UA120632C2 - Тверді форми конденсованих гетероароматичних піролідинонів - Google Patents

Тверді форми конденсованих гетероароматичних піролідинонів Download PDF

Info

Publication number
UA120632C2
UA120632C2 UAA201707489A UAA201707489A UA120632C2 UA 120632 C2 UA120632 C2 UA 120632C2 UA A201707489 A UAA201707489 A UA A201707489A UA A201707489 A UAA201707489 A UA A201707489A UA 120632 C2 UA120632 C2 UA 120632C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
still
cancer
shi
prd
Prior art date
Application number
UAA201707489A
Other languages
English (en)
Inventor
Жунлян Чень
Томонорі Ітібакасе
Томонори Итибакасе
Чуньжун Ма
Кристофер Меттьюс
Хадзіме Мотойосі
Хадзиме Мотойоси
Колін О'Брайан
Колин О'Брайан
Кентаро Ядзі
Кентаро Ядзи
Наокі Йосікава
Наоки ЙОСИКАВА
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55299676&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA120632(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед, Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA120632C2 publication Critical patent/UA120632C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описані хімічні сполуки, які є інгібіторами селезінкової тирозинкінази (SYK), а саме хімічні сполуки, що містять 6-((1R,2S)-2-аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-піроло[3,4-с]піридин-3(2Н)-он, а також його деякі тверді форми. Описані також способи застосування вказаних хімічних сполук для лікування розладів, таких як рак.

Description

Перехресне посилання на споріднені заявки
У даній заявці заявлений пріоритет згідно з Кодексом законів США, розділ 35, 5 119(е), по попередній заявці на патент США Мо 62/093564, що подана 18 грудня 2014 року, по попередній заявці на патент США Мо 62/115223, що подана 12 лютого 2015 року, і по попередній заявці на патент США Мо 62/180222, що подана 16 червня 2015 року. Повний зміст кожної з вищезгаданих заявок включений в цей документ за допомогою посилання.
Область техніки
Даний винахід стосується сполук, композицій і способів лікування різних розладів, зокрема, розладів клітинної проліферації, включаючи ракові захворювання, і запальних розладів.
Зокрема, в даному винаході запропоновані конденсовані гетероароматичні піролідинонові сполуки, що інгібують активність селезінкової тирозинкінази (ЗУК).
Рівень техніки
Селезінкова тирозинкіназа (ЗУК) є нерецепторною цитоплазматичною тирозинкіназою розміром 72 кДа. ЗУК має таку ж первинну амінокислотну послідовність, як і дзета-асоційований білок-70 (2АР-70) і бере участь в опосередкованій рецепторами сигнальній трансдукції. М- кінцевий домен ЗУК містить два домени Зго-гомології 2 (5Н2), що зв'язані з дифосфорильованими імунорецепторними тирозиновими активуючими мотивами (ІТАМ), розташованими в цитоплазматичних сигнальних доменах багатьох імунорецепторних комплексів. С-кінець містить каталітичний домен і містить декілька каталітичних петлевих центрів аутофосфорилювання, які відповідають за рецептор-індуковану активацію ЗУК і подальше низхідне поширення сигналу. ЗУК експресується у багатьох типах клітин, що беруть участь в набутому і вродженому імунітеті, включаючи лімфоцити (В клітини, Т клітини і МК клітини), гранулоцити (базофіли, нейтрофіли і еозинофіли), моноцити, макрофаги, дендритні клітини і мастоцити. БУК експресується в інших типах клітин, включаючи епітелій дихальних шляхів і фібробласти у верхніх дихальних шляхах. Див., наприклад, Магіп Тигпег еї аї.,
Іттипоіоду Тодау (2000) 21(3):148-54; і Міспаєї! Р. Запаегзоп евї а!., ІпПаттаїйоп 8 АПегду--ЮОгид
Тагдеїв (2009) 8:87-95.
Роль 5УК в ІТАМ-залежній передачі сигналів і її експресія у багатьох типах клітин дозволяє припустити, що сполуки, що інгібують активність ЗУК, можуть бути придатні для лікування
Зо розладів, пов'язаних з імунною системою і запаленням. Такі розлади включають реакції гіперчутливості типу І (алергічний риніт, алергічна астма і атопічний дерматит); аутоіїммунні захворювання (ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, псоріаз і імунна тромбоцитопенічна пурпура); і запалення легенів (хронічне обструктивне захворювання легенів). Див., наприклад, Вгіап К. Умопу еї аї., Ехрегі Оріп. Іпмезіїд. Огид5 (2004) 13(7):743-62; зЗапаегзоп еї аї. (2009); хапе ЮОепуєг 4 Міри! Раївєї, Огпа Мему5 Регзресіїме (2009) 22(3):146-50;
Евіерап 5. Мазида в доспеп Зсптії2, Риїтопагу Рпаптасоїоду є ТПегарешіїсв (2008) 21:461-67;
Маїїпі Ваїраї єї аї., Ехреп Оріп. Іпмевійд. ЮОгидв (2008) 17(5):641-59; і Аппа Родоїапсик еї аї.,
Віооа (2009) 113:3154-60. Інші розлади включають гематологічні злоякісні пухлини, такі як гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз В-клітин, В-клітинна лімфома (наприклад, мантійноклітинна лімфома) і Т-клітинна лімфома (наприклад, периферична Т- клітинна лімфома); а також епітеліальні види раку, такі як рак легенів, рак підшлункової залози і рак товстої кишки. Див., наприклад, Супіпіа К. Напйп еї аї., Сапсег Сеї! (2009) 16:281-294; р. Н.
Спи еї аї., Іттипої. ВНеум. (1998) 165:167-180; А. І. Реідтап еї аї., ГейКетіа (2008) 22:1139-43; А.
Віпаїйаі еї а!., Ве. ). Наєетаїйо!. (2006) 132:303-316; В. 5ігеибеї еї аї., ГеиКетіа (2006) 20:313-18;
Маїке Виснпег єї а!., Сапсег Везєагсі (2009) 69(13):5424-32; А. Ю. Вацаої еї а)., Опсодепе (2009) 28:3261-73; і Апигад зЗіпой еї аї., Сапсег Сеї! (2009) 15:489-500.
Суть винаходу
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується хімічних сполук, що містять 6-(1НА, 25)-2-аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-
З(2Н)-он. У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується цитрату 6-(18, 25)-2- аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-піролої|З,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять хімічну сполуку, що являє собою 6-(1В, 25)-2-аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-піроло/3,4-с|Іпіридин-З3(2Н)-он і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять цитрат 6-(18, 25)-2-аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується твердих форм хімічної сполуки, що бо містить 6-(18, 25)-2-аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-
піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он. У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується твердих форм цитрату 6-(18, 25)-2-аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується способів лікування раку, що включають введення пацієнтові, що страждає на рак, хімічної сполуки, що містить 6-((18, 25)-2- аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується способів лікування раку, що включають введення пацієнтові, що страждає на рак, цитрату 6-(18, 25)-2-аміноциклогексиламіно)-7- флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується способів одержання 6-((18, 25)-2- аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-піроло|ЇЗ3,4-с|Іпіридин-З3(2Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі.
Короткий опис креслень
На Фіг. 1 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) з високою роздільною здатністю кристалічної Форми 1.
На Фіг. 2 представлена термограма диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної Форми 1.
На Фіг. З представлена термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної Форми 1.
На Фіг. 4 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) кристалічної
Форми 1.
На Фіг. 5 представлена діаграма ПРД з високою роздільною здатністю аморфної Форми 2.
На Фіг. 6 представлена термограма ДСК аморфної Форми 2.
На Фіг. 7 представлена термограма ТГА аморфної Форми 2.
На Фіг. 8 представлений графік ізотерми ГСП аморфної Форми 2.
На Фіг. 9 представлена діаграма ПРД з високою роздільною здатністю кристалічної Форми 3.
На Фіг. 10 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 3.
На Фіг. 11 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 3.
На Фіг. 12 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 3.
Зо На Фіг. 13 представлена діаграма ПРД з високою роздільною здатністю кристалічної Форми 4.
На Фіг. 14 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 4.
На Фіг. 15 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 4.
На Фіг. 16 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 4.
На Фіг. 17 представлена діаграма ПРД з високою роздільною здатністю кристалічної Форми 5.
На Фіг. 18 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 5.
На Фіг. 19 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 5.
На Фіг. 20 представлений графік ізотерми ГСП кристалічної Форми 5.
На Фіг. 21 представлена діаграма ПРД з високою роздільною здатністю аморфної Форми 6.
На Фіг. 22 представлена термограма ДСК аморфної Форми 6.
На Фіг. 23 представлена термограма ТГА аморфної Форми 6.
На Фіг. 24 представлений графік ізотерми ГСП аморфної Форми 6.
На Фіг. 25 представлена діаграма ПРД з низькою роздільною здатністю кристалічної Форми 7.
На Фіг. 26 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 7.
На Фіг. 27 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 7.
На Фіг. 28 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 7.
На Фіг. 29 представлена діаграма ПРД з високою роздільною здатністю кристалічної Форми 8.
На Фіг. 30 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 8.
На Фіг. 31 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 8.
На Фіг. 32 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 8.
На Фіг. 33 представлена діаграма ПРД з високою роздільною здатністю кристалічної Форми 9.
На Фіг. 34 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 9.
На Фіг. 35 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 9.
На Фіг. 36 представлена діаграма ПРД з низькою роздільною здатністю кристалічної Форми 10. бо На Фіг. 37 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 10.
На Фіг. 38 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 10.
На Фіг. 39 представлена діаграма ПРД з низькою роздільною здатністю кристалічної Форми 11.
На Фіг. 40 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 11.
На Фіг. 41 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 11.
На Фіг. 42 представлена діаграма ПРД кристалічної Форми 12.
На Фіг. 43 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 12.
На Фіг. 44 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 12.
На Фіг. 45 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 12.
На Фіг. 46 представлена діаграма ПРД кристалічної Форми 13.
На Фіг. 47 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 13.
На Фіг. 48 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 13.
На Фіг. 49 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 13.
На Фіг. 50 представлена діаграма ПРД кристалічної Форми 14.
На Фіг. 51 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 14.
На Фіг. 52 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 14.
На Фіг. 53 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 14.
На Фіг. 54 представлена діаграма ПРД кристалічної Форми 15.
На Фіг. 55 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 15.
На Фіг. 56 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 15.
На Фіг. 57 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 15.
На Фіг. 58 представлена діаграма ПРД кристалічної Форми 16.
На Фіг. 59 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 16.
На Фіг. 60 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 16.
На Фіг. 61 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 16.
На Фіг. 62 представлена діаграма ПРД кристалічної Форми 17.
На Фіг. 63 представлена термограма ДСК кристалічної Форми 17.
На Фіг. 64 представлена термограма ТГА кристалічної Форми 17.
На Фіг. 65 представлений графік ізотерми ГОСП кристалічної Форми 17.
Зо На Фіг. 66 представлене взаємоперетворення між гідрохлоридними формами Сполуки 1.
Детальний опис винаходу
У деяких варіантах реалізації в цьому документі описані хімічні сполуки, ефективні в якості інгібіторів селезінкової тирозинкінази (5УК). У деяких варіантах реалізації хімічні сполуки, описані в цьому документі, ефективні в якості інгібіторів активності ЗУК іп міїго і іп мімо, і можуть бути придатні для лікування розладів клітинної проліферації (наприклад, раку). У деяких варіантах реалізації такі хімічні сполуки містять одну або більше сполук, описаних в патенті
США Мо 8440689, включений в цей документ за допомогою посилання. Зокрема, в патенті США
Мо 8440689 описані конденсовані гетероароматичні піролідинони, такі як піролопіримідинонові (наприклад, 6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-с|Іпіримідин-5-он) і піролопіридинонові (наприклад, 1Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он) сполуки, які включені в цей документ за допомогою посилання.
У деяких варіантах реалізації хімічна сполука містить 6-(18, 25)-2-аміноциклогексиламіно)- 7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он ("Сполука 17"):
Нию в) | хх Е ї-
М 7 Ї М МН м су" /
Нзое
Сполука 1 і нековалентно зв'язані молекулярні сполуки. Таким чином, хімічна сполука, що містить
Сполуку 1, включає, наприклад, вільну основу; фармацевтично прийнятну сіль Сполуки 1, фармацевтично прийнятний сольват Сполуки 1; фармацевтично прийнятний сольват фармацевтично прийнятної солі Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука є вільною основою Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука є фармацевтично прийнятною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука є сольватом вільної основи Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука є фармацевтично прийнятним сольватом фармацевтично прийнятної солі
Сполуки 1.
Термін "близько" в контексті цього документу означає біля, в діапазоні, грубо або орієнтовно. При використанні терміну "близько" відносно числового діапазону, він модифікує вказаний діапазон, розширюючи його межі вище і нижче вказаних далі числових значень. Якщо не вказане інше, термін "близько" використаний в цьому документі для зміни числового значення вище і нижче вказаного значення в межах 10 95.
Якщо не вказане інше, терміни "включає" і "включаючи", і т.п., Є такими, що не обмежують.
Наприклад, "включаючи" означає включаючи, але не обмежуючись цим, якщо не вказане інше.
У деяких сполуках, описаних в цьому документі, при вказівці відносної стереохімії, діастереомерна чистота такої сполуки може складати щонайменше 80 96, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 99 95. У даному контексті термін "діастереомерна чистота" стосується кількості сполуки, що має зображену відносну стереохімію, виражену у відсотках від загальної кількості усіх присутніх діастереомерів.
У деяких варіантах реалізації, описаних в цьому документі, енантіомерна чистота сполуки може складати щонайменше 80 95, щонайменше 90 956, щонайменше 95 95, щонайменше 96 965, щонайменше 9795, щонайменше 9895, щонайменше 9995, щонайменше 99,595 або щонайменше 99,9 95. У даному контексті термін "енантіомерна чистота" стосується кількості сполуки, що має зображену абсолютну стереохімію, виражену у відсотках від загальної кількості зображеної сполуки і її енантіомера.
Методи визначення діастереомерної і енантіомерної чистоти добре відомі в цій області техніки. Діастереомерна чистота може бути визначена будь-яким аналітичним методом, що забезпечує можливість кількісної відмінності між сполукам і її діастереомерами. Приклади відповідних аналітичних методів включають, без обмеження, спектроскопію ядерного магнітного резонансу (ЯМР), газову хроматографію (ГХ) і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ).
Так само, енантіомерна чистота може бути визначена будь-яким аналітичним методом, що забезпечує можливість кількісної відмінності між сполукою і її енантіомером. Приклади відповідних аналітичних методів включають, але не обмежуються ними, ГХ або ВЕРХ, із застосуванням хірального матеріалу для наповнення колонки. Енантіомери також можуть бути
Зо помітні за допомогою ЯМР, якщо їх спочатку дериватизувати оптично збагаченим дериватизуючим агентом, наприклад, кислотою Мошера.
У даному контексті "кристалічна" стосується твердої речовини, в якій складові атоми, молекули або іони упаковані в регулярно впорядкованій, тривимірній структурі, що повторюється, має хімічну структуру з високою мірою впорядкованості. Зокрема, кристалічна хімічна сполука (наприклад, фармацевтично прийнятна сіль) може бути отримана у вигляді однієї або більше кристалічних форм. Для цілей даної заявки терміни "кристалічна форма" і "поліморф" є синонімами; вказані терміни визначають відмінність між кристалами, які мають різні властивості (наприклад, різні діаграма ПРД і/або різні результати сканування ДСК).
Псевдополіморфи, як правило, є різними сольватами матеріалу а, отже, їх властивості відрізняються між собою. Таким чином, кожен окремий поліморф і псевдополіморф в цьому документі вважають окремою кристалічною формою. "По суті кристалічна" стосується хімічної сполуки, що є кристалічною щонайменше на певний масовий відсоток. Певні масові відсотки включають 50 95, 60 бо, 70 У, 75 У, 80 о, 85 90, 87 9о, 88 95, 89 95, 90 Ув, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 90, 96 Ую, 97 95, 9895, 99 95, 99,5 905 і 99,9 95. У деяких варіантах реалізації по суті кристалічна стосується хімічної сполуки, що є кристалічною щонайменше на 70 95. У деяких варіантах реалізації по суті кристалічна стосується хімічної сполуки, що є кристалічною щонайменше на 8095. У деяких варіантах реалізації по суті кристалічна стосується хімічної сполуки, що є кристалічною щонайменше на 85 95. У деяких варіантах реалізації по суті кристалічна стосується хімічної сполуки, що є кристалічною щонайменше на 90 95. У деяких варіантах реалізації по суті кристалічна стосується хімічної сполуки, що є кристалічною щонайменше на 95 95.
Термін "сольват" або "сольватований" означає фізичний асоціат сполуки згідно із даним винаходом з однією або більшою кількістю молекул розчинника. Такий фізичний зв'язок включає водневий зв'язок. В деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад, якщо одна або більше молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват" або "сольватований" включає сольвати у фазі розчину і сольвати, що виділяються.
Ілюстративні сольвати включають, але не обмежуються ними, гідрати, етаноляти і метаноляти.
Термін "гідрат" стосується сольвату, в якому молекулою розчинника є вода, яка присутня в певній стехіометричній кількості, і включає, наприклад, напівгідрати, моногідрати, дигідрати і бо тригідрати.
Термін "суміш" стосується об'єднаних компонентів суміші, незалежно від фазового стану комбінації (наприклад, рідина або рідина/кристалічна речовина).
Термін "затравка" стосується додавання кристалічного матеріалу до розчину або суміші для ініціації кристалізації.
У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить кристалічну форму, описану в цьому документі, по суті, не містить аморфних форм вказаної хімічної сполуки, при цьому щонайменше частковий масовий відсоток хімічної сполуки є кристалічним. У деяких таких варіантах реалізації хімічна сполука є щонайменше на 10950, щонайменше на 20 95, щонайменше на 30 95, щонайменше на 40 95, щонайменше на 50 95, щонайменше на 60 965, щонайменше на 7095, щонайменше на 75 95, щонайменше на 80 95, щонайменше на 85 965, щонайменше на 87 95, щонайменше на 88 956, щонайменше на 89 95, щонайменше на 90 965, щонайменше на 91 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 93 95, щонайменше на 94 965, щонайменше на 95 95, щонайменше на 96 956, щонайменше на 97 96, щонайменше на 98 965, щонайменше на 99 95, щонайменше на 99,5 95 або щонайменше на 99,9 95 кристалічною. Якщо певний масовий відсоток хімічної сполуки є кристалічним, то інша частина хімічної сполуки є аморфним матеріалом.
У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить кристалічну форму, описану в цьому документі, по суті не містить інших хімічних сполук цієї хімічної сполуки (наприклад, інших поліморфів або аморфного матеріалу), при цьому вказана хімічна сполука містить щонайменше певний масовий відсоток конкретної кристалічної форми. У деяких таких варіантах реалізації хімічна сполука містить щонайменше 1095, щонайменше 2095, щонайменше 30 95, щонайменше 40 9о, щонайменше 50 96, щонайменше 60 96, щонайменше 7095, щонайменше 80956, щонайменше 8595, щонайменше 8795, щонайменше 8895, щонайменше 89 95, щонайменше 90 95, щонайменше 91 95, щонайменше 92 95, щонайменше 93 9565, щонайменше 9495, щонайменше 9595, щонайменше 9695, щонайменше 9795, щонайменше 98 95, щонайменше 9995, щонайменше 99,595 або щонайменше 99,995 конкретної кристалічної форми. Якщо певний масовий відсоток хімічної сполуки є встановленою кристалічною формою, то інша частина хімічної сполуки може бути деякою комбінацією аморфного матеріалу і однієї або більше інших кристалічних форм хімічної сполуки, окрім вказаної конкретної кристалічної
Зо форми. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука є щонайменше 90 мас. 956 конкретною кристалічною формою. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука є щонайменше 95 мас. Фо конкретною кристалічною формою. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука є щонайменше 85 мас. 96 конкретною кристалічною формою. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука є щонайменше 80 мас. 95 конкретною кристалічною формою.
У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить кристалічну форму, описану в цьому документі, не є гігроскопічною або є не гігроскопічною. У деяких таких варіантах реалізації сорбція води при відносній вологості (ВВ) 90 95 складає менше близько 0,5 95, менше близько 0,4 95, менше близько 0,3 95 або менше близько 0,2 95, як показано на графіці ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП). У деяких таких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить кристалічну форму, описану в цьому документі, демонструє збільшення маси менше, ніж на близько 0,5 95, менше, ніж на близько 0,4 95, менше, ніж на близько 0,3 95 або менше, ніж на близько 0,2 95 при підвищенні ВВ від близько 0 95 до близько 90 95, як показано на графіці ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП). У деяких варіантах реалізації діаграма ПРД хімічної сполуки, що містить кристалічну форму, описану в цьому документі, є по суті незмінною після аналізу сорбції вологи.
Якщо не вказане інше, то якщо конкретна кристалічна форма хімічної сполуки ідентифікована з використанням одного або більше піків ПРД, виражених в кутах 26, то кожне зі значень 28 слід розуміти як це значення х 0,2 градуса.
У тексті даного опису і у формулі винаходу, якщо кристалічна форма хімічної сполуки ідентифікована з використанням однієї або більше температур з профілю ДСК (наприклад, початку ендотермічного переходу, плавлення і т.д.), то кожне з температурних значень слід розуміти як це значення 5 2 70.
Тверді форми
Форма 1
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми цитрату Сполуки 1 ("Форма 17").
На Фіг. 1 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 1, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 1, включають піки, наведені в Таблиці 1. (510)
Таблиця 1 2-Тета" 2-Тета" 468 | щ 98 Ж 71384 | щЦБ80 г ЦЮ и шин
У деяких варіантах реалізації Форма 1 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 9,4, 16,6, 17,4, 18,9 і 19,27. У деяких варіантах реалізації Форма 1 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2 і 20,77. У деяких варіантах реалізації Форма 1 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 4,7, 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2, 20,7 і 23,07. У деяких варіантах реалізації Форма 1 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 4,7, 9,4, 13,0, 13,8, 14,1, 16,6, 17,4, 18,4, 18,9, 19,2, 20,7, 23,0, 23,3, 23,6 і 25,07. У деяких варіантах реалізації Форма 1 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 1.
На Фіг. 2 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 1.
На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На фіг. 2 представлена ендотермічна подія з початком при близько 233,47 і піком при близько 242,20. В деяких варіантах реалізації Форма 1 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 2.
На Фіг. З представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТА) Форми 1. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На фіг. З показана відсутність істотної втрати маси при нагріванні зразка, що дозволяє припустити, що Форма 1 не є сольватованою. На Фіг. З показаний також початок розкладання Форми 1 при близько 226,9 76.
В деяких варіантах реалізації Форма 1 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 3.
На Фіг. 4 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 1. ГСП демонструє відхилення менше 0,3 95 мас./мас., вказуючи на те, що Форма 1 не є гігроскопічною при дії вологи. У деяких варіантах реалізації Форма 1 характеризується по суті таким профілем
ГОСП, як показано на Фіг. 4.
У деяких варіантах реалізації Форма 1 є моноклінною кристалічною формою. У деяких варіантах реалізації Форма 1 належить до просторової групи Ра. У деяких варіантах реалізації
Форма 1 має наступні розміри елементарної комірки: а-9,35(3) А, 6-6,697(17) А, с-18,79(5) А; а
Коо) - 907, В - 92,90", у - 907.
Форма 2
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису аморфної форми цитрату Сполуки 1 ("Форма 2").
На Фіг. 5 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 2, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. У деяких варіантах реалізації Форма 2 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 5.
На Фіг. 6 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 2.
На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. В деяких варіантах реалізації Форма 2 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 6.
На Фіг. 7 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТА) Форми 2. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 7 показано, що Форма 2 містить близько 3,3 95 води. У деяких варіантах реалізації Форма 2 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 7.
На Фіг. 8 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 2. ГОСП демонструє, що Форма 2 адсорбує вологу в діапазоні відносної вологості (ВВ) 40-80 95 і піддається кристалізації при ВВ вище 80 95. Подія кристалізації супроводжується втратою маси 7 у при ВВ між 80 95 і 90 95. У деяких варіантах реалізації Форма 2 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на Фіг. 8.
Форма З
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми дигідрату гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 3").
На Фіг. 9 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 3, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 9, включають піки, наведені в Таблиці 2.
Таблиця 2 2-Тета" 2-Тета" 71327. | «08 2/ИМЖсвді шин
У деяких варіантах реалізації Форма З характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 7,6, 12,4, 15,2, 16,3, 21,2 і 23,47. У деяких варіантах реалізації Форма З характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 7,6, 11,3, 12,4, 15,2, 16,3, 20,1, 21,2 ї 23,47. У деяких варіантах реалізації Форма З характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 9.
На Фіг. 10 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 3.
На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 10 представлена ендотермічна подія з початком при близько 98,3 "С і піком при близько 124,6 "С, а також фазовий перехід між твердими фазами при близько 290 "С. В деяких варіантах реалізації Форма З характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 10.
На Фіг. 11 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 3. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 11 показана втрата маси близько 8,4 95, що дозволяє припустити, що Форма 3 є дигідратом. На Фіг. 11 показаний також фазовий перехід між твердими фазами при близько 290 С. В деяких варіантах реалізації
Форма З характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 11. Вимірювання по методу Карла Фішера демонструють вміст води близько 8,4 95, що додатково свідчить, що втрата маси, яка спостерігається на профілі ТГА, обумовлена втратою води, і що Форма 3 є дигідратом.
На Фіг. 12 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГОСП) Форми 3. ГСП демонструє, що Форма З піддається дегідратації при ВВ менше 2095. При ВВ 0-20 95 спостерігали зміну маси близько 6,5 95, що вказує на можливість видалення води з кристалічної решітки. У деяких варіантах реалізації Форма З може піддаватися дегідратації до моногідрату. У деяких варіантах реалізації Форма З може піддаватися дегідратації до безводної форми. У деяких варіантах реалізації Форма З характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на Фіг. 12.
Форма 4
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 4").
На Фіг. 13 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 4, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 13, включають піки, наведені в Таблиці 3.
Таблиця З 2-Тета" 2-Тета" пишні
У деяких варіантах реалізації Форма 4 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 6,8, 9,9, 16,4, 18,3, 20,6, 23,1 і 25,67. У деяких варіантах реалізації
Форма 4 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 268, що становлять 6,8, 9,9, 16,4, 16,9, 18,3, 18,6, 19,3, 19,8, 20,6, 23,1, 23,8, 24,6, 24,8 і 25,67. У деяких варіантах реалізації
Форма 4 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 13.
На Фіг. 14 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 4.
На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 14 представлена екзотермічна подія при близько 353 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 4 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 14.
На Фіг. 15 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 4. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 15 показаний початок розкладання при близько 347 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 4 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 15.
На Фіг. 16 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 4. ГСП демонструє, що Форма 4 не є гігроскопічною при дії вологи. У деяких варіантах реалізації Форма 4 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на Фіг. 16.
Форма 5
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 5").
На Фіг. 17 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 5, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 17, включають піки, наведені в Таблиці 4.
Таблиця 4 2-Тета" 2-Тета"
Продовження таблиці 4 71864. | Й / 98777771 1100011 26579 | -::(: 68 г щДщ ? 28533 | 66 г (К(КБмБ инші
У деяких варіантах реалізації Форма 5 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 6,7, 14,1, 16,3, 18,3, 25,0 і 25,8". У деяких варіантах реалізації Форма 5 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 6,7, 9,9, 14,1, 16,3, 16,9, 18,3, 20,5, 25,0, 25,8 і 27,57. У деяких варіантах реалізації Форма 5 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 6,7, 9,9, 14,1, 16,3, 16,9, 18,3, 18,6, 20,5, 23,0, 23,4, 25,0, 25,8 і 27,5". У деяких варіантах реалізації Форма 5 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 17.
На Фіг. 18 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 5.
На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 18 представлена подія плавлення при близько 334 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 5 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 18.
На Фіг. 19 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 5. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На фіг. 19 показаний початок розкладання при близько 335 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 5 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 19.
На Фіг. 20 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 5. ГСП демонструє, що Форма 5 не є гігроскопічною при дії вологи. У деяких варіантах реалізації Форма 5 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на Фіг. 20.
Форма 6
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису аморфної форми гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 6").
На Фіг. 21 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 6, отримана із застосуванням випромінювання СиКиа. У деяких варіантах реалізації Форма 6 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 21.
На Фіг. 22 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 6.
Зо На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 22 представлена широка екзотерма при близько 241 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 6 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 22.
На Фіг. 23 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 6. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 23 показана втрата маси 8,595 до початку розкладання при близько 300 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 6 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 23.
На Фіг. 24 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГОСП) Форми 6. ГСП демонструє поглинання 5 95 мас./мас. води в діапазоні ВВ 40-60 95 і втрату маси З 95 в діапазоні
ВВ 70-90 95. У деяких варіантах реалізації Форма 6 характеризується по суті таким профілем
ГОСП, як показано на Фіг. 24.
Форма 7
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 7").
На Фіг. 25 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форма 7, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 25, включають піки, наведені в Таблиці 5.
Таблиця 5 2-Тета" 2-Тета" 71955 | щ-«ю 999.ДЮЖ5Б инші
У деяких варіантах реалізації Форма 7 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 7,1, 14,2, 15,8, 19,6, 20,9, 21,2,222, 22,8, 25,2, 26,2, 27,8, 28,4 і 29,77. У деяких варіантах реалізації Форма 7 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 7,1, 14,2, 15,3, 15,8, 16,2, 17,0, 17,5, 18,9, 19,6, 20,9, 21,2, 21,7, 22,2, 22,8, 23,6, 25,2, 26,2, 27,8, 28,4 і 29,7". У деяких варіантах реалізації Форма 7 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 25.
На Фіг. 26 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 7.
На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 26 показаний екзотермічний фазовий перехід між твердими фазами при 305 "С. Спостерігали розкладання при близько 340 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 7 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 26.
На Фіг. 27 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 7. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На фіг. 27 показаний початок розкладання при близько 343 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 7 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 27.
На Фіг. 28 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 7. ГСП демонструє, що Форма 7 поглинає 10,595 води, що дозволяє припустити, що Форма 7 піддається гідратації до 2,5-еквівалентного гідрату. У деяких варіантах реалізації Форма 7 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на Фіг. 28.
Форма 8
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми гідрату гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 8").
На Фіг. 29 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 8, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 29, включають піки, наведені в Таблиці 6.
Коо)
Таблиця 6 2-Тета" 2-Тета"
У деяких варіантах реалізації Форма 8 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 8,1, 14,6, 16,3, 16,6 і 26,1". У деяких варіантах реалізації Форма 8 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 8,1, 14,6, 16,3, 16,6, 18,7, 19,1, 20,5, 24,8, 25,2 і 26,17. У деяких варіантах реалізації Форма 8 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 29.
На Фіг. 30 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 8.
На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 30 показана широка ендотерма, пов'язана з втратою води, і екзотермічний фазовий перехід між твердими фазами при близько 280 "С. Спостерігали розкладання при близько 340 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 8 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 30.
На Фіг. 31 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 8. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 31 показана втрата маси близько 4,195, пов'язана з втратою води. Початок розкладання спостерігали при близько 342 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 8 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 31.
На Фіг. 32 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГОСП) Форми 8. ГОСП демонструє, що Форма 8 має мінімальну зміну маси в діапазоні ВВ від 10 до 90 95. У деяких варіантах реалізації Форма 8 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на Фіг. 32.
Форма 9
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми гідрату гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 9").
На Фіг. 33 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 9, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 33, включають піки, наведені в Таблиці 7.
Таблиця 7 2-Тета" 2-Тета" 2347 | (Б 86 ло | 7780 22 | 2418. | -./" 69 г Ж У 25500 | |" 90 Д инші
Коо)
У деяких варіантах реалізації Форма 9 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 5,8, 9,3, 19,5, 25,7 і 26,47. У деяких варіантах реалізації Форма 9 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 5,8, 9,3, 11,7, 131, 14,7, 15,3, 18,7, 19,5, 25,7, 26,4 і 31,4". У деяких варіантах реалізації Форма 9 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 33.
На Фіг. 34 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 9.
На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На фіг. 34 показана широка ендотерма, пов'язана з втратою води. У деяких варіантах реалізації Форма 9 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 34.
На Фіг. 35 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 9. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 35 показана втрата маси б 95, пов'язана з втратою води (1,5 мол. екв.). Початок розкладання спостерігали при близько 333 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 9 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 35.
Форма 10
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми гідрату гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 10").
На Фіг. 36 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 10, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 36, включають піки, наведені в Таблиці 8.
Таблиця 8 2-Тета" 2-Тета" 25,39. | - 960 6 щД жюВеЄ
У деяких варіантах реалізації Форма 10 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 7,7, 12,5, 16,5, 21,3, 23,0, 23,6, 24,9, 25,4, 25,7, 26,3, 26,8 і 29,37. У деяких варіантах реалізації Форма 10 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 7,7, 8,5, 11,5, 12,5, 15,4, 16,1, 16,5, 17,1, 19,9, 21,3, 21,68, 23,0, 23,6, 24,9, 25,4, 25,7, 26,3, 26,8, 28,1, 28,7 і 29,37. У деяких варіантах реалізації Форма 10 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 36.
На Фіг. 37 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 10. На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. В деяких варіантах реалізації
Форма 10 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 37.
На Фіг. 38 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 10. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. В деяких варіантах реалізації
Форма 10 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 38.
Форма 11
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми гідрату гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 117").
На Фіг. 39 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 11, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 36, включають піки, наведені в Таблиці 9.
Таблиця 9 2-Тета" 2-Тета" 767 | Б 6698 щД З галі 1 .юЮюЮБ669
Продовження таблиці 9 2746 | 609 г ю пиши
У деяких варіантах реалізації Форма 11 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 7,7, 8,4, 15,9, 19,9, 21,2, 23,3, 24,8, 25,2, 26,1 і 27,5". У деяких варіантах реалізації Форма 11 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 7,7, 8,4, 12,4, 15,9, 16,5, 16,9, 19,9, 21,2, 21,7, 22,9, 23,3, 24,0, 24,68, 25,2, 26,1 і 27,57. У деяких варіантах реалізації Форма 11 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на
Фіг. 39.
На Фіг. 40 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 11. На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. В деяких варіантах реалізації
Форма 11 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 40.
На Фіг. 41 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 11. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. В деяких варіантах реалізації
Форма 11 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 41.
Форма 12
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми вільної основи Сполуки 1 ("Форма 12").
На Фіг. 42 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 12, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 42, включають піки, наведені в Таблиці 10.
Таблиця 10 2-Тета" 2-Тета" 68 | що 215 | 60 г щи | пиши
У деяких варіантах реалізації Форма 12 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 6,8, 9,2, 16,3, 16,7, 18,6, 25,9 і 26,8". У деяких варіантах реалізації
Форма 12 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 6,8, 9,2, 11,3, 16,3, 16,7, 17,4, 18,6, 25,9, 26,8 і 27,97. У деяких варіантах реалізації Форма 12 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 42.
Зо На Фіг. 43 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 12. На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 43 представлена ендотермічна подія з початком при близько 226,5 "С і піком при близько 228,4 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 12 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на
Фіг. 43.
На Фіг. 44 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 12. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 44 показана втрата маси 1,095 до 70 "С, що відповідає 0,04 екв. метил-трет-бутилового етеру. У деяких варіантах реалізації Форма 12 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 44.
На Фіг. 45 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 12. ГСП демонструє, що Форма 12 має зміну маси близько 6 95 в діапазоні ВВ від О до 90 95. При ВВ в діапазоні від 40 до 60595 спостерігали гістерезис, що дозволяє припустити можливе перетворення на гідрат. У деяких варіантах реалізації Форма 12 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на Фіг. 45.
Форма 13
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми вільної основи Сполуки 1 ("Форма 13").
На Фіг. 40 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 13, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 46, включають піки, наведені в Таблиці 11.
Таблиця 11 2-Тета" 2-Тета" 7135 | щ «898 г 216 | 698 г гюЩ 2( ( пиши
У деяких варіантах реалізації Форма 13 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 9,4, 13,9, 16,5, 18,5, 18,8, 19,3, 21,4, 23,0, 23,3, 23,9 і 27,07. У деяких варіантах реалізації Форма 13 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 9,4, 13,9, 16,1, 16,5, 18,5, 18,8, 191, 19,3, 19,6, 21,4, 23,0, 23,3, 23,9, 26,5, 27,0 і 30,67. У деяких варіантах реалізації Форма 13 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 46.
На Фіг. 47 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 13. На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 47 представлена ендотермічна подія з початком при близько 163,6 "С і ендотермічна подія з початком при близько 228,20. В деяких варіантах реалізації Форма 13 характеризується по суті таким
Зо профілем ДСК, як показано на Фіг. 47.
На Фіг. 48 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 13. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 48 показана втрата маси близько 1,8 95 від 150 до 190 "С. В деяких варіантах реалізації Форма 13 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 48.
На Фіг. 49 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 13. ГСП демонструє, що Форма 13 має загальну зміну маси менше 0,6 95 в діапазоні ВВ від 0 до 90 95, що дозволяє припустити, що Форма 13 не є гігроскопічною при дії вологи. У деяких варіантах реалізації Форма 13 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на Фіг. 49.
Форма 14
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми напівгідрату вільної основи Сполуки 1 ("Форма 14").
На Фіг. 50 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 14, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 50, включають піки, наведені в Таблиці 12.
Таблиця 12 2-Тета" 2-Тета" 86 | щ м 80 | щ 45 Ж Ж нн
У деяких варіантах реалізації Форма 14 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 6,7, 16,4, 18,0, 18,6, 25,8 і 26,27. У деяких варіантах реалізації Форма 14 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 6,7, 7,7, 11,3, 14,0, 14,9, 16,4, 17,6, 18,0, 18,6, 19,3, 25,8, 26,2 і 27,17. У деяких варіантах реалізації Форма 14 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 50.
На Фіг. 51 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 14. На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 51 представлена ендотермічна подія десольватації з початком при близько 55,4 "С і різка ендотермічна подія плавлення з початком при близько 227,7"С. В деяких варіантах реалізації Форма 14 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 51.
На Фіг. 52 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 14. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при
Зо цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 52 показана втрата маси 3,0 95 від 40 до 130 "С, при цьому 2,9 95 втрати маси обумовлено втратою води, дозволяючи припустити, що Форма 14 є напівгідратом. У деяких варіантах реалізації Форма 14 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 52. Вимірювання по методу
Карла Фішера демонструють вміст води близько 2,7 9о, що додатково свідчить, що втрата маси,
яка спостерігається на профілі ТГА, обумовлена втратою води, і що Форма 14 є напівгідратом.
На Фіг. 53 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 14. ГСП демонструє, що Форма 14 має загальну зміну маси 1,5 95 в діапазоні ВВ від 0 до 90 95. У деяких варіантах реалізації Форма 14 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на
Фіг. 53.
Форма 15
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми моногідрату вільної основи Сполуки 1 ("Форма 15").
На Фіг. 54 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 15, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 54, включають піки, наведені в Таблиці 13.
Таблиця 13 2-Тета" 2-Тета" 68 ЇЇ щ 3 96 | щ 28 98 | щ 24 г 216 | (09 39 | щ 09 353 | 08 гюЩ 379 | 09 г 388 | 09 г 409 | 09 мл 77711109 2 Щ
У деяких варіантах реалізації Форма 15 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 9,3, 18,7, 23,6 і 26,47. У деяких варіантах реалізації Форма 15 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 9,3, 14,6, 18,7, 23,61 26,4". У деяких варіантах реалізації Форма 15 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 54.
На Фіг. 55 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 15. На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 55 представлена ендотермічна подія десольватації з початком при близько 110,2 "С і різка ендотермічна подія плавлення з початком при близько 225,1 С. В деяких варіантах реалізації Форма 15 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 55.
На Фіг. 56 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 15. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 50 показана втрата маси 5,0 95 від 60 до 180 "С, при цьому 4,5 95 обумовлене втратою води, що дозволяє припустити, що
Форма 15 є моногідратом. В деяких варіантах реалізації, Форма 15 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 56. Вимірювання по методу Карла Фішера демонструють вміст води близько 3,695, що додатково свідчить, що втрата маси, яка спостерігається на профілі ТГА, обумовлена втратою води, і що Форма 15 є моногідратом.
На Фіг. 51 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 15. ГСП демонструє, що Форма 15 має загальну зміну маси 2,0 95 в діапазоні ВВ від 0 до 90 95. У деяких варіантах реалізації Форма 15 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на
Фіг. 51.
Форма 16
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми тригідрату вільної основи Сполуки 1 ("Форма 16").
На Фіг. 58 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 16, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 58, включають піки, наведені в Таблиці 14.
Таблиця 14 2-Тета" 2-Тета" 150.Й.Ж,| Бжщ 08 ж ЗФ
За | 06 г 360 | ющ098 г ж ( 365 | 08 4 | юр ж (
У деяких варіантах реалізації Форма 16 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 7,8, 8,5, 14,4, 15,4 і 23,5". У деяких варіантах реалізації Форма 16 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28, що становлять 7,8, 8,5, 14,4, 15,4, 21,4, 21,6 ї 23,57. У деяких варіантах реалізації Форма 16 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 58.
На Фіг. 59 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 16. На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 59 представлені ендотерми, що перекриваються, з початком при близько 37,4 "С, широка ендотерма з початком при близько 190,1 "С і різка ендотермічна подія при близько 228,1 "С, пов'язана з плавленням. У деяких варіантах реалізації Форма 16 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на Фіг. 59.
На Фіг. 60 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 16. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 60 показана втрата маси 13,1 95 від 40 до 85 "С, що дозволяє припустити, що Форма 16 є тригідратом. У деяких варіантах реалізації Форма 16 характеризується по суті таким профілем ТГА, як показано на Фіг. 60.
Вимірювання по методу Карла Фішера демонструють вміст води близько 13,3 95, що додатково свідчить, що втрата маси, яка спостерігається на профілі ТГА, обумовлена втратою води, і що
Форма 16 є тригідратом.
На Фіг. 61 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 16. ГСП демонструє дегідратацію при ВВ менше 3095. У деяких варіантах реалізації Форма 16 характеризується по суті таким профілем ГОСП, як показано на Фіг. 61.
Форма 17
У цьому документі запропонований набір характеристичної інформації для опису кристалічної форми моногідрату вільної основи Сполуки 1 ("Форма 17").
На Фіг. 62 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) Форми 17, отримана із застосуванням випромінювання СиКа. Піки, вказані на Фіг. 56, включають піки, наведені в Таблиці 15.
Таблиця 15 2-Тета" 2-Тета" 25 | -./: 98 Щ 212 | 80 г гюЮЩ 289 | 68
У деяких варіантах реалізації Форма 17 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 6,7, 12,5, 18,2, 20,3, 23,8, 24,1, 24,7 і 29,37. У деяких варіантах реалізації Форма 17 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29, що становлять 6,7, 12,5, 17,3, 18,2, 20,3, 23,68, 24,1, 24,7, 25,7 і 29,37. У деяких варіантах реалізації Форма 17 характеризується по суті такою діаграмою ПРД, як показано на Фіг. 62.
На Фіг. 63 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 17. На термограмі ДСК нанесена залежність теплового потоку від температури зразка, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 63 представлена ендотермічна подія з початком при близько 37 "С, потім друга ендотерма з початком при близько 78 "С і різка ендотермічна подія при близько 228 "С, пов'язана з плавленням. У деяких варіантах реалізації Форма 17 характеризується по суті таким профілем ДСК, як показано на
Коо) Фіг. 63.
На Фіг. 64 представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 17. На термограмі ТГА нанесена залежність процентної втрати маси зразка від температури, при цьому швидкість зміни температури складає близько 10 "С/хв. На Фіг. 64 показана втрата маси
5,195 від кімнатної температури до 170 "С, що дозволяє припустити, що Форма 17 є моногідратом. У деяких варіантах реалізації Форма 17 характеризується по суті таким профілем
ТГА, як показано на Фіг. 64. Вимірювання по методу Карла Фішера демонструють вміст води близько 6,5 95, що додатково свідчить, що втрата маси, яка спостерігається на профілі ТГА, обумовлена втратою води, і що Форма 17 є моногідратом.
На Фіг. 65 представлений графік ізотерми гравіметричної сорбції пари (ГСП) Форми 17. У деяких варіантах реалізації Форма 17 характеризується по суті таким профілем ГСП, як показано на Фіг. 65.
Способи синтезу
Хімічна сполука, що містить Сполуку 1, може бути одержана способами, відомими фахівцям в цій області техніки, і/або з посиланням на представлені нижче схеми і наступні приклади.
Ілюстративні способи синтезу викладені далі на Схемах 1-8, а також в представлених нижче
Прикладах.
Схема 1 щ он : о імя
ЩО. Моя щи Н ІЕ с т Кз ні й щі пк с ни НВО, ян Ши МНМОВДМФА се 000ов 0 ЕБН, ТОК
Її : На вла От бери ня й й ше щи | те БО дхм
С М Са очко | Щ с : я дрят ті ти вн сет чу ї - З
Мах р 1 Над ну Восіфе-я -- йо Вк лей р У «З сла ча кран з у - | Ку голе ситу я босих. А зи ни В І
І дм З РЕА шуй р вд То; ем то села то на, ДМСО 3 Б
Восм т а ши осям - щі їх пра Я пк
ЕВ: с мих Ба М. у; зр ч га зе хе -
К-т в Е
Її як, ме З що А Ве не ми: МИ: пркОВВИШИИЦШИЩВВН ве ВИ дет
Ї й Ра катапізатор АШЕ т нан ли я М ин в НВоЄ ; І
Г де з | І вч Зк чм--я НМ - п А
Ек ренни те ШЕ дес ЩО в и
Зно но, дюн Ї 7 тра щи щу « ВНОЇ зн дя х ри я цитрат па а: а юю досююююс сеесссоосссссссс цих р а се
Б її ї м х.Я ї с
М нн жна м-н дит йо
Ме зв. . ме . ; дит я шк ка
На Схемі 1 описаний синтез цитрату Сполуки 1, який додатково проілюстрований в представленому нижче Прикладі 1. 2,6-Дихлор-3-ціано-5--флуорпіридин (1) обробляли сірчаною кислотою з одержанням карбоксаміду (2), який обробляли ГІНМО5З і ДМФА з одержанням сполуки (3), яку відновлювали триетилсиланом і ТФК з одержанням 4,6-дихлор-7-флуор-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (4). Після Вос-захисту сполуки (4) проводили зв'язування з діаміноциклогексаном (6) з одержанням (7). Синтез діаміноциклогексану (б) представлений в патенті США 8440689, повний опис якого включений в цей документ за допомогою посилання. В результаті конденсації Сузукі сполуки (7) з бораном (8) отримували (9). В результаті зняття захисту з (9) отримували дигідрохлорид Сполуки 1 (10), який перетворювали на цитрат Сполуки 1.
Схема 2
З в Е КІ о де Кк ока
Ше й КЕ МО. он Жан вцетамід А ний ши ге де че я дм І М ей пФ, на | -ї нки НК і Б: «р щ КЗ і ще ем т Е ІН і т Ф ї 12 іно ян ям Ж нн не чех г т ш-й - Вувн а АВ в
ІК в Й ет ж КЕ пжкклклляняннно фі З я и пн Код пні
Ї БУ ток Її Е МЕ, Смае м ШИ: т 13 14 нм Ше о - й т - -е У х - оно Е Ж се ЧІ ме пк Кя Х
Ка. ра М рі зе ще С б с -ї
ША В і й ко ши я п о см' Сян занетчанаванчавеванч нення фі п и Я нн аг ї вшееноьсь кою МО й І меси ре ше 2-Бутанол Ме ше ше ше А
Нння Не
З ї рень шк -Е рек А ще й ! -к ЯН мамо й Ї . т цнтрат ж и нон нні се Ши МИ
М ї Ї Щ дряимонна кислота. М. її ' Щ це шт са М ГК дек а яка ме Й | ве | ! то би ан
На Схемі 2 описаний синтез цитрату Сполуки 1, який додатково проілюстрований в представленому нижче Прикладі 2. 2,6-Дихлор-3-ціано-5-флуорпіридин (1) обробляли флуоридом калію з одержанням 2-хлор-3-ціано-4,5-дифлуорпіридину (11). 2-Хлор-3-ціано-4,5- дифлуорпіридин (11) потім обробляли ацетамідом з одержанням карбоксаміду (12).
Карбоксамід (12) обробляли ГІНМО5 і 4-формілморфоліном з одержанням сполуки (13), яку відновлювали триетилсиланом і ТФК з одержанням 4-хлор-6,7-дифлуор-1Н-піролої3,4- с|Іпіридин-З(2Н)-ону (14). В результаті зв'язування з діаміноциклогексаном (6) і конденсації
Сузукі з бораном (8) отримували (16). В результаті зняття захисту з (16) отримували дигідрохлорид Сполуки 1 (10), який перетворювали на цитрат Сполуки 1.
Схема З ї-
Нм-- Восм я ва и
Й ії Я ії Ї А ши : водо шт ї і аз не р на й БосеО Се ня сл а І
ЩО ям Ї ОРЕА па ан па я а, ІМЯ я М не: лото те ях 14 1
Восм ну 8-й Ван соло І і те ОВ, М -5 поой ї п р сб, Ме ре я Но г ві Ме пи пий ч тк М МЕ пис
Ра катапізвтар Й її | . теор
С Мне й м - Х КН - я В а Шк ей 7 й Н 7 | г ве | ; ня в-щшк щи не ту нм 3
ОК с ЮЕ о ж -Е п й щи ча3 о стен ОС
ЕН Н з НС ще шина сви ЕН «цитрат те й ше о вн Дао Го і я ак и тщ7 лк, ІЧ н Й о а | р Шин ою де те о
А нин й ню п ша ій
Щ- п й МН т-я - мм; 7 НІ й т Й
Ме 4 ме
Ще І шо ве
На Схемі З описаний інший, альтернативний синтез сполуки (10), який додатково проілюстрований в представленому нижче Прикладі 3. 4-Хлор-6,7-дифлуор-1Н-піролої3,4- с|Іпіридин-З(2Н)-он (14) отримували так, як описано вище, а потім захищали Вос і конденсували з діаміноциклогексаном (б) з одержанням (7). Як описано вище, в результаті конденсації Сузукі сполуки (7) з бораном (8) отримували (9). В результаті зняття захисту з (9) отримували дигідрохлорид Сполуки 1 (10), який перетворювали на цитрат Сполуки 1.
Схема 4
Ми й
МС ій Її Ку Параформальдегід ме ї Інває УРЕА прози ша ша
Ї Шо і - ва - г ША як М Їй НСС
КА ДМС ле А аМНВає ев
Фр зщ зе | я Д т чд МНЕ меси 4 М С:
БУ-і вн о мо ти о й р! ща Кк і | На й М пнуша сі р у крони, во, КОКО ; і ЯМА й В жк тах. ох кВ М, МЕД й м |, х ся т СОМИ ул -ДМтА,. у й кю 0 ДМОСОЛЕМНУС | І ій х ТФ 20 | ій Мор - ще щи чи он чи нм ри
Му у зако, Пірндин ї й : мав. ТФф МАК Емі, ОМАР пен ру пор о и о М В сн пучки аб няня шмавно п фмає 0000 Її у пФ ! це ше со
Ж Моє - зи ще і ой
Ї и
ДесМм я а- Во 3 7 І ре ЩІ іч у пуд і с сут «е сля уки. м ве Е я ка у Ї ле х а Й вч
Ї А ж З І - так не М о рних но: ко Й Ен мне
Ї у Раекатомиюе М ЇЇ 1 Я в наУмну, Мас ян ВК: СіденЬО ше дк дв вою ЕННЬО 24 ( Г ї РОН; . ша бе
ММ, НЕ- 7 НЯ М ІЗ пе АВ ис ря й:
РОСТ тЕА но, ем ВО
ОА ке Ї М. « цитрат кл ші: т от ТМ ВН
М і ШИН Мепен М. ї ї чн и ти в рова і г:ІИ ШЕ МЕ ше ши ши
На Схемі 4 описаний інший, альтернативний синтез цитрату Сполуки 1, який додатково проілюстрований в представленому нижче Прикладі 4. 2,6-Дихлор-3-ціано-5-флуорпіридин (1) обробляли діїзопропілетиламіном (ДІРЕА) і Вос- діаміноциклогексаном (18) з одержанням (19).
Потім трет-бутил-(15, 2Н8)-2-(б-хлор-5-ціано-3-флуорпіридин-2-іллуаміно)циклогексил)/карбамат (19) обробляли параформальдегідом і мурашиною кислотою з одержанням захищеного (20). В результаті обробки (20) пероксидом водню і карбонатом калію отримували карбоксамід (21). В результаті обробки ГІНМО5 і ДМФА отримували сполуку (22), яку відновлювали з одержанням (23). Після Вос-захисту (23) отримували (24). В результаті конденсації Сузукі з бораном (8) отримували сполуку (25), з якої знімали захист з одержанням трифлуорацетату Сполуки 1 (26), який перетворювали на цитрат Сполуки 1.
Схема 5
ОС - ММ ї ! ж сив и зна
ВО | МН но оон
Мой ТОК ШО АЮ ий нт спюоМ ж ши ен в НН НЕ пс
КК Її І) х ЯНОМ», Ман МВ Ї ОТУНІХ
М ше ав 0 ЕОБИНУЯ М шої ро жжічне ; ; г Ії) Мао Що м МИ:
Я Я ; ІЙ ! ме Мей і : ня ай
НМ й т ав їх.
Е Ї «цитрат й реве лю, : кл и ши
М. Її м ше ан я
На Схемі 5 описаний синтез вільної основи Сполуки 1, а також інший, альтернативний синтез цитрату Сполуки 1, який додатково проілюстрований в представленому нижче Прикладі 5. Вос-захищену сполуку (25) отримували так, як описано вище, а потім знімали захист і обробляли гідроксидом натрію з одержанням вільної основи Сполуки 1 (27), яку перетворювали на цитрат Сполуки 1.
Схема 6
Вк 3 Нк-- и ї і сот Гі и, її сть, о ШЕ р ме я
Її р ПМЖ НІ ї у « ВІ Но АН ле Ми ТМ, Мем п ех а а Й ни а ет еп в ак Й М ин учня
М її І х Б нам М М. Ї 1 Й них вв а Мо ве рн кН , і ІЙ ме ва. - вача
З
Оси й . ! «цитрат ух ме я кет М їй
Щ-- ден я ІН» мя І т ве
На Схемі 6 описаний інший, альтернативний синтез цитрату Сполуки 1, який додатково проілюстрований в представленому нижче Прикладі 5. Вос-захищену сполуку (25) отримували так, як описано вище, а потім знімали захист з одержанням гідройодиду Сполуки 1 (28), який перетворювали на цитрат Сполуки 1.
Схема 7
ММ ке . ке М. Мне о тр сксапіпхлорнд | З Г - й но АЖ сл т пода, ду А сла Шкй се,
І тА, піридин | у ге КА, ВА сб чу ств тя 2 за о | о т "5 ня ІЙ ве , й кт й Ася Е : парашермальд ег й Н Не ря, раторь пе п де У он. ге т ще подо плннрикький ЩА У лк попи й ї о Мурашина кислота, ТФ ї аоє мас ТОФф. з тк, своє зго ЩЕ ; КО
Е я ше ци 19) он
Що пи
Ол й у си ре с 15 24 диметоксибензилатін
МК ооош іа ДМА Е ! мавомну медн-АсОН тост я АКА Моро морс р рн ой ї ою ТФ Пром тт, ЖЕК, нот, ДМ ФА
Мої у 4 - на і и ї
Се Щі меди ПЕВ х Ко х
Мен да ен не Мен г ГИ КАХ
ТУТАх А. з зон ут і з й я Бай м 5 й й и ТФк
У ї а РУ 5 '
ЩУ ї КУ І жееееессссссофне по оса КЕ ЕН іл ро ть щи ії ї що: ОМЕ-вадн. Махооч І ! нн ше я и
В ян НІ сю НЕ ях ї у і що ї рр «таж се іще г о ибку В я А Я іо ПЕД хе М І рання коавння щ оккжжккжкжюжи сжажижжафННЬ ди ер пз анатНио р раки Я тк 7 її М р КМ, Я МА М її Б Бе мно ІА, щи її ТБЯ ме мн. нн Ї с | хе у тан ТИ ї ї і й Я ч
Ме і і МЕ 5 Н Ме «НО ЕНЯХ х й шо ше
На Схемі 7 описаний синтез дигідрату гідрохлориду Сполуки 1, який додатково проілюстрований в представленому нижче Прикладі 7. 2,6-Дихлор-5-флуорнікотинову кислоту (29) обробляли оксалілхлоридом, потім обробляли ізопропіловим спиртом з одержанням (30).
Естер (30) зв'язували з діаміноциклогексаном (б) з одержанням сполуки (31), яку обробляли параформальдегідом і мурашиною кислотою з одержанням (32). В результаті омилення естеру отримували сполуку (33), яку обробляли діїзопропіламідом літію і диметилформамідом з одержанням (34). Гідроксилактон (34) потім перетворювали на 2,4-диметоксибензил-захищений лактам (35). В результаті конденсації Сузукі сполуки (35) з бораном (8) отримували (36). В результаті зняття захисту із сполуки (36) за допомогою трифлуороцтової кислоти отримували трифлуорацетат Сполуки 1 (26), на який потім встановлювали Вос-захист, а потім перетворювали на дигідрат гідрохлориду Сполуки 1.
Схема 8
Не --- нМ--. г Й І
Ор тедиї слив фе й
Е цитрат пок, І ЕК бе ман ра у у я - дик "фр нь дн М и т-ва ще ше ій мес мой й х : г й х 25 І м
Вр 7 с «ЯН м ше й Ж Мн ї Я чи а ї і т І
Мі Н і Ме | і - и чай
На Схемі 8 описаний альтернативний синтез вільної основи Сполуки 1, який додатково проілюстрований в представленому нижче Прикладі 8. Цитрат Сполуки 1 отримували так, як описано вище, а потім обробляли Масон з одержанням вільної основи Сполуки 1.
У деяких варіантах реалізації даний винахід стосується способу одержання сполуки
Формули он
НМ о) Е -д
СІ М Е (|) або її фармацевтично прийнятної солі, що включає приведення у контакт сполуки Формули
Іа (в)
Е
НОМ Й: - (9 М Е (Іа) або її фармацевтично прийнятної солі з формілюючим реагентом.
У деяких варіантах реалізації формілюючий реагент є сполукою Формулами Ір
Х н (ІВ) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де Б' являє собою МЕК2В, де Ка і ЕР, кожен незалежно, являє собою алкіл, або 2 і ЕЄ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють п'яти-семичленне кільце. У деяких варіантах реалізації Ка і Е? незалежно являють собою алкіл У деяких варіантах реалізації обидва Ка і КЕ? являють собою метил. У деяких варіантах реалізації Ра і Б» разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють п'яти- семичленне кільце. У деяких варіантах реалізації Кг і Ре разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють шестичленне кільце. У деяких варіантах реалізації Баг і Ре разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове кільце. Відповідно, в деяких варіантах реалізації формілюючий реагент являє собою 4-формілморфолін.
У деяких варіантах реалізації приведення у контакт сполуки Формули Іа з формілюючим реагентом проводять у присутності основи. У деяких таких варіантах реалізації основа вибрана з гексаметилдисилазану літію (ГІНМО5), гексаметилдисилазану натрію (Манмо5) і гексаметилдисилазану калію (КНМО5). У деяких варіантах реалізації основа являє собою
ІїнМО5.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується сполуки Формули І он
НМ
(в) Е -
СІ М Е (|) або її фармацевтично прийнятної солі.
Зо У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу одержання сполуки Формули ЇЇ
НМ о Е ух -
СІ М МН сут (1) або її фармацевтично прийнятної солі, де К? являє собою захисну групу, що включає приведення у контакт сполуки Формули Іа
НМ в) Е
Ех -
СІ М Е (Па) або її фармацевтично прийнятної солі з сполукою Формули Ір
МН» сут (ПІБ) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де К2 являє собою захисну групу.
У деяких варіантах реалізації К2 являє собою М-ацильну захисну групу. У деяких варіантах реалізації Кг вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Ср2), алілоксикарбонілу (АЇІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації приведення у контакт сполуки Формули Па із сполукою
Формули Б проводять у присутності основи. У деяких таких варіантах реалізації основа вибрана з триетиламіну, діїзопропілетгиламіну і М-метилморфоліну. У деяких варіантах реалізації основа являє собою триетиламіном.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується сполуки Формули ЇЇ
НМ р
СІ М МН і аМНнВ? (1) або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 являє собою захисну групух.
У деяких варіантах реалізації Кг являє собою М-ацильну захисну групуою У деяких варіантах реалізації 2 вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Сб7), алілоксикарбонілу (АЇос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2-(триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу одержання сполуки Формули ЇЇ
НМ
Е в) ху р
М Ї М МН ме мне / (І)
або її фармацевтично прийнятної солі, де К- є являє собою захисну групу, що включає приведення у контакт сполуки Формули ЇЇ
НМ
-
СІ М МН сут (1) або її фармацевтично прийнятної солі, де Б? являє собою захисну групуою із сполукою
Формули Ша (о)
В
- (в) й х
М
/ (Ша) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У деяких варіантах реалізації К2 являє собою М-ацильну захисну групу. У деяких варіантах реалізації Кг вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Ср2), алілоксикарбонілу (АЇІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації К2- являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації привелення у контакт сполуки Формули ІІ із сполукою Формули
Ша проводять у присутності паладієвого каталізатора. У деяких таких варіантах реалізації паладієвий каталізатор вибраний з Ра(РСуз)2-Сі», Ра(аррі)Сі», Ра(афрі)СіІ» і РА(РРПз)2Сі».. У деяких варіантах реалізації паладієвий каталізатор являє собою Ра(РРПз)2Сі».
У деяких варіантах реалізації винахід стосується сполуки Формули ПІ
НМ в) хх Е р
М Ї М МН
М мн? / (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 являє собою захисну групу.
У деяких варіантах реалізації К2? є являє собою М-ацильну захисну групу. У деяких варіантах реалізації Кг вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Сб2), алілоксикарбонілу (АІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації Р? являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу одержання хімічної сполуки, що містить Сполуку 1 (наприклад, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль), що включає приведення у контакт сполуки Формули ЇЇ
НМ
Е в) | хх р
М Ї М МН м Мне? / (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 являє собою захисну групу, з агентом для зняття захисту.
У деяких варіантах реалізації К2 являє собою М-ацильну захисну групу. У деяких варіантах реалізації Кг вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Сб2), алілоксикарбонілу (АІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації агент для зняття захисту являє собою кислоту. У деяких таких варіантах реалізації кислота вибрана з хлорводневої кислоти і трифлуороцтової кислоти. У деяких таких варіантах реалізації кислота являє собою хлорводневу кислоту. У деяких таких варіантах реалізації кислота являє собою трифлуороцтовою кислотою.
У деяких варіантах реалізації спосіб додатково включає одержання цитрату Сполуки 1. У деяких таких варіантах реалізації одержання цитрату Сполуки 1 включає (ї) обробку основою з одержанням вільної основи Сполуки 1, з подальшою обробкою лимонною кислотою. У деяких таких варіантах реалізації основа являє собою гідроксид натрію. У деяких альтернативних варіантах таких варіантів реалізації одержання цитрату Сполуки 1 включає обробку дигідрогенцитратом натрію.
Відповідно, в деяких варіантах реалізації даний винахід стосується способу одержання
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, що включає () приведення у контакт сполуки Формули Іа
НМ
Е
(в) | хх д
СІ М Е (Па) або її фармацевтично прийнятної солі із сполукою Формули ЇЇБ
Мне сут (ПІБ) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де В? являє собою захисну групу, з одержанням сполуки Формули ЇЇ нм (є) Е во -
СІ М МН і МНК (1) або її фармацевтично прийнятної солі, де К? являє собою захисну групу; (і) приведення у контакт сполуки Формули ІІ із сполукою Формули Ша (6)
В
- (в) ту х
М
/ (Іа) або її фармацевтично прийнятною сіллю, з одержанням сполуки Формули ПІ;
НМ
(о) Е х -
М Ї М МН ме мнаг / (11)
або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 являє собою захисну групу; (ії) приведення у контакт сполуки Формули ЇЇ з агентом для зняття захисту.
У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою М-ацильну захисну групу. У деяких варіантах реалізації Кг вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Ср2), алілоксикарбонілу (АЇІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації агент для зняття захисту являє собою кислоту. У деяких таких варіантах реалізації кислота вибрана з хлорводневої кислоти і трифлуороцтової кислоти. У деяких таких варіантах реалізації кислота являє собою хлорводневу кислоту. У деяких таких варіантах реалізації кислота являє собою трифлуороцтову кислоту.
У деяких варіантах реалізації спосіб додатково включає одержання цитрату Сполуки 1. У деяких таких варіантах реалізації одержання цитрату Сполуки 1 включає (ї) обробку основою з одержанням вільної основи Сполуки 1, з подальшою обробкою лимонною кислотою. У деяких таких варіантах реалізації основа являє собою гідроксид натрію. У деяких альтернативних варіантах таких варіантів реалізації одержання цитрату Сполуки 1 включає обробку дигідрогенцитратом натрію.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу одержання сполуки Формули ЇМ он
НМ
(в) ж Е -
СІ М МмАЗ сут (М) або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ і ЕЕ", кожен незалежно, являють собою захисні групи, або ЕЗ і 2" разом являє собою захисну групу, і 2? являє собою захисну групу, що включає приведення у контакт сполуки Формули Ма і)
Е
-
СІ М МА сут (ІМа) або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ і КУ, кожен незалежно, являють собою захиснігрупи, або КЗ і К" разом являє собою захисну групу, і КЕ? являє собою захисну групу, з формілюючим реагентом.
У деяких варіантах реалізації КЗ ії КЕ", кожен незалежно, являють собою захисні групи. У деяких варіантах реалізації КЗ і БК" разом являють собою захисну групу. У деяких таких варіантах реалізації КЗ ії В" разом являють собою Сі-4 алкілен, такий як метилен (-СНе-), диметилметилен (-С(СНз)2-) або бензиліден. У деяких варіантах реалізації КЗ і К" разом являють собою метиленом.
У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою М-ацильну захисну групу. У деяких варіантах реалізації К? вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Ср2), алілоксикарбонілу (АІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації приведення у контакт сполуки Формули ІМа з формілюючим реагентом проводять у присутності основи. У деяких таких варіантах реалізації основа вибрана з гексаметилдисалазану літію (ГІНМО5), гексаметилдисилазану натрію (манмо5), гексаметилдисилазану калію (КНМО5) і діїзопропіламіду літію (ОА). У деяких варіантах реалізації основа являє собою ГІНМО5. У деяких варіантах реалізації формілюючий реагент являє собою М, М-диметилформамідом (ДМФА).
У деяких варіантах реалізації винахід стосується сполуки Формули ІМ он
НМ
(в) Е - сі М меАЗ сут (М) або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕКЗ ії КУ, кожен незалежно, являють собою захисні групи, або КЗ ї КЕ" разом являють собою захисну групу, і Е» являє собою захисну групу.
У деяких варіантах реалізації КЗ ї 7, кожен незалежно, являють собою захисні групи. У деяких варіантах реалізації КЗ ії КК? разом являють собою захисну групу. У деяких таких варіантах реалізації КЗ ї КК? разом являють собою Сіл алкілен, такий як метилен (-СНе-), диметилметилен (-С(СНз)2-) або бензиліден. У деяких варіантах реалізації КЗ і К" разом являють собою метилен.
У деяких варіантах реалізації 2? являє" собою М-ацильне захисне групе. У деяких варіантах реалізації КЕ? вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Сб2), алілоксикарбонілу (АІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації ЕК» являє" собою Вос.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу одержання сполуки Формули У
НМ
(в) Е
І
-
СІ М МмАЗ сут (М) або її фармацевтично прийнятної солі, де ВЗ і Е", кожен незалежно, являють собою захисні групи, або КЗ ії Б" разом являють собою захисну групу, і В? являє собою захисну групу, що включає відновлення сполуки Формули (ІМ) (ен!
НМ
Ге) Е - сі М Ме сут (М) або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ і ЕЕ", кожен незалежно, являють собою захисні групи, або РЕз і Е" разом являють собою захисну групу, і Е? являє собою захисну групу, в умовах відновлення.
У деяких варіантах реалізації КЗ і КУ, кожен незалежно, являють собою захисні групи. У деяких варіантах реалізації КЗ ії КК? разом являють собою захисну групу. У деяких таких варіантах реалізації КЗ ї КК? разом являють собою Сіл алкілен, такий як метилен (-СНе-), диметилметилен (-С(СНз)2-) або бензиліден. У деяких варіантах реалізації КЗ їі К" разом являють собою метилен.
Зо У деяких варіантах реалізації ЕЕ» являє" собою М-ацильну захисну групу. У деяких варіантах реалізації К? вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос),
Зо бензилоксикарбонілу (Сб2), алілоксикарбонілу (АІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації Е? являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації умови відновлення включають перетворення гідроксильної групи на групу, що відходить, з подальшою обробкою відновлювальним агентом. У деяких варіантах реалізації група, що відходить, вибрана з алканоату, арилоату, форміату, фосфату, карбонату і сульфату. У деяких варіантах реалізації група, що відходить, являє" собою ацетат. У деяких варіантах реалізації відновлювальний агент вибраний з боргідриду натрію, ціаноборгідриду натрію, боргідриду літію, алюмогідриду літію і триацетоксиборгідриду натрію. У деяких варіантах реалізації відновлювальний агент являють собою боргідрид натрію.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується сполуки Формули М
НМ
-
СІ М МмАЗ сут (М) або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ і ЕЕ", кожен незалежно, являють собою захисні групи, або ЕЗ і ВЕ" разом являють собою захисну групу, і 2? являє собою захисну групу.
У деяких варіантах реалізації КЗ і В", кожен незалежно, являють собою захисні групи. У деяких варіантах реалізації КЗ ії КК? разом являють собою захисну групу. У деяких таких варіантах реалізації КЗ ї КК? разом являють собою Сіл алкілен, такий як метилен (-СНе-), диметилметилен (-С(СНз)2-), або бензиліден. У деяких варіантах реалізації КЗ ї К" разом являють собою метиленом
У деяких варіантах реалізації КЕ? являє" собою М-ацильну захисну групу. У деяких варіантах реалізації КК? вибраний з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Сб2), алілоксикарбонілу (АІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації Е? являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу одержання хімічної сполуки, що містить Сполуку 1 (наприклад, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль), що включає зняття захисту із сполуки Формули МІ в
А
М
-
СІ М МА сут (МІ) або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ і ЕЕ", кожен незалежно, являють собою захисні групи, або КЗ ї КК" разом являють собою захисну групу, і Б» і К5, кожен незалежно, являють собою захисну групу, в умовах зняття захисту.
У деяких варіантах реалізації КЗ ї 7, кожен незалежно, являють собою захисні групи. У деяких варіантах реалізації КЗ ії КК? разом являють собою захисну групу. У деяких таких варіантах реалізації КЗ ї КК? разом являють собою Сіл алкілен, такий як метилен (-СНе-), диметилметилен (-С(СНз)2-), або бензиліден. У деяких варіантах реалізації КЗ і К" разом являють собою метилен.
У деяких варіантах реалізації Ко ї Є, кожен незалежно, являють собою М-ацильну захисну групу. У деяких варіантах реалізації Б» і БУ, кожен незалежно, вибрані з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Сбр27), алілоксикарбонілу (АІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2-(триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2-
трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації К? є Вос. У деяких варіантах реалізації К9 являє собою Вос.
У деяких варіантах реалізації умови зняття захисту включають обробку сполуки Формули МІ кислотою з подальшою обробкою основою. У деяких таких варіантах реалізації кислота вибрана з трифлуороцтової кислоти, йодводневої кислоти і триметилсилілиодиду. У деяких варіантах реалізації триметилсилілийодид може бути отриманий за допомогою взаємодії триметилсилілхлориду з йодидною сіллю. У деяких таких варіантах реалізації кислота являє" собою трифлуороцтову кислоту У деяких таких варіантах реалізації кислота являє собою суміштриметилсилілхлориду, йодиду натрію і йодводневої кислоти. У деяких варіантах реалізації основа вибрана з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду амонію, гідроксиламіну і гідразину. У деяких таких варіантах реалізації основа являє собою суміш гідроксиду натрію і гідразину.
У деяких варіантах реалізації спосіб додатково включає одержання цитрату Сполуки 1. У деяких таких варіантах реалізації одержання цитрату Сполуки 1 включає обробку основою з одержанням вільної основи Сполуки 1, з подальшою обробкою лимонною кислотою. У деяких таких варіантах реалізації основа являє собою гідроксид натрію. У деяких альтернативних варіантах таких варіантів реалізації одержання цитрату Сполуки 1 включає обробку дигідрогенцитратом натрію.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується сполуки Формули МІ г е
М
-
СІ М МмАЗ сут (МІ) або її фармацевтично прийнятної солі, де ВЗ і Б", кожен незалежно, є являють собою захисні групи, або КЗ ії КЕ" разом являють собою захисну групу, і КЕ? і РУ, кожен незалежно, являють собою захисну групу.
У деяких варіантах реалізації БЕЗ ії КЕ", кожен незалежно, являють собою захисні групи. У деяких варіантах реалізації КЗ ії КК? разом являють собою захисну групу. У деяких таких варіантах реалізації КЗ ії КК" разом є являють собою Сі.4 алкілен, такий як метилен (-СНе-), диметилметилен (-С(СНз)2-), або бензиліден. У деяких варіантах реалізації КЗ ї К" разом являють собою метилен.
У деяких варіантах реалізації Ко ї Є, кожен незалежно, являють собою М-ацильну захисну
Зо групу. У деяких варіантах реалізації БК» і КУ, кожен незалежно, вибрані з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Сб7), алілоксикарбонілу (АІос), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Етос), 2-(триметилсиліл)етоксикарбонілу (Теос) і 2,2,2- трихлоретоксикарбонілу (Тгос). У деяких варіантах реалізації БЕ? являє собою Вос. У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Вос.
Застосування
У деяких варіантах реалізації хімічні сполуки згідно із даним винаходом можуть бути корисні в якості інгібіторів БУК. Таким чином, хімічні сполуки згідно із даним винаходом можуть бути досліджені на їх здатність інгібувати ЗУК іп міїго або іп мімо, або в клітинах, або в тваринних моделях відповідно до способів, детально описаних в цьому документі, або згідно із способами, відомими в цій області техніки. Хімічні сполуки можуть бути безпосередньо досліджені на їх здатність зв'язувати або опосередковувати ферментативну активність ЗУК. У альтернативному варіанті, активність хімічних сполук може бути визначена за допомогою непрямих клітинних досліджень або досліджень, в яких вимірюють низхідну дію активації ЗУК, для оцінки інгібування низхідної дії інгібування ЗУК.
Якщо фармацевтично прийнятна сіль є хімічною сполукою згідно із даним винаходом, використовуваною у вказаних композиціях, то такі солі переважно отримують з неорганічних або органічних кислот і основ. Огляд відповідних солей представлений, наприклад, в Веге еї аї, ».
Ріпапт. сі. 66:1-19(1977) і Кетіпдіоп: Тне Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 20е видання, А.
Сеппаго (ред.), Гірріпсоїї УМПатв»е 8 УМІКін5 (2000) ("Нетіпдюп").
Приклади придатних солей приєднання кислот включають наступні: ацетат, адипінат,
альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2- нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилат і ундеканоат.
Крім того, основні нітрогенвмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди, наприклад, метил, етил, пропіл і бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, наприклад, диметил, діетил, дибутил і діамілтсульфати; довголанцюговими галогенідами, такими як децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди; аралкілгалогенідами, такими як бензил і фенетилброміди; і ін... Таким чином, одержують водо- або олієрозчинні продукти або продукти, що диспергуються.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить хімічну сполуку, що містить Сполуку 1. Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом переважно представлені у формі придатній для введення суб'єктові-реципієнтові, переважно ссавцю, більш переважно людині. Термін "фармацевтично прийнятний носій" в контексті цього документу стосується матеріалу, який сумісний з конкретним реципієнтом, і підходить для доставки активного агенту до цільового сайту без припинення активності агенту. Токсичність або несприятливі явища, при їх наявності, пов'язані з носієм, переважно співвимірні з прийнятним співвідношенням користь/ризик для призначеного застосування активного агенту.
Багато таких фармацевтично прийнятних носіїв добре відомі в цій області техніки. Див., наприклад, Кетіпдїоп'є; Напароок ої Рпаппасешіса! Ехсіріепі5, бе видання, К.С. Комже еї аї. (ред.) Рпаптасецшіїсаї! Ргев55 (2009).
Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можуть бути отримані способами, загальновідомими в цій області техніки, такими як звичайні процеси гранулювання, змішування, розчинення, інкапсуляції, ліофілізації або емульгування, серед інших. Композиції можуть бути отримані в різних формах, включаючи гранули, присипки або частинки, порошки, включаючи ліофілізовані, висушені ротаційним випарюванням або висушені розпиленням порошки, аморфні порошки, таблетки, капсули, сироп, супозиторії, препарати для ін'єкцій, емульсії,
Зо еліксири, суспензії або розчини. Лікарські форми можуть необов'язково містити стабілізатор, модифікатори рН, поверхнево-активні речовини, солюбілізуючі агенти, модифікатори біодоступності та їх комбінації.
Фармацевтично прийнятні носії, які можуть бути використані у вказаних композиціях, включають іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати або карбонати, гліцин, сорбінову кислоту, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів рослинних насичених жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як сульфат протаміну, гідрофосфат натрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілліролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, поліакрилати, віск, блок-полімери поліетилену-поліоксипропілену, полієтиленгліколь і ланолін.
У деяких варіантах реалізації композиції згідно із даним винаходом можуть бути сформульовані для фармацевтичного введення ссавцеві, такому як людина. Такі фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можуть бути введені перорально, парентерально, шляхом інгаляції, місцево, ректально, назально, трансбукально, вагінально або через імплантований резервуар. Термін "парентерально" в контексті цього документу включає технології підшкірної, внутрішньовенної, інтраперитонеальної, внутрішньом'язової, внутрішньосуглобової, інтрасиновіальної, інтрастернальної, інтратекальної, внутрішньопечінкової, внутрішньоосередкової і інтракраніальної ін'єкції або інфузії. Переважно, композиції вводять перорально, внутрішньовенно або підшкірно. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція підходить для перорального введення. Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можуть бути призначені для короткочасної дії, швидкого вивільнення або тривалої дії. Крім того, фармацевтичні композиції можуть бути придатні для місцевого введення, а не системного введення.
Фармацевтичні композиції можуть бути отримані у вигляді рідких суспензій або розчинів із застосуванням рідини, такий як олія, вода, спирт або їх комбінації. Можуть бути включені солюбілізувальні агенти, такі як циклодекстрини. Для перорального або парентерального введення можуть бути додані фармацевтично прийнятні поверхнево-активні речовини, суспендувальні агенти або емульгатори. Суспензії можуть містити олії, такі як арахісова олія, бо кунжутова олія, лляна олія, кукурудзяна олія і оливкова олія. Суспензії також можуть містити естери жирних кислот, такі як етилолеат, ізопропілміристат, гліцериди жирних кислот і ацетильовані гліцериди жирних кислот. Суспензійні лікарські форми можуть містити спирти, такі як етанол, ізопропіловий спирт, гексадециловий спирт, гліцерин і пропіленгліколь. У суспензійних лікарських формах також можуть бути використані етери, такі як поліетиленгліколь, вуглеводневі нафти, такі як мінеральна олія і вазелин і вода.
Стерильні ін'єкційні форми композицій згідно із даним винаходом можуть бути водними або масляними суспензіями. Такі суспензії можуть бути сформульовані відповідно до способів, відомих в цій області техніки, із застосуванням відповідних диспергуючих або зволожуючих агентів і суспендуючих агентів. Стерильний ін'єкційний препарат може бути стерильним ін'єкційним розчином або суспензією в нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, у формі розчину в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можна застосовувати, є вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі олії традиційно застосовують в якості розчинника або середовища для суспендування. З цією метою можна застосовувати будь-яку м'яку нелетку олію, у тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, наприклад, олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, придатні для одержання ін'єкційних препаратів, є природними, фармацевтично прийнятними оліями, наприклад, оливковою олією або касторовою олією, особливо в поліоксиетильованих версіях. Такі олійні розчини або суспензії додатково можуть містити довголанцюговий спиртовий розчинник або диспергувальний агент, наприклад, карбоксиметилцелюлозу або подібні диспергувальні агенти, які зазвичай застосовують при формулюванні фармацевтично прийнятних лікарських форм, включаючи емульсії і суспензії. Інші зазвичай використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Тжмееп або Зрап або інші аналогічні емульгатори або підсилювачі біодоступності, які зазвичай використовують для одержання фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, також можуть бути використані з метою одержання лікарської форми. Сполуки можуть бути сформульовані для парентерального введення за допомогою ін'єкції, такого як болюсна ін'єкція або безперервна інфузія. Одинична лікарська форма для ін'єкції може бути представлена в ампулах або багатодозових контейнерах.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути введені перорально у
Зо будь-якій перорально прийнятній дозованій формі, включаючи капсули, таблетки, водні суспензії або розчини, переважно капсули або таблетки. У деяких варіантах реалізації пероральна дозована форма є таблеткою. У деяких варіантах реалізації пероральна дозована форма є таблеткою у вигляді капсули. Якщо потрібні водні суспензії для перорального застосування, активний інгредієнт об'єднують з емульгаторами або суспендуючими агентами.
При необхідності також можуть бути додані деякі підсолоджувачі, ароматизатори або забарвлюючі агенти. У деяких твердих дозованих формах активну хімічну сполуку змішують з щонайменше однією інертною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм, наприклад, цитратом натрію або гідрофосфатом кальцію і/або а); наповнювачами або розбавниками, включаючи, але не обмежуючись ними, крохмалі, лактозу, сахарозу, глюкозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу і кремнієвукислоту, Б) зв'язувальними речовинами, включаючи, але не обмежуючись ними, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, альгінати, желатин, сахарозу і гуміарабік, с) зволожуючами, включаючи, але не обмежуючись ними, гліцерин, 4) розпушувачами, включаючи, але не обмежуючись ними, агар-агар, карбонат кальцію, полівінілпіролідинон, кроскармелозу, натрію крохмальгліколят, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінову кислоту, деякі силікати і карбонат натрію, е) уповільнювачами розчинення, включаючи, але не обмежуючись ними, парафін, У прискорювачами абсороції, включаючи, але не обмежуючись ними, четвертинні амонієві сполуки, 9) зволожуючими агентами, включаючи, але не обмежуючись ними, цетиловий спирт і гліцерилмоностеарат, Пп) абсорбентами, включаючи, але не обмежуючись ними, каолін и бентонітовуаглину, і/або і) змащувальними агентами, включаючи, але не обмежуючись ними, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію, діоксид кремнію і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок, дозовані форми можуть також містити буферні агенти. У деяких варіантах реалізації таблетки можуть бути отримані способом вологого гранулювання. У деяких варіантах реалізації таблетки можуть бути отримані способом сухого гранулювання. У деяких варіантах реалізації таблетки можуть бути отримані способом прямого пресування.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить хімічну сполуку, що містить Сполуку 1. У деяких варіантах реалізації винахід стосується фармацевтичної композиції, придатної для перорального введення, такої як таблетка або бо капсула, що містить хімічну сполуку, що містить Сполуку 1. У деяких таких варіантах реалізації хімічну сполуку, що містить Сполуку 1, вибрано з Форми 1, Форми 2, Форми 3, Форми 4, Форми 5, Форми 6, Форми 7, Форми 8, Форми 9, Форми 10, Форми 11, Форми 12, Форми 13, Форми 14,
Форми 15, Форми 16 і Форми 17 або будь-якої їх комбінації. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є цитратною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 71, є гідрохлоридною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 3. Відповідно, в деяких варіантах реалізації даний винахід стосується таблетки, що містить цитрат Сполуки 1, такий як Форма 1. У деяких таких варіантах реалізації таблетка містить близько 20 мг, близько 60 мг або близько 100 мг цитрату Сполуки 1, такого як Форма 1.
У деяких варіантах реалізації доза хімічної сполуки, що містить Сполуку 1, складає від близько 1 мг до близько 3000 мг, від близько 1 мг до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 500 мг, від близько 10 мг до близько 200 мг, від близько 50 мг до близько 150 мг, від близько 60 мг до близько 120 мг або від близько 60 мг до близько 100 мг. У деяких варіантах реалізації доза хімічної сполуки, що містить Сполуку 1, складає близько 20 мг, близько 30 мг, близько 40 мг, близько 50 мг, близько 60 мг, близько 70 мг, близько 80 мг, близько 90 мг, близько 100 мг, близько 110 мг, близько 120 мг, близько 130 мг, близько 140 мг або близько 150 мг. Така доза може містити одну або більше таблеток або капсул (наприклад, загальна добова доза 60 мг може міститися в одній 60 мг таблетці або може міститися в трьох таблетках по 20 мг). У деяких варіантах реалізації доза є загальною добовою дозою хімічної сполуки, що містить
Сполуку 1. У деяких варіантах реалізації загальна добова доза може бути введена один раз на добу або може бути розділена так, що хімічну сполуку, що містить Сполуку 1, вводять двічі на добу або тричі на добу. У деяких таких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, вибрана з Форми 1, Форми 2, Форми 3, Форми 4, Форми 5, Форми 6, Форми 7, Форми 8, Форми 9, Форми 10, Форми 11, Форми 12, Форми 13, Форми 14, Форми 15, Форми 16 і Форми 17 або будь-якої їх комбінації. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є цитратною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є гідрохлоридною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить
Зо Сполуку 1, є Формою 3.
Активна хімічна сполука також може бути представлена в мікроінкапсульованій формі з одним або більше допоміжними речовинами, вказаними вище. Тверді дозовані форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути отримані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття, покриття для регулювання вивільнення і інші покриття, добре відомі в області формування фармацевтичних рецептур. У таких твердих дозованих формах активна сполука може бути змішана з щонайменше одним інертним розчинником, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми також можуть містити, як прийнято в звичайній практиці, додаткові речовини, відмінні від інертних розчинників, наприклад, таблетувальні змащувальні речовини і інші таблетувальні добавки, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок, дозовані форми також можуть містити буферні агенти. Вони можуть необов'язково містити замутнювачі, і також можуть мати такий склад, що вони вивільняють активний інгредієнт(и) тільки або переважно в певній частині шлунково- кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади інкапсулюючих композицій, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і воски.
У альтернативному варіанті, фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можуть бути введені у формі супозиторіїв для ректального введення. Вони можуть бути отримані шляхом змішування вказаного агенту з відповідною не подразнюючою допоміжною речовиною, яка є твердою при кімнатній температурі, але рідкою при ректальній температурі а, отже, плавитиметься в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такі матеріали включають масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
Крім того, фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можна застосовувати місцево, особливо, якщо мішень лікування включає області або органи, легкодоступні при місцевому застосуванні, включаючи захворювання очей, шкіри або нижніх відділів кишкового тракту. Придатні для місцевого застосування лікарські форми легко отримують для кожної з цих областей або органів.
Місцеве застосування в нижніх відділах кишкового тракту може бути здійснене за допомогою композиції придатної для введення у вигляді ректального супозиторію або відповідної лікарської форми для клізми. Крім того, можуть бути використані місцеві трансдермальні пластирі. Для місцевого застосування фармацевтичні композиції можуть бути сформульовані у вигляді 60 відповідної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більше носіїв. Носії для місцевого застосування сполук згідно із даним винаходом включають мінеральну олію, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксиетилен, поліоксипропілен, емульгований віск і воду. У альтернативному варіанті, фармацевтичні композиції можуть бути сформульовані у вигляді відповідного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Відповідні носії включають мінеральну олію, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, цетилові естери воску, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.
Для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можуть бути сформульовані у вигляді мікронізованих суспензій в ізотонічному, стерильному сольовому розчині із скоректованим рН або, переважно, у вигляді розчинів в ізотонічному, стерильному сольовому розчині із скоректованим рн, з консервантом, таким як хлорид бензалконію, або без нього. У альтернативному варіанті, для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можуть бути сформульовані у вигляді мазі, наприклад, вазелінової.
Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом також можуть бути введені за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції отримують відповідно до способів, відомих в області фармацевтичних препаратів, і вони можуть бути отримані у вигляді розчинів в сольовому розчині, із застосуванням бензилового спирту або інших відповідних консервантів, промоторів абсорбції для збільшення біодоступності, флуоркарбонів і/або інших звичайних солюбілізуючих або диспергуючих агентів.
Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом особливо корисні в терапевтичних застосуваннях, пов'язаних з розладами, описаними в цьому документі (наприклад, проліферативними розладами, наприклад, раковими захворюваннями, запальними, нейродегенеративними розладами). У даному контексті термін "суб'єкт" означає тварину, переважно ссавця, більш переважно людину. У даному контексті термін "пацієнт" означає людину. Переважно, композицію формулюють для введення пацієнтові або суб'єктові, що страждає або має ризик розвитку або виникнення рецидиву релевантного розладу, що повинен лікуватись. Переважні фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом є композиціями, сформульованими для перорального, внутрішньовенного або підшкірного введення. Проте,
Зо будь-які з описаних вище лікарських форм, що містять хімічну сполуку згідно із даним винаходом, входять в межі звичайного експериментування а, отже, в межі об'єму даного винаходу. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція згідно із даним винаходом може додатково містити інший терапевтичний агент. Переважно, такий інший терапевтичний агент є агентом, який зазвичай вводять пацієнтам з розладом, захворюванням або патологічним станом, що повинен лікуватись.
Хімічна сполука згідно із даним винаходом може бути використано для лікування розладів, захворювань і патологічних станів, для яких показано інгібування 5УК. Такі розлади, захворювання і патологічні стани, в цілому, відносяться до будь-якого нездорового або патологічного стану суб'єкта, для якого інгібування ЗУК забезпечує терапевтичну перевагу.
Конкретніше, такі розлади, захворювання і патологічні стани можуть включати імунну систему і запалення, включаючи реакції гіперчутливості типу | (алергічний риніт, алергічну астму і атопічний дерматит); аутоїммунні захворювання (ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, псоріаз і імунну тромбоцитопенічну пурпуру); запалення легенів (хронічне обструктивне захворювання легенів) і тромбоз. Хімічна сполука згідно із даним винаходом може бути використана також для лікування розладів, захворювань і патологічних станів, пов'язаних з патологічним ростом клітин, включаючи гематологічні злоякісні захворювання, такі як гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз В-клітин, В- клітинну лімфому (наприклад, мантійноклітинну лімфому) і Т-клітинну лімфому (наприклад, периферичну Т-клітинну лімфому), а також епітеліальні види раку (тобто, карциноми), такі як рак легенів (дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів), рак підшлункової залози і рак товстої кишки.
У даному контексті термін "лікувати" або "лікування" включає реверсування, зменшення або усунення симптомів, клінічних ознак і першопричинної патології стану, що призводить до поліпшення або стабілізації стану суб'єкта.
Окрім гематологічних злоякісних захворювань і епітеліальних видів раку, вказаних вище, хімічна сполука згідно із даним винаходом може бути використано також для лікування інших типів раку, включаючи лейкоз (хронічний мієлогенний лейкоз і хронічний лімфоцитарний лейкоз); рак молочної залози, урогенітальний рак, рак шкіри, рак кістки, рак передміхурової залози і рак печінки; рак головного мозку; рак гортані, рак жовчного міхура, прямої кишки, 60 паращитовидної залози, щитовидної залози, надниркових залоз, нервової тканини, сечового міхура, голови, шиї, шлунку, бронхів і нирок; базальноклітинну карциному, пласкоклітинну карциному, метастатичну карциному шкіри, остеосаркому, саркому Юінга, ретикулярно-клітинну саркому і саркому Капоші; мієлому, гігантоклітинну пухлину, пухлину острівців підшлункової залози, гострі і хронічні лімфоцитарні і гранулоцитарні пухлини, волосатоклітинну пухлину, аденому, медулярну карциному, феохромоцитому, мукозальні невроми, шлунково-кишкові гангліоневроми, гіперпластичну пухлину нерву рогівки, пухлину марфаноїдного виду, пухлину
Вільямса, семіному, пухлину яєчників, лейоміоматозну пухлину, дисплазію шийки матки, нейробластому, ретинобластому, мієлодиспластичний синдром, рабдоміосаркому, астроцитому, неходжкінську лімфому, злоякісну гіперкальціємію, істинну поліцитемію, аденокарциному, мультиформову гліобластому, гліому, лімфому і злоякісну меланому, серед інших.
Окрім раку, хімічна сполука згідно із даним винаходом також може бути використано для лікування інших захворювань, пов'язаних з патологічним ростом клітин, включаючи незлоякісні проліферативні захворювання, такі як доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, рестеноз, гіперплазія, розлад синовіальної проліферації, ретинопатія або інші неоваскулярні розлади очей, серед інших.
Хімічна сполука згідно із даним винаходом також може бути використано для лікування аутоїммунних розладів, окрім перелічених вище. Такі розлади, захворювання і патологічні стани включають хвороба Крона, дерматоміозит, цукровий діабет типу 1, синдром Гудпасчера, хворобу Грейвса, синдром Джилліана-Барра, хворобу Хашимото, змішане ушкодження сполучної тканини, міастенію гравіс, нарколепсію, звичайну пухирчатку, перніциозну анемію, поліміозит, первинний біліарний цироз, синдром Шегрена, темпоральний артеріїт, неспецифічний виразковий коліт, васкуліт і гранулематоз Вегенера, серед інших.
Крім того, хімічна сполука згідно із даним винаходом може бути використана для лікування запальних розладів, включаючи астму, хронічне запалення, хронічний простатит, гломерулонефрит, гіперчутливість, запальну хворобу кішківника (неспецифічний виразковий коліт на додаток до хвороби Крона), запальне захворювання тазових органів, реперфузійне ушкодження, відторгнення трансплантата, васкуліт і синдром системної запальної реакції.
Хімічна сполука згідно із даним винаходом також може бути використано для лікування специфічних захворювань, які можуть входити в одне або більше загальніших розладів, описаних вище, включаючи артрит. Окрім ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена, системного червоного вовчаку, 5 Е у дітей і підлітків, хімічна сполука згідно із даним винаходом також може бути використана для лікування інших артритних захворювань, включаючи анкілозуючий спондиліт, аваскулярний некроз, хворобу Бечета, бурсит, хворобу відкладення кристалічного дигідрату пірофосфату кальцію (псевдо-подагра), тунельний зап'ястний синдром, синдром Елерса-Данлоса, фіброміалгію, хворобу Фіфса, гігантоклітинний артеріїт, подагру, підлітковий дерматоміозит, підлітковий ревматоїдний артрит, підліткову спондилоартопатію, хворобу Лайма, синдром Марфана, міозит, остеоартрит, незавершений остеогенез, остеопороз, хворобу Паджета, псоріатичний артрит, феномен Рейно, реактивний артрит, синдром рефлекторної симпатичної дистрофії, склеродермію, спінальний стеноз, хворобу Стілла і тендиніт, серед інших.
Відповідно, в деяких варіантах реалізації даний винахід стосується способу лікування раку, що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1. У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, фармацевтичної композиції, що містить хімічну сполуку, що містить Сполуку 1. У деяких таких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, вибрано з Форми 1, Форми 2, Форми 3, Форми 4, Форми 5, Форми 6, Форми 7, Форми 8, Форми 9,
Форми 10, Форми 11, Форми 12, Форми 13, Форми 14, Форми 15, Форми 16 і Форми 17 або будь- яку їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є цитратною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є гідрохлоридною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить
Сполуку 1, є Формою 3.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування гематологічного раку, що включає введення пацієнтові, що страждає від гематологічного раку, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1. У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування гематологічного раку, що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, фармацевтичної композиції, що містить хімічну сполуку, що містить Сполуку 1. У деяких таких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, вибрано з Форми 1, Форми 2, Форми 3, Форми 60 4, Форми 5, Форми 6, Форми 7, Форми 8, Форми 9, Форми 10, Форми 11, Форми 12, Форми 13,
Форми 14, Форми 15, Форми 16 і Форми 17 або будь-якої їх комбінації. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є цитратною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є гідрохлоридною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 3.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування лейкозу або лімфоми, що включає введення пацієнтові, що страждає від лейкозу або лімфоми, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1. У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, що включає введення пацієнтові що страждає від лейкозу або лімфоми, фармацевтичної композиції, що містить хімічну сполуку, яка містить Сполуку 1. У деяких таких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, вибрано з Форми 1, Форми 2, Форми 3, Форми 4, Форми 5, Форми 6, Форми 7, Форми 8, Форми 9, Форми 10, Форми 11, Форми 12, Форми 13,
Форми 14, Форми 15, Форми 16 і Форми 17 або будь-якої їх комбінації. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є цитратною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є гідрохлоридною сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 3.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (Р), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/)3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраний з периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕМ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/)3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після
Зо трансплантації (РТ-І РО), хімічної сполуки, що містить Сполуку 1.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з індолентної неходжкінської лімфоми (їМНІ), периферичної Т-клітинної лімфоми (РТС), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ГЕ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ У), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МО5), карциноми носоглотки, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-ЇРО), що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраний з індолентної неходжкінської лімфоми (іІМНІ), периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (Р), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/)3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), карциноми носоглотки, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), хімічної сполуки, що містить Сполуку 1.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕМ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/)3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраний з периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕМ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/)3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), фармацевтичної композиції, що містить хімічну сполуку, яка містить
Сполуку 1.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з бо індолентної неходжкінської лімфоми (іМНІ), периферичної Т-клітинної лімфоми (РТС,
дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ГЕ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МО5), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-ГРО), що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраний з периферичної Т-клітинної лімфоми (РТС), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ГЕ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МО5), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), фармацевтичної композиції, що містить хімічну сполуку, яка містить Сполуку 1.
У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з іМНІ.,
МСГ, РТ-І РО, СІ ВСІ, СІ. і АМІ.. У деяких таких варіантах реалізації рак вибраний з іІМНІ, МСГ,
РТ-І РО, ОГІ ВСІ ії АМІ. У деяких таких варіантах реалізації рак вибраний з 0І ВСІ, СІ І. ії АМГІ. У деяких таких варіантах реалізації рак вибраний з ОІ ВСІ їі АМІГ. У деяких варіантах реалізації рак є РТС. У деяких варіантах реалізації рак є ОСІ ВСІ. У деяких варіантах реалізації рак є Р. У деяких варіантах реалізації рак є МС. У деяких варіантах реалізації рак є СІ. У деяких варіантах реалізації рак є АМІ. У деяких варіантах реалізації рак є МО5. У деяких варіантах реалізації рак є карциномою носоглотки. У деяких варіантах реалізації рак є лімфомою. У деяких варіантах реалізації рак є карциномою шлунку. У деяких варіантах реалізації рак є раком молочної залози. У деяких варіантах реалізації рак є раком яєчника. У деяких варіантах реалізації рак є раком легенів (наприклад, дрібноклітинний рак легенів). У деяких варіантах реалізації рак є лімфопроліферативним розладом після трансплантації. У деяких варіантах реалізації рак є ІМНІ.
У деяких таких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, вибрана з Форми 1, Форми 2, Форми 3, Форми 4, Форми 5, Форми 6, Форми 7, Форми 8, Форми 9, Форми 10,
Форми 11, Форми 12, Форми 13, Форми 14, Форми 15, Форми 16 і Форми 17 або будь-якої їх комбінації. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є цитратною
Зо сіллю Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є гідрохлоридною сіллю
Сполуки 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є Формою 3.
У деяких таких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузійної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (Р), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/)3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-ЇРО), що включає введення пацієнту, що страждає на рак, вибраний з периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузійної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕМ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/)3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), дози, такої як загальна добова доза, хімічної сполуки, що містить
Сполуку 1, що становить від близько 1 мг до близько 3000 мг, від близько 1 мг до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 500 мг, від близько 10 мг до близько 200 мг, від близько 50 мг до близько 150 мг, від близько 60 мг до близько 120 мг або від близько 60 мг до близько 100 мг. У деяких таких варіантах реалізації, дозу вводять перорально.
У деяких таких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з індолентної неходжкінської лімфоми (їМНІ), периферичної Т-клітинної лімфоми (РТС), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ГЕ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МО5), карциноми носоглотки, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), що включає введення пацієнту, що страждає на рак, вибраний з індолентної неходжкінської лімфоми (іМНІ)), периферичної Т- клітинної лімфоми (РТСІ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕР), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), бо гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МО5), карциноми носоглотки, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), дози, такої як загальна добова доза, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1, що становить від близько 1 мг до близько 3000 мг, від близько 1 мг до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 500 мг, від близько 10 мг до близько 200 мг, від близько 50 мг до близько 150 мг, від близько 60 мг до близько 120 мг або від близько 60 мг до близько 100 мг. У деяких таких варіантах реалізації, дозу вводять перорально.
У деяких таких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузійної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (Р), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/)3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-ЇРО), що включає введення пацієнту, що страждає на рак, вибраний з периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузійної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕМ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/)3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МОБ), карциноми носоглотки, лімфоми, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), дози, такої як загальна добова доза, хімічної сполуки, що містить
Сполуку 1, що становить близько 20 мг, близько 30 мг, близько 40 мг, близько 50 мг, близько 60 мг, близько 70 мг, близько 80 мг, близько 90 мг, близько 100 мг, близько 110 мг, близько 120 мг, близько 130 мг, близько 140 мг або близько 150 мг хімічної сполуки, що містить Сполуку 1. У деяких таких варіантах реалізації дозу вводять перорально.
У деяких таких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з індолентної неходжкінської лімфоми (їМНІ), периферичної Т-клітинної лімфоми (РТС), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ОЇ ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕІ), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МО5), карциноми носоглотки, карциноми шлунку, раку
Зо молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), що включає введення пацієнту, що страждає на рак, вибраний з індолентної неходжкінської лімфоми (іМНІ)), периферичної Т- клітинної лімфоми (РТСІ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕР), мантійноклітинної лімфоми (МС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МО5), карциноми носоглотки, карциноми шлунку, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів (наприклад, дрібноклітинного раку легенів) і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), дози, такої як загальна добова доза, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1, що становить близько 20 мг, близько 30 мг, близько 40 мг, близько 50 мг, близько 60 мг, близько 70 мг, близько 80 мг, близько 90 мг, близько 100 мг, близько 110 мг, близько 120 мг, близько 130 мг, близько 140 мг або близько 150 мг хімічної сполуки, що містить Сполуку 1. У деяких таких варіантах реалізації дозу вводять перорально.
У деяких таких варіантах реалізації рак вибраний з іМНІ., МС, РТ-І РО, ОСІ ВСІ, СІ. ї АМІ.. У деяких таких варіантах реалізації рак вибраний з ІМНІ, МСГ, РТ-ГРО, БІ ВСІ ї АМІ.. У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з ОРІ ВСІ, СІ. ії АМІ, що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраного з СІ ВСІ, СІ. ї АМІ.,, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1. У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з ОСІ ВСІ, СІ ї АМІ, що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраного з СІ ВСІ, СІ. ї АМІ, фармацевтичній композиції, що містить хімічну сполуку, яка містить Сполука 1. У деяких варіантах реалізації рак вибраний з СІ ВСІ і АМІ. У деяких варіантах реалізації рак є СІ. У деяких варіантах реалізації рак є АМІ. У деяких варіантах реалізації рак є ОСІ ВСІ. У деяких варіантах реалізації рак є РТС. У деяких варіантах реалізації рак є Р. У деяких варіантах реалізації рак є МСГ. У деяких варіантах реалізації рак є МО5. У деяких варіантах реалізації рак є карциномою носоглотки. У деяких варіантах реалізації рак є лімфомою. У деяких варіантах реалізації рак є карциномою шлунку. У деяких варіантах реалізації рак є раком молочної залози. У деяких варіантах реалізації рак є раком яєчника. У деяких варіантах реалізації рак є раком легенів (наприклад, дрібноклітинний рак легенів). У деяких варіантах реалізації рак є лімфопроліферативним розладом після трансплантації. У деяких варіантах реалізації рак є ІМНІ.. бо У деяких таких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, вибрана з Форми
1, Форми 2, Форми 3, Форми 4, Форми 5, Форми 6, Форми 7, Форми 8, Форми 9, Форми 10,
Форми 11, Форми 12, Форми 13, Форми 14, Форми 15, Форми 16 і Форми 17 або будь-якої їх комбінації. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить Сполуку 1, є цитратною сіллю Сполуки 1 (наприклад, Формою 1 або Формою 2). У деяких таких варіантах реалізації цитратна сіль Сполуки 1 є Формою 1. У деяких варіантах реалізації хімічна сполука, що містить
Сполуку 1, є гідрохлоридною сіллю Сполуки 1 (наприклад, Формою З або Формою 4). У деяких таких варіантах реалізації гідрохлоридна сіль Сполуки 1 є Формою 3.
У деяких таких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з рІВСІ, СІ. ї АМІ,, що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраний з ОРІ ВСІ,
СІ. ї АМІ, дози, такої як загальна добова доза, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1, що становить від близько 1 мг до близько 3000 мг, від близько 1 мг до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 500 мг, від близько 10 мг до близько 200 мг, від близько 50 мг до близько 150 мг, від близько 60 мг до близько 120 мг або від близько 60 мг до близько 100 мг. У деяких таких варіантах реалізації дозу вводять перорально.
У деяких таких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з індолентної неходжкінської лімфоми (чну), мантійноклітинної лімфоми, лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-Г РО), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ОВС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ І) ї гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраний з індолентної неходжкінської лімфоми (ІМН/), мантійноклітинної лімфоми, лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-ІРО), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0ІВСІ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ І) і гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), дози, такої як загальна добова доза, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1, що становить від близько 1 мг до близько 3000 мг, від близько 1 мг до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 500 мг, від близько 10 мг до близько 200 мг, від близько 50 мг до близько 150 мг, від близько 60 мг до близько 120 мг або від близько 60 мг до близько 100 мг. У деяких таких варіантах реалізації дозу вводять перорально.
У деяких таких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з рІВСІ, СІ. ї АМІ,, що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраний з БІ ВСІ,
СІ. ї АМІ, дози, такої як загальна добова доза, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1, що становить близько 20 мг, близько 30 мг, близько 40 мг, близько 50 мг, близько 60 мг, близько 70 мг, близько 80 мг, близько 90 мг, близько 100 мг, близько 110 мг, близько 120 мг, близько 130 мг, близько 140 мг або близько 150 мг хімічної сполуки, що містить Сполуку 1. У деяких таких варіантах реалізації дозу вводять перорально.
У деяких таких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування раку, вибраного з індолентної неходжкінської лімфоми (чну), мантійноклітинної лімфоми, лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-ГРО), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ОВС), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ І) ї гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, вибраний з індолентної неходжкінської лімфоми (ІМН/), мантійноклітинної лімфоми, лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-ІРО), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0ІВСІ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ І) і гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), дози, такої як загальна добова доза, хімічної сполуки, що містить Сполуку 1, що становить близько 20 мг, близько 30 мг, близько 40 мг, близько 50 мг, близько 60 мг, близько 70 мг, близько 80 мг, близько 90 мг, близько 100 мг, близько 110 мг, близько 120 мг, близько 130 мг, близько 140 мг або близько 150 мг хімічної сполуки, що містить Сполуку 1. У деяких таких варіантах реалізації дозу вводять перорально.
Для повнішого розуміння даного винаходу нижче представлені наступні приклади одержання і тестування. Ці приклади наведені виключно в цілях ілюстрації і їх не слід тлумачити як обмеження рамок даного винаходу.
Приклади
Приклад 1. Синтез цитрата 6-((1В8, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)- 7-флуор-4-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-она (цитрат Сполуки 1).
Стадія 1. 2,6-дихлор-5-флуорнікотинамід (2). 2,6-дихлор-5-флуорнікотинонітрил (1) завантажували в циліндричний реактор об'ємом 50 л, оснащений сорочкою, верхньопривідною мішалкою, термопарою і отворами для подання і виведення М». У ємність додавали концентровану сірчану кислоту (27,22 мг, 4,93 об.) і починали перемішування. Коричневу суміш нагрівали до 65 "С і перемішували протягом 1 години, і отримували прозорий коричневий розчин. Потім темно-коричневу суміш охолоджували до бо температури навколишнього середовища, а потім до «10 "С. При охолодженні в окремий реактор об'ємом 100 л, оснащений сорочкою, завантажували деїіонізовану (ДІ) воду (74,0 л, 24,7 об.) і охолоджували воду до 0-57С. Потім реакційну суміш переносили в охолоджену воду протягом однієї години і тридцяти п'яти хвилин, і підтримували внутрішню температуру нижче 2076. Отриману суспензію фільтрували через воронку Хастеллоя Нутча з розміром 18 дюймів з поліпропіленовою (ПП) фільтрувальною тканиною. Реактор об'ємом 50 л промивали водою (3 х 12 л, З х 4 об.) і переносили промивальні розчини у воронку для промивання осаду на фільтрі.
Осад на фільтрі кондиціонували протягом 16 годин і переносили в лотки для сушки. Тверду речовину сушили під високим вакуумом при 40-50 "С протягом 29 годин з одержанням 2,856 кг (2) у вигляді бежевої твердої речовини з виходом 87 95. "Н ЯМР (500 МГц, аб-ДМСО) б 8,23 (д, 97,9 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н).
Стадія 2. 4,6-дихлор-7-флуор-1-гідрокси-1 Н-піроло|Ї3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он (3).
У реактор об'ємом 50 л, оснащений сорочкою, реєстратором даних, термопарою і отворами для подання і виходу нітрогену, завантажували біс(триметилсиліл)амід літію (ІНМО5, 20,22 кг, 2,50 екв.) у вигляді 1 М розчину в тетрагідрофурані (ТГФ) із зовнішнім охолодженням до -3 "С. У реактор об'ємом 100 л, оснащений сорочкою, завантажували сполуку (2), безводний ТГФф (18 л, 11,85 кг, 7,0 06.) і М, М-диметилформамід (ДМФА, 1,99 кг, 3,0 екв.) при температурі навколишнього середовища. Суміш з реактора об'ємом 100 л завантажували в ГІНМО5 в реакторі об'ємом 50 л, підтримуючи внутрішню температуру суміші нижче 5 "С протягом 1 години. Через 1 годину реакцію повільно гасили, виливаючи в 100 л реактор, що містить 2 н. розчин хлороводневої кислоти (НСІ, 4,8 л) в ДІ воді (24,0 л, 6,25 об.) при 0 "С, підтримуючи внутрішню температуру нижче 20 "С, протягом 2 годин. Суміш екстрагували в ізопропілацетат (ІРАс) (38,0 л, 20,0 об.) і концентрували органічний екстракт при зниженому тиску при 38 "С до близько «8,0 л (5,0 об.). Завантажували додаткову порцію ІРАс (28,5 л, 15,0 об.) і додатково упарювали суміш до близько 5,0 об. (9,0 л) з одержанням жовтої суспензії. У отриману суміш завантажували гептани (38,0 л, 20,0 об.) протягом 1 години і виділяли тверді речовини за допомогою фільтра Хастеллоя Нутча розміром 18 дюймів, оснащеного ПП тканиною і вакуумним приймачем. Осад на фільтрі двічі промивали гептанами (2 х 9,50 л, 5,0 об.) і кондиціонували під шаром нітрогену протягом 30 хвилин. Тверді речовини додатково сушили під вакуумом при 25 "С протягом 24 годин з одержанням (3) (1,9358 кг) з виходом 89,8 95. "Н
Коо) ЯМР (500 МГц, две-ДМСО) 6 9,52 (с, 1Н), 6,91 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 6,10 (дд, 91-26 Гц, 92-9,5 Гц, 1Н).
Стадія 3. 4,6-дихлор-7-флуор-1 Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он (4).
У реактор об'ємом 50 л, оснащений сорочкою, реєстратором даних, термопарою і отворами подання і виходу нітрогену, завантажували (3) (1,92 кг, 8,10 моль) і дихлорметан (ДХМ, 9,60 л, 5,0 об.) при температурі навколишнього середовища. Трифлуороцтову кислоту (10,86 кг, 11,76 екв.) і триетилсилан (4,68 кг, 4,97 екв.) завантажували протягом 10 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 20 "С. Реакційну суміш нагрівали до внутрішньої температури "С їі витримували протягом 10 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до 10 "С для повільного додавання метил-трет-бутилового етеру (МТБЕ, 28,80 л, 15,0 об.) протягом 2 годин.
Отриману суспензію витримували при 10 "С протягом 15 хвилин і фільтрували через фільтр 40 Хастеллоя Нутча розміром 18 дюймів, оснащений ПП тканиною і вакуумним приймачем. Осад на фільтрі двічі промивали МТБЕ (2 х 7,68 л, 4,0 об.) і кондиціонували протягом 2 годин. Тверді речовини додатково сушили у вакуумі при 25 "С з одержанням (4) (1,699 кг) з виходом 95 95 у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 9,16 (с, 1Н), 4,55 (с, 2 Н).
Стадія 4. трет-бутил-4,6-дихлор-7-флуор-3-оксо-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-2(ЗН)-карбоксилат (5).
У реактор об'ємом 50 л, оснащений сорочкою, реєстратором даних, термопарою і отворами подання і виходу нітрогену, завантажували (4) (3,4 кг), ДХМ (13,7 л, 4,0 06.) їі 4- диметиламінопіридин (ОМАР, 38 г, 0,02 екв.) при температурі навколишнього середовища.
Завантажували розчин Вос- ангідриду(3,91 кг, 1,1 екв.) в ДХМ (3,4 л, 1,0 об.) протягом 15 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 25 "С. Бутель, що містить розчин Вос- ангідриду, промивали ДХМ (3,4 л, 1 об), виливаючи в реакційну суміш. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, а потім концентрували при зниженому тиску до об'єму в реакторі 9 л. Додавали етанол (34,0 л, 10,0 об.) до суміші і переганяли близько до 6,0 об. (21 л) при зниженому тиску. Температуру суміші доводили до 18 "С і виділяли отриману суспензію вакуумним фільтруванням через фільтр
Хастеллоя Нутча розміром 18 дюймів, оснащений ПП тканиною і вакуумним приймачем. Осад на фільтрі три рази промивали ЕЮН (3 х 6,8 л, З х 2,0 об.) і кондиціонували протягом 23 годин.
Тверду речовину вважали сухою, з одержанням (5) (4,184 кг) з виходом 84 95 у вигляді рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ад6-ДМСО) 6 4,91 (с, 2Н), 1,53 (с, 9Н). 60 Стадія 5. трет-бутил-6-((18, 25)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)аміно)-4-хлор-
7-флуор-3-оксо-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2(ЗН)-карбоксилат (7).
У продутий нітрогеном циліндричний реактор об'ємом 30 л з сорочкою завантажували МТ'БЕ (6,84 л) і манделат сполуки (б) (1,703 кг) і перемішували при 20:25 "С. У реактор завантажували 2 н. Маон, підтримуючи температуру суміші «25 "С. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, після чого розділяли фази і переносили у бутлі. Водну фазу повертали в реактор і екстрагували зворотною екстракцією з МТБЕ (6,84 л). Отриману органічну фазу об'єднували з отриманою раніше органічною фазою і промивали ДІ водою (6 л), потім насиченим сольовим розчином (6 л). Суміш концентрували до 5 л, використовуючи сорочку, встановлену на 50 "С, під вакуумом 7,6 дюймів рт.ст. і при температурі суміші 24,2-24,3 "С. Вакуум знімали і в реакційну суміш завантажували 7,2 л ізопропілового спирту (ІРА). У реакторі знову створювали вакуум 6 дюймів рт.ст. з первинною внутрішньою температурою 35,9 С (температура сорочки 50 С). Після концентрації з 12 л до 8 л, вакуум підвищували до 2,9 дюймів рт.ст. протягом ще однієї години і знову підвищували до 2,5 дюймів рт.ст. до досягнення кінцевого значення 3 л. Суміш витримували протягом ночі під нітрогеном при 2025 "С перед наступною перегонкою. Потім в суміш завантажували 7,2 л ІРА і нагрівали сорочку до 50 "С. Створювали вакуум при 2,4 дюйми рт.ст. протягом 3,5 годин до досягнення кінцевого значення 5 л. Суміш витримували при температурі 35-40 С протягом усієї перегонки. Вакуум знімали і охолоджували сорочку до 20556. (5) (1,2 кг), ІРА (1,2 л), ДІРЕА (0,85 л) і ДМСО (1,2 л) завантажували в реактор об'ємом 30 л.
Суміш нагрівали до 76 "С і перемішували, в цілому, 46 годин. Потім об./0б. відношення
ДМСОЛ/ЛРА доводили до 6:1 додаванням ІРА (3,8 л). НгО (4,8 л) додавали до реакційної суміші через перекачуючий насос, підтримуючи температуру суміші вище 65 "С. Після додавання не спостерігали твердого осаду. У реактор вносили затравку (7) (7,5 г) і охолоджували реакційну суміш до 25 "С протягом З годин. Через 2 години суміш виглядала як суспензія. Потім суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години і виділяли продукт вакуумним фільтруванням.
Тверду речовину промивали сумішшю 6:4:1 ІРА/НгО/ДМСО (2,4 л) і сумішшю 3:2 ІРА/Н2О (2 х 2,4 л). Продукт кондиціонували протягом 30 хвилин і сушили під вакуумом при 45 "С протягом 2 днів з одержанням (7) (798 г, вихід 43 905) у вигляді яскраво-рожевої твердої речовини. (7) (22,6 кг), ізопропанол (17,7 кг) і н-гептан (46,5 кг) завантажували в реактор об'ємом 400 л
Зо Хастеллоя і продували реактор нітрогеном. Суміш нагрівали до 7525 "С протягом 2-3 годин, а потім перемішували при 75-55 "С протягом щонайменше 3-6 годин. Температуру суміші доводили до 2025 "С і перемішували протягом не менше 12 годин, підтримуючи температуру 202570. Суміш фільтрували і двічі промивали сумішшю 3:1 н-гептан/ІРА (23,0 кг/9,2 кг), а потім кондиціонували протягом щонайменше 1 години. Відфільтровану тверду речовину потім сушили у вакуумній печі при 5025 "С з одержанням 20,3 кг (7) з виходом 96 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 6,18-5,98 (м, 1Н), 4,94-4,76 (м, 1Н), 4,28-4,15 (м, 1Н), 4,11-3,96 (м, 1Н), 2,08-1,92 (м, 1Н), 1,80- 1,67 (м, 2Н), 1,66-1,53 (м, 11Н), 1,53-1,32 (м, 13Н), 1,21 (д, 9-10 Гц, 1Н).
Стадія 6. трет-бутил-6-(((1А8, 25)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)аміно)-7- флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3-оксо-1Н-піролої3,4-с|Іпіридин-2(ЗН)-карбоксилат (9).
У продутий нітрогеном циліндричний реактор об'ємом 30 л з сорочкою завантажували (7) (660 г), (8) (330 г), К»бОз (370 г) і 80 95 (2,8 л) заздалегідь змішаного розчину, що містить диметилацетамід (ОМАс, 3,3 л) і НгО (0,23 л). Суміш перемішували при 2225 "0. Реактор дегазували під вакуумом до 50 мбар і заповнювали М» (х5). У реактор завантажували Ра-118 (8,6 г) і інші 20 95 (1 лу розчину ОМАс/НгО. Реактор дегазували під вакуумом до 50 мбар і заповнювали Ме»е (х5). Суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 8 годин. Потім суміш охолоджували до 65 "С і завантажували в реактор М-ацетилцистеїн (22 г) в Н2О (0,2 л). Суміш перемішували при 65 "С протягом 1 години. У реактор завантажували НО (5,3 л) протягом 1 години, підтримуючи температуру суміші 6025 "С. Суміш перемішували при 60 "С протягом 1,5 годин, охолоджували до 25 "С протягом З годин і перемішували протягом ночі при 256.
Продукт виділяли вакуумним фільтруванням і промивали НО (З об.) і сумішшю 1:1 ІРА/Н2О (2 х
З об.). Тверду речовину сушили під вакуумом при 58 "С з одержанням (9) (616 г, вихід 86 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 12 л, оснащену механічною верхньопривідною мішалкою, термопарою і отвором подання М», завантажували (9) (488 г) і 4,9 л (10 об.) суміші 1:4
ТГФ/МТБЕ (заздалегідь змішані). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища (24 "С) протягом 18 годин. Продукт виділяли вакуумним фільтруванням і промивали тверду речовину сумішшю 1:4 ТГФ/МТБЕ (2 х 5 об.), і кондиціонували протягом 2,5 годин. Виділену тверду речовину сушили під вакуумом при 60 "С з одержанням (9) (416 г, вихід 85 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО ав-) 5 8,67 (с, 1Н), 8,23 (с, (510) 1Н), 6,75 (дд, У1-6,8 Гу, 9У2-39,3 Гц, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,38-4,27 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,90-3,82 (м,
1Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,65-1,53 (м, 1ЗН), 1,43-1,28 (м, 11Н).
Стадія 7. дигідрохлорид 6-((18Щ8, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (10).
У реактор об'ємом 50 л із скляною сорочкою завантажували (9) (708 г), МесМ (12 л, 17 об.) і смолу ТНМ5-05 (70 г, 0,1 мас. 90). Суміш нагрівали до 65 "С і перемішували протягом 16 годин.
Суміш фільтрували через целіт на скляній фільтрувальній воронці і переносили в реактор об'ємом 30 л через вбудований фільтр з розміром пор 1 мкм. Після завершення фільтрації реактор об'ємом 50 л і фільтр промивали Месм (2,1 л, З об.). Відфільтровану суміш нагрівали до 65"С з одержанням темного розчину. Суміш охолоджували до 45 "С і завантажували в реакційну суміш 2 н. розчин НС (2 л, З екв.) протягом 1 години. Після додавання порції затравки (10) (2,7 г, 0,5 мас. 95) суспендували в МесмМ (54 мл) і завантажували в реакційну суміш. Суміш перемішували при 45"С протягом 1 години, поступово утворювалась суспензія. Суміш нагрівали до 65 "С протягом 1 години і перемішували при 65 "С протягом 1 години, потім охолоджували до 25"С і перемішували протягом 18 годин. Продукт виділяли вакуумним фільтруванням і промивали тверду речовину МесмМ (5 о0об.), і кондиціонували протягом 1,5 години. Виділену тверду речовину сушили під вакуумом при 60 "С з одержанням (10) (377 г, вихід 69 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО ав-) 6 8,83 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,88 (ш, 1Н), 6,75 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 4,45-4,34 (м, 6Н), 3,89 (с, ЗН), 3,67 (м, 1Н), 1,91-1,81 (м, ЗН), 1,70-1,63 (м, ЗН), 1,46-1,45 (м, 2Н).
Стадія 8. цитрат 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-1Н-піроло/3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (цитрат Сполуки 1).
У круглодонний реактор об'ємом 12 л, наполовину закритий сорочкою, оснащений механічною верхньопривідною мішалкою, термопарою, зворотним холодильником і отвором подання М», завантажували (10) (275 г), смолу ТНМ5-05(28 г, 0,1 мас. 95) ії НгО (4,68 л, 17 об.).
Суміш нагрівали до 85 "С і перемішували протягом 19 годин. Збирали фільтрувальний пристрій, що містить настільний спечений фільтр і вбудований фільтр з розміром пор 1 мкм, і заздалегідь нагрівали за допомогою води до 85 "С. Суміш центрифугували через обидва фільтри в реактор об'ємом 30 л з сорочкою, заздалегідь нагрітою до 85 "С. Воду (280 мл, 1 об.) завантажували в реактор об'ємом 12 л в якості промивальної рідини і переносили через фільтрувальний пристрій
Зо в реактор об'ємом 30 л. Після перенесення температура суміші складала 71 "С і суміш знову нагрівали до 85 "С. Реактор об'ємом 12 л очищали і завантажували в нього одноосновний цитрат натрію (320 г, 2,1 екв.) ї НгО (830 мл, З об.). Суміш нагрівали до 60 "С з одержанням розчину. Розчин одноосновного цитрату натрію переносили в реактор з сорочкою за 5 хвилин.
Під час додавання суміш починала кристалізуватися. Суспензію перемішували при 85" протягом 2 годин, охолоджували до 25 "С і перемішували протягом 16 годин. Продукт виділяли вакуумним фільтруванням і промивали тверду речовину НгО (З об.) і кондиціонували протягом З годин. Виділену тверду речовину сушили під вакуумом при 55"С з одержанням цитрату
Сполуки 1 (297 г, вихід 94 95) у вигляді майже-білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ТтФКк а-) б 8,10 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,98-2,96 (м, 1Н), 2,24 (д, 9-16,5
Гу, 2Н), 2,17 (д, 9-16,5 Гц, 2Н), 1,10-0,95 (м, 5Н), 0,93-0,76 (м, ЗН).
Приклад 2. Синтез цитрата 6-((1В8, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)- 7-флуор-4-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-1Н-піролої!3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (цитрату Сполуки 1).
Стадія 1. 2-хлор-3-ціано-4,5-дифлуорпіридину (11). (1) (100 г, 524 ммоль) розчиняли в ДМСО (150 мл) при 25:10 "С в інертній атмосфері.
Додавали флуорид калію (36,5 г, 628 ммоль) і промивали ДМСО (100 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 18 годин при 25:25". До реакційної суміші додавали воду (1,0 л) протягом 2 годин. Отриману суспензію витримували протягом З годин, а потім фільтрували.
Осад на фільтрі промивали водою (500 мл) і сушили на фільтрі (віддентровому). Вологий осад на фільтрі використали для наступної реакції без додаткової сушки. Отримували 83,0 г сполуки (11) у вигляді білої твердої речовини (91 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в): б (м.ч.) 7,90-7,95 (м, 1Н).
Стадія 2. 2-хлор-5,6-дифлуорпіридин-3-карбоксамід (12).
До перемішаного розчину ТГФ (138 мл) і води (86 мл) додавали (11) (69,0 г, 395 ммоль) і ацетамід (93,4 г, 1,58 ммоль) при 25:-10 "С в інертній атмосфері. Реакційну посудину промивали
ТГФ (121 мл). Отриману суміш дегазували, повторюючи вакуумування і заповнення нітрогеном.
Додавали хлорид паладію (1,40 г, 7,91 ммоль) і залишали суміш взаємодіяти протягом 6 годин при 60-65 "С. Реакційну суміш охолоджували до 25:10 "С, а потім розбавляли ЕОАсС (518 мл) і 10 96 розчином Масі (345 мл). Органічний шар відділяли і двічі промивали 10 95 розчином Масі (345 мл). Потім розчинник міняли на ЕІОАс (155 мл) технологією витіснення розчинника, а потім нагрівали до 55245 "С. До отриманого розчину додавали н-гептан (690 мл) за 2,5 години при бо температурі 55245 "С. Отриману суспензію охолоджували до 20-25 "С протягом 1 години,
витримували при цій температурі протягом З годин, а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали н-гептаном (138 мл) і сушили іп масо при 40-10 "С протягом З годин. Отримували 64,2 г сполуки (12) у вигляді майже-білої твердої речовини (84 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОС»): б (м.ч.) 6,34 (ш с, 1Н), 6,80 (ш с, 1Н), 8,25 (т, 9У-8,4 Гц, 1Н).
Стадія 3. 4-хлор-6,7-дифлуор-1-гідрокси-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он (13).
До охолодженого (-5:245 "С) розчину ГІНМО5 (1,0 М в ТГФ, 46,7 мл, 46,7 ммоль) додавали заздалегідь змішаний розчин (12) (30,0 г, 156 ммоль) і 4-формілморфоліну (17,2 мл, 171 ммоль) в ТГФ (150 мл) за 1,5 години при -5:-5 "С в інертній атмосфері. Вміст промивали ТГФ (15 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом З0 хвилин при -5:45"С, а потім переносили в заздалегідь охолоджену (0-5 "С) і добре перемішану суміш ізопропілацетату (ІРАс, 510 мл) і 2
М водн. розчину НСІ (630 мл) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура залишалася нижче 5 "С (протягом близько 30 хвилин). Отриману суміш перемішували протягом 15 хвилин при - 5:25 "С, а потім залишали стояти при 25:10 "С. Органічний шар відділяли і двічі промивали 1095 розчином Масі (300 мл). Розчинник міняли на ІРАс (150 мл) технологією витіснення розчинника. До отриманої суспензії додавали н-гептан (300 мл) за 1 годину при 20-25 76.
Отриману суспензію витримували при вказаній температурі протягом З годин, а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали н-гептаном (60 мл) і сушили іп масо при 402107 протягом З годин. Отримували 29,9 г сполуки (13) у вигляді майже-білої твердої речовини (87 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) 6,12 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 9,48 (с, 1Нн).
Стадія 4. 4-хлор-6,7-дифлуор-1 Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он (14).
До нагрітої (55:25 "С) суспензії (13) (27,0 г, 122 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (108 мл) додавали триетилсилан (97,5 мл, 612 ммоль) за З години при вказаній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 55:25 "С, а потім охолоджували до 0ж5 "С. До суміші додавали МТБЕ (702 мл) протягом 2 годин при 025 "С. Отриману суспензію витримували протягом 2 годин при вказаній температурі, а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали
МТБЕ (81 мл) і сушили іп масио при 40-10 "С протягом З годин. Отримували 20,8 г сполуки (14) у вигляді майже-білої твердої речовини (83 95)."Н ЯМР(500 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) 4,57 (с, 2Н), 9,10 (ш с, 1Н).
Зо Стадія 5. трет-бутил-(15, 2Н8)-2-(4-хлор-7-флуор-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин- б-іл)яаміно)уциклогексил)карбамат (15).
Суміш 1:11 солі (25)-гідрокси(феніл)уоцтової кислоти і трет-бутил-К15, 2Н8)-2- аміноциклогексилІкарбамату (18,8 г, 51,3 ммоль), який може бути отриманий так, як описано в патенті США 8440689, повний опис якого включений в цей документ за допомогою посилання, суспендували в МТБЕ (75 мл) при 25-10 С в інертній атмосфері при перемішуванні. Потім додавали воду (94 мл) і 2 М водн. розчин Маон (51,3 мл). Отриману суміш енергійно перемішували протягом 30 хвилин при 25:10 "С, а потім залишали стояти. Фази розділяли, а водний шар екстрагували МТБЕ (75 мл). Органічні шари об'єднували і послідовно промивали водою (75 мл) і 5 95 розчином Масі (75 мл). У цей момент вибирали один з двох альтернативних способів: (А) Розчинник міняли на ОМАс (50 мл) технологією витіснення розчинника, і отриманий розчин в ОМАс використали для наступної реакції без додаткового очищення; чи (В)
Розчин випаровували досуха під високим вакуумом з одержанням (6) у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яку використали для наступної реакції без додаткового очищення.
Розчин (6) в ОМАс (50 мл), отриманий вище, розбавляли ОМАс (30 мл) в інертній атмосфері при 25-10 "С, потім додавали (14) (10,0 г, 48,р,9 мммоль) при перемішуванні при 30215 С і промивали вміст ОМАс (20 мл). Після перемішування протягом 10 хвилин при вказаній температурі додавали триетиламін (8,18 мл, 58,7 ммоль). Отриману суміш піддавали реакції протягом 30 хвилин при 30:15 "С, залишали взаємодіяти протягом 5 годин при 65:25 "С, а потім охолоджували до 50:25 "С. До реакційної суміші додавали воду (70 мл) протягом 30 хвилин при 5025 "С. Після витримування при цій температурі протягом З годин додавали ще одну порцію води (70 мл) протягом 30 хвилин. Отриману суспензію витримували протягом 30 хвилин при 50-50 і протягом ночі при 25:10 "С, а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали заздалегідь змішаним розчином ОМАСс- вода (1:4, 50 мл) і водою (100 мл, х2). Отриману вологу тверду речовину сушили іп масо при 402-100 "С протягом З годин. Отримували 17,2 г сполуки (15) у вигляді сірої твердої речовини (88 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) 1,10-1,85 (м, 8Н), 1,36 (с, 9Н), 3,83 (ш с, 1Н), 4,09 (ш с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 6,68 (ш д, У-7,5 Гц, 1Н), 6,83 (шд, -7,0 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
Стадія 6. трет-бутил-(15, 28)-2-((7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-6б-іллуаміно)циклогексил)карбамат (16). бо До перемішаного розчину 2-бутанолу (120 мл) і води (90 мл) додавали (15) (30,0 г, 75,2 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (22,0 г, 105 ммоль) і карбонат калію (22,9 г, 166 ммоль) в інертній атмосфері при 25:10 "С. Потім вміст промивали 2-бутанолом (30 мл). Отриману суміш дегазували, повторюючи вакуумування і заповнення нітрогеном. Додавали Ра(РРІз)»Сі» (528 мг, 0,75 ммоль, 1 мол. 95) і промивали вміст 2- бутанолом (30 мл). Знову проводили дегазування. Отриману суміш нагрівали до 95-10 "С і залишали взаємодіяти протягом 4 годин при вказаній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 6б0ж210 "С і при цій температурі однією порцією додавали розчин І -цистеїну (911 мг, 7,52 ммоль) у воді (270 мл). Після перемішування протягом 1 години додавали н-гептан (360 мл) протягом 1 години при 60-10 "С. Отриману суспензію охолоджували до 25557 протягом 1 години, витримували протягом 18 годин при цій температурі і фільтрували. Осад на фільтрі промивали заздалегідь змішаним розчином н-гептану і 2-бутанолу (5:71, 90 мл) і водою (150 мл). Отриману вологу тверду речовину сушили іп масо при 50:10 "С протягом 10 годин.
Отримували 28,4 г сполуки (16) у вигляді брудно-білої твердої речовини (85 95). "Н ЯМР (500
МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.) 1,10-1,85 (м, 8Н), 1,34 (с, 9Н), 3,87 (ш с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,28 (ш с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 6,44 (ш д, У-6,5 Гц, 1Н), 6,72 (шд, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н).
Стадія дигідрохлорид 7. 6-((18Щ8, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (10).
До розчину ТГФ (1500 мл) і води (200 мл) додавали (16) (50,0 г, 113 ммоль) і смолу, що уловлює паладій (5 г), в інертній атмосфері. Вміст промивали ТГФ (50 мл) і нагрівали отриману суміш до 65:25 "С і перемішували протягом З годин. Смолу фільтрували і промивали ТГФ (100 мл), а фільтрат і промивальні розчини об'єднували. Розчинник міняли на ацетонітрил (500 мл) технологією витіснення розчинника. Отриману суспензію розбавляли ацетонітрилом (1000 мл) і нагрівали до 45:25 "С при перемішуванні в інертній атмосфері. Потім додавали 4 М розчин НСІ (84,4 мл, 338 ммоль) за 40 хвилин і нагрівали отриману суміш до 65:25 "С, і перемішували протягом 5 годин. Отриману суспензію охолоджували до 2525 "С, витримували протягом ночі при цій температурі при перемішуванні, а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали ацетонітрилом (250 мл). Отриману вологу тверду речовину сушили іп масо при 50-10 7 протягом З годин. Отримували 51,3 г сполуки (10) у вигляді брудно-білої твердої речовини (105 95). Вказана сполука містила 1,5-2 екв. зв'язаної води. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.)
Зо 1,45 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,68 (д, 9У-7,6 Гц, ЗН), 1,79-1,92 (м, 2Н), 1,92-1,99 (м, 1Н), 3,65 (ш с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,37 (д, 9-3,8 Гц, 2Н), 4,44 (ш с, 1Н), 6,80 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 8,10 (ш с, ЗН), 8,30 (с, 1Н), 8,36 (ш с, 1Н), 8,83 (с, 1Н).
Стадія 8. цитрат 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)-1Н-піроло/3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (цитрат Сполуки 1).
До суспензії (10) (10,0 г, 23,0 ммоль) у воді (170 мл) додавали смолу, що поглинає паладій (1,0 г), при 25:10 "С. Отриману суміш нагрівали до 85:25 "С і перемішували протягом 15 годин при цій температурі. Смолу фільтрували і промивали гарячою водою (10 мл). Фільтрат і промивальні розчини об'єднували, охолоджували до 50:55 "С, а потім розбавляли ТГФ (60 мл).
До отриманої суміші додавали 4 М розчин Маон (12,1 мл, 48,2 ммоль) за 15 хв. при 50:25 "С при перемішуванні. Після перемішування протягом 5 хвилин додавали розчин моногідрату лимонної кислоти (10,1 г, 48,2 ммоль) у воді (20 мл) протягом 4 годин при 5025 "С. Отриману суспензію перемішували при 50:25 "С протягом З годин, а потім при 25:45 "С протягом 19 годин. Суспензію фільтрували і промивали осад на фільтрі заздалегідь змішаним розчином ТГФф-вода (1:1, 30 мл).
Отриману вологу тверду речовину сушили іп масо при 50-10 "С протягом 18 годин.
Отримували 10,2 г цитрату Сполуки 1 у вигляді білої твердої речовини (86 95). "Н ЯМР (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б (м.ч.) 1,42-1,50 (м, 2Н), 1,57-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,78-1,92 (м, ЗН), 2,50 (дд, 9-15, 15 Гц, 4Н), 3,66 (ш с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,37 (д, 9-5,0 Гц, 2Н), 444 (ш с, 1Н), 6,74 (д, 3-6,6 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,36 (ш с, 1Н), 8,83 (с, 1Н).
Приклад 3. Синтез дигідрохлориду 6-((1А8, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (дигідрохлориду Сполуки 1).
Стадія 1. трет-бутил-4-хлор-6,7-дифлуор-3-оксо-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2(ЗН)-карбоксилат (17).
До охолодженої (5-5 "С) суспензії (14) (500 мг, 2,44 ммоль) в дихлорметані (2 мл) додавали триетиламін (0,68 мл, 4,89 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (6,0 мг, 0,049 ммоль) при перемішуванні при кімнатній температурі. Додавали розчин (Вос)25О (0,63 мл, 2,93 мл) в дихлорметані (0,5 мл) протягом 20 хвилин і промивали дихлорметаном (0,5 мл). Отриману суміш нагрівали до 25:25 "С і перемішували протягом 24 годин при вказаній температурі. Потім додавали 2-пропанол (20 мл) протягом 30 хвилин. Отриману суспензію витримували протягом 5 годин, а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали 2-пропанолом (1,0 мл х 3). Отриману бо вологу тверду речовину сушили іп масо при 40:10 "С протягом 2 годин. Отримували 562 мг сполуки (17) у вигляді блідо-рожевої твердої речовини (75 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): б (м.ч.) 1,53 (с, 9Н), 4,94 (с, 2Н).
Стадія 2. трет-бутил-6-((18, 25)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)аміно-4-хлор-7- флуор-3-оксо-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2(ЗН)-карбоксилат (7).
До розчину (б) (неочищена масляниста речовина, 373 мг, 1,74 ммоль) в 2-пропанолі (2,3 мл) додавали (17) (500 мг, 1,64 ммоль) і М-метилморфолин (0,22 мл, 1,97 ммоль) при 2555 76.
Реакційну суміш нагрівали до 65:25 "С і перемішували протягом 18 годин при цій температурі.
Додавали воду (4 мл) протягом 40 хвилин. Отриману суспензію витримували протягом 1 години при 65:25" і протягом З годин при 25:25 "С. Після фільтрації суспензії, залишок на фільтрі промивали заздалегідь змішаним розчином 2-пропанолу і води (1:22, 2 мл) і водою (2 мл).
Отриману вологу тверду речовину сушили іп масио при 402-410 "С протягом 6 годин. Отримували 690 мг сполуки (7) у вигляді білої твердої речовини (84 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) 1,10-1,81 (м, 8Н), 1,36 (ш с, 9Н), 1,50 (с, 9Н), 3,83 (ш с, 1Н), 4,12 (ш с, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 6,68 (шд, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,18 (ш д, 9У-5,5 Гц, 1Н).
Стадія 3. трет-бутил-6-(((1А8, 25)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)-аміно)-7- флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3-оксо-1Н-піролої3,4-с|Іпіридин-2(ЗН)-карбоксилат (9).
До розчину ОМАс (2,0 мл) і води (0,14 мл) додавали (7) (500 мг, 1,00 ммоль), 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (250 мг, 1,20 ммоль) і карбонат калію (277 мг, 2,00 ммоль) в інертній атмосфері при 25:10 "С. Отриману суміш дегазували повторним вакуумуванням і заповненням нітрогеном. Потім додавали дихлорид 1,1'-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценпаладію (каталізатор Ра-118, 6,5 мг, 0,010 ммоль, 1 мол. 95) і промивали вміст розчином ОМАсС (0,5 мл) і водою (0,04 мл). Знову проводили дегазування. Отриману суміш нагрівали до 85:25 "С і перемішували протягом З годин при вказаній температурі. Реакційну суміш охолоджували до бОж5 "С і однією порцією додавали розчин М-ацетил І -цистеїну(16 мг, 0,10 ммоль) у воді (0,15 мл) при вказаній температурі. Після перемішування протягом 1 години додавали воду (4 мл) за 1 годину при 60ж5 "С. Отриману суспензію перемішували протягом 1 години при 605 "С, а потім протягом 18 годин при 25:55 "С. Після фільтрації пульпи на фільтрі промивали водою (1,5 мл) і заздалегідь змішаним розчином 2-пропанол-вода (171, 1,5 мл, хг).
Отриману вологу тверду речовину сушили іп масио при 401-410 "С протягом 5 годин. Отримували
Зо 554 мг сполуки (9) у вигляді коричневої твердої речовини (102 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.) 1,34 (с, 9Н), 1,47-1,57 (м, 13Н), 1,58-1,66 (м, 2Н), 1,72-1,86 (м, 2Н), 3,86 (ш с, 1Н), 3,91 (с,
ЗН), 4,31 (ш с, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 6,71 (д, 9-10 Гу, 1Н), 6,79 (д, 9-10 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н).
Стадія 4. дигідрохлорид 6-((18Щ8, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (10). (9) (10,0 г, 18,4 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (200 мл) і нагрівали до 5025 "С при перемішуванні. Потім додавали 4 М розчин НСЇІ (13,8 мл, 55,1 ммоль) за 14 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 50:25 "С, а потім протягом 16 годин при 7055 76.
Отриману суспензію охолоджували до 2525 "С, витримували протягом 5 годин при цій температурі і фільтрували. Осад на фільтрі промивали ацетонітрилом (30 мл). Отриману вологу тверду речовину сушили іп масио при 50-10 "С протягом 18 годин. Отримували 8,04 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (105 95). Встановлено, що вказана сполука містила 1,5-2 екв. зв'язаної води.
Приклад 4. Синтез цитрата 6-((1В8, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)- 7-флуор-4-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (цитрату Сполуки 1)
Стадія 1. трет-бутил-(15, 2Н)-2-(6б-хлор-5-ціано-3-флуорпіридин-2-іл)аміно)- циклогексил)карбамат (19).
До розчину (18), який може бути отриманим так, як описано в патенті США 8440689, повний опис якого включений в цей документ за допомогою посилання (102,5 г, 1,2 екв.), в ІРА (228 мл) при кімнатній температурі додавали ДМСО (152 мл), ДІРЕА (97,3 мл, 1,4 екв.) і (1) (76,11 г, 0,399 моль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 25 хвилин і поступово нагрівали до 70 "С протягом 40 хвилин, після чого перемішували при 70 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ІРА (152 мл) і НгО (76 мл). У отриманий розчин вносили затравку і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години з одержанням густої суспензії. НгО (228 мл) додавали при кімнатній температурі протягом 40 хвилин, і отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Н2гО (76 мл) додавали протягом 30 хвилин, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумішшю 2:3 (об/об) ІРА/НгО (532 мл) і сушили у вакуумній печі з бо одержанням 140,82 г (19) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Вихід виділеного продукту склав 96 95. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): б (м.ч.) 1,14-1,25 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,45-1,65 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 3,87 (ш с, 0,685Н), 3,98 (ш с, 0,ЗОН), 4,08 (ш с, 0,85Н), 6,32 (ш с, 0,15Н), 6,67 (д, 3-7,9 Гц, 0,85Н), 7,49 (д, У-5,7 Гц, 0,85Н), 7,79 (ш с, 0,15Н), 7,95 (д, Удне-10,4 Гц, 1Н).
Стадія 2. (Зав, 7аб5)-трет-бутил-3-(б-хлор-5-ціано-3-флуорпіридин-2-іл)октагідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (20).
Суміш (19) (140,14 г, 0,380 моль), МесМм (700,7 мл), параформальдегіду (22,82 г, 2 екв.) і мурашиної кислоти (57,35 мл, 4 екв.) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім нагрівали до 60 "С, а потім перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури з подальшим додаванням НгО (140,1 мл). У отриманий розчин вносили затравку і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин з одержанням шару приманки. Додавали НгО (560,6 мл) при кімнатній температурі протягом 1,5 годин і перемішували отриману суспензію при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумішшю 2:3(06./06.) Месм/НгОо (560 мл) і сушили у вакуумній печі з одержанням 136,31 г (20) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Вихід виділеного продукту склав 94 95. "Н ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б (м.ч.) 1,31-1,39 (м, 1Н), 1,43-1,50 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,56-1,72 (м, ЗН), 1,86-1,93 (м, 1Н), 2,43 (ш с, 1Н), 4,91 (дд,
У-8,5, 1,3 Гц, 1Н), 5,11 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-11,7 Гц, 1Н).
Стадія 3. (Зак, 7аз)-трет-бутил-3-(5-карбамоїл-6-хлор-3-флуорпіридин-2-іл)октагідро-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат (21).
До перемішаної суміші (20) (131,79 г, 0,3461 моль), ІРА (659 мл), ДМСО (264 мл) і КгСОз (35,88 г, 0,75 екв.) при кімнатній температурі додавали пероксид водню (30 95, 53,0 мл, 1,5 екв.) протягом 30 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру від 16 "С до 23 "С (екзотермічна реакція). Після перемішування при 17-18 7С протягом 40 хвилин реакційну суміш залишили нагріватися до 26 "С протягом 80 хвилин (помірно екзотермічна реакція). Реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин і додавали НгО (527 мл) протягом 5 хвилин, підтримуючи температуру суміші від 23 "С до 28 "С (екзотермічна реакція). У отриманий каламутний розчин вносили затравку і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години з одержанням шару затравки. Н2гО (791 мл) додавали при кімнатній температурі протягом 1 години і охолоджували отриману суспензію до 4 "С, потім перемішували
Зо при 4 "С протягом 20 хвилин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумішшю 1:3 (06./06.) ІРА/)НгО (395 мл), висушували з відсмоктуванням при кімнатній температурі і додатково сушили у вакуумній печі (40 "С) протягом 4 годин з одержанням 135,25 г (21) у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід виділеного продукту склав 98 95 (без коригування).
ІН ЯМР (СОСІ», 500 МГц): б (м.ч.) 1,30-1,38 (м, 1Н), 1,43-1,47 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,55-1,60 (м, 1Н), 1,66-1,74 (м, 2Н), 1,83-1,90 (м, 1Н), 2,36 (ш с, 1Н), 4,00 (дт, 9У-5,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,40 (дт, 9У-7,9, 5,7 Гу, 1Н), 4,90 (дд, 9У-7,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,08 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 5,95 (ш с, 1Н), 7,05 (ш с, 1Н), 7,98 (д, 9-12,9 Гц, 1Н).
Стадія 4. (Зак, 7аз)-трет-бутил-3-(4-хлор-7-флуор-1-гідрокси-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-б-іл)/октагідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (22).
До розчину Г'ІНМО5 (1035 мл, 1,0 М, 3,3 екв.) в ТГФ в атмосфері нітрогену додавали дегазований розчин (22) (125,15 г, 0,3138 моль) і безводого ДМФА (72,89 мл, З екв.) в ТГФ (325 мл ж 50 мл для промивання) протягом 15 хвилин, протягом яких внутрішня температура збільшувалась з 20 "С до 31 "С без зовнішнього охолодження (помірно екзотермічна реакція).
Отриманий розчин перемішували при 25-30 "С протягом 2 годин і виливали в перемішану суміш
ТГФ (250,3 мл) і 1 М водного розчину НСІ (1,41 мл, 4,5 екв.) протягом 40 хвилин, підтримуючи температуру нижче 10,5 "С (екзотермічна реакція). Після додавання ізопропілацетату (375 мл) отриманий двофазний розчин залишали нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні, потім додавали ізопропілацетат (375 мл). Органічний шар відділяли, розбавляли ізопропілацетатом (375 мл) і промивали 5 95 водним розчином Масі (625 мл). У розчині міняли розчинник на ізопропілацетат на ротаційному випарнику, додаючи, в цілому, 1,2 л ізопропілацетату. Нетто-масу отриманої суспензії доводили до 789 г додаванням ізопропілацетату. Гептан («1,0 л) додавали протягом 1,5 годин і отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім додавали гептан (251 мл, 2 об.) при кімнатній температурі протягом 20 хвилин і перемішували суспензію при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумішшю 1:22 (об./06.) ізопропілацетат/гептан (625 мл) і сушили з відсмоктуванням при кімнатній температурі з одержанням 111,8 г (22) у вигляді суміші діастереомерів (1:1). Вихід виділеного продукту склав 84 95. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 500 МГц): б (м.ч.) 1,25-1,40 (м, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,45- 1,51 (м, 1Н), 1,53-1,70 (м, 2Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 2,27 (ш с, 1Н), 3,95-3,99 (м, 1Н), 4,36-4,41 (м, (510) 1Н), 4,84-4,87 (м, 1Н), 4,96 (дд, У-7,6, 1,9 Гц, 0,5Н), 4,98 (дд, 9У-7,9, 2,2 Гц, 0,5Н), 5,96 (ш с, 0,5Н),
5,98 (ш с, 0,5Н), 6,60 (д, 9У-9,5 Гц, 0,5Н), 6,69 (д, У-9,1 Гц, 0,5Н), 8,95 (ш с, 1Н).
Стадія 5. (Зак, 7аз)-трет-бутил-3-(4-хлор-7-флуор-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4- сІпіридин-б-іл)октагідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (23).
До розчину (22) (111,01 г, 0,260 моль) в ТГФ (555 мл) при 5"С додавали 4 - диметиламінопіридин (ОМАР)(635 мг, 0,02 екв.), піридин (27,3 мл, 1,3 екв.) і АсгО (27,0 мл, 1,1 екв.), підтримуючи внутрішню температуру нижче 5"С. Отриманий каламутний розчин перемішували при 0-5 С протягом 1 години. Потім реакційну суміш розбавляли метил-трет- бутиловим етером (МТВЕ)(555 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 5 "С, і гасили додаванням 595 водного розчину Масі (333 мл). Отриманий двофазний розчин залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 10 хвилин при перемішуванні, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Органічний шар відділяли і промивали 5 95 водним розчином Масі (333 мл) і 15 95 водним розчином лимонної кислоти (333 мл). Розчин азеотропно сушили на ротаційному випарнику, додаючи, в цілому, 3,8 л ТГФ. Нетто- масу розчину доводили до 802 г додаванням ТГФ. Розчин охолоджували до 3 "С і додавали сухий ОМАс (111 мл). Мавна (11,8 г, 1,2 екв.) додавали чотирма порціями протягом 36 хвилин (екзотермічна реакція), підтримуючи внутрішню температуру нижче 8,5 7С. Отриману суміш перемішували при 0-57 протягом 3,5 годин. Додавали Мавна (0,49 г, 0,05 екв.) і додатково перемішували реакційну суміш при 0-57С протягом 45 хвилин. Реакцію гасили обережним додаванням 5 95 водного розчину Масі (333 мл) протягом 7 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 15"С (екзотермічна реакція з виділенням газу). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі до припинення виділення газу (20-30 хвилин). Водний шар відкидали. Органічний шар розбавляли ІРА (555 мл) і концентрували на ротаційному випарнику до об'єму близько 777 мл з одержанням розбавленої суспензії. Потім в отриманій суспензії міняли розчинник на ІРА, додаючи, в цілому, 888 мл ІРА. Нетто-масу отриманої суспензії доводили до 634 г додаванням ІРА. Додавали Н2гО (333 мл) при кімнатній температурі протягом 1 години і перемішували отриману суспензію при кімнатній температурі протягом 20 годин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумішшю 1:1 (06./06.) ІРА/НгО (444 мл), сушили у вакуумній печі з одержанням 96,4 г (23). Вихід виділеного продукту склав 90 95. "НН
ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): б (м.ч.) 1,25-1,40 (м, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,45-1,51 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,75-1,82 (м, 1Н), 2,25 (ш с, 1Н), 3,97 (к, У-5,0 Гц, 1Н), 4,36 (дт, У-6,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,84 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 4,97 (дд, У-7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,56 (ш с, 1Н).
Стадія 6. (ЗаК, 7аз)-трет-бутил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-хлор-7-флуор-3-оксо-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-б-іл)октагідро-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат (24).
До перемішаного розчину (23) (93,38 г, 0,2267 моль) в ТГФ (654 мл) при 3 "С додавали
ОМАР (1,38, 0,05 екв.) і розчин (Вос)2О (51,95 г, 1,05 екв.) у ТГФ (80 мл ж 13 мл для промивання) протягом 1 години. Отриманий рожевуватий каламутний розчин перемішували при 0"сС протягом 40 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ІРА і міняли розчинник на ІРА на ротаційному випарнику, додаючи, в цілому, 1,3 л ІРА. Нетто-масу розчину доводили до 556 г додаванням
ІРА. Потім в розчин вносили затравку (115 мг) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години з одержанням шару затравки. Додавали НгО (560 мл) протягом 1 години і перемішували отриману суспензію при кімнатній температурі протягом 17 годин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумішшю 1:2 (об./06.) ІРА/Н2гО (466 мл) і сушили з відсмоктуванням при кімнатній температурі протягом З годин з одержанням 108,62 г (24) у вигляді твердої речовини від майже-білого до блідо-рожевуватого кольору. Вихід виділеного продукту склав 94 95. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): б (м.ч.) 1,27-1,41 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 1,51 (с,
ОН), 1,58-1,70 (м, 2Н), 1,78-1,84 (м, 1Н), 2,31 (ш с, 1Н), 3,97 (дт, 9У-5,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,39-4,43 (м, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,88 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 5,02 (дд, 9-7,9, 2,5 Гц, 1Н).
Стадія 7. (Зак, 7аз)-трет-бутил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-б-іл)октагідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- карбоксилат (25).
У колбу, що містить (24) (105,16 г), додавали ОМАсС/Н2гО (525,8 мл/36,8 мл, заздалегідь змішані), КгСбОз (56,89 г, 2 екв.) і (8) (51,38 г, 1,2 екв.). Отриману суспензію дегазували, повторюючи цикл вакуумування і заповнення М2, потім додавали дихлор(|1,1- біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцені|паладій (939 мг, 0,7 мол. 95). Суміш знову дегазували (х5) і поступово нагрівали до 80 "С протягом 20 хвилин, потім нагрівали до 80 "С протягом 70 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 5"С і розбавляли ЕТОАс (1050 мл). Додавали Н2гО (735 мл), підтримуючи температуру суміші нижче 25 "С (екзотермічна реакція). Органічний шар відділяли, промивали НгО (525 мл), фільтрували через шар целіту (промивали 150 мл ЕАсС) і міняли розчинник на ІРА на ротаційному випарнику, додаючи, в цілому, 1,5 л ІРА. Нетто-масу розчину 60 доводили до 775 г додаванням ІРА. Розчин нагрівали до 45 "С і додавали НгО (420 мл)
протягом 5 хвилин. У отриманий розчин вносили затравку (115 мг) і перемішували при 45 "С протягом 1,5 годин з одержанням шару затравки. Додавали Н2О (630 мл) при 45 "С протягом 1 години і залишали отриману суміш охолоджуватися до кімнатної температури, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумішшю 2:3 (об./06.) ІРА/НгО (525 мл) і сушили у вакуумній печі з одержанням 106,15 г сполуки (25). Вихід виділеного продукту склав 93 95. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): б (м.ч.) 1,45 (с, 9Н), 1,53 (с, 9Н), 1,31-1,65 (м, 4Н), 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,81-1,88 (м, 1Н), 2,24 (ш с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,99 (к, У-5,3 Гц, 1Н), 4,44-4,49 (м, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,91 (д, 9-7,0 Гу, 1Н), 5,06 (дд, У-7,9, 2,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н).
Стадія 8. трифлуорацетат 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (26).
У колбу, що містить (25) (2,00 г), додавали ТФК (8,00 мл, 30 екв.) без перемішування.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин з одержанням однорідного розчину. Після охолодження до 4 "С по краплях додавали розчин моногідрату гідразину (1,74 мл, 10 екв.) в ЕІЮН (6,0 мл) протягом 10 хвилин, потім повільно додавали 8 н. водний розчин Маон (11,2 мл, 25 екв.) протягом 10 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 "С. Отриманий каламутний розчин поступово нагрівали до 55"7С протягом 15 хвилин і додатково перемішували при 52-57 "С протягом 6,5 годин. Отриману суспензію залишали охолоджуватися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали 20 95
ЕЮН/Н2О (12 мл) і сушили з відсмоктуванням на повітрі при кімнатній температурі протягом З годин з одержанням (26) (1,57 г). Вихід виділеного продукту склав 97 95 (з поправкою на чистоту продукту). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): б (м.ч.) 1,42-1,50 (м, 2Н), 1,60-1,73 (м, ЗН), 1,80-1,95 (м,
ЗН), 3,66-3,70 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,37 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,45-4,50 (м, 1Н), 6,78 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 7,88 (ш с, ЗН), 8,30 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н).
Стадія 9. 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он (цитрат Сполуки 1).
Суспензію (26) (1,00 г, 76,4 мас. 95 у перерахунку на вільну основу) в 40 95 Месм/нго (20,0 мл) нагрівали до 72-74 "С протягом 30 хвилин з одержанням прозорого розчину, що містить
Зо невелику кількість чорних частинок. Розчин відфільтрували в гарячому стані в окрему колбу через шприц-фільтр (промивали 2 мл 40 95 МесСмМ/Нго). Об'єднаний фільтрат знову нагрівали до 70 С, а потім охолоджували до 55 С з одержанням розбавленої суспензії. Додавали розчин моногідрату дигідроцитрату натрію (0,618 г, 1,2 екв., розчиненого при високій температурі) в
НгО (2,0 мл) протягом 5 хвилин. Отриману суспензію перемішували при 55-57 "С протягом 2 годин, поступово охолоджували до 4 "С протягом 4 годин і перемішували при 1-4 "С протягом 2 годин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали НгО (10 мл і б мл) і сушили з відсмоктуванням з одержанням цитрату Сполуки 1 (1,09 г). Вихід виділеного продукту склав 92 95 (з поправкою на чистоту реагентів і продукту). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): б (м.ч.) 1,42- 1,50 (м, 2Н), 1,58-1,73 (м, ЗН), 1,79-1,95 (м, ЗН), 2,49 (д, 9-15,1 Гц, 2Н), 2,55 (д, 9У-15,1 Гц, 2Н), 3,65-3,69 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,38 (д, 917,7 Гу, 1Н), 4,39 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,43-4,49 (м, 1Н), 6,75 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 8,29(с, 1Н), 8,35(с, 1Н), 8,82(с, 1Н), 9,61 (ш с, 5Н).
Приклад 5. Синтез цитрата 6-((1В8, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)- 7-флуор-4-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-1Н-піролої!3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (цитрату Сполуки 1).
Стадія 1. 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1 Н- піроло|З3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он (27, вільна основа Сполуки 1).
У колбу, що містить (25) (2,00 г), додавали ТФК (8,00 мл, 30 екв.) без перемішування.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин з одержанням однорідного розчину. Після охолодження до 4 "С по краплях додавали розчин моногідрату гідразину (1,74 мл, 10 екв.) в ЕІЮН (2,0 мл) протягом 20 хвилин, потім повільно додавали 8 н. водний розчин МаонН (11,2 мл, 25 екв.) протягом 15 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 "С (обидва додавання були екзотермічними). Отриманий каламутний розчин поступово нагрівали до 58 "С протягом 15 хвилин і додатково перемішували при 58- 60 "С протягом 22 годин. Суспензію залишали охолоджуватися до 41 "С і по краплях додавали 8 н. водний розчин Маон (1,7 мл, 3,8 екв.) протягом 5 хвилин при тій же температурі з одержанням каламутного розчину, який знову ставав суспензією через хвилину. Після витримки суспензії при 41 "С протягом 20 "С, по краплях додавали 8 н. водний розчин Маон (0,55 мл, 1,2 екв.) протягом 10 хвилин при тій же температурі. Отриману суспензію перемішували при 41 "С, залишали охолоджуватися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин з одержанням густої суспензії. Тверду речовину збирали фільтруванням, 60 промивали 595 ЕЇТОН/НгО (12 мл) і сушили з відсмоктуванням на повітрі при кімнатній 5О0 температурі протягом 5 годин з одержанням (27, вільна основа Сполуки 1) (1,29 г). Вихід виділеного продукту склав 96 956 (з поправкою на чистоту продукту). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500
МГц): 6 (м.ч.) 1,32-1,41 (м, 2Н), 1,55-1,74 (м, 6Н), 3,11-3,15 (м, 1Н), 3,31 (ш с, 4Н), 3,89 (с, ЗН), 4,06-4,12 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 6,38 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Стадія 2. 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он (цитрат Сполуки 1).
У колбу об'ємом 50 мл завантажували (27, вільна основа Сполуки 1) (1,00 г, 91,0 мас. 95, аналіз 0,910 г) і 95 545 ЕЮН/НгО (14,0 мл). Отриману суміш нагрівали до 57 "С з одержанням червоно-пурпурного розчину, який перетворювався на блідо-жовтий розчин, що містить невелику кількість чорних частинок, після витримування при 57 "С протягом 10 хвилин. Розчин додатково перемішували при 57 "С протягом 20 хвилин, а потім нагрівали до 67 "С протягом 20 хвилин. Розчин фільтрували в гарячому вигляді в окрему колбу об'ємом 50 мл через шприц- фільтр (промивали 4 мл суміші 95 95 ЕЮН/Н2гО). Об'єднаний фільтрат нагрівали до 57 "С і по краплях додавали розчин моногідрату лимонної кислоти (0,666 г, 1,2 екв.) в 95 95 ЕЮН/НгО (3,0 мл) протягом 10 хвилин. Отриману густу суспензію розбавляли 9595 ЕЮН/НгО (2 мл) для полегшення перемішування і перемішували при 55-60 "С протягом 2 годин. Потім суспензію поступово охолоджували до кімнатної температури протягом 1 години і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумішшю 95 95 ЕТОН/Н2О (15 мл) і сушили з відсмоктуванням з одержанням цитрату Сполуки 1 (1,36 г). Аналіз ВЕРХ виявив вміст вільної основи 65,9 мас. 95 (теоретично: 64,2 мас. 95). Вихід виділеного продукту склав 98 95 (з поправкою на чистоту реагентів і продукту).
Приклад 6. Синтез цитрата 6-((1В8, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)- 7-флуор-4-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (цитрат Сполуки 1).
Стадія 1. гідройодид 6-((1В, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-1Н-піроло!|3,4-с|піридин-З(2Н)-ону (28).
У круглодонну колбу об'ємом 50 мл завантажували (25) (1,00 г), Маї (1,62 г, 6 екв.) і месм (7,0 мл). Отриману суміш охолоджували до 0 "С, потім додавали 57 95 НІ (0,040 мл, 0,17 екв.) і
ТМЗСЇ (1,37 мл, 6 екв.). Отриману суспензію перемішували при 0 "С протягом 20 хвилин і залишали нагріватися до кімнатної температури, потім перемішували при кімнатній температурі
Зо протягом 50 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили додаванням суміші моногідрату гідразину (1,74 мл, 20 екв.) Її Н2О (10 мл). Отриманий двофазний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 100 хвилин з одержанням розбавленої суспензії. Додавали НгО (11 мл) при кімнатній температурі і охолоджували отриману суспензію до 0 "С, і перемішували при тій же температурі протягом 2 годин. Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з відсмоктуванням з одержанням 0,810 г (28) у вигляді майже-білої твердої речовини. Отримували 67,6 мас. 95 вільної основи по аналізу РХ. Вихід виділеного продукту склав 88 95: "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): б (м.ч.) 1,40-1,49 (м, 2Н), 1,57-1,70 (м, ЗН), 1,76-1,90 (м, ЗН), 3,60-3,64 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,37 (д, 9У-18,0 Гц, 1Н), 4,39 (д, У-18,0 Гц, 1Н), 4,40-4, 44 (м, 1Н), 6,68 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 7,23 (ш с, ЗН), 8,29 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н).
Стадія 2. 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-он (цитрат Сполуки 1).
У пробірку об'ємом 20 мл завантажували (28) (200 мг, 67,6 мас. 95 у перерахунку на вільну основу) і Н2О (3,4 мл) і нагрівали до 80"С з одержанням суспензії. Додавали розчин моногідрату дигідрогенцитрату натрію (147 мг, 1,6 екв.) в Н2О (1,2 мл). Отриману суспензію нагрівали до 80 "С протягом 15 хвилин і залишали охолоджуватися до кімнатної температури, потім витримували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали НгО (2 мл) і сушили з відсмоктуванням з одержанням 0,19 г цитрату
Сполуки 1 у вигляді дрібного блідо-жовтого порошку. Отримували 66,3 мас. 95 вільної основи по аналізу РХ. Вихід виділеного продукту склав 93 95 (з поправкою).
Приклад 7. Синтез дигідрату гідрохлориду 6-((1В, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор- 4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (дигідрат гідрохлориду Сполуки 1).
Стадія 1. Ізопропіл-2,6-дихлор-5-флуорнікотинат (30).
До розчину (29) (200 г, 952,43 ммоль) в ТГФ (сухому)(2000 мл) по краплях додавали оксалілхлорид (86 мл, 1000,05 ммоль) і ДМФА (0,696 г, 9,52 ммоль) при 0"сС. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, а потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Потім реакційну суміш концентрували іп масо. Залишок розчиняли в ТГФ (сухому)(2000 мл) і ізопропанолі (109 мл, 1428,64 ммоль) і додавали піридин (92 мл, 1142,91 ммоль) до розчину при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі бо протягом 1 години, а потім гасили 1 н. водним розчином НСЇІ (150 мл) при 0 "С і екстрагували
ЕАс (400 мл), водою (400 мл) і насиченим сольовим розчином (400 мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченим сольовим розчином (600 мл х 2), сушили над Мо95ох і концентрували іп масо. Залишок очищали колонковою хроматографією (МН-силікагель, елюювали 20 95 ЕОАсС в гексані), концентрували і сушили з одержанням (30) (225 г, 894 ммоль, 94 95) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
Стадія 2. Ізопропіл-6-((1АВ, 25)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)-аміно)-2-хлор-5- флуорнікотинат (31).
До розчину (30) (106 г, 419,96 ммоль) в 2-пропанолі (1,5 л) додавали (18) (108 г, 503,96 ммоль) їі М, М-диізопропілетиламін (0,219 л, 1259,89 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 3,5 днів при нагріванні із зворотним холодильником. Потім реакційний розчинник видаляли іп масцо і розчиняли залишок в ЕІОАс (1000 мл). Розчин промивали 1 н.
НСІ, насиченим водним розчином МанНсоз і насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4 і концентрували іп масио. Отриманий залишок розчиняли в ізопропіловому етері (500 мл) і гексані (100 мл) і вносили в розчин затравку. Отриманий осад збирали фільтруванням і промивали ізопропіловим етером з одержанням (31) (99,6 г, 232 ммоль, 55,2 95).
Стадія 3. (Зак, 7аз)-трет-бутил-3-(б-хлор-3-флуор-5-(ізопропоксикарбоніл) піридин-2- іл)октагідро-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилат (32).
До розчину ізопропілової сполуки (31) (129,3 г, 300,76 ммоль) в ТГФ (1,4 л) додавали параформальдегід (45,2 г, 1503,79 ммоль) і мурашину кислоту (280 мл, 7300,32 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом З годин при нагріванні із зворотним холодильником, а потім нейтралізували 4 н. розчином Маон (1,8 л) при 25 "С. Органічний шар відділяли і екстрагували водний шар ЕОАс (х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали 0,5 н. Маон (1 л), насиченим сольовим розчином (1 л), сушили над Маг50Ох і концентрували іп масио з одержанням (32), яку використали для наступної реакції без додаткового очищення.
Стадія 4. 6-(Заб5, 7аН)-3-(трет-бутоксикарбоніл)октагідро-1 Н-бензо|д|імідазол-ї1 - іл)-2-хлор-
Б-флуорнікотинова кислота (33).
До розчину (32) (300,76 ммоль) в суміші ТГФ (600 мл), Меон (600 мл) і води (150 мл) додавали 4 М розчин гідроксиду літію (113 мл, 451,14 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при тій же температурі протягом 1 дня. Потім суміш розбавляли ЕЇОАс (500 мл),
Зо підкисляли 1 н. розчином НСЇІ (400 мл) і екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 і концентрували іп масо. Неочищений продукт промивали ізопропіловим етером і збирали фільтруванням з одержанням (33) (111,9 г, 280 ммоль, 93 95 з 2 стадій) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 5. (Зак, 7авз)-трет-бутил-3-(4-хлор-7-флуор-1-гідрокси-3-оксо-1,3-дигідрофуроїЇ3,4- сІпіридин-б-іл)октагідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (34).
До розчину н-бутиллітію (419 мл, 670,46 ммоль) в ТГФ (сухому)(1120 мл) додавали розчин диїзопропіламіну (96 мл, 684,43 ммоль) в ТГФ (сухому)(110 мл) при - 40 "С в атмосфері М».
Потім суміш перемішували при -40 "С протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали розчин (33) (111,7 г, 279,36 ммоль) в ТГФ (сухому)(670 мл) при - 40 "С. Суміш перемішували при - 25 7С протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали ДМФ (87 мл, 1117, 43 ммоль) при - 60 "С і перемішували суміш при -40 "С протягом 1 години. Потім реакційну суміш виливали в 1 н. розчин НСІ (1680 мл) при 0 "С і екстрагували ЕІАс (600 мл). Органічний шар відділяли і екстрагували водний шар ЕОАс (400 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5о»х і концентрували іп масцо. Залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель, елюювали 50 906 ЕОАсС в гексані) і концентрували іп масцо. Потім залишок кристалізували з 25 95 Ес в гексані (480 мл) з одержанням (34) (109 г, 255 ммоль, 91 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Стадія 6. (Зак, 7аз)-трет-бутил-3-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-флуор-3-оксо-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-б-іл)октагідро-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат (35).
До розчину 2,4-диметоксибензиламіну (33,2 мл, 220,87 ммоль) в Меон (1100 мл) і АСОН (11,11 мл) додавали (34) (90 г, 210,35 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували на водяній бані протягом 2 годин. Потім невеликими частинами додавали ціаноборгідрид натрію (26,4 г, 420,70 ммоль). Суміш перемішували ще 2 години. Потім суміш гасили водою (360 мл) і насиченим сольовим розчином (360 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (500 мл х3) і промивали об'єднані органічні шари насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50Ох і концентрували іп масцо і використовували для наступної реакції без додаткового очищення.
До розчину (Зак, 7аб)-трет-бутил-3-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-флуор-3-оксо-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-б-іл)октагідро-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату (210,35 ммоль) в ДМФА (1,2 л) додавали гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду 60 (ЕОСІ, 54,4 г, 283,97 ммоль) і гідрат 1-гідроксибензотриазолу (НОВІ, 43,5 г, 283,97 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при тій же температурі протягом ночі. Суміш гасили водою (1,2 л) і екстрагували ЕІЮАс (1,2 л х 2). Органічний шар відділяли, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О: і концентрували іп масо. Залишок промивали ізопропіловим етером з одержанням (35) (105,7 г, 188 ммоль, 90 95 з 2 стадій).
Стадія 7. (Зак, 7аз)-трет-бутил-3-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-б-іл)октагідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- карбоксилат (36).
До розчину (35) (155,9 г, 277,87 ммоль) в диметоксиетані (ОМЕ, 1500 мл) і воді (750 мл) додавали (8) (69,4 г, 333,45 ммоль), карбонат натрію (70,7 г, 666,90 ммоль) і транс- дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (7,80 г, 11,11 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 90 "С в атмосфері Аг протягом 4 годин. Потім реакційну суміш обробляли
ЕТОАс (1000 мл) і водою (500 мл) і екстрагували суміш ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивали 1 н. водним розчином Масон і насиченим сольовим розчином і сушили над Маг50Оа.
Розчин пропускали через шар МН силікагелю для видалення залишку Ра їі концентрували фільтрат іп масио з одержанням сполуки (36), яку використали для наступної реакції без додаткового очищення.
Стадія 8. трифлуорацетат 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-1Н-піролої|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (26). (36) (171 г, 281,86 ммоль) розчиняли в трифлуороцтовій кислоті (860 мл, 11162,63 ммоль) і воді (9 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом ночі. Потім видаляли реакційний розчинник іп масо з одержанням сполуки (26), яку використали для наступної реакції без додаткового очищення.
Стадія 9. трет-бутил-(15, 28)-2-((7-флуор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,4-с|Іпіридин-6б-іллуаміно)циклогексил)карбамат (16).
До розчину (26) (95 г, 207,24 ммоль) в ДМФА (950 мл) додавали триетиламін (43,2 мл, 310,86 ммоль) і ВосгО (52,4 мл, 227,96 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 10 хвилин реакційну суміш обробляли ЕОАсС (1 л), 1 М лимонною кислотою (210 мл) і водою (1 л). Органічний шар відділяли, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над
Ма?5О.:. Розчин пропускали через силікагель (500 г) і промивали силікагель ЕЮАс. Елюат
Зо концентрували іп масцио, а залишок промивали ізопропіловим етером. Потім залишок розчиняли в ТГФ (2100 мл) і МеОнН (700 мл) і додавали 1 н. гідроксид натрію (370 мл, 370,00 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування при тій же температурі протягом 30 хвилин реакційну суміш обробляли ЕОАс і насиченим сольовим розчином і відділяли органічний шар.
Водний шар екстрагували ЕОАс (х2), а об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ох4 і концентрували іп масо. Залишок суспендували в ацетоні (1100 мл) і воді (220 мл). Суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом 6 годин і фільтрували через фільтрувальний папір. Осад промивали ізопропіловим етером з одержанням (16) (64,3 г, 145 ммоль, 86 9б).
Стадія 10. дигідрат гідрохлориду 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (дигідрат гідрохлориду Сполуки 1). (16) (146,5 г, 329,58 ммоль) в 2-пропанолі (1450 мл) нагрівали до 70 "С, після чого додавали 2 М хлороводневу кислоту (675 мл, 1350,00 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 657 протягом З годин, а потім охолоджували на льодяній бані протягом 1 години. Отриману тверду речовину фільтрували, промивали холодним ізопропанолом і сушили в потоці повітря з одержанням дигідрату гідрохлориду Сполуки 1 (132,3 г, 317 ммоль, 96 95). "Н ЯМР (300 МГЦ, ав-
ДМСО) б (м.ч.) 1,36-2,02 (м, 8Н), 3,62-3,71 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,32-4,53 (м, ЗН), 6,79 (д, 9У-6,4
Гц, 1Н), 7,96 (ш с, ЗН), 8,37 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
Приклад 8. Синтез 6-((18, 25)-2-аміноциклогексил)аміно)-7-флуор-4-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)-1Н-піроло!/3,4-с|Іпіридин-З(2Н)-ону (вільна основа Сполуки 1).
Стадія 1. У круглодонну колбу об'ємом 1 л, оснащену верхньопривідною мішалкою, завантажували цитрат Сполуки 1, МесМ (120 мл, 6 об.) і воду (46 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин, потім додавали Маон (2 н., 74 мл, 4 екв.) протягом 5 хвилин з одержанням світло-помаранчевої суспензії. Суміш перемішували і нагрівали до 60 «С протягом 1 години з одержанням помаранчевого розчину. Додавали воду протягом 20 хвилин при 60 С і перемішували реакційну суміш при 60 "С протягом 20 хвилин, і охолоджували до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Суспензію витримували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин і фільтрували.
Тверду речовину промивали водою (50 мл) і сушили під вакуумом протягом 16 годин з одержанням вільної основи Сполуки 1 у вигляді яскраво-рожевої твердої речовини (11,4 г, вихід бо 88 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): б (м.ч.) 1,32-1,41 (м, 2Н), 1,55-1,74 (м, 6Н), 3,11-3,15 (м, 1Н),
3,31 (ш с, 4Н), 3,89 (с, ЗН), 4,06-4,12 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 6,38 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Загальні способи - Порошкова рентгенівська дифракція (ПРД)
Діаграми порошкової рентгенівською дифракції отримували на дифрактометрі ВгиКег АХ5
Сб2 САБО, використовуючи випромінювання СиКа (40 кВ, 40 мА), автоматизовану ХУ2 платформу, лазерний відеомікроскоп для автоматичного розташування зразка і 2-мірний детектор площі Нізіаг. Рентгенівська оптика складалася з одного багатошарового дзеркала сбреІ, сполученого з точковим коліматором розміром 0,3 мм. Кожного тижня проводили перевірку характеристик, використовуючи сертифікований стандарт корунду МІ5Т 1976 (пласка пластина).
Розходження пучка, тобто ефективний розмір рентгенівського променя на зразку складав близько 4 мм. Використали режим безперервного 9-9 сканування з відстанню між зразком і детектором 20 см, внаслідок чого отримували ефективний діапазон 28 3,27 - 29,77. Як правило, зразок опромінювали рентгенівським пучком протягом 120 секунд. Для збору даних використовували програмне забезпечення ЗАБОЗ для ХР/2000 4.1.36 і дані аналізували і представляли за допомогою Оійтас Ріи5 ЕМА версії м13.0.0.2 або версії м15.0.0.0.
Зразки, що досліджували в умовах навколишнього середовища, отримували у формі плоских пластинок з використанням порошку в отриманому вигляді, без подрібнення. Близько 1- 2 мг зразка злегка пресували на предметному склі з одержанням пласкої поверхні.
Зразки, що досліджували не в умовах навколишнього середовища, закріплювали на кремнієвій пластині за допомогою теплопровідної сполуки. Потім зразок нагрівали до відповідної температури із швидкістю 20 "С/хв., а потім ізотермічно витримували протягом 1 хвилини перед початком збору даних.
У альтернативному варіанті діаграми порошкової рентгенівською дифракції отримували на дифрактометрі ВгиКег 08, використовуючи випромінювання СиКа (40 кВ, 40 мА), гоніометр 9 - 28 ї дивергенцію М4 і приймальних щілин, бе монохроматор і детектор Гупхеуе. Перевіряли характеристики приладу, використовуючи сертифікований стандарт корунду (МІ5Т 1976). Для збору даних використовували програмне забезпечення Оійгас Ріє ХКО Соттапаег версії м2.6.1 і дані аналізували і представляли за допомогою Оійгас Ріи5 ЕМА версії м13.0.0.2 або
Зо версії м15.0.0.0.
Зразки досліджували в умовах навколишнього середовища у формі плоских пластинок з використанням порошку в отриманому виді. Зразок обережно упаковували в поглиблення, вирізане у відполірованій кремнієвій пластині з нульовим рівнем шуму (510). Під час аналізу зразок обертали в його площині. Деталі збору даних: кутовий діапазон: від 2 до 42726; розмір кроку: 0,05726; і час збирання даних: 0,5 с/стадія.
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)
Дані ДСК отримували на приладі ТА Іпзігитепіз 02000, оснащеному автоматичним пробовідбірником в 50 положеннях. Калібрування теплоємності проводили із застосуванням сапфіра, а калібрування енергії і температури проводили із застосуванням сертифікованого індію. Як правило, 0,5-3 мг кожного зразка в алюмінієвому тиглі з точковим отвором нагрівали із швидкістю 10 "С/хв. від 25 С до 270 "С. Над зразком постійно пропускали сухий нітроген із швидкістю 50 мл/хв.
ДСК з модуляцією температури проводили із застосуванням базової швидкості нагрівання 2 "С/хв. і параметрів модуляції температури х 0,318 "С (амплітуда) кожні 60 секунд (період).
В якості програмного забезпечення системи управління приладу використали Адмапіаде для
О Зегієз версії м2.8.0.394 і Тпегта! Адмапіаде версії м5.2.6, і дані аналізували за допомогою
Опімегзаї Апаїувів версії 4.7А або версії 4.4А.
Дані ДСК отримували на приладі МешШег О5С 823Е, оснащеному автоматичним пробовідбірником в 34 положеннях. Проводили калібрування енергії і температури приладу, використовуючи сертифікований індій. Як правило, 0,5-3 мг кожного зразка в алюмінієвому тиглі з точковим отвором нагрівали із швидкістю 10 "С/хв. від 25 "С до 270 "С. Над зразком постійно пропускали нітроген із швидкістю 50 мл/хв.
В якості програмного забезпечення для управління приладом і аналізу даних використали
ЗТАКЕе версії м9.20.
Термогравіметричний аналіз (ТГА)
Дані ТГА отримували на приладі Мешег ТОА/5ОТА 8516, оснащеному автоматичним пробовідбірником в 34 положеннях. Проводили калібрування температури приладу, використовуючи сертифікований індій. Як правило, 5-30 мг кожного зразка завантажували в заздалегідь зважений алюмінієвий тигель і нагрівали із швидкістю 10 "С/хв. від температури бо навколишнього середовища до 300 "С. Над зразком постійно пропускали нітроген із швидкістю
50 мл/хв.
В якості програмного забезпечення для управління приладом і аналізу даних використали
ЗТАКЕе версії м9.20.
Гравіметрична сорбція пари (ГСП)
Ізотерми сорбції отримували за допомогою аналізатора поглинання вологи ЮОМ5 Іпігіпвіс компанії 5М5, керованого програмним забезпеченням ЮМ5 Іпігіпбіс версії м1.0.0.30.
Температуру зразка підтримували при 25"С за допомогою системи управління приладу.
Вологість контролювали змішуванням потоків сухого і вологого нітрогену із загальною швидкість потоку 200 мл/хв. Відносну вологість вимірювали за допомогою зонду Коїгопіс (динамічний діапазон 1,0-100 95 ВВ), що калібрувався, розташованого біля зразка. Постійно вимірювали зміну маси (релаксацію маси) зразка залежно від 95 ВВ за допомогою мікровагів (точність 50,005
МГ).
Як правило, 5-20 мг зразка поміщали в тарований кошик, виконаний з сітки з нержавіючої сталі, в умовах навколишнього середовища. Зразки завантажували і вивантажували при 40 95
ВВ їі 25 "С (звичайні кімнатні умови). Здійснювали ізотерму сорбції вологи, як описано нижче (2 сканування з одержанням 1 повного циклу). Стандартну ізотерму проводили при 25"7С з інтервалами 1095 ВВ в діапазоні 0-9095 ВВ, Аналіз даних здійснювали в Місго5ой Ехсеї, використовуючи ЮУ5 Апаїузів Зийе версії м6.0.
Параметри здійснення способу для експериментів на приладі ОМ5 Іпігіпзіс компанії ЗМО годин
Зразок витягали після завершення ізотерми і повторно аналізували за допомогою ПРД.
Приклад 9. Характеристика кристалічної форми цитрату Сполуки 1 ("Форма 1")
Характеристичні дані записували для цитрату Сполуки 1, отриманого так, як описано вище.
Аналіз ДСК показав одну-єдину ендотермічну подію, тоді як термограма ТГФ показала відсутність втрати маси до початку розкладання. Речовина була не гігроскопічною.
Дані ПРД з високою роздільною здатністю (Фіг. 1) продемонстрували, що речовина є кристалічною, речовина, позначена як Форма 1. Отримані термічні дані (Фіг. 2 ії 3) дозволяють припустити, що вказана форма була не сольватованим зразком без істотної втрати маси,
Зо спостережуваної при нагріванні зразка в ТГА. Початок розкладання спостерігали при 226,97 на ТГА, що узгоджується з початком плавлення на ДСК (233,4 "С).
Аналіз ГОСП (фіг. 4) показав, що речовина не була гігроскопічною при дії вологи (різні рівні
ВВ). Спостерігали ледве помітну зміну маси менше 0,3 9о в діапазоні ВВ 0-90 95, що вказує на наявність поверхневої вологи на речовині. Зміну форми не спостерігали після аналізу ГСП, а також після зберігання при 40 "С/75 95 ВВ і 25 "С/97 95 ВВ протягом 1 тижня.
Зразок Форми 1 досліджували рентгенівською дифракцією монокристала. Аналіз показав, що Форма 1 є моноклінною кристалічною системою просторової групи Ра: з об'ємом 1175(5) АЗ і наступними розмірами елементарної комірки:
Приклад 10. Аморфний цитрат Сполуки 1 ("Форма 2")
Форму 1 розчиняли у воді (50 мл) при кімнатній температурі і фільтрували розчин для видалення можливих кристалів-затравок. Систему заморожували над сухим льодом/ацетоном і залишали для сушки заморожуванням. Отриману тверду речовину досліджували за допомогою
ПРАД, і було виявлене, що вона по суті не є дифракційною (відсутність бреггівських піків, Фіг. 5).
Вказана партія аморфного цитрату Сполуки 1 містила близько 3,3 95 води, що спостерігали по втраті маси на ТГА (Фіг. 7). Крива ДСК демонструє наявність води нижче 100 "С з подальшим складним термічним профілем (Фіг. 6). Матеріал, ймовірно, розкладається вище 140" (спостерігали на кривих ТГА і ДСК). Аналіз ГСП показав, що матеріал адсорбує вологу у великій кількості в діапазоні ВВ 40-80 9о (9 до мабс./мас.) і піддається кристалізації при ВВ вище 80 95 (Фіг. 8). Вказана повторна кристалізація супроводжується втратою маси 7 95 при ВВ між 80 95 і 9096. Аморфний матеріал після дії вологи аналізували за допомогою ПРД і виявили перетворення на Форму 1.
Приклад 11. Характеристика кристалічної форми гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 3")
Характеристичні дані записували для дигідрату гідрохлориду Сполуки 1, отриманого так, як описано вище. Дані ПРД з високою роздільною здатністю (Фіг. 9) продемонстрували, що речовина є кристалічною, речовина, позначена як Форма 3. Отримані термічні дані (Фіг. 10 ї 11) дозволяють припустити, що вказана форма була дигідратом, оскільки спостерігали втрату маси 8,4 95 в діапазоні 50-120 "С за даними ТГА, що еквівалентно 2 моль води. Дані ДСК містили широку ендотерму з початком при 98,3"С, що узгоджується із втратою маси, що спостерігається. Аналіз Карла Фішера підтвердив, що зразок фактично був дигідратом, що містить 8,4 95 води. іонна хроматографія показала, що матеріал є моногідрохлоридною сіллю (0,91 екв.).
Аналіз ГОСП (Фіг. 12) показав, що речовина була схильна до дегідратації при ВВ менше 20 95.
При ВВ 0-20 95 спостерігали зміну маси близько «6,5 95, що вказує на можливість видалення води з кристалічної решітки. Кількість води, видаленої при зниженні ВВ зразка до 0 95, не дорівнювала повному еквіваленту дигідрату. Це може бути обумовлено тим фактом, що система не досягла рівноваги через 360 хвилин. Якщо витримувати речовину на вказаній кінцевій стадії протягом тривалішого часу висушування, то ймовірніше, що речовина втратить повну кількість води. Під час першого сканування сорбції кристалічну речовину піддавали поглинанню води, при цьому повернення початкової маси спостерігали після досягнення ВВ 9095. Вказане явище було зворотним, незважаючи на відмінності на кривій ізотерми, спостережувані в першому скануванні сорбції. Зміну форми не спостерігали після аналізу ГСП, а також після зберігання при 40 "С/75 95 ВВ і 25 "С/97 95 ВВ протягом 1 тижня.
Зразок Форми З досліджували рентгенівською дифракцієюїмонокристала. Результати представлені в Таблиці 14. Аналіз показав, що Форма З є кристалом просторової групи Р2(1)
Зо 2(1) 2(1) з об'ємом 1916,81(17)Аз і наступними розмірами елементарної комірки: о р-156028(83А | Ве90,
Визначення структури проводили прямим методом найменших квадратів в повноматричному наближенні по Е 2 із заданням маси м/! - о2(Рог) -- (0,0319Р)2 4 (0,9419Р), де Р - (Еога2Ес2)/3, анізотропні параметри переміщення, емпіричною поправкою на поглинання з використанням сферичних гармонік, реалізованих в алгоритмі масштабування 5САЇЕЗ
АВ5РАСК, абсолютного структурного параметра - -0,027(19). Кінцевий мВ? - (15(мМм(Еог-
Ес) Ух м(Ро2)212) - 0,096 для всіх даних, стандартний НІ-0,0428 на значеннях Е для 3278 відображень з бо з» 40 (Бо), 5-1,053 для всіх даних і 290 параметрів. Кінцевий вд смаксимальний) 0,000, Д/о (середній) 0,000. Кінцеве відображення різниці між 0,231 і -0,214 е Аз.
Приклад 12. Дослідження поліморфізму Форми З 25 мг Форми З поміщали в пробірки для ВЕРХ, використовуючи 20 мл розчинника. Вказані значення отримані в результаті оцінки розчинності. Усі суспензії обробляли ультразвуком протягом 5 секунд. Суспензії перемішували при 500 о./хв. при 5 "С протягом шести днів. Тверді речовини, отримані в результаті експерименту, аналізували за допомогою ПРД, а потім сушили у вакуумній печі при 40"С протягом ночі. Експериментальні результати випробування представлені в Таблиці 14.
Таблиця 16
Таблиця 16 нн ши нн ШИ
ТШТШ8В222221ОО0 25 мг Форми З поміщали в кожну пробірку, використовуючи відповідний об'єм розчинника.
Вказані значення отримані в результаті оцінки розчинності. Усі суспензії обробляли ультразвуком протягом 5 секунд. Суспензії перемішували при 500 об./хв., циклічно змінюючи температуру від 25"С до 50 "С (по 4 години при кожній температурі) протягом шести днів.
Отримані розчини залишали випаровуватися при кімнатній температурі. Тверді речовини, отримані в результаті експерименту, аналізували за допомогою ПРД, а потім сушили у вакуумній печі при 40"С протягом ночі. Експериментальні результати випробування представлені в Таблиці 15. й Таблиця 17
Продовження таблиці 17
Приклад 13. Характеристика кристалічної форми гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 4")
Форму 4 отримували, використовуючи 300 мг Форми 3, до якої додавали 20 об. ДМФА.
Експериментальну суміш піддавали дозріванню, циклічно змінюючи температуру від 25 "С до 50 "С (цикли по 4 години при кожній температурі протягом 48 годин). Отриману речовину фільтрували і сушили з відсмоктуванням перед визначенням її характеристик.
Аналіз ПРД показав, що Форма 4 може бути відтворена дозріванням суспензії Форми З в
ДМФА (Фіг. 13). Форму 4 аналізували термічним аналізом (Фіг. 14 і 15). Дані ТГА показали відсутність істотної втрати маси, вказуючи на те, що речовина є безводною. Речовина не змінювала свою форму при зберіганні при 25 "С /97 95 ВВ, 40 С /7595 ВВ, 40 С /97 55 ВВ протягом 10 днів, вказуючи на її стабільність до дії вологи. Профіль розчинності був аналогічний профілю розчинності Форми 3. Форма 4 не є гігроскопічною, що підтверджується даними ГСпП (Фіг. 16).
Приклад 14. Характеристика кристалічної форми гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 5")
Форму 5 отримували із застосуванням способу сухого нагрівання. Форму З нагрівали до 250 "С і витримували зразок при вказаній температурі протягом 900 хвилин в атмосфері М» або
Форму З нагрівали до 290 С і витримували при вказаній температурі протягом 10 хвилин в атмосфері М». Виділену тверду речовину аналізували за допомогою ПРД (Фіг. 17).
Було виявлено, що Форма 5 є не сольватованою формою НС! солі. Речовина була безводною, що підтверджено плоскою діаграмою ТГА (Фіг. 19). Речовина мала такий же профіль розчинності, як Форма 4 (11 мг/мл). Речовина не змінювала свою форму під час аналізу ГСП або при зберіганні при 40 "С /97 95 ВВ (10 днів), вказуючи на її стабільність до дії вологи (Фіг. 20).
Приклад 15. Характеристика аморфного гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 6")
Форму З (41 мг) розчиняли у воді (100 об., 4,1 мл) при кімнатній температурі і фільтрували розчин для видалення можливих кристалів-затравок. Систему заморожували над сухим льодом і ацетоном і залишали для сушки заморожуванням. Отриману тверду речовину досліджували за допомогою ПРАД, і було виявлене, що вона не є дифракційною (відсутність бреггівських піків).
Зо Аналіз ПРД речовини, отриманої ліофілізацією, показав, що вона є по суті аморфною (Фіг. 21). Широкий пік при близько 87 28 не є дифракційним піком, оскільки не спостерігали бреггівських піків із застосуванням ПРД з високою роздільною здатністю. Матеріал містив близько 1095 води (за результатами аналізу Карла Фішера), оскільки його не сушили у вакуумній печі. Наявність води підтверджували за допомогою ТГА (Фіг. 23). Температура склування складала більше 200 С з можливою перекристалізацією, що спостерігалась при 230 "С (Фіг. 22). Аналіз ГСП показав, що матеріал адсорбує вологу і піддається кристалізації при
ВВ вище 70 95 (Фіг. 24). Аморфний матеріал, схильний до високої вологості, імовірно піддається фазовому переходу, ймовірно з утворенням Форми 9.
Приклад 16. Характеристика кристалічного гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 7")
Безводна Форма 7 була нестабільною до дії вологи і перетворювалася назад в гідратовану форму (Форму 9). Характеристики Форми 7 описували за допомогою ПРД (Фіг. 25). На Формі 7 проводили також термічний аналіз (Фіг. 26 і 27). Дані аналізу ГСП представлені на Фіг. 28.
Приклад 17. Характеристика кристалічного гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 8")
Виявили іншу гідратовану форму (Форма 8). При нагріванні Форми З до високої температури (200 "С) отримували гідратовану форму (Форму 8) і одну безводну форму (Форму 5) при 250 "С.
Характеристики Форми 8 описували за допомогою ПРД (Фіг. 29). На Формі 7 проводили також термічний аналіз (Фіг. ЗО і 31). Дані аналізу ГСП представлені на Фіг. 32.
Приклад 18. Характеристика кристалічного гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 9")
Аморфний матеріал, якщо витримується в умовах високої вологості, імовірно піддається фазовому переходу, ймовірно з утворенням Форми 9. Безводна Форма 7 була нестабільною до дії вологи і перетворювалася назад в гідратовану форму (Форму 9). Характеристики Форми 9 описували за допомогою ПРД (Фіг. 33). На Формі 7 проводили також термічний аналіз (Фіг. 34 і 35).
Приклад 19. Характеристика кристалічного гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 10")
Форму З нагрівали в сухих умовах до 70 "С з одержанням Форми 10. Характеристики Форми 10 описували за допомогою ПРД (Фіг. 36). На Формі 10 проводили також термічний аналіз (Фіг.
37 і 38).
Приклад 20. Характеристика кристалічного гідрохлориду Сполуки 1 ("Форма 117")
Форму З нагрівали в сухих умовах до 80 "С з одержанням Форми 11. Характеристики Форми 11 описували за допомогою ПРД (Фіг. 39). На Формі 11 проводили також термічний аналіз (Фіг. 40141).
Приклад 21. Характеристика кристалічної вільної основи Сполуки 1
Вільну основу Сполуки 1 отримували так, як описано вище, і описували характеристики із застосуванням численних технологій для вивчення твердої форми і хімічних властивостей. Було виявлено, що вільна основа Сполуки 1 є сумішшю метанольного сольвату і безводної форми.
Термічний аналіз показав, що метанольний сольват десольватується при близько 120 "С, а безводна форма перетворюється на нову безводну форму, Форму 10, при близько 203 С. В умовах експерименту ГОСП і при 40 "С - 75 95 ВВ метанольний сольват десольватується, проте безводна форма є стабільною.
Приклад 22. Характеристика кристалічної вільної основи Сполуки 1 ("Форма 12")
Аморфну вільну основу Сполуки 1 отримували, використовуючи близько 500 мг вільної основи Сполуки 1, отриманої так, як описано вище, в якості початкового матеріалу. 24 мл розчину сушили заморожуванням в круглодонній колбі.
Близько 70 мг аморфного матеріалу суспендували в 20 об'ємах трет-бутил-метилового етеру в умовах навколишнього середовища протягом 2 днів, а потім фільтрували і сушили на повітрі на предметному склі до проведення аналізу. Аналіз ПРД підтвердив утворення Форми 12 (Фіг. 42). Було виявлено, що Форма 12 є безводною формою з температурою плавлення 226,5 С (Фіг. 43). Не спостерігали яких-небудь проблем стабільності при 40 "С/75 9588; проте при 25 7С/97 95 ВВ речовина була нестабільною. Аналіз ГОСП дозволяє припустити можливе перетворення Форми 12 в гідратовану форму (Фіг. 45). Встановлено, що розчинність вказаної форми у воді складає 0,58 мг/мл (рН 9,41).
Приклад 23. Характеристика кристалічної вільної основи Сполуки 1 ("Форма 13")
Близько 35 мг аморфного матеріалу суспендували в 10 об'ємах 2-метил-ТГФ у присутності невеликої кількості затравки Форми 13 протягом ночі. Суспензію залишали дозрівати в тих же умовах протягом ще одного дня, і аналіз ПРД відфільтрованого і висушеного зразка підтвердив
Зо утворення Форми 13 (Фіг. 46). Було встановлено, що Форма 13 є безводною формою. Форма 13 перетворювалася на Форму 12 при більш високих температурах (між 140 і 210 "С). Форма 13 не є гігроскопічною, і в експериментах ГСП не спостерігали її перетворення на гідрати (Фіг. 49).
Було виявлено, що форма стабільна при 40 "С/ 7595 ВВ і 25"С/ 97 95 ВВ. Встановлено, що розчинність вказаної форми у воді складає 0,19 мг/мл (рН 9,05).
Приклад 24. Характеристика кристалічної вільної основи Сполуки 1 ("Форма 14")
Близько 50 мг вільної основи Сполуки 1 суспендували в 10 об'ємах ацетонітрилу з 20 95 води при 50 "С протягом ночі. Зразок фільтрували і сушили на повітрі, а потім проводили аналіз
ПРД, і підтвердили наявність Форми 14, яка є напівгідратом (Фіг. 50). Було виявлено, що Форма 14 піддається дегідратації при близько 55 "С і перетворенню на Форму 12 (Фіг. 51). Форма стабільна при 40 "С/ 75 95 ВВ і 25 "С/ 97 95 ВВ. При зміні ВВ від 0 до 90 95 Форма 14 обмінювала 0,25 екв. води; проте не виявлено змін діаграми ПРД зразка, виділеного після закінчення аналізу ГСП (Фіг. 53).
Приклад 25. Характеристика кристалічної вільної основи Сполуки 1 ("Форма 15")
Близько 60 мг вільної основи Сполуки 1 розчиняли в 100 об'ємах диметоксиетану при 50 "с.
Отриманий каламутний розчин фільтрували та випарювали насухо при кімнатній температурі.
Аналіз ПРД зразка підтвердив утворення Форми 15, яка була моногідратом (Фіг. 54). Було виявлено, що Форма 15 піддається десольватації при 110 "С і перетворенню на Форму 12 при подальшому нагріванні (Фіг. 55). Форма стабільна при 40 "С/ 75 95 ВВ і 25 "С/ 97 95 ВВ. При зміні
ВВ від 0 до 90 95 форма обмінювала 0,4 екв. води; проте не виявлено змін діаграми ПРД зразка, виділеного після закінчення аналізу ГОСП (Фіг. 57). Встановлено, що розчинність вказаної форми у воді складає 0,71 мг/мл (рн 9,41).
Приклад 26. Характеристика кристалічної вільної основи Сполуки 1 ("Форма 16")
Близько 60 мг вільної основи Сполуки 1 суспендували у воді при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім при 50 "С протягом наступних 4 годин, і повторювали вказаний цикл нагрівання/охолодження протягом двох днів. Зразок фільтрували і сушили на повітрі, а потім проводили аналіз ПРД (Фіг. 58). Аналіз підтвердив Форму 16, яка була тригідратом. Було виявлено, що Форма 16 піддається десольватації при близько 37 "С (Фіг. 59). Форма була стабільною при 25"С і ВВ 30 95 і вище, і піддавалася десольватації при ВВ нижче 30 95. Не спостерігали змін діаграми ПРД при 40"С/ 7595 ВВ ї 25"С/ 9795 ВВ. Встановлено, що бо розчинність вказаної форми у воді складає 0,13 мг/мл (рн 9,27).
Приклад 27. Характеристика кристалічної вільної основи Сполуки 1 ("Форма 17")
Близько 50 мг аморфного матеріалу суспендували в 10 об'ємах ТГФ з 5 95 води в умовах навколишнього середовища протягом 2 днів, а потім фільтрували і сушили на повітрі на предметному склі, потім проводили аналіз ПРД, який показав присутність суміші Форми 15 і
Форми 17. Близько 20 мг отриманої суміші суспендували в 10 об'ємах ТГФф з 5 95 води при 257С протягом З днів, фільтрували і сушили на повітрі, а потім проводили аналіз ПРД (Фіг. 62).
Підтверджували, що зразок є Формою 17, яка є моногідратом. Було виявлено, що Форма 17 піддається десольватації при близько 50 "С з подальшою серією перетворень (Фіг. 63). Форма стабільна при 40 "С/ 75 55 ВВ і 25 7С/ 97 95 ВВ. При зміні ВВ від 0 до 90 95 форма обмінювала 0,3 екв. води; проте не виявлено змін діаграми ПРД зразка, виділеного після закінчення аналізу
ГОСП (Фіг. 65). Встановлено, що розчинність вказаної форми у воді складає 0,18 мг/мл (рн 9,33).
Приклад 28. Введення цитрату Сполуки 1 (Форма 1)
Пацієнтам віком 218 років з поширеними солідними пухлинами/лімфомою, хвороба яких не піддавалася лікуванню стандартними засобами, перорально вводили цитрат Сполуки 1 (Форму 1) щодня (00, 60-120 мг) циклами по 28 днів. Для визначення максимально переносимої дози продовжували збільшувати дозу за допомогою модифікованого дизайну титрування на підставі дозолімітуючої токсичності або будь-яких несприятливих явищ (НЯ) 22 міри, обумовлених прийомом ліків, протягом 1 циклу. Зразки крові для фармакокінетичних аналізів плазми відбирали до введення дози і після введення дози на 1 і 15 день 1 циклу. Проводили оцінку відповіді відповідно до Критерію оцінки об'єктивної відповіді при солідних пухлинах - для солідних пухлин, і відповідно до Критерію міжнародної робочої групи - для лімфоми в інтервалі 3 22 дня по 29 день (до введення дози) 2, 4 і 6 циклу, а також кожні З цикли в подальшому періоді.
На момент припинення збору даних в дослідженні брали участь 15 пацієнтів (11 пацієнтів з дозою 60 мг, 7 солідних пухлин (4 дифузні великі В-клітинні лімфоми, ОСІ ВСЦ) ї 4 пацієнти з дозою 120 мг, усі солідні пухлини); пацієнти, що приймали дозу 60 мг, проходили, в середньому, 2 цикли, а усі пацієнти, що приймали 120 мг, проходили 1 цикл. Дозолімітуюча токсичність в 1 циклі виникла у 1 пацієнта з дозою 60 мг (безсимптомне підвищення аспартатамінотрансферази
З ступеня) і у 2 пацієнтів з дозою 120 мг (безсимптомне підвищення ліпази З і 4 ступеня). НЯ 23
Зо ступеня, обумовлені введенням ліків, виникали у 2 (18 95) пацієнтів з дозою 60 мг і З пацієнтів (75905) з дозою 120 мг. Тільки анемію (1 при 60 мг, 2 при 120 мг) і підвищену ліпазу (0 і 2 пацієнти) спостерігали, в цілому, у 21 пацієнта; З пацієнти припинили дослідження внаслідок несприятливих явищ (1 при 60 мг, 2 при 120 мг") і 4 пацієнти померли під час дослідження (3 і 1 пацієнт; смерті не пов'язані з досліджуваним препаратом). Фармакокінетичні дані плазми оцінювали у 11 пацієнтів з дозою 60 ї 120 мг. Фармакокінетика цитрату Сполуки 1 (Форма 1) характеризувалася швидкою абсорбцією (середнє Ттах 2 години), помірною варіабельністю при рівноважній дії (коефіцієнт варіацій 47 95 для АОсСтаици на 15 день), середнє відношення між максимальною і мінімальною концентраціями в рівноважному стані 2,7, і середнє накопичення в 2,1 рази після повторного введення дози протягом 15 днів один раз в добу. З 5 пацієнтів, придатних для оцінки відповіді (4 з ОЇ ВСІ) на момент припинення дослідження, 2 пацієнти з
РІ ВС, що приймали дозу 60 мг, продемонстрували ознаки відповіді після 2 циклів, 1 - часткову ремісію і 1 пацієнт - зменшення пухлини на 25 95. Після припинення збору даних 1 пацієнт з
ПІ ВС, що приймав дозу 80 мг, досяг часткової ремісії після 1 циклу.
Очевидно, що введення цитрату Сполуки 1(Форми 1) в дозі 60 мг один раз на добу має прийнятний рівень безпеки і прийнятний фармакокінетичний профіль. Фармакокінетичні результати обгрунтовують пероральне і тривале введення цитрату Сполуки 1 (Форма 1) один раз на добу.
Приклад 29 Рецептури таблеток
Отримували наступні пероральні лікарські форми, використовуючи спосіб вологого гранулювання: вн З ви Генвл мг) мг) мг)
Мікрокристалічна целюлоза (СеоїЇй5 Гідроксипропілцелюлоза(НРСЯ) | 3 777777177777711119111Ї1111111151С бо нин Ци мг) мг) мг)
Мікрокристалічна целюлоза (СеоїЇй5 о Орайучервонийї//-/-/-:////|Ї7777771721111111111111171611 111119 о Орайужовтийї//////777771/Ї77711171211111111111111611 11111198
Патентна і наукова
Джерела інформації, згадана в цьому документі, визначає рівень знань, доступний фахівцям в цій області техніки. Якщо не вказане інше, всі технічні і наукові терміни, використовувані в цьому документі, мають таке ж значення, як загальнодоступне фахівцям в цій області техніки, до якої відноситься даний винахід. Видані патенти, заявки і посилання, що цитуються в цьому документі, включені в цей документ за допомогою посилання в такому ж об'ємі, начебто кожен з них був спеціально і окремо включений за допомогою посилання. У разі виникнення протиріч слід керуватися даним описом, включаючи визначення.
Попри те, що описані декілька варіантів реалізації даного винаходу, очевидно, що запропоновані базові приклади можуть бути змінені, забезпечуючи інші варіанти реалізації винаходу, в яких використовують сполуки, способи і т.д. даного винаходу. Таким чином, слід розуміти, що в запропонованому описі об'єм даного винаходу представлений лише як приклад, і він не обмежується конкретними варіантами реалізації винаходу.

Claims (7)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна форма цитрату 6-(1Н8,25)-2-аміноциклогексиламіно)-7-флуор-4-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-3(2Н)-ону, яка характеризується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції (ПРД), одержаною із використанням випромінювання СиКо;, що містить піки при кутах 29 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2 і 20,77:0,2 градуса.
2. Кристалічна форма за п. 1, що характеризується діаграмою ПРД, одержаною із використанням випромінювання СиКо, що містить піки при кутах 29 4,7, 9,4, 16,6, 17,4, 18,9, 19,2, 20,7 і 23,070,2 градуса.
З. Кристалічна форма за п. 1, що характеризується діаграмою ПРД, одержаною із використанням випромінювання СиКо, що містить піки при кутах 29 4,7, 9,4, 13,0, 13,68, 141, 16,6, 17,4, 18,4, 18,9, 19,2, 20,7, 23,0, 23,3, 23,6 і 25,070,2 градуса.
4. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що кристалічна форма не є гігроскопічною. Зо
5. Фармацевтична композиція для лікування раку, що містить кристалічну форму за будь-яким з пп. 1-3 і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
6. Фармацевтична композиція за п. 5, що придатна для перорального введення.
7. Фармацевтична композиція за п. б, що є лікарською формою, вибраною з капсули і таблетки.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що лікарська форма є таблеткою.
9. Спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові, що страждає на рак, кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-4.
10. Спосіб лікування раку, що включає введення суб'єктові що страждає на рак, фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 5-8.
11. Спосіб за п. 9 або 10, який відрізняється тим, що рак є лейкозом або лімфомою.
12. Спосіб за п. 9 або 10, який відрізняється тим, що рак вибраний з індолентної неходжкінської лімфоми (МН), периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), дифузної В- великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕР), мантійноклітинної лімфоми (МСІ)3, хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІГ/3, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), мієлодиспластичного синдрому (МО5), карциноми носоглотки, карциноми шлунка, раку молочної залози, раку яєчників, раку легенів і лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО).
13. Спосіб за п. 9 або 10, який відрізняється тим, що рак вибраний з індолентної неходжкінської лімфоми (іМНІ)), мантійноклітинної лімфоми, лімфопроліферативного розладу після трансплантації (РТ-І РО), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0І ВСІ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ) їі гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ).
14. Спосіб за п. 9 або 10, який відрізняється тим, що рак вибраний з дифузної В- великоклітинної лімфоми (ОІ ВСІ.) і гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ). З й у х Е : й де ро г - 1 зе : ре - в риси : дхюоовквввннккю ваткою в скан і
: пдттодунтн ця ттоттнкхнккудтя нта тя чапетння нн в Щ ! : рн оо : Н х .
7 ВИКО му о і феФоризьний Я мДж у ; і Н - . и Я їх ї Н : І Пермадіениний 251Х Джої У ; ще Терен. з33де їі Я ера, ; пара : Н Ба Гик МОЄ УНН Я ; | КЕ: ; і ї з : : я хі і і хі ! Н І і : їі г і 1 Й : г ї ! ЕЗ Н Н ис ксокакоюонококохонаимал ооо ана какао ких камона йно ококонань око щось авта юка ьни Н ! Мо жо Ж 8 3 ЦО 3 Б За 9 їй 5 ою ме Б З 95 35 З ІЗ б ож, а аа и п и А А п пи тро
«ві. пн нн Ї Ї і ; КЗ їх є. ї : ТлуУчатох ВЛ БІНЕНТНА і Н дленжюттюд юю тжжтжттт УК ЛТСА ЯН м Н У Я я яз яяя УК АЛЛУ ТТ КАТА АААТВАТТА ТКА ККАЖАААТТТААТАТ ткати Я Ії Я
: х. твор ! Н вк : 1 і й ро й ! і Н ше і і І ою х Н ці і Н їжі У Н Н В х і ї Н а Н Н Н тк Н Я і Н Е І . й і Н 4 т Н с Н з Н Ше і її і ХУСУССТТТУТТУ ТТ ТКС ТЕТ КТ ТЕТУ ТТ УТ ТЕТУ ТУТ ТТ ТУТ теру ЕТ Тут Х Тит УК ТУТ ТУТУТЖУТУ ТТ 3 : щ ж 5 ж ха що Б це з З3ж мЗ3 їм о 5 не Б о ще 3 їж ЗБ же ще БЕ сю ма я є мч
Фр. 5 ДЕК КК Кн КК КК КК Кіл НН КАК КАК ТКА КК КК КАК КК КК КАК То Те КК КК тре Кк КК КАК КАККАККАК КАК КК КК Кн У 3 Я Графа мотор дина ної сс зр ресор чн дрон чн уч чну ден муч кни учнкннн Е ге Мекка З сор кр ї Де и УНК Ко КН: ї ие До о ВД В ї з у ше і ї : ї і ї ї ї і я ї Ж ; Я . ся ї Се ї х же. їй КЗ ї Сай їх х Ж, Ку ХХ х рі ОЗ І я сво ї Я Ен Е Ж ще як К хуя ваш ОЕМ, ой Ж ож да - З й ай кй Я ме З пає ж ж ЕК Кс КУ З їж ї що з І Ей ! ее її ї ЕШЗЗ 1 дея ся ї ЕЕ ї ес я ї хх х са се їх В'ХХ 1 кет ва ї Ж 5 де й ї іх шк де ; ї ї дет ких ї КЗ хе всей ї З де сей : Н шин ще нний Е ї Аж лий З ше сей Є Е зх вах 3 ми сек я х а дн Е о мех Е ке Е ки Я несе Е коки Е Ко Е Канн Е Дт х Ех Еш нен нн ж а В М М М НОМ МТ ОН НН п НН І Як Зв ще «а я щ ОЗ КУ о Ко Я ! Цільова ВЕ М ! сова Х евспа ве ав дах МЖК Я ДБА ЖОу и МК Хр ВКА Ж КК КК КК т ВАЛ КАЛ АТАК КАК КК КК ж пло нт КК п Ж Ж Ж кА КК КК ж кн кл КК Ж ЖЖ Ж кою ь вдю тя ус й Фк,
ї чик ці ї й г х ОЗ г й в
;. дме и А ШИ у шо щі
Я я. ей ; щі Ка мер і » я Ж й Ж Ж Шкала З ча
(нг. 3 оси з у ! й У й а Я Е А х - у ЕЙ Я с ой я й г о Вр й ; Її ВАС Квщ-еа 0 Я ; Ж ВОЗИ а " й | й с й І КЗ Я Е ї рай шо у, І. . пасом, фаоони ен змен мив жан ан ; Зм мом змен зма: тини: миня Жак нед " й не ни ох тако зо ох з кн во ікс, нос сн нак жна Я сані ще Ме ще ще ВО 3 зо хо БО М ДЯ. Бдкатттжлтті ТТ сі отюкя кла ТК ІІ ям ннні ж жк КК ЖЖ ЮК КК КК КК юКАХ клік тА АТ ЛК АТАТРОРТ є нні ікк ана ковка канава вана вввн ні ласі
Фіг. о ДУ У : Боеофодуддрюттт !
Ши . но ве ; ор товще дв Ше ! щі ча у п, і о Шо і З пен Я Ше Ше : кри жує у ую ую усу у а усус туту ум КУ Уют тУ сус Н я жо ще ще ж м за КБ 35 3 з Же жа 3 с0жЖ хх оз зе ж ле в чн.
Ж ох - В ста Ж ач А ху Гощшик зотевни пинамізної сор шари і 3 антен ЖАКА У АКА АК як тА дян кн тжнжютнк ЕЗ х - сь сх ке Ку с м до 3 І іНКА Тс. ек З десвро ее нка Куб і Я в екю ооо ТО уча КАК КК КН КУКА АХ ЖАНА КАнАНЙ Е ко ї 4 А ї Є З Ж я у З г 5 ІЗ ї ! Я ; Ех Ї З - ЕНН З Іще Й Е ї КЗ 3 ' У я Е 2 і - ще ! що ІЗ я у З Ї КЗ рос ї як І: ш Е ки Е:
З в. дет р : В як й Е ха й Е; я ж и в ет й В рн с а й - її Шк х Її І щей ї й ї ІЗ сей Е: дян Е й ї ве і сови І: С оддкдскюенВюня ! маже кер оделккнно з З ооо ов ПВ но ол пово і днни о нн в нн нин і нн г за КІ З щ о ща то з ро В.
ся. ож им, Е ЗР я Як Беру бкоох грлБова. ВВ ЕЕ чи с а ВК АВ ще в я Її жамей т, ї межі Н ма зУке сі ж ще хехї х мк ї рон Н Х Н зх сх їі и сення І ха З сту кі - Олек ї до уже З ї хх я ї Ж зі ї поза В ДЕ «ох» З З м ух КА х КЕ їжа К ке ї люк їх КУ КУ ке т шкі ї . хех З ї Ге жк ї о Й ех Лю й ; Вк Я ї х й ДА Ей і ; І Е З ва А Е Що. І: ї щей Ох, КЕ ї ГУ 5 й щем НЯ ЕЕ ХЕ : Е А ; і й пяти НЕ я р КЕ йо: ху її хв Я х к. х х х ХХ й кн нн М ШИН КК в Є ОН Е х ж Сея - « Мікала б тет ЯКУ ОО 8-5 -- файл: КЕ Ю тнє - Туре: 23 Мет зам, я Нехатою ЗО Ківсамяя ЛО буму ПК Час кроку 77 в Гері ЗК юнино Витрач. час: 70 5 ера: ЗНУ Терра: ЕД - СТЕ ВАН Р; НЕ СВ Онерації; Боком Фк, З
: Низчразвнши ЗБ ЯМ Ж і Я Нерчалюованаи МАХ и І Н СУ Зх у тая дити, Н Ночат пе Ж м ще сокеювфни КК, : : х цк аа нене ; : Шуноннинй фепезукнаній Як ках Е! Н ван ой МО ЬЕК лежаки і і дн і Нориалнований Ж в РО : діа і Початох з др ше птн Її У тура кох в я ек ! НК має ! і; ваз : і Е тек і : Яке ї ГО ре і хі зкмаою ве х Ї МИ що Н ;ЧЩЕ І Х ї і І ' Н п а а В М В В Н Я У 5 Я в КЕ І ще МЕ ду РУ БО 223 ВО ЗЕ що БУ МЕ Н ПО Дів нь КП оо оо но о ви В ФВ РЕ око коровою вот АК НА А осо о осот со УА А А НА КАН АН АННА ОК ооо ооо гаком есе і ї ше вкажи г почав ку і З оеефносс Позива ТВА МН : ; вн щ а Х Ше : х Ух
Б. Е !
в. У ступі м з і т ме з ї Е р: хх в Ї й ; |! : ї Ї ї 1 ХА 5 х я . ї З Е і з іх ї ш- т Б Ж ГУ ш Б б Б ж в Б В В Б я в я Б з «є Н і Фів і Уют юка кА АлАТ ОТО ОТТО ОКО ні нн КТК КТК КК ЮЮК Ж кож кл жтКЖАЖА ЖИ КЖАЖАЖЖ КА КАК ТКА ее ендо нренддеднені тні ЖЖ ЖК КАК ЖАТЖА лечу Гук киянки чно саван пе Е БУВ гепвЯкчи НЕО сор пара ; ! ї укол отс отут юю ; Ме Торо своя депора тек то ВК М дани тю ви ВЕК о ОК. СЯ Ван дегоум теКВ сюрИ. вик Х деки. пе авт КЕ) і їз Шин до АКАКАНК, ее ' дес вв МІНМИНИ ОНИ вини ан : Сни денну т- их а ГУ ННЯ ТЯ Ж 3 МК , м тя : і ДЗ і Б Я і ТХ 5 ВЕЖ ж и С й КУ г ! и й Ева ШК; ЯКУ 3 й тих ЕВ 5 З й
Еш . ї й Я і : і 4 ! ! і : У У смс о и в пін екв ос о кни он тенор ; Б я ще а і Сх к зе БО що ї ї х - ке що зух Е Прнова В З
Е . Х х я т ке г о в ПН НН НН КН ще їх з
Фіг. 15 з ! ее і - х ще : щі - Ж ве . ХЕ хЯ М малий у: З ак ! т і ; х ж в і | м
Фіг. 13 КЕ ООН ШО ; КЕ Шен НИ Кеекеуральани ЯМАХ ! їз реве Норнвнзована ЗМУ шк я Позвок ВО Є ї ій Шк ЩЕ ! поши и шк я. я НН НИ НИК Я НК А КК КК НН НН МИ НЯ
Янг.
рові ! і мн ов сс нн пн і : : СТЕПІНЬ Усе ме Ше Е І ТАМ важка м Ше Е Кк і є х Е і ; Н « замовте й : Н ЖІ ТВ ВВ МЕ о : І: 4 я : ! Н й ї Е І ї бе А нн нн не нн пн нн ни нн но пн А і о с ВЕ: ЗИМ Є: ЗЕ ЕЕ МЕ ІМ У ЗВ ЗИМ М М С М М ХМ С М ХЕ В ВЕС ше чЧаг. 15 уки кю юю юю кю юю юю юю єкт тиж тин тн жи ж нт же юю жи кит Кк жк жає сл к, А Жив к зкмакуту у пружин у се и ку кур Х ранк кожи ми ДинаМмчН СОЦ И З і Ге» Цика Беові. чесіЗвки З десове. ее нка Х коро: ен: о десор; ее Віник З со» 3 ї
З. їх їв ї х ; ї ж ї ; оо х Ваш Іа : що і ; ЕІ хі ЕЗ К х ї ї в дек В І й КЕ п : духо Нема ще ха ВІ ми Е БУ бони БУ ско внай 3 М дикий Я не дн т і ой В і зони З 3 око т щі Ж х їх Ух ши ше й ! і 5 ще пою корою юю ротор ооо ооо ооо р Кк Кос коросю ос оо кою ок кю кю нн з Кі з КЗ Б в їх Гу - Зо ШОУ ще сук і ся зу ях ЗЇПввова ВВ СО ; ДЖ йо аю вн В й КН МКкрососоюі уко МК НКУ о но о кон нь ан и в в Он ви
Фнг. 16
Вк Е ! шко і Е: і рОЕ з с З Й ек НІ ї г й ; іс ї І В СЕ мак: ї нос: й К Ге ; : ; і ! і ! о Ж ! І В і -й и ші Н.
І Ю Ж Е хе Кл и АД Е у Її І жо Е посі нн з ше ще І мч ча опіків оо ноя меоевечкАмою г Ме ви ва кни нн ки зп конк гине зи звіра мя пол савс Лнос ок м вх звісо сви Ка ток піе Ме пйссо сн: Хв о ис міо коки зак вик зпвкас ний в ноль і ока ий з Ф з Зк я Фкі17 ; З Я КІ 7 ; жхкф ик ; щ пн ! шк: дяк нев і 3 ДИ н І висно ю. ї І |, М ОВ сх т КУ ї Енн ан зн ни кн нс он рон рано но ан АННИ с я З сш ник и НН М НК ЖИ М С ВЕ НЕ НИ НИ НЕ М МЕ Я т, ї. 7 Чит, 18 ож ї Ї нн нин в В потовк, : і зжнь ФЕВ Ше 4 нг о і ше коки ТВА т Н | ПОМКОХІ К ВОЮВ м х і ше М ож ни: І ; ї я і Ї і ше Н ! Ше ! нн а КИ п : м оо же же ме же о жо дж ще о жо ЗБ ее ояБоЖобі чо 15 с. КЕ жж ж тт ж тт ж жжж жа ЖЖ ВТТ М А ут ал ц УКХ ОТО ТО ТК кажи ж ж же є каж АЛ КА КК ЖАКА АКТААА КАКАО ТАТІ КРТ осені» слі с сх Ж суди у пн и у Грацик ізотевми динамічної сороції пар ! , ше щен ХО. ее інки ї осоюб. ЦЕН СОЮ ЯН В ДоорВ. че нкА Я сор ї в ! К І Ж ех ший з ж З х й Я Я Кк ВЕ : хх я й я Е Е що? я З М ей КІ ис с ай Е де й ей ся с й Й се З ожнчні Шин Е Не ще Шан 3 83 в ще нн Я Мох Щи ай я Бо Ко НИЙ Шия Е з У Шк ер Еш и о й 1 аг он оз ний І Кноав АЙ як Коди вн ше й Ки Коен зна Я З ов зн пн НН Ї І 8 в КО я за - ж в - з -иі нвннитнк тттнтнтн о ИВОВАВВ ОК) 000000 нннжннтннитннннвк Кі тах лі
Чит. ОО х що ке ох Шя й Б ЯКО в - ; ех Е жд, інбод Ко езджту щ же дути с ши магія й ; шо нн ЩЕ дюн . з нан Ен ння нн зн па зи сн и за нан: инвоас панна нні зов ппомвво званні мине манні зовн зон, заннн зими зані кий інн тини а ЩЕ С Бе їхала 2 тоуВ чия
Фіг. і ї з і Н РУ, Н Н их п ня і ї Ксеня х ї а функ нених : Н ї і : : Вннни : ША пчнївненн: Е ож джин ! Зк дк інтовааньннЯ ЗОМ : : ой З шум стос ВУ ФМ фо Я : І ко Мерецлінивнн 7.80 Дж : : « ТЕ ня лету ех кун І і І: Кай Пезаок шНАКК ВЕК : ї ї Я щу кю іх, чу нка сх р. що ; дюни ТЕ ЕІ ВЕЕНИМОС В М і денне : : Н га Її і В : ї : ; : і і ї Н КУ ! ; ; Мена пр ан ин нн нн Зо з «нн зн ні пн зі р у ннаснии зни и пр ин ї «а У Ех М й з МЕ ЕК ще У ОЗ Б що З У У о М ЖІ и а а а а НН ВЛ п п а в а ях УЗ не Н бетканюЕ ОКО, піч КБ ДеСВЕЕНИХ : і о ча ЕК а м І : «ММ а 3 Мі і мед і х ; Н ч Ши ї ї Н і паля ОТ в на А Кун А ун У ТОК юн миня попа гост й ккал, я ї І І с Шия : ї Н їх їх ше ше : : І і ї їз я ї я ї ж: ї : : . Ї ШЕ і І Я І і Я я х 4 - : ок Н 1 і і ї нн НН п НИ НН в ЛК о п в в п КО х вя ЕІ - КО БАхЯ Я з ще ха ще ке де ще ЗЕ Же же Я ЕС ЗЕ х Ь; шо тка сік, Я ен нн АННИ Н і Н за - У х в ї і Зуб аще фкуиккх УеуУд а скески Ух х ! тзщик ПОТЕН ЯИНЯМЕНОЇ БОМ ПИ Е і пи ин пненннн зустрі р сх тх ра нн нд ккнектя і ; їж Мккя обро жена З дакяво, ее Вико поюи. явки 2 дВооро. ех рних З БУВ. Н 3 У нн В о о ооо и на ОК о В ЗАЛ ї же | і : ШЕ ! Н : кут хккуутккитя і і Е щ й і і ! я х Е ОА Ка я і ї ї Ка ке і ї х КЗ ке 1 ї ї . Ка За 1 Ї : й з і ї З о Хднкхснкеюккюн вх і Н 135 я Ши їж й ки ц і що. я до З : 5 1 Ка ше и 1 І: т одне ей і 1 5 СЯ кине нежжн В ав 1 НКУ в вив она ех : 1 ох да Пон Ко ї 5 а 5 кт Мене щи ї ї ї т джек ВУ орки і ке ї ее дже і КО ж зшенче і г ві З дежи : в'ї й Жодний ! 1 ї маш дит 1 х КК КИ ії ї й и і їж в І вай і ї "У КУ ї їж я Я у 3 Теж ї СКУ в Н ІЯ Я БИК КК: і і ї Ж СЯ Ра Я Кк ї 7 З С Ж : ї : Її гі КУ ЖИ і : Б СЯ ро ї ї і ГУК ке 3 1 кУя КЕ ї ї ЯК ше Н І ї Ку я 5 ї х Й г ї Кі Х Ка Кк : Н Ки ше і і Є Н ї ще де : ї ї ке ї Н 3 сен і: Ки і ко вх вн нн кн кн ен нн нн і і й за зе що яз яв яв ув що ща в ЩЕ Н Цільова ВВ (95)
5. ще ТІ -в С Й і ф век евовов вах, і ЛьОВа м) Ух Всім Дудко та пшона МА Кон ещш
«нг. 34 х ЩІ ї Е | | ї шк й . 5 і - 15 ЕЕ г Е : : щш її, і І | | Еш і А іж І а : і і А | БАБА ШИН: і мМужут м у ШЕ: | у цк ! ЩЕ / | А ї и у Е жу я ! речі шо М ! 2 ва Ж г. Ж я зе Шіванв Я па Щ й
ФГ. ах ! я ї І шт ен В і З Й дення Зх Е ви | в понрений ІК, он ! Н ки Зргмазунимним 5 Ло а КИ КОВКИ ! Бо ТекнеоК ЯК Й в : і Я їБЕ еСКане Е ше . ПОП Ї одини данний Волин днк інки нний тн ін нн птн нин дн нн нн ок о
Янг. о ' Гозаков за ех ' А ЕКО За щі Н веж х М Мо пи но п иа пива ОВ ВВ ВК І ь пис ів пови полей; оон вх зав вв вві пив ВО о ня нове і вах пн поки падоасввавь палав вав маваснввн яиносванам ї Н Бі - ва М ПИ ЗИМ ММ СВ ЗМ о В С ВИ МЕ: В М ММ о В ЗИМ ВМ
Фик. 2?
М ОТ У У У о о ТТ у п нн сттпенетнн се секюж юю : Її і Граф енер дичамічної серби зщое : і : сире З Ї . вс ННЯ ш ус ння оон нн сени Й 7 Поживний Щі са -ИЙ 7 ї ! ї ї - Шен Її З дир / ! Ве й с Еш от / їв і і Ї : ! п Я я 2 / ї Її ха ля вк і ше і як : Ж і ї я / Е з Ж й й ї / Я 2 в шщ й ; Е Ї р. ее й Її я Я ! В днина нн нн нн нн ? о р я а ЕсСЯЯ щі ЕЕ ще С ке У шк Мльова ВВ 25) ! «Віг. 28 а : ру у у | Й «У - З . й В і т ї шк і ! . ка З | і ; і В ; ; ! ей М длнннй У й Ми ї А г сере є М я ни зна; аа нн зн ві пн не ки ню зве о Ви сю з пи с з в п пн з в п и п в в в ж я з де | в ж Мне Та Фр, о
Бнтєзркальвник 0 ЗЗБ ер ; Нермалрваванай 82 Дні Нрочакою Я - Не мар ши не нн і Н Пе менінівн ши х Ук ву Н Н за інімраньннй БЖ 1 ко и -. поши ї т МПориалівовання яко дя диких р Н семи ж и Ко я : Кеечене ШМК дак Веовннн о : з: й я сумо ЖЕК рост я Ї ТЕ В ВА ї Мч: : Н і : г і еконо : КІ ! ВЗ є ЗИ ЗМ: МИ ЗВ ВИ ВХ ВИ С З М С В В В ВИ С М З Є за КУ ріг. 30 Е Ступйни: ою ЗккузниУюю же І Її й -ЗУЖЖ уко І і пеломкук хом А Н Е Кн нон : 1 ше : й ! - : В я х і Її в У : шо Н і Н и роко з ! : ПЕРЕ КК ме МЕ - Н : ї Н : Н Е а Е Е Н нн о ня нн вн нн ї З ж М В в п М М ВЕ М п В В З М В В ярі. З плити у з Б ду. Є с са еру ху С духа : Гозфік вотвоми динамічної сорОі пари я Тека Тс «яеНики т десом. пи НЕ чну. ие Км с десвдй. че івке З Бор. і і її : ві птн дн ЕД ренні Е: ї ї Її Е ше / / ї НІ Ї і ші : іш, і і Я Ї Б 1 : У ї ве ї ї Е В
15. і Н їз і Ї / 12 / / Та З і їж у Ж оеє ї Ї ші Я М ї і я ж і ів і г 1 і І її. ї кх х гЗ кож Її Е їх г Е ! Ї Ба и т Е З ; У в в ща ща Ес т ря Я в Щ шо Поонва ВО (5 ХУ «То ово ДОК й й ПИ ДМ ЗВО До КВУ ЗИВКЖНУХ - ОХ КК КАЖАН ЗУ реа
Чнг. 30 м» З зва ва зак ще т і зах ЗК як М че І ще ще зв ї й як Е режи шк Ї ау 3 г й зе - З і і Ом ше І, 7 ; я ки І КА І й А ко АЙ о Я М БЕ м, :
зад. й Хей но деяке У щи Ше ав зданий Мицик ккд КІ Яни Кука 2 ; меня с: х фо кун ДК уд ких ус кю куйкк с укик кусок суху ук ик ук АК КА з Б с. ж з кала и тах й
Фіг. 3 з івзерналеняй 0-Х : Норунензоввний ХУ рук пен ! і тіечаох ід п ох і ї ія ма м дитя ЕЕ 4 їцк ів пекти Н у Ї дике Н : і дик Е : Н дек І і ! пий ' Е Н з ! ж : Ко -« ас Н Вані нс т ВЕН ХВ ме Н Н кі ! Н й В Я у : : и і і : М ий і : і НКУ - і :
р. чої їх че : ї ї 1 ов овва лин попе лох ппоо пово пово пава заввосоввв а пове пово одввас пово пово олова подо залі пиво пово пово ові паю паль май зве зо і пойвасовавх подано : і Ка У СД: ДИ не ее В В В ЗВ ВЕ НЕ В нн п КК вв п дв п А; «Фіг. Я ! жу ІЕЕ ї і гтдчарж зо нки Н і | Печемо зв Тер В Тс КЖмюЇ : як ; ої ек : пес СО : і Е фун ся Н ЗТ вч Н То зале УГ х : і : ще х чі че і : і нд і 3 й - - Й н і Ка Н хо и : кі : і Н і - СЯ МЕ МВ У ще ще КІС З Косе Ко ро І З БУ З КУ вон «фіг. 33
: . ! Е ге : і ще І ! Е г Н Я х х З В з З і и ; | ! ж : ГЖУ ї і | ; х КЗ Ж
Е. з : і : ! ї У Е; і і ! і х З : ї 13 : ї пох ї і і Н ї ж ШЕ я З НЕ ! ї ТЕ | й З ЕЗ . х іх і: се Кк х ї Я х, З КЕ ї БІ ЕЕ: ! Я що І Гая 14 й Г ; і Е що і Н ї ї З з Я ех | шк Мк І В КЕ хЕ ї К і У У Я Е І Е 1 У і ЕЕ ще че і ум я : ХО 1 ЕЕ Е є ік ; 3 ї | т і Е їі ї Е, / я Я х ЕЕ їх їх т х жк ч Б: з Ї ам» Ь На : ація Кк ен мно ин нка паса нин вн: оо заонви зоні повне зон понння поні он зав пал зно она хастс сви; пев паном ие зн в зн 5 к З Кл ся «нг; 46 . Биссрямоний НЕ Е : : Зормалюювтатня ему Пані , : 0000 бернавована ВАТА ДН рейки : МПочанк ВЕ подяк вннной йо ї ЖК й і сі дитя х їх і Те З нн іс Е : : ес клена з. ї : ї роза й х : Н схуит ник х Н «| Шу інтчразьняий кат мижЖ Е : Що. дет й Нармаліовання ТАЖ : За ан Її й К БУ яке, Е Маре Е ше Н Почати. КЕ ї ї І как ї ек сажі це 3 Е ки В їЩЖк НКИ Є Е : 7 З : Ух і І Б сх с км, «їх сну БУ УКХ, мам Вих; хх и зум: су Х Сай С нин сн Бонн Вон КВ нн ВВ нн КВ нн ВВ но он ВВ ВВЕ о ВН он ДО В В - В-ВО.
Фін. : зае ню І ї КЕ ; о о ЗК МИ і екстрену фунт у КО ККУ МУ АКК ІК Н ; Ши І хек в і Й т Н й мм пів нн ц : т Кі Н ЖІ сеучиоую СУД КО тСуЖНЬ ТОВ ЗУ ке НЕ чук : і
Е 5. Я ду Б І
1 . ж Е Н і - Е 3 ї ря Н ж Н ча ї Е - і З З Н БУ ГУ не о ЗЯ ве Б 9 ЖЖ хе б 5-5 ж З АЮ а ОЗ КО,
Фа. ЗК і о Ї ї І Її ї : і 1 і ї ЩІ Кі що г г щИ ОЗ і ЕН В Й і їй п 11 Я Ку Її Й Е У Ї й й ши ши з Е : Ї г У З х ї 1 я ше г г А у ще КЗ Е їй х Х х ! ! | й М і ! п Ті й ї У ; КІ й БУ Е і її Б її су і І
Ї т. Ї З М З й Є; шк ЛІ жк Ї и : ї їі А ши чі ил со овАКІЇ меня і Е Месники й з Ж х х ТК ! Мін я тата Фіг о Інбстальний ЗХ ОвлЖ Нермевозховавин іа що ТОЇ ; Тіоучатох ве НЕ одлеввюнф, Н її їх ко ще др тяя тя щ-ч : дини Кестризовий ЗО хо : ей Норманіезнання ка Дж х : : й ща шо пух у Н КЕ ще реа Н Пачанок ВЗ ; : де кт і ги зе ! ро ! ! і: Н ЕК ЕВВІ Я і КУ З св ВІК МЕ Я і К- Ж ! і я : и а нс нн т п пн и нн м п НО о А Кв В НН В в НА
Янг. Я Н пекан. Н . ! Рез Фь ву ми. син ван ово - ! Ше і й ! і То Сичйвь ла Кіецюок о ВАЄ К Е шк. ЗНМ х і ї Я Й Ко Ще ; ! о Н і че І в ї І ! ! ро В ЕК ПИ НИ п НН Н щ де ж зво зо ке Фо зв жо м м а де жо хе 3 мох
ФГ.
ск ов ко. Ж хх й в у В Я у і й І 3 З Х х , ; З Х Х З ї є. ї ШЕ х З БЕЗ: жа ШЕ її х ВЕ В З 8 З Ж: Х ті в ЕК Заай В ОМ «РУ й З г Я я Б 5 « 35 ЗВ х їх зв ЗВ ог с Шкала З тета ; биту Фі, й вок ому оА ї о де иа ЖК ВЕ КОН КО м ШИН софнехр фжжкфнинннння и ше аск ооорос ффе ИН сни що ст І ча Е
Ват. у Інтєзтжніннай ОКА дж ї Норманкованнк Я же В зфКуттов, Ха ОП АВ
53. я 5 Мао БЕ о Б Нб ж 6 05 же ЗО а о нг. Я пев сста» Й гад Стхиних БЕ : Кові а Бе: с ВН й Пн в КОНЯ ння пін с НИЙ й х х х п маних зл замов: хи: зно ПОН ЗОпо: АШОЄ вол оон зно ЗОШ пово: спри Мам: Зони оо марних нав: знання ЗАНОй ЗБ зн сис но: знання ев МНН. «пк хи: зано ЗМ Б Ех Як ще з іч ТВ ХЕ З рез. ро БК 28 З З Кох ео ай «рік. Я їх Се Тов дн дес тес Цю т вові, ЧОНЮХ З акеов СОЯ ТБ БЕ | міх с БЕ ше ШЕ Ж з й
1. ше Й ; орюдеиоя ди З че Б во е ш за в в т а «Я ПШітьова БВ ГБ). шим Янг, 35 же кох й | . у ху х З З ш 1 З ше її ше ше ши ши ши ше п нн а п ВЕ з їв з з т Шкала я тета шоу
«іг. 46
ПОД се БТ Васко я НИ НК оголення ! ВОК ВОЮ Б ж ШИ нен в дн» тес МНН В Е: с сс нов НИ 25 БЕЗ Е ес Е ІЗ Десни У ше З й т інтегральнияв Я ал Ї Ерокмалівнни си В В Тек зале о Вимарадюннй 0507 жДж Ви, ТИЖ І Т Корхвадкнмваний я іа Джі ї : Бозатаю МАО НК нн В НН Вони Б - ще З кжх МНЕ КЕ цк ХЕ ж З ВЕ Я І З. ех фіг. Я ЕВ СУКНЯ МО ще ; о Кф я БЕЗ «ЩО в : г «АН Я шо чо к Е-Я в ко на 35 в 6 56 а За 355 55 56 5 Є зі» ДЮ
Фіг. ЯК Ге нка ї соб, ее неи З десора; пеню о і. не Мики Х Васоро ме Нв З се. ща І " " зе ; ! Е КЕ УМ - сх ща й ж я : Я я хх Е Ки ре: КЗ вва. я ій ех - со Ж с нн м ; й хе М Ше ой й ши й Ж я один ди в ях ай сан ди х ех й: кн . 7 і й декану - Ї Ода ет жде Щі Й рок й жи -х і Щи шві лей он днк се ук кс -я ке шен За В ЕС к і з зе за ще я че За чЧиг. Я ї «ВЗ жав і З д З Ж шк 5 Кз х і: ж с: Ко Ж. сЗ щ У З У я хх с ее Ох З ж у «й ЖЕ с. З 3 гі і. чаї | ) ; Ко Х х я Я М х ох яч, босі з ою я, и Є у с с я ж хз у, я АК КК вв Я о КІ ТЕ В о Я леснтий СП КККААКЦКК КА ВАКККА АККТК КАК ДАКАКАКААР КА АТАК КАК А АКА АН Алла етно ММ и М ОН
З. Аля я Шкапа 2 тата 6.
фіг. 50 -е ЗО ВОХІНЧИ ші ТЕБЕ ВЕМЕАВОВ, ВДВ МЕ: пн тс вий ме х х . ше Іезсурачьнний КЕ мл Хкорхнизований чи же ЕІ - Й х ня те ї мк г ; Початок З М інтетралюційй АТ мих Ціх ще - Морква «КЛ бої под о Позитук МТ це ОД праце ду :Їцк и ва: вва ав нам звань зна ма: а М за аа ване за м а а з ве з ие а ие а ме з званих вн вн пекли: знинвис звллних вики: живлний БУ 5 що Ко З КЗ а НЕО З же -- ще 55 ОО я. ЗІ ра СОН ТЕ ВО ЗВ м о ження без ОКО СлУВІНЬ «В г Шо ВВЕ ОВ м : Мч я : х сосна пре но М КЕ ОК КК КН пов НІ с Ж Ж х : - 3 5 коеоооот рас фкнн есте уоссводіссссоутсссоесссседрес т ТКюодотреттооіооосе о рпсссседесес трест ссровесе дросодтюсюто дріт ресетооогхетоод ог росоч косо рогогодоогоо родові іек овен ОЗ БЕ Б Вк З ОВ З Во З ЗЕ ОО ве: ДЕ 5: З Зоя чик. 5 а В Й а а В ча . рен о о в п а о і и в и ВАВ чаї ; з Е Куехнзай ші 51 М | да з я ї дюни о нин ї - Меса Бо Коен ві а Й
С . ЗВ ше зо па ЯЯ р уневай Ка де т т-зй -і г і - й ! Яг в - г з ЕІ в ва я я ПьоваВа КИ до «Фіг. 5 ле з 3 КЕ їх ск ЕНН : су :
й К.
НЕ . як З КЗ Ж х «кю х х й ще Е! я Е и ме ії і ; Ї г о орхннннй нні ереже соки пан МВ, Зеновій Я бейенвовіВ оф он вс онвка
Ко. МК З ж не и зи З: ї Е У нин жк ' ск титр мн й Я Фіз с Й Ви десни | й п, шия с бВиеграньник «ик зу рок я с В вон ЗХ Я КА ) інтен раниний Мк МОЖ, о порменімменнй роти «г і нормаюзованнй чани шо Мама й реком З Тх й З ї . нн а ан пренрненосннннркнренрекокіросннср кінні стрикоснронетреннофн фено
Фіг. 55 жа ФЕВ Ще хх | ріікні йо Сунь «В З с ЧАК хе вах Ве езаав Ко Чен 7 ЖЕ ВК ЗМЯОК, ЯМ МЕ 0 ефеокннккюнннннннннги вед Дн юс дути донна онко ах х нена оДеЕ ВВЕ ефе ніжжржжжжжжеіжжжн рн жфін кож жжтжжллжлдуютт тля літ ж жітті кірсн нт жжжжр ж таж ля тя фо тт річок ж ж ж тт тт че феод ее іт січе фечіче ее с оче о річічі іні у; Енн прут жін жі ж ж жж ж жржжжи т ннннрі но нж'ж жу ж ж ж ж ж т ж'ж ля у ся лижжжя сек жрнжжюююжжжя ня . сп жжя є зі є
Фіг. 26 ще оо же й Й це Кос . я Ка ї ернвннн йо Шон х ; с й судив ще с, ; й знай о дманя КО в ання
Ек . дя ння зв ще Б ж рдяннВ незнаний неснннй Ж : ве с лиш кдд Ко і і; ен Ши Ж ! Мей дення з Ї Я дах І
Ка . га Керн т вж Я ЗАЙ Я й лк щи з КЗ я да яв я в я я ж
ВЕ. о. л-- МВЩБОВВ ВИ (35)
Фр. 57 я: ї ОО ; вай - Мао Її Ко х. х ва З ; ї В КЗ аа . ! ; ще у о 0 ь у 5 в щх у з З КК: Во МВ х Я В ї 5 і В ке х гу собккхки Ми оловом х НН м НИ Є я мах» ЗВ Уже АК ні пана бо Кз ВЕ Ко во в с ще «Фіг. 58 усу. ВАМ, ХУ о шт ІБ КЕКВ Ше ТС ДЕ-ЯЕ КО, ВДВІМг | нн : й соки йх їз Й Канн по ШИ Ричае и ецайфне фогуальний 38 ша НЕ, г. Нореавлрнненв а ді М с Початок НАЗЖЕ Й 4 ж Тк ож Виерраляний -Б94Х мдж і Нермацізоважня «тт дж ві Е Гіззахнх ЗОВ М ши . г зх буд си паї ! фЗнустирУН 0 ОО В «ле КУ ДІВ вени СЯ Й - я е -5т хо В Мова навана й УА Джої . ; Р Пюечжрок ле т х З і їнк звях о х їх БЕ я МЕ 5 СЕ З ВИС З В М З ВИЗ ВЕ С ЗИ С ВМ З З ЗМК С
«мк. ЗУ ТА СОЯ М цу ! Кокфндтттттнні «ех Б) КУ я м З - Куніч КУМ Що я Б ду ОВ, У ! ша т са ПИ, і Шо ос они зн Зно оно зро и зими: іо зро оо зовн оороле пив пвовки пана он кон зе пен ин пн вне нс пек нини вівся зно ин Кз роз г вк жяко ще ще шк 5 о 5 3 жо ее
Чнр. 50
Кі 1лесАВНКя сор че Оки т десоюю. сехйіним Х ож. чеїдаки 5 деоорв. чес цівка З сор я і и - Я | | дня й г. у ден /4 і ї ї ве г
- . й ши й : М ким х є і ще Й ння ке ж: й сив Е Й ше Ай «ки Е
6. З Є и й : ще Я як ий . Ж : й й р І діди З ї й . в званий о . г З КО во Ко вої ЕС КЗЗ ЕОЗЗ Кі з Гн ня ня НИ Як нй І Ш Тазове ВВ Не Ак Ся ух пня ж ж ж жу
Фіг. бі ---е х З щх Х х ща. ї І ЕЕ
Ко. ї -о ! ек ЯК К: й й Ж Х Бо 3 з щу б. 8 ішчерральний ММК млЖж Нут лізова У Джі тЕКНЖ ЗОВ ЯКИ х їнк мае в М о п ово мая 7 М Кк ша: "а ЧИЯ її І й й 1 фік тралянив ТЗ м Бесерильний М Мк ї і Ва норма евовакн нку Норевизнвання «133 Се Ікеа зл Цечеок Та ї ік жа ТЕ нед А ! і Хе НН ВВ Ї ї КЕКВ ІН ВЕ ї гео я щ ЗЕ МЕ Ко 15 ЗЕ а я а Ех 2 о ще Є сг. Ва ВАК ЗТ. пи ен й ВІКНО ЗАМ ме іа ї й х ск ї - бої чЕ 2 жк ! ль Кгтулитв: ВКуЖЖАЄ ; ру, Ко о беж, ооо Шан НН и я необ 1 «ЧЕ хі : кох у о х ш | вин хі Ше кої : Б Шо х 7 й б х х а на іа нн вне кв зна нок о в кет но ен кое ек: кни вини кине ик піні мох зро них ин кових вив: ки зі о ан ро ро І З М У ща ЖЕ Ви КК й В й ЗЕ КУ БО
«нг. 4 8 зр І З ОБО ееріних ї пове. «анНки хорі, Я іінка Є пера ен З коро. і В п о дію ре я сем з ми й дак ду всю ккт зебр рення і о слінкекнфф ктів куки Те КУ рн май Да зані Я повне фднуконс фе В док а сих . ік нн . Ї нет їй і о дек Бо Й гуд вай що мВ . БО З й Її ій;
; г. й Ка 3 ГЯ Її : Ей Я Я я Кс щк ЕС р ща вся ще Б зе ж Ї -ч яхолких ТЕ Що рявОовБІ В у «Фіг, 05 Ех
Фозма 7 шин Я Форма форт З форма З | ваш Я | р ма 11 : о ве сне Мета Форма ВОЗ рон сн нен: "еВ СКИЦННИ Форма б ЖТУУ У рома Я «Ве на форми Форма 5 Форма й
Фіг. 66
UAA201707489A 2014-12-18 2015-12-17 Тверді форми конденсованих гетероароматичних піролідинонів UA120632C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462093564P 2014-12-18 2014-12-18
US201562115223P 2015-02-12 2015-02-12
US201562180222P 2015-06-16 2015-06-16
PCT/IB2015/002489 WO2016097862A2 (en) 2014-12-18 2015-12-17 Solid state forms of fused heteroaromatic pyrrolidinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120632C2 true UA120632C2 (uk) 2020-01-10

Family

ID=55299676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201707489A UA120632C2 (uk) 2014-12-18 2015-12-17 Тверді форми конденсованих гетероароматичних піролідинонів

Country Status (29)

Country Link
US (3) US10676473B2 (uk)
EP (2) EP3677582B1 (uk)
JP (3) JP6778195B2 (uk)
KR (1) KR102037502B1 (uk)
CN (1) CN107108609B (uk)
AU (1) AU2015365580B2 (uk)
BR (1) BR112017013149B1 (uk)
CA (1) CA2970864C (uk)
CL (1) CL2017001561A1 (uk)
CO (1) CO2017005910A2 (uk)
CR (1) CR20170249A (uk)
DK (1) DK3233857T3 (uk)
DO (1) DOP2017000130A (uk)
EA (1) EA032291B1 (uk)
EC (1) ECSP17038100A (uk)
ES (1) ES2788454T3 (uk)
GE (1) GEP20197050B (uk)
HK (1) HK1243406A1 (uk)
IL (1) IL252941B (uk)
MX (1) MX2017007162A (uk)
NZ (1) NZ732371A (uk)
PE (1) PE20171179A1 (uk)
PH (1) PH12017501123A1 (uk)
PL (1) PL3233857T3 (uk)
SG (1) SG11201701911QA (uk)
TN (1) TN2017000080A1 (uk)
UA (1) UA120632C2 (uk)
WO (1) WO2016097862A2 (uk)
ZA (1) ZA201701800B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102037502B1 (ko) * 2014-12-18 2019-10-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 고체 상태 형태의 융합된 헤테로아로마틱 피롤리디논
US20190231757A1 (en) * 2016-07-13 2019-08-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of spleen tyrosine kinase inhibitors and other therapeutic agents
BR112020007679A2 (pt) 2017-10-19 2020-10-20 Bayer Animal Health Gmbh uso de pirrolidonas heteroaromáticas fundidas para tratamento e prevenção de doenças em animais.
WO2019088039A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of acute myeloid leukemia
JP7472138B2 (ja) * 2018-12-14 2024-04-22 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド Ｓｙｋ阻害剤の塩及びその結晶形
KR20210125519A (ko) 2019-02-07 2021-10-18 얀센 바이오테크 인코포레이티드 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제
TW202104207A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
US20240158414A1 (en) 2019-10-10 2024-05-16 Janssen Biotech, Inc. Bi-aryl dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2022074534A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Janssen Biotech, Inc. Combinations of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors and hypomethylating agents
WO2022127753A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 山东轩竹医药科技有限公司 稠环类AhR抑制剂
WO2022237720A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapies
PE20240588A1 (es) 2021-05-11 2024-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Terapias de combinacion
WO2024114666A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising a menin-mll inhibitor and a bcl-2 inhibitor
WO2024114664A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising a menin-mll inhibitor and at least one other therapeutic agent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2633035C (en) * 2005-12-15 2016-05-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
EP3825316A1 (en) 2009-12-23 2021-05-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors
WO2012177714A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
TW201625263A (zh) * 2014-09-24 2016-07-16 千禧製藥公司 利用ＰＩ３Ｋα抑制劑與紫杉烷之組合治療
KR102037502B1 (ko) * 2014-12-18 2019-10-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 고체 상태 형태의 융합된 헤테로아로마틱 피롤리디논

Also Published As

Publication number Publication date
US20160176869A1 (en) 2016-06-23
CL2017001561A1 (es) 2018-01-12
KR102037502B1 (ko) 2019-10-28
PE20171179A1 (es) 2017-08-22
JP2017537969A (ja) 2017-12-21
EA032291B1 (ru) 2019-05-31
WO2016097862A2 (en) 2016-06-23
SG11201701911QA (en) 2017-04-27
US20230348461A1 (en) 2023-11-02
JP6778195B2 (ja) 2020-10-28
KR20170095374A (ko) 2017-08-22
EP3677582B1 (en) 2023-01-25
US10676473B2 (en) 2020-06-09
CN107108609A (zh) 2017-08-29
US11352355B2 (en) 2022-06-07
IL252941A0 (en) 2017-08-31
TN2017000080A1 (en) 2018-07-04
GEP20197050B (en) 2019-12-10
ECSP17038100A (es) 2017-12-01
DOP2017000130A (es) 2017-07-15
PH12017501123A1 (en) 2017-11-27
PL3233857T3 (pl) 2020-07-27
AU2015365580A1 (en) 2017-07-06
CO2017005910A2 (es) 2017-10-20
EA201791369A1 (ru) 2017-10-31
MX2017007162A (es) 2017-08-28
CR20170249A (es) 2017-09-25
CA2970864A1 (en) 2016-06-23
NZ732371A (en) 2023-04-28
WO2016097862A3 (en) 2016-08-11
CN107108609B (zh) 2020-02-18
US20200339573A1 (en) 2020-10-29
EP3233857B1 (en) 2020-03-11
BR112017013149A2 (pt) 2018-04-10
ZA201701800B (en) 2020-05-27
ES2788454T3 (es) 2020-10-21
CA2970864C (en) 2020-04-14
BR112017013149B1 (pt) 2022-10-11
JP6974534B2 (ja) 2021-12-01
JP2022017477A (ja) 2022-01-25
HK1243406A1 (zh) 2018-07-13
AU2015365580B2 (en) 2020-04-02
EP3677582A1 (en) 2020-07-08
IL252941B (en) 2020-11-30
EP3233857A2 (en) 2017-10-25
JP2020143081A (ja) 2020-09-10
DK3233857T3 (da) 2020-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120632C2 (uk) Тверді форми конденсованих гетероароматичних піролідинонів
AU2020200692C1 (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators
ES2704525T3 (es) Derivados de naftiridina como antagonistas de integrina AlfaVBeta6 para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades fibróticas
ES2690748T3 (es) Derivados de naftiridina como antagonistas de integrina alfa v beta 6 para el tratamiento de enfermedades fibróticas entre otras
AU2020385113A1 (en) Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
JP2018529682A (ja) イソキノリノン誘導体の固体形態、それを製造する方法、それを含む組成物、及びそれを使用する方法
CA2983414A1 (en) Novel compounds
EA011399B1 (ru) Трициклические соединения - ингибиторы интегразы вич, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способы их использования в лечении болезней
CA3122872A1 (en) Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
CA3224105A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound, and preparation method therefor, intermediate thereof, and application thereof
KR20200050963A (ko) 치환된 이미다조퀴놀린
KR20200050964A (ko) Tlr7의 효능제로서의 치환된 이미다조퀴놀린
WO2019126505A1 (en) 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
CN110896636B (zh) 抑制mps1激酶的化合物的盐、其制备以及包含它的制剂