EA032291B1 - Твердые формы конденсированных гетероароматических пирролидинонов - Google Patents

Твердые формы конденсированных гетероароматических пирролидинонов Download PDF

Info

Publication number
EA032291B1
EA032291B1 EA201791369A EA201791369A EA032291B1 EA 032291 B1 EA032291 B1 EA 032291B1 EA 201791369 A EA201791369 A EA 201791369A EA 201791369 A EA201791369 A EA 201791369A EA 032291 B1 EA032291 B1 EA 032291B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
cancer
shows
mixture
temperature
Prior art date
Application number
EA201791369A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791369A1 (ru
Inventor
Жунлян Чэнь
Томонори Итибакасе
Чуньжун Ма
Кристофер Мэттьюс
Хадзиме Мотойоси
Колин О'Брайан
Кентаро Ядзи
Наоки Йосикава
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55299676&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032291(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201791369A1 publication Critical patent/EA201791369A1/ru
Publication of EA032291B1 publication Critical patent/EA032291B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описаны химические соединения, которые представляют собой ингибиторы селезеночной тирозинкиназы (SYK), а именно химические соединения, содержащие 6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2H)-он, а также их некоторые твердые формы. Описаны также способы применения указанных химических соединений для лечения расстройств, таких как рак.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения различных расстройств, в частности расстройств клеточной пролиферации, включая раковые заболевания, и воспалительных расстройств. В частности, в настоящем изобретении предложены конденсированные гетероароматические пирролидиноновые соединения, которые ингибируют активность селезеночной тирозинкиназы (8ΥΚ).
Уровень техники
Селезеночная тирозинкиназа (8ΥΚ) представляет собой нерецепторную цитоплазматическую тирозинкиназу размером 72 кДа. 8ΥΚ имеет такую же первичную аминокислотную последовательность, как и дзета-ассоциированный белок-70 (ΖΑΡ-70) и участвует в опосредованной рецепторами сигнальной трансдукции. Ν-концевой домен 8ΥΚ содержит два домена 8те-гомологии 2 (8Н2), которые связаны с дифосфорилированными иммунорецепторными тирозиновыми активирующими мотивами (ΙΤΑΜ), расположенными в цитоплазматических сигнальных доменах многих иммунорецепторных комплексов. Сконец содержит каталитический домен и содержит несколько каталитических петлевых центров аутофосфорилирования, которые отвечают за рецепториндуцированную активацию 8ΥΚ и последующее нисходящее распространение сигнала. 8ΥΚ экспрессируется во многих типах клеток, участвующих в приобретенном и врожденном иммунитете, включая лимфоциты (В-клетки, Τ-клетки и ΝΚ-клетки), гранулоциты (базофилы, нейтрофилы и эозинофилы), моноциты, макрофаги, дендритные клетки и мастоциты. 8ΎΚ экспрессируется в других типах клеток, включая эпителий дыхательных путей и фибробласты в верхних дыхательных путях (см., например, Майш Тигпег е! а1., 1ттипо1оду Тобау (2000) 21(3):148-54 и М1сЬае1 Ρ. 8апбегкоп е! а1., 1иДаттайои & А11егду - Эгид Тагде!к (2009) 8:87-95).
Роль 8ΎΚ в ΙΤΑΜ-зависимой передаче сигналов и ее экспрессия во многих типах клеток позволяет предположить, что соединения, которые ингибируют активность 8ΎΚ, могут быть пригодны для лечения расстройств, затрагивающих иммунную систему и воспаления. Такие расстройства включают реакции гиперчувствительности I типа (аллергический ринит, аллергическую астму и атопический дерматит); аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, псориаз и иммунную тромбоцитопеническую пурпуру); и воспаление легких (хроническое обструктивное заболевание легких) (см., например, Впап В. \Уопд е! а1., Ехрей Ορίη. 1пуекбд. Эгидк (2004) 13(7):74362; 8апбегкоп е! а1. (2009); 1аие Эепуег & У1ри1 Ра1е1. Эгид №\νκ Регкресйуе (2009) 22(3):146-50; Ек!еЬап 8. Макиба & 1ос11еп 8сЬтЙ7, Ри1тоиагу РЬагтасо1оду & ТЬегареийск (2008) 21:461-67; Майш Ва]ра1 е! а1., Ехрей Орт. 1пуекйд. Эгидк (2008) 17(5):641-59 и Аппа Робо1апсхик е! а1., В1ооб (2009) 113:3154-60). Другие расстройства включают гематологические злокачественные опухоли, такие как острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз В-клеток, В-клеточная лимфома (например, мантийноклеточная лимфома) и Т-клеточная лимфома (например, периферическая Т-клеточная лимфома); а также эпителиальные виды рака, такие как рак легких, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки (см., например, С’упбиа Κ. НаЬп е! а1., Сапсег Се11 (2009) 16:281-294; Ό.Η. С’1ш е! а1., 1ттипо1. Веу. (1998) 165:167-180; А.Ь. Ее1бтап е! а1., Йеикет1а (2008) 22:1139-43; А. Вша1б1 е! а1., Вг. 1. Наета!о1. (2006) 132:303-316; В. 8йеиЬе1 е! а1., Йеикет1а (2006) 20:313-18; Ма1ке ВисЬпег е! а1., Сапсег ВекеагсЬ (2009) 69(13):5424-32; Α.Ό. Ваибо! е! а1., Опсодепе (2009) 28:3261-73 и Апигад 8тдй е! а1., Сапсег Се11 (2009) 15:489-500.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой цитрат 6-((1В,28)-2аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)она, который является, по существу, кристаллическим и характеризуется диаграммой порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), полученной с применением излучения СиЕсс содержащей пики при углах 2θ 9,4,
16,6, 17,4, 18,9 и 19,2°±0,2°.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей вышеуказанное соединение и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, страдающему от рака, вышеуказанного соединения.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение субъекту, страдающему от рака, вышеуказанной фармацевтической композиции.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) высокого разрешения кристаллической формы 1.
На фиг. 2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы 1.
На фиг. 3 представлена термограмма термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы 1.
На фиг. 4 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) кристаллической формы 1.
- 1 032291
На фиг. 5 представлена диаграмма ПРД высокого разрешения аморфной формы 2.
На фиг. 6 представлена термограмма ДСК аморфной формы 2.
На фиг. 7 представлена термограмма ТГА аморфной формы 2.
На фиг. 8 представлен график изотермы ГСП аморфной формы 2.
На фиг. 9 представлена диаграмма ПРД высокого разрешения кристаллической формы 3.
На фиг. 10 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 3.
На фиг. 11 представлена термограмма ТГ А кристаллической формы 3.
На фиг. 12 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 3.
На фиг. 13 представлена диаграмма ПРД высокого разрешения кристаллической формы 4.
На фиг. 14 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 4.
На фиг. 15 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 4.
На фиг. 16 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 4.
На фиг. 17 представлена диаграмма ПРД высокого разрешения кристаллической формы 5.
На фиг. 18 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 5.
На фиг. 19 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 5.
На фиг. 20 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 5.
На фиг. 21 представлена диаграмма ПРД высокого разрешения аморфной формы 6.
На фиг. 22 представлена термограмма ДСК аморфной формы 6.
На фиг. 23 представлена термограмма ТГА аморфной формы 6.
На фиг. 24 представлен график изотермы ГСП аморфной формы 6.
На фиг. 25 представлена диаграмма ПРД низкого разрешения кристаллической формы 7.
На фиг. 26 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 7.
На фиг. 27 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 7.
На фиг. 28 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 7.
На фиг. 29 представлена диаграмма ПРД высокого разрешения кристаллической формы 8.
На фиг. 30 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 8.
На фиг. 31 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 8.
На фиг. 32 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 8.
На фиг. 33 представлена диаграмма ПРД высокого разрешения кристаллической формы 9.
На фиг. 34 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 9.
На фиг. 35 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 9.
На фиг. 36 представлена диаграмма ПРД низкого разрешения кристаллической формы 10.
На фиг. 37 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 10.
На фиг. 38 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 10.
На фиг. 39 представлена диаграмма ПРД низкого разрешения кристаллической формы 11.
На фиг. 40 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 11.
На фиг. 41 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 11.
На фиг. 42 представлена диаграмма ПРД кристаллической формы 12.
На фиг. 43 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 12.
На фиг. 44 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 12.
На фиг. 45 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 12.
На фиг. 46 представлена диаграмма ПРД кристаллической формы 13.
На фиг. 47 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 13.
На фиг. 48 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 13.
На фиг. 49 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 13.
На фиг. 50 представлена диаграмма ПРД кристаллической формы 14.
На фиг. 51 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 14.
На фиг. 52 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 14.
На фиг. 53 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 14.
На фиг. 54 представлена диаграмма ПРД кристаллической формы 15.
На фиг. 55 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 15.
На фиг. 56 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 15.
На фиг. 57 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 15.
На фиг. 58 представлена диаграмма ПРД кристаллической формы 16.
На фиг. 59 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 16.
На фиг. 60 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 16.
На фиг. 61 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 16.
На фиг. 62 представлена диаграмма ПРД кристаллической формы 17.
На фиг. 63 представлена термограмма ДСК кристаллической формы 17.
На фиг. 64 представлена термограмма ТГА кристаллической формы 17.
На фиг. 65 представлен график изотермы ГСП кристаллической формы 17.
На фиг. 66 представлены взаимопревращения между гидрохлоридными формами соединения 1.
- 2 032291
Подробное описание изобретения
В одном из вариантов реализации в настоящем документе описано химическое соединение, представляющее собой цитрат 6-((1В,28)-2-аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)она, который является, по существу, кристаллическим и характеризуется диаграммой порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), полученной с применением излучения СиКа, содержащей пики при углах 2θ 9,4, 16,6, 17,4, 18,9 и 19,2°±0,2°. Указанное соединение эффективно в качестве ингибитора селезеночной тирозинкиназы (8УК) ίη νίΐτο и ίη νίνο и может быть пригодно для лечения расстройств клеточной пролиферации (например, рака).
Термин околов контексте настоящего документа означает приблизительно, примерно, грубо или ориентировочно. При использовании термина околов отношении числового диапазона он модифицирует указанный диапазон, расширяя его границы выше и ниже указанных далее числовых значений. Если не указано иное, термин околоиспользован в настоящем документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения в пределах 10%.
Если не указано иное, термины включаети включая и т.п. подразумеваются не ограничивающими. Например, включаяозначает включая, но не ограничиваясь этим, если не указано иное.
В некоторых соединениях, описанных в настоящем документе, при указании относительной стереохимии диастереомерная чистота такого соединения может составлять по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99%. В данном контексте термин диастереомерная чистотаотносится к количеству соединения, имеющего изображенную относительную стереохимию, выраженному в процентах от общего количества всех присутствующих диастереомеров.
В некоторых вариантах реализации, описанных в настоящем документе, энантиомерная чистота соединения может составлять по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5% или по меньшей мере 99,9%. В данном контексте термин энантиомерная чистотаотносится к количеству соединения, имеющего изображенную абсолютную стереохимию, выраженному в процентах от общего количества изображенного соединения и его энантиомера.
Методы определения диастереомерной и энантиомерной чистоты хорошо известны в данной области техники. Диастереомерная чистота может быть определена любым аналитическим методом, обеспечивающим возможность количественного различия между соединением и его диастереомерами. Примеры подходящих аналитических методов включают, без ограничения, спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР), газовую хроматографию (ГХ) и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Таким же образом, энантиомерная чистота может быть определена любым аналитическим методом, обеспечивающим возможность количественного различия между соединением и его энантиомером. Примеры подходящих аналитических методов включают, но не ограничиваются ими, ГХ или ВЭЖХ с применением хирального материала для наполнения колонки. Энантиомеры также могут быть различимы с помощью ЯМР, если их сначала дериватизировать оптически обогащенным дериватизирующим агентом, например кислотой Мошера.
В данном контексте кристаллическоеотносится к твердому веществу, в котором составляющие атомы, молекулы или ионы упакованы в регулярно упорядоченной, повторяющейся трехмерной структуре, имеющей химическую структуру с высокой степенью упорядоченности. В частности, кристаллическое химическое соединение (например, фармацевтически приемлемая соль) может быть получено в виде одной или более кристаллических форм. Для целей настоящей заявки термины кристаллическая формаи полиморфявляются синонимами; указанные термины определяют различие между кристаллами, которые обладают различными свойствами (например, различные диаграмма ПРД и/или различные результаты сканирования ДСК). Псевдополиморфы, как правило, представляют собой различные сольваты материала и, следовательно, их свойства отличаются друг от друга. Таким образом, каждый отдельный полиморф и псевдополиморф в настоящем документе считают отдельной кристаллической формой.
По существу, кристаллическоеотносится к химическому соединению, которое является кристаллическим по меньшей мере на определенный массовый процент. Определенные массовые проценты включают 50, 60, 70, 75, 80, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 и 99,9%. В некоторых вариантах реализации, по существу, кристаллическое относится к химическому соединению, которое является кристаллическим по меньшей мере на 70%. В некоторых вариантах реализации, по существу, кристаллическое относится к химическому соединению, которое является кристаллическим по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах реализации, по существу, кристаллическое относится к химическому соединению, которое является кристаллическим по меньшей мере на 85%. В некоторых вариантах реализации, по существу, кристаллическое относится к химическому соединению, которое является кристаллическим по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах реализации, по существу, кристаллическое относится к химическому соединению, которое является кристаллическим по меньшей мере на 95%.
Термин смесьотносится к объединенным компонентам смеси независимо от фазового состояния комбинации (например, жидкость или жидкость/кристаллическое вещество).
Термин затравкаотносится к добавлению кристаллического материала к раствору или смеси для инициации кристаллизации.
- 3 032291
В некоторых вариантах реализации химическое соединение, содержащее кристаллическую форму, описанную в настоящем документе, по существу, не содержит аморфных форм указанного химического соединения, при этом, по меньшей мере, частичный массовый процент химического соединения является кристаллическим. В некоторых таких вариантах реализации химическое соединение является по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 87%, по меньшей мере на 88%, по меньшей мере на 89%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99%, по меньшей мере на 99,5% или по меньшей мере на 99,9% кристаллическим. Если определенный массовый процент химического соединения является кристаллическим, то остальная часть химического соединения представляет собой аморфный материал.
В некоторых вариантах реализации химическое соединение, содержащее кристаллическую форму, описанную в настоящем документе, по существу, не содержит других химических соединений данного химического соединения (например, других полиморфов или аморфного материала), при этом указанное химическое соединение представляет собой, по меньшей мере, определенный массовый процент конкретной кристаллической формы. В некоторых таких вариантах реализации химическое соединение содержит по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99,5% или по меньшей мере 99,9% конкретной кристаллической формы. Если определенный массовый процент химического соединения представляет собой установленную кристаллическую форму, то остальная часть химического соединения может представлять собой некоторую комбинацию аморфного материала и одной или более других кристаллических форм химического соединения, кроме указанной конкретной кристаллической формы. В некоторых вариантах реализации химическое соединение представляет собой по меньшей мере 90 мас.% конкретной кристаллической формы. В некоторых вариантах реализации химическое соединение представляет собой по меньшей мере 95 мас.% конкретной кристаллической формы. В некоторых вариантах реализации химическое соединение представляет собой по меньшей мере 85 мас.% конкретной кристаллической формы. В некоторых вариантах реализации химическое соединение представляет собой по меньшей мере 80 мас.% конкретной кристаллической формы.
В некоторых вариантах реализации химическое соединение, содержащее кристаллическую форму, описанную в настоящем документе, не является гигроскопичным или является не гигроскопичным. В некоторых таких вариантах реализации сорбция воды при относительной влажности (ОВ) 90% составляет менее около 0,5%, менее около 0,4%, менее около 0,3% или менее около 0,2%, как показано на графике изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП). В некоторых таких вариантах реализации химическое соединение, содержащее кристаллическую форму, описанную в настоящем документе, демонстрирует увеличение массы менее чем на около 0,5%, менее чем на около 0,4%, менее чем на около 0,3% или менее чем на около 0,2% при повышении ОВ от около 0% до около 90%, как показано на графике изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП). В некоторых вариантах реализации диаграмма ПРД химического соединения, содержащего кристаллическую форму, описанную в настоящем документе, является, по существу, неизменной после анализа сорбции влаги.
Если не указано иное, то если конкретная кристаллическая форма химического соединения идентифицирована с использованием одного или более пиков ПРД, выраженных в углах 2θ, то каждое из значений 2θ следует понимать как данное значение ±0,2°.
В тексте настоящего описания и в формуле изобретения, если кристаллическая форма химического соединения идентифицирована с использованием одной или более температур на профиле ДСК (например, начала эндотермического перехода, плавления и т.д.), то каждое из температурных значений следует понимать как данное значение ±2°С.
Твердые формы.
Форма 1.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы (форма 1) цитрата 6-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)она (цитрата соединения 1).
На фиг. 1 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 1, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 1, включают пики, перечисленные в табл. 1.
- 4 032291
Угол 2-Тета ° Интенсивно
сть, %
4, 68 9,8
9, 39 100,0
10,29 4,4
10,72 3,8
12,96 7,3
13,84 8,0
14,09 5,5
16,07 3,1
16,58 24,7
16,89 4,7
17,35 24,3
18,40 8,8
18,88 24,3
Таблица 1
Угол 2-Тета 0 Интенсивно сть, %
19, 21 22,6
19, 70 2,0
20, 65 16,1
21, 15 4,5
21, 49 3, 0
22,96 9, 7
23,27 5,7
23, 60 5,7
24,19 2,5
24,52 4,5
24, 97 6, 7
25,26 3,7
В некоторых вариантах реализации форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 9,4, 16,6, 17,4, 18,9 и 19,2°. В некоторых вариантах реализации форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2 и 20,7°. В некоторых вариантах реализации форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 4,7, 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2, 20,7 и 23,0°. В некоторых вариантах реализации форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 4,7, 9,4, 13,0, 13,8, 14,1,
16,6, 17,4, 18,4, 18,9, 19,2, 20,7, 23,0, 23,3, 23,6 и 25,0°. В некоторых вариантах реализации форма 1 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 1.
На фиг. 2 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 1. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 2 представлено эндотермическое событие с началом при около 233,4°С и пиком при около 242,2°С. В некоторых вариантах реализации форма 1 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 2.
На фиг. 3 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 1. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 3 показано отсутствие существенной потери массы при нагревании образца, что позволяет предположить, что форма 1 не является сольватированной. На фиг. 3 показано также начало разложения формы 1 при около 226,9°С. В некоторых вариантах реализации форма 1 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 3.
На фиг. 4 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 1. ГСП демонстрирует отклонение менее 0,3% мас./мас., указывая на то, что форма 1 не является гигроскопичной при воздействии влаги. В некоторых вариантах реализации форма 1 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 4.
В некоторых вариантах реализации форма 1 представляет собой моноклинную кристаллическую форму. В некоторых вариантах реализации форма 1 принадлежит к пространственной группе Р21. В некоторых вариантах реализации форма 1 имеет следующие размеры элементарной ячейки: а=9,35(3)А, Ь=6,697(17)А, с=18,79(5)А; α=90°, β=92,90°, γ=90°.
В настоящем документе представлено описание других твердых форм соединения 1 с целью сравнения с формой 1.
Форма 2.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания аморфной формы цитрата соединения 1 (форма 2).
На фиг. 5 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 2, полученная с применением излучения СиКа. В некоторых вариантах реализации форма 2 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 5.
На фиг. 6 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 2. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. В некоторых вариантах реализации форма 2 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 4.
На фиг. 7 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 2. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 7 показано, что форма 2 содержит приблизительно 3,3% воды. В некоторых вариантах реализации форма 2 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 7.
На фиг. 8 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 2. ГСП демонстрирует, что форма 2 адсорбирует влагу в диапазоне относительной влажности (ОВ) 40-80% и подвергается событию кристаллизации при ОВ выше 80%. Событие кристаллизации сопровождается потерей массы 7% при ОВ между 80 и 90%. В некоторых вариантах реализации форма 2 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 8.
- 5 032291
Форма 3.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы дигидрата гидрохлорида соединения 1 (форма 3).
На фиг. 9 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 3, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 9, включают пики, перечисленные в табл. 2.
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
7, 62 100,0
10,21 4,4
11,30 8,8
11,69 1,7
12,40 16, 1
13,27 0,8
15,24 10,5
16,34 23, 9
16, 69 1,8
16, 93 2,8
19,07 3,1
19, 60 1,2
19,88 1,5
Таблица 2
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
20, 48 5,0
20, 99 5,6
21,24 10,8
21,59 3, 0
22,73 3, 9
22, 93 1,3
23, 43 12,6
23, 91 2,3
24, 63 3, 0
24, 96 1,5
25,18 4,0
25,82 2,7
В некоторых вариантах реализации форма 3 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,6, 12,4, 15,2, 16,3, 21,2 и 23,4°. В некоторых вариантах реализации форма 3 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,6, 11,3, 12,4, 15,2, 16,3, 20,1, 21,2 и 23,4°. В некоторых вариантах реализации форма 3 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 9.
На фиг. 10 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 3. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 10 представлено эндотермическое событие с началом при около 98,3°С и пиком при около 124,6°С, а также фазовый переход между твердыми фазами при около 290°С. В некоторых вариантах реализации форма 3 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 10.
На фиг. 11 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 3. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 11 показана потеря массы около 8,4%, что позволяет предположить, что форма 3 представляет собой дигидрат. На фиг. 11 показан также фазовый переход между твердыми фазами при около 290°С. В некоторых вариантах реализации форма 3 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 11. Измерения по методу Карла Фишера демонстрируют содержание воды около 8,4%, дополнительно свидетельствуя, что потеря массы, наблюдаемая на профиле ТГА, обусловлена потерей воды, и что форма 3 представляет собой дигидрат.
На фиг. 12 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 3. ГСП демонстрирует, что форма 3 подвергается дегидратации при ОВ менее 20%. При ОВ 0-20% наблюдали изменение массы около 6,5%, что указывает на возможность удаления воды из кристаллической решетки. В некоторых вариантах реализации форма 3 может подвергаться дегидратации до моногидрата. В некоторых вариантах реализации форма 3 может подвергаться дегидратации до безводной формы. В некоторых вариантах реализации форма 3 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 12.
Форма 4.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы гидрохлорида соединения 1 (форма 4).
На фиг. 13 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 4, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 13, включают пики, перечисленные в табл. 3.
- 6 032291
Угол 2-Тета ° Интенсивность, %
6, 81 100,0
9, 94 8,4
13,54 3,0
13,79 1,6
14,10 1,6
16,44 30,2
16,89 3,5
15,82 2,2
18,33 9,1
18,63 3,2
18,94 1,5
19,34 3,3
19,84 3,3
11,54 1,0
Таблица 3
Угол 2-Тета ° Интенсивность, %
20,34 1, 9
20,58 5,4
20, 98 2,7
21,24 1, 1
22,37 1, 8
23, 08 5,6
23, 40 2,0
23, 84 3, 4
24,63 3, 4
24,78 3, 6
24,99 2,7
25,24 1, 4
25,63 7,9
В некоторых вариантах реализации форма 4 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,8, 9,9, 16,4, 18,3, 20,6, 23,1 и 25,6°. В некоторых вариантах реализации форма 4 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,8, 9,9, 16,4, 16,9, 18,3,
18,6, 19,3, 19,8, 20,6, 23,1, 23,8, 24,6, 24,8 и 25,6°. В некоторых вариантах реализации форма 4 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 13.
На фиг. 14 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 4. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 14 представлено экзотермическое событие при около 353°С. В некоторых вариантах реализации форма 4 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 14.
На фиг. 15 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 4. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 15 показано начало разложения при около 347°С. В некоторых вариантах реализации форма 4 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 15.
На фиг. 16 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 4. ГСП демонстрирует, что форма 4 не является гигроскопичной при воздействии влаги. В некоторых вариантах реализации форма 4 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 16.
Форма 5.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы гидрохлорида соединения 1 (форма 5).
На фиг. 17 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 5, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 17, включают пики, перечисленные в табл. 4.
Угол 2-Тета ° Интенсивность, %
6, 65 100, 0
9,89 13, 6
14,09 20,2
15,51 2,9
15,91 5,4
16,26 27,0
16,89 17,1
18,29 29,2
18,64 9,8
18,93 3,4
19,79 4,4
20,54 12,3
Таблица 4
Угол 2-Тета ° Интенсивность, %
20,89 4,8
21,19 3,8
22,95 9,7
23,43 9,7
23,74 5,7
24,11 4,7
24,97 63,5
25,83 65,4
26,79 6, 9
27,49 15,4
28,33 6, 6
В некоторых вариантах реализации форма 5 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,7, 14,1, 16,3, 18,3, 25,0 и 25,8°. В некоторых вариантах реализации форма 5 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,7, 9,9, 14,1, 16,3, 16,9, 18,3, 20,5, 25,0, 25,8 и 27,5°. В некоторых вариантах реализации форма 5 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,7, 9,9, 14,1, 16,3, 16,9, 18,3, 18,6, 20,5, 23,0, 23,4, 25,0, 25,8 и 27,5°. В некоторых вариантах реализации форма 5 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 17.
На фиг. 18 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 5. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 18 представлено событие плавления при около 334°С. В некоторых вариантах реализации форма 5 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 18.
На фиг. 19 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 5. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изме
- 7 032291 нения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 19 показано начало разложения при около 335°С. В некоторых вариантах реализации форма 5 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 19.
На фиг. 20 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 5. ГСП демонстрирует, что форма 5 не является гигроскопичной при воздействии влаги. В некоторых вариантах реализации форма 5 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 20.
Форма 6.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания аморфной формы гидрохлорида соединения 1 (форма 6).
На фиг. 21 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 6, полученная с применением излучения СиКа. В некоторых вариантах реализации форма 6 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 21.
На фиг. 22 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 6. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 22 представлена широкая экзотерма при около 241°С. В некоторых вариантах реализации форма 6 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 22.
На фиг. 23 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 6. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 23 показана потеря массы 8,5% до начала разложения при около 300°С. В некоторых вариантах реализации форма 6 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 23.
На фиг. 24 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 6. ГСП демонстрирует поглощение 5% мас./мас. воды в диапазоне ОВ 40-60% и потерю массы 3% в диапазоне ОВ 70-90%. В некоторых вариантах реализации форма 6 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 24.
Форма 7.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы гидрохлорида соединения 1 (форма 7).
На фиг. 25 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 7, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 25, включают пики, перечисленные в табл. 5.
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
7,07 70,3
8, 62 22,4
14,18 100,0
15,25 31,3
15,76 70,3
16,18 37,5
17,04 45,2
17,51 35,2
18,90 31, 9
19,55 99, 9
20,90 96, 7
Таблица 5
Угол 2-Тета 0 Интенсивно сть, %
21, 16 74,0
21,72 45,7
22,18 56,0
22,78 54,3
23,56 49,8
25,17 80,1
26, 15 57,3
27,75 55,8
28,41 98,8
29, 72 53,5
В некоторых вариантах реализации форма 7 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,1, 14,2, 15,8, 19,6, 20,9, 21,2, 22,2, 22,8, 25,2, 26,2, 27,8, 28,4 и 29,7°. В некоторых вариантах реализации форма 7 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,1, 14,2, 15,3, 15,8, 16,2, 17,0, 17,5, 18,9, 19,6, 20,9, 21,2, 21,7, 22,2, 22,8, 23,6, 25,2, 26,2, 27,8, 28,4 и 29,7°. В некоторых вариантах реализации форма 7 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 25.
На фиг. 26 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 7. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 26 показан экзотермический фазовый переход между твердыми фазами при 305°С. Наблюдали разложение при около 340°С. В некоторых вариантах реализации форма 7 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 26.
На фиг. 27 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 7. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 27 показано начало разложения при около 343°С. В некоторых вариантах реализации форма 7 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 27.
На фиг. 28 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 7. ГСП
- 8 032291 демонстрирует, что форма 7 поглощает 10,5% воды, что позволяет предположить, что форма 7 подвергается гидратации до 2,5-эквивалентного гидрата. В некоторых вариантах реализации форма 7 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 28.
Форма 8.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы гидрата гидрохлорида соединения 1 (форма 8).
На фиг. 29 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 8, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 29, включают пики, перечисленные в табл. 6.
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
8,09 100,0
10,81 4,6
14,16 8,7
14,58 17, 6
16,30 27,2
16,59 17, 9
18,02 7,5
18,67 10, 4
19,13 13, 1
20,46 10, 1
Таблица 6
Угол 2-Тета 0 Интенсивно сть, %
21, 85 8, 1
22,41 3, 6
24,78 10,6
25,17 16, 6
26, 11 19,1
27,47 4, 8
27, 96 8, 1
28,51 6, 3
29, 36 8,2
29, 81 7,2
В некоторых вариантах реализации форма 8 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 8,1, 14,6, 16,3, 16,6 и 26,1°. В некоторых вариантах реализации форма 8 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 8,1, 14,6, 16,3, 16,6, 18,7, 19,1, 20,5, 24,8, 25,2 и 26,1°. В некоторых вариантах реализации форма 8 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 29.
На фиг. 30 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 8. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 30 показана широкая эндотерма, связанная с потерей воды, и экзотермический фазовый переход между твердыми фазами при около 280°С. Наблюдали разложение при около 340°С. В некоторых вариантах реализации форма 8 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 30.
На фиг. 31 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 8. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 31 показана потеря массы около 4,1%, связанная с потерей воды. Начало разложения наблюдали при около 342°С. В некоторых вариантах реализации форма 8 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 31.
На фиг. 32 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 8. ГСП демонстрирует, что форма 8 имеет минимальное изменение массы в диапазоне ОВ от 10 до 90%. В некоторых вариантах реализации форма 8 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 32.
Форма 9.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы гидрата гидрохлорида соединения 1 (форма 9).
На фиг. 33 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 9, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 33, включают пики, перечисленные в табл. 7.
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
5,81 100,0
9, 28 24,2
10,71 8,0
11,23 8,2
11,72 10,3
13,11 10, 1
13,34 6,5
14,71 15,3
15,29 19, 7
18,21 7,3
18,70 16, 4
19,54 27, 9
21,10 6,1
Таблица 7
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
21, 68 7,1
23, 47 8,6
24,18 6, 9
24,48 4,8
25,00 9, 0
25,71 28,2
26, 42 20,4
28,47 5,5
29, 54 4,8
30,58 7,8
30, 90 9, 2
31,39 14,1
В некоторых вариантах реализации форма 9 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 5,8, 9,3, 19,5, 25,7 и 26,4°. В некоторых вариантах реализации форма 9 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 5,8, 9,3, 11,7, 13,1, 14,7, 15,3,
18,7, 19,5, 25,7, 26,4 и 31,4°. В некоторых вариантах реализации форма 9 характеризуется, по существу,
- 9 032291 такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 33.
На фиг. 34 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 9. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 34 показана широкая эндотерма, связанная с потерей воды. В некоторых вариантах реализации форма 9 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 34.
На фиг. 35 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 9. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 35 показана потеря массы 6%, связанная с потерей воды (1,5 мол. экв.). Начало разложения наблюдали при около 333°С. В некоторых вариантах реализации форма 9 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 35.
Форма 10.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы гидрата гидрохлорида соединения 1 (форма 10).
На фиг. 36 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 10, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 36, включают пики, перечисленные в табл. 8.
Угол 2-Тета 0 Интенсивно сть, %
7, 69 100,0
8,46 26, 2
10,30 12,8
11,46 37,6
12,54 57, 9
13,45 13, 6
15,42 33, 9
16,11 26, 2
16,51 68,3
17,08 44,7
19,36 23, 1
19,87 29, 7
Таблица 8
Угол 2-Тета 0 Интенсивно сть, %
21,25 92,4
21, 80 43,3
23, 00 57,9
23, 60 65,0
24,88 62,2
25,39 96,0
25,70 75,4
26, 32 57,3
26, 83 57,0
28,14 45,2
28, 67 40,7
29, 34 52,9
В некоторых вариантах реализации форма 10 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,7, 12,5, 16,5, 21,3, 23,0, 23,6, 24,9, 25,4, 25,7, 26,3, 26,8 и 29,3°. В некоторых вариантах реализации форма 10 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,7, 8,5, 11,5, 12,5, 15,4, 16,1, 16,5, 17,1, 19,9, 21,3, 21,8, 23,0, 23,6, 24,9, 25,4, 25,7, 26,3, 26,8, 28,1, 28,7 и 29,3°. В некоторых вариантах реализации форма 10 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 36.
На фиг. 37 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 10. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. В некоторых вариантах реализации форма 10 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 37.
На фиг. 38 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 10. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. В некоторых вариантах реализации форма 10 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 38.
Форма 11.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы гидрата гидрохлорида соединения 1 (форма 11).
На фиг. 39 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 11, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 36, включают пики, перечисленные в табл. 9.
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
7, 67 66, 9
8, 42 92,1
10,17 12, 6
11,30 21,3
12,43 26, 4
13,61 15,7
15,29 24,7
15,91 56, 8
16,47 41,0
16, 91 49,2
19,10 31,5
Таблица 9
Угол 2-Тета 0 Интенсивно сть, %
19, 88 54,7
21, 16 58,4
21, 69 36,0
22,87 48,6
23,31 50,0
23, 96 38,2
24,78 66, 9
25,24 100, 0
26, 13 86,0
27,46 60,9
В некоторых вариантах реализации форма 11 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,7, 8,4, 15,9, 19,9, 21,2, 23,3, 24,8, 25,2, 26,1 и 27,5°. В некоторых вариантах реа- 10 032291 лизации форма 11 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,7,
8,4, 12,4, 15,9, 16,5, 16,9, 19,9, 21,2, 21,7, 22,9, 23,3, 24,0, 24,8, 25,2, 26,1 и 27,5°. В некоторых вариантах реализации форма 11 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 39.
На фиг. 40 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 11. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. В некоторых вариантах реализации форма 11 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 40.
На фиг. 41 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 11. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. В некоторых вариантах реализации форма 11 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 41.
Форма 12.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы свободного основания соединения 1 (форма 12).
На фиг. 42 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 12, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 42, включают пики, перечисленные в табл. 10.
Таблица 10
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
4,4 17,8
4, 8 15, 6
6, 8 100,0
9, 2 72,3
11,3 19,3
13,3 10,3
14,5 15,1
16,3 44, 8
16,7 44,6
17,4 18, 6
18,6 45,2
19, 6 5,1
20,6 6,5
21,5 6,0
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
22,3 9,4
22, 9 9,3
23,5 14,0
25, 9 51,1
26, 8 38,8
27, 9 18,9
28,4 10,6
29,4 10,1
30, 4 5,6
31, 0 5,1
38,2 4,8
40, 0 3,6
40,5 4,4
В некоторых вариантах реализации форма 12 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,8, 9,2, 16,3, 16,7, 18,6, 25,9 и 26,8°. В некоторых вариантах реализации форма 12 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,8, 9,2, 11,3, 16,3,
16,7, 17,4, 18,6, 25,9, 26,8 и 27,9°. В некоторых вариантах реализации форма 12 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 42.
На фиг. 43 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 12. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 43 представлено эндотермическое событие с началом при около 226,5°С и пиком при около 228,4°С. В некоторых вариантах реализации форма 12 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 43.
На фиг. 44 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 12. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 44 показана потеря массы 1,0% до 70°С, что соответствует 0,04 экв. метил-трет-бутилового эфира. В некоторых вариантах реализации форма 12 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 44.
На фиг. 45 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 12. ГСП демонстрирует, что форма 12 имеет изменение массы около 6% в диапазоне ОВ от 0 до 90%. При ОВ в диапазоне от 40 до 60% наблюдали гистерезис, что позволяет предположить возможное превращение в гидрат. В некоторых вариантах реализации форма 12 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 45.
Форма 13.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы свободного основания соединения 1 (форма 13).
На фиг. 40 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 13, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 46, включают пики, перечисленные в табл. 11.
- 11 032291
Таблица 11
В некоторых вариантах реализации форма 13 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 9,4, 13,9, 16,5, 18,5, 18,8, 19,3, 21,4, 23,0, 23,3, 23,9 и 27,0°. В некоторых вариантах реализации форма 13 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих
9,4, 13,9, 16,1, 16,5, 18,5, 18,8, 19,1, 19,3, 19,6, 21,4, 23,0, 23,3, 23,9, 26,5, 27,0 и 30,6°. В некоторых вариантах реализации форма 13 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 46.
На фиг. 47 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 13. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 47 представлено эндотермическое событие с началом при около 163,6°С и эндотермическое событие с началом при около 228,2°С. В некоторых вариантах реализации форма 13 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 47.
На фиг. 48 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 13. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 48 показана потеря массы около 1,8% от 150 до 190°С. В некоторых вариантах реализации форма 13 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 48.
На фиг. 49 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 13. ГСП демонстрирует, что форма 13 имеет общее изменение массы менее 0,6% в диапазоне ОВ от 0 до 90%, что позволяет предположить, что форма 13 не является гигроскопичной при воздействии влаги. В некоторых вариантах реализации форма 13 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 49.
Форма 14.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы полугидрата свободного основания соединения 1 (форма 14).
На фиг. 50 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 14, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 50, включают пики, перечисленные в табл. 12.
- 12 032291
Таблица 12
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
6,7 100,0
7,7 5,1
8, 6 4,1
9,0 4,5
9,4 3,8
11,3 9,2
12,1 3,2
12,9 4,8
13,5 3,0
14,0 5,0
14,5 3,9
14,9 5,0
15,6 2,7
16,4 27,2
16, 9 4,3
17,6 5,6
18,0 12, 9
18,6 10, 9
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
19, 9 2,4
20,3 4,0
21, 4 3,3
21,7 2,1
22,4 4,0
22, 9 2,8
23,3 2,3
24,0 2,6
25,1 2,8
25,8 31,8
26, 2 10,7
27,1 8,4
27,9 2,4
28,7 3,5
30, 8 1,7
31,3 1,5
36, 5 1,3
41, 0 1,4
18,9 2,7
19,3 5,3
41,3 1,1
В некоторых вариантах реализации форма 14 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,7, 16,4, 18,0, 18,6, 25,8 и 26,2°. В некоторых вариантах реализации форма 14 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,7, 7,7, 11,3, 14,0, 14,9,
16,4, 17,6, 18,0, 18,6, 19,3, 25,8, 26,2 и 27,1°. В некоторых вариантах реализации форма 14 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 50.
На фиг. 51 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 14. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 51 представлено эндотермическое событие десольватации с началом при около 55,4°С и резкое эндотермическое событие плавления с началом при около 227,7°С. В некоторых вариантах реализации форма 14 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 51.
На фиг. 52 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 14. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 52 показана потеря массы 3,0% от 40 до 130°С, при этом 2,9% потери массы обусловлено потерей воды, позволяя предположить, что форма 14 представляет собой полугидрат. В некоторых вариантах реализации форма 14 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 52. Измерения по методу Карла Фишера демонстрируют содержание воды около 2,7%, дополнительно свидетельствуя, что потеря массы, наблюдаемая на профиле ТГА, обусловлена потерей воды, и что форма 14 представляет собой полугидрат.
На фиг. 53 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 14. ГСП демонстрирует, что форма 14 имеет общее изменение массы 1,5% в диапазоне ОВ от 0 до 90%. В некоторых вариантах реализации форма 14 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 53.
Форма 15.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы моногидрата свободного основания соединения 1 (форма 15).
На фиг. 54 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 15, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 54, включают пики, перечисленные в табл. 13.
- 13 032291
Таблица 13
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
6, 8 3,3
8,1 1,7
9,3 52,0
9,6 2,8
9,8 2,4
11,0 7,0
14,2 1,5
14,6 5,7
15,4 1,6
16,3 1,3
17,8 2,1
18,1 1,3
18,4 4,3
18,7 100,0
19,1 3,6
19,3 2,1
19, 6 6,7
20,3 3,6
21,1 2,0
22,1 1,6
22,2 1,7
22,6 2,8
23,6 15,1
23,9 2,8
24,6 1,3
25,8 1,5
Угол 2-Тета 0 Интенсивно сть, %
26, 0 2,5
26,2 3,5
26, 4 11,0
26,7 2,4
27,3 1,5
27, 6 0, 9
28,2 3,6
28,7 1, о
29, 2 1,0
29,5 1,2
30, 4 1,3
31, 0 2,1
31,3 1, 9
31,5 1,2
31,9 0,9
32,3 3,0
32,6 1,7
32,9 1,5
35,3 0, 8
37,9 0,9
38,3 2,3
38,8 0,9
39, 2 1,5
39,7 1,4
40, 9 0, 9
41,1 0,9
В некоторых вариантах реализации форма 15 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 9,3, 18,7, 23,6 и 26,4°. В некоторых вариантах реализации форма 15 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 9,3, 14,6, 18,7, 23,6 и 26,4°. В некоторых вариантах реализации форма 15 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 54.
На фиг. 55 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 15. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 55 представлено эндотермическое событие десольватации с началом при около 110,2°С и резкое эндотермическое событие плавления с началом при около 225,1°С. В некоторых вариантах реализации форма 15 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 55.
На фиг. 56 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 15. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 50 показана потеря массы 5,0% от 60 до 180°С, при этом 4,5% обусловлено потерей воды, позволяя предположить, что форма 15 представляет собой моногидрат. В некоторых вариантах реализации форма 15 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 56. Измерения по методу Карла Фишера демонстрируют содержание воды около 3,6%, дополнительно свидетельствуя, что потеря массы, наблюдаемая на профиле ТГА, обусловлена потерей воды, и что форма 15 представляет собой моногидрат.
На фиг. 51 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 15. ГСП демонстрирует, что форма 15 имеет общее изменение массы 2,0% в диапазоне ОВ от 0 до 90%. В некоторых вариантах реализации форма 15 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 51.
Форма 16.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы тригидрата свободного основания соединения 1 (форма 16).
На фиг. 58 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 16, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 58, включают пики, перечисленные в табл. 14.
- 14 032291
Таблица 14
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
7,8 100,0
8,5 17, 6
12,9 1,7
14,4 19, 4
15,0 0,8
15,4 25,8
18,2 5,2
20,0 2,0
20,2 5,7
21,4 11,4
21,6 9,4
22,5 3,1
23,5 20, 9
23,8 1,8
25,3 1,0
25,8 6,2
26,1 2,1
26, 6 1,5
26, 9 4,5
27,3 5,8
27,6 7,3
28,9 1,4
29,1 2,1
29,4 1,2
29,7 1,3
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
30,3 1,4
30,5 1,2
31,2 2,7
31,5 1,6
31, 8 1,9
33, 0 4,6
33, 1 3,9
33, 6 1,0
33, 8 1,0
34,2 0, 6
35,1 1,4
35,5 1,0
36, 0 0,9
36, 5 0, 8
36, 8 2,1
37,1 0,7
37,5 0,7
37,8 0,7
38,7 0,5
39, 1 1,0
39,3 1,9
39, 5 1,4
40, 6 2,0
41, 4 0,7
41,7 0, 8
В некоторых вариантах реализации форма 16 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,8, 8,5, 14,4, 15,4 и 23,5°. В некоторых вариантах реализации форма 16 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 7,8, 8,5, 14,4, 15,4, 21,4, 21,6 и 23,5°. В некоторых вариантах реализации форма 16 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 58.
На фиг. 59 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 16. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 59 представлены перекрывающиеся эндотермы с началом при около 37,4°С, широкая эндотерма с началом при около 190,1°С и резкое эндотермическое событие при около 228,1°С, связанное с плавлением. В некоторых вариантах реализации форма 16 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 59.
На фиг. 60 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 16. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 60 показана потеря массы 13,1% от 40 до 85°С, позволяя предположить, что форма 16 представляет собой тригидрат. В некоторых вариантах реализации форма 16 характеризуется по существу таким профилем ТГА, как показано на фиг. 60. Измерения по методу Карла Фишера демонстрируют содержание воды около 13,3%, дополнительно свидетельствуя, что потеря массы, наблюдаемая на профиле ТГА, обусловлена потерей воды, и что форма 16 представляет собой тригидрат.
На фиг. 61 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 16. ГСП демонстрирует дегидратацию при ОВ менее 30%. В некоторых вариантах реализации форма 16 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 61.
Форма 17.
В настоящем документе предложен набор характеристической информации для описания кристаллической формы моногидрата свободного основания соединения 1 (форма 17).
На фиг. 62 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 17, полученная с применением излучения СиКа. Пики, указанные на фиг. 56, включают пики, перечисленные в табл. 15.
- 15 032291
Таблица 15
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
6, 7 11, 4
7, 1 3,7
θ, 1 5,7
10,0 3,1
11,8 3,5
12,5 100,0
13,5 1,9
14,3 1,9
16,2 3,8
17,0 2,5
17,3 9,1
18,0 6,3
18,2 10, 1
18,7 1,4
19,2 1,7
19,3 1,7
19,5 1,9
20,1 6,2
20,3 11,7
20,7 4,8
21,2 2,5
21,4 3,5
Угол 2-Тета ° Интенсивно сть, %
21, 6 2,8
21, 9 2,5
23, 8 10,5
24,1 12,7
24,7 25,4
25,7 9, 8
27,2 8, 0
28,9 6, 8
29, 0 7, 6
29, 3 18,8
30,2 3,7
30, 9 4,5
31, б 2,8
32,3 2,0
34,2 2,8
34,3 2,8
35,3 3,7
35,7 1, 9
36, 1 2,0
40, 1 2,7
40,7 2,1
41,2 1, 8
В некоторых вариантах реализации форма 17 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,7, 12,5, 18,2, 20,3, 23,8, 24,1, 24,7 и 29,3°. В некоторых вариантах реализации форма 17 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ, составляющих 6,7, 12,5, 17,3, 18,2, 20,3, 23,8, 24,1, 24,7, 25,7 и 29,3°. В некоторых вариантах реализации форма 17 характеризуется, по существу, такой диаграммой ПРД, как показано на фиг. 62.
На фиг. 63 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 17. На термограмме ДСК нанесена зависимость теплового потока от температуры образца, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 63 представлено эндотермическое событие с началом при около 37°С, затем вторая эндотерма с началом при около 78°С и резкое эндотермическое событие при около 228°С, связанное с плавлением. В некоторых вариантах реализации форма 17 характеризуется, по существу, таким профилем ДСК, как показано на фиг. 63.
На фиг. 64 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 17. На термограмме ТГА нанесена зависимость процентной потери массы образца от температуры, при этом скорость изменения температуры составляет около 10°С/мин. На фиг. 64 показана потеря массы 5,1% от комнатной температуры до 170°С, позволяя предположить, что форма 17 представляет собой моногидрат. В некоторых вариантах реализации форма 17 характеризуется, по существу, таким профилем ТГА, как показано на фиг. 64. Измерения по методу Карла Фишера демонстрируют содержание воды около 6,5%, дополнительно свидетельствуя, что потеря массы, наблюдаемая на профиле ТГА, обусловлена потерей воды, и что форма 17 представляет собой моногидрат.
На фиг. 65 представлен график изотермы гравиметрической сорбции паров (ГСП) формы 17. В некоторых вариантах реализации форма 17 характеризуется, по существу, таким профилем ГСП, как показано на фиг. 65.
Способы синтеза.
Химическое соединение, представляющее собой соединение 1, может быть получено способами, известными специалистам в данной области техники, и/или со ссылкой на представленные ниже схемы и следующие примеры. Иллюстративные способы синтеза изложены далее на схемах 1-8, а также в представленных ниже примерах.
- 16 032291
На схеме 1 описан синтез цитрата соединения 1, который дополнительно проиллюстрирован в представленном ниже примере 1. 2,6-Дихлор-3-циано-5-фторпиридин (1) обрабатывали серной кислотой с получением карбоксамида (2), который обрабатывали ЫНМЭЗ и ДМФА с получением соединения (3), которое восстанавливали триэтилсиланом и ТФК с получением 4,6-дихлор-7-фтор-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-3(2Н)она (4). После Вос-защиты соединения (4) проводили связывание с диаминоциклогексаном (6) с получением (7). Синтез диаминоциклогексана (6) представлен в патенте США № 8440689, полное описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В результате сочетания Сузуки соединения (7) с бораном (8) получали (9). В результате снятия защиты с (9) получали дигидрохлорид соединения 1 (10), который превращали в цитрат соединения 1.
На схеме 2 описан синтез цитрата соединения 1, который дополнительно проиллюстрирован в представленном ниже примере 2. 2,6-Дихлор-3-циано-5-фторпиридин (1) обрабатывали фторидом калия с получением 2-хлор-3-циано-4,5-дифторпиридина (11). 2-Хлор-3-циано-4,5-дифторпиридин (11) затем обрабатывали ацетамидом с получением карбоксамида (12). Карбоксамид (12) обрабатывали ЫНМЭЗ и 4-формилморфолином с получением соединения (13), которое восстанавливали триэтилсиланом и ТФК с получением 4-хлор-6,7-дифтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)она (14). В результате связывания с диаминоциклогексаном (6) и сочетания Сузуки с бораном (8) получали (16). В результате снятия защиты с (16) получали дигидрохлорид соединения 1 (10), который превращали в цитрат соединения 1.
Схема 3
На схеме 3 описан другой альтернативный синтез соединения (10), который дополнительно проиллюстрирован в представленном ниже примере 3. 4-Хлор-6,7-дифтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)он (14) получали так, как описано выше, а затем устанавливали Вос-защиту и связывали с диаминоциклогексаном (6) с получением (7). Как описано выше, в результате сочетания Сузуки соединения (7) с бораном (8) получали (9). В результате снятия защиты с (9) получали дигидрохлорид соединения 1 (10), который превращали в цитрат соединения 1.
- 17 032291
На схеме 4 описан другой альтернативный синтез цитрата соединения 1, который дополнительно проиллюстрирован в представленном ниже примере 4. 2,6-Дихлор-3-циано-5-фторпиридин (1) обрабатывали диизопропилэтиламином (ΌΙΡΕΆ) и Вос-диаминоциклогексаном (18) с получением (19). Затем третбутил-(( 18,2В)-2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат (19) обрабатывали параформальдегидом и муравьиной кислотой с получением защищенного (20). В результате обработки (20) пероксидом водорода и карбонатом калия получали карбоксамид (21). В результате обработки ЫИМП8 и ДМФА получали соединение (22), которое восстанавливали с получением (23). После Восзащиты (23) получали (24). В результате сочетания Сузуки с бораном (8) получали соединение (25), с которого снимали защиту с получением трифторацетата соединения 1 (26), который превращали в цитрат соединения 1.
Схема 5
На схеме 5 описан синтез свободного основания соединения 1, а также другой альтернативный синтез цитрата соединения 1, который дополнительно проиллюстрирован в представленном ниже примере 5. Вос-защищенное соединение (25) получали так, как описано выше, а затем снимали защиту и обрабатывали гидроксидом натрия с получением свободного основания соединения 1 (27), которое превращали в цитрат соединения 1.
- 18 032291
Схема 6
На схеме 6 описан другой альтернативный синтез цитрата соединения 1, который дополнительно проиллюстрирован в представленном ниже примере 5. Вос-защищенное соединение (25) получали так, как описано выше, а затем снимали защиту с получением гидройодида соединения 1 (28), который превращали в цитрат соединения 1.
На схеме 7 описан синтез дигидрата гидрохлорида соединения 1, который дополнительно проиллюстрирован в представленном ниже примере 7. 2,6-Дихлор-5-фторникотиновую кислоту (29) обрабатывали оксалилхлоридом, затем обрабатывали изопропиловым спиртом с получением (30). Сложный эфир (30) связывали с диаминоциклогексаном (6) с получением соединения (31), которое обрабатывали параформальдегидом и муравьиной кислотой с получением (32). В результате омыления сложного эфира получали соединение (33), которое обрабатывали диизопропиламидом лития и диметилформамидом с получением (34). Гидроксилактон (34) затем превращали в 2,4-диметоксибензилзащищенный лактам (35). В результате сочетания сузуки соединения (35) с бораном (8) получали (36). В результате снятия защиты с соединения (36) с помощью трифторуксусной кислоты получали трифторацетат соединения 1 (26), на который затем устанавливали Вос-защиту, а затем превращали в дигидрат гидрохлорида соединения 1.
Схема 8
На схеме 8 описан альтернативный синтез свободного основания соединения 1, который дополнительно проиллюстрирован в представленном ниже примере 8. Цитрат соединения 1 получали так, как
- 19 032291 описано выше, а затем обрабатывали ΝαΟΗ с получением свободного основания соединения 1. В настоящем документе описан способ получения соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы 1а
или его фармацевтически приемлемой соли с реагентом формилирования.
В некоторых вариантах реализации реагент формилирования представляет собой соединение формулы 1Ь о
X (1Ь) или его фармацевтически приемлемую соль, где К1 представляет собой ΝΒ^, где Ка и КЬ, каждый независимо, представляют собой алкил, или Ка и КЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти-семичленное кольцо. В некоторых вариантах реализации Ка и КЬ независимо представляют собой алкил. В некоторых вариантах реализации оба Ка и КЬ представляют собой метил. В некоторых вариантах реализации Ка и КЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти-семичленное кольцо. В некоторых вариантах реализации Ка и КЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленное кольцо. В некоторых вариантах реализации Ка и КЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо. Соответственно в некоторых вариантах реализации реагент формилирования представляет собой 4-формилморфолин.
В некоторых вариантах реализации взаимодействие соединения формулы 1а с реагентом формилирования проводят в присутствии основания. В некоторых таких вариантах реализации основание выбрано из гексаметилдисалазана лития (ЫНМ08), гексаметилдисилазана натрия (ΝηΗΜΟ8) и гексаметилдисилазана калия (ΚΗΜΌ8). В некоторых вариантах реализации основание представляет собой ΠΗΜΌδ.
В настоящем документе описано соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем документе описан способ получения соединения формулы II
) или его фармацевтически приемлемой соли, где К2 представляет собой защитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы 11а
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы ИЬ
или его фармацевтически приемлемой солью, где К2 представляет собой защитную группу.
В некоторых вариантах реализации К2 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации К2 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Бшос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации К2 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах реализации взаимодействие соединения формулы 11а с соединение формулы
- 20 032291
11Ь проводят в присутствии основания. В некоторых таких вариантах реализации основание выбрано из триэтиламина, диизопропилэтиламина и Ν-метилморфолина. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой триэтиламин.
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к соединению формулы II
или его фармацевтически приемлемой соли, где В2 представляет собой защитную группу.
В некоторых вариантах реализации В2 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации В2 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Етос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации В2 представляет собой Вос.
В настоящем документе описан способ получения соединения формулы III
(III) или его фармацевтически приемлемой соли, где В2 представляет собой защитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы II
или его фармацевтически приемлемой соли, где В2 представляет собой защитную группу, с соединением формулы 111а
или его фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах реализации В2 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации В2 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Етос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации В2 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах реализации взаимодействие соединения формулы II с соединение формулы Ша проводят в присутствии палладиевого катализатора. В некоторых таких вариантах реализации палладиевый катализатор выбран из Рб(РСу3)2С12, Рб(брр1)С12, Рб(б!Ьр1)С12 и Рб(РРЬ3)2С12. В некоторых вариантах реализации палладиевый катализатор представляет собой Рб(РРЬ3)2С12.
В настоящем документе описано соединение формулы III
или его фармацевтически приемлемая соль, где В2 представляет собой защитную группу.
В некоторых вариантах реализации В2 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации В2 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Етос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации В2 представляет собой Вос.
- 21 032291
В настоящем документе описан способ получения соединения 1 (например, соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли), включающий взаимодействие соединения формулы III
или его фармацевтически приемлемой соли, где К2 представляет собой защитную группу, с агентом для снятия защиты.
В некоторых вариантах реализации К2 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации К2 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬя), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Ршос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации К2 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах реализации агент для снятия защиты представляет собой кислоту. В некоторых таких вариантах реализации кислота выбрана из хлористоводородной кислоты и трифторуксусной кислоты. В некоторых таких вариантах реализации кислота представляет собой хлористоводородную кислоту. В некоторых таких вариантах реализации кислота представляет собой трифторуксусную кисло ту.
В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает получение цитрата соединения 1. В некоторых таких вариантах реализации получение цитрата соединения 1 включает (1) обработку основанием с получением свободного основания соединения 1 с последующей обработкой лимонной кислотой. В некоторых таких вариантах реализации основание представляет собой гидроксид натрия. В некоторых альтернативных вариантах таких вариантов реализации получение цитрата соединения 1 включает обработку дигидроцитратом натрия.
В настоящем документе описан способ получения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий (1) взаимодействие соединения формулы Па
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы ПЬ ΝΗ?
(ПЬ) или его фармацевтически приемлемой солью, где К2 представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы II
(II) или его фармацевтически приемлемой соли, где К2 представляет собой защитную группу; (ΐΐ) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы Ша
или его фармацевтически приемлемой солью с получением соединения формулы III
или его фармацевтически приемлемой соли, где К2 представляет собой защитную группу;
- 22 032291 (ΐΐΐ) взаимодействие соединения формулы III с агентом для снятия защиты.
В некоторых вариантах реализации К2 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации К2 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Ршос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации К2 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах реализации агент для снятия защиты представляет собой кислоту. В некоторых таких вариантах реализации кислота выбрана из хлористоводородной кислоты и трифторуксусной кислоты. В некоторых таких вариантах реализации кислота представляет собой хлористоводородную кислоту. В некоторых таких вариантах реализации кислота представляет собой трифторуксусную кисло ту.
В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает получение цитрата соединения 1. В некоторых таких вариантах реализации получение цитрата соединения 1 включает (1) обработку основанием с получением свободного основания соединения 1 с последующей обработкой лимонной кислотой. В некоторых таких вариантах реализации основание представляет собой гидроксид натрия. В некоторых альтернативных вариантах таких вариантов реализации получение цитрата соединения 1 включает обработку дигидроцитратом натрия.
В настоящем документе описан способ получения соединения формулы IV
(IV) или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 и К4, каждый независимо, представляют защитные группы, или К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу, и К5 представляет защитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы 1Уа собой собой
собой собой )
или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 и К4, каждый независимо, представляют защитные группы, или К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу, и К5 представляет защитную группу, с реагентом формилирования.
В некоторых вариантах реализации К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу. В некоторых таких вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой Сц4алкилен, такой как метилен (-СН2-), диметилметилен (-С(СН3)2-), или бензилиден. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой метилен.
В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации К5 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Ршос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах реализации взаимодействие соединения формулы 1Уа с реагентом формилирования проводят в присутствии основания. В некоторых таких вариантах реализации основание выбрано из гексаметилдисалазана лития (Ь1НМБ8), гексаметилдисилазана натрия (№НМБ8), гексаметилдисилазана калия (КНМБ8) и диизопропиламида лития (кВА). В некоторых вариантах реализации основание представляет собой Ь1НМБ8. В некоторых вариантах реализации реагент формилирования представляет собой Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА).
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к соединению формулы IV
(IV) или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 и К4, каждый независимо, представляют собой
- 23 032291 защитные группы, или К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу, и К5 представляет собой защитную группу.
В некоторых вариантах реализации К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу. В некоторых таких вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой С1-4алкилен, такой как метилен (-СН2-), диметилметилен (-С(СН3)2-), или бензилиден. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой метилен.
В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации К5 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Етос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Вос.
В способе получения соединения формулы V
или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы, или К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу, и К5 представляет собой защитную группу, включающий восстановление соединения формулы (IV) о
4р5 (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы, или К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу, и К5 представляет собой защитную группу в условиях восстановления.
В некоторых вариантах реализации К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу. В некоторых таких вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой С1-4алкилен, такой как метилен (-СН2-), диметилметилен (-С(СН3)2-), или бензилиден. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой метилен.
В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации К5 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Етос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах реализации условия восстановления включают превращение гидроксильной группы в уходящую группу с последующей обработкой восстанавливающим агентом. В некоторых вариантах реализации уходящая группа выбрана из алканоата, арилоата, формиата, фосфата, карбоната и сульфата. В некоторых вариантах реализации уходящая группа представляет собой ацетат. В некоторых вариантах реализации восстанавливающий агент выбран из боргидрида натрия, цианоборгидрида натрия, боргидрида лития, алюмогидрида лития и триацетоксиборгидрида натрия. В некоторых вариантах реализации восстанавливающий агент представляет собой боргидрид натрия.
В настоящем документе описано соединение формулы V
или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы, или К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу, и К5 представляет собой защитную группу.
В некоторых вариантах реализации К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу. В не- 24 032291 которых таких вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой С1-4алкилен, такой как метилен (-СН2-), диметилметилен (-С(СН3)2-), или бензилиден. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой метилен.
В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации К5 выбран из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Гшос), 2(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Вос.
В настоящем документе описан способ получения химического соединения, содержащего соединение 1 (например, соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль), включающий снятие защиты с соединения формулы VI
или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы, или К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу, и К5 и К6, каждый независимо, представляют собой защитную группу в условиях снятия защиты.
В некоторых вариантах реализации К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу. В некоторых таких вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой С1-4алкилен, такой как метилен (-СН2-), диметилметилен (-С(СН3)2-), или бензилиден. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой метилен.
В некоторых вариантах реализации К5 и К6, каждый независимо, представляют собой I ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации К5 и К6, каждый независимо, выбраны из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬ/), аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Гшос), 2-(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Вос. В некоторых вариантах реализации К6 представляет собой Вос.
В некоторых вариантах реализации условия снятия защиты включают обработку соединения формулы VI кислотой с последующей обработкой основанием. В некоторых таких вариантах реализации кислота выбрана из трифторуксусной кислоты, йодистоводородной кислоты и триметилсилилйодида. В некоторых вариантах реализации триметилсилилйодид может быть получен посредством взаимодействия триметилсилилхлорида с йодидной солью. В некоторых таких вариантах реализации кислота представляет собой трифторуксусную кислоту. В некоторых таких вариантах реализации кислота представляет собой смесь триметилсилилхлорида, йодида натрия и йодистоводородной кислоты. В некоторых вариантах реализации основание выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида аммония, гидроксиламина и гидразина. В некоторых таких вариантах реализации основание представляет собой смесь гидроксида натрия и гидразина.
В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает получение цитрата соединения 1. В некоторых таких вариантах реализации получение цитрата соединения 1 включает обработку основанием с получением свободного основания соединения 1 с последующей обработкой лимонной кислотой. В некоторых таких вариантах реализации основание представляет собой гидроксид натрия. В некоторых альтернативных вариантах таких вариантов реализации получение цитрата соединения 1 включает обработку дигидроцитратом натрия.
В настоящем документе описано соединение формулы VI
или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы, или К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу, и К5 и К6, каждый независимо, представляют собой защитную группу.
В некоторых вариантах реализации К3 и К4, каждый независимо, представляют собой защитные группы. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой защитную группу. В не
- 25 032291 которых таких вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой С1-4алкилен, такой как метилен (-СН2-), диметилметилен (-С(СН3)2-), или бензилиден. В некоторых вариантах реализации К3 и К4 вместе представляют собой метилен.
В некоторых вариантах реализации К5 и К6, каждый независимо, представляют собой Ν-ацильную защитную группу. В некоторых вариантах реализации К5 и К6, каждый независимо, выбраны из метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила (Вос), бензилоксикарбонила (СЬх). аллилоксикарбонила (А1ое), 9-флуоренилметоксикарбонила (Етос), 2-(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос) и 2,2,2трихлорэтоксикарбонила (Тгос). В некоторых вариантах реализации К5 представляет собой Вос. В некоторых вариантах реализации К6 представляет собой Вос.
Применение.
В некоторых вариантах реализации химическое соединение согласно настоящему изобретению может быть пригодно в качестве ингибитора 8ΥΚ. Таким образом, химическое соединение согласно настоящему изобретению может быть проанализировано на его способность ингибировать 8ΥΚ ίη νίΙΐΌ или ίη у1уо, или в клетках, или в животных моделях в соответствии со способами, подробно описанными в настоящем документе, или со способами, известными в данной области техники. Химическое соединение может быть напрямую проанализировано на его способность связывать или опосредовать ферментативную активность 8ΥΚ. В альтернативном варианте активность химического соединения может быть определена посредством косвенных клеточных анализов или анализов, в которых измеряют последующее влияние активации 8ΥΚ, для оценки ингибирования последующего влияния ингибирования 8ΥΚ.
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей цитрат 6-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)она, который является, по существу, кристаллическим и характеризуется диаграммой порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), полученной с применением излучения СиКа, содержащей пики при углах 2θ 9,4, 16, б, 17,4, 18,9 и 19,2°±0,2°; и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно представлены в форме, подходящей для введения субъекту-реципиенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Термин фармацевтически приемлемый носитель в контексте настоящего документа относится к материалу, который совместим с конкретным реципиентом, и подходит для доставки активного агента к целевому сайту без прекращения активности агента. Токсичность или неблагоприятные явления, при их наличии, связанные с носителем, предпочтительно соразмерны с приемлемым соотношением пользы/риска для предназначенного применения активного агента. Многие такие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области техники (см., например, КепипЩоп; НапйЬоок о£ Рйагтасеийса1 Ехс1р1еп18, 6-е изд., К.С. Коте е1 а1. (ред.), Р11агтасеиНса1 Рге§8 (2009)).
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, общеизвестными в данной области техники, такими как обычные процессы гранулирования, смешивания, растворения, инкапсуляции, лиофилизации или эмульгирования, среди прочих. Композиции могут быть получены в различных формах, включая гранулы, осадки или дисперсные вещества, порошки, включая лиофилизированные, высушенные ротационным испарением или распылительным испарением порошки, аморфные порошки, таблетки, капсулы, сироп, суппозитории, препараты для инъекций, эмульсии, эликсиры, суспензии или растворы. Лекарственные формы могут необязательно содержать стабилизатор, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие агенты, модификаторы биодоступности и их комбинации.
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в указанных композициях, включают ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты или карбонаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов растительных насыщенных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены для фармацевтического введения млекопитающему, такому как человек. Такие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин парентеральныйв контексте настоящего документа включает технологии подкожной, внутривенной, интраперитонеальной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и интракраниальной инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутривенно или подкожно. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция подходит для перорального введения. Фарма
- 26 032291 цевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть предназначены для кратковременного действия, быстрого высвобождения или продолжительного действия. Кроме того, фармацевтические композиции могут быть пригодны для местного введения, а не системного введения.
Фармацевтические композиции могут быть получены в виде жидких суспензий или растворов с применением жидкости, такой как масло, вода, спирт или их комбинации. Могут быть включены солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины. Для перорального или парентерального введения могут быть добавлены фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты или эмульгирующие агенты. Суспензии могут содержать масла, такие как арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло. Суспензионный препарат также может содержать сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Суспензионные лекарственные формы могут содержать спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. В суспензионных лекарственных формах также могут быть использованы простые эфиры, такие как полиэтиленгликоль, углеводороды нефти, такие как минеральное масло и петролатум; и вода.
Стерильные инъекционные формы композиций согласно настоящему изобретению могут быть водными или масляными суспензиями. Такие суспензии могут быть составлены в соответствии со способами, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Кроме того, стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в форме раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для данной цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, например олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъекционных препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, например оливковое масло или касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированных версиях. Такие масляные растворы или суспензии дополнительно могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующий агент, например карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие агенты, которые обычно применяют при составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Т\\ееп или 8раи, или другие аналогичные эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используют для получения фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы для целей получения лекарственной формы. Соединения могут быть составлены для парентерального введения посредством инъекции, такого как болюсная инъекция или непрерывная инфузия. Единичная лекарственная форма для инъекции может быть представлена в ампулах или многодозовых контейнерах.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы, предпочтительно капсулы или таблетки. В некоторых вариантах реализации пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку. В некоторых вариантах реализации пероральная лекарственная форма представляет собой капсуловидную таблетку. Если требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости также могут быть добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или окрашивающие агенты. В некоторых твердых лекарственных формах активное химическое соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, например натрия цитратом или фосфатом дикальция, и/или а) наполнителями или создающими объем агентами, включая, но не ограничиваясь ими, крахмалы, лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту, Ь) связующими веществами, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, альгинаты, желатин, сахарозу и гуммиарабик, с) увлажняющими агентами, включая, но не ограничиваясь ими, глицерин, й) разрыхлителями, включая, но не ограничиваясь ими, агар-агар, карбонат кальция, поливинилпирролидинон, кроскармеллозу, крахмалгликолят натрия, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновую кислоту, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедляющими растворение агентами, включая, но не ограничиваясь ими, парафин, ί) ускоряющими абсорбцию агентами, включая, но не ограничиваясь ими, четвертичные аммониевые соединения, д) увлажняющими агентами, включая, но не ограничиваясь ими, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат, И) абсорбентами, включая, но не ограничиваясь ими, каолин и бентонитовую глину, и/или 1) смазывающими агентами, включая, но не ограничиваясь ими, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, диоксид кремния и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. В некоторых вариантах реализации таблетки могут
- 27 032291 быть получены способом влажного гранулирования. В некоторых вариантах реализации таблетки могут быть получены способом сухого гранулирования. В некоторых вариантах реализации таблетки могут быть получены способом прямого прессования.
Соответственно в некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей цитрат соединения 1, такой как форма 1. В некоторых таких вариантах реализации таблетка содержит около 20 мг, около 60 мг или около 100 мг цитрата соединения 1, такого как форма 1.
В некоторых вариантах реализации доза химического соединения, содержащего соединение 1, составляет от около 1 мг до около 3000 мг, от около 1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до около 500 мг, от около 10 мг до около 200 мг, от около 50 мг до около 150 мг, от около 60 мг до около 120 мг или от около 60 мг до около 100 мг. В некоторых вариантах реализации доза химического соединения, содержащего соединение 1, составляет около 20 мг, около 30 мг, около 40 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 110 мг, около 120 мг, около 130 мг, около 140 мг или около 150 мг. Такая доза может содержать одну или более таблеток или капсул (например, общая суточная доза 60 мг может содержать одну таблетку по 60 мг или может содержать три таблетки по 20 мг). В некоторых вариантах реализации доза представляет собой общую суточную дозу химического соединения, содержащего соединение 1. В некоторых вариантах реализации общая суточная доза может быть введена один раз в сутки или может быть разделена так, что химическое соединение, содержащее соединение 1, вводят два раза в сутки или три раза в сутки. В некоторых таких вариантах реализации химическое соединение, содержащее соединение 1, выбрано из форм 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или любой их комбинации. В некоторых вариантах реализации химическое соединение, содержащее соединение 1, представляет собой цитратную соль соединения 1. В некоторых вариантах реализации химическое соединение, содержащее соединение 1, представляет собой форму 1. В некоторых вариантах реализации химическое соединение, содержащее соединение 1, представляет собой гидрохлоридную соль соединения 1. В некоторых вариантах реализации химическое соединение, содержащее соединение 1, представляет собой форму 3.
Активное химическое соединение также может быть представлено в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, указанными выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия для регулирования высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических рецептур. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, как принято в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие вещества и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать замутнители и также могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(-ы) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры инкапсулирующих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
В альтернативном варианте фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания указанного агента с подходящим не раздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно применять местно, особенно, если мишень лечения включает области или органы, легко доступные при местном применении, включая заболевания глаз, кожи или нижних отделов кишечного тракта. Подходящие для местного применения лекарственные формы легко получают для каждой из этих областей или органов.
Местное применение в нижних отделах кишечного тракта может быть осуществлено с помощью композиции, подходящей для введения в виде ректального суппозитория или подходящей клизменной лекарственной формы. Кроме того, могут быть использованы местные трансдермальные пластыри. Для местного применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного применения соединений согласно настоящему изобретению включают минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена, полиоксипропилена, эмульгированный воск и воду. В альтернативном варианте фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть составлены в ви
- 28 032291 де микронизированных суспензий в изотоническом, стерильном солевом растворе со скорректированным рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом, стерильном солевом растворе со скорректированным рН, с консервантом, таким как хлорид бензалкония, или без него. В альтернативном варианте для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде мази, например вазелиновой.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, известными в области фармацевтических препаратов, и они могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению особенно подходят в терапевтических применениях, связанных с расстройствами, описанными в настоящем документе (например, пролиферативными расстройствами, например, раковыми заболеваниями, воспалительными, нейродегенеративными расстройствами). В данном контексте термин субъект означает животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека. В данном контексте термин пациент означает человека. Предпочтительно композицию составляют для введения пациенту или субъекту, страдающему или имеющему риск развития или возникновения рецидива релевантного расстройства, подлежащего лечению. Предпочтительные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению представляют собой композиции, составленные для перорального, внутривенного или подкожного введения. Однако любые из описанных выше лекарственных форм, содержащих химическое соединение согласно настоящему изобретению, входят в пределы обычного экспериментирования и, следовательно, в границы объема настоящего изобретения. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать другой терапевтический агент.
Предпочтительно такой другой терапевтический агент представляет собой агент, который обычно вводят пациентам с расстройством, заболеванием или патологическим состоянием, подлежащим лечению.
Химическое соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для лечения расстройств, заболеваний и патологических состояний, для которых показано ингибирование 8ΥΚ. Такие расстройства, заболевания и патологические состояния, в целом, относятся к любому нездоровому или патологическому состоянию субъекта, для которого ингибирование 8ΥΚ обеспечивает терапевтическое преимущество. Более конкретно, такие расстройства, заболевания и патологические состояния могут затрагивать иммунную систему и воспаления, включая реакции гиперчувствительности I типа (аллергические реакции) (аллергический ринит, аллергическую астму и атопический дерматит); аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, псориаз и иммунную тромбоцитопеническую пурпуру); воспаление легких (хроническое обструктивное заболевание легких) и тромбоз. Химическое соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано также для лечения расстройств, заболеваний и патологических состояний, связанных с патологическим клеточным ростом, включая гематологические злокачественные заболевания, такие как острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз В-клеток, В-клеточную лимфому (например, мантийноклеточную лимфому) и Т-клеточную лимфому (например, периферическую Т-клеточную лимфому), а также эпителиальные виды рака (т.е. карциномы), такие как рак легких (мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак поджелудочной железы и рак толстой кишки.
В данном контексте термин лечить или лечение включает реверсирование, уменьшение или устранение симптомов, клинических признаков и первопричинной патологии состояния, что приводит к улучшению или стабилизации состояния субъекта.
Помимо гематологических злокачественных заболеваний и эпителиальных видов рака, указанных выше, химическое соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано также для лечения других типов рака, включая лейкоз (хронический миелогенный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз); рак молочной железы, урогенитальный рак, рак кожи, рак кости, рак предстательной железы и рак печени; рак головного мозга; рак гортани, рак желчного пузыря, прямой кишки, паращитовидной железы, щитовидной железы, надпочечников, нервной ткани, мочевого пузыря, головы, шеи, желудка, бронхов и почек; базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, метастатическую карциному кожи, остеосаркому, саркому Юинга, ретикулярно-клеточную саркому и саркому Капоши; миелому, гигантоклеточную опухоль, опухоль островков поджелудочной железы, острые и хронические лимфоцитарные и гранулоцитарные опухоли, волосатоклеточную опухоль, аденому, медуллярную карциному, феохромоцитому, мукозальные невромы, желудочно-кишечные ганглионевромы, гиперпластическую опухоль нерва роговицы, опухоль марфаноидного вида, опухоль Вильмса, семиному, опухоль яичников, лейомиоматозную опухоль, дисплазию шейки матки, нейробластому, ретинобластому, миелодиспластический синдром, рабдомиосаркому, астроцитому, неходжкинскую лимфому, злокачественную гиперкальциемию, истинную полицитемию, аденокарциному, мультиформную глиобластому, глиому, лимфомы и злокачественные меланомы среди прочих.
- 29 032291
Помимо рака химическое соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано для лечения других заболеваний, связанных с патологическим клеточным ростом, включая не злокачественные пролиферативные заболевания, такие как доброкачественная гипертрофия предстательной железы, рестеноз, гиперплазия, расстройство синовиальной пролиферации, ретинопатия или другие неоваскулярные расстройства глаз, среди прочих.
Химическое соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано для лечения аутоиммунных расстройств, помимо перечисленных выше. Такие расстройства, заболевания и патологические состояния включают болезнь Крона, дерматомиозит, сахарный диабет 1 типа, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото, спешанное повреждение соединительной ткани, миастению гравис, нарколепсию, обыкновенный пемфигоид, пернициозную анемию, полимиозит, первичный билиарный цирроз, синдром Шегрена, темпоральный артериит, неспецифический язвенный колит, васкулит и гранулематоз Вегенера, среди прочих.
Кроме того, химическое соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для лечения воспалительных расстройств, включая астму, хроническое воспаление, хронический простатит, гломерулонефрит, гиперчувствительность, воспалительную болезнь кишечника (неспецифический язвенный колит в дополнение к болезни Крона), воспалительное заболевание тазовых органов, реперфузионное повреждение, отторжение трансплантата, васкулит и синдром системной воспалительной реакции.
Химическое соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано для лечения специфических заболеваний, которые могут входить в одно или более общих расстройств, описанных выше, включая артрит. Помимо ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, системной красной волчанки, 8ЬЕ у детей и подростков, химическое соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано для лечения других артритных заболеваний, включая анкилозирующий спондилит, аваскулярный некроз, болезнь Бехчета, бурсит, болезнь отложения кристаллического дигидрата пирофосфата кальция (псевдо-подагра), туннельный запястный синдром, синдром Элерса-Данлоса, фибромиалгию, пятую болезнь, гигантоклеточный артериит, подагру, подрастковый дерматомиозит, подростковый ревматоидный артрит, подростковую спондилоартопатию, болезнь Лайма, синдром Марфана, миозит, остеоартрит, незавершенный остеогенез, остеопороз, болезнь Паджета, псориатический артрит, феномен Рейно, реактивный артрит, синдром рефлекторной симпатической дистрофии, склеродермию, спинальный стеноз, болезнь Стилла и тендинит, среди прочих.
Соответственно в некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, страдающему от рака, цитрата 6-((1К,2§)-2аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)она, который является, по существу, кристаллическим и характеризуется диаграммой порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), полученной с применением излучения СиКа, содержащей пики при углах 2θ 9,4, 16,6, 17,4, 18,9 и 19,2°±0,2°.
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения гематологического рака, включающему введение пациенту, страдающему от гематологического рака, химического соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения гематологического рака, включающему введение пациенту, страдающему от рака, фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения лейкоза или лимфомы, включающему введение пациенту, страдающему от лейкоза или лимфомы, химического соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, страдающему от лейкоза или лимфомы, фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ОБВСБ). фолликулярной лимфомы (ЕЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), миелодиспластического синдрома (МО8), карциномы носоглотки, лимфомы, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРО), включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ОБВСЬ), фолликулярной лимфомы (ЕЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), миелодиспластического синдрома (МО8), карциномы носоглотки, лимфомы, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРО), химического соединения согласно настоящему изобретению.
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из индолентной неходжкинской лимфомы (ίΝΗΕ), периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ОБВСЬ), фолликулярной лимфомы (ЕЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), миело
- 30 032291 диспластического синдрома (ΜΌ8), карциномы носоглотки, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРО), включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из индолентной неходжкинской лимфомы (ίΝΗΕ), периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ПЬВСЬ), фолликулярной лимфомы (РЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), миелодиспластического синдрома (ΜΌ8), карциномы носоглотки, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРО), химического соединения согласно настоящему изобретению.
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ПЬВСЬ), фолликулярной лимфомы (РЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), миелодиспластического синдрома (ΜΌ8), карциномы носоглотки, лимфомы, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРО), включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из периферической Тклеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ПЬВСЬ), фолликулярной лимфомы (РЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), миелодиспластического синдрома (МО8), карциномы носоглотки, лимфомы, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРО), фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из ίΝΗΕ, МСЬ, РТ-БРЭ. ПЬВСЬ, СЬЬ и АМЬ. В некоторых таких вариантах реализации рак выбран из ίΝΗΕ, МСЬ, РТ-ЬРО, ПЬВСЬ и АМЬ. В некоторых таких вариантах реализации рак выбран из ПЬВСЬ, СЬЬ и АМЬ. В некоторых таких вариантах реализации рак выбран из ОЬВСЬ и АМЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой РТСЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой ПЬВСЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой РЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой МСЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой СЬЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой АМЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой МО8. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой карциному носоглотки. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфому. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой карциному желудка. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак яичника. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак легких (например, мелкоклеточный рак легких). В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфопролиферативное расстройство после трансплантации. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой ίΝΗΕ.
В некоторых таких вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ПЬВСЬ), фолликулярной лимфомы (РЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), миелодиспластического синдрома (МО8), карциномы носоглотки, лимфомы, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРО), включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ПЬВСЬ), фолликулярной лимфомы (РЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), миелодиспластического синдрома (МО8), карциномы носоглотки, лимфомы, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРО), дозы, такой как общая суточная доза, химического соединения согласно настоящему изобретению, составляющей от около 1 мг до около 3000 мг, от около 1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до около 500 мг, от около 10 мг до около 200 мг, от около 50 мг до около 150 мг, от около 60 мг до около 120 мг или от около 60 мг до около 100 мг. В некоторых таких вариантах реализации дозу вводят перорально.
В некоторых таких вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из индолентной неходжкинской лимфомы (ίΝΗΕ), периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ПЬВСЬ), фолликулярной лимфомы (РЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), миелодиспластического синдрома (МО8), карциномы носоглотки, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРО), включающему введение пациенту, страдающему от рака,
- 31 032291 выбранного из индолентной неходжкинской лимфомы (1ЫНЬ), периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ОЬВСЬ), фолликулярной лимфомы (ЕЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), миелодиспластического синдрома (ΜΌ8), карциномы носоглотки, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРЬ), дозы, такой как суточная доза, химического соединения согласно настоящему изобретению, составляющей от около 1 мг до около 3000 мг, от около 1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до около 500 мг, от около 10 мг до около 200 мг, от около 50 мг до около 150 мг, от около 60 мг до около 120 мг или от около 60 мг до около 100 мг. В некоторых таких вариантах реализации дозу вводят перорально.
В некоторых таких вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ОЬВСЬ), фолликулярной лимфомы (ЕЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), миелодиспластического синдрома (ΜΌ8), карциномы носоглотки, лимфомы, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких), и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРЬ), включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из периферической Т-клеточной лимфомы (РТСЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ОЬВСЬ), фолликулярной лимфомы (ЕЬ), мантийноклеточной лимфомы (МСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), миелодиспластического синдрома (МЭ8), карциномы носоглотки, лимфомы, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких (например, мелкоклеточного рака легких) и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРЬ), дозы, такой как общая суточная доза, химического соединения согласно настоящему изобретению, составляющей около 20 мг, около 30 мг, около 40 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 110 мг, около 120 мг, около 130 мг, около 140 мг или около 150 мг химического соединения. В некоторых таких вариантах реализации дозу вводят перорально.
В некоторых таких вариантах реализации рак выбран из 1ЫНЬ, МСЬ, РТ-ЬРЬ, ЬЬВСЬ, СЬЬ и ЛМЬ. В некоторых таких вариантах реализации рак выбран из 1ЫНЬ, МСЬ, РТ-ЬРЬ, ЬЬВСЬ и ЛМЬ. В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из ОЬВСЬ, СЬЬ и ЛМЬ, включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из ОЬВСЬ, СЬЬ и ЛМЬ, химического соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из ОЬВСЬ, СЬЬ и ЛМЬ, включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из ОЬВСЬ, СЬЬ и ЛМЬ, фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации рак выбран из ЬЬВСЬ и ЛМЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой СЬЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой ЛМЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой ЬЬВСЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой РТСЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой ЕЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой МСЬ. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой МО8. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой карциному носоглотки. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфому. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой карциному желудка. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак яичника. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак легких (например, мелкоклеточный рак легких). В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфопролиферативное расстройство после трансплантации. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой 1ХНЬ.
В некоторых таких вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из ОЬВСЬ, СЬЬ и ЛМЬ, включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из ОЬВСЬ, СЬЬ и ЛМЬ, дозы, такой как общая суточная доза, химического соединения согласно настоящему изобретению, составляющей от около 1 мг до около 3000 мг, от около 1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до около 500 мг, от около 10 мг до около 200 мг, от около 50 мг до около 150 мг, от около 60 мг до около 120 мг или от около 60 мг до около 100 мг. В некоторых таких вариантах реализации дозу вводят перорально.
В некоторых таких вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из индолентной неходжкинской лимфомы (1ХНЬ), мантийноклеточной лимфомы, лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ОЬВСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ) и острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из индолентной неходжкинской лимфомы (1ХНЬ), мантийноклеточной лимфомы, лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЬРЬ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ОЬВСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ) и острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), дозы, такой как общая суточная доза, химического соединения согласно настоящему изобретению, составляющей от около 1 мг до около 3000 мг, от около 1 мг
- 32 032291 до около 1000 мг, от около 1 мг до около 500 мг, от около 10 мг до около 200 мг, от около 50 мг до около 150 мг, от около 60 мг до около 120 мг или от около 60 мг до около 100 мг. В некоторых таких вариантах реализации дозу вводят перорально.
В некоторых таких вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из ПЬВСЬ, СЬЬ и АМЬ, включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из ОБВСЬ. СЬЬ и ЛМЬ, дозы, такой как общая суточная доза, химического соединения согласно настоящему изобретению, составляющей около 20 мг, около 30 мг, около 40 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 110 мг, около 120 мг, около 130 мг, около 140 мг или около 150 мг химического соединения. В некоторых таких вариантах реализации дозу вводят перорально.
В некоторых таких вариантах реализации изобретение относится к способу лечения рака, выбранного из индолентной неходжкинской лимфомы (ίΝΗΕ), мантийноклеточной лимфомы, лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ЕРО), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ПЬВСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ) и острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), включающему введение пациенту, страдающему от рака, выбранного из индолентной неходжкинской лимфомы (ίΝΗΕ), мантийноклеточной лимфомы, лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-ΕΡΌ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ПЕВСЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ) и острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), дозы, такой как общая суточная доза, химического соединения согласно настоящему изобретению, составляющей около 20 мг, около 30 мг, около 40 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 110 мг, около 120 мг, около 130 мг, около 140 мг или около 150 мг химического соединения. В некоторых таких вариантах реализации дозу вводят перорально.
Для более полного понимания настоящего изобретения ниже представлены следующие примеры получения и испытания. Данные примеры приведены исключительно в целях иллюстрации, и их не следует толковать как какое-либо ограничение объема настоящего изобретения.
Примеры.
Пример 1. Синтез 6-(((1В,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она цитрата (цитрата соединения 1).
Стадия 1. 2,6-Дихлор-5-фторникотинамид (2).
2,6-Дихлор-5-фторникотинонитрил (1) загружали в цилиндрический реактор объемом 50 л, оснащенный рубашкой, верхнеприводной мешалкой, термопарой и отверстиями для подачи и вывода Ν2. В емкость добавляли концентрированную серную кислоту (27,22 мг, 4,93 об.), и начинали перемешивание. Коричневую смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 1 ч, и получали прозрачный коричневый раствор. Затем темно-коричневую смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а затем до <10°С. При охлаждении в отдельный реактор объемом 100 л, оснащенный рубашкой, загружали деионизированную (ΌΙ) воду (74,0 Ь, 24,7 об.) и охлаждали воду до 0-5°С. Затем реакционную смесь переносили в охлажденную воду в течение одного часа и 35 мин, и поддерживали внутреннюю температуру ниже 20°С. Полученную суспензию фильтровали через нутч-воронку из хастеллоя размером 18 дюймов с полипропиленовой (ПП) фильтровальной тканью. Реактор объемом 50 л промывали водой (3*12 л, 3*4 об.), и переносили промывочные растворы в воронку для промывания осадка на фильтре. Осадок на фильтре кондиционировали в течение 16 ч и переносили в сушильные лотки. Твердое вещество сушили под высоким вакуумом при 40-50°С в течение 29 ч с получением 2,856 кг (2) в виде бежевого твердого вещества с выходом 87%. '11 ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 8,23 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н).
Стадия 2. 4,6-Дихлор-7-фтор-1-гидрокси-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (3).
В реактор объемом 50 л, оснащенный рубашкой, устройством регистрации данных, термопарой и отверстиями подачи и выхода азота, загружали бис-(триметилсилил)амид лития (ГШМО8, 20,22 кг, 2,50 экв.) в виде 1М раствора в тетрагидрофуране (ТГФ) с внешним охлаждением до -3°С. В реактор объемом 100 л, оснащенный рубашкой, загружали соединение (2), безводный ТГФ (18 л, 11,85 кг, 7,0 об.) и Ν,Νдиметилформамид (ДМФА, 1,99 кг, 3,0 экв.) при температуре окружающей среды. Смесь из реактора объемом 100 л загружали в ЫНМОЗ в реакторе объемом 50 л, поддерживая внутреннюю температуру смеси ниже 5°С в течение 1 ч. Через 1 ч реакцию медленно гасили, выливая в 100 л реактор, содержащий 2н. раствор хлористоводородной кислоты (НС1, 4,8 л) в ΌΙ воде (24,0 л, 6,25 об.) при 0°С, поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С, в течение 2 ч. Смесь экстрагировали в изопропилацетат (1РАс) (38,0 л, 20,0 об.), и концентрировали органический экстракт при пониженном давлении при 38°С до приблизительно ~8,0 л (5,0 об.). Загружали дополнительную порцию 1РАс (28,5 л, 15,0 об.), и дополнительно упаривали смесь до приблизительно 5,0 об. (9,0 л) с получением желтой суспензии. В полученную смесь загружали гептаны (38,0 л, 20,0 об.) в течение 1 ч и выделяли твердые вещества с помощью нутч-фильтра из хастеллоя размером 18 дюймов, оснащенного ПП тканью и вакуумным приемником. Осадок на фильтре дважды промывали гептанами (2*9,50 л, 5,0 об.) и кондиционировали под слоем азота в течение 30 мин. Твердые вещества дополнительно сушили под вакуумом при 25°С в течение 24 ч с получением (3) (1,9358 кг) с выходом 89,8%. '11 ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 9,52 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,10 (дд, ί1=2,6 Гц, 12=9,5 Гц, 1Н).
- 33 032291
Стадия 3. 4,6-Дихлор-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)он (4).
В реактор объемом 50 л, оснащенный рубашкой, устройством регистрации данных, термопарой и отверстиями подачи и выхода азота, загружали (3) (1,92 кг, 8,10 моль) и дихлорметан (ДХМ, 9,60 л, 5,0 об.) при температуре окружающей среды. Трифторуксусную кислоту (10,86 кг, 11,76 экв.) и триэтилсилан (4,68 кг, 4,97 экв.) загружали в течение 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С. Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 40°С и выдерживали в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 10°С для медленного добавления метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ, 28,80 л, 15,0 об.) в течение 2 ч. Полученную суспензию выдерживали при 10°С в течение 15 мин и фильтровали через нутч-фильтр из хастеллоя размером 18 дюймов, оснащенный ПП тканью и вакуумным приемником. Осадок на фильтре дважды промывали МТБЭ (2*7,68 л, 4,0 об.) и кондиционировали в течение 2 ч. Твердые вещества дополнительно сушили в вакууме при 25°С с получением (4) (1,699 кг) с выходом 95% в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): δ 9,16 (с, 1Н), 4,55 (с, 2Н).
Стадия 4. трет-бутил-4,6-дихлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (5).
В реактор объемом 50 л, оснащенный рубашкой, устройством регистрации данных, термопарой и отверстиями подачи и выхода азота, загружали (4) (3,4 кг), ДХМ (13,7 л, 4,0 об.) и 4диметиламинопиридин (ОМАР, 38 г, 0,02 экв.) при температуре окружающей среды. Загружали раствор Вос-ангидрида (3,91 кг, 1,1 экв.) в ДХМ (3,4 л, 1,0 об.) в течение 15 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 25°С. Бутыль, содержащий раствор Вос-ангидрида, промывали ДХМ (3,4 л, 1 об.), выливая в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении до объема в реакторе 9 л. Этанол (34,0 л, 10,0 об.) добавляли к смеси и перегоняли приблизительно до 6,0 об. (21 л) при пониженном давлении. Температуру смеси доводили до 18°С, и выделяли полученную суспензию вакуумной фильтрацией через нутч-фильтр из хастеллоя размером 18 дюймов, оснащенный ПП тканью и вакуумным приемником. Осадок на фильтре три раза промывали ЕГОН (3*6,8 л, 3*2,0 об.) и кондиционировали в течение 23 ч. Твердое вещество считали сухим, с получением (5) (4,184 кг) с выходом 84% в виде розового твердого вещества. !Н ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 4,91 (с, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-бутил-6-(((1К,28)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-4-хлор-7 фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат (7).
В продутый азотом цилиндрический реактор объемом 30 л с рубашкой загружали МТБЭ (6,84 л) и манделат соединения (6) (1,703 кг) и перемешивали при 20±5°С. В реактор загружали 2н. №ОН. поддерживая температуру смеси <25°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего разделяли фазы и переносили в бутыли. Водную фазу возвращали в реактор и экстрагировали обратной экстракцией с МТБЭ (6,84 л). Полученную органическую фазу объединяли с полученной ранее органической фазой и промывали Ω! водой (6 л), затем насыщенным солевым раствором (6 л). Смесь концентрировали до 5 л, используя рубашку, установленную на 50°С, под вакуумом 7,6 дюймов рт.ст. и при температуре смеси 24,2-24,3°С. Вакуум стравливали и в реакционную смесь загружали 7,2 л изопропилового спирта (ΣΡΆ). В реакторе снова создавали вакуум при 6 дюймов рт.ст. с первоначальной внутренней температурой 35,9°С (температура рубашки 50°С). После концентрирования с 12 л до 8 л вакуум повышали до 2,9 дюймов рт. ст. в течение еще одного часа и снова повышали до 2,5 дюймов рт.ст. до достижения конечного значения 3 л. Смесь выдерживали в течение ночи под азотом при 20±5°С перед следующей перегонкой. Затем в смесь загружали 7,2 л РА и нагревали рубашку до 50°С. Создавали вакуум при 2,4 дюймов рт.ст. в течение 3,5 ч до достижения конечного значения 5 л. Смесь выдерживали при температуре 35-40°С в течение всей перегонки. Вакуум стравливали, и охлаждали рубашку до 20±5°С.
(5) (1,2 кг), РА (1,2 л), ΌΡΕΆ (0,85 л) и ДМСО (1,2 л) загружали в реактор объемом 30 л. Смесь нагревали до 76°С и перемешивали, в целом, 46 ч. Затем об./об. отношение ДМСО/РА доводили до 6:1 добавлением РА (3,8 л). Н2О (4,8 л) добавляли к реакционной смеси через перекачивающий насос, поддерживая температуру смеси выше 65°С. После добавления не наблюдали твердого осадка. В реактор вносили затравку (7) (7,5 г), и охлаждали реакционную смесь до 25°С в течение 3 ч. Через 2 ч смесь выглядела как суспензия. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, и выделяли продукт вакуумной фильтрацией. Твердое вещество промывали смесью 6:4:1 РА/Н2О/ДМСО (2,4 Ь) и смесью 3:2 РА/Н2О (2*2,4 л). Продукт кондиционировали в течение 30 мин и сушили под вакуумом при 45°С в течение 2 дней с получением (7) (798 г, выход 43%) в виде ярко-розового твердого вещества.
(7) (22,6 кг), изопропанол (17,7 кг) и н-гептан (46,5 кг) загружали в реактор объемом 400 л из хастеллоя, и продували реактор азотом. Смесь нагревали до 75±5°С в течение 2-3 ч, а затем перемешивали при 75±5°С в течение по меньшей мере 3-6 ч. Температуру смеси доводили до 20±5°С и перемешивали в течение не менее 12 ч, поддерживая температуру 20±5°С. Смесь фильтровали и дважды промывали смесью 3:1 н-гептан/РА (23,0 кг/9,2 кг), а затем кондиционировали в течение по меньшей мере 1 ч. Отфильтрованное твердое вещество затем сушили в вакуумной печи при 50±5°С с получением 20,3 кг (7) с выходом 96%. !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,18-5,98 (м, 1Н), 4,94-4,76 (м, 1Н), 4,28-4,15 (м, 1Н), 4,113,96 (м, 1Н), 2,08-1,92 (м, 1Н), 1,80-1,67 (м, 2Н), 1,66-1,53 (м, 11Н), 1,53-1,32 (м, 13Н), 1,21 (д, 1=10 Гц, 1Н).
Стадия 6. трет-бутил-6-(((1К,28)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-7-фтор-4-(1
- 34 032291 метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (9).
В продутый азотом цилиндрический реактор объемом 30 л с рубашкой загружали (7) (660 г), (8) (330 г), К2СО3 (370 г) и 80% (2,8 л) предварительно смешанного раствора, содержащего диметилацетамид (ЭМАс, 3,3 л) и Н2О (0,23 л). Смесь перемешивали при 22±5°С. Реактор дегазировали под вакуумом до 50 мбар и заполняли Ν2 (+5). В реактор загружали Рб-118 (8,6 г) и остальные 20% (1л) раствора ЭМАс/ЩО. Реактор дегазировали под вакуумом до 50 мбар и заполняли Ν2 (+5). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 8 ч. Затем смесь охлаждали до 65°С и загружали в реактор Νацетилцистеин (22 г) в Н2О (0,2 л). Смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. В реактор загружали Н2О (5,3 л) в течение 1 ч, поддерживая температуру смеси 60±5°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч, охлаждали до 25°С в течение 3 ч и перемешивали в течение ночи при 25°С. Продукт выделяли вакуумной фильтрацией и промывали Н2О (3 об.) и смесью 1:1 1РА/Н2О (2+3 об.). Твердое вещество сушили под вакуумом при 58°С с получением (9) (616 г, выход 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 12 л, оснащенную механической верхнеприводной мешалкой, термопарой и отверстием подачи Ν2, загружали (9) (488 г) и 4,9 л (10 об.) смеси 1:4 ТГФ/МТБЭ (предварительно смешанной). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды (24°С) в течение 18 ч. Продукт выделяли вакуумной фильтрацией, промывали твердое вещество смесью 1:4 ТГФ/МТБЭ (2+5 об.) и кондиционировали в течение 2,5 ч. Выделенное твердое вещество сушили под вакуумом при 60°С с получением (9) (416 г, выход 85%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 8,67 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 6,75 (дд, ^=6,8 Гц, Э2=39,3 Гц, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,38-4,27 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,90-3,82 (м, 1Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,65-1,53 (м, 13Н), 1,43-1,28 (м, 11Н).
Стадия 7. 6-(((1К,2Б)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)она дигидрохлорид (10).
В реактор объемом 50 л со стеклянной рубашкой загружали (9) (708 г), МеСN (12 л, 17 об.) и смолу ТНМБ-05 (70 г, 0,1 мас.%). Смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит на стеклянной фильтровальной воронке и переносили в реактор объемом 30 л через встроенный фильтр с размером ячеек 1 мкм. После завершения фильтрации реактор объемом 50 л и линии фильтрации промывали МеСN (2,1 л, 3 об.). Отфильтрованную смесь нагревали до 65°С с получением темного раствора. Смесь охлаждали до 45°С и загружали в реакционную смесь 2н. раствор НС1 (2 л, 3 экв.) в течение 1 ч. После добавления порцию затравок (10) (2,7 г, 0,5 мас.%) суспендировали в МеСN (54 мл) и загружали в реакционную смесь. Смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч, постепенно образовалась суспензия. Смесь нагревали до 65°С в течение 1 ч и перемешивали при 65°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 25°С и перемешивали в течение 18 ч. Продукт выделяли вакуумной фильтрацией и промывали твердое вещество МеСN (5 об.), и кондиционировали в течение 1,5 ч. Выделенное твердое вещество сушили под вакуумом при 60°С с получением (10) (377 г, выход 69%) в виде грязновато-белого твердого вещества. !Н ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 8,83 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,88 (ш, 1Н), 6,75 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,45-4,34 (м, 6Н), 3,89 (с, 3Н), 3,67 (м, 1Н), 1,91-1,81 (м, 3Н), 1,70-1,63 (м, 3Н), 1,46-1,45 (м, 2Н).
Стадия 8. 6-(((1К,2Б)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)она цитрат (цитрат соединения 1).
В круглодонный реактор объемом 12 л, наполовину закрытый рубашкой, оснащенный механической верхнеприводной мешалкой, термопарой, обратным холодильником и отверстием подачи Ν2, загружали (10) (275 г), смолу ТНМБ-05 (28 г, 0,1 мас.%) и Н2О (4,68 л, 17 об.). Смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 19 ч. Собирали фильтрующее устройство, содержащее настольный пористый фильтр и встроенный фильтр с размером ячеек 1 мкм, и предварительно нагревали с помощью воды при 85°С. Смесь центрифугировали через оба фильтра в реактор объемом 30 л с рубашкой, предварительно нагретой до 85°С. Воду (280 мл, 1 об.) загружали в реактор объемом 12 л в качестве промывочной жидкости и переносили через фильтрующее устройство в реактор объемом 30 л. После переноса температура смеси составляла 71°С, и смесь снова нагревали до 85°С. Реактор объемом 12 л очищали и загружали в него одноосновный цитрат натрия (320 г, 2,1 экв.) и Н2О (830 мл, 3 об.). Смесь нагревали до 60°С с получением раствора. Раствор одноосновного цитрата натрия переносили в реактор с рубашкой за 5 мин. Посреди добавления смесь начинала кристаллизоваться. Суспензию перемешивали при 85°С в течение 2 ч, охлаждали до 25°С и перемешивали в течение 16 ч. Продукт выделяли вакуумной фильтрацией, и промывали твердое вещество Н2О (3 об.) и кондиционировали в течение 3 ч. Выделенное твердое вещество сушили под вакуумом при 55°С с получением цитрата соединения 1 (297 г, выход 94%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, б-ТФК): δ 8,10 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,98-2,96 (м, 1Н), 2,24 (д, 1=16,5 Гц, 2Н), 2,17 (д, 1=16,5 Гц, 2Н), 1,10-0,95 (м, 5Н), 0,930,76 (м, 3Н).
Пример 2. Синтез 6-(((1К,2Б)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)она цитрата (цитрата соединения 1).
Стадия 1. 2-Хлор-3-циано-4,5-дифторпиридин (11).
(1) (100 г, 524 ммоль) растворяли в ДМСО (150 мл) при 25±10°С в инертной атмосфере. Добавляли
- 35 032291 фторид калия (36,5 г, 628 ммоль) и промывали ДМСО (100 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч при 25±5°С. К реакционной смеси добавляли воду (1,0 л) в течение 2 ч. Полученную суспензию выдерживали в течение 3 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (500 мл) и сушили на фильтре (центробежном). Влажный осадок на фильтре использовали для следующей реакции без дополнительной сушки. Получали 83,0 г соединения (11) в виде белого твердого вещества (91%). 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ (ррт) 7,90-7,95 (м, 1Н).
Стадия 2. 2-Хлор-5,6-дифторпиридин-3-карбоксамид (12).
К перемешанному раствору ТГФ (138 мл) и воды (86 мл) добавляли (11) (69,0 г, 395 ммоль) и ацетамид (93,4 г, 1,58 ммоль) при 25±10°С в инертной атмосфере. Реакционный сосуд промывали ТГФ (121 мл). Полученную смесь дегазировали, повторяя вакуумирование и заполнение азотом. Добавляли хлорид палладия (II) (1,40 г, 7,91 ммоль), и оставляли смесь взаимодействовать в течение 6 ч при 60~65°С. Реакционную смесь охлаждали до 25±10°С, а затем разбавляли ЕЮАс (518 ил) и 10%-ным раствором №1С1 (345 мл). Органический слой отделяли и дважды промывали 10%-ным раствором №1С1 (345 мл). Затем растворитель меняли на ЕЮАс (155 мл) технологией вытеснения растворителя, а затем нагревали до 55±5°С. К полученному раствору добавляли н-гептан (690 мл) за 2,5 ч при температуре 55±5°С. Полученную суспензию охлаждали до 20~25°С в течение 1 ч, выдерживали при этой температуре в течение 3 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали н-гептаном (138 мл) и сушили ίη уасио при 40±10°С в течение 3 ч. Получали 64,2 г соединения (12) в виде грязновато-белого твердого вещества (84%). !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ (ррт) 6,34 (шс, 1Н), 6,80 (шс, 1Н), 8,25 (т, 1=8,4 Гц, 1Н).
Стадия 3. 4-Хлор-6,7-дифтор-1-гидрокси-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (13).
К охлажденному (-5±5°С) раствору ЫНМЭ8 (1,0М в ТГФ, 46,7 мл, 46,7 ммоль) добавляли предварительно смешанный раствор (12) (30,0 г, 156 ммоль) и 4-формилморфолина (17,2 мл, 171 ммоль) в ТГФ (150 мл) за 1,5 ч при -5±5°С в инертной атмосфере. Емкость промывали ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -5±5°С, а затем переносили в предварительно охлажденную (0~5°С) и хорошо перемешанную смесь изопропилацетата ЦРАс, 510 мл) и 2М водн. раствора НС1 (630 мл) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 5°С (в течение около 30 мин). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при -5±5°С, а затем оставляли стоять при 25±10°С. Органический слой отделяли и дважды промывали 10%-ным раствором Ναί,Ί (300 мл). Растворитель меняли на ГРАс (150 мл) технологией вытеснения растворителя. К полученной суспензии добавляли н-гептан (300 мл) за 1 ч при 20~25°С. Полученную суспензию выдерживали при указанной температуре в течение 3 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали н-гептаном (60 мл) и сушили ίη уасио при 40±10°С в течение 3 ч. Получали 29,9 г соединения (13) в виде грязновато-белого твердого вещества (87%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ (ррт) 6,12 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 9,48 (с, 1Н).
Стадия 4. 4-Хлор-6,7-дифтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (14).
К нагретой (55±5°С) суспензии (13) (27,0 г, 122 ммоль) в трифторуксусной кислоте (108 мл) добавляли триэтилсилан (97,5 мл, 612 ммоль) за 3 ч при указанной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 55±5°С, а затем охлаждали до 0±5°С. К смеси добавляли МТБЭ (702 мл) в течение 2 ч при 0±5°С. Полученную суспензию выдерживали в течение 2 ч при указанной температуре, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали МТБЭ (81 мл) и сушили ίη уасио при 40±10°С в течение 3 ч. Получали 20,8 г соединения (14) в виде грязновато-белого твердого вещества (83%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ (ррт) 4,57 (с, 2Н), 9,10 (шс, 1Н).
Стадия 5. трет-бутил-((18,2К)-2-((4-хлор-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6ил)амино)циклогексил)карбамат (15).
Смесь 1:1 соли (28)-гидрокси(фенил)уксусной кислоты и трет-бутил-[(18,2К)-2аминоциклогексил]карбамата (18,8 г, 51,3 ммоль), который может быть получен так, как описано в патенте США № 8440689, полное описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, суспендировали в МТБЭ (75 мл) при 25±10°С в инертной атмосфере при перемешивании. Затем добавляли воду (94 мл) и 2М водн. раствор №ЮН (51,3 мл). Полученную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин при 25±10°С, а затем оставляли стоять. Фазы разделяли, а водный слой экстрагировали МТБЭ (75 мл). Органические слои объединяли и последовательно промывали водой (75 мл) и 5%-ным раствором Ναί,Ί (75 мл). В этот момент выбирали один из двух альтернативных способов: (А) растворитель меняли на ЭМАс (50 мл) технологией вытеснения растворителя, и полученный раствор в ЭМАс использовали для следующей реакции без дополнительной очистки; или (В) раствор выпаривали досуха под высоким вакуумом с получением (6) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Раствор (6) в ЭМАс (50 мл), полученный выше, разбавляли ЭМАс (30 мл) в инертной атмосфере при 25±10°С, затем добавляли (14) (10,0 г, 48,9 ммоль) при перемешивании при 30±15°С, и промывали емкость ЭМАс (20 мл). После перемешивания в течение 10 мин при указанной температуре добавляли триэтиламин (8,18 мл, 58,7 ммоль). Полученную смесь подвергали реакции в течение 30 мин при 30±15°С, оставляли взаимодействовать в течение 5 ч при 65±5°С, а затем охлаждали до 50±5°С. К реакционной смеси добавляли воду (70 мл) в течение 30 мин при 50±5°С. После выдерживания при этой температуре в течение 3 ч добавляли еще одну порцию воды (70 мл) в течение 30 мин. Полученную суспен
- 36 032291 зию выдерживали в течение 30 мин при 50±5°С и в течение ночи при 25±10°С, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали предварительно смешанным раствором ОМЛс-воды (1:4, 50 мл) и водой (100 мл, х2). Полученное влажное твердое вещество сушили ίη уасио при 40±10°С в течение 3 ч. Получали 17,2 г соединения (15) в виде серого твердого вещества (88%). 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Е6): δ (ррт) 1,10-1,85 (м, 8Н), 1,36 (с, 9Н), 3,83 (шс, 1Н), 4,09 (шс, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 6,68 (шд, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,83 (шд, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
Стадия 6. трет-бутил-((18,2К)-2-((7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло [3,4-с] пиридин-6-ил)амино)циклогексил)карбамат (16).
К перемешанному раствору 2-бутанола (120 мл) и воды (90 мл) добавляли (15) (30,0 г, 75,2 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (22,0 г, 105 ммоль) и карбонат калия (22,9 г, 166 ммоль) в инертной атмосфере при 25±10°С. Затем емкость промывали 2-бутанолом (30 мл). Полученную смесь дегазировали, повторяя вакуумирование и заполнение азотом. Добавляли РЕ(РРй3)2С12 (528 мг, 0,75 ммоль, 1 мол.%), и промывали емкость 2-бутанолом (30 мл). Снова проводили дегазирование. Полученную смесь нагревали до 95±10°С и оставляли взаимодействовать в течение 4 ч при указанной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 60±10°С, и при этой температуре одной порцией добавляли раствор Ь-цистеина (911 мг, 7,52 ммоль) в воде (270 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляли н-гептан (360 мл) в течение 1 ч при 60±10°С. Полученную суспензию охлаждали до 25±5°С в течение 1 ч, выдерживали в течение 18 ч при этой температуре и фильтровали. Осадок на фильтре промывали предварительно смешанным раствором н-гептана и 2-бутанола (5:1, 90 мл) и водой (150 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили ίη уасио при 50±10°С в течение 10 ч. Получали 28,4 г соединения (16) в виде грязновато-белого твердого вещества (85%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Е6): δ (ррт) 1,10-1,85 (м, 8Н), 1,34 (с, 9Н), 3,87 (шс, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 4,28 (шс, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 6,44 (шд, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,72 (шд, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н).
Стадия 7. 6-(((1К,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она дигидрохлорид (10).
К раствору ТГФ (1500 мл) и воды (200 мл) добавляли (16) (50,0 г, 113 ммоль) и смолу, улавливающую палладий (5 г), в инертной атмосфере. Емкость промывали ТГФ (50 мл), нагревали полученную смесь до 65±5°С и перемешивали в течение 3 ч. Смолу отфильтровывали и промывали ТГФ (100 мл), а фильтрат и промывочные растворы объединяли. Растворитель меняли на ацетонитрил (500 мл) технологией вытеснения растворителя. Полученную суспензию разбавляли ацетонитрилом (1000) и нагревали до 45±5°С при перемешивании в инертной атмосфере. Затем добавляли 4М раствор НС1 (84,4 мл, 338 ммоль) за 40 мин, нагревали полученную смесь до 65±5°С и перемешивали в течение 5 ч. Полученную суспензию охлаждали до 25±5°С, выдерживали в течение ночи при этой температуре при перемешивании, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (250 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили ίη уасио при 50±10°С в течение 3 ч. Получали 51,3 г соединения (10) в виде грязновато-белого твердого вещества (105%). Указанное соединение содержало 1,5-2 экв. связанной воды. !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Еб): δ (ррт) 1,45 (δ, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,79-1,92 (м, 2Н), 1,92-1,99 (м, 1Н), 3,65 (шс, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 4,37 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 4,44 (шс, 1Н), 6,80 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,10 (шс, 3Н), 8,30 (с, 1Н), 8,36 (шс, 1Н), 8, 83 (с, 1Н).
Стадия 8. 6-(((1К,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она цитрат (цитрат соединения 1).
К суспензии (10) (10,0 г, 23,0 ммоль) в воде (170 мл) добавляли смолу, поглощающую палладий (1,0 г), при 25±10°С. Полученную смесь нагревали до 85±5°С и перемешивали в течение 15 ч при этой температуре. Смолу отфильтровывали и промывали горячей водой (10 мл). Фильтрат и промывочные растворы объединяли, охлаждали до 50±5°С, а затем разбавляли ТГФ (60 мл). К полученной смеси добавляли 4М раствор №1ОН (12,1 мл, 48,2 ммоль) за 15 мин при 50±5°С при перемешивании. После перемешивания в течение 5 мин добавляли раствор моногидрата лимонной кислоты (10,1 г, 48,2 ммоль) в воде (20 мл) в течение 4 ч при 50±5°С. Полученную суспензию перемешивали при 50±5°С в течение 3 ч, а затем при 25±5°С в течение 19 ч. Суспензию отфильтровывали и промывали осадок на фильтре предварительно смешанным раствором ТГФ-воды (1:1, 30 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили ίη уасио при 50±10°С в течение 18 ч. Получали 10,2 г цитрата соединения 1 в виде белого твердого вещества (86%). !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Е6): δ (ррт) 1,42-1,50 (м, 2Н), 1,57-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,781,92 (м, 3Н), 2,50 (дд, 1=15, 15 Гц, 4Н), 3,66 (шс, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 4,37 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,44 (шс, 1Н), 6,74 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,36 (шс, 1Н), 8,83 (с, 1Н).
Пример 3. Синтез 6-(((1К,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она дигидрохлорида (дигидрохлорида соединения 1).
Стадия 1. трет-бутил-4-хлор-6,7-дифтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (17).
К охлажденной (5±5°С) суспензии (14) (500 мг, 2,44 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (0,68 мл, 4,89 ммоль) и диметиламинопиридин (6,0 мг, 0,049 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Добавляли раствор (Вос)2О (0,63 мл, 2,93 мл) в дихлорметане (0,5 мл) в течение 20 мин и промывали дихлорметаном (0,5 мл). Полученную смесь нагревали до 25±5°С и перемешивали в течение 24 ч при указанной температуре. Затем добавляли 2-пропанол (20 мл) в течение 30 мин. Полу
- 37 032291 ченную суспензию выдерживали в течение 5 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2пропанолом (1,0 мл χ3). Полученное влажное твердое вещество сушили ш уасио при 40±10°С в течение 2 ч. Получали 562 мг соединения (17) в виде бледно-розового твердого вещества (75%). 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ (ррт) 1,53 (с, 9Н), 4,94 (с, 2Н).
Стадия 2. трет-бутил-6-(((1В,28)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино-4-хлор-7фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (7).
К раствору (6) (неочищенное маслянистое вещество, 373 мг, 1,74 ммоль) в 2-пропаноле (2,3 мл) добавляли (17) (500 мг, 1,64 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,22 мл, 1,97 ммоль) при 25±5°С. Реакционную смесь нагревали до 65±5°С и перемешивали в течение 18 ч при этой температуре. Добавляли воду (4 мл) в течение 40 мин. Полученную суспензию выдерживали в течение 1 ч при 65±5°С и в течение 3 ч при 25±5°С. После фильтрации суспензии осадок на фильтре промывали предварительно смешанным раствором 2-пропанола и воды (1:2, 2 мл) и водой (2 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили ш уасио при 40±10°С в течение 6 ч.
Получали 690 мг соединения (7) в виде белого твердого вещества (84%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОб6): δ (ррт) 1,10-1,81 (м, 8Н), 1,36 (шс, 9Н), 1,50 (с, 9Н), 3,83 (шс, 1Н), 4,12 (шс, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 6,68 (шд, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (шд 1=5,5 Гц, 1Н).
Стадия 3. трет-бутил-6-(((1В,28)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-7-фтор-4-( 1 метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (9).
К раствору ЭМАс (2,0 мл) и воды (0,14 мл) добавляли (7) (500 мг, 1,00 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (250 мг, 1,20 ммоль) и карбонат калия (277 мг, 2,00 ммоль) в инертной атмосфере при 25±10°С. Полученную смесь дегазировали повторным вакуумированием и заполнением азотом. Затем добавляли 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (катализатор Рб-118, 6,5 мг, 0,010 ммоль, 1 мол.%), и промывали емкость раствором ЭМАс (0,5 мл) и водой (0,04 мл). Снова проводили дегазирование. Полученную смесь нагревали до 85±5°С и перемешивали в течение 3 ч при указанной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 60±5°С, и одной порцией добавляли раствор Ν-ацетил-Ь-цистеина (16 мг, 0,10 ммоль) в воде (0,15 мл) при указанной температуре. После перемешивания в течение 1 ч добавляли воду (4 мл) за 1 ч при 60±5°С. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при 60±5°С, а затем в течение 18 ч при 25±5°С. После фильтрации суспензии осадок на фильтре промывали водой (1,5 мл) и предварительно смешанным раствором 2пропанола-воды (1:1, 1,5 мл, χ2). Полученное влажное твердое вещество сушили ш уасио при 40±10°С в течение 5 ч. Получали 554 мг соединения (9) в виде коричневого твердого вещества (102%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ (ррт) 1,34 (с, 9Н), 1,47-1,57 (м, 13Н), 1,58-1,66 (м, 2Н), 1,72-1,86 (м, 2Н), 3,86 (шс, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 4,31 (шс, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 6,71 (д, 1=10 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=10 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н).
Стадия 4. 6-(((1В,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она дигидрохлорид (10).
(9) (10,0 г, 18,4 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (200 мл) и нагревали до 50±5°С при перемешивании. Затем добавляли 4М раствор НС1 (13,8 мл, 55,1 ммоль) за 14 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50±5°С, а затем в течение 16 ч при 70±5°С. Полученную суспензию охлаждали до 25±5°С, выдерживали в течение 5 ч при этой температуре и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (30 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили ш уасио при 50±10°С в течение 18 ч. Получали 8,04 г указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (105%). Установлено, что указанное соединение содержало 1,5-2 экв. связанной воды.
Пример 4. Синтез 6-(((1В,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она цитрата (цитрата соединения 1).
Стадия 1. трет-бутил-((18,2В)-2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат (19).
К раствору (18), который может быть получен так, как описано в патенте США № 8440689, полное описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки (102,5 г, 1,2 экв.), в ГРА (228 мл) при комнатной температуре добавляли ДМСО (152 мл), ЭРЕА (97,3 мл, 1,4 экв.) и (1) (76,11 г, 0,399 моль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин и постепенно нагревали до 70°С в течение 40 мин, после чего перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли [РА (152 мл) и Н2О (76 мл). В полученный раствор вносили затравку и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением густой суспензии. Н2О (228 мл) добавляли при комнатной температуре в течение 40 мин, и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Н2О (76 мл) добавляли в течение 30 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью 2:3 (ν/ν) ЕРА/Н2О (532 мл) и сушили в вакуумной печи с получением 140,82 г (19) в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход выделенного продукта составил 96%. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ (ррт) 1,14-1,25 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,45-1,65 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 3,87 (шс, 0,85Н), 3,98 (шс, 0,30Н), 4,08 (шс, 0,85Н), 6,32 (шс, 0,15Н), 6,67 (д, 1=7,9 Гц, 0,85Н), 7,49 (д, 1=5,7 Гц, 0,85Н), 7,79 (шс, 0,15Н), 7,95 (д, 1НР=10,4 Гц, 1Н).
- 38 032291
Стадия 2. (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)октагидро-1Нбензо [й] имидазол-1 -карбоксилат (20).
Смесь (19) (140,14 г, 0,380 моль), МеСЫ (700,7 мл), параформальдегида (22,82 г, 2 экв.) и муравьиной кислоты (57,35 мл, 4 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 60°С, а затем перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением Н2О (140,1 мл). В полученный раствор вносили затравку и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением затравочного слоя. Добавляли Н2О (560,6 мл) при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью 2:3 (об./об.) МеСЫ/Н2О (560 мл) и сушили в вакуумной печи с получением 136,31 г (20) в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход выделенного продукта составил 94%. 'Н ЯМР (СПСк 500 МГц): δ (ррт) 1,31-1,39 (м, 1Н), 1,43-1,50 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,56-1,72 (м, 3Н), 1,86-1,93 (м, 1Н), 2,43 (ш с, 1Н), 4,91 (дд, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=6, 9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=11,7 Гц, 1Н).
Стадия 3. (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(5-карбамоил-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)октагидро-1Нбензо [й] имидазол-1 -карбоксилат (21).
К перемешанной смеси (20) (131,79 г, 0,3461 моль), ΙΡΑ (659 мл), ДМСО (264 мл) и К2СО3 (35,88 г, 0,75 экв.) при комнатной температуре добавляли пероксид водорода (30%, 53,0 мл, 1,5 экв.) в течение 30 мин, поддерживая внутреннюю температуру от 16 до 23°С (экзотермическая реакция). После перемешивания при 17-18°С в течение 40 мин реакционную смесь оставили нагреваться до 26°С в течение 80 мин (умеренно экзотермическая реакция). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и добавляли Н2О (527 мл) в течение 5 мин, поддерживая температуру смеси от 23 до 28°С (экзотермическая реакция). В полученный мутный раствор вносили затравку и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением затравочного слоя. Н2О (791 мл) добавляли при комнатной температуре в течение 1 ч, и охлаждали полученную суспензию до 4°С, затем перемешивали при 4°С в течение 20 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью 1:3 (об./об.) 1РА/Н2О (395 мл), высушивали с отсосом при комнатной температуре и дополнительно сушили в вакуумной печи (40°С) в течение 4 ч с получением 135,25 г (21) в виде бесцветного твердого вещества. Выход выделенного продукта составил 98% (без поправки). 1Н ЯМР (СЦС13, 500 МГц): δ (ррт) 1,30-1,38 (м, 1Н), 1,43-1,47 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,55-1,60 (м, 1Н), 1,66-1,74 (м, 2Н), 1,83-1,90 (м, 1Н), 2,36 (шс, 1Н), 4,00 (дт, 1=5,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,40 (дт, 1=7,9, 5,7 Гц, 1Н), 4,90 (дд, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,95 (шс, 1Н), 7,05 (шс, 1Н), 7,98 (д, 1=12,9 Гц, 1Н).
Стадия 4. (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(4-хлор-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-6-ил)октагидро-1Н-бензо [й] имидазол-1 -карбоксилат (22).
К раствору ЫНМЭ8 (1035 мл, 1,0М, 3,3 экв.) в ТГФ в атмосфере азота добавляли дегазированный раствор (22) (125,15 г, 0,3138 моль) и безводного ДМФА (72,89 мл, 3 экв.) в ТГФ (325 мл+50 мл для промывания) в течение 15 мин, в течение которых внутренняя температура увеличилась с 20 до 31°С без внешнего охлаждения (умеренно экзотермическая реакция). Полученный раствор перемешивали при 2530°С в течение 2 ч и выливали в перемешанную смесь ТГФ (250,3 мл) и 1М водного раствора НС1 (1,41 мл, 4,5 экв.) в течение 40 мин, поддерживая температуру ниже 10,5°С (экзотермическая реакция). После добавления изопропилацетата (375 мл) полученный двухфазный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании, затем добавляли изопропилацетат (375 мл). Органический слой отделяли, разбавляли изопропилацетатом (375 мл) и промывали 5%-ным водным раствором ЫаС1 (625 мл). В растворе меняли растворитель на изопропилацетат на ротационном испарителе, добавляя, в целом, 1,2 л изопропилацетата. Нетто-массу полученной суспензии доводили до 789 г добавлением изопропилацетата. Гептан (1,0 л) добавляли в течение 1,5 ч, и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли гептан (251 мл, 2 об.) при комнатной температуре в течение 20 мин и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью 1:2 (об./об.) изопропилацетата/гептана (625 мл) и сушили с отсосом при комнатной температуре с получением 111,8 г (22) в виде смеси диастереомеров (1:1). Выход выделенного продукта составил 84%. 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 500 МГц): δ (ррт) 1,25-1,40 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,45-1,51 (м, 1Н), 1,53-1,70 (м, 2Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 2,27 (шс, 1Н), 3,95-3,99 (м, 1Н), 4,36-4,41 (м, 1Н), 4,84-4,87 (м, 1Н), 4,96 (дд, 1=7,6, 1,9 Гц, 0,5Н), 4,98 (дд, 1=7,9, 2,2 Гц, 0,5Н), 5,96 (шс, 0,5Н), 5,98 (шс, 0,5Н), 6,60 (д, 1=9,5 Гц, 0,5Н), 6,69 (д, 1=9,1 Гц, 0,5Н), 8,95 (шс, 1Н).
Стадия 5. (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(4-хлор-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6ил)октагидро-1Н-бензо [й]имидазол-1 -карбоксилат (23).
К раствору (22) (111,01 г, 0,260 моль) в ТГФ (555 мл) при 5°С добавляли 4-диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ) (635 мг, 0,02 экв.), пиридин (27,3 мл, 1,3 экв.) и Ас2О (27,0 мл, 1,1 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. Полученный мутный раствор перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ) (555 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С, и гасили добавлением 5%-ного водного раствора ЫаС1 (333 мл). Полученный двухфазный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 10 мин при перемешивании, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой от
- 39 032291 деляли и промывали 5%-ным водным раствором №1С1 (333 мл) и 15%-ным водным раствором лимонной кислоты (333 мл). Раствор азеотропно сушили на ротационном испарителе, добавляя, в целом, 3,8 л ТГФ. Нетто-массу раствора доводили до 802 г добавлением ТГФ. Раствор охлаждали до 3°С и добавляли сухой ЭМАс (111 мл). NаВΗ4 (11,8 г, 1,2 экв.) добавляли четырьмя порциями в течение 36 мин (экзотермическая реакция), поддерживая внутреннюю температуру ниже 8,5°С. Полученную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 3,5 ч. Добавляли NаВΗ4 (0,49 г, 0,05 экв.) и дополнительно перемешивали реакционную смесь при 0-5°С в течение 45 мин. Реакцию гасили осторожным добавлением 5%-ного водного раствора №1С1 (333 мл) в течение 7 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 15°С (экзотермическая реакция с выделением газа). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения газа (20-30 мин). Водный слой отбрасывали. Органический слой разбавляли 1РА (555 мл) и концентрировали на ротационном испарителе до объема около 777 мл с получением разбавленной суспензии. Затем в полученной суспензии меняли растворитель на 1РА, добавляя, в целом, 888 мл 1РА. Нетто-массу полученной суспензии доводили до 634 г добавлением 1РА. Добавляли Н2О (333 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч и перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре в течение 20 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью 1:1 (об./об.) 1РА/Н2О (444 мл), сушили в вакуумной печи с получением 96,4 г (23). Выход выделенного продукта составил 90%. 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 500 МГц): δ (ррт) 1,25-1,40 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,45-1,51 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,75-1,82 (м, 1Н), 2,25 (шс, 1Н), 3,97 (к, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,36 (дт, 1=6, 9, 6,3 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,84 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,97 (дд, 1=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8, 56 (шс, 1Н).
Стадия 6. (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(2-(трет-бутоксикарбонил)-4-хлор-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-ил)октагидро-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (24).
К перемешанному раствору (23) (93,38 г, 0,2267 моль) в ТГФ (654 мл) при 3°С добавляли ОМАР (1,38, 0,05 экв.) и раствор (Вос)2О (51,95 г, 1,05 экв.) в ТГФ (80+13 мл для промывания) в течение 1 ч. Полученный розоватый мутный раствор перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли 1РА, и меняли растворитель на 1РА на ротационном испарителе, добавляя, в целом, 1,3 л 1РА. Нетто-массу раствора доводили до 556 г добавлением 1РА. Затем в раствор вносили затравку (115 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением затравочного слоя. Добавляли Н2О (560 мл) в течение 1 ч, и перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре в течение 17 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью 1:2 (об./об.) 1РА/Н2О (466 мл) и сушили с отсосом при комнатной температуре в течение 3 ч с получением 108,62 г (24) в виде твердого вещества от грязновато-белого до бледно-розоватого цвета. Выход выделенного продукта составил 94%. 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 500 МГц): δ (ррт) 1,27-1,41 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 1,51 (с, 9Н), 1,58-1,70 (м, 2Н), 1,781,84 (м, 1Н), 2,31 (шс, 1Н), 3,97 (дт, 1=5,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,39-4,43 (м, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,88 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,02 (дд, 1=7,9, 2,5 Гц, 1Н).
Стадия 7. (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(2-(трет-бутоксикарбонил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-ил)октагидро-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (25).
В колбу, содержащую (24) (105,16 г), добавляли ЭМАс/ШО (525,8 мл/36,8 мл, предварительно смешанные), К2СО3 (56,89 г, 2 экв.) и (8) (51,38 г, 1,2 экв.). Полученную суспензию дегазировали, повторяя цикл вакуумирования и заполнения Ν2, затем добавляли дихлор[1,1'-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроцен]палладий (II) (939 мг, 0,7 мол.%). Смесь снова дегазировали (*5) и постепенно нагревали до 80°С в течение 20 мин, затем нагревали до 80°С в течение 70 мин. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и разбавляли ЕЮАс (1050 мл). Добавляли Н2О (735 мл), поддерживая температуру смеси ниже 25°С (экзотермическая реакция). Органический слой отделяли, промывали Н2О (525 мл), фильтровали через слой целита (промывали 150 мл ЕЮАс), и меняли растворитель на 1РА на ротационном испарителе, добавляя, в целом, 1,5 л 1РА. Нетто-массу раствора доводили до 775 г добавлением 1РА. Раствор нагревали до 45°С и добавляли Н2О (420 мл) в течение 5 мин. В полученный раствор вносили затравку (115 мг) и перемешивали при 45°С в течение 1,5 ч с получением затравочного слоя. Добавляли Н2О (630 мл) при 45°С в течение 1 ч, и оставляли полученную смесь охлаждаться до комнатной температуры, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью 2:3 (об./об.) 1РА/Н2О (525 мл) и сушили в вакуумной печи с получением 106,15 г соединения (25). Выход выделенного продукта составил 93%. 'Н ЯМР (ДМСО-й6, 500 МГц): δ (ррт) 1,45 (с, 9Н), 1,53 (с, 9Н), 1,31-1,65 (м, 4Н), 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,81-1,88 (м, 1Н), 2,24 (шс, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,99 (Я, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,44-4,49 (м, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,91 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 1=7,9, 2,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н).
Стадия 8. 6-(((1К,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она трифторацетат (26).
В колбу, содержащую (25) (2,00 г), добавляли ТФК (8,00 мл, 30 экв.) без перемешивания. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением однородного раствора. После охлаждения до 4°С по каплям добавляли раствор моногидрата гидразина (1,74 мл, 10 экв.) в ЕЮН (6,0 мл) в течение 10 мин, затем медленно добавляли 8 н. водный раствор №ЮН (11,2 мл, 25 экв.) в течение 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Полученный мутный раствор постепенно нагревали до 55°С в течение 15 мин и дополнительно перемешивали при 52-57°С в течение 6,5 ч.
- 40 032291
Полученную суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали 20%-ным Ε1ΟΗ/Η2Ο (12 мл) и сушили с отсосом на воздухе при комнатной температуре в течение 3 ч с получением (26) (1,57 г). Выход выделенного продукта составил 97% (с поправкой на чистоту продукта). 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ (ррт) 1,42-1,50 (м, 2Η), 1,60-1,73 (м, 3Η), 1,80-1,95 (м, 3Η), 3,66-3,70 (м, 1Η), 3,89 (с, 3Η), 4,37 (д, 1=17,7 Гц, 1Η), 4,38 (д, 1=17,7 Гц, 1Η), 4,45-4,50 (м, 1Η), 6,78 (д, 1=6,6 Гц, 1Η), 7,88 (шс, 3Η), 8,30 (с, 1Η), 8,35 (с, 1Η), 8,82 (с, 1Η).
Стадия 9. 6-(((1К,2§)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Ηпирроло^^-с^^идин^^^-он (цитрат соединения 1).
Суспензию (26) (1,00 г, 76,4 мас.% в пересчете на свободное основание) в 40% МеСХ/ШО (20,0 мл) нагревали до 72-74°С в течение 30 мин с получением прозрачного раствора, содержащего небольшое количество черных частиц. Раствор отфильтровали в горячем состоянии в отдельную колбу через шприцфильтр (промывали 2 мл 40% МеСХ/ШО). Объединенный фильтрат снова нагревали до 70°С, а затем охлаждали до 55°С с получением разбавленной суспензии. Добавляли раствор моногидрата дигидроцитрата натрия (0,618 г, 1,2 экв., растворенного при высокой температуре) в Η2Ο (2,0 мл) в течение 5 мин. Полученную суспензию перемешивали при 55-57°С в течение 2 ч, постепенно охлаждали до 4°С в течение 4 ч и перемешивали при 1-4°С в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали Η2Ο (10 мл и 6 мл) и сушили с отсосом с получением цитрата соединения 1 (1,09 г). Выход выделенного продукта составил 92% (с поправкой на чистоту реагентов и продукта). 'Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ (ррт) 1,42-1,50 (м, 2Η), 1,58-1,73 (м, 3Η), 1,79-1,95 (м, 3Η), 2,49 (д, 1=15,1 Гц, 2Η), 2,55 (д, 1=15,1 Гц, 2Η), 3,65-3,69 (м, 1Η), 3,89 (с, 3Η), 4,38 (д, 1=17,7 Гц, 1Η), 4,39 (д, 1=17,7 Гц, 1Η), 4,43-4,49 (м, 1Η), 6,75 (д, 1=6,6 Гц, 1Η), 8,29 (с, 1Η), 8,35 (с, 1Η), 8,82 (с, 1Η), 9,61 (шс, 5Η).
Пример 5. Синтез 6-(((1К,2§)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Ηпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Η)-она цитрата (цитрата соединения 1).
Стадия 1. 6-(((1К,2§)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Ηпирроло^^-с^^идин^^^-он (27, свободное основание соединения 1).
В колбу, содержащую (25) (2,00 г), добавляли ТФК (8,00 мл, 30 экв.) без перемешивания. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением однородного раствора. После охлаждения до 4°С по каплям добавляли раствор моногидрата гидразина (1,74 мл, 10 экв.) в Ε1ΟΗ (2,0 мл) в течение 20 мин, затем медленно добавляли 8 н. водный раствор Ν;·ιΟΗ (11,2 мл, 25 экв.) в течение 15 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С (оба добавления были экзотермическими). Полученный мутный раствор постепенно нагревали до 58°С в течение 15 мин и дополнительно перемешивали при 58-60°С в течение 22 ч. Суспензию оставляли охлаждаться до 41°С и по каплям добавляли 8 н. водный раствор Ν;·ιΟΗ (1,7 мл, 3,8 экв.) в течение 5 мин при той же температуре с получением мутного раствора, который снова стал суспензией через минуту. После выдерживания суспензии при 41°С в течение 20°С по каплям добавляли 8 н. водный раствор Ν;·ιΟΗ (0,55 мл, 1,2 экв.) в течение 10 мин при той же температуре. Полученную суспензию перемешивали при 41°С, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч с получением густой суспензии. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали 5%-ным Ε1ΟΗ/Η2Ο (12 мл) и сушили с отсосом на воздухе при комнатной температуре в течение 5 ч с получением (27, свободного основания соединения 1) (1,29 г). Выход выделенного продукта составил 96% (с поправкой на чистоту продукта). !Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ (ррт) 1,32-1,41 (м, 2Η), 1,55-1,74 (м, 6Η), 3,11-3,15 (м, 1Η), 3,31 (шс, 4Н), 3,89 (с, 3Η), 4,06-4,12 (м, 1Η), 4,35 (с, 2Η), 6,38 (д, 1=6, 9 Гц, 1Η), 8,24 (с, 1Η), 8,25 (с, 1Η), 8,78 (с, 1Н).
Стадия 2. 6-(((1К,2§)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Ηпирроло^^-с^^идин^^^-он (цитрат соединения 1).
В колбу объемом 50 мл загружали (27, свободное основание соединения 1) (1,00 г, 91,0 мас.%, анализ 0,910 г) и 95% Ε1ΟΗ/Η2Ο (14,0 мл). Полученную смесь нагревали до 57°С с получением краснопурпурного раствора, который превратился в бледно-желтый раствор, содержащий небольшое количество черных частиц, после выдерживания при 57°С в течение 10 мин. Раствор дополнительно перемешивали при 57°С в течение 20 мин, а затем нагревали до 67°С в течение 20 мин. Раствор отфильтровывали в горячем виде в отдельную колбу объемом 50 мл через шприц-фильтр (промывали 4 мл смеси 95% Ε1ΟΗ/Η2Ο). Объединенный фильтрат нагревали до 57°С и по каплям добавляли раствор моногидрата лимонной кислоты (0,666 г, 1,2 экв. ) в 95% Ε1ΟΗ/Η2Ο (3,0 мл) в течение 10 мин. Полученную густую суспензию разбавляли 95% Ε1ΟΗ/Η2Ο (2 мл) для облегчения перемешивания и перемешивали при 5560°С в течение 2 ч. Затем суспензию постепенно охлаждали до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью 95% Ε1ΟΗ/Η2Ο (15 мл) и сушили с отсосом с получением цитрата соединения 1 (1,36 г). Анализ ВЭЖХ выявил содержание свободного основания 65,9 мас.% (теоретически: 64,2 мас.%). Выход выделенного продукта составил 98% (с поправкой на чистоту реагентов и продукта).
Пример 6. Синтез 6-(((1К,2§)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Ηпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Η)-она цитрата (цитрата соединения 1).
Стадия 1. 6-(((1К,2§)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η
- 41 032291 пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она гидройодид (28).
В круглодонную колбу объемом 50 мл загружали (25) (1,00 г), NаI (1,62 г, 6 экв.) и МеСN (7,0 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли 57% Ш (0,040 мл, 0,17 экв.) и ТМ8С1 (1,37 мл, 6 экв.). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 20 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением смеси моногидрата гидразина (1,74 мл, 20 экв.) и Н2О (10 мл). Полученный двухфазный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 100 мин с получением разбавленной суспензии. Добавляли Н2О (11 мл) при комнатной температуре, охлаждали полученную суспензию до 0°С и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с отсосом с получением 0,810 г (28) в виде грязновато-белого твердого вещества. Получали 67,6 мас.% свободного основания по анализу ЖХ. Выход выделенного продукта составил 88%. !Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ (ррт) 1,40-1,49 (м, 2Н), 1,57-1,70 (м, 3Н), 1,761,90 (м, 3Н), 3,60-3,64 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 4,37 (б, 6=18,0 Гц, 1Н), 4,39 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 4,40-4,44 (м, 1Н), 6,68 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,23 (шс, 3Н), 8,29 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н).
Стадия 2. 6-(((1К,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (цитрат соединения 1).
В пробирку объемом 20 мл загружали (28) (200 мг, 67,6 мас.% в пересчете на свободное основание) и Н2О (3,4 мл) и нагревали до 80°С с получением суспензии. Добавляли раствор моногидрата дигидроцитрата натрия (147 мг, 1,6 экв.) в Н2О (1,2 мл). Полученную суспензию нагревали до 80°С в течение 15 мин и оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали Н2О (2 мл) и сушили с отсосом с получением 0,19 г цитрата соединения 1 в виде мелкого бледно-желтого порошка. Получали 66,3 мас.% свободного основания по анализу ЖХ. Выход выделенного продукта составил 93% (с поправкой).
Пример 7. Синтез 6-(((1К,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она гидрохлорида дигидрата (дигидрата гидрохлорида соединения).
Стадия 1. Изопропил-2,6-дихлор-5-фторникотинат (30).
К раствору (29) (200 г, 952,43 ммоль) в ТГФ (сухой) (2000 мл) по каплям добавляли оксалилхлорид (86 мл, 1000,05 ммоль) и ДМФА (0,696 г, 9,52 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в ТГФ (сухой) (2000 мл) и изопропаноле (109 мл, 1428,64 ммоль), и добавляли пиридин (92 мл, 1142,91 ммоль) к раствору при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем гасили 1 н. водным раствором НС1 (150 мл) при 0°С и экстрагировали ЕЮАс (400 мл), водой (400 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (600 мл *2), сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (ΝΠ-силикагель, элюировали 20% ЕЮАс в гексане), концентрировали и сушили с получением (30) (225 г, 894 ммоль, 94%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Стадия 2. Изопропил-6-(((1К,28)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-хлор-5фторникотинат (31).
К раствору (30) (106 г, 419,96 ммоль) в 2-пропаноле (1,5 л) добавляли (18) (108 г, 503,96 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,219 л, 1259,89 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3,5 дней при нагревании с обратным холодильником. Затем реакционный растворитель удаляли ίη уасио, и растворяли остаток в ЕЮАс (1000 мл). Раствор промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали ίη уасио. Полученный остаток растворяли в изопропиловом эфире (500 мл) и гексане (100 мл) и вносили в раствор затравку. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали изопропиловым эфиром с получением (31) (99,6 г, 232 ммоль, 55,2%).
Стадия 3. (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(6-хлор-3-фтор-5-(изопропоксикарбонил)пиридин-2-ил)октагидро1Н-бензо [б] имидазол-1 -карбоксилат (32).
К раствору изопропилового соединения (31) (129,3 г, 300,76 ммоль) в ТГФ (1,4 л) добавляли параформальдегид (45,2 г, 1503,79 ммоль) и муравьиную кислоту (280 мл, 7300,32 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем нейтрализовали 4 н. раствором №ЮН (1,8 л) при 25°С. Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой ЕЮАс (*500 мл). Объединенные органические слои промывали 0,5 н. №ЮН (1 л), насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над №ь8О4 и концентрировали ίη уасио с получением (32), который использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия 4. 6-((3а8,7аК)-3-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)-2-хлор-5фторникотиновая кислота (33).
К раствору (32) (300,76 ммоль) в смеси ТГФ (600 мл), МеОН (600 мл) и воды (150 мл) добавляли 4М раствор гидроксида лития (113 мл, 451,14 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 дня. Затем смесь разбавляли ЕЮАс (500 мл), подкисляли 1н. раствором НС1 (400 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым
- 42 032291 раствором, сушили над Να28Θ4 и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт промывали изопропиловым эфиром и собирали фильтрацией с получением (33) (111,9 г, 280 ммоль, 93% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. (3аК,7а8)-трет-бутил-3 -(4-хлор-7 -фтор-1-гидрокси-3 -оксо-1,3-дигидрофуро [3,4с] пиридин-6-ил)октагидро-Ш-бензо [б] имидазол-1 -карбоксилат (34).
К раствору н-бутиллития (419 мл, 670,46 ммоль) в ТГФ (сухой) (1120 мл) добавляли раствор диизопропиламина (96 мл, 684,43 ммоль) в ТГФ (сухой) (110 мл) при -40°С в атмосфере Ν2. Затем смесь перемешивали при -40°С в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли раствор (33) (111,7 г, 279,36 ммоль) в ТГФ (сухой) (670 мл) при -40°С. Смесь перемешивали при -25°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли ДМФ (87 мл, 1117, 43 ммоль) при -60°С и перемешивали смесь при -40°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в 1н. раствор Ηί.Ί (1680 мл) при 0°С и экстрагировали Е1ОАс (600 мл). Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой ЕЮАс (400 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюировали 50% ЕЮАс в гексане) и концентрировали ίη уасио. Затем остаток кристаллизовали из 25% ЕЮАс в гексане (480 ил) с получением (34) (109 г, 255 ммоль, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 6. (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-Шпирроло[3,4-с]пиридин-6-ил)октагидро-Ш-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (35).
К раствору 2,4-диметоксибензиламина (33,2 мл, 220,87 ммоль) в ΜеОΗ (1100 мл) и АсОΗ (11,11 мл) добавляли (34) (90 г, 210,35 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали на водяной бане в течение 2 ч. Затем небольшими частями добавляли цианоборгидрид натрия (26,4 г, 420,70 ммоль). Смесь перемешивали еще 2 ч. Затем смесь гасили водой (360 мл) и насыщенным солевым раствором (360 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (500 мл х3) и промывали объединенные органические слои насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали ίη уасио и использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
К раствору (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-Шпирроло[3,4-с]пиридин-6-ил)октагидро-Ш-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата (210,35 ммоль) в ДМФА (1,2 л) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭС!, 54,4 г, 283,97 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола гидрат (ЫОВ1, 43,5 г, 283,97 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (1,2 л) и экстрагировали ЕЮАс (1,2 л х2). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали ίη уасио. Остаток промывали изопропиловым эфиром с получением (35) (105,7 г, 188 ммоль, 90% за 2 стадии).
Стадия 7. (3аК,7а8)-трет-бутил-3-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-3оксо-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-6-ил)октагидро-Ш-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (36).
К раствору (35) (155,9 г, 277,87 ммоль) в диметоксиэтане (ОМЕ, 1500 мл) и воде (750 мл) добавляли (8) (69,4 г, 333,45 ммоль), карбонат натрия (70,7 г, 666,90 ммоль) и транс-дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий (II) (7,80 г, 11,11 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере Аг в течение 4 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали ЕЮАс (1000 мл) и водой (500 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 1н. водным раствором NаΟΗ и насыщенным солевым раствором и сушили над №ь8О4. Раствор пропускали через слой ΝΗ силикагеля для удаления остатка Рб и концентрировали фильтрат ίη уасио с получением соединения (36), которое использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия 8. 6-(((1К,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Ηпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Ы)-она трифторацетат (26).
(36) (171 г, 281,86 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (860 мл, 11162,63 ммоль) и воде (9 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Затем удаляли реакционный растворитель ίη уасио с получением соединения (26), которое использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия 9. трет-бутил-((18,2К)-2-((7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Ηпирроло [3,4-с] пиридин-6-ил)амино)циклогексил)карбамат (16).
К раствору (26) (95 г, 207,24 ммоль) в ДМФА (950 мл) добавляли триэтиламин (43,2 мл, 310,86 ммоль) и Вос2О (52,4 мл, 227,96 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин реакционную смесь обрабатывали ЕЮАс (1л), 1М лимонной кислотой (210 мл) и водой (1л). Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4. Раствор пропускали через силикагель (500 г) и промывали силикагель ЕЮАс. Элюат концентрировали ίη уасио, а остаток промывали изопропиловым эфиром. Затем остаток растворяли в ТГФ (2100 мл) и МеОЫ (700 мл) и добавляли 1н. гидроксид натрия (370 мл, 370,00 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывали ЕЮАс и насыщенным солевым раствором, и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (х2), а объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали ίη уасио. Остаток суспендировали в ацетоне (1100 мл) и воде (220 мл). Смесь перемешивали
- 43 032291 при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч и фильтровали через фильтровальную бумагу. Осадок промывали изопропиловым эфиром с получением (16) (64,3 г, 145 ммоль, 86%).
Стадия 10. 6-(((1Я,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она гидрохлорида дигидрат (дигидрат гидрохлорида соединения).
Суспензию (16) (146,5 г, 329,58 ммоль) в 2-пропаноле (1450 мл) нагревали до 70°С, после чего добавляли 2М хлористоводородную кислоту (675 мл, 1350,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 3 ч, а затем охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали холодным изопропанолом и сушили в потоке воздуха с получением дигидрата гидрохлорида соединения 1 (132,3 г, 317 ммоль, 9 6%). 1Н ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО): δ (ррт) 1,36-2,02 (м, 8Н), 3,62-3,71 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 4,32-4,53 (м, 3Н), 6,79 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,96 (шс, 3Н), 8,37 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
Пример 8. Синтез 6-(((1Я,28)-2-аминоциклогексил)амино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (свободного основания соединения 1).
Стадия 1. В круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой, загружали цитрат соединения 1, МеСЫ (120 мл, 6 об.) и воду (46 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли ЫаОН (2н., 74 мл, 4 экв.) в течение 5 мин с получением светло-оранжевой суспензии. Смесь перемешивали и нагревали до 60°С в течение 1 ч с получением оранжевого раствора. Добавляли воду в течение 20 мин при 60°С, перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 20 мин и охлаждали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Суспензию выдерживали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали водой (50 мл) и сушили под вакуумом в течение 16 ч с получением свободного основания соединения 1 в виде светло-розового твердого вещества (11,4 г, выход 88%). 'Н ЯМР (ДМСО-й6, 500 МГц): δ (ррт) 1,32-1,41 (м, 2Н), 1,55-1,74 (м, 6Н), 3,11-3,15 (м, 1Н), 3,31 (шс, 4Н), 3,89 (с, 3Н), 4,06-4,12 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 6,38 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Общие способы. Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД).
Диаграммы порошковой рентгеновской дифракции получали на дифрактометре Вгикег АХ8 С2 ΟΑΌΌ8, используя излучение СиКа (40 кВ, 40 мМ), автоматизированную ΧΥΖ платформу, лазерный видеомикроскоп для автоматического расположения образца и 2-мерный детектор площади Н181аг. Рентгеновская оптика состояла из одного многослойного зеркала СоЬе1, соединенного с точечным коллиматором размером 0,3 мм. Каждую неделю проводили проверку характеристик, используя сертифицированный стандарт корунда Ы18Т 1976 (плоская пластина).
Расходимость пучка, т.е. эффективный размер рентгеновского луча на образце составлял около 4 мм. Использовали режим непрерывного θ-θ сканирования с расстоянием между образцом и детектором 20 см, в результате чего получали эффективный диапазон 2θ 3,2-29,7 °. Как правило, образец облучали рентгеновским пучком в течение 120 с. Для сбора данных использовали программное обеспечение ΟΑΌΌ8 для ХР/2000 4.1.36, и данные анализировали и представляли с помощью Э|ГГгас Р1ик ЕУА версии 13.0.0.2 или версии 15.0.0.0.
Образцы, испытываемые в условиях окружающей среды, получали в форме плоских пластин с использованием порошка в полученном виде, без измельчения. Около 1-2 мг образца слегка прессовали на предметном стекле с получением плоской поверхности.
Образцы, испытываемые не в условиях окружающей среды, закрепляли на кремниевой пластине с помощью теплопроводного соединения. Затем образец нагревали до соответствующей температуры со скоростью 20°С/мин, а затем изотермически выдерживали в течение 1 мин перед началом сбора данных.
В альтернативном варианте диаграммы порошковой рентгеновской дифракции получали на дифрактометре Вгикег Ό8, используя излучение СиКа (40 кВ, 40 мА), гониометр θ-2θ и дивергенцию У4 и приемных щелей, Се монохроматор и детектор Ьуихеуе. Проверяли характеристики прибора, используя сертифицированный стандарт корунда (Ы18Т 1976). Для сбора данных использовали программное обеспечение 01ГГгас Р1ик ХЯЭ Соттаийег версии 2.6.1, и данные анализировали и представляли с помощью ЭгГГгас Р1ик ЕУЛ версии 13.0.0.2 или версии 15.0.0.0.
Образцы испытывали в условиях окружающей среды в форме плоских пластин с использованием порошка в полученном виде. Образец осторожно упаковывали в углубление, вырезанное в отполированной кремниевой пластине с нулевым уровнем шума (510). Во время анализа образец вращали в его плоскости. Детали сбора данных: угловой диапазон: от 2 до 42° 2θ; размер шага: 0,05° 2θ и время сбора: 0,5 с/шаг.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (Э8С).
Данные ДСК получали на приборе ТА 1и81гитеи15 02000, оснащенном автоматическим пробоотборником в 50 положениях. Калибровку теплоемкости проводили с применением сапфира, а калибровку энергии и температуры проводили с применением сертифицированного индия. Как правило, 0,5-3 мг каждого образца в алюминиевом тигле с точечным отверстием нагревали со скоростью 10°С/мин от 25 до 270°С. Над образцом постоянно пропускали сухой азот со скоростью 50 мл/мин.
ДСК с модулированием температуры проводили с применением базовой скорости нагревания 2°С/мин и параметров модулирования температуры ±0,318°С (амплитуда) каждые 60 с (период).
- 44 032291
В качестве программного обеспечения системы управления прибора использовали ЛОхагНаде для С Зепез версии 2.8.0.394 и ТЕегша1 АТуаЩаде версии 5.2.6, и данные анализировали с помощью ипгуег§а1 Апа1у§1§ версии 4.7А или версии 4.4А.
Данные ДСК получали на приборе МеШег Б8С 823Е, оснащенном автоматическим пробоотборником в 34 положениях. Проводили калибровку энергии и температуры прибора, используя сертифицированный индий. Как правило, 0,5-3 мг каждого образца в алюминиевом тигле с точечным отверстием нагревали со скоростью 10°С/мин от 25 до 270°С. Над образцом постоянно пропускали азот со скоростью 50 мл/мин.
В качестве программного обеспечения для управления прибором и анализа данных использовали ЗТАЕе версии 9.20.
Термогравиметрический анализ (ТГА).
Данные ТГА получали на приборе Ме111ег ТСА/ЗБТА 851е, оснащенном автоматическим пробоотборником в 34 положениях. Проводили калибровку температуры прибора, используя сертифицированный индий. Как правило, 0,5-3 мг каждого образца загружали в предварительно взвешенный алюминиевый тигель и нагревали со скоростью 10°С/мин от температуры окружающей среды до 300°С. Над образцом постоянно пропускали азот со скоростью 50 мл/мин.
В качестве программного обеспечения для управления прибором и анализа данных использовали ЗТАЕе версии 9.20.
Гравиметрическая сорбция паров (ГСП).
Изотермы сорбции получали с помощью анализатора поглощения влаги Ιηΐηηδκ компании
ЗМЗ, управляемого программным обеспечением 1п1пп81с версии 1.0.0.30. Температуру образца поддерживали при 25°С с помощью системы управления прибора. Влажность контролировали смешиванием потоков сухого и влажного азота с общей скорость потока 200 мл/мин. Относительную влажность измеряли с помощью калиброванного зонда Ко1гошс (динамический диапазон 1,0-100% ОВ), расположенного возле образца. Постоянно измеряли изменение массы (релаксацию массы) образца в зависимости от % ОВ с помощью микровесов (точность ±0,005 мг).
Как правило, 5-20 мг образца помещали в тарированную корзину, выполненную из сетки из нержавеющей стали, в условиях окружающей среды. Образец загружали и выгружали при 40% ОВ и 25°С (обычные комнатные условия). Осуществляли изотерму сорбции влаги, как описано ниже (2 сканирования с получением 1 полного цикла). Стандартную изотерму проводили при 25°С с интервалами 10% ОВ в диапазоне 0-90% ОВ, Анализ данных осуществляли в М1сго8ой Ехсе1, используя Όν8 Ат^зхз 8ш1е версии 6.0.
Параметры осуществления способа для экспериментов на приборе
Όν8 ΙηΐπηδΦ компании ЗМЗ
Параметры Значения
Адсорбция - сканирование 1 40-90
Десорбция/адсорбция - сканирование 2 90-0, 0-40
Интервалы (% ОВ) 10
Количество сканирований 2
Скорость потока (мл/мин.) 200
Температура (°С) 25
Стабильность (°С/мин.) 0,2
Время сорбции (часы) по истечении 6 часов
Образец извлекали после завершения изотермы и повторно анализировали с помощью ПРД.
Пример 9. Характеристика кристаллической формы цитрата соединения 1 (форма 1).
Характеристические данные записывали для цитрата соединения 1, полученного так, как описано выше. Анализ ДСК показал одно-единственное эндотермическое событие, тогда как термограмма ТГФ показала отсутствие потери массы до начала разложения. Вещество было не гигроскопичным.
Данные ПРД высокого разрешения (фиг. 1) продемонстрировали, что вещество является кристаллическим, вещество, обозначенное как форма 1. Полученные термические данные (фиг. 2 и 3) позволяют предположить, что указанная форма представляла собой не сольватированный образец без существенной потери массы, наблюдаемой при нагревании образца в ТГА. Начало разложения наблюдали при 226,9°С на ТГА, что согласуется с началом плавления на ДСК (233,4°С).
Анализ ГСП (фиг. 4) показал, что вещество не было гигроскопичным при воздействии влаги (различные уровни ОВ). Наблюдали едва заметное изменение массы менее 0,3% в диапазоне ОВ 0-90%, что указывает на наличие поверхностной влаги на веществе. Изменение формы не наблюдали после анализа ГСП, а также после хранения при 40°С/75% ОВ и 25°С/97% ОВ в течение 1 недели.
Образец формы 1 исследовали рентгеновской дифракции монокристалла. Анализ показал, что форма 1 представляет собой моноклинную кристаллическую систему пространственной группы Р2| с объемом 1175(5) А3 и следующими размерами элементарной ячейки:
- 45 032291
а=9,35(3) А а=90°
Ь=6, 697(17) А β=92,90 (2)°
с=18,79(5) А γ=90°
Пример 10. Аморфный цитрат соединения 1 (форма 2).
Форму 1 растворяли в воде (50 мл) при комнатной температуре и фильтровали раствор для удаления возможных кристаллов-затравок. Систему замораживали над сухим льдом/ацетоном и оставляли для сушки замораживанием. Полученное твердое вещество исследовали с помощью ПРД, и было обнаружено, что оно, по существу, не является дифракционным (отсутствие брэгговских пиков, фиг. 5).
Указанная партия аморфного цитрата соединения 1 содержала около 3,3% воды, что наблюдали по потере массы на ТГА (фиг. 7). Кривая ДСК демонстрирует наличие воды ниже 100°С с последующим сложным термическим профилем (фиг. 6). Материал, вероятно, разлагается выше 140°С (наблюдали на кривых ТГА и ДСК). Анализ ГСП показал, что материал адсорбирует влагу в большом количестве в диапазоне ОВ 40-80% (9% мас./мас.) и подвергается событию кристаллизации при ОВ выше 80% (фиг. 8). Указанная повторная кристаллизация сопровождается потерей массы 7% при ОВ между 80 и 90%. Аморфный материал после воздействия влаги анализировали с помощью ПРД и обнаружили превращение в форму 1.
Пример 11. Характеристика кристаллической формы гидрохлорида соединения 1 (форма 3).
Характеристические данные записывали для дигидрата гидрохлорида соединения 1, полученного так, как описано выше. Данные ПРД высокого разрешения (фиг. 9) продемонстрировали, что вещество является кристаллическим, вещество, обозначенное как форма 3. Полученные термические данные (фиг. 10 и 11) позволяют предположить, что указанная форма представляла собой дигидрат, поскольку наблюдали потерю массы 8,4% в диапазоне 50-120°С по данным ТГА, что эквивалентно 2 моль воды. Данные ДСК содержали широкую эндотерму с началом при 98,3°С, что согласуется с наблюдаемой потерей массы. Анализ Карла Фишера подтвердил, что образец фактически представлял собой дигидрат, содержащий 8,4% воды. Ионная хроматография показала, что материал представляет собой моногидрохлоридную соль (0,91 экв.).
Анализ ГСП (фиг. 12) показал, что вещество было подвержено дегидратации при ОВ менее 20%. При ОВ 0-20% наблюдали изменение массы около ~6,5%, что указывает на возможность удаления воды из кристаллической решетки. Количество соды, удаленной при снижении ОВ образца до 0%, не было равно полному эквиваленту дигидрата. Это может быть обусловлено тем фактом, что система не достигла равновесия через 360 мин. Если выдерживать вещество на указанной конечной стадии в течение более продолжительного времени высушивания, то более вероятно, что вещество потеряет полное количество воды. Во время первого сканирования сорбции кристаллическое вещество подвергали поглощению воды, при этом возврат исходной массы наблюдали по достижении ОВ 90%. Указанное явление было обратимым, несмотря на различия на кривой изотермы, наблюдаемые в первом сканировании сорбции. Изменение формы не наблюдали после анализа ГСП, а также после хранения при 40°С/75% ОВ и 25°С/97% ОВ в течение 1 недели.
Образец формы 3 исследовали рентгеновской дифракции монокристалла. Результаты представлены в табл. 14. Анализ показал, что форма 3 представляет собой кристалл пространственной группы Р2(1)2(1)2(1) с объемом 1916,81 (17) А3 и следующими размерами элементарной ячейки:
а=7 , 114 9 (4 ) А, а=90°
Ь=15, 6028 ( 8) А, β=90°,
с=17,2666 ( 8) А, γ=90 0
Разрешение структуры проводили прямым методом наименьших квадратов в полноматричном приближении по Е2 с заданием веса ν-1==п2(Ео2)+(0,0319Р)2+(0,9419Р), где Р=(Ео2+2Ес2)/3, анизотропными параметрами перемещения, эмпирической поправкой на поглощение с использованием сферических гармоник, реализованных в алгоритме масштабирования 8САЕЕ3 АВ8РАСК, абсолютного структурного параметра=-0,027 (19). Окончательный ^К2={Д^(Ео2-Ес2)2] /Д^[Ео2)2]1/2}=0,096 для всех данных, стандартный К1=0,0428 на значениях Е для 3278 отражений с Ео>4п(Ео), 8=1,053 для всех данных и 290 параметров. Окончательный Л/п(максимальный) 0,000, А/п(средний) 0,000. Окончательное отображение разности между +0,231 и -0,214 е А-3.
Пример 12. Исследования полиморфизма формы 325 мг формы 3 помещали в пробирки для ВЭЖХ, используя 20 мл растворителя. Указанные значения получены в результате оценки растворимости. Все суспензии обрабатывали ультразвуком в течение 5 с. Суспензии перемешивали при 500 об/мин при 5°С в течение шести дней. Твердые вещества, полученные в результате эксперимента, анализировали с помощью ПРД, а затем сушили в вакуумной печи при 40°С в течение ночи. Экспериментальные результаты испытания представлены в табл. 16.
Таблица 16
- 46 032291
Растворитель ПРД
Диметоксиэтан Форма 3
ДМФА Форма 4
Толуол Форма 3
Кумол Форма 3
ДХМ Форма 3
1,4-Диоксан Форма 3
Этилацетат Форма 3
Изопропилацет ат Форма 3
ТГФ Форма 3
ТБМЭ/ДХМ 1:1 Форма 3
Ацетон Форма 3
МЭК Форма 3 + ?
Нитрометан Форма 3
ДМСО н/о
ΝΜΡ н/о
Этанол Аморфный
Метанол Форма 3
ΜΙΒΚ Форма 3
Анизол Форма 3
Растворитель ПРД
Бутиронитрил Форма 3
ΌΙΡΕ Форма 3
Бутилацетат Форма 3
Вода Форма 3
ΙΡΑ Форма 3
п-Гептан Форма 3
Метилацетат Форма 3
Диметоксиэтан/5% воды Форма 3
ДМФА/5% воды Форма 4
1,4-Диоксан/5% воды Форма 3
Ацетон/5% воды Форма 3
Этанол/5% воды Форма 4
Метанол/5% воды Форма 3
1РА/5% воды Форма 3
Ацетонитрил/5% воды Форма 3
Ацетонитрил Форма 5
мг формы 3 помещали в каждую пробирку, используя соответствующий объем растворителя. Указанные значения получены в результате оценки растворимости. Все суспензии обрабатывали ультразвуком в течение 5 с. Суспензии перемешивали при 500 об/мин, циклически изменяя температуру от 25 до 50°С (по 4 ч при каждой температуре) в течение шести дней. Полученные растворы оставляли испаряться при комнатной температуре. Твердые вещества, полученные в результате эксперимента, анализировали с помощью ПРД, а затем сушили в вакуумной печи при 40°С в течение ночи. Экспериментальные результаты испытания представлены в табл. 17.
Растворитель ПРД
Диметоксиэтан Форма 3
ДМФА Форма 4
Толуол РЗ
Кумол Форма 3
ДХМ Форма 7 + ?
1,4-Диоксан Аморфный
Этилацетат Форма 7
Изопропилацетат Форма 3
ТГФ Форма 3
ТБМЭ/ДХМ 1:1 Форма 3
Ацетон Форма 4
МЭК Форма 7
Нитрометан Форма 7
ДМСО н/о
ΝΜΡ н/о
Этанол Аморфный
Метанол Форма 3
ΜΙΒΚ Форма 3
Таблица 17
Растворитель ПРД
Анизол Форма 3
Бутиронитрил Форма 4
Б1РЕ РЗ
Бутилацетат Форма 3
Вода н/о
ΙΡΑ Форма 4
п-Гептан Форма 4
Метилацетат Форма 3
Диметоксиэтан/5% воды Форма 3
ДМФА/5% воды Форма 4
1,4-Диоксан/5% воды Форма 3
ТГФ/5% воды Форма 3
Ацетон/5% воды Форма 3
Этанол/5% воды Форма 4
Метанол/5% воды Форма 4
1РА/5% воды Форма 3
Ацетонитрил/5% воды Форма 3
Ацетонитрил Форма 3
Пример 13. Характеристика кристаллической формы гидрохлорида соединения 1 (форма 4).
Форму 4 получали, используя 300 мг формы 3, к которой добавляли 20 об. ДМФА. Экспериментальную смесь подвергали созреванию, циклически изменяя температуру от 25 до 50°С (циклы по 4 ч при каждой температуре в течение 48 ч). Полученное вещество фильтровали и сушили с отсосом перед определением его характеристик.
Анализ ПРД показал, что форма 4 может быть воспроизведена созреванием суспензии формы 3 в ДМФА (фиг. 13). Форму 4 анализировали термическим анализом (фиг. 14 и 15). Данные ТГА показали отсутствие существенной потери массы, указывая на то, что вещество является безводным. Вещество не изменяло свою форму при хранении при 25°С /97% ОВ, 40°С /75% ОВ, 40°С /97% ОВ в течение 10 дней, указывая на его стабильность к действию влаги. Профиль растворимости был аналогичен профилю растворимости формы 3. Форма 4 не является гигроскопичной, как показано данными ГСП (фиг. 16).
Пример 14. Характеристика кристаллической формы гидрохлорида соединения 1 (форма 5).
Форму 5 получали с применением способа сухого нагревания. Форму 3 нагревали до 250°С и выдерживали образец при указанной температуре в течение 900 мин в атмосфере Ν2 или форму 3 нагревали до 290°С и выдерживали при указанной температуре в течение 10 мин в атмосфере Ν2. Выделенное твердое вещество анализировали с помощью ПРД (фиг. 17).
Было обнаружено, что форма 5 представляет собой не сольватированную форму НС1 соли. Вещество было безводным, что подтверждено плоской диаграммой ТГА (фиг. 19). Вещество имело такой же профиль растворимости, как форма 4 (11 мг/мл). Вещество не изменяло свою форму во время анализа ГСП или при хранении при 40°С /97% ОВ (10 дней), указывая на его стабильность к действию влаги (фиг. 20).
- 47 032291
Пример 15. Характеристика аморфного гидрохлорида соединения 1 (форма 6).
Форму 3 (41 мг) растворяли в воде (100 об., 4,1 мл) при комнатной температуре, и фильтровали раствор для удаления возможных кристаллов-затравок. Систему замораживали над сухим льдом и ацетоном и оставляли для сушки замораживанием. Полученное твердое вещество исследовали с помощью ПРД, и было обнаружено, что оно не является дифракционным (отсутствие брэгговских пиков).
Анализ ПРД вещества, полученного лиофилизацией, показал, что оно является, по существу, аморфным (фиг. 21). Широкий пик при около 8° 2θ не является дифракционным пиком, поскольку не наблюдали брэгговских пиков с применением ПРД высокого разрешения. Материал содержал около 10% воды (по результатам анализа Карла Фишера), поскольку его не сушили в вакуумной печи. Наличие воды подтверждали с помощью ТГА (фиг. 23). Температура стеклования составляла более 200°С с возможной перекристаллизацией, наблюдаемой при 230°С (фиг. 22). Анализ ГСП показал, что материал адсорбирует влагу и подвергается событию кристаллизации при ОВ выше 70% (фиг. 24). Аморфный материал, подверженный высокой влажности, предположительно подвергается фазовому переходу, вероятно с образованием формы 9.
Пример 16. Характеристика кристаллического гидрохлорида соединения 1 (форма 7).
Безводная форма 7 была нестабильной к действию влаги и превращалась обратно в гидратированную форму (форму 9). Характеристики формы 7 описывали с помощью ПРД (фиг. 25). На форме 7 проводили также термический анализ (фиг. 26 и 27). Данные анализа ГСП представлены на фиг. 28.
Пример 17. Характеристика кристаллического гидрохлорида соединения 1 (форма 8).
Обнаружили другую гидратированную форму (форма 8). При нагревании формы 3 до высокой температуры (200°С) получали гидратированную форму (форму 8) и одну безводную форму (форму 5) при 250°С.
Характеристики формы 8 описывали с помощью ПРД (фиг. 29). На форме 7 проводили также термический анализ (фиг. 30 и 31). Данные анализа ГСП представлены на фиг. 32.
Пример 18. Характеристика кристаллического гидрохлорида соединения 1 (форма 9).
Аморфный материал, подверженный высокой влажности, предположительно подвергается фазовому переходу, вероятно с образованием формы 9. Безводная форма 7 была нестабильной к действию влаги и превращалась обратно в гидратированную форму (форму 9). Характеристики формы 9 описывали с помощью ПРД (фиг. 33). На форме 7 проводили также термический анализ (фиг. 34 и 35).
Пример 19. Характеристика кристаллического гидрохлорида соединения 1 (форма 10).
Форму 3 нагревали в сухих условиях до 70°С с получением формы 10. Характеристики формы 10 описывали с помощью ПРД (фиг. 36). На форме 10 проводили также термический анализ (фиг. 37 и 38).
Пример 20. Характеристика кристаллического гидрохлорида соединения 1 (форма 11).
Форму 3 нагревали в сухих условиях до 80°С с получением формы 11. Характеристики формы 11 описывали с помощью ПРД (фиг. 39). На форме 11 проводили также термический анализ (фиг. 40 и 41).
Пример 21. Характеристика кристаллического свободного основания соединения 1.
Свободное основание соединения 1 получали так, как описано выше, и описывали характеристики с применением многочисленных технологий для изучения твердой формы и химических свойств. Было обнаружено, что свободное основание соединения 1 представляет собой смесь метанольного сольвата и безводной формы. Термический анализ показал, что метанольный сольват десольватируется при около 120°С, а безводная форма превращается в новую безводную форму, форму 10, при около 203°С. В условиях эксперимента ГСП и при 40°С 75%-ный ОВ метанольный сольват десольватируется, однако безводная форма является стабильной.
Пример 22. Характеристика кристаллического свободного основания соединения 1 (форма 12).
Аморфное свободное основание соединения 1 получали, используя около 500 мг свободного основания соединения 1, полученного так, как описано выше, в качестве исходного материала. 24 мл раствора сушили замораживанием в круглодонной колбе.
Около 70 мг аморфного материала суспендировали в 20 объемах трет-бутил-метилового эфира в условиях окружающей среды в течение 2 дней, а затем фильтровали и сушили на воздухе на предметном стекле до проведения анализа. Анализ ПРД подтвердил образование формы 12 (фиг. 42). Было обнаружено, что форма 12 представляет собой безводную форму с температурой плавления 226,5°С (фиг. 43). Не наблюдали каких-либо проблем стабильности при 40°С/75% ОВ; однако при 25°С/97% ОВ вещество было нестабильным. Анализ ГСП позволяет предположить возможное превращение формы 12 в гидратированную форму (фиг. 45). Установлено, что растворимость указанной формы в воде составляет 0,58 мг/мл (рН 9,41).
Пример 23. Характеристика кристаллического свободного основания соединения 1 (форма 13).
Около 35 мг аморфного материала суспендировали в 10 объемах 2-метил-ТГФ в присутствии небольшого количества затравки формы 13 в течение ночи. Суспензию оставляли созревать в тех же условиях в течение еще одного дня, и анализ ПРД отфильтрованного и высушенного образца подтвердил образование формы 13 (фиг. 46). Было установлено, что форма 13 представляет собой безводную форму. Форма 13 превращалась в форму 12 при более высоких температурах (между 140 и 210°С). Форма 13 не является гигроскопичной, и в экспериментах ГСП не наблюдали ее превращение в гидраты. Было обна
- 48 032291 ружено, что форма стабильна при 40°С/75% ОВ и 25°С/97% ОВ. Установлено, что растворимость указанной формы в воде составляет 0,19 мг/мл (рН 9,05).
Пример 24. Характеристика кристаллического свободного основания соединения 1 (форма 14).
Около 50 мг свободного основания соединения 1 суспендировали в 10 объемах ацетонитрила с 20% воды при 50°С в течение ночи. Образец фильтровали и сушили на воздухе, а затем проводили анализ ПРД, и подтвердили наличие формы 14, которая представляет собой полугидрат (фиг. 50). Было обнаружено, что форма 14 подвергается дегидратации при около 55°С и превращению в форму 12 (фиг. 51). Форма стабильна при 40°С/75% ОВ и 25°С/97% ОВ. При изменении ОВ от 0 до 90% форма 14 обменивала 0,25 экв. воды; однако не обнаружено изменений диаграммы ПРД образца, выделенного по окончании анализа ГСП (фиг. 53).
Пример 25. Характеристика кристаллического свободного основания соединения 1 (форма 15).
Около 60 мг свободного основания соединения 1 растворяли в 100 объемах диметоксиэтана при 50°С. Полученный мутный раствор фильтровали и упаривали досуха при комнатной температуре. Анализ ПРД образца подтвердил образование формы 15, которая представляла собой моногидрат (фиг. 54). Было обнаружено, что форма 15 подвергается десольватации при 110°С и превращению в форму 12 при дальнейшем нагревании (фиг. 55). Форма стабильна при 40°С/75% ОВ и 25°С/97% ОВ. При изменении ОВ от 0 до 90% форма обменивала 0,4 экв. воды; однако не обнаружено изменений диаграммы ПРД образца, выделенного по окончании анализа ГСП (фиг. 57). Установлено, что растворимость указанной формы в воде составляет 0,71 мг/мл (рН 9,41).
Пример 26. Характеристика кристаллического свободного основания соединения 1 (форма 16).
Около 60 мг свободного основания соединения 1 суспендировали в воде при комнатной температуре в течение 4 ч, затем при 50°С в течение следующих 4 ч, и повторяли указанный цикл нагревания/охлаждения в течение двух дней. Образец фильтровали и сушили на воздухе, а затем проводили анализ ПРД (фиг. 58). Анализ подтвердил форму 16, которая представляла собой тригидрат. Было обнаружено, что форма 16 подвергается десольватации при около 37°С (фиг. 59). Форма была стабильной при 25°С и ОВ 30% и выше, и подвергалась десольватации при ОВ ниже 30%. Не наблюдали изменений диаграммы ПРД при 40°С/75% ОВ и 25°С/97% ОВ. Установлено, что растворимость указанной формы в воде составляет 0,13 мг/мл (рН 9,27).
Пример 27. Характеристика кристаллического свободного основания соединения 1 (форма 17).
Около 50 мг аморфного материала суспендировали в 10 объемах ТГФ с 5% воды в условиях окружающей среды в течение 2 дней, а затем фильтровали и сушили на воздухе на предметном стекле, затем проводили анализ ПРД, который показал присутствие смеси формы 15 и формы 17. Около 20 мг полученной смеси суспендировали в 10 объемах ТГФ с 5% воды при 25°С в течение 3 дней, фильтровали и сушили на воздухе, а затем проводили анализ ПРД (фиг. 62). Подтверждали, что образец представляет собой форму 17, которая является моногидратом. Было обнаружено, что форма 17 подвергается десольватации при около 50°С с последующей серией превращений (фиг. 63). Форма стабильна при 40°С/75% ОВ и 25°С/97% ОВ. При изменении ОВ от 0 до 90% форма обменивала 0,3 экв. воды; однако не обнаружено изменений диаграммы ПРД образца, выделенного по окончании анализа ГСП (фиг. 65). Установлено, что растворимость указанной формы в воде составляет 0,18 мг/мл (рН 9,33).
Пример 28. Введение цитрата соединения 1 (форма 1).
Пациентам возрастом >18 лет с распространенными солидными опухолями/лимфомой, болезнь которых не поддавалась лечению стандартными средствами, перорально вводили цитрат соединения 1 (форма 1) каждый день (ОЭ, 60-120 мг) циклами по 28 дней. Для определения максимально переносимой дозы продолжали увеличивать дозу посредством модифицированного дизайна титрования на основании дозолимитирующей токсичности или любых неблагоприятных явлений (НЯ) >2 степени, обусловленных приемом лекарства, в течение 1 цикла. Образцы крови для фармакокинетических анализов плазмы собирали до введения дозы и после введения дозы на 1 и 15 день 1 цикла. Проводили оценку ответа в соответствии с критерием оценки объективного ответа при солидных опухолях - для солидных опухолей и в соответствии с критерием международной рабочей группы - для лимфомы в интервале с 22 дня по 29 день (до введения дозы) 2, 4 и 6 цикла, а также каждые 3 цикла в последующем периоде.
На момент прекращения сбора данных в исследовании принимали участие 15 пациентов (11 пациентов с дозой 60 мг, 7 солидных опухолей [4 диффузные В-крупноклеточные лимфомы, ОБВСЬ] и 4 пациента с дозой 120 мг, все солидные опухоли); пациенты, принимавшие дозу 60 мг, проходили, в среднем, 2 цикла, а все пациенты, принимавшие 120 мг, проходили 1 цикл. Дозолимитирующая токсичность в 1 цикле возникла у 1 пациента с дозой 60 мг (бессимптомное повышение аспартатаминотрансферазы 3 степени) и у 2 пациентов с дозой 120 мг (бессимптомное повышение липазы 3 и 4 степени). НЯ >3 степени, обусловленные введением лекарства, возникали у 2 (18%) пациентов с дозой 60 мг и 3 пациентов (75%) с дозой 120 мг. Только анемию (1 при 60 мг, 2 при 120 мг) и повышенную липазу (0 и 2 пациента) наблюдали, в целом, у >1 пациента; 3 пациента прекратили исследование вследствие неблагоприятных явлений (1 при 60 мг, 2 при 120 мг) и 4 пациента умерли во время исследования (3 и 1 пациент; смерти не связаны с исследуемым препаратом). Фармакокинетические данные плазмы оценивали у 11 пациентов с дозой 60 и 120 мг. Фармакокинетика цитрата соединения 1 (формы 1) характеризовалась быстрой аб
- 49 032291 сорбцией (среднее Ттах 2 ч), умеренной вариабельностью при равновесном воздействии (коэффициент вариаций 47% для АССкш на 15 день), среднее отношение между максимальной и минимальной концентрациями в равновесном состоянии 2,7, и среднее накопление в 2,7 раза после повторного введения дозы в течение 15 дней один раз в сутки. Из 5 пациентов, пригодных для оценки ответа (4 с ПЬВСЬ) на момент прекращения исследования, 2 пациента с ОЬВСЬ, принимавших дозу 60 мг, продемонстрировали признаки ответа через 2 цикла, 1 - частичную ремиссию и 1 пациент - уменьшение опухоли на 25%. После прекращения сбора данных 1 пациент с ЭЕВСЬ, принимавший дозу 80 мг, достиг частичной ремиссии спустя 1 цикл.
Очевидно, что введение цитрата соединения 1 (формы 1) в дозе 60 мг один раз в сутки имеет приемлемый уровень безопасности и приемлемый фармакокинетический профиль. Фармакокинетические результаты обосновывают пероральное и продолжительное введение цитрата соединения 1 (форма 1) один раз в сутки.
Пример 29. Таблеточные лекарственные формы.
Получали следующие пероральные лекарственные формы, используя способ влажного гранулирования:
Таблетка 2 0 мг (мг) Таблетка 60 мг (мг) Таблетка 100 мг (мг)
Соединение 1 20 60 100
(Форма 1) (31,16) (93,48) (155,8)
ϋ-Маннит 44,34 133,02 221,7
Микрокристаллическая целлюлоза (Сео1из РН101) 5 15 25
Гидроксипропилцеллюлоза (НРС- Ь) 3 9 15
Натрия крахмалгликолят (РгФтоз е1) 5 15 25
Микрокристаллическая целлюлоза (Сео1из КС802) 10 30 50
Стеарат магния 1,5 4,5 7,5
Масса сердцевины таблетки 100 300 500
Орабгу красный 2 6 9
Орабгу желтый 2 6 9
Масса таблетки с оболочкой 104 312 518
Патентная и научная литература, упомянутые в настоящем документе, определяют уровень знаний, доступных специалистам в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, как общедоступное специалистам в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Выданные патенты, заявки и ссылки, цитированные в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки в таком же объеме, как если бы каждый из них был специально и в отдельности включен посредством ссылки. В случае возникновения противоречий следует руководствоваться настоящим описанием, включая определения.
Несмотря на то, что описано несколько вариантов реализации настоящего изобретения, очевидно, что предложенные базовые примеры могут быть изменены, обеспечивая другие варианты реализации изобретения, в которых используют соединения, способы и т.д. настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что в предложенном описании объем настоящего изобретения представлен лишь в качестве примера, и он не ограничивается конкретными вариантами реализации изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее собой цитрат 6-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она, который является, по существу, кристаллическим и характеризуется диаграммой порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), полученной с применением излучения СиКа, содержащей пики при углах 2θ 9,4, 16,6, 17,4, 18,9 и 19,2°±0,2°.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся диаграммой ПРД, полученной с применением излучения СиКа, содержащей пики при углах 2θ 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2 и 20,7°±0,2°.
  3. 3. Соединение по п.1, характеризующееся диаграммой ПРД, полученной с применением излучения СиКа, содержащей пики при углах 2θ 4,7, 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2, 20,7 и 23,0°±0,2°.
    - 50 032291
  4. 4. Соединение по п.1, характеризующееся диаграммой ПРД, полученной с применением излучения СиКа, содержащей пики при углах 2θ 4,7, 9,4, 13,0, 13,8, 14,1, 16,6, 17,4, 18,4, 18,9, 19,2, 20,7, 23,0, 23,3, 23,6 и 25,0°±0,2°.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что соединение не является гигроскопичным.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, пригодная для перорального введения.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, представляющая собой лекарственную форму, выбранную из капсулы и таблетки.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что лекарственная форма представляет собой таблетку.
  10. 10. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, страдающему от рака, соединения по любому из пп.1-5.
  11. 11. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, страдающему от рака, фармацевтической композиции по любому из пп.6-9.
  12. 12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что рак представляет собой лейкоз или лимфому.
  13. 13. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что рак выбран из индолентной неходжкинской лимфомы (ΪΝΙ1Б), периферической Т-клеточной лимфомы (РТСБ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ББВСБ), фолликулярной лимфомы (ББ), мантийноклеточной лимфомы (МСБ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СББ), острого миелоидного лейкоза (АМБ), миелодиспластического синдрома (МБ8), карциномы носоглотки, карциномы желудка, рака молочной железы, рака яичников, рака легких и лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-БРБ).
  14. 14. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что рак выбран из индолентной неходжкинской лимфомы (ίΝ^), мантийноклеточной лимфомы, лимфопролиферативного расстройства после трансплантации (РТ-БРБ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ББВСБ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СББ) и острого миелоидного лейкоза (АМБ).
  15. 15. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что рак выбран из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ББВСБ) и острого миелоидного лейкоза (АМБ).
    - 51 032291 а # 'ΗΓ'χ^’'ιμ’Ί24ο’ ' от’'ж ж ί
EA201791369A 2014-12-18 2015-12-17 Твердые формы конденсированных гетероароматических пирролидинонов EA032291B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462093564P 2014-12-18 2014-12-18
US201562115223P 2015-02-12 2015-02-12
US201562180222P 2015-06-16 2015-06-16
PCT/IB2015/002489 WO2016097862A2 (en) 2014-12-18 2015-12-17 Solid state forms of fused heteroaromatic pyrrolidinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791369A1 EA201791369A1 (ru) 2017-10-31
EA032291B1 true EA032291B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=55299676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791369A EA032291B1 (ru) 2014-12-18 2015-12-17 Твердые формы конденсированных гетероароматических пирролидинонов

Country Status (29)

Country Link
US (3) US10676473B2 (ru)
EP (2) EP3233857B1 (ru)
JP (3) JP6778195B2 (ru)
KR (1) KR102037502B1 (ru)
CN (1) CN107108609B (ru)
AU (1) AU2015365580B2 (ru)
BR (1) BR112017013149B1 (ru)
CA (1) CA2970864C (ru)
CL (1) CL2017001561A1 (ru)
CO (1) CO2017005910A2 (ru)
CR (1) CR20170249A (ru)
DK (1) DK3233857T3 (ru)
DO (1) DOP2017000130A (ru)
EA (1) EA032291B1 (ru)
EC (1) ECSP17038100A (ru)
ES (1) ES2788454T3 (ru)
GE (1) GEP20197050B (ru)
HK (1) HK1243406A1 (ru)
IL (1) IL252941B (ru)
MX (1) MX2017007162A (ru)
NZ (1) NZ732371A (ru)
PE (1) PE20171179A1 (ru)
PH (1) PH12017501123A1 (ru)
PL (1) PL3233857T3 (ru)
SG (1) SG11201701911QA (ru)
TN (1) TN2017000080A1 (ru)
UA (1) UA120632C2 (ru)
WO (1) WO2016097862A2 (ru)
ZA (1) ZA201701800B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3233857B1 (en) * 2014-12-18 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid state forms of fused heteroaromatic pyrrolidinones
US20190231757A1 (en) * 2016-07-13 2019-08-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of spleen tyrosine kinase inhibitors and other therapeutic agents
JP2020537678A (ja) 2017-10-19 2020-12-24 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー 動物における疾患の治療および予防のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用
WO2019088039A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of acute myeloid leukemia
EP3896063B1 (en) * 2018-12-14 2024-01-24 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystalline forms of the syk inhibitor 5-fluoro-1-methyl-3-[[5-[4-(3-oxetanyl)-1-piperazinyl]-2-pyridinyl]amino]-6-(1h-pyrazol-3-yl)-2(1h)-quinolinone hydrochloride salt (1:1)
WO2020161663A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Janssen Biotech, Inc. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
TW202104207A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
EP4041714B1 (en) 2019-10-10 2023-12-13 Janssen Biotech, Inc. Bi-aryl dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2022074534A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Janssen Biotech, Inc. Combinations of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors and hypomethylating agents
WO2022127753A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 山东轩竹医药科技有限公司 稠环类AhR抑制剂
EP4337216A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 JANSSEN Pharmaceutica NV Combination therapies
WO2022237719A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapies

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2516434A1 (en) * 2009-12-23 2012-10-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1960372B1 (en) * 2005-12-15 2015-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
EP2723739B1 (en) * 2011-06-22 2016-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
TW201625263A (zh) * 2014-09-24 2016-07-16 千禧製藥公司 利用ＰＩ３Ｋα抑制劑與紫杉烷之組合治療
EP3233857B1 (en) * 2014-12-18 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid state forms of fused heteroaromatic pyrrolidinones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2516434A1 (en) * 2009-12-23 2012-10-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3233857B1 (en) 2020-03-11
GEP20197050B (en) 2019-12-10
JP6778195B2 (ja) 2020-10-28
US20160176869A1 (en) 2016-06-23
UA120632C2 (uk) 2020-01-10
DOP2017000130A (es) 2017-07-15
EP3677582B1 (en) 2023-01-25
US20200339573A1 (en) 2020-10-29
CR20170249A (es) 2017-09-25
ES2788454T3 (es) 2020-10-21
IL252941B (en) 2020-11-30
ECSP17038100A (es) 2017-12-01
HK1243406A1 (zh) 2018-07-13
JP6974534B2 (ja) 2021-12-01
CL2017001561A1 (es) 2018-01-12
BR112017013149B1 (pt) 2022-10-11
EP3233857A2 (en) 2017-10-25
JP2017537969A (ja) 2017-12-21
WO2016097862A3 (en) 2016-08-11
EA201791369A1 (ru) 2017-10-31
ZA201701800B (en) 2020-05-27
PL3233857T3 (pl) 2020-07-27
KR102037502B1 (ko) 2019-10-28
JP2020143081A (ja) 2020-09-10
US10676473B2 (en) 2020-06-09
EP3677582A1 (en) 2020-07-08
US11352355B2 (en) 2022-06-07
CN107108609A (zh) 2017-08-29
KR20170095374A (ko) 2017-08-22
SG11201701911QA (en) 2017-04-27
NZ732371A (en) 2023-04-28
IL252941A0 (en) 2017-08-31
PH12017501123A1 (en) 2017-11-27
JP2022017477A (ja) 2022-01-25
BR112017013149A2 (pt) 2018-04-10
US20230348461A1 (en) 2023-11-02
CN107108609B (zh) 2020-02-18
CA2970864C (en) 2020-04-14
TN2017000080A1 (en) 2018-07-04
WO2016097862A2 (en) 2016-06-23
CO2017005910A2 (es) 2017-10-20
AU2015365580A1 (en) 2017-07-06
DK3233857T3 (da) 2020-04-27
AU2015365580B2 (en) 2020-04-02
MX2017007162A (es) 2017-08-28
PE20171179A1 (es) 2017-08-22
CA2970864A1 (en) 2016-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032291B1 (ru) Твердые формы конденсированных гетероароматических пирролидинонов
CN110382508B (zh) 用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法
ES2704525T3 (es) Derivados de naftiridina como antagonistas de integrina AlfaVBeta6 para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades fibróticas
JP6913274B2 (ja) Ｂｔｋキナーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法
JP5714024B2 (ja) ３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の結晶形態およびその塩
KR20140009181A (ko) 결정질의 (8s,9r)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디하이드로-2h-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7h)-온 토실레이트 염
EA028584B1 (ru) Пиридинильные и конденсированные пиридинильные производные триазолона
JP7078807B2 (ja) 大環状広域スペクトル抗生物質
ES2820857T3 (es) Síntesis y formas de sal novedosas de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina
CN110903310B (zh) 一种硼酸酯类药物及其用途
WO2024024962A1 (ja) 含窒素飽和複素環誘導体
JP7332091B2 (ja) インドリン－１－カルボキサミド化合物、そのための調製方法及びその医学的使用
CN110896636B (zh) 抑制mps1激酶的化合物的盐、其制备以及包含它的制剂
CN116601155A (zh) 杂芳基并喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
EA042336B1 (ru) Способ получения [3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-иодоанилино)фенил][3-гидрокси-3-[(2s)-2-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил]метанона гемифумарата
EA038517B1 (ru) Композиции и способы ингибирования активности аргиназы