de material amorfo e uma ou mais outras formas cristalinas da entidade química excluindo a forma cristalina particular. Em algumas modalidades, a entidade química é pelo menos 90% em peso de uma forma cristalina particular. Em algumas modalidades, a entidade química é pelo menos 95% em peso de uma forma cristalina particular. Em algumas modalidades, a entidade química é pelo menos 85% em peso de uma forma cristalina particular. Em algumas modalidades, a entidade química é pelo menos 80% em peso de uma forma cristalina particular.

[091] Em certas modalidades, uma entidade química compreendendo uma forma cristalina como aqui descrita não é higroscópica ou não higroscópica. Em certas modalidades, a sorção de água a 90% de umidade relativa (UR) é inferior a cerca de 0,5%, inferior a cerca de 0,4%, inferior a cerca de 0,3% ou inferior a cerca de 0,2%, como mostrado pelo gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS). Em certas modalidades, uma entidade química compreendendo uma forma cristalina como aqui descrita exibe um ganho de massa inferior a cerca de 0,5%, inferior a cerca de 0,4%, inferior a cerca de 0,3% ou inferior a cerca de 0,2% quando a UR é aumentada de cerca de 0% a cerca de 90% como mostrado por um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS). Em certas modalidades, o padrão de XRPD de uma entidade química compreendendo uma forma cristalina como aqui descrito está substancialmente inalterado após a análise de sorção de umidade.

[092] Exceto se especificação em contrário, quando uma forma cristalina particular de uma entidade química é identificada usando um ou mais picos de XRPD dados como ângulos 2θ, cada um dos valores de 2θ é entendido como significando o valor dado ± 0,2 graus.

[093] Ao longo do pedido e das reivindicações, quando uma forma cristalina de uma entidade química é identificada usando uma ou mais temperaturas de um perfil DSC (por exemplo, início da transição endotérmica, fusão, etc.), entende-se que cada um dos valores de temperatura signifique o dado valor ± 2°C.

FORMAS DE ESTADO SÓLIDO FORMA 1

[094] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do citrato de Composto 1 ("Forma 1").

[095] A Figura 1 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 1 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 1 incluem aqueles listados na Tabela 1. Tabela 1

[096] Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 9,4, 16,6, 17,4, 18,9 e 19,2 °. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 9,4, 16,6, 17,4, 18,9 e 19,2 e 20,7 °. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 4,7, 9,4, 16,6, 17,4, 18,9 e 19,2, 20,7 e 23,0 °. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 4,7, 9,4, 13,0, 13,8, 14,1, 16,6, 17,4, 18,4, 18,9, 19,2, 20,7, 23,0, 23,3, 23,6 e 25,0 °. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 1.

[097] A Figura 2 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma 1. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 2 mostra um evento endotérmico com início de cerca de 233,4°C e pico a cerca de 242,2°C. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 2.

[098] A Figura 3 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 1. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 3 não mostra perda de peso significativa durante o aquecimento da amostra, sugerindo que a Forma 1 não é solvatada. A Figura 3 também mostra o início da decomposição da Forma 1 a cerca de 226,9°C. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 3.

[099] A Figura 4 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 1. A GVS apresenta uma variação inferior a 0,3% em peso, indicando que a Forma 1 não é higroscópica quando submetida à umidade. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 4.

[0100] Em certas modalidades, a Forma 1 é uma forma cristalina monoclínica. Em certas modalidades, a Forma 1 pertence ao grupo espacial P21. Em certas modalidades, a Forma 1 tem as seguintes dimensões de célula unitária: a = 9,35 (3) A, b = 6,697 (17) A, c = 18,79 (5) A; α = 90 °, β = 92,90 °, y = 90 °.

FORMA 2

[0101] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma amorfa do citrato de Composto 1 ("Forma 2").

[0102] A Figura 5 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 2 obtido usando radiação de CuKα. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 5.

[0103] A Figura 6 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma 2. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 6.

[0104] A Figura 7 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 2. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 7 mostra que a Forma 2 contém aproximadamente 3,3% de água. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 7.

[0105] A Figura 8 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 2. A GVS mostra que a Forma 2 adsorve a umidade na faixa de 40 a 80% de umidade relativa (UR) e sofre um evento de cristalização acima de 80% de UR. O evento de cristalização é acompanhado por uma perda de peso de 7% entre 80% e 90% de UR. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 8.

FORMA 3

[0106] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do cloridrato di-hidrato de Composto 1 ("Forma 3").

[0107] A Figura 9 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 3 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 9 incluem aqueles listados na Tabela 2. Tabela 2

[0108] Em algumas modalidades, a Forma 3 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 7,6, 12,4, 15,2, 16,3, 21,2 e 23,4 °. Em algumas modalidades, a Forma 3 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 7,6, 11,3, 12,4, 15,2, 16,3, 20,1, 21,2 e 23,4 °. Em algumas modalidades, a Forma 3 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 9.

[0109] A Figura 10 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma 3. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 10 mostra um evento endotérmico amplo com início de cerca de 98,3°C e pico a cerca de 124,6°C, bem como uma transição sólido-sólido a cerca de 290°C. Em algumas modalidades, a Forma 3 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 10.

[0110] A Figura 11mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 3. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 11 mostra uma perda de peso de cerca de 8,4%, sugerindo que a Forma 3 é um di-hidrato. A Figura 11 também mostra uma transição sólido- sólido a cerca de 290°C. Em algumas modalidades, a Forma 3 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 11. As medidas de Karl Fischer mostram um teor de água de cerca de 8,4%, sugerindo ainda que a perda de peso observada no perfil de TGA é devida à perda de água e que a Forma 3 é um di- hidrato.

[0111] A Figura 12 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 3. A GVS mostra que a Forma 3 está sujeita a desidratação abaixo de 20% de UR. Observou-se uma alteração de massa de cerca de 6,5% entre 0 a 20% de UR, indicando que a água pode ser removida da estrutura de cristal. Em certas modalidades, a Forma 3 pode desidratar a um mono-hidrato. Em certas modalidades, a Forma 3 pode desidratar a uma forma anidra. Em algumas modalidades, a Forma 3 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 12.

FORMA 4

[0112] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 4").

[0113] A Figura 13 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 4 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 13 incluem aqueles listados na Tabela 3. Tabela 3

[0114] Em algumas modalidades, a Forma 4 é caracterizada por um padrão XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,8, 9,9, 16,4, 18,3, 20,6, 23,1 e 25,6 °. Em algumas modalidades, a Forma 4 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,8, 9,9, 16,4, 16,9, 18,3, 18,6, 19,3, 19,8, 20,6, 23,1, 23,8, 24,6, 24,8 e 25,6 °. Em algumas modalidades, a Forma 4 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 13.

[0115] A Figura 14 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma 4. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 14 mostra um evento exotérmico cerca de 353°C. Em algumas modalidades, a Forma 4 é caracterizada por um perfil de DSC, substancialmente conforme mostrado na Figura 14.

[0116] A Figura 15 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 4. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 15 mostra o início da decomposição a cerca de 347°C. Em algumas modalidades, a Forma 4 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 15.

[0117] A Figura 16 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 4. A GVS mostra que a Forma 4 não é higroscópica quando submetida à umidade. Em algumas modalidades, a Forma 4 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 16.

FORMA 5

[0118] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 5").

[0119] A Figura 17 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 5 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 17 incluem aqueles listados na Tabela 4. Tabela 4

[0120] Em algumas modalidades, a Forma 5 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,7, 14,1, 16,3, 18,3, 25,0 e 25,8 °. Em algumas modalidades, a Forma 5 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,7, 9,9, 14,1, 16,3, 16,9, 18,3, 20,5, 25,0, 25,8 e 27,5 °. Em algumas modalidades, a Forma 5 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,7, 9,9, 14,1, 16,3, 16,9, 18,3, 18,6, 20,5, 23,0, 23,4, 25,0, 25,8 e 27,5 °. Em algumas modalidades, a Forma 5 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 17.

[0121] A Figura 18 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma 5. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 18 mostra um evento de fusão a cerca de 334°C. Em algumas modalidades, a Forma 5 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 18.

[0122] A Figura 19 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 5. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 19 mostra o início da decomposição a cerca de 335°C. Em algumas modalidades, a Forma 5 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 19.

[0123] A Figura 20 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 5. A GVS mostra que a Forma 5 não é higroscópica quando submetida à umidade. Em algumas modalidades, a Forma 5 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 20.

FORMA 6

[0124] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma amorfa do cloridrato de Composto 1 ("Forma 6").

[0125] A Figura 21 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 6 obtido usando radiação de CuKα. Em algumas modalidades, a Forma 6 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 21.

[0126] A Figura 22 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma 6. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 22 mostra uma exoterma ampla a cerca de 241°C. Em algumas modalidades, a Forma 6 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 22.

[0127] A Figura 23 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 6. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 23 mostra a perda de peso de 8,5% até a degradação da amostra começar a aproximadamente 300°C. Em algumas modalidades, a Forma 6 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 23.

[0128] A Figura 24 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 6. A GVS mostra 5% em peso de absorção de água entre 40 a 60% de UR e uma perda de peso de 3% entre 70 a 90% de UR. Em algumas modalidades, a Forma 6 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 24.

FORMA 7

[0129] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 7").

[0130] A Figura 25 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 7 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 25 incluem aqueles listados na Tabela 5. Tabela 5

[0131] Em algumas modalidades, a Forma 7 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 7,1, 14,2, 15,8, 19,6, 20,9, 21,2, 22,2, 22,8, 25,2, 26,2, 27,8, 28,4 e 29,7 °. Em algumas modalidades, a Forma 7 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a 2θ ângulos de 7,1, 14,2, 15,3, 15,8, 16,2, 17,0, 17,5, 18,9, 19,6, 20,9, 21,2, 21,7, 22,2, 22,8, 23,6, 25,2, 26,2, 27,8, 28,4 e 29,7 °. Em algumas modalidades, a Forma 7 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 25.

[0132] A Figura 26 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma 7. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 26 mostra uma transição exotérmica sólida-sólida a 305°C. A decomposição é observada a cerca de 340°C. Em algumas modalidades, a Forma 7 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 26.

[0133] A Figura 27 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 7. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 27 mostra o início da decomposição a cerca de 343°C. Em algumas modalidades, a Forma 7 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 27.

[0134] A Figura 28 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 7. A GVS mostra que a Forma 7 tem uma absorção de água de 10,5%, sugerindo que a Forma 7 hidrata a um hidrato de 2,5 equivalentes. Em algumas modalidades, a Forma 7 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 28.

FORMA 8

[0135] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do hidrato de Composto 1 ("Forma 8").

[0136] A Figura 29 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 8 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 29 incluem aqueles listados na Tabela 6. Tabela 6

[0137] Em algumas modalidades, a Forma 8 é caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos a ângulos 2θ de 8,1, 14,6. 16,3, 16,6 e 26,1 °. Em algumas modalidades, a Forma 8 é caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos a ângulos 2θ de 8,1, 14,6. 16,3, 16,6, 18,7, 19,1, 20,5, 24,8, 25,2 e 26,1 °. Em algumas modalidades, a Forma 8 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 29.

[0138] A Figura 30 mostra um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Forma 8. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 30 mostra uma endoterma ampla relacionada com a perda de água e uma transição exotérmica sólida-sólida a cerca de 280°C. A decomposição foi observada a cerca de 340°C. Em algumas modalidades, a Forma 8 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 30.

[0139] A Figura 31 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 8. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 31 mostra uma perda de peso de 4,1% relacionada com a perda de água. O início da decomposição foi observado a cerca de 342°C. Em algumas modalidades, a Forma 8 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 31.

[0140] A Figura 32 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 8. A GVS mostra que a Forma 8 tem uma variação de peso mínima entre 10 e 90% de UR. Em algumas modalidades, a Forma 8 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 32.

FORMA 9

[0141] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do hidrato de Composto 1 ("Forma 9").

[0142] A Figura 33 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 9 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 33 incluem aqueles listados na Tabela 7. Tabela 7

[0143] Em algumas modalidades, a Forma 9 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 5,8, 9,3, 19,5, 25,7 e 26,4 °. Em algumas modalidades, a Forma 9 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 5,8, 9,3, 11,7, 13,1, 14,7, 15,3, 18,7, 19,5, 25,7, 26,4 e 31,4 °. Em algumas modalidades, a Forma 9 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 33.

[0144] A Figura 34 mostra um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Forma 9. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 34 mostra uma endoterma ampla relacionada com a perda de água. Em algumas modalidades, a Forma 9 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 34.

[0145] A Figura 35 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 9. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 35 mostra uma perda de peso de 6% relacionada com a perda de água (1,5 eq. molar). O início da decomposição foi observado a cerca de 333°C. Em algumas modalidades, a Forma 9 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 35.

FORMA 10

[0146] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do hidrato de Composto 1 ("Forma 10").

[0147] A Figura 36 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 10 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 36 incluem aqueles listados na Tabela 8. Tabela 8

[0148] Em algumas modalidades, a Forma 10 é caracterizada por um padrão XRPD tendo picos em ângulos 2θ de 7,7, 12,5, 16,5, 21,3, 23,0, 23,6, 24,9, 25,4, 25,7, 26,3, 26,8 e 29,3 °. Em algumas modalidades, a Forma 10 é caracterizada por um padrão XRPD tendo picos de ângulos 2θ de 7,7, 8,5, 11,5, 12,5, 15,4, 16,1, 16,5, 17,1, 19,9, 21,3, 21,8, 23,0, 23,6, 24,9, 25,4, 25,7, 26,3, 26,8, 28,1, 28,7 e 29,3 °. Em algumas modalidades, a Forma 10 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 36.

[0149] A Figura 37 mostra um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Forma 10. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. Em algumas modalidades, a Forma 10 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 37.

[0150] A Figura 38 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 10. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. Em algumas modalidades, a Forma 10 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 38.

FORMA 11

[0151] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do cloridrato hidrato de Composto 1 ("Forma 11").

[0152] A Figura 39 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 11 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 36 incluem aqueles listados na Tabela 9. Tabela 9

[0153] Em algumas modalidades, a Forma 11 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 7,7, 8,4, 15,9, 19,9, 21,2, 23,3, 24,8, 25,2, 26,1 e 27,5 °. Em algumas modalidades, a Forma 11 é caracterizada por um padrão de XRPD que tem picos a ângulos 2θ de 7,7, 8,4, 12,4, 15,9, 16,5, 16,9, 19,9, 21,2, 21,7, 22,9, 23,3, 24,0, 24,8, 25,2, 26,1 e 27,5 °. Em algumas modalidades, a Forma 11 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 39.

[0154] A Figura 40 mostra um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Forma 11. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. Em algumas modalidades, a Forma 11 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 40.

[0155] A Figura 41 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 11. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. Em algumas modalidades, a Forma 11 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 41.

FORMA 12

[0156] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina da base livre do Composto 1 ("Forma 12").

[0157] A Figura 42 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 12 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 42 incluem aqueles listados na Tabela 10. Tabela 10

[0158] Em algumas modalidades, a Forma 12 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,8, 9,2, 16,3, 16,7, 18,6, 25,9 e 26,8 °. Em algumas modalidades, a Forma 12 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,8, 9,2, 11,3, 16,3, 16,7, 17,4, 18,6, 25,9, 26,8 e 27,9 °. Em algumas modalidades, a Forma 12 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 42.

[0159] A Figura 43 mostra um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Forma 12. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 43 mostra um evento endotérmico com um início de cerca de 226,5°C e um pico de cerca de 228,4°C. Em algumas modalidades, a Forma 12 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 43.

[0160] A Figura 44 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 12. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 44 mostra uma perda de 1,0% até 70°C que corresponde a 0,04 equivalente de éter t-butilmetílico. Em algumas modalidades, a Forma 12 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 44.

[0161] A Figura 45 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 12. A GVS mostra que a Forma 12 tem uma variação de peso de cerca de 6% entre 0 e 90% de UR. Histerese foi observada entre 40 e 60% de UR que sugere possível transformação para um hidrato. Em algumas modalidades, a Forma 12 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 45.

FORMA 13

[0162] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina da base livre do Composto 1 ("Forma 13").

[0163] A Figura 40 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 13 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 46 incluem aqueles listados na Tabela 11. Tabela 11

[0164] Em algumas modalidades, a Forma 13 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 9,4, 13,9, 16,5, 18,5, 18,8, 19,3, 21,4, 23,0, 23,3, 23,9 e 27,0 °. Em algumas modalidades, a Forma 13 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 9,4, 13,9, 16,1, 16,5, 18,5, 18,8, 19,1, 19,3, 19,6, 21,4, 23,0, 23,3, 23,9, 26,5, 27,0 e 30,6 °. Em algumas modalidades, a Forma 13 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 46.

[0165] A Figura 47 mostra um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Forma 13. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 47 mostra um evento endotérmico com um início de cerca de 163,6°C e um evento endotérmico com um início de cerca de 228,2°C. Em algumas modalidades, a Forma 13 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 47.

[0166] A Figura 48 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 13. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 48 mostra uma perda de peso de cerca de 1,8% entre 150 e 190°C. Em algumas modalidades, a Forma 13 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 48.

[0167] A Figura 49 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 13. A GVS mostra que a Forma 13 tem uma alteração de peso total inferior a 0,6% entre 0 a 90% de UR sugerindo que a Forma 13 não é higroscópica quando submetida à umidade. Em algumas modalidades, a Forma 13 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 49.

FORMA 14

[0168] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do hemi-hidrato de base livre do Composto 1 ("Forma 14").

[0169] A Figura 50 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 14 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 50 incluem aqueles listados na Tabela 12. Tabela 12

[0170] Em algumas concretizações, a Forma 14 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a 2θ ângulos de 6,7, 16,4, 18,0, 18,6, 25,8 e 26,2 °. Em algumas modalidades, a Forma 14 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,7, 7,7, 11,3, 14,0, 14,9, 16,4, 17,6, 18,0, 18,6, 19,3, 25,8, 26,2 e 27,1 °. Em algumas modalidades, a Forma 14 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 50.

[0171] A Figura 51 mostra um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Forma 14. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 51 mostra um evento endotérmico de dessolvatação com um início de cerca de 55,4°C e um evento endotérmico de fusão afiada com um início de cerca de 227,7°C. Em algumas modalidades, a Forma 14 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 51.

[0172] A Figura 52 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 14. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 52 mostra uma perda de peso de 3,0% entre 40 e 130°C, em que 2,9% da perda de peso é atribuída à perda de água, sugerindo que a Forma 14 é um hemi-hidrato. Em algumas modalidades, a Forma 14 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 52. As medidas de Karl Fischer mostram um teor de água de cerca de 2,7%, sugerindo ainda que a perda de peso observada no perfil de TGA é devida à perda de água e que a Forma 14 é um hemi- hidrato.

[0173] A Figura 53 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 14. A GVS mostra que a Forma 14 tem uma variação de peso total de 1,5% entre 0 a 90% de UR. Em algumas modalidades, a Forma 14 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 53.

FORMA 15

[0174] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do mono-hidrato de base livre do Composto 1 ("Forma 15").

[0175] A Figura 54 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 15 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 54 incluem aqueles listados na Tabela 13. Tabela 13

[0176] Em algumas modalidades, a Forma 15 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 9,3, 18,7, 23,6 e 26,4 °. Em algumas modalidades, a Forma 15 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 9,3, 14,6, 18,7, 23,6 e 26,4 °. Em algumas modalidades, a Forma 15 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 54.

[0177] A Figura 55 mostra um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Forma 15. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 55 mostra um evento endotérmico de dessolvatação com um início de cerca de 110,2°C e um evento endotérmico de fusão afiada com um início de cerca de 225,1°C. Em algumas modalidades, a Forma 15 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 55.

[0178] A Figura 56 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 15. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 50 mostra uma perda de peso de 5,0% entre 60 e 180°C, em que 4,5% é atribuído à perda de água, sugerindo que a Forma 15 é um mono-hidrato. Em algumas modalidades, a Forma 15 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 56. As medidas de Karl Fischer mostram um teor de água de cerca de 3,6%, sugerindo ainda que a perda de peso observada no perfil de TGA é devida à perda de água e que a Forma 15 é um mono-hidrato.

[0179] A Figura 51 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 15. A GVS mostra que a Forma 15 tem uma variação de peso total de 2,0% entre 0 a 90% de UR. Em algumas modalidades, a Forma 15 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 51.

FORMA 16

[0180] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do tri-hidrato de base livre do Composto 1 ("Forma 16").

[0181] A Figura 58 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 16 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 58 incluem aqueles listados na Tabela 14. Tabela 14

[0182] Em algumas modalidades, a Forma 16 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 7,8, 8,5, 14,4, 15,4 e 23,5 °. Em algumas modalidades, a Forma 16 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 7,8, 8,5, 14,4, 15,4, 21,4, 21,6 e 23,5 °. Em algumas modalidades, a Forma 16 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 58.

[0183] A Figura 59 mostra um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Forma 16. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 59 mostra endotérmicos sobrepostos com um início de cerca de 37,4°C, um endotérmico largo com um início de cerca de 190,1°C e um evento endotérmico acentuado a cerca de 228,1°C associado com a fusão. Em algumas modalidades, a Forma 16 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 59.

[0184] A Figura 60 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 16. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 60 mostra uma perda de peso de 13,1% entre 40 e 85°C, sugerindo que a Forma 16 é um tri-hidrato. Em algumas modalidades, a Forma 16 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 60. As medidas de Karl Fischer mostram um teor de água de cerca de 13,3%, sugerindo ainda que a perda de peso observada no perfil de TGA é devida à perda de água e que a Forma 16 é um tri-hidrato.

[0185] A Figura 61 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 16. A GVS mostra desidratação abaixo de 30% de UR. Em algumas modalidades, a Forma 16 é caracterizada por um perfil de GSV substancialmente como mostrado na Figura 61.

FORMA 17

[0186] É aqui fornecido um sortimento de informações de caracterização para descrever uma forma cristalina do mono-hidrato de base livre do Composto 1 ("Forma 17").

[0187] A Figura 62 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de Forma 17 obtido usando radiação de CuKα. Picos identificados na Figura 56 incluem aqueles listados na Tabela 15. Tabela 15

[0188] Em algumas concretizações, a Forma 17 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a 2θângulos de 6,7, 12,5, 18,2, 20,3, 23,8, 24,1, 24,7 e 29,3 °. Em algumas modalidades, a Forma 17 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,7, 12,5, 17,3, 18,2, 20,3, 23,8, 24,1, 24,7, 25,7 e 29,3 °. Em algumas modalidades, a Forma 17 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 62.

[0189] A Figura 63 mostra um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de Forma 17. O termograma de DSC representa o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 63 mostra um evento endotérmico com um início a cerca de 37°C, a seguido de uma segunda endoterma com um início a cerca de 78°C e um evento endotérmico acentuado a cerca de 228°C associado com a fusão. Em algumas modalidades, a Forma 17 é caracterizada por um perfil de DSC substancialmente como mostrado na Figura 63.

[0190] A Figura 64 mostra um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 17. O termograma de TGA representa a porcentagem de perda de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A Figura 64 mostra uma perda de peso de 5,1% entre a temperatura ambiente e 170°C, sugerindo que a Forma 17 é um mono-hidrato. Em algumas modalidades, a Forma 17 é caracterizada por um perfil de TGA substancialmente como mostrado na Figura 64. As medidas de Karl Fischer mostram um teor de água de cerca de 6,5%, sugerindo ainda que a perda de peso observada no perfil de TGA é devida à perda de água e que a Forma 17 é um mono-hidrato.

[0191] A Figura 65 mostra um gráfico de isoterma de sorção de vapor gravimétrico (GVS) da Forma 17. Em algumas modalidades, a Forma 17 é caracterizada por um perfil de GVS substancialmente como mostrado na Figura 65.

MÉTODOS SINTÉTICOS

[0192] Uma entidade química compreendendo o Composto 1 pode ser preparada por meio de métodos conhecidos por um versado na técnica e/ou por referência aos esquemas mostrados abaixo e aos exemplos a seguir. Exemplos de vias sintéticas são apresentadas nos Esquemas 1 a 8, e nos Exemplos abaixo. Esquema 1

[0193] O esquema 1 descreve a síntese de citrato do Composto 1 que é ainda exemplificado no Exemplo 1 abaixo. 2,6-Dicloro-3-ciano-5-fluoropiridina (1) com ácido sulfúrico para render carboxamida (2) que foi tratada com LiHMDS e DMF para fornecer (3) que foi reduzido com trietilsilano e TFA para render 4,6-dicloro-7-fluoro- 1H-pirrolo [3,4-c] piridin-3 (2H)-ona4). A proteção com Boc de (4) foi seguida por acoplamento com diaminociclo-hexano (6) para fornecer (7). A síntese de diaminociclo-hexano (6) pode ser encontrada na Patente n° U.S. 8.440.689, que está aqui incorporada em sua totalidade. Acoplamento de Suzuki de (7) com borano (8) para fornecer (9). Desproteção de (9) resultou em dicloridrato de Composto 1 (10) que foi convertido em citrato de Composto 1. Esquema 2

[0194] O esquema 2 descreve a síntese de citrato do Composto 1 que é ainda exemplificado no Exemplo 2 abaixo. 2,6-Dicloro-3-ciano-5-fluoropiridina (1) foi tratada com fluoreto de potássio para render 2-cloro-3-ciano-4,5-difluoropiridina (11). 2-Cloro- 3-ciano-4,5-difluoropiridina (11) foi, então, tratada com acetamida para fornecer carboxamida (12). Carboxamida (12) com LiHMDS e 4-formilmorfolina para render (13) que foi reduzido com trietilsilano e TFA para render 4-cloro-6,7-difluoro-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-3 (2H) -ona (14). O acoplamento com diaminociclo-hexano (6) e o acoplamento de Suzuki com borano (8) forneceu (16). Desproteção de (16) resultou em dicloridrato de Composto 1 (10) que foi convertido em citrato de Composto 1. Esquema 3

[0195] O Esquema 3 descreve outra síntese alternativa de (10) que é ainda exemplificada no Exemplo 3 abaixo. 4-Cloro-6,7-difluoro-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-3 (2H) -ona (14) foi preparada como descrito acima e foi, então, protegida com Boc e acoplada com diaminociclo-hexano (6) para fornecer (7). Conforme descrito acima, o acoplamento de Suzuki de (7) com borano (8) para fornecer (9). Desproteção de (9) resultou em dicloridrato de Composto 1 (10) que foi convertido em citrato de Composto 1. Esquema 4

[0196] O Esquema 4 descreve outra síntese alternativa do citrato do Composto 1 que é ainda exemplificado no Exemplo 4 abaixo. 2,6-Dicloro-3-ciano-5-fluoropiridina (1) foi tratada com di-isopropiletilamina (DIPEA) e Boc-diaminociclo-hexano (18) para fornecer (19). Terc((1S, 2R) -2 - ((6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino) ciclo-hexil) carbamato (19) foi, então, tratado com paraformaldeído e ácido fórmico para fornecer (20). O tratamento de (20) com peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio forneceu carboxamida (21). O tratamento com LiHMDS e DMF forneceu (22) que foi reduzido para render (23). A proteção com Boc de (23) então forneceu (24). Acoplamento de Suzuki com borano (8) forneceu (25) que foi desprotegido para fornecer trifluoroacetato de Composto 1 (26) que foi convertido em citrato de Composto 1. Esquema 5

[0197] O Esquema 5 descreve uma síntese da base livre do Composto 1 bem como outra síntese alternativa do citrato do Composto 1 que é ainda exemplificada no Exemplo 5 abaixo. (25) protegido com Boc foi preparado como descrito acima e foi, então, desprotegido e tratado com hidróxido de sódio para fornecer a base livre de Composto 1 (27) que foi convertido em citrato de Composto 1. Esquema 6

[0198] O Esquema 6 descreve outra síntese alternativa do citrato do Composto 1 que é ainda exemplificado no Exemplo 5 abaixo. (25) protegido com Boc foi preparado como descrito acima e foi, então, desprotegido para fornecer iodidrato de Composto 1 (28) que foi convertido em citrato de Composto 1. Esquema 7

[0199] O Esquema 7 descreve a síntese de cloridrato di-hidrato de Composto 1 que é exemplificado adicionalmente no Exemplo 7 abaixo. Ácido 2,6-dicloro-5- fluoronicotínico (29) foi tratada com cloreto de oxalila seguido por tratamento com álcool isopropílico para render (30). Éster (30) foi acoplado com diaminociclo-hexano (6) para fornecer (31) que foi tratado com paraformaldeído e ácido fórmico para fornecer (32). A saponificação do éster fornecido (33) que foi tratado com di- isopropilamida de lítio e dimetilformamida para render (34). Hidroxilactona (34) foi, então, convertida em lactama protegida com 2,4-dimetoxibenzila (35). O acoplamento de Suzuki de (35) com borano (8) forneceu (36). A desproteção de (36) com ácido trifluoroacético forneceu trifluoroacetato de Composto 1 (26) que foi protegido com Boc e subsequentemente convertido em cloridrato do Composto 1 di-hidratado. Esquema 8

[0200] O Esquema 8 descreve uma síntese alternativa de base livre de Composto 1 que é exemplificada adicionalmente no Exemplo 8 abaixo. O citrato do Composto 1 foi preparado como descrito acima e foi, então, tratado com NaOH para fornecer a base livre do Composto 1.

[0201] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método para fabricar um composto de fórmula I

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo reagir um composto de Fórmula Ia

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um reagente de formilação.

[0202] Em certas modalidades, o reagente de formilação é um composto de Fórmula Ib

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1é NRaRb, em que Rae Rbsão, cada um, independentemente alquila ou Rae Rbjuntamente com o nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados formam um anel de cinco a sete membros. Em certas modalidades, Rae Rbsão independentemente alquila. Em certas modalidades, Rae Rbsão ambos metila. Em certas modalidades, Rae Rbjuntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de cinco a sete membros. Em certas modalidades, Rae Rbjuntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de seis membros. Em certas modalidades, Rae Rbjuntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel morfolino. Por conseguinte, em certas modalidades, o reagente de formilação é 4-formilmorfolina.

[0203] Em certas modalidades, a reação de um composto de Fórmula Ia com um reagente de formilação é realizada na presença de uma base. Em certas modalidades, a base é selecionada de hexametildissilazano de lítio (LiHMDS), hexametildissilazano de sódio (NaHMDS) e hexametildissilazano de potássio (KHMDS). Em certas modalidades, a base é LiHMDS.

[0204] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula I

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0205] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método para fabricar um composto de Fórmula II

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2é um grupo de proteção, compreendendo reagir um composto da Fórmula IIa

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um composto de Fórmula IIb

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2é um grupo de proteção.

[0206] Em certas modalidades, R2é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R2é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R2é Boc.

[0207] Em certas modalidades, a reação de um composto de Fórmula IIa com um composto de Fórmula IIb é realizada na presença de uma base. Em certas modalidades, a base é selecionada dentre trietilamina, di-isopropiletilamina e N- metilmorfolina. Em certas modalidades, a base é trietilamina.

[0208] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula

[0209] Em certas modalidades, R2é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R2é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R2é Boc.

[0210] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método para fabricar um composto de Fórmula III

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2é um grupo de proteção, compreendendo reagir um composto da Fórmula II

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2é um grupo de proteção com um composto de Fórmula IIIa

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0211] Em certas modalidades, R2é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R2é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R2é Boc.

[0212] Em certas modalidades, a reação de um composto de Fórmula II com um composto de Fórmula IIIa é realizada na presença de um catalisador de paládio. Em certas modalidades, o catalisador de paládio é selecionado dentre Pd(PCy3)2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dtbpf)Cl2 e Pd(PPh3)2Cl2. Em certas modalidades, o catalisador de paládio é Pd(PPh3)2Cl2.

[0213] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula III

[0214] Em certas modalidades, R2é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R2é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R2é Boc.

[0215] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método para fabricar uma entidade química que compreende o Composto 1 (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), compreendendo reagir um composto de Fórmula III

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2é um grupo de proteção, com um agente de desproteção.

[0216] Em certas modalidades, R2é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R2é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R2é Boc.

[0217] Em certas modalidades, o agente de desproteção é um ácido. Em certas modalidades, o ácido é selecionado dentre ácido clorídrico e ácido trifluoroacético. Em certas modalidades, o ácido é ácido clorídrico. Em certas modalidades, o ácido é ácido trifluoroacético.

[0218] Em certas modalidades, o método compreende ainda formar o citrato de Composto 1. Em certas modalidades, a formação do citrato do Composto 1 compreende (i) o tratamento com uma base, fornecendo, assim, a base livre do Composto 1, seguido pelo tratamento de ácido cítrico. Em certas modalidades, a base é hidróxido de sódio. Em certas modalidades alternativas, a formação de citrato de Composto 1 compreende tratar com di-hidrogencitrato de sódio.

[0219] Consequentemente, em certas modalidades, a invenção se refere a um método de preparação do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo (I) reagir um composto da Fórmula IIa

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2é um grupo de proteção para fornecer um composto de Fórmula ii

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2é um grupo de proteção; (II) reagir a um composto de Fórmula II com um composto de Fórmula IIIa

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fornecer um composto de Fórmula III;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2é um grupo de proteção; (III) reagir um composto de Fórmula III com um agente de desproteção.

[0220] Em certas modalidades, R2é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R2é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R2é Boc.

[0221] Em certas modalidades, o agente de desproteção é um ácido. Em certas modalidades, o ácido é selecionado dentre ácido clorídrico e ácido trifluoroacético. Em certas modalidades, o ácido é ácido clorídrico. Em certas modalidades, o ácido é ácido trifluoroacético.

[0222] Em certas modalidades, o método compreende ainda formar o citrato de Composto 1. Em certas modalidades, a formação do citrato do Composto 1 compreende (i) o tratamento com uma base, fornecendo, assim, a base livre do Composto 1, seguido pelo tratamento de ácido cítrico. Em certas modalidades, a base é hidróxido de sódio. Em certas modalidades alternativas, a formação de citrato de Composto 1 compreende tratar com di-hidrogencitrato de sódio.

[0223] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método para fabricar um composto de Fórmula IV

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção ou R3e R4juntos são um grupo de proteção e R5é um grupo de proteção, compreendendo reagir um composto de Fórmula IVa

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção ou R3e R4juntos são um grupo de proteção e R5é um grupo de proteção, com um reagente de formilação.

[0224] Em certas modalidades, R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção. Em certas modalidades, R3e R4são um grupo de proteção. Em certas modalidades, R3e R4juntos são alquileno C1-4, como metileno (- CH2-), dimetilmetileno (- C (CH3)2-) ou benzilideno. Em certas modalidades, R3e R4juntos são metileno.

[0225] Em certas modalidades, R5é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R5é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R5é Boc.

[0226] Em certas modalidades, a reação de um composto de Fórmula IVa com um reagente de formilação é realizada na presença de uma base. Em certas modalidades, a base é selecionada de hexametildissilazano de lítio (LiHMDS), hexametildissilazano de sódio (NaHMDS), hexametildissilazano de potássio (KHMDS) e di-idopropilamida de lítio (LDA). Em certas modalidades, a base é LiHMDS. Em certas modalidades, o reagente de formilação é N,N- dimetilformamida (DMF).

[0227] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula IV

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção ou R3e R4juntos são um grupo de proteção e R5é um grupo de proteção.

[0228] Em certas modalidades, R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção. Em certas modalidades, R3e R4são um grupo de proteção. Em certas modalidades, R3e R4juntos são alquileno C1-4, como metileno (- CH2-), dimetilmetileno (- C (CH3)2-) ou benzilideno. Em certas modalidades, R3e R4juntos são metileno.

[0229] Em certas modalidades, R5é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R5é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R5é Boc.

[0230] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método para fabricar um composto de Fórmula V

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção ou R3e R4juntos são um grupo de proteção e R5é um grupo de proteção, compreendendo reagir um composto de Fórmula (IV)

ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção ou R3e R4juntos são um grupo de proteção e R5é um grupo de proteção, sob condições de redução.

[0231] Em certas modalidades, R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção. Em certas modalidades, R3e R4são um grupo de proteção. Em certas modalidades, R3e R4juntos são alquileno C1-4, como metileno (- CH2-), dimetilmetileno (- C (CH3)2-) ou benzilideno. Em certas modalidades, R3e R4juntos são metileno.

[0232] Em certas modalidades, R5é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R5é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R5é Boc.

[0233] Em certas modalidades, as condições de redução compreendem a conversão do grupo hidroxila num grupo de saída seguido de tratamento com um agente de redução. Em certas modalidades, o grupo de saída é selecionado de alcanoato, ariloato, formiato, fosfatos, carbonato e sulfato. Em certas modalidades, o grupo de saída é acetato. Em certas modalidades, o agente de redução é selecionado de boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, hidreto de alumínio e lítio e triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em certas modalidades, o agente de redução é boro-hidreto de sódio.

[0234] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula V

[0235] Em certas modalidades, R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção. Em certas modalidades, R3e R4são um grupo de proteção. Em certas modalidades, R3e R4juntos são alquileno C1-4, como metileno (- CH2-), dimetilmetileno (- C (CH3)2-) ou benzilideno. Em certas modalidades, R3e R4juntos são metileno.

[0236] Em certas modalidades, R5é um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R5é selecionado dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2- tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R5é Boc.

[0237] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método para fabricar uma entidade química que compreende o Composto 1 (por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), compreendendo desproteger um composto de Fórmula VI

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção ou R3e R4juntos são um grupo de proteção e R5e R6são independentemente um grupo de proteção, sob condições de desproteção.

[0238] Em certas modalidades, R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção. Em certas modalidades, R3e R4são um grupo de proteção. Em certas modalidades, R3e R4juntos são alquileno C1-4, como metileno (- CH2-), dimetilmetileno (- C (CH3)2-) ou benzilideno. Em certas modalidades, R3e R4juntos são metileno.

[0239] Em certas modalidades, R5e R6são, cada um, independentemente um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R5e R6são selecionados indepentemente dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R5é Boc. Em certas modalidades, R6é Boc.

[0240] Em certas modalidades, as condições de desproteção compreendem tratar um composto de Fórmula VI com um ácido, seguido de tratamento com uma base. Em certas modalidades, o ácido é selecionado dentre ácido trifluoroacético, ácido iodídrico e iodeto de trimetilsilila. Em certas modalidades, o iodeto de trimetilsilila pode ser gerada por meio da reação de cloreto de trimetilsilila com um sal de iodeto. Em certas modalidades, o ácido é ácido trifluoroacético. Em certas modalidades, o ácido é uma mistura de cloreto de trimetilsilila, iodeto de sódio e ácido iodídrico. Em certas modalidades, a base é selecionada dentre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, hidrazina e hidroxilamina. Em certas modalidades, a base é uma mistura de hidróxido de sódio e hidrazina.

[0241] Em certas modalidades, o método compreende ainda formar o citrato de Composto 1. Em certas modalidades, a formação do citrato do Composto 1 compreende o tratamento com uma base, fornecendo, assim, a base livre do Composto 1, seguido pelo tratamento com ácido cítrico. Em certas modalidades, a base é hidróxido de sódio. Em certas modalidades alternativas, a formação de citrato de Composto 1 compreende tratar com di-hidrogencitrato de sódio.

[0242] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula VI

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção ou R3e R4juntos são um grupo de proteção e R5e R6são independentemente um grupo de proteção.

[0243] Em certas modalidades, R3e R4são, cada um, independentemente grupos de proteção. Em certas modalidades, R3e R4são um grupo de proteção. Em certas modalidades, R3e R4juntos são alquileno C1-4, como metileno (- CH2-), dimetilmetileno (- C (CH3)2-) ou benzilideno. Em certas modalidades, R3e R4juntos são metileno.

[0244] Em certas modalidades, R5e R6são, cada um, independentemente um grupo de proteção N-acila. Em certas modalidades, R5e R6são selecionados indepentemente dentre metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), aliloxicarbonila (Aloc), 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), 2- (trimetilsilil) etoxicarbonila (Teoc) e 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc). Em certas modalidades, R5é Boc. Em certas modalidades, R6é Boc.

USOS

[0245] Em certas modalidades, as entidades químicas desta invenção podem ser úteis como inibidores de SYK. Assim, as entidades químicas desta invenção podem ser ensaiadas quanto à sua capacidade para inibir a SYK in vitro ou in vivo, ou em células ou modelos animais de acordo com métodos fornecidos em maior detalhe aqui, ou métodos conhecidos na técnica. As entidades químicas podem ser avaliadas quanto à sua capacidade para ligar ou mediar a atividade da enzima SYK diretamente. Alternativamente, a atividade das entidades químicas pode ser avaliada através de ensaios celulares indiretos ou ensaios que medem os efeitos a jusante da ativação de SYK para avaliar a inibição dos efeitos a jusante da inibição de SYK.

[0246] Se um sal farmaceuticamente aceitável é a entidade química da invenção utilizada nestas composições, os sais preferencialmente são derivados de ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos. Para revisões de sais adequados, consulte, por exemplo, Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1 a 19 (1977) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed., A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins (2000) ("Remington's").

[0247] Exemplos de sais de adição de ácido adequados incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforossulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, luco-heptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato.

[0248] Além disso, os grupos que contêm nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes como halogenetos de alquila menores, tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila, tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila, halogenetos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; halogenetos de aralquila, como brometos de benzila e fenetila e outros. Produtos solúveis em água ou óleo ou dispersíveis são assim obtidos.

[0249] Em certas modalidades, a invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma entidade química compreendendo o Composto 1. As composições farmacêuticas da invenção preferencialmente estão numa forma adequada para administração a um indivíduo receptor, de preferência, a um mamífero, mais preferencialmente, um ser humano. O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" é aqui usado para se referir a um material que é compatível com o indivíduo receptor e é adequado para entregar um agente ativo ao local alvo sem terminar a atividade do agente. A toxicidade ou os efeitos adversos, se houver, associados com o carreador de um modo preferido são comensuráveis com uma razão razoável entre risco e benefício para o uso pretendido do agente ativo. Muitos destes carreadores farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica. Consulte, por exemplo, Remington's; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a Ed., R.C. Rowe et al. (eds.), Pharmaceutical Press (2009).

[0250] As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabricadas pelos métodos conhecidos na técnica como granulação convencional, mistura, dissolução, encapsulação, liofilização ou emulsão de processos, entre outros. Composições podem ser produzidas em diversas formas, incluindo granulados, precipitados ou partículas, pós, incluindo liofilizados, pós secos ou spray seco, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. Formulações podem conter, opcionalmente, estabilizantes, modificadores de pH, tensoativos, agentes solubilizantes, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes.

[0251] Carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados incluem trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina sérica humana, substâncias de tampão, tais como fosfatos ou carbonatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais dos ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.

[0252] Em certas modalidades, as composições desta invenção podem ser formuladas para administração farmacêutica a um mamífero, tal como um ser humano. Tais composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, por via parenteral, por pulverização de inalação, por via tópica, por via retal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, colestase, intralesional e intracranianas. De preferência, as composições são administradas por via oral, por via intrevenosa ou por via subcutânea. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é adequada para administração oral. As composições farmacêuticas da invenção podem ser concebidas para serem de ação curta, de libertação rápida ou de ação prolongada. Ainda mais, as composições farmacêuticas podem ser adequadas para administração local ou em vez de administração sistêmica.

[0253] As composições farmacêuticas podem ser preparadas como suspensões ou soluções líquidas usando um líquido, tal como um óleo, água, um álcool e combinações dos mesmos. Podem ser incluídos agentes solubilizantes tais como ciclodextrinas. Tensoativos farmaceuticamente adequados, agentes de suspensão ou emulsionantes, podem ser adicionados para administração oral ou parenteral. As suspensões podem incluir óleos, como óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de milho e azeite de oliva. Preparação de suspensão também pode conter ésteres de ácidos graxos, como o oleato de etila, isopropil miristato, diglicerídeos de ácidos graxos e glicerídeos de ácido graxo acetilado. Formulações de suspensão podem incluir álcoois, como o etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecílico, glicerol e propilenoglicol. Éteres, tais como poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo, como óleo mineral e petrolato e água também podem ser utilizados em formulações de suspensão.

[0254] Formas estéreis injetáveis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na arte usando agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão num diluente ou solvente não-tóxico por via parentérica aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disto, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados glicerídicos são úteis na preparação de injetáveis, como óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como o azeite ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um álcool de cadeia longa, diluente ou dispersante, tais como carboximetilcelulose ou agentes de dispersão semelhantes que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros usados surfactantes, como interpolações, vãos e outros agentes emulsionar ou potenciadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólido, líquido, ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizadas para efeitos de formulação. Compostos podem ser formulados para a administração parenteral por injeção como por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas sob forma de dosagem de unidade ou em recipientes de doses múltiplas.

[0255] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por via oral, em qualquer forma de dosagem aceitável por via oral, incluindo cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções, de preferência, cápsulas ou comprimidos. Em certas modalidades, o formulário de dosagem oral é um comprimido. Em certas modalidades, a forma de dosagem oral é uma cápsula. Suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com emulsionantes e agentes de suspensão. Se desejado, certos edulcorantes, flavorizantes ou agentes de coloração também pode ser adicionada. Em certas formas de dosagem sólidas, a entidade química ativa é misturada com pelo menos um excipiente ou carreador inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou extensores incluindo, sem limitação, amidos, lactose, sacarose , glicose, manitol, celulose microcristalina e ácido silícico, b) ligantes incluindo, sem limitação, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, sacarose e acácia, c) umectantes incluindo, sem limitação, glicerol, d) agentes de desintegração que incluem, sem limitação, ágar-ágar, carbonato de cálcio, polivinilpirrolidinona, croscarmelose, amido glicolato de sódio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução incluindo, sem limitação, parafina, f) aceleradores de absorção incluindo, sem limitação, compostos de amônio quaternário, g) agentes molhantes incluindo, sem limitação, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes incluindo, sem limitação, caolina e argila bentonita, e/ou i) lubrificantes incluindo, sem limitação, talco, estereato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de sódio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, dióxido de silício e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Em certas modalidades, os comprimidos podem ser fabricados usando um processo de granulação a úmido. Em certas modalidades, os comprimidos podem ser fabricados usando um processo de granulação a seco. Em certas modalidades, os comprimidos podem ser fabricados usando um processo de compactação direta.

[0256] Em certas modalidades, a invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a invenção se refere a uma composição farmacêutica adequada para administração oral, tal como um comprimido ou uma cápsula, compreendendo uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é selecionada dentre a Forma 1, a Forma 2, a Forma 3, a Forma 4, a Forma 5, a Forma 6, a Forma 7, a Forma 8, a Forma 9, a Forma 10, a Forma 11, a Forma 12, a Forma 13, a Forma 14, a Forma 15, a Forma 16 e a Forma 17, ou qualquer combinação das mesmas. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal citrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é a Forma 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal cloridrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o composto 1 é a Forma 3. Por conseguinte, em certas modalidades, a invenção se refere a um comprimido composto por citrato do Composto 1, tal como a Forma 1. Em certas modalidades, o comprimido é composto por cerca de 20 mg, cerca de 60 mg ou cerca de 100 mg de citrato do Composto 1, tal como a Forma 1.

[0257] Em certas modalidades, uma dose da entidade química compreendendo o Composto 1 é de cerca de 1 mg a cerca de 3.000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 50 mg até cerca de 150 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 120 mg, ou de cerca de 60 mg a cerca de 100 mg. Em certas modalidades, uma dose da entidade química compreendendo o Composto 1 é de cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg ou cerca de 150 mg. Uma tal dose pode compreender um ou mais comprimidos ou cápsulas (por exemplo, uma dose diária total de 60 mg pode compreender um único comprimido de 60 mg ou pode compreender três comprimidos de 20 mg). Em certas modalidades, uma dose é a dose diária total da entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a dose diária total pode ser administrada uma vez por dia ou pode ser dividida de modo a que a entidade química compreendendo o Composto 1 seja administrada duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é selecionada dentre a Forma 1, a Forma 2, a Forma 3, a Forma 4, a Forma 5, a Forma 6, a Forma 7, a Forma 8, a Forma 9, a Forma 10, a Forma 11, a Forma 12, a Forma 13, a Forma 14, a Forma 15, a Forma 16 e a Forma 17, ou qualquer combinação das mesmas. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal citrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é a Forma 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal cloridrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o composto 1 é a Forma 3.

[0258] A identidade química ativa também pode estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e carcaças como revestimentos entéricos, revestimentos que controlam a liberação e outros revestimentos conhecidos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose, ou amido. Tais formas de dosagem também podem incluir, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para formação de comprimidos e outros auxiliares na formação de comprimidos como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem incluir agentes de tamponamento. Elas podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição, tal que elas liberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, numa determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.

[0259] Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente apropriado não-irritante que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, vão derreter no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[0260] As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser administradas de forma tópica, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.

[0261] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada numa composição adequada para administração por supositório retal ou numa formulação de clister adequada. Emplastros transdermais topicamente podem também ser usados. Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa pomada apropriada que contém o componente ativo, suspensos ou dissolvidos numa ou mais transcarreadoras. Transcarreadoras para administração tópica dos compostos desta invenção incluem óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera de emulsão e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos num ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores adequados incluem óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, ésteres cetílicos, cera, álcool de cetearila, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

[0262] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em soro fisiológico estéril isotônico com pH ajustado, ou, de preferência, como soluções em soro fisiológico estéril isotônico com pH ajustado, com ou sem conservante, como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa pomada, como a vaselina.

[0263] As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes de dispersão ou solução convencionais.

[0264] As composições farmacêuticas desta invenção são particularmente úteis em aplicações terapêuticas relacionadas a distúrbios como descritos neste documento (por exemplo, transtornos de proliferação, por exemplo, cânceres, inflamatórios, doenças neurodegenerativas). O termo "indivíduo"como usado aqui, significa um animal, de preferência, um mamífero, com mais preferência, um ser humano. O termo "paciente", como usado aqui, significa um ser humano. De preferência, a composição é formulada para administração a um paciente ou sujeito com ou em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência do distúrbio relevante a ser tratado. As composições farmacêuticas preferenciais da invenção são as formuladas para administração oral, intravenosa ou subcutânea. No entanto, qualquer uma das formas de dosagem anteriores contendo uma entidade química da invenção está bem dentro dos limites da experimentação de rotina e, portanto, bem dentro do escopo da presente invenção. Em certas modalidades, a composição farmacêutica da invenção adicionais pode incluir outro agente terapêutico. De preferência, tal outro agente terapêutico é um normalmente administrado a pacientes com o distúrbio, doença ou afecção sendo tratada.

[0265] Uma entidade química da invenção pode ser usada para tratar distúrbios, doenças e afecções para as quais a inibição da SYK é indicada. Tais distúrbios, doenças e afecções geralmente se referem a qualquer estado insalubre ou anormal num indivíduo para os quais a inibição da SYK fornece um benefício terapêutico. Mais particularmente, esses distúrbios, doenças e afecções podem envolver o sistema imunológico e a inflamação, incluindo reações de hipersensibilidade Tipo I (alérgicas) (rinite alérgica, asma alérgica e dermatite atópica); doenças autoimunes (artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e púrpura trombocitopênica imune); inflamação do pulmão (doença pulmonar obstrutiva crônica) e trombose. Uma entidade química da invenção também pode ser usada para tratar distúrbios, doenças e afecções relacionadas com o crescimento celular anormal, incluindo neoplasias malignas hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica de células B, linfoma de células B (por exemplo, linfoma de células do manto) e linfoma de células T (por exemplo, linfoma de células T periférico), bem como cânceres epiteliais (isto é, carcinomas), tais como câncer do pulmão (câncer do pulmão de pequenas células e câncer do pulmão de células não pequenas), câncer do pâncreas e câncer do cólon.

[0266] Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" ou "tratamento" inclui inverter, reduzir ou prender os sintomas, sinais clínicos e patologia subjacente de uma afecção de modo a melhorar ou estabilizar a condição de um indivíduo.

[0267] Além dos tumores malignos hematológicos e dos cânceres epiteliais acima referidos, uma entidade química da invenção também pode ser usada para tratar outros tipos de câncer, incluindo leucemia (leucemia mieloide crônica e leucemia linfocítica crônica); câncer da mama, câncer geniturinário, câncer da pele, câncer ósseo, câncer da próstata e câncer do fígado; câncer cerebral; câncer de laringe, vesícula biliar, reto, paratireoide, tireoide, suprarrenal, tecido neural, bexiga, cabeça, pescoço, estômago, brônquios e rins; carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, carcinoma de pele metastático, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células veiculares e sarcoma de Kaposi; mieloma, tumor de células gigantes, tumor de células de ilhotas, tumores linfocíticos e granulocíticos agudos e crônicos, tumor de células pilosas, adenoma, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas mucosos, ganglioneuromas intestinais, tumor hiperplásico de nervo corneano, tumor habitus marfanoide, tumor de Wilms, seminoma, tumor de ovário, tumor de leiomiomater, displasia cervical, neuroblastoma, retinoblastoma, síndrome mielodisplásica, rabdomiossarcoma, astrocitoma, linfoma não Hodgkin, hipercalcemia maligna, policitermia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforma, glioma, linfomas e melanomas malignos, entre outros.

[0268] Além do câncer, uma entidade química da invenção também pode ser usada para tratar outras doenças relacionadas com o crescimento celular anormal, incluindo doenças proliferativas não malignas tais como hipertrofia prostática benigna, restinose, hiperplasia, distúrbios de proliferação sinovial, retinopatia ou outras doenças neovasculares do olho, entre outros.

[0269] Uma entidade química da invenção pode também ser usada para tratar distúrbios autoimunes, além dos listados acima. Esses distúrbios, doenças e afecções incluem doença de Crohn, dermatomiosite, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré, doença de Hashimoto, lesão mista do tecido conjuntivo, miastenia gravis, narcolepsia, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiosite, cirrose biliar primária, síndrome de Sjogren, arterite temporal, colite ulcerativa, vasculite e granulomatose de Wegener, entre outros.

[0270] Além disso, uma entidade química da invenção pode ser usada para tratar distúrbios inflamatórios incluindo asma, inflamação crônica, prostatite crônica, glomerulonefrite, hipersensibilidade, doenças inflamatórias do intestino (colite ulcerativa além da doença de Crohn), doença inflamatória pélvica, lesão de reperfusão, rejeição de transplante, vasculite e síndrome de resposta inflamatória sistêmica.

[0271] Uma entidade química da invenção também pode ser usada para tratar doenças específicas que podem cair dentro de um ou mais distúrbios gerais descritos acima, incluindo artrite. Além da artrite reumatoide, a síndrome de Sjogren, o lúpus eritematoso sistémico, LES em crianças e adolescentes, uma entidade química da invenção pode também ser usada para tratar outras doenças da artrite, incluindo a espondilite anquilosante, a necrose avascular, a doença de Bechet, a bursite, doença da deposição de cristal de pirofosfato de cálcio di-hidratado (pseudo-gota), síndrome do túnel carpal, síndrome de Ehlers-Danlos, fibromialgia, doença de Fifth, arterite de células gigantes, gota, dermatomiosite juvenil, artrite reumatoide juvenil, espondiloartropatia juvenil, doença de Lyme, síndroma de Marfan, miosite, osteoartrite, osteogênese imperfeita, osteoporose, doença de Paget, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, artrite reativa, síndrome de distrofia simpática reflexa, esclerodermia, estenose espinal, doença de Still e tendinite, entre outros.

[0272] Em conformidade, em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer compreendendo a administração a um paciente com câncer de uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer compreendendo a administração a um paciente com câncer de uma composição farmacêutica compreendendo uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é selecionada dentre a Forma 1, a Forma 2, a Forma 3, a Forma 4, a Forma 5, a Forma 6, a Forma 7, a Forma 8, a Forma 9, a Forma 10, a Forma 11, a Forma 12, a Forma 13, a Forma 14, a Forma 15, a Forma 16 e a Forma 17, ou qualquer combinação das mesmas. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal citrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é a Forma 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal cloridrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o composto 1 é a Forma 3.

[0273] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer hematológico compreendendo a administração a um paciente que tem um câncer hematológico de uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer hematológico compreendendo a administração a um paciente que tem um câncer de uma composição farmacêutica compreendendo uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é selecionada dentre a Forma 1, a Forma 2, a Forma 3, a Forma 4, a Forma 5, a Forma 6, a Forma 7, a Forma 8, a Forma 9, a Forma 10, a Forma 11, a Forma 12, a Forma 13, a Forma 14, a Forma 15, a Forma 16 e a Forma 17, ou qualquer combinação das mesmas. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal citrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é a Forma 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal cloridrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o composto 1 é a Forma 3.

[0274] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de uma leucemia ou linfoma compreendendo a administração a um paciente com uma leucemia ou linfoma de uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer compreendendo a administração a um paciente com leucemia ou linfoma de uma composição farmacêutica compreendendo uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é selecionada dentre a Forma 1, a Forma 2, a Forma 3, a Forma 4, a Forma 5, a Forma 6, a Forma 7, a Forma 8, a Forma 9, a Forma 10, a Forma 11, a Forma 12, a Forma 13, a Forma 14, a Forma 15, a Forma 16 e a Forma 17, ou qualquer combinação das mesmas. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal citrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é a Forma 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal cloridrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o composto 1 é a Forma 3.

[0275] Em certas formas de realização, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre linfoma de células T periférico (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células de manto (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e transtorno linfoproliferativo pós-transplante PT- LPD) compreendendo administrar a um paciente com um câncer selecionado dentre linfoma de células T periférico (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células manto (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e transtorno linfoproliferativo pós-transplante -LPD) uma entidade química compreendendo o Composto 1.

[0276] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL) (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas) e um transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD), compreendendo a administração a um paciente com um câncer selecionado dentre linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e transtorno linfoproliferativo pós- transplante (PT-LPD) uma entidade química compreendendo o Composto 1.

[0277] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre linfoma de células T periférico (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células de manto (MCL), leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD) compreendendo administrar a um paciente com um câncer selecionado dentre linfoma de células T periférico (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células manto (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e transtorno linfoproliferativo pós-transplante -LPD) uma composição farmacêutica compreendendo uma entidade química compreendendo o Composto 1.

[0278] Em certas formas de realização, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma de células T periférico (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células de manto (MCL) leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e transtorno linfoproliferativo pós-transplante PT- LPD) compreendendo administrar a um paciente com um câncer selecionado dentre linfoma de células T periférico (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células manto (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e transtorno linfoproliferativo pós-transplante -LPD) uma composição farmacêutica compreendendo uma entidade química compreendendo o Composto 1.

[0279] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre iNHL, MCL, PT-LPD, DLBCL, CLL e AML. Em certas modalidades, o câncer é selecionado de iNHL, MCL, PT-LPD, DLBCL e AML. Em certas modalidades, o câncer é selecionado de DLBCL, CLL e AML. Em certas modalidades, o câncer é selecionado de DLBCL e AML. Em certas modalidades, o câncer é PTCL. Em certas modalidades, o câncer é DLBCL. Em certas modalidades, o câncer é FL. Em certas modalidades, o câncer é MLC. Em certas modalidades, o câncer é CLL. Em certas modalidades, o câncer é AML. Em certas modalidades, o câncer é MDS. Em certas modalidades, o câncer é carcinoma nasofaríngeo. Em certas modalidades, o câncer é linfoma. Em certas modalidades, o câncer é carcinoma gástrico. Em certas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em certas modalidades, o câncer é câncer ovariano. Em certas modalidades, o câncer é câncer do pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas). Em certas modalidades, o câncer é um transtorno linfoproliferativo pós-transplante. Em certas modalidades, o câncer é iNHL.

[0280] Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é selecionada dentre a Forma 1, a Forma 2, a Forma 3, a Forma 4, a Forma 5, a Forma 6, a Forma 7, a Forma 8, a Forma 9, a Forma 10, a Forma 11, a Forma 12, a Forma 13, a Forma 14, a Forma 15, a Forma 16 e a Forma 17, ou qualquer combinação das mesmas. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal citrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é a Forma 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal cloridrato do Composto 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o composto 1 é a Forma 3.

[0281] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre linfoma de células T periférica (PTCL), difusa, linfoma de células B grande (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia linfocítica crônica ( CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de nasofaringe, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e um transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT- LPD), compreendendo a administrar a um paciente com um câncer selecionado dentre linfoma de células T periférica (PTCL), linfoma de células B grande difusa (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de nasofaringe, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e um transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD) uma dose, tais como dose diária total, de uma entidade química compreendendo composto 1 de cerca de 1 mg a cerca de 3.000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 60 mg, a cerca de 120 mg ou cerca de 60 mg a cerca de 100 mg. Em certas modalidades, a dose é administrada por via oral.

[0282] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL) (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula pequena) e um transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD), compreendendo a administração a um paciente com um câncer selecionado dentre linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e transtorno linfoproliferativo pós- transplante (PT-LPD) uma dose, como uma dose diária total, de uma entidade química compreendendo o Composto 1 de cerca de 1 mg a cerca de 3.000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 60 mg, a cerca de 120 mg , ou cerca de 60 mg a cerca de 100 mg. Em certas modalidades, a dose é administrada por via oral.

[0283] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre linfoma de células T periférica (PTCL), difusa, linfoma de células B grande (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia linfocítica crônica ( CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de nasofaringe, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e um transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT- LPD), compreendendo a administrar a um paciente com um câncer selecionado dentre linfoma de células T periférica (PTCL), linfoma de células B grande difusa (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de nasofaringe, linfoma, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e um transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD) uma dose, tais como dose diária total, de uma entidade química compreendendo Composto 1 de cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, ou cerca de 150 mg de uma entidade química que compreende o Composto 1. Em certas modalidades, a dose é administrada por via oral.

[0284] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula de manto (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão e um transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD), compreendendo a administração a um paciente com um câncer selecionado dentre linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células) e transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD) uma dose, como uma dose diária total, de uma entidade química compreendendo o Composto 1 de cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de cerca de cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg ou cerca de 150 mg de uma entidade química que compreende o Composto 1. Em certas modalidades, a dose é administrada por via oral.

[0285] Em certas modalidades, o câncer é selecionado de iNHL, MCL, PT-LPD, DLBCL, CLL e AML. Em certas modalidades, o câncer é selecionado de iNHL, MCL, PT-LPD, DLBCL e AML. Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre DLBCL, CLL e AML, compreendendo administrar a um paciente que tem um câncer selecionado dentre DLBCL, CLL e AML uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre DLBCL, CLL e AML, compreendendo administrar a um paciente que tem um câncer selecionado dentre DLBCL, CLL e AML uma composição farmacêutica compreendendo uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, o câncer é selecionado de DLBCL e AML. Em certas modalidades, o câncer é CLL. Em certas modalidades, o câncer é AML. Em certas modalidades, o câncer é DLBCL. Em certas modalidades, o câncer é PTCL. Em certas modalidades, o câncer é FL. Em certas modalidades, o câncer é MLC. Em certas modalidades, o câncer é MDS. Em certas modalidades, o câncer é carcinoma nasofaríngeo. Em certas modalidades, o câncer é linfoma. Em certas modalidades, o câncer é carcinoma gástrico. Em certas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em certas modalidades, o câncer é câncer ovariano. Em certas modalidades, o câncer é câncer do pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas). Em certas modalidades, o câncer é um transtorno linfoproliferativo pós-transplante. Em certas modalidades, o câncer é iNHL.

[0286] Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é selecionada dentre a Forma 1, a Forma 2, a Forma 3, a Forma 4, a Forma 5, a Forma 6, a Forma 7, a Forma 8, a Forma 9, a Forma 10, a Forma 11, a Forma 12, a Forma 13, a Forma 14, a Forma 15, a Forma 16 e a Forma 17, ou qualquer combinação das mesmas. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal citrato do Composto 1 (por exemplo, Forma 1 ou Forma 2). Em certas modalidades, o sal de citrato do Composto 1 é a Forma 1. Em certas modalidades, a entidade química compreendendo o Composto 1 é um sal cloridrato do Composto 1 (por exemplo, Forma 3 ou Forma 4). Em certas modalidades, o sal cloridrato do Composto 1 é a Forma 3.

[0287] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre DLBCL, CLL e AML, compreendendo administrar a um paciente com um câncer selecionado dentre DLBCL, CLL e AML uma dose, tal como uma dose diária total, de uma entidade química compreendendo o Composto 1 de cerca de 1 mg a cerca de 3.000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 120 mg, ou de cerca de 60 mg a cerca de 100 mg. Em certas modalidades, a dose é administrada por via oral.

[0288] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma de células manto, transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) , leucemia linfocítica crônica (CLL) e leucemia mieloide aguda (AML), compreendendo a administração a um paciente com um câncer selecionado dentre linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma de células manto, transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), leucemia linfocítica crônica (CLL) e leucemia mieloide aguda (AML) uma dose, tal como uma dose diária total, de uma entidade química compreendendo Composto 1 de cerca de 1 mg a cerca de 3.000 mg , de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 120 mg, ou de cerca de 60 mg a cerca de 100 mg. Em certas modalidades, a dose é administrada por via oral.

[0289] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado dentre DLBCL, CLL e AML, compreendendo administrar a um paciente com um câncer selecionado de DLBCL, CLL e AML uma dose, tal como uma dose diária total, de uma entidade química compreendendo o Composto 1 de cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, ou cerca de 150 mg de uma entidade química compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a dose é administrada por via oral.

[0290] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de um câncer selecionado de linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma de células do manto, transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD), linfoma de células B grande difusa (DLBCL), leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfocítica crônica (CLL), compreendendo a administrar a um paciente com um câncer selecionado de linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma de células do manto, transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD), linfoma de células B grande difusa (DLBCL), leucemia linfocítica crônica (CLL) e leucemia mieloide aguda (AML) uma dose, tais como dose diária total, de uma entidade química que compreende 1 composto de cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg , cerca de 130 mg, cerca de 140 mg ou cerca de 150 mg de uma entidade química que compreende o Composto 1. Em certas modalidades, a dose é administrada por via oral.

[0291] A fim de que esta invenção seja mais totalmente compreendida, os seguintes exemplos preparativos e de teste são estabelecidos. Estes exemplos são para fins de ilustração apenas e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção de forma alguma.

EXEMPLOS Exemplo 1: Síntese de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona citrato (citrato de Composto 1).

[0292] Etapa 1. 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida (2).

[0293] 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrila (1) foi carregado num 50 L, encamisado, reator cilíndrico equipado com um agitador de sobrecarga, um termopar e a entrada e saída de N2. Ácido sulfúrico concentrado (27,22 kg, vol. de 4,93) foi adicionado ao frasco e agitação foi iniciada. A mistura castanha foi aquecida a 65°C e agitada durante 1 h e foi obtida uma solução castanha clara. A mistura castanha escura foi, então, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, para < 10°C. Durante o resfriamento, um reator encamisado de 100 L separado foi carregado com água deionizada (DI) (74,0 l, vol. 24,7) e a água foi resfriada para 0 a 5°C. A mistura de reação foi transferida para a água refrigerada mais uma hora e trinta e cinco minutos e a temperatura interna foi mantida abaixo de 20°C. A pasta aquosa resultante foi filtrada através de um funil de 18" da Hastelloy Nutsche com um pano de filtro de polipropileno (PP). O reator de 50 l foi enxaguado com água (3 x 12 L,vol. 3 x 4) e os enxágues foram transferidas para o funil para lavar a torta de filtro. A torta de filtro foi condicionada durante 16 horas e transferida para bandejas de secagem. O sólido foi seco sob alto vácuo a 40 a 50°C durante 29 h para render 2.856 kg de (2) como um sólido bege com um rendimento de 87%. RMN a1H (500 MHz, D6-DMSO) δ 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

[0294] Etapa 2. 4,6-dicloro-7-fluoro-1-hidróxi-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-3 (2H) - ona (3).

[0295] Um reator encamisado de 50 l equipado com um registrador de dados, um termopar, e saída e entrada de nitrogênio foi carregado com bis(trimetilsilil) amida de lítio (LiHMDS, kg 20,22, 2,50 equiv.) como uma solução de 1 M em tetra-hidrofurano (THF) com refrigeração externa a - 3°C. Um reator encamisado de 100 l foi carregado com (2), THF anidro (18 L, 11,85 kg, vol. 7,0) e N, N-dimetilformamida (DMF, 1,99 kg, 3,0 equiv.) à temperatura ambiente. O lote no reator de 100 l foi carregado com LiHMDS no reator de 50 l, mantendo uma temperatura interna em lotes abaixo de 5°C mais 1 h. Após 1 h, a reação foi bruscamente arrefecida lentamente no reator de 100 l contendo uma solução de ácido clorídrico a 2 N (HCl, 4,8 L) em água DI (24,0 L, vol. 6,25) a 0°C, mantendo uma temperatura interna abaixo de 20°C mais de 2 h. O lote foi extraído em acetato isopropílico (IPAc) (38,0 l, 20,0 vol.) e o extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida a 38°C para aproximadamente «8,0 l (5,0 vol.). Uma porção adicional de IPAc (28,5 l, 15,0 vol.) foi carregada e o lote foi adicionalmente reduzido a aproximadamente 5,0 vol. (9,0 l) para render uma pasta aquosa amarela. Heptanos (38,0 l, 20,0 vol) foram carregados no lote ao longo de 1 h e os sólidos foram isolados usando um filtro Hastelloy Nutsche de 18 " equipado com um pano de PP e um receptor de vácuo. A torta de filtro foi lavada duas vezes com heptano (2 x 9,50 |, vol. 5,0) e condicionada sob um manto de nitrogênio por 30 min. Os sólidos foram adicionalmente secos sob vácuo a 25°C por 24 h para render (3) (1,9358 kg), com 89,8% de rendimento. RMN a1H (500 MHz, D6-DMSO) δ 9,52 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,10 (dd, J1 = 2,6 Hz, J2= 9,5 Hz, 1H).

[0296] Etapa 3. 4,6-dicloro-7-fluoro-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-3 (2H) -ona4).

[0297] Um reator encamisado de 50 l equipado com um registador de dados, termopar e saída e entrada de nitrogênio foi carregado com (3) (1,92 kg, 8,10 moles) e diclorometano (DCM, 9,60 l, vol. 5,0) à temperatura ambiente. Ácido trifluoroacético (10,86 kg, 11,76 equiv) e trietilsilano (4,68 kg, 4,97 equiv) foram carregados durante 10 min enquanto se mantinha uma temperatura interna abaixo de 20°C. A reação foi aquecida a uma temperatura interna de 40°C e mantida durante 10 h. A reação foi, então, resfriada a 10°C para a adição lenta de éter T-butílico (MTBE, 28,80 l, 15,0 vol) ao longo de 2 h. A pasta aquosa resultante foi envelhecida a 10°C durante 15 min e filtrada através de um filtro Hastelloy Nutsche de 18" equipado com tecido de PP e um receptor de vácuo. A torta de filtro foi enxaguada duas vezes com MTBE (2 x 7,68 l, 4,0 vol) e condicionada ao longo de 2 h. Os sólidos foram ainda secos em vácuo a 25°C para render (4) (1,699 kg) com um rendimento de 95% como um sólido branco. RMN a1H (300 MHz, D6-DMSO) δ 9,16 (s, 1H), 4,55 (s, 2 H).

[0298] Etapa 4. terc-butil 4,6-dichloro-7-fluoro-3-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 2(3H)-carboxilato (5).

[0299] Um reator encamisado de 50 l equipado com um registador de dados, termopar e saída e entrada de nitrogênio de dados foi carregado com (4) (3,4 kg), DCM (13,7 L, vol. 4,0) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 38 g, 0,02 equiv) à temperatura ambiente. Uma solução de Boc-anidrido (3,91 kg, 1,1 equiv) em DCM (3,4 l, 1,0 vol) foi carregada por um período de 15 min, mantendo uma temperatura interna abaixo de 25°C. O frasco contendo a solução de Boc anidrido foi enxaguado com DCM (3,4 L, vol. 1) no lote. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h e foi, então, concentrada sob pressão reduzida a 9 l restantes no reator. Foi adicionado etanol (34,0 L, 10,0 vol) e a mistura foi destilada para aproximadamente 6,0 vol. (21 l) sob pressão reduzida. A temperatura do lote foi ajustada para 18°C e a suspensão resultante foi isolada por filtração sob vácuo através de um filtro Hastelloy Nutsche de 18" equipado com um pano de PP e um receptor de vácuo. A torta de filtração foi enxaguada três vezes com EtOH (3 x 6,8 l, 3 x 2,0 vol) e condicionada ao longo de 23 h. Os sólidos foram considerados secos para render (5) (4,184 kg) com um rendimento de 84% como um sólido rosa. RMN a 1H (500 MHz, D6-DMSO) δ 4,91 (s, 2H), 1,53 (s, 9H).

[0300] Etapa 5. 6 -((1R, 2S) -2-((terc-butoxicarbonil) amino)ciclo-hexil) amino)- 4-cloro-7-fluoro-3-oxo-1H-pirrolo [3,4-c] piridina-2 (3H)-carboxilato de terc-butila (7).

[0301] Um reator de encamisado, cilíndrico, de 30 l lavado com nitrogênio foi carregado com MTBE (6,84 l) e (6) e mandelato (1,703 kg) e agitado a 20 ± 5°C. NaOH a 2 N foi carregado no reator enquanto se mantinha uma temperatura de lote <25 °C. A mistura foi agitada durante 30 minutos, período após o qual as fases foram separadas e transferidas para garrafões. A fase aquosa foi devolvida ao reator e extraída de novo com MTBE (6,84 l). A fase orgânica resultante foi combinada com a fase orgânica anterior e lavada com água DI (6 l) seguida por salmoura (6 l). O lote foi concentrado até 5 l com o revestimento ajustado a 50°C, 7,6 inHg de vácuo e uma temperatura de lote de 24,2 a 24,3°C. O vácuo foi liberado e 7,2 l de álcool isopropílico (IPA) foi carregado na reação. O vácuo foi reaplicado ao reator a 6 inHg com uma temperatura interna inicial de 35,9°C (temperatura do revestimento de 50°C). Após a concentração de 12 l para 8 l, o vácuo foi aumentado para 2,9 inHg por uma hora adicional e aumentado novamente para 2,5 inHg até atingir o ponto de extremidade em 3 l. O lote foi mantido durante a noite sob nitrogênio a 20 ± 5°C, antes da próxima destilação. 7,2 l de IPA foi, então, carregado no lote e a camisa foi aquecida a 50°C. O vácuo foi aplicado a 2,4 inHg durante 3,5 horas até atingir o ponto final visado de 5 l. O lote manteve uma temperatura de 35 a 40°C ao longo da destilação. O vácuo foi removido e a camisa arrefecida a 20 ± 5°C.

[0302] (5) (1,2 kg), IPA (1,2 l), DIPEA (0,85 l) e DMSO (1,2 l) foram carregados no reator de 30 l. O lote foi aquecido a 76°C e agitado durante um total de 46 h. A razão em volume de DMSO/IPA foi, então, ajustada para 6:1 por meio da adição de IPA (3,8 l). H2O (4,8 l) foi adicionado à reação através de uma bomba de transferência enquanto se mantinha a temperatura do lote acima de 65°C. Após a adição, não se observou nenhum precipitado sólido. O reator foi semeado com (7) (7,5 g) e a reação foi resfriada a 25°C durante 3 h. Após 2 h, o lote foi observado como uma suspensão. A mistura foi, então, agitada a 25°C durante 1 h e o produto foi isolado por filtração sob vácuo. O sólido foi lavado com a 6:4:1 IPA/H2O / DMSO (2,4 l) e 3:2 IPA/H2O (2 x 2,4 l). O produto foi condicionado durante 30 min e seco sob vácuo a 45°C durante 2 dias para render (7) (798 g, 43% de rendimento) como um sólido rosa brilhante.

[0303] (7) (22,6 kg), isopropanol (17,7 kg) e n-heptano (46,5 kg) foram carregados num reator Hastelloy de 400 l e o reator foi purgado com nitrogênio. O lote foi aquecido a 75 ± 5°C durante 2 a 3 horas e, depois, agitado a 75 ± 5°C durante pelo menos 3 a 6 horas. A temperatura do lote foi ajustada para 20 ± 5°C e agitada durante um mínimo de 12 horas enquanto se mantinha 20 ± 5°C. O lote foi filtrado e lavado duas vezes com n-heptano/IPA a 3:1 (23,0 kg/9,2 kg) e, depois, condicionado durante pelo menos 1 hora. Os sólidos filtrados foram, então, secos num forno de vácuo a 50 ± 5°C para render 20,3 kg de (7) com 96% de rendimento. RMN a 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,18 e 5,98 (m, 1H), 4,94 e 4,76 (m, 1H), 4,28 e 4,15 (m, 1H), 4,11 e 3,96 (m, 1H), 2,08 e 1,92 (m, 1H), 1,80 e 1,67 (M, 2H), 1,66 e 1,53 (m, 11H), 1,53 e 1,32 (m, 13H), 1,21 (d, J = 10 Hz, 1H).

[0304] Etapa 6. 6-(((1R,2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil) amino)-7- fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-oxo-1H-pirrolo [3,4-c] piridina-2 (3H)-carboxilato de terc-butila (9).

[0305] Um reator encamisado cilíndrico de 30 l lavado com nitrogênio com (7) (660 g), (8) (330 g), K2CO3 (370 g) e 80% (2,8 l) de uma solução pré-misturada contendo dimetilacetamida (DMAc, 3,3 l) e H2O (0,23 l). A mistura foi agitada a 22 ± 5°C. O reator foi desgaseificado sob vácuo até 50 mbar e retrocarregado com N2 (x5). Pd-118 (8,6 g) e os 20% restantes (1 l) da solução de DMAc/H2O foram carregados no reator. O reator foi descarregado sob vácuo até 50 mbar e retrocarregado com N2 (x5). O lote foi aquecido a 80°C e agitado durante 8 h. O lote foi, então, resfriado a 65°C e uma solução de N-acetilcisteína (22 g) em H2O (0,2 l) foi carregada no reator. O lote foi agitado a 65°C durante 1 h. H2O (5,3 l) foi carregado no reator durante 1 h enquanto se mantinha uma temperatura de lote de 60 ± 5°C. O lote foi agitado a 60°C durante 1,5 h, resfriado a 25°C durante 3 h, e agitado durante a noite a 25°C. O produto foi isolado por filtração sob vácuo e lavado com H2O (3 vol) e IPA/H2O a 1:1 (2 x 3 vol). O sólido foi seco sob vácuo a 58°C para render (9) (616 g, 86% de rendimento) como um sólido marrom claro.

[0306] Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 12 l equipado com um agitador de sobrecarga mecânica, termopar e entrada de N2 foi carregado com (9) (488 g) e 4,9 l (vol. 10) de THF/MTBE a 1:4 (pré-misturada). A mistura foi agitada no ambiente (24°C) por 18 h. O produto foi isolado por filtração em vácuo e os sólidos foram lavados com THF/MTBE a 1:4 (2 x vol. 5) e condicionado por 2,5 h. O isolado sólido foi seco sob vácuo a 60°C para render (9) (416 g, 85% de rendimento) como um sólido marrom. RMN a1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 8,67 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,75 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 39,3 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,38 e 4,27 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 e 3,82 (m, 1H), 1,88 e 1,74 (m, 2H), 1,65 e 1,53 (m, 13H), 1,43 e 1,28 (m, 11H).

[0307] Etapa 7. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-3(2H)-ona (10).

[0308] Um reator encamisado com vidro de 50 l carregado com (9) (708 g), MeCN (12 L, 17 vol) e resina THMS-05 (70 g, 0,1% em peso). A mistura foi aquecida a 65°C e agitada durante 16 h. O lote foi filtrado através de Celite num funil de vidro fritado e transferido para um reator de 30 l através de um filtro em linha de 1 mícron. Uma vez que a filtração foi concluída, o reator e de 50 l e as linhas de filtro foram lavadas com MeCN (2,1 L, vol. 3). O lote filtrado foi aquecido a 65°C e formou uma solução escura. O lote foi resfriado a 45°C e HCl a 2 N (2 L, 3 equiv) foi carregado no lote durante 1 h. Após a adição, uma porção de (10) semente (2,7 g, 0,5% em peso) em MeCN (54 ml) e carregado no lote. O lote foi agitado a 45°C durante 1 h e, gradualmente, formou uma suspensão. O lote foi aquecido a 65°C durante 1 h e agitado a 65°C durante 1 h seguido por resfriamento a 25°C e agitação durante 18 h. O produto foi isolado por filtração sob vácuo e os sólidos foram lavados com MeCN (5 vol) e condicionado durante 1,5 h. O sólido isolado foi seco sob vácuo a 60°C para dar (10) (377 g, 69% de rendimento) como um sólido branco-sujo. RMN a 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 8,83 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 6,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,45 e 4,34 (m, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 1,91 a 1,81 (m, 3H), 1,70 a 1,63 (m, 3H), 1,46 e 1,45 (m, 2H).

[0309] Etapa 8. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona citrato (citrato de Composto 1).

[0310] Um reator de fundo redondo com meia camisa de 12 l equipado com um agitador de sobrecarga mecânica, termopar, condensador de refluxo e entrada de N2 foi carregado com (10) (275 g), resina de THMS-05 (28 g, 0,1% em peso) e H2O (4,68 L, 17 vol). O lote foi aquecido a 85°C e agitado durante 19 h. Um aparelho de filtração, incluindo um filtro fritado de topo de bancada e um filtro em linha de 1 mícron, foi montado e pré-aquecido usando água a 85°C. O lote foi transferido através de ambos os filtros para um reator de 30 L com a camisa pré-aquecida a 85°C. Foi carregada água (280 ml, 1 vol) no reator de 12 l como um enxágue e transferida através do aparelho de filtração para o reator de 30 l. Após a transferência, a temperatura do lote foi de 71°C e foi aquecida até 85°C. O reator de 12 l foi limpo e carregado com citrato de sódio monobásico (320 g, 2,1 equiv) e H2O (830 ml, 3 vol). Esta mistura foi aquecida a 60°C e formou-se uma solução. A solução monobásica de citrato de sódio foi transferida para o reator encamisado durante 5 min. O lote começou a cristalizar através da adição. A suspensão foi agitada a 85°C durante 2 h, resfriada a 25°C e agitada durante 16 h. O produto foi isolado por filtração sob vácuo e os sólidos foram lavados com H2O (3 vol) e condicionados durante 3 h. Secou-se o sólido isolado sob vácuo a 55°C para se obter o citrato de Composto 1 (297 g, rendimento de 94%) como um sólido branco-sujo. RMN a 1H (500 MHz, D -TFA) δ 8,10 (s, 1H), 8,00 (S, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,98 e 2,96 (m, 1H), 2,24 (s, D, J = 16,5 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 1,10 e 0,95 (m, 5H), 0,93 e 0,76 (m, 3H).

[0311] Exemplo 2. Síntese de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona citrato (citrato de Composto 1).

[0312] Etapa 1.. 2-cloro-3-ciano-4,5-difluoropiridina (11).

[0313] (1) (100 g, 524 mmoles) foi dissolvido em DMSO (150 ml) a 25 ± 10°C sob atmosfera inerte. Adicionou-se fluoreto de potássio (36,5 g, 628 mmoles) e lavou- se com DMSO (100 ml). A suspensão resultante foi agitada durante 18 horas a 25 ± 5°C. À mistura de reação foi adicionada água (1,0 l) durante 2 horas. A pasta aquosa resultante foi envelhecida durante 3 horas e, depois, filtrada. A torta de filtração foi lavada com água (500 ml) e seca no filtro (centrífugo). A torta úmida foi usada na seguinte reação sem secagem adicional. 83,0 g (11) foram obtidas como um sólido branco (91%). RMN a 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,90 e 7,95 (m, 1H).

[0314] Etapa 2. 2-cloro-5,6-difluoropiridina-3-carboxamida (12).

[0315] A uma solução agitada de THF (138 ml) e água (86 ml) foram adicionados (11) (69,0 g, 395 mmoles) e acetamida (93,4 g, 1,58 mol) a 25 ± 10°C sob atmosfera inerte. O vaso de reação foi enxaguado com THF (121 ml). A mistura resultante foi desgaseificada repetindo a evacuação e retrocarregamento com nitrogênio. Foi adicionado cloreto de paládio (II) (1,40 g, 7,91 mmoles) e a mistura foi reagida durante 6 horas a 60 a 65°C. Resfriou-se a mistura de reação até 25 ± 10°C e, depois, diluiu- se com EtOAc (518 ml) e solução de NaCl a 10% (345 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NaCl a 10% (345 ml) duas vezes. O solvente foi, então, mudado para EtOAc (155 ml) por técnica de perseguição de solvente e, depois, aquecido a 55 ± 5°C. Adicionou-se à solução resultante N-heptano (690 ml) durante 2,5 horas a 55 ± 5°C. A pasta aquosa obtida foi resfriada a 20 ~ 25°C durante 1 hora, envelhecida a esta temperatura durante 3 horas e, depois, filtrada. A torta de filtro foi lavada com N-heptano (138 ml) e seca em vácuo a 40 ± 10°C durante 3 horas. 64,2 g de (12) foi obtido como um sólido branco-sujo (84%). RMN a 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6,34 (br s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 8,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H).

[0316] Etapa 3. 4-cloro-6,7-difluoro-1-hidróxi-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-3 (2H)- ona (13).

[0317] A uma solução arrefecida (-5 ± 5°C) de LiHMDS (1,0 M em THF, 46,7 ml, 46,7 mmoles) foi adicionada uma solução pré-misturada de (12) (30,0 g, 156 mmoles) e 4-formilmorfolina (17,2 ml, 171 mmoles) em THF (150 ml) durante 1,5 horas a -5 ± 5°C sob atmosfera inerte. O vaso foi enxaguado com THF (15 ml). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a -5 ± 5°C e, depois, transferida para uma mistura previamente resfriada (0 a 5°C) e bem agitada de acetato de isopropila (IPAc, 510 ml) e solução de HLC aquoso a 2 M (630 ml) a uma taxa tal que a temperatura interna seja mantida abaixo de 5°C (durante aproximadamente 30 minutos). Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos a -5 ± 5°C e, depois, deixou-se em repouso a 25 ± 10°C. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NaCl a 10% (300 ml) duas vezes. O solvente foi transferido para IPAc (150 ml) por técnica de perseguição de solvente. À pasta aquosa resultante foi adicionado N-heptano (300 ml) durante 1 hora a 20 a 25°C. A suspensão obtida foi envelhecida a esta temperatura durante 3 horas e, depois, filtrada. A torta de filtro foi lavada com N-heptano (60 ml) e seca em vácuo a 40 ± 10°C durante 3 horas. 29,9 g de (13) foram obtidas como um sólido branco-sujo (87%). RMN a1H (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H).

[0318] Etapa 4. 4-cloro-6,7-difluoro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-3(2H)-ona (14).

[0319] A uma suspensão aquecida (55 ± 5°C) de (13) (27,0 g, 122 mmoles) em ácido trifluoroacético (108 ml) foi adicionado trietilsilano (97,5 ml, 612 mmoles) ao longo de 3 horas a esta temperatura. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 55±5°C e, depois, resfriada a 0±5°C. MTBE (702 ml) foi adicionado à mistura de mais de 2 horas a 0±5°C. A pasta aquosa resultante foi envelhecida durante 2 horas nesta temperatura e, depois, filtrada. A torta de filtração foi lavada com MTBE (81 ml) e seco em vácuo a 40 ± 10°C durante 3 horas. 20,8 g de (14) foram obtidas como um sólido branco-sujo (83%). RMN a1H (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 4,57 (s, 2H), 9,10 (br s, 1H).

[0320] Etapa 5. ((1S, 2R) -2-((4-cloro-7-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- pirrolo [3,4-c] piridin-6-il) amino)ciclo-hexil) carbamato de terc-butila (15).

[0321] Uma mistura salina a 1:1 de ácido (2S) -hidróxi(fenil)acético e [(1S, 2R) -2-aminociclo-hexil] carbamato de tercbutila (18,8 g, 51,3 mmoles) que pode ser preparada como descrito na Patente US n° 8.440.689, aqui incorporada na sua totalidade, foi suspensa em MTBE (75 ml) a 25 ± 10°C sob atmosfera inerte com agitação. Água (94 ml) e solução de NaOH aquoso a 2 M (51,3 ml) foram, então, adicionados. A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 30 minutos a 25 ± 10°C e, depois, deixada em repouso. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com MTBE (75 ml). Estas camadas orgânicas foram combinadas e lavadas sucessivamente com água (75 ml) e com solução de NaCl a 5% (75 ml). Neste momento, selecionou-se um dos dois processos alternativos: (A) o solvente foi mudado para DMAc (50 ml) usando uma técnica de perseguição de solvente e a solução de DMAc resultante foi usada na reação seguinte sem purificação adicional; ou (B) a solução foi evaporada até a secura sob alto vácuo para fornecer (6) como um óleo incolor que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[0322] A solução de (6) em DMAc (50 ml) obtido acima foi diluído com DMAc (30 ml) sob atmosfera inerte a 25 ± 10°C seguido por adição de (14) (10,0 g, 48,9 mmoles) com agitação a 30 ± 15°C e o recipiente foi enxaguado com DMAc (20 ml). Após a agitação durante 10 min a esta temperatura, adicionou-se trietilamina (8,18 ml, 58,7 mmoles). A mistura resultante foi reagida durante 30 min a 30 ± 15°C, reagida durante 5 horas a 65 ± 5°C e, depois, resfriada para 50 ± 5°C. À mistura de reação foi adicionada água (70 ml) durante 30 min a 50 ± 5°C. Depois de envelhecer a esta temperatura durante 3 horas, outra porção de água (70 ml) foi adicionada ao longo de 30 min. A pasta aquosa resultante foi envelhecida durante 30 minutos a 50 ± 5°C e durante a noite a 25 ± 10°C e, depois, filtrada. A torta de filtro foi lavada com uma solução de pré-mistura de DMAc-água (1:4, 50 ml) e com água (100 ml, x2). O sólido úmido obtido foi seco em vácuo a 40 ± 10°C durante 3 horas. 17,2 g de (15) foram obtidas como um sólido cinza (88%). RMN a1H (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1,10 e 1,85 (m, 8H), 1,36 (s, 9H), 3,83 (br s, 1H), 4,09 (br s, 1H), 4,34 (s, 2H), 6,68 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H).

[0323] Etapa 6. ((1S,2R)-2-((7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-6-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (16).

[0324] A uma solução agitada de 2-butanol (120 ml) e água (90 ml) foram adicionados (15) (30,0 g, 75,2 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1Hpirazol (22,0 g, 105 mmoles) e carbonato de potássio (22,9 g, 166 mmoles) sob atmosfera inerte a 25 ± 10°C. O recipiente foi, depois, enxaguado com 2-butanol (30 ml). A mistura resultante foi desgaseificada repetindo a evacuação e retrocarregamento com nitrogênio. Pd (PPh3)2Cl2 (528 mg, 0,75 mmol, 1% molar) e o recipiente foi enxaguado com 2-butanol (30 ml). A desgaseificação foi conduzida novamente. A mistura resultante foi aquecida a 95 ± 10°C e deixada reagir durante 4 horas a esta temperatura. A mistura de reação foi resfriada a 60±10°C, e uma solução de L-cisteína (911 mg, 7,52 mmoles) em água (270 ml) foi adicionada numa porção a esta temperatura. Após agitação por 1 hora, n-heptano (360 ml) foi adicionado ao longo de 1 hora a 60±10°C. A pasta aquosa resultante foi resfriada a 25±5°C ao longo de 1 hora, envelhecida por 18 horas a esta temperatura e filtrada. A torta de filtro foi lavada com uma solução de pré-mistura de n-heptano e 2-butanol (5:1, 90 ml) e com água (150 ml). O sólido úmido obtido foi seco em vácuo a 50 ± 10°C durante 10 horas. 28,4 g (16) foi obtido como um sólido branco-sujo (85%). RMN a1H (500 MHz, DMSO -d6): δ (ppm) 1,10 e 1,85 (m, 8 H), 1,34 (s, 9 H) 3,87 (br s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 4,28 (br s, 1 H), 4,35 (s, H 2), 6,44 (br d, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,72 (br d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,27 (s, 2H), 8,77 (s, 1 H).

[0325] Etapa 7. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-3(2H)-ona (10).

[0326] A uma solução de THF (1.500 ml) e água (200 ml) foram adicionados (16) (50,0 g, 113 mmoles) e resina de captura de paládio (5 g) sob atmosfera inerte. O vaso foi lavado com THF (50 ml) e a mistura resultante foi aquecida a 65±5°C e agitada durante 3 horas. A resina foi filtrada e lavada com THF (100 ml) e o filtrado e as lavagens foram combinadas. O solvente foi mudado para acetonitrila (500 ml), usando uma técnica de perseguição de solvente. A pasta aquosa resultante foi diluída com acetonitrila (1.000 ml) e aquecida a 45±5°C com agitação sob atmosfera inerte. Uma solução de HCl a 4 M (84,4 ml, 338 mmoles) foi, então, adicionada durante 40 minutos e a mistura resultante foi aquecida a 65 ± 5°C e agitada durante 5 horas. A suspensão obtida foi resfriada a 25 ± 5°C, envelhecida durante a noite a esta temperatura com agitação e, depois, filtrada. A torta de filtro foi lavada com acetonitrila (250 ml). O sólido úmido obtido foi seco em vácuo a 50 ± 10°C durante 3 horas. 51,3 g de (10) foram obtidas como um sólido branco-sujo (105%). Este composto tem 1,5 a 2 eq. de água associada. RMN a1H (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,79 e 1,92 (m, 2H), 1,92 e 1,99 (m, 1H), 3,65 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,37 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 4,44 (br s, 1H), 6,80 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,10 (br s, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H).

[0327] Etapa 8. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona citrato (citrato de Composto 1).

[0328] A uma suspensão de (10) (10,0 g, 23,0 mmoles) em água (170 ml) foi adicionado resina de captura de paládio (1,0 g) a 25±10°C. A mistura resultante foi aquecida a 85±5°C e agitada durante 15 horas nesta temperatura. A resina foi filtrada e lavada com água quente (10 ml). O filtrado e as lavagens foram combinados, resfriados a 50 ± 5°C e, depois, diluídos com THF (60 ml). À mistura resultante adicionou-se solução de NaOH a 4 M (12,1 ml, 48,2 mmoles) durante 15 min a 50 ± 5°C com agitação. Após agitação durante 5 minutos, adicionou-se uma solução de mono-hidrato de ácido cítrico (10,1 g, 48,2 mmoles) em água (20 ml) ao longo de 4 horas a 50 ± 5°C. A suspensão resultante foi agitada a 50 ± 5°C durante 3 horas e, depois, a 25 ± 5°C durante 19 horas. A pasta aquosa foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com uma solução pré-misturada de THF-água (1:1, 30 ml). O sólido úmido obtido foi seco em vácuo a 50 ± 10°C durante 18 horas. 10,2 g de citrato de Composto 1 foram obtidas como um sólido branco (86%). RMN a1H (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1,42 e 1,50 (m, 2H), 1,57 e 1,65 (m, 1H), 1,65 e 1,73 (m, 2H), 1,78 e 1,92 (m, 3H), 2,50 (dd, J = 15, 15 Hz, 4H), 3,66 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,37 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,44 (br s, 1H), 6,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H).

[0329] Exemplo 3. Síntese de dicloridrato de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo- hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona (dicloridrato de Composto 1).

[0330] Etapa 1 . 4-cloro-6,7-difluoro-3-oxo-1H-pirrolo [3,4-c]piridino-2 (3H) - carboxilato de terc butila (17).

[0331] A uma suspensão resfriada (5 ± 5°C) de (14) (500 mg, 2,44 mmoles) em diclorometano (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,68 ml, 4,89 mmoles) e 4- dimetilaminopiridina (6,0 mg, 0,049 mmol) com agitação sob atmosfera inerte. Uma solução de (Boc)2O (0,63 ml, 2,93 ml) em diclorometano (0,5 ml) ao longo de 20 minutos e enxaguou-se com diclorometano (0,5 ml). A mistura resultante foi aquecida a 25 ± 5°C e agitada durante 24 horas a esta temperatura. Adicionou-se então 2- propanol (20 ml) ao longo de 30 minutos. A pasta aquosa resultante foi envelhecida durante 5 horas e, depois, filtrada. A torta de filtro foi lavada com 2-propanol (1,0 ml x 3). O sólido úmido obtido foi seco em vácuo a 40 ± 10°C durante 2 horas. 562 mg de (17) foram obtidas como um sólido rosa pálido (75%). RMN a 1H (500 MHz, DMSO- d6): δ (ppm) 1,53 (s, 9H), 4,94 (s, 2H).

[0332] Etapa 2. 6 -((1R, 2S) -2-((terc-butoxicarbonil) amino)ciclo-hexil) amino)- 4-cloro-7-fluoro-3-oxo-1H-pirrolo [3,4-c] piridina-2 (3H)-carboxilato de terc-butila (7).

[0333] A uma solução de (6) (óleo bruto, 373 mg, 1,74 mmol) em 2-propanol (2,3 ml) foram adicionados (17) (500 mg, 1,64 mmol) e N-metilmorfolina (0,22 ml, 1,97 mmol) a 25±5°C. A mistura de reação foi aquecida a 65 ± 5°C e agitada durante 18 horas a esta temperatura. Adicionou-se água (4 ml) ao longo de 40 minutos. A pasta aquosa resultante foi envelhecida durante 1 hora a 65±5°C e 3 horas a 25±5°C. Após a filtração da pasta aquosa, a torta de filtro foi lavada com uma solução pré-misturada de 2-propanol-água (1:2, 2 ml) e água (2 ml). O sólido úmido obtido foi seco em vácuo a 40 ± 10°C durante 6 horas. 690 mg de (7) foram obtidas como um sólido branco (84%). RMN a1H (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1,10 e 1,81 (m, 8H), 1,36 (br s, 9H), 1,50 (s, 9H), 3,83 (br s, 1H), 4,12 (br s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,68 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (br d, J = 5,5 Hz, 1H).

[0334] Etapa 3. 6-(((1R,2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil) amino)-7- fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-oxo-1H-pirrolo [3,4-c] piridina-2 (3H)-carboxilato de terc-butila (9).

[0335] A uma solução de DMAc (2,0 ml) e água (0,14 ml) foram adicionados (7) (500 mg, 1,00 mmol), 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (250 mg, 1,20 mmol) e carbonato de potássio (277 mg, 2,00 mmoles) sob atmosfera inerte a 25 ± 10°C. A mistura resultante foi desgaseificada repetindo a evacuação e retrocarregando com nitrogênio. Dicloreto de 1,1'-bis (di-tercbutilfosfino) ferroceno paládio (catalisador Pd-118, 6,5 mg, 0,010 mmol, 1% molar) foi adicionado e o vaso foi enxaguado com uma solução de DMAc (0,5 ml) e água (0,04 ml). A desgaseificação foi conduzida novamente. A mistura resultante foi aquecida a 85 ± 5°C e agitada durante 3 horas a esta temperatura. A mistura de reação foi resfriada a 60 ± 5°C e uma solução de N-acetil-L-cisteína (16 mg, 0,10 mmol) em água (0,15 ml) foi adicionada numa porção a esta temperatura. Após a agitação durante 1 hora, água (4 ml) foi adicionada ao longo de 1 hora a 60 ± 5°C. A pasta aquosa resultante foi agitada durante 1 hora a 60 ± 5°C e, depois, durante 18 horas a 25 ± 5°C. Após a filtração da pasta aquosa, a torta de fitro foi lavada com água (1,5 ml) e com uma solução pré- misturada de 2-propanol-água (1:1, 1,5 ml, x2). O sólido úmido obtido foi seco em vácuo a 40 ± 10°C durante 5 horas. 554 mg de (9) foram obtidas como um sólido castanho (102%). RMN a1H (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1,34 (s, 9H), 1,47 e 1,57 (m, 13H), 1,58 e 1,66 (m, 2H), 1,72 e 1,86 (m, 2H), 3,86 (br s, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,31 (br s, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,71 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).

[0336] Etapa 4. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-3(2H)-ona (10).

[0337] (9) (10,0 g, 18,4 mmoles) foi suspenso em acetonitrila (200 ml) e aquecido a 50 ± 5°C com agitação. Uma solução de HCl a 4 M (13,8 ml, 55,1 mmoles) foi, então, adicionada durante 14 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 50 ± 5°C e, depois, durante 16 horas a 70 ± 5°C. A suspensão resultante foi arrefecida a 25 ± 5°C, envelhecida durante 5 horas a esta temperatura e filtrada. A torta de filtro foi lavada com acetonitrila (30 ml). O sólido úmido obtido foi seco em vácuo a 50 ± 10°C durante 18 horas. 8,04 g do composto do título foram obtidas como um sólido branco-sujo (105%). Constatou-se que este composto tinha 1,5 a 2 eq. de água associada.

[0338] Exemplo 4. Síntese de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona citrato (citrato de Composto 1)

[0339] Etapa 1. ((1S,2R)-2-((6-Cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (19).

[0340] A uma solução de (18) que pode ser preparada como revelado na Patente n° U.S. 8.440.689, incorporada aqui na sua totalidade (102,5 g, 1,2 eq) em IPA (228 ml) à TA, adicionou-se DMSO (152 ml), DIPEA (97,3 ml, 1,4 eq.) e (1) (76,11 g, 0,399 mol). A solução resultante foi agitada à TA durante 25 minutos e foi aquecida gradualmente até 70°C durante 40 minutos, seguido por agitação a 70°C durante 2 horas. A mistura de reação foi, então, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com IPA (152 ml) e H2O (76 ml). A solução resultante foi semeada e agitada à TA durante 1 hora para render uma pasta espessa. H2O (228 ml) foi adicionada à TA durante 40 minutos e a pasta aquosa resultante foi agitada à TA durante 20 minutos. H2O (76 ml) foi adicionada ao longo de 30 minutos, seguido por agitação à TA durante 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com IPA/H2O a 2:3 (em volume) (532 ml) e secos num forno de vácuo para render 140,82 g de (19) como um sólido amarelo pálido. 96% de rendimento isolado. RMN a1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 1,14 e 1,25 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,45 e 1,65 (m, 4H), 1,70 e 1,80 (m, 2H), 3,87 (br s, 0,85H), 3,98 (br s, 0,30H), 4,08 (br s, 0,85H), 6,32 (br s, 0,15H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 0,85H), 7,49 (d, J = 5.7 Hz, 0,85H), 7,79 (br s, 0,15H), 7,95 (d, JHF = 10,4 Hz, 1H).

[0341] Etapa 2. 3-(6-Cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il)octa-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (20).

[0342] Uma mistura de (19) (140,14 g, 0,380 mol), MeCN (700,7 ml), paraformaldeído (22,82 g, 2 eq.) e ácido fórmico (57,35 ml, 4 eq.) foi agitada à TA durante 1 hora e, depois, aquecida a 60°C seguido por agitação a 60°C durante 16 horas. A reação foi, então, resfriada até à temperatura ambiente seguida pela adição de H2O (140,1 ml). A solução resultante foi semeada e agitada à TA durante 30 minutos para formar um leito de semente. H2O (560,6 ml) à TA durante 1,5 hora, e a pasta aquosa resultante foi agitada à TA durante 3,5 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com MeCN/H2O a 2:3 (em volume) (560 ml) e seco num forno de vácuo para render 136,31 g de (20) como um sólido amarelo pálido. 94% de rendimento isolado. RMN a1H (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 1,31 e 1,39 (m, 1H), 1,43 e 1,50 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,56 e 1,72 (m, 3H), 1,86 e 1,93 (m, 1H), 2,43 (br s, 1H), 4,91 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 11,7 Hz, 1H).

[0343] Etapa 3. 3-(5-carbamoil-6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)octa-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (21).

[0344] A uma mistura agitada de (20) (131,79 g, 0,3461 mol), IPA (659 ml), DMSO (264 ml) e K2CO3 (35,88 g, 0,75 eq.) à temperatura ambiente foi adicionado peróxido de hidrogénio (30%, 53,0 ml, 1,5 eq.) ao longo de 30 min enquanto se mantinha a temperatura interna entre 16°C e 23°C (exotérmica). Após agitação a 17 a 18°C durante 40 minutos, a reação foi deixada aquecer até 26°C durante 80 minutos (moderadamente exotérmica). A reação foi adicionalmente agitada à TA durante 20 horas, e H2O (527 ml) foi adicionada ao longo de 5 minutos enquanto se mantinha a temperatura do lote entre 23°C e 28°C (exotérmica). A solução turva resultante foi semeada e agitada à TA durante 1 hora para render um leito de semente. H2O (791 ml) à TA durante 1 hora, e a pasta aquosa resultante foi resfriada até 4°C, seguido por agitação a 4°C durante 20 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com IPA/H2O a 1:3 (em volume)(395 ml), secado por sucção à TA e foi secado adicionalmente num forno de vácuo (40°C) durante 4 horas para render 135,25 g de (21) como um sólido incolor. 98% de rendimento isolado (não corrigido). RMN a1H (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 1,30 e 1,38 (m, 1H), 1,43 e 1,47 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,55 e 1,60 (m, 1H), 1,66 e 1,74 (m, 2H), 1,83 e 1,90 (m, 1H), 2,36 (br s, 1H), 4,00 (dt, J = 5,4, 5,0 Hz, 1H), 4,40 (dt, J = 7,9, 5,7 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,95 (br s, 1H), 7,05 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 12,9 Hz, 1H).

[0345] Etapa 4. 3-(4-Cloro-7-fluoro-1-hidróxi-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,4- c]piridin-6-il)octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (22).

[0346] A uma solução em THF de LiHMDS (1.035 ml, 1,0 M, 3,3 eq.) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução desgaseificada de (22) (125,15 g, 0,3138 mol) e DMF anidro (72,89 ml, 3 eq.) em THF (325 ml + 50 ml de enxágue) durante 15 minutos, período durante o qual a temperatura interna aumentou de 20°C para 31°C sem resfriamento externo (moderadamente exotérmica). A solução resultante foi agitada a 25 a 30°C durante 2 horas e vertida numa mistura agitada de THF (250,3 ml) e HCl a 1 M (1,41 l, 4,5 eq.) durante 40 minutos enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 10,5°C (exotérmica). Depois da adição de acetato de isopropila (375 ml), a solução bifásica resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente com agitação, seguido pela adição de acetato de isopropila (375 ml). A camada orgânica foi separada, diluída com acetato de isopropila (375 ml) e lavada com solução aquosa de NaCl a 5% (625 ml). A solução foi comutada por solvente para acetato de isopropila na rotavap enquanto alimenta um total de 1,2 l de acetato de isopropila. O peso líquido da pasta aquosa resultante foi ajustado para 789 g pela adição de acetato de isopropila. Adicionou-se heptano (1,0 l) ao longo de 1,5 hora, e a pasta aquosa resultante foi agitada à TA durante a noite. Adicionou-se heptano (251 ml, 2 vol) à TA durante 20 minutos, e agitou-se a pasta aquosa à TA durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com acetato de isopropila/heptano 1:2 (em volume) (625 ml) e seco por sucção à TA para render 111,8 g de (22) como uma mistura de diastereômeros (1:1). 84% de rendimento isolado. RMN a 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 1,25 e 1,40 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,45 e 1,51 (m, 1H), 1,53 e 1,70 (m, 2H), 1,74 e 1,82 (m, 1H), 2,27 (br s, 1H), 3,95 e 3,99 (m, 1H), 4,36 e 4,41 (m, 1H), 4,84 e 4,87 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 0,5H), 4,98 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 0,5H), 5,96 (br s, 0,5H), 5,98 (br s, 0,5H), 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 0,5H), 6,69 (d, J = 9,1 Hz, 0,5H), 8,95 (br s, 1H).

[0347] Etapa 5. 3-(4-Cloro-7-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-6- il)octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (23).

[0348] A uma solução de (22) (111,01 g, 0,260 mol) em THF (555 ml) a 5°C foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (635 mg, 0,02 eq.), piridina (27,3 ml, 1,3 eq.) e Ac2O (27,0 ml, 1,1 eq.) enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 5°C. A solução turva resultante foi agitada a 0 a 5°C durante 1 hora. A mistura de reação foi, então, diluída com éter T-butílico (MTBE) (555 ml) enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 5°C e bruscamente arrefecida pela adição de solução aquosa de NaCl a 5% (333 ml). A solução bifásica resultante foi permitida aquecer à TA ao longo de 10 minutos com agitação, seguido por agitação à TA por 30 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de NaCl a 5% (333 ml) e solução aquosa de ácido cítrico a 15% (333 ml). A solução foi seca azeotropicamente em rotavap alimentando um total de 3,8 l de THF. O peso líquido da solução foi ajustado para 802 g pela adição de THF. A solução foi resfriada a 3°C e adicionou-se DMAc seco (111 ml). NaBH4 (11,8 g, 1,2 eq.) foi adicionado em quatro porções durante 36 minutos (exotérmico), mantendo a temperatura interna abaixo de 8,5°C. A mistura resultante foi agitada a 0 a 5°C durante 3,5 horas. NaBH4 (0,49 g, 0,05 eq.) e a mistura de reação foi adicionalmente agitada a 0 a 5°C durante 45 minutos. A reação foi desativada pela adição cuidadosa de solução aquosa de NaCl a 5% (333 ml) durante 7 minutos enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 15°C (exotérmica e evolução de gás). A mistura resultante foi agitada à TA até a liberação de gás quase cessar (20 a 30 minutos). A camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi diluída com IPA (555 ml) e concentrada em rotavap até aproximadamente 777 ml para render uma suspensão fina. A suspensão resultante foi adicionalmente comutada com solvente para IPA alimentando um total de 888 ml de IPA. O peso líquido da pasta aquosa resultante foi ajustado para 634 g pela adição de IPA. H2O (333 ml) foi adicionada à TA durante 1 hora, e a pasta aquosa resultante foi agitada à TA durante 20 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com IPA/H2O a 1:1 (em volume) (444 ml), secado num forno de vácuo para render 96,4 g de (23). 90% de rendimento isolado. RMN a1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 1,25 e 1,40 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,45 e 1,51 (m, 1H), 1,60 e 1,72 (m, 2H), 1,75 e 1,82 (m, 1H), 2,25 (br s, 1H), 3.97 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 6.9, 6.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H).

[0349] Etapa 6. 3-(2-terc-butoxicarbonil)-(4-Cloro-7-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-6-il)octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (24).

[0350] A uma solução agitada (23) (93,38 g, 0,2267 mol) em THF (654 ml) 3°C, foram adicionados DMAP (1,38, 0,05 eq.) e uma solução de (Boc)2O (51,95 g, 1,05 eq.) em THF (enxágue com 80 ml + 13 ml) ao longo de 1 hora. A solução turva rosada resultante foi agitada a 0°C por 40 minutos. A reação foi diluída com IPA e comutada com solvente para IPA em rotavap alimentando um total de 1,3 L de IPA. O peso líquido da solução foi ajustado para 556 g pela adição de IPA. A solução foi, então, semeada (115 mg) e agitada à TA durante 1 hora para render um leito de semente. H2O (560 ml) foi adicionada ao longo de 1 hora, e a pasta aquosa resultante foi agitada à TA durante 17 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com IPA/H 2O a 1: 2 (em volume) (466 ml) e seco por sucção à TA durante 3 horas para render 108,62 g de (24) como um sólido branco-sujo a rosado pálido. 94% de rendimento isolado. RMN a1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 1,27 e 1,41 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,58 e 1,70 (m, 2H), 1,78 e 1,84 (m, 1H), 2,31 (br s, 1H), 3,97 (dt, J = 5,4, 5,0 Hz, 1H), 4,39 e 4,43 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 7,9, 2,5 Hz, 1H).

[0351] Etapa 7. 3-(2-(terc-butoxicarbonil)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3- oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-6-il) octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de (3aR, 7aS) -terc-butila (25).

[0352] A um frasco contendo (24) (105,16 g), foram adicionados DMAc/H2O (525,8 ml/36,8 ml, pré-misturado), K2CO3 (56,89 g, 2 eq.) e (8) (51,38 g, 1,2 eq.). A suspensão resultante foi desgaseificada repetindo um ciclo de evacuação-recarga de N2 cinco vezes, seguido pela adição de dicloro [1,1'-bis (di-terc-butilfosfino)- ferroceno]paládio(II) (939 mg, 0,7% molar). A mistura foi novamente desgaseificada (x5) e gradualmente aquecida a 80°C ao longo de 20 minutos, seguida por aquecimento a 80°C durante 70 minutos. A mistura de reação foi resfriada a 5°C e diluída com EtOAc (1.050 ml). H2O (735 ml) enquanto se mantinha a temperatura do lote abaixo de 25°C (exotérmica). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (525 ml), filtrada através de uma almofada de Celite (enxaguada com 150 ml de EtOAc) e comutada com solvente para IPA em rotavap, alimentando um total de 1,5 l de IPA. O peso líquido da solução foi ajustado para 775 g pela adição de IPA. A solução foi aquecida a 45°C, e H2O (420 ml) foi adicionada ao longo de 5 minutos. A solução resultante foi semeada (115 mg) e agitada a 45°C durante 1,5 hora para formar um leito de semente. H2O (630 ml) foi adicionada a 45°C ao longo de 1 hora e a pasta aquosa resultante foi deixada resfriar à temperatura ambiente, seguido por agitação à TA durante a noite. O sólido foi coletado por filtração, lavado com IPA/H 2O a 2: 3 (em volume) (525 ml) e seco num forno de vácuo para render 106,15 g de (25). 93% de rendimento isolado. RMN a 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 1.45 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.31-1.65 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.24 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).

[0353] Etapa 8. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona trifluoroacetato (26).

[0354] A um frasco contendo (25) (2,00 g) adicionou-se TFA (8,00 ml, 30 eq.) sem agitação. A mistura resultante foi agitada à TA durante 30 minutos para render uma solução homogênea. Após o resfriamento a 4°C, uma solução de mono-hidrato de hidrazina (1,74 ml, 10 eq.) em EtOH (6,0 ml) foi adicionada por gotejamento durante 10 minutos seguido de adição lenta de solução aquosa de NaOH a 8 N (11,2 ml, 25 eq.) ao longo de 10 minutos enquanto se mantém a temperatura interna abaixo de 10°C. A solução turva resultante foi gradualmente aquecida a 55°C durante 15 minutos e agitada adicionalmente a 52 a 57°C durante 6,5 horas. Foi permitido que a suspensão resultante resfriasse à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH/H2O a 20% (12 ml) e secada por sucção sob ar à TA durante 3 horas para se obter (26) (1,57 g). 97% de rendimento isolado (corrigido para a pureza de saída). RMN a1H (DMSO- d6, 500 MHz): δ (ppm) 1.42-1.50 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 3H), 1.80-1.95 (m, 3H), 3.663.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.454.50 (m, 1H), 6.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.88 (br s, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).

[0355] Etapa 9. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona (citrato de Composto 1).

[0356] Uma suspensão de (26) (1,00 g, 76,4% em peso como base livre) em MeCN/ H2O a 40% (20,0 ml) foi aquecida a 72 a 74°C durante 30 minutos para render uma solução límpida contendo uma pequena quantidade de partículas negras. A solução foi filtrada a quente num frasco separado através de um filtro de seringa (enxaguado com 2 ml de MeCN/H2O a 40%). O filtrado combinado foi aquecido de volta a 70°C e, depois, resfriado a 55°C, para render uma fina suspensão. Uma solução de di-hidrogencitrato de sódio mono-hidratada (0,618 g, 1,2 eq., dissolvida a uma temperatura elevada) em H2O (2,0 ml) ao longo de 5 minutos. A pasta aquosa resultante foi agitada a 55 a 57°C por 2 horas, gradualmente resfriada a 4°C ao longo de 4 horas e agitada a 1 a 4°C por 2 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com H2O (10 ml e 6 ml) e seco por sucção para render citrato do composto 1 (1,09 g). 92% de rendimento isolado (corrigido para a pureza de entrada e de saída). RMN a1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 1.42-1.50 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 3H), 1.79-1.95 (m, 3H), 2.49 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.38 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 6.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.61 (brs, 5H).

[0357] Exemplo 5. Síntese de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona citrato (citrato de Composto 1).

[0358] Etapa 1. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona (27, base livre de Composto 1).

[0359] A um frasco contendo (25) (2,00 g) adicionou-se TFA (8,00 ml, 30 eq.) sem agitação. A mistura resultante foi agitada à TA durante 30 minutos para render uma solução homogênea. Após resfriamento a 4°C, uma solução de hidrazina mono- hidratada (1,74 ml, 10 eq.) em EtOH (2,0 ml) foi adicionada por gotejamento ao longo de 20 minutos seguido de adição lenta de solução aquosa de NaOH a 8 N (11,2 ml, 25 eq.) ao longo de 15 minutos enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 10°C (ambas as adições eram exotérmicas). A solução turva resultante foi gradualmente aquecida a 58°C durante 15 minutos e agitada adicionalmente a 58 a 60°C durante 22 horas. A suspensão foi deixada resfriar até 41°C e adicionou-se solução aquosa de NaOH a 8 N (1,7 ml, 3,8 eq.) por gotejamento ao longo de 5 minutos à mesma temperatura para render uma solução turva, que se transformou numa pasta aquosa novamente dentro de um minuto. Após o envelhecimento da pasta aquosa a 41°C por 20 minutos, uma solução aquosa de NaOH a 8 N (0,55 ml, 1.2 eq.) foi adicionada por gotejamento ao longo de 10 minutos na mesma temperatura. A suspensão resultante foi agitada a 41°C, deixada resfriar à temperatura ambiente e agitada à TA durante 3 horas para render uma pasta aquosa espessa. O sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH/H2O a 5% (12 ml) e seco por sucção sob ar à TA durante 5 horas para render (27, base livre de Composto 1) (1,29 g). 96% de rendimento isolado (corrigido para a pureza de saída). RMN a1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 1.32-1.41 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 6H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.31 (br s, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).

[0360] Etapa 2. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona (citrato de Composto 1).

[0361] Um frasco de 50 ml foi carregado (27, base livre de Composto 1) (1,00 g, 91,0% em peso, ensaio 0,910 g) e EtOH/H2O a 95% (14,0 ml). A mistura resultante foi aquecida a 57°C para render uma solução vermelha e roxa, que se transformou numa solução amarela pálida, que contém uma pequena quantidade de partículas pretas após envelhecimento a 57°C por 10 minutos. A solução foi adicionalmente agitada a 57°C por 20 minutos e, em seguida, aquecida a 67°C por 20 minutos. A solução foi filtrada a quente num frasco separado de 50 ml através de um filtro de seringa (enxaguado com 4 ml de EtOH/H2O a 95%). O filtrado combinado foi aquecido a 57°C e uma solução de ácido cítrico mono-hidratado (0,666 g, 1,2 eq.) em EtOH/H2O a 95% (3,0 ml) foi adicionada por gotejamento ao longo de 10 minutos. A pasta aquosa espessa resultante foi diluída com EtOH/H2O a 95% (2 ml) para auxiliar a agitação e agitada a 55 a 60°C por 2 horas. A pasta aquosa foi, então, gradualmente resfriada à TA mais 1 hora e agitada à TA por 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH/H2O a 95% (15 ml) e seca por sucção para render citrato de composto 1 (1,36 g). O ensaio de HPLC revelou um teor de base livre de 65,9% em peso (teórico: 64,2% em peso). 98% de rendimento isolado (corrigido para a pureza de entrada e de saída).

[0362] Exemplo 6. Síntese de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona citrato (citrato de Composto 1).

[0363] Etapa 1. iodidrato de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona (28).

[0364] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (25) (1,00 g), NaI (1,62 g, 6 eq.) e MeCN (7,0 ml). A mistura resultante foi resfriada até 0°C antes de se adicionar HI a 57% (0,040 ml, 0,17 eq.) e TMSCl (1,37 ml, 6 eq.). A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos e deixada aquecer até a temperatura ambiente, seguida por agitação à TA durante 50 minutos. A reação foi, então, resfriada a 0°C e bruscamente arrefecida por adição de uma mistura de hidrazina mono- hidratada (1,74 ml, 20 eq.) e H2O (10 ml). A solução bifásica resultante foi agitada à TA por 100 minutos para render uma suspensão fina. H2O (11 ml) à TA foi adicionada e a pasta aquosa resultante foi resfriada até 0°C e agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração e secos por sucção para render 0,810 g de (28) como um sólido branco-sujo. 67,6% em peso como base livre por ensaio de LC. 88% de rendimento isolado. RMN a 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 1.40-1.49 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (br s, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).

[0365] Etapa 2. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona (citrato de Composto 1).

[0366] Um frasco de 20 ml foi carregado com (28) (200 mg, 67,6% em peso como base livre) e H2O (3,4 ml) e aquecido a 80°C para render uma suspensão. Uma solução de di-hidrogencitrato de sódio mono-hidratado (147 mg, 1,6 eq.) em H2O (1,2 ml) foi adicionada. A pasta resultante foi aquecida a 80°C durante 15 minutos e deixada resfriar até a temperatura ambiente, seguido pelo envelhecimento à TA durante a noite. Os sólidos foram coletasos por filtração, lavados com H2O (2 ml) e seco por sucção para se obter 0,19 g de citrato de Composto 1 como um pó amarelo pálido fino. 66,3% em peso como base livre por ensaio de LC. 93% de rendimento isolado (corrigido).

[0367] Exemplo 7. Síntese de cloridrato de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo- hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona di- hidratado (cloridrato di-hidratado de Composto 1).

[0368] Etapa 1. 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de isopropila (30).

[0369] A uma solução de (29) (200 g, 952,43 mmoles) em THF (seco) (2.000 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (86 ml, 1.000,05 mmoles) e DMF (0,696 g, 9,52 mmoles) a 0°C por gotejamento. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e, depois, aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi, então, concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (seco) (2.000 ml) e isopropanol (109 ml, 1.428,64 mmoles) e piridina (92 ml, 1.142,91 mmoles) foram adicionados à solução a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, depois, bruscamente arrefecida com solução aquosa de HCl a 1 N (150 ml) a 0°C e extraída com EtOAc (400 ml), água (400 ml) e salmoura (400 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (600 ml x 2), seca com MgSO4 e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (NH-sílica gel, eluído com EtOAc a 20% em Hexano), concentrado e seco para render (30) (225 g, 894 mmoles, 94%) como (a) um óleo incolor.

[0370] Etapa 2. 6-(((1R,2S)-2-((Terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)amino)-2- cloro-5-fluoronicotinato de isopropila (31).

[0371] A uma solução de (30) (106 g, 419,96 mmoles) em 2-propanol (1,5 L) (18) (108 g, 503,96 mmoles) e N,N-di-isopropiletilamina (0,219 l, 1.259,89 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3,5 dias em refluxo. O solvente de reação foi, então, removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (1.000 ml). A solução foi lavada com HCl a 1N, NaHCO3 aq. sat., e salmoura, seca com Na2SO4, e concentrada sob vazio. O resíduo resultante foi dissolvido em éter de isopropila (500 ml) e hexano (100 ml) e a solução foi semeada. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com éter de isopropila para render (31) (99,6 g, 232 mmoles, 55,2%).

[0372] Etapa 3. 3-(6-Cloro-3-fluoro-5-(isopropoxicarbonil)piridin-2-il)octa-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (32).

[0373] A uma solução de isopropila (31) (129,3 g, 300,76 mmoles) em THF (1,4 L) foram adicionados paraformaldeído (45,2 g, 1.503,79 mmoles) e ácido fórmico (280 ml, 7.300,32 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 horas em refluxo e, depois, neutralizada com NaOH a 4N (1,8 l) a 25°C. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 0,5 N (1 l), salmoura (1 l), secas com Na2SO4e concentrada em vácuo para fornecer (32) que foi levado para a reação seguinte sem purificação adicional.

[0374] Etapa 4. Ácido 6-((3aS,7aR)-3-(terc-butoxicarbonil)octa-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-2-cloro-5-fluoronicotínico (33).

[0375] A uma solução de (32) (300,76 mmoles) numa mistura de THF (600 ml), MeOH (600 ml) e água (150 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio a 4M (113 ml, 451,14 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 dia. A mistura foi, então, diluída com EtOAc (500 ml), acidificada com uma solução de HCl a 1 N (400 ml) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto cru foi lavado com éter de isopropila e coletado por filtração para render (33) (111,9 g, 280 mmoles, 93% em 2 etapas) como um sólido branco.

[0376] Etapa 5. 3-(4-Cloro-7-fluoro-1-hidróxi-3-oxo-1,3-di-hidrofuro[3,4- c]piridin-6-il)octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (34).

[0377] A uma solução de n-butil-lítio (419 ml, 670,46 mmoles) em THF (seco) (1.120 ml) foi adicionada uma solução de di-isopropilamina (96 ml, 684,43 mmoles) em THF (seco) (110 ml) a -40°C sob N2. A mistura foi, então, agitada a -40°C durante 10 minutos. Adicionou-se à mistura de reação uma solução (33) (111,7 g, 279,36 mmoles) em THF (seco) (670 ml) a -40°C. A mistura foi agitada a -25°C durante 30 minutos. À mistura de reação adicionou-se DMF (87 ml, 1.117,43 mmoles) a -60°C e a mistura foi agitada a -40°C durante 1 hora. A mistura de reação foi, então, vertida em HCl a 1 N (1.680 ml) a 0°C e extraída com EtOAc (600 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluído com EtOAc a 50% em hexano) e concentrado in vácuo. O resíduo foi, então, cristalizado de EtOAc a 25% em hexano (480 ml) para render (34) (109 g, 255 mmoles, 91%) como um sólido amarelo pálido.

[0378] Etapa 6. 3-(4-Cloro-2-(2,4-dimetoxibenzil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-6-il)octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (35).

[0379] A uma solução de 2,4-dimetoxibenzilamina (33,2 ml, 220,87 mmoles) em MeOH (1.100 ml) e AcOH (11,11 ml) foi adicionado (34) (90 g, 210,35 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada num banho de água durante 2 horas. Cianoboro-hidreto de sódio (26,4 g, 420,70 mmoles) foi, então, adicionado em pequenas porções. A mistura foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi, então, desativada com água (360 ml) e salmoura (360 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (500 ml x3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo e prosseguiu para a próxima reação sem purificação adicional.

[0380] A uma solução de 3-(4-cloro-2-(2,4-dimetoxibenzil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-pirrolo [3,4-c] piridin-6-il) octa-hidro-1H- benzo [d] imidazol-1-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (210,35 mmoles) em DMF (1,2 l) foi adicionado cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (EDCI, 54,4 g, 283,97 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 43,5 g, 283,97 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à mesma temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi desativada com água (1,2 l) e extraída com EtOAc (1,2 l x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi enxaguado com éter de isopropila para render (35) (105,7 g, 188 mmoles, 90% em 2 etapas).

[0381] Etapa 7. 3-(2-(2,4-dimetoxibenzil)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3- oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-6-il)octa-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butila (36).

[0382] A uma solução de (35) (155,9 g, 277,87 mmoles) em dimetoxietano (DME, 1.500 ml) e água (750 ml) foram adicionados (8) (69,4 g, 333,45 mmoles), carbonato de sódio (70,7 g, 666,90 mmoles) e trans-diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) (7,80 g, 11,11 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 90°C sob Ar durante 4 horas. A mistura de reação foi, então, tratada com EtOAc (1.000 ml) e água (500 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de NaOH a 1 N e salmoura e secadas com Na2SO4. A solução foi passada através de uma almofada de gel de sílica NH para remover o resíduo de Pd e o filtrado foi concentrado in vácuo para fornecer (36) que foi levado para a reação seguinte sem purificação adicional.

[0383] Etapa 8. 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona trifluoroacetato (26).

[0384] (36) (171 g, 281,86 mmoles) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (860 ml, 11.162,63 mmoles) e água (9 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada em refluxo durante a noite. O solvente de reação foi, então, removido in vácuo para fornecer (26) que foi levado para a reação seguinte sem purificação adicional.

[0385] Etapa 9. ((1S,2R)-2-((7-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-6-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (16).

[0386] A uma solução de (26) (95 g, 207,24 mmoles) em DMF (950 ml) foi adicionada trietilamina (43,2 ml, 310,86 mmoles) e Boc2O (52,4 ml, 227,96 mmoles) a 0°C. Após a agitação a 0°C por 10 minutos, a mistura de reação foi tratada com EtOAc (1 l), ácido cítrico a 1 (210 ml) e água (1 l). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca com Na2SO4.A solução foi passada através de gel de sílica (500 g) e o gel de sílica foi lavado com EtOAc. O eluato foi concentrado in vácuo e o resíduo foi lavado com éter isopropílico. O resíduo foi, então, dissolvido em THF (2.100 ml) e MeOH (700 ml) e foi adicionado hidróxido de sódio a 1 N (370 ml, 370,00 mmoles) à temperatura ambiente. Após a agitação à mesma temperatura durante 30 minutos, a mistura de reação foi tratada com EtOAc e salmoura e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em acetona (1.100 ml) e água (220 ml). A mistura foi agitada em refluxo durante 6 horas e filtrada através de papel de filtro. O precipitado foi lavado com éter isopropílico para render (16) (64,3 g, 145 mmoles, 86%).

[0387] Etapa 10. cloridrato de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona di-hidratado (cloridrato di- hidratado de Composto 1).

[0388] Uma suspensão de (16) (146,5 g, 329,58 mmoles) em 2-propanol (1.450 ml) foi aquecida a 70°C, ponto no qual foi adicionado ácido clorídrico a 2M (675 ml, 1.350,00 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 65°C durante 3 horas e depois resfriada num banho de água gelada durante 1 horas. O sólido resultante foi filtrado, lavado com isopropanol frio e seco por fluxo de ar para render cloridrato di-hidratado do Composto 1 (132,3 g, 317 mmoles, 96%). RMN a 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) 1.36 -2.02 (m, 8H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.32-4.53 (m, 3H), 6.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).

[0389] Exemplo 8. Síntese de 6-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-7-fluoro- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona (base livre de Composto 1).

[0390] Etapa 1. Um frasco de fundo redondo de 1 l equipado com um agitador suspenso foi carregado com citrato de Composto 1, MeCN (120 ml, 6 vol.) e água (46 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos seguido pela adição de NaOH (2 N, 74 ml, 4 equiv.) ao longo de 5 minutos, resultando numa suspensão ligeiramente laranja. A mistura foi agitada e aquecida a 60°C durante 1 hora, resultando numa solução laranja. Água foi adicionada ao longo de 20 minutos a 60°C e a reação foi agitada a 60°C por 20 minutos e resfriado à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. A suspensão foi envelhecida à temperatura ambiente durante 16 horas e filtrada. O sólido foi lavado com água (50 ml) e secado sob vácuo por 16 horas para render uma base livre de Composto 1 como um sólido ligeiramente rosa (11,4 g, 88% de rendimento). RMN a1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 1.32-1.41 (m, 2H), 1.551.74 (m, 6H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.31 (br s, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). Métodos Gerais - difração de raios X em pó (XRPD)

[0391] Padrões de difração de raios X em pó foram coletados num difratômetro Bruker AXS C2 GADDS usando radiação Cu Kα (40 kV, 40 mA), estágio XYZ automatizado, microscópio a vídeo laser para posicionamento de autoamostra e um detector de área bidimensional HiStar. Óptica de raios x consiste num único espelho multicamadas Gobel juntamente com um colimador pinhole de 0,3 mm. Uma seleção semanal de desempenho é realizada usando um padrão NIST 1976 Corundun certificado (placa plana).

[0392] A divergência do feixe, ou seja, o tamanho efetivo do feixe de raios X na amostra, foi de aproximadamente 4 mm. Utilizou-se um modo de varrimento contínuo θ-θ com uma distância entre amostra e detector de 20 cm, o que dá uma faixa efetiva 2θ de 3,2° a 29,7°. Tipicamente, a amostra seria exposta ao feixe de raios X durante 120 segundos. O software usado para a coleta de dados foi GADDS para XP/2000 4.1.36 e os dados foram analisados e apresentados usando Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 ou v15.0.0.0.

[0393] Amostras executadas sob condições de ambiente foram preparadas como espécimes de placas planas usando pó tal como recebido sem trituração. Aproximadamente 1 a 2 mg da amostra foram ligeiramente prensadas numa lâmina de vidro para obter uma superfície plana.

[0394] As amostras executadas sob condições não ambientais foram montadas numa placa de silício com um composto condutor de calor. A amostra foi, então, aquecida à temperatura apropriada a 20°C/min e subsequentemente mantida isotermicamente durante 1 minuto antes do início da coleta dos dados.

[0395] Alternativamente, padrões de Difração em Pó de Raios-X foram coletados num difratômetro Bruker D8 utilizando radiação Cu Kα (40 kV, 40 mA), goniômetro θ-2θ e divergência de V4 e fendas de recepção, um monocromador Ge e um detector Lynxeye. O instrumento tem desempenho testado usando um padrão Corundum certificado (NIST 1976). O software usado para coleta de dados foi Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 e os dados foram analisados e apresentados usando Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 ou v15.0.0.0.

[0396] Amostras foram executadas sob condições de ambiente como espécimes de placas planas usando pó tal como recebido. A amostra foi gentilmente empacotada numa cavidade cortada em wafer de silício de fundo zero (510) polido. A amostra foi girada no seu próprio plano durante a análise. Os detalhes da coleta de dados são: faixa angular: 2 a 42 ° 2θ; tamanho de etapa: 0,05 ° 2θ; e tempo de coleta: 0,5 s/etapa

Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)

[0397] Os dados de DSC foram coletados num TA Instruments Q2000 equipado com um auto-amostrador de 50 posições. A calibração para a capacidade térmica foi realizada com safira e a calibração para energia e temperatura foi realizada com índio certificado. Tipicamente, 0,5 a 3 mg de cada amostra, numa frigideira de alumínio perfurada, foram aquecidos a 10°C/min de 25°C a 270°C. Uma purga de nitrogênio seco a 50 ml/min foi mantida sobre a amostra.

[0398] A DSC de temperatura modulada foi realizada usando uma taxa de aquecimento subjacente de 2°C/min e parâmetros de modulação de temperatura de ± 0,318°C (amplitude) a cada 60 segundos (período).

[0399] O software de controle do instrumento foi Advantage para Q Series v2.8.0.394 e Thermal Advantage v5.2.6 e os dados foram analisados usando Universal Analysis v4.7A ou v4.4A.

[0400] Os dados de DSC foram coletados num Mettler DSC 823E equipado com um auto-amostrador de 34 posições. O instrumento foi calibrado para energia e temperatura usando índio certificado. Tipicamente, 0,5 a 3 mg de cada amostra, numa frigideira de alumínio perfurada, foram aquecidos a 10°C/min de 25°C a 270°C. Uma purga de nitrogênio a 50 ml/min foi mantida sobre a amostra.

[0401] O software de controle e análise de dados do instrumento foi STARe v9.20.

Análise Termo-Gravimétrica (TGA)

[0402] Os dados de TGA foram coletados num Mettler TGA/SDTA 851e equipado com um autoamostrador de 34 posições. O instrumento teve a temperatura calibrada com índio certificado. Tipicamente, 5 a 30 mg de cada amostra foram carregadas num cadinho de alumínio previamente pesado e foram aquecidas a 10°C/min da temperatura ambiente até 300°C. Uma purga de nitrogênio a 50 ml/min foi mantida sobre a amostra.

[0403] O software de controle e análise de dados do instrumento foi STARe v9.20.

Sorção de Vapor Gravimétrica (GVS)

[0404] Isotermas de sorção foram obtidas usando um analisador de sorção de umidade SMS DVS Instrinsic, controlado pelo software DVS Intrinsic Control v1.0.0.30. A temperatura da amostra foi mantida a 25°C por controles do instrumento. A umidade foi controlada misturando fluxos de nitrogênio seco e úmido, com uma taxa de fluxo total de 200 ml/min. A umidade relativa foi medida por uma sonda calibrada Rotronic (faixa dinâmica de 1,0 a 100% UR), localizada perto da amostra. A alteração de peso (relaxação em massa) da amostra em função do percentual de UR foi constantemente monitorada pela microbalança (precisão ± 0,005 mg).

[0405] Tipicamente, 5 a 20 mg de amostra foram colocadas num cesto de aço inoxidável em malha tarada sob condições ambientais. A amostra foi carregada e descarregada a 40% de UR e 25°C (condições típicas da sala). Realizou-se uma isoterma de sorção de umidade conforme descrito abaixo (2 varreduras dando 1 ciclo completo). A isoterma padrão foi realizada a 25°C em intervalos a 10% de UR numa faixa de 0 a 90% de UR. A análise de dados foi realizada no Microsoft Excel usando o DVS Analysis Suite v6.0. Parâmetros de Método para Experimentos Intrínsecos de DVS SMS

[0406] A amostra foi recuperada após a conclusão da isoterma e reanalisada por XRPD.

[0407] Exemplo 9. Caracterização da forma cristalina do citrato do Composto 1 ("Forma 1")

[0408] Os dados de caracterização foram coletados no citrato do Composto 1, preparado tal como descrito acima. A análise DSC mostrou um único evento endotérmico, enquanto que o termograma TGA não mostrou perda de peso até o início da decomposição. O material não era higroscópico.

[0409] Os dados XRPD de alta resolução (Figura 1) mostraram que o material era cristalino, o material sendo referido como Forma 1. Os dados térmicos coletados (Figuras 2 e 3) sugeriram que esta forma era uma amostra não solvatada sem que se observasse perda de peso significativa durante o aquecimento da amostra na TGA. O início da decomposição situa-se a 226,9°C na TGA que coincide com o início da fusão na DSC (233,4°C).

[0410] A análise GVS (Figura 4) mostrou que o material não era higroscópico quando submetido à umidade (vários níveis de UR). Observou-se uma alteração de massa sutil menor que 0,3% entre 0 a 90% de UR, indicando a presença de umidade superficial no material. Nenhuma alteração na forma foi observada após a análise GVS, nem após armazenamento a 40°C/75% de UR e 25°C/97% de UR durante 1 semana.

[0411] Amostras de Forma 1 foram submetidas à difração de raios-X de cristal único. A análise revelou que a Forma 1 era um sistema de cristal monoclínico do grupo de espaço P2i com um volume de 1175(5) A3e dimensões de célula unitária como segue:

[0412] Exemplo 10. Citrato de Composto 1 Amorfo ("Forma 2")

[0413] A Forma 1 foi dissolvida em água (50 ml) à TA e a solução foi filtrada para remover quaisquer sementes potenciais. O sistema foi congelado sobre cartão/acetona e ajustado para secagem por congelamento. O sólido obtido foi examinado por XRPD e verificou-se ser essencialmente não difratante (ausência de picos de Bragg, Figura 5).

[0414] O lote de citrato de Composto 1 amorfo continha cerca de 3,3% de água, observado pela perda de peso na TGA (Figura 7). A curva de DSC mostra a presença de água abaixo de 100°C, seguido de um complexo perfil térmico mais tarde (Figura 6). É provável que o material se decomponha acima de 140°C (observado nas curvas de DSC e TGA). A análise GVS mostrou que o material absorve umidade em grandes quantidades na faixa de 40 a 80% UR (9% em peso) e passa por um evento de cristalização acima de 80% de UR (Figura 8). Esta recristalização é acompanhada por uma perda de peso de 7% entre 80% e 90% de UR. O material amorfo após a exposição à umidade foi analisado por XRPD e mostrou transformação para a Forma 1.

[0415] Exemplo 11. Caracterização da forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 3")

[0416] Os dados de caracterização foram coletados no cloridrato do Composto 1 di-hidratado, preparado tal como descrito acima. Os dados XRPD de alta resolução (Figura 9) mostraram que o material era cristalino, o material sendo referido como Forma 3. Os dados térmicos coletados (Figuras 10 e 11) sugeriram que esta Forma era um di-hidrato, como observou-se uma perda de peso de 8,4% entre 50 a 120°C nos dados de TGA, equivalentes a 2 moles de água. Os dados de DSC continham uma endoterma ampla com um início de 98,3°C que coincidiu com a perda de peso observada. A análise de Karl Fischer confirmou que a amostra era de fato um di- hidrato dando 8,4% de teor de água. A cromatografia iônica indicou que o material era um sal mono cloridrato (0,91 equivalente).

[0417] A análise GVS (Figura 12) mostrou que o material foi submetido à desidratação abaixo 20% de UR. Observou-se uma alteração de massa de 6,5% entre 0 a 20% de UR, indicando que a água pode ser removida da estrutura de cristal. A quantidade de água removida por redução da amostra para 0% não era igual ao equivalente total de um di-hidrato. Isso pode ser devido ao fato de que o sistema não atingiu o equilíbrio após 360 minutos. Se o tempo de secagem mais longo foi alocado nesta etapa final, é mais provável que o material tenha perdido a quantidade total de água. Durante a primeira verificação de sorção, o material cristalino foi submetido à absorção de água e reverte para a massa inicial, quando chegar ao nível de 90% de UR. O fenômeno foi reversível, embora diferenças na curva de isoterma tenham sido observadas na primeira varredura de sorção. Nenhuma alteração na forma foi observada após a análise GVS, nem após armazenamento a 40°C/75% de UR e 25°C/97% de UR durante 1 semana.

[0418] Amostras de Forma 3 foram submetidas à difração de raios-X de cristal único. Os resultados são mostrados na Tabela 14. A análise revelou que a Forma 3 era um cristal de grupo de espaço P2(1)2(1)2(1) com um volume de 1916,81(17)Â3 e dimensões da célula unitária como se segue:

[0419] A solução de estrutura foi obtida por métodos diretos, refinamentos de quadrados mínimos de matriz completa em F 2com pesagem w-1= c2(Fo2) + (0,0319P)2 + (0,9419P), em que P = (Fo2+2Fc2)/3, parâmetros de deslocamento anisotrópico, correção de absorção empírica usando harmônicas esféricas, implantado em algoritmo de escalonamento SCALE3 ABSPACK, parâmetro de estrutura absoluta = - 0.027(19). Final wR2 = { ∑[w(Fo2-Fc2)2]/ ∑[w(Fo2)2]1/2} = 0,096 para todos os dados, convencional RI = 0,0428 em valores F de 3.278 reflexões com Fo> 4 c ( Fo), S = 1,053 para todos os dados e 290 parâmetros. Final Δ/c (max) 0,000, Δ/c (médio), 0,000. Mapa de diferença final entre +0,231 e -0,214 e Â-3.

[0420] Exemplo 12. Estudos de Polimorfismo da Forma 3

[0421] 25 mg de Forma 3 foram colocadas em frascos de HPLC com 20 ml de solvente usado. Estes valores foram derivados da avaliação da solubilidade. Todas as pastas aquosas foram sonicadas durante 5 segundos. As pastas aquosas foram agitadas a 500 rpm a 5°C durante um período de seis dias. Os sólidos obtidos a partir desta experiência foram analisados por XRPD antes de serem secos num forno de vácuo a 40°C de um dia para o outro. Os resultados experimentais para este experimento podem ser encontrados na Tabela 14.

[0422] Tabela 16

[0423] 25 mg de Forma 3 foram usadas por frasco com volumes apropriados de solvente. Estes valores foram derivados da avaliação da solubilidade. Todas as pastas aquosas foram sonicadas durante 5 segundos. As pastas aquosas foram agitadas a 500 rpm, ciclagem entre 25°C e 50°C (4 horas a cada temperatura) durante um período de seis dias. Foi permitido que todas as soluções resultantes fossem, então, evaporadas à temperatura ambiente. Os sólidos obtidos a partir desta experiência foram analisados por XRPD antes de serem secos num forno de vácuo a 40°C de um dia para o outro. Os resultados experimentais para este experimento podem ser encontrados na Tabela 15.

[0424] Tabela 17

[0425] Exemplo 13. Caracterização da forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 4")

[0426] A Forma 4 foi preparada usando 300 mg de Forma 3 à qual se adicionou 20 vol. de DMF. O experimento foi maturado por ciclização entre 25°C e 50°C (ciclo de 4 horas a cada temperatura durante 48 horas). O material resultante foi filtrado e seco sob sucção antes de ser caracterizado.

[0427] A análise de XRPD mostrou que a Forma 4 era reproduzível por maturação em pasta aquosa de Forma 3 em DMF (Figura 13). A Forma 4 foi analisada por análise térmica (Figuras 14 e 15). Os dados de TGA não mostraram perda significativa de peso, indicando que o material era anidro. Os materiais não mudaram de forma durante o armazenamento a 25°C/97% de UR, 40°C/75% de UR, 40°C/97% de UR durante 10 dias, indicando que era estável à umidade. O perfil de solubilidade foi semelhante ao da Forma 3. Verificou-se que a Forma 4 não era higroscópica como demonstrado por GVS (Figura 16).

[0428] Exemplo 14. Caracterização da forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 5")

[0429] A Forma 5 foi obtida usando um método de aquecimento a seco. A Forma 3 foi aquecida a 250°C e a amostra foi mantida a esta temperatura durante 900 minutos sob N2 ou a Forma 3 foi aquecida a 290°C e mantida a esta temperatura durante 10 minutos sob N2. O sólido recuperado foi analisado por XRPD (Figura 17).

[0430] Verificou-se que a Forma 5 era uma forma não solvatada do sal de HCl. O material era anidro, confirmado por um TGA plano (Figura 19). O material tinha um perfil de solubilidade semelhante ao da Forma 4 (11 mg/ml). Este material não mudou de forma durante a análise GVS ou durante o armazenamento a 40°C/97% de UR (10 dias) indicando que é estável à umidade (Figura 20). Exemplo 15. Caracterização do cloridrato de Composto 1 amorfo ("Forma 6")

[0431] A Forma 3 (41 mg) foi dissolvida em água (100 vol., 4,1 ml) à TA e a solução foi filtrada para remover quaisquer sementes potenciais. O sistema foi congelado sobre cartão e acetona e ajustado para secagem por congelamento. O sólido obtido foi examinado por XRPD e verificou-se ser não difratante (ausência de picos de Bragg).

[0432] A análise de XRPD do material produzido por liofilização é considerada essencialmente amorfa (Figura 21). O pico largo a cerca de 8 ° 2θ não é um pico de difração, uma vez que nenhum pico de Bragg foi observado por XRPD de alta resolução. O material continha cerca de 10% de água (observado por KF) uma vez que não foi aplicada a secagem com vácuo no forno. A presença de água foi confirmada por TGA (Figura 23). A transição vítrea está acima de 200°C com uma possível recristalização observada a 230°C (Figura 22). A análise GVS mostra que o material adsorve a umidade e sofre um evento de cristalização acima de 70% de UR (Figura 24). O material amorfo, se exposto a altos níveis de umidade, parece sofrer uma transformação de fase, possivelmente levando à Forma 9.

[0433] Exemplo 16. Caracterização da forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 7")

[0434] A Forma 7 anidra era instável à umidade e convertida de volta para uma forma hidratada (Forma 9). A Forma 7 foi caracterizada por XRPD (Figura 25). A análise térmica foi também realizada na Forma 7 (Figuras 26 e 27). A análise de GVS é mostrada na Figura 28.

[0435] Exemplo 17. Caracterização da forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 8")

[0436] Encontrou-se outra forma hidratada (Forma 8). Quando a Forma 3 foi aquecida a uma temperatura elevada (200°C), resultou numa forma hidratada (Forma 8) e uma forma anidra (Forma 5) a 250°C.

[0437] A Forma 8 foi caracterizada por XRPD (Figura 29). A análise térmica foi também realizada na Forma 7 (Figuras 30 e 31). A análise de GVS é mostrada na Figura 32.

[0438] Exemplo 18. Caracterização da forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 9")

[0439] O material amorfo, se exposto a altos níveis de umidade, parece sofrer uma transformação de fase, possivelmente levando à Forma 9. A Forma 7 anidra era instável à umidade e convertida de volta para uma forma hidratada (Forma 9). A Forma 9 foi caracterizada por XRPD (Figura 33). A análise térmica foi também realizada na Forma 7 (Figuras 34 e 35).

[0440] Exemplo 19. Caracterização da forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 10")

[0441] A Forma 3 foi aquecida a seco a 70°C para fornecer a Forma 10. A Forma 10 foi caracterizada por XRPD (Figura 36). A análise térmica foi também realizada na Forma 10 (Figuras 37 e 38).

[0442] Exemplo 20. Caracterização da forma cristalina do cloridrato de Composto 1 ("Forma 11")

[0443] A Forma 3 foi aquecida a seco a 80°C para fornecer a Forma 11. A Forma 11 foi caracterizada por XRPD (Figura 39). A análise térmica foi também realizada na Forma 11 (Figuras 40 e 41).

[0444] Exemplo 21. Caracterização da base livre de Composto 1 cristalino

[0445] A base livre do Composto 1 foi preparada como descrito acima e foi caracterizada usando uma ampla faixa de técnicas para investigar a forma sólida e as propriedades químicas. Verificou-se que a base livre do Composto 1 era uma mistura de um solvato de metanol e uma forma anidra. A análise térmica mostrou que o solvato de metanol foi dessolvatado a cerca de 120°C e a forma anidra transformada para uma nova forma anidra, a Forma 10, a cerca de 203°C. Sob as condições do experimento de GVS e a 40°C - 75% de UR, o solvato de metanol dessolvatado, no entanto, a forma anidra revelou-se estável.

[0446] Exemplo 22. Caracterização da base livre de Composto 1 cristalino (Forma 12)

[0447] A base livre de Composto 1 amorfo foi obtida usando aproximadamente 500 mg de base livre de Composto 1 preparada como descrito acima como um material de partida. 24 ml da solução foram secos por congelamento num frasco de fundo redondo.

[0448] Aproximadamente 70 mg do material amorfo foram suspensos em 20 volumes de metil éter terc-butílico nas condições ambiente durante 2 dias e, depois, filtradas e secas ao ar sobre uma lâmina de vidro antes da análise. A análise de XRPD confirmou a formação da Forma 12 (Figura 42). Verificou-se que a Forma 12 era uma forma anidra, com um ponto de fusão de 226,5°C (Figura 43). Não se observaram problemas óbvios de estabilidade a 40°C/75% de UR; contudo, a 25°C/97% de UR, a mesma não era estável. Análise GVS sugeriu a possibilidade de transformação da Forma 12 para uma forma hidratada (Figura 45). Constatou-se que a solubilidade aquosa da forma era 0,58 mg/ml (pH 9,41).

[0449] Exemplo de 23. Caracterização da base livre de Composto 1 cristalino (Forma 13)

[0450] Aproximadamente 35 mg de material amorfo foi suspenso em 10 volumes de THF de 2-metila na presença de pequena quantidade de sementes de Forma 13 durante a noite. A suspensão foi continuada até maturação nas mesmas condições durante mais um dia e a análise de XRPD da amostra filtrada e seca confirmou a formação da Forma 13 (Figura 46). Verificou-se que a Forma 13 era uma forma anidra. A Forma 13 transformou-se na Forma 12 a temperaturas mais elevadas (entre 140 e 210°C). A Forma 13 não era higroscópica e não se observou qualquer transformação em hidratos durante o experimento com GVS (Figura 49). Constatou- se que era estável a 40°C/75% de UR e 25°C/97% de UR. Constatou-se que a solubilidade aquosa da forma era 0,19 mg/ml (pH 9,05).

[0451] Exemplo 24. Caracterização da base livre de Composto 1 cristalino (Forma 14)

[0452] Aproximadamente 50 mg da base livre do Composto 1 foram suspensas em 10 volumes de acetonitrila com 20% de água a 50°C de um dia para o outro. A amostra foi filtrada e secada ao ar antes da análise de XRPD e foi confirmado que era a Forma 14 que era um hemi-hidrato (Figura 50). Constatou-se que a Forma 14 desidrata a cerca de 55°C e transformou-se para a Forma 12 (Figura 51). Era estável a 40°C/75% de UR e 25°C/97% de UR. Entre 0 e 90% de UR, a Forma 14 trocou 0,25 eq. de água; no entanto, nenhuma alteração no padrão XRPD foi observada no isolamento da amostra no final da análise GVS (Figura 53).

[0453] Exemplo 25. Caracterização da base livre de Composto 1 cristalino (Forma 15)

[0454] Aproximadamente 60 mg de Composto 1 base livre foram dissolvidas em 100 volumes de dimetoxietano a 50°C. A solução turva resultante foi filtrada e evaporada até a secura à temperatura ambiente. A análise de XRPD da amostra confirmou a formação da Forma 15 que era um mono-hidrato (Figura 54). Constatou- se que a Forma 15 dessolvatou-se a 110°C e transformou-se na Forma 12 por aquecimento adicional (Figura 55). Era estável a 40°C/75% de UR e 25°C/97% de UR. Entre 0 e 90% de UR, a mesma trocou 0,4 eq. de água; no entanto, nenhuma alteração no padrão XRPD foi observada no isolamento da amostra no final da análise GVS (Figura 57). Constatou-se que a solubilidade aquosa da forma era 0,71 mg/ml (pH 9,41).

[0455] Exemplo 26. Caracterização da base livre de Composto 1 cristalino (Forma 16)

[0456] Aproximadamente 60 mg da base livre do Composto 1 foram suspensas em água à TA durante 4 horas seguido por 50°C durante as 4 horas seguintes e o ciclo de aquecimento/resfriamento foi realizado durante dois dias. A amostra foi filtrada e seca ao ar antes da análise de XRPD (Figura 58). A análise confirmou a Forma 16 que era um tris-hidrato. Verificou-se que a Forma 16 dessolvatou a cerca de 37°C (Figura 59). Era estável a 30% e acima de 30% de UR a 25°C e dessolvatado abaixo de 30% de UR. Não foram observadas alterações no padrão de XRPD a 40°C/75% de UR e 25°C/97% de UR. Constatou-se que a solubilidade aquosa da forma era 0,13 mg/ml (pH 9,27).

[0457] Exemplo 27. Caracterização da base livre de Composto 1 cristalino (Forma 17)

[0458] Aproximadamente 50 mg do material amorfo foram suspensas em 10 volumes de THF com 5% de água em condições ambientais durante 2 dias e, depois, filtradas e secas ao ar numa lâmina de vidro, antes da análise XRPD, que indicou uma mistura da Forma 15 e da Forma 17. Aproximadamente 20 mg desta mistura foram suspensas em 10 volumes de THF com 5% de água a 25°C durante 3 dias, filtradas e secas ao ar antes da análise XRPD (Figura 62). Confirmou-se que a amostra era a Forma 17 que era um mono-hidrato. Constatou-se que a Forma 17 dessolvatava a cerca de 50°C, seguida por uma série de transformações (Figura 63). Era estável a 40°C/75% de UR e 25°C/97% de UR. Entre 0 e 90% de UR, a mesma trocou 0,3 eq. de água; no entanto, nenhuma alteração no padrão XRPD foi observada no isolamento da amostra no final da análise GVS (Figura 65). Constatou-se que a solubilidade aquosa da forma era 0,18 mg/ml (pH 9,33).

[0459] Exemplo 28. Administração de citrato de Composto 1 (Forma 1)

[0460] Pacientes com idade > 18 anos com tumores sólidos avançados/linfoma cuja doença falhou com terapias padrão receberam citrato de Composto 1 citrato oral (Forma 1) diariamente (QD, 60-120 mg) em ciclos de 28 dias. Para determinar a dose máxima tolerada, a progressão da dose prosseguiu através do modelo de titulação modificado com base na toxicidade limitante da dose ou qualquer evento adverso (AE) de grau >2 relacionado com o fármaco durante o ciclo 1. As amostras de sangue para as avaliações farmacocinéticas no plasma foram coletadas pré-dose e pós-dose no dia 1 e dia 15 do ciclo 1. As avaliações de resposta por RECIST para tumores sólidos e por critérios de IWG para linfoma foram realizadas entre o dia 22 e o dia 29 (pré- dose) dos ciclos 2, 4 e 6 e a cada 3 ciclos subsequentes.

[0461] No corte de dados, foram incluídos 15 pacientes (11 pacientes com 60 mg, 7 tumor sólido [4 linfoma difuso de grandes células B, DLBCL] e 4 pacientes com 120 mg, todos os tumores sólidos); os doentes receberam uma mediana de 2 ciclos a 60 mg e todos os pacientes com 120 mg receberam 1 ciclo. A toxicidade limitante da dose no ciclo 1 ocorreu em 1 paciente com 60 mg (grau 3 de aspartato aminotransferase assintomática) e 2 pacientes com 120 mg (grau 3 e 4 elevação assintomática de lipase). Os EAs relacionados com fármacos de grau > 3 ocorreram em 2 (18%) pts a 60 mg e 3 (75%) a 120 mg. Apenas anemia (1 a 60 mg, 2 a 120 mg) e lipase aumentada (0 e 2 pts) foram observadas em> 1 pt no total; 3 pacientes descontinuaram devido a eventos adversos (1 a 60 mg, 2 a 120 mg) e 4 pacientes morreram no estudo (pacientes 3 e 1, os óbitos não foram relacionados ao fármaco do estudo). Os dados de farmacocinética plasmática foram avaliados em 11 pacientes com 60 e 120 mg. A farmacocinética do citrato de Composto 1 (Forma 1) foi caracterizada por absorção rápida (Tmax médio 2 h), variabilidade moderada em exposições no estado estacionário (47% de coeficiente de variação para d15 AUCtau), relação pico/estado estacionário de 2,7 e acumulação média de 2,7 vezes após a administração repetida uma vez ao dia durante 15 dias. Em 5 pacientes avaliáveis pela resposta (4 DLBCL) por corte de dados, 2 pacientes DLBCL com 60 mg apresentaram sinais de resposta após 2 ciclos, 1 resposta parcial e 1 paciente com 25% de redução tumoral. Após o corte de dados, 1 paciente DLBCL a 80 mg obteve resposta parcial após 1 ciclo.

[0462] Citrato do Composto 1 (Forma 1) 60 mg uma vez ao dia parece ter uma segurança aceitável e o perfil farmacocinético. Os resultados farmacocinéticos suportam a administração oral e contínua de citrato de Composto 1 (Forma 1) uma vez por dia.

[0463] Exemplo 29 Formulações de comprimido

[0464] As seguintes formas de dosagem oral foram preparadas usando um processo de granulação a úmido:

[0465] A literatura de patente e científica referida no presente documento estabelece o conhecimento que está disponível para aqueles versados na técnica. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta invenção pertence. As patentes concedidas, pedidos, e as referências que são aqui citadas são aqui incorporadas por referência na mesma extensão como se cada fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência. No caso de inconsistências, a divulgação presente, incluindo definições, deve controlar.

[0466] Embora tenham sido descritas várias modalidades da invenção, é evidente que os exemplos básicos fornecidos podem ser alterados para conduzir outras modalidades, que utilizam os compostos, métodos, etc. da invenção. Será assim entendido que o escopo da invenção foi aqui representado a título de exemplo e não se pretende que seja limitado pelas modalidades específicas.

Claims

1. Composto que é citrato de 6-((1R,2S)-2-aminociclo-hexilamino)-7-fluoro-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-3(2H)-ona, que é cristalino, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) que usa radiação Cu Kα compreendendo picos a ângulos 2θ de 9,4, 16,6, 17,4, 18,9 e 19,2° ± 0,2 graus, e em que o composto não é higroscópico.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um padrão de XRPD que usa radiação Cu Kα compreendendo picos a ângulos 2θ de 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2 e 20,7° ± 0,2 graus.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um padrão de XRPD que usa radiação Cu Kα compreendendo picos a ângulos 2θ de 4,7, 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2, 20,7 e 23,0° ± 0,2 graus.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um padrão de XRPD que usa radiação Cu Kα compreendendo picos a ângulos 2θ de 4,7, 9,4, 13,0, 13,8, 14,1, 16,6, 17,4, 18,4, 18,9, 19,2, 20,7, 23,0, 23,3, 23,6 e 25,0 ± 0,2 graus.

5. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por ser adequada para administração oral.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por ser uma forma de dosagem selecionada a partir de uma cápsula e um comprimido.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido.

9. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer.

10. Uso de uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma leucemia ou linfoma.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma nasofaríngeo, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão e transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD).

13. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de linfoma não-Hodgkin indolente (iNHL), linfoma de células manto, transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PT-LPD), linfoma difuso de células grandes B, (DLBCL) leucemia linfocítica crônica (CLL) e leucemia mieloide aguda (AML).

14. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e leucemia mieloide aguda (AML).