KR20200050963A - 치환된 이미다조퀴놀린 - Google Patents

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KR20200050963A
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크리스토프 헨리
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비온테크 에스이
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Abstract

본 발명은 이미다조퀴놀린 유도체 및 이미다조퀴놀린 유도체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이미다조퀴놀린 유도체는 톨-유사 수용체 효능제, 특히 TLR7의 효능제로서 유용하고, 특정 사이토카인의 유도를 촉진한다.

Description

치환된 이미다조퀴놀린
본 발명은 이미다조퀴놀린 유도체 및 이미다조퀴놀린 유도체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이미다조퀴놀린 유도체는 톨(toll)-유사 수용체 효능제, 특히 TLR7의 효능제로서 유용하고, 특정 사이토카인의 유도를 촉진한다.
현재 서로 다른 특이성을 가진 13가지 수용체(이들 중 11가지가 인간에서 발견됨)의 유전자 패밀리를 포함하는 톨-유사 수용체(TLR)는, 다양한 감염(세균, 바이러스, 진균)에 대한 방어를 위해 진화된 세포의 병원체 패턴 인식 시스템의 일부이다. TLR의 활성화는 사이토카인 반응, 예를 들어, 인터페론의 방출 및 특정 면역 세포의 활성화를 가져온다. 조직에서의 선택된 TLR의 기능적 발현은 매우 다르다. 수용체의 일부는 세포 표면에 위치하는데, 예컨대 (대장균 지질다당류 LPS에 의해 자극되는) TLR4는, 예를 들어, 상피 세포에 존재하고, TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 특정 면역 세포 내의 엔도좀 막에 위치한다. 후자는 모두 핵산에 의해 활성화되지만, 그들의 다양한 유형을 인식한다. 예를 들어, TLR9는 CpG 하위서열(subsequence)을 함유하는 단일 가닥 DNA에 의해 활성화되고, TLR7 및 8은 단일 가닥 RNA에 의해 활성화되고, TLR3는 이중 가닥 RNA에 의해 활성화된다.
몇몇 소분자(SMOL) TLR7 또는 TLR8 효능제가 확인되었다. 그러한 효능제는 퓨린-유사 분자, 예컨대 7-티아-8-옥소구아노신(TOG, 이사토리빈(isatoribine)) 또는 이미퀴모드(imiquimod)와 같은 이미다조퀴놀린계 화합물로 그룹화될 수 있다. 이미퀴모드는, (Aldara에 의해) 5% 크림으로 판매되는, 지금까지 유일하게 승인된 확정적 TLR7 효능제이다. 이미퀴모드는 세계적으로 가장 빈번한 암인 표면 기저 세포 암종의 대략 80%의 5년 제거율을 가져온다. 이미퀴모드는 TLR7을 활성화한다. TLR7의 기능적 발현은 특정 면역 세포에 제한되는 것으로 보이는데, 즉, 인간에서 형질세포양 수지상 세포, B-세포 및 아마도 호산구는 TLR7 효능제에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있다.
수년 전부터, 암 치료를 위해 TLR7, TLR8 또는 TLR9 효능제에 의해 유도된 강한 면역 활성화를 이용하려는 맹렬한 노력이 세계적으로 진행 중에 있다. 그러나 암 면역요법은 오랜 실패의 역사를 겪어왔다. 그럼에도 불구하고, 최근, 암 면역 감시 및 면역 세포의 하위집합의 기능에 대한 지식이 급격히 증진되었다. TLR7, TLR8 또는 TLR9 효능제는 암 단일 요법 또는 병용 요법을 위해, 또는 백신 애쥬번트로서 임상 개발 중에 있다.
암 면역요법을 위한 TLR 효능제 접근법은 예를 들어 사이토카인, 인터페론 또는 1가 백신 접종을 이용한 초기 노력과는 다르다. TLR 효능제 매개 면역 활성화는 특정 면역 세포(1차적으로 수지상 세포 및 B-세포, 이어서 다른 세포)를 통해 다면발현적이며, 이는 선천성 및 적응성 면역 반응을 발생시킨다. 더욱이, 하나의 인터페론만이 유도되는 것이 아니라 오히려 많은 다른 아이소형(isoform)이 함께 유도되고, 타입 I(알파, 베타)뿐만 아니라 (간접적으로) 타입 II(감마, NK 세포)도 유도된다. 적어도 국소 적용의 경우, Aldara는 주목할 만한 개념 증명(proof-of-concept)을 내놓았다. 이는 항원이 종양에 의해서 방출된다는 것과 면역 요법이 원칙적으로 그리고 심지어 단일요법으로 암 적응증에 효과적일 수 있음을 증명한다. 그럼에도 불구하고, 전신 투여 경로의 경우, 임상 POC가 TLR7 효능제에 대해 미결정된 상태이다. 진행된 암 및 전신 적용(특히 s.c. 또는 i.v. 투여 경로)의 경우, 그러한 TLR 효능제가 다른 치료적 개입과 조합하여 더 강한 효능, 즉, 상승적 효능을 제공할 수 있음이 명확한 것으로 보인다.
초기 단계의 암의 경우, 상황이 다를 수 있다. 종양 전이는, 대체로 전이가 이미 발생했을 때 종양이 너무 늦게 검출되기 때문에, 환자에 있어서 종양 발달의 심각한 양상이다. 확립된 종양 요법은 주로 치료 범위가 다소 협소한 세포독성 약물을 포함한다. 따라서, 전이 확산의 억제가 여전히 가능할 수 있을 때인 초기 종양 단계에서의 치료의 경우, 우수한 내약성 및 안전성을 갖는 새로운 요법에 대한 요구가 크다.
면역계의 활성화, 특히 톨-유사 수용체(TLR) 신호전달의 활성화는 새로운 유망한 접근법을 제공한다. H2006 또는 H1826과 같은 TLR9 효능성 CpG-ODN, 및 구아노신 유도체인 이사토리빈 또는 이미퀴모드 유도체과 같은 TLR7 효능제가 뮤린 렌카(Renca) 폐 전이 모델에서 시험되었다. 시험된 모든 분자는 우수한 내약성을 보이며 폐 전이의 출현을 사실상 완전히 억제하였다. 이는 암 전이의 억제를 위한 그러한 분자의 임상 개발에 대한 설득력 있는 근거를 제공하며, 그러한 약물의 전신 적용의 가능성을 암시한다. 그러나, SMOL 타입 TLR7 효능제는, 핵산 타입 TLR9 효능제와 비교한 경우, 확립되고 비용 효과적인 합성의 이점을 가지며, 국소 적용에 매우 적합하다.
US-B-6,573,273에는 우레아, 티오우레아, 아실우레아, 설포닐우레아 또는 카르바메이트 작용기를 함유하는 이미다조퀴놀린 및 테트라하이드로이미다조퀴놀린 화합물이 기재되어 있다. 상기 화합물은 면역조절제로서 유용한 것으로 언급되어 있다.
US-B-6,677,349에는 1-위치에 설폰아미드 작용기를 함유하는 이미다조퀴놀린 및 테트라하이드로이미다조퀴놀린 화합물이 기재되어 있다. 상기 화합물은 면역 조절제로서 유용한 것으로 언급되어 있다.
US-A-2003/0144283 및 WO-A-00/76505에는 1-위치에 아미드 작용기를 함유하는 이미다조퀴놀린 및 테트라하이드로이미다조퀴놀린 화합물이 기재되어 있다. 상기 화합물은 면역조절제로서 유용한 것으로 언급되어 있다.
WO-A-2005/051324에는 1-위치에서 옥심 또는 특별한 N-옥사이드 작용기로 치환된 이미다조퀴놀린, 피리딘 및 나프티리딘 고리 시스템이 기재되어 있다. 상기 화합물은 면역조절제로서 유용한 것으로 언급되어 있다.
WO-A-2009/118296에는 이미다조퀴놀린 화합물이 기재되어 있다. 화합물은 톨-유사 수용체 효능제/TLR7 활성화제로서 기재되어 있다.
본 발명은, 하기에 추가로 기재된 바와 같은, 특정한 구체적인 치환기를 갖는 이미다조퀴놀린-4-아민 화합물, 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 및 염을 제공한다. 상기 화합물은 TLR7에 대한 효능제 또는 활성화제이며, 사이토카인 유도 화합물로서 기능할 수 있다. 상기 화합물은 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3 및 n은 하기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 이하 본원에 추가로 상세히 설명되는 바와 같은, 특정한 화학식 I의 화합물, 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 이하 본원에 추가로 상세히 설명되는 바와 같은, 특정한 의학 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 방법은 화학식 I의 화합물, 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 이하 본원에 추가로 상세히 설명되는 바와 같은, 특정한 의학 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 이하 본원에 추가로 상세히 설명되는 바와 같은, 의약으로서 사용하기 위한, 특히 특정한 의학 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어 TLR7 활성화제로서 유용하다.
이하 더 상세히 설명되는 화학식 I의 이미다조퀴놀린 유도체, 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염은 특히 효과적인 TLR7 효능제이며, 놀랍고 특히 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 -H, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-6-알킬티오, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-2-알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-6-알킬티오, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C6-10-아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-2-알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 C1-4-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 -CO-R5, -CONH-R5 및 -COO-R5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 테트라하이드로피란-4-일이며, 이는 C1-4-알킬, -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 각각 독립적으로 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 3 내지 6의 정수이고;
R5는 -H, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-6-알킬티오, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C6-10-아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-6-알킬티오, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C6-10-아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 C1-4-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 특정 구현예들에서, R1은 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 더욱 특히 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, 또는 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
더욱더 특히, R1은 에틸, 메틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 및 에틸아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 훨씬 더 특히 이들 각각은 치환되지 않는다.
훨씬 더 특히, R1은 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 및 에틸아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 훨씬 더 특히 이들 각각은 치환되지 않는다.
훨씬 더 특히, R1은 에틸, 메톡시에틸, 및 에틸아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 훨씬 더 특히 이들 각각은 치환되지 않는다.
훨씬 더 특히, R1은 치환되지 않은 메톡시에틸이다.
또한 훨씬 더 특히, R1은 치환되지 않은 에틸아미노메틸이다.
본 발명의 특정 구현예들에서, R2는 -CO-R5 및 -CONH-R5로 이루어진 군, 더욱 특히 -CO-R5로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예들에서, R3은 치환되지 않은 테트라하이드로피란-4-일이다.
본 발명의 특정 구현예들에서, R4는 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 군, 더욱 특히 H로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예들에서, n은 4이다.
본 발명의 특정 구현예들에서, R5는 H, C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C5-6-사이클로알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군, 더욱 특히 H, C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 페닐, 및 C5-6-사이클로알킬로 이루어진 군, 더욱더 특히 H, C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C5-6-사이클로알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱더 특히 메틸, -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
더욱 특히, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군, 더욱더 특히 H, 메틸 또는 에틸, 훨씬 더 특히 H 또는 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예들에서, R2는 -CO-R5이며, R5는 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-4-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특히 R5는 C1-4-알킬이고, 상기 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱더 특히 메틸, -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, R2는 CO-R5이며, R5는 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-4-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특히 R5는 C1-4-알킬이고, 상기 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 치환되지 않는다.
본 발명의 특정 구현예들에서, R2는 -CONH-R5이며, R5는 H, C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱더 특히 메틸, -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, R2는 -CONH-R5이며, R5는 H, C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 치환되지 않는다.
일 구현예에서, R2는 -CONH2, -CO-Me, -COOMe, 또는 -COOH, 특히 -CONH2, -CO-Me, 또는 -COOMe, 더욱 특히 -CONH2 또는 -CO-Me이다.
본 발명의 특정 구현예들에서, R1은 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, 또는 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; R2는 -CO-R5이며, R5은 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-4-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특히 R5는 C1-4-알킬이고, 상기 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱더 특히 메틸, -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, R2는 CO-R5이며, R5는 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-4-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특히 R5는 C1-4-알킬이고, 상기 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 치환되지 않는다. 이들 구현예에서, R3은 치환되지 않은 테트라하이드로피란-4-일이고/이거나 n은 4인 것이 바람직하다.
본 발명의 특정 구현예들에서, R1은 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, 또는 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; R2는 -CONH-R5이며, 상기 R5은 H, C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱 특히 C1-2-알킬, -OH, 할로겐, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe, 및 -CN으로 이루어진 군, 더욱더 특히 메틸, -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, R2는 -CONH-R5이며, 상기 R5는 H, C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군, 더욱 특히 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 치환되지 않는다. 이들 구현예에서, R3은 치환되지 않은 테트라하이드로피란-4-일이고/이거나 n은 4인 것이 바람직하다.
하기 정의는 본 발명와 관련하여 사용되는 특정 용어를 추가로 정의하기 위한 것이다. 본원에서 사용된 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그 용어는 불명료한 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 그러한 용어는 본 발명이 지향하는 기술 분야, 특히 유기 화학, 약학 및 의학 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 그들의 의미에 따라 해석되어야 한다.
용어 "테트라하이드로피란-4-일"은 하기 화학식의 기를 지칭하며, 여기서 중단된 결합은 중심 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
Figure pct00003
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬" 및 접두사 "알크"는 직쇄 및 분지쇄 기를 모두 포함하고, 각각의 알칸, 알켄 및 알킨 기를 포함한다. 알켄 및 알킨 기는 단일 탄소 단위로만 이루어질 수 없고, 그러한 존재하지 않는 기는 본 발명에 포함되지 않음이 명백한데; 그에 따라, 그리고 논리적으로, C1-x-알킬(여기서 x는 각각의 문맥에서 특정된 정수임)과 같은 용어는 각각의 C1-x-알카닐, C2-x-알케닐 및 C2-x-알키닐을 포함한다. 특정 알킬 기는 총 5개 이하, 특히 4개 이하, 더욱 특히 3개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 구현예들에서, 알킬 기는 -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, 및 -C2H4-C≡C-C2H5로 이루어진 군, 더욱더 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군, 훨씬 더 특히 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군, 훨씬 더 특히 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용어 "알킬"은 단지 알카닐 기(즉, 알케닐 및 알키닐 기를 제외함), 특히 상기 나타낸 알카닐 기(즉, -CH3, -C2H5, -C3H7 등)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 앞서 언급된 모든 알킬 기는 본 발명의 구현예들에서 상세히 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환되는데, 즉, 하나 이상의 수소 원자가 상기 각각의 구현예에서 특정된 바와 같은 치환기에 의해 선택적으로 대체된다. 각별히 특히, 달리 명시되지 않는 한, 상기 알킬 기는 치환되지 않는다.
알킬 기의 특정 형태는 할로알킬 기이며, 이는, 탄화수소 쇄 상의 수소 원자들 중 하나 이상, 특히 적어도 절반, 더욱 특히 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 할로알킬 기는 특히 -C(R7)3, -CH2-C(R7)3, -C(R7)2-CH3, -C(R7)2-C(R7)3, -C(R7)2-CH(R7)2, -CH2-CH(R7)2, -CH(R7)-C(R7)3, -CH(R7)-CH3, 및 -C2H4-C(R7)3으로 이루어진 군, 더욱 특히 -C(R7)3으로부터 선택되며, 상기 R7은 할로겐, 특히 F를 나타낸다. 더욱 특히, 할로알킬은 -CF3, -CHF2, -CH2CF3, 및 -CF2Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱더 특히 할로알킬은 -CF3이다.
또한, 용어 "알키닐"은 특히 적어도 2개의 탄소 원자를 갖고 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 치환된 알키닐은 상기 정의된 바와 같다. 용어 "알케닐"은 특히 적어도 2개의 탄소 원자를 갖고 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 기는 특히, 하나 이상의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자로 대체된, 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 나타내며, 모노사이클릭 헤테로아릴의 경우, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 선택적으로 융합될 수 있고, 헤테로아릴 기의 총 고리 원자 수는 5개 내지 10개, 더욱 특히 5개 또는 6개이다. 중심 모이어티에 대한 상기 헤테로아릴 기의 부착점은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리 시스템 또는 선택적으로 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 위치할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 티아디아졸, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈옥사졸-4-일, 벤즈옥사졸-5-일, 벤즈이속사졸-3-일, 벤즈이속사졸-4-일, 벤즈이속사졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 벤즈이소티아졸-3-일, 벤즈이소티아졸-4-일, 벤즈이소티아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 벤즈이미다졸-4-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리드-5-일, 피리드-6-일, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2, 4-트리아졸-5-일, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 아크리딜, 페나지닐, 카르바졸릴, 페녹사지닐, 인돌리진, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌일, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴, 1-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조푸라잔, 벤조티오푸라잔, 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일, 벤조트리아졸-7-일, 벤조트리아진, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 신놀린, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 티아테트라아자인덴, 티아트리아자인덴, 이소티아졸로피라진, 6-피리미디닐, 2,4-디메톡시-6-피리미디닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 테트라졸, 테트라하이드로-티에노[3,4-d]이미다졸-2-온, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, 이소티아졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피라진, 트리아졸로피리미딘, 또는 트리아졸로피리다진이 있다. 달리 명시되지 않는 한, 앞서 언급된 헤테로아릴 기는 모두 본 발명의 구현예들에서 상세히 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환되는데, 즉, 하나 이상의 수소 원자가 상기 각각의 구현예에서 특정된 바와 같은 치환기에 의해 선택적으로 대체된다. 각별히 특히, 상기 헤테로아릴 기는 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 사이클로알킬 기는 특히, 고리 중 하나는 페닐 고리, 예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌인 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하는, 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 상기 사이클로알킬은 특히 모노사이클릭이다. 상기 사이클로알킬은 특히 완전 포화된다. 상기 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 특히 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 더욱더 특히, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 1-노르보르닐, 2-노르보르닐, 7-노르보르닐, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로인데닐, 1,6-디하이드로펜탈레닐, 1,6a-디하이드로펜탈레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 훨씬 더 특히 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 아다만틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 달리 명시되지 않는 한, 앞서 언급된 사이클로알킬 기는 모두 본 발명의 구현예들에서 상세히 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환되는데, 즉, 하나 이상의 수소 원자가 상기 각각의 구현예에서 특정된 바와 같은 치환기에 의해 선택적으로 대체된다. 각별히 특히, 달리 명시되지 않는 한 상기 사이클로알킬 기는 치환되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 헤테로사이클로알킬 기는 특히, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자로 대체된, 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 완전 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 상기 헤테로사이클로알킬은 특히 임의의 방향족 고리를 포함하지 않는다. 상기 헤테로사이클로알킬은 특히 모노사이클릭이다. 상기 헤테로사이클로알킬은 특히 완전 포화된다. 상기 헤테로사이클로알킬은 특히 총 4개 내지 10개의 고리 원자, 더욱 특히 총 5개 내지 10개의 고리 원자, 더욱더 특히 총 5개 내지 7개의 고리 원자, 훨씬 더 특히 총 5개 또는 6개의 고리 원자를 포함한다. 더욱더 특히, 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 이속사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티오푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특히 모르폴리닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 달리 명시되지 않는 한, 앞서 언급된 헤테로사이클로알킬 기는 모두 본 발명의 구현예들에서 상세히 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환되는데, 즉, 하나 이상의 수소 원자가 상기 각각의 구현예에서 특정된 바와 같은 치환기에 의해 선택적으로 대체된다. 각별히 특히, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 할로 또는 할로겐 기는 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소 또는 불소를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, 알콕시 기는 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 O-알킬 기를 나타낸다. 알콕시 기는 특히 메톡시,에톡시 및 프로폭시로 이루어진 군, 더욱 특히 메톡시로부터 선택된다. 상기 언급된 알콕시 기는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 알킬티오 기는 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -S-알킬 기, 특히 메틸티오를 나타낸다. 상기 언급된 알킬티오 기는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 알콕시알킬 기는 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 O-알킬 기를 나타내며, 특히 메톡시에틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 프로폭시메틸 및 메톡시프로필로 이루어진 군, 더욱 특히 메톡시에틸로부터 선택된다. 상기 언급된 알콕시알킬 기는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 알킬티오알킬 기는, 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은, S-알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 특히 메틸티오에틸, 에틸티오메틸, 메틸티오메틸, 프로필티오메틸 및 메틸티오프로필로 이루어진 군, 더욱 특히 메틸티오에틸로부터 선택된다. 상기 언급된 알킬티오알킬 기는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 알킬아미노알킬 기는, 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은, NH-알킬 기 또는 N-디알킬 기에 연결된 알킬 기를 나타내며, 특히 메틸아미노에틸, 에틸아미노메틸, 메틸아미노메틸, 프로필아미노메틸 및 메틸아미노프로필로 이루어진 군, 더욱 특히 에틸아미노메틸로부터 선택된다. 상기 언급된 알킬아미노알킬 기는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 아릴 기는 특히 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 나타내며, 아릴 기의 총 고리 원자 수는 6개 내지 10개, 특히 6개이다. 아릴 기의 예로는 페닐 및 나프틸, 더욱 특히 페닐이 있다. 달리 명시되지 않는 한, 앞서 언급된 아릴 기는 모두 본 발명의 구현예들에서 상세히 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환되는데, 즉, 하나 이상의 수소 원자가 상기 각각의 구현예에서 특정된 바와 같은 치환기에 의해 선택적으로 대체된다. 각별히 특히, 달리 명시되지 않는 한 상기 아릴 기는 치환되지 않는다.
흔히 아르알킬 기로도 알려져 있는 아릴알킬 기는 특히 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 예시적인 아릴알킬 기는 스티릴, 벤질, 페닐에틸, 1-(나프탈렌-2-일)에틸을 포함하고, 특히 아릴알킬 기는 스티릴 또는 벤질, 더욱 특히 벤질이다. 상기 앞서 언급된 아릴알킬 기는 아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이, 특히 그의 아릴 부분에서, 선택적으로 치환된다.
"알킬", "아릴", "아릴알킬", "헤테로사이클로알킬", "사이클로알킬", "헤테로아릴", "알콕시", "알킬티오", "알콕시알킬", "알킬티오알킬", "알킬아미노알킬" 등에 대한 정의는 또한, 이것이 적용 가능한 한, 본 발명의 구현예들에 특정된 바와 같은 상기 기의 특정 구성원을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "알킬"에 대한 정의는 또한, 이것이 적용 가능한 한, 상기 기의 구성원, 예컨대 "C1-6-알킬", "C1-4-알킬", "C1-2-알킬", 메틸, 에틸 등을 지칭한다. 이는, 예를 들어, "알킬"이 "알카닐", "알케닐" 및 "알키닐"을 포함한다는 정의가 "C1-2-알킬"에 준용되어, C1-2-알킬이 결과적으로 메틸, 에틸, 에테닐 및 에티닐을 포함한다는 것을 의미한다.
예를 들어 "헤테로아릴", "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"과 관련하여, 본원에 정의된 바와 같은 질소 헤테로 원자(N)는, 특히 안정성 및/또는 화학 원자가 규칙의 관점에서 화학적으로 가능한 경우, N-옥사이드를 포함할 수 있다.
예를 들어 "헤테로아릴", "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"과 관련하여, 본원에 정의된 바와 같은 황 헤테로 원자(S)는, 특히 안정성 및/또는 화학 원자가 규칙의 관점에서 화학적으로 가능한 경우, 산화황 및/또는 이산화황을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 치환된" 또는 "~에 의해 치환된"은 화학 기 또는 엔티티(entity)의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 연결된 하나 이상의 수소 원자가 각각 치환기로 교체됨을 의미하는데; 예를 들어, 치환된 아릴은, 페닐 기의 4-위치에서 H-원자가 하이드록실 기로 교체된, 4-하이드록시페닐을 포함한다. 대체될 상기 수소 원자(들)은 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 부착되어 있을 수 있고, 예를 들어 -NH- 기와 같은 특정 화학식으로 명시적으로 제시될 수 있거나, 예를 들어 탄화수소를 기호로 나타내기 위해 일반적으로 사용되는, 예를 들어 전형적인 "쇄" 표기와 같이 명시적으로 제시되지 않지만 본질적으로 존재할 수 있다. 당업자는 특히 안정하지 않고/안정하지 않거나 당업계에 알려진 합성 방법을 통해 접근할 수 없는 화합물을 초래하는 치환기 또는 치환기 패턴은 배제됨을 쉽게 이해할 것이다. 특정 치환 기는 C1-4-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(Ri)2, -N(Ri)2, -CO-Ri, -COO-Ri, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, Ri는 각각 독립적으로 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 따른 화합물에 대한 언급은 본원에 기재된 바와 같은 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염뿐만 아니라 상기 생리학적으로 작용성인 유도체의 염, 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체의 용매화물, 및 선택적으로 생리학적으로 작용성인 유도체의 염의 용매화물도 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 "생리학적으로 작용성인 유도체"라는 용어는 예를 들어, 하기 기들 중 적어도 하나가 하기에 명시된 바와 같이 유도체화되는, 상기 화합물의 프로드러그이다: 카르복실산(-COOH) 기는 에스테르(예를 들어, 화학식 -COOR8을 가지며, 여기서 R8은 -H, 알킬(예컨대 C1-6-알킬), 알콕시(예컨대 C1-6-알콕시), 알콕시알킬(예컨대 C1-3-알콕시-C1-3-알킬), 알킬티오(예컨대 C1-6-알킬티오), 알킬티오알킬(예컨대 C1-3-알킬티오-C1-3-알킬), 알킬아미노알킬(예컨대 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬), 아릴(예컨대 C6-10-아릴), 헤테로사이클로알킬(예컨대 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), 사이클로알킬(예컨대 C3-10-사이클로알킬) 및 헤테로아릴(예컨대 5원 내지 10원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴 기는 C1-4-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R9)2, -N(R9)2, -CO-R9, -COO-R9, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R9는 각각 독립적으로 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 유도체화되고; 하이드록실(-OH) 기는 에스테르(예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 -COOR8을 가짐)로 유도체화되고; 카르복실산은 아미드(예를 들어, 화학식 -CONH-R8을 가지며, 여기서 R8은 상기 정의된 바와 같음)로 유도체화되고; 아민(-NH2)은 아미드(예를 들어, 화학식 -CONH-R8을 가지며, 여기서 R8은 상기 정의된 바와 같음)로 유도체화되고; 하이드록실 기는 포스페이트 에스테르(예를 들어, 화학식 -OP(O)(OR10)2를 가지며, 여기서 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 유도체화된다.
본 발명에 따른 화합물은, 화학식 I을 포함하는 본원에 기재된 화학식에 명시적으로 나타내지 않았더라도, 그의 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 적용 가능한 경우, 상기 화합물의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "입체 이성질체"는, IUPAC 규칙에 따라 정의된 바와 같이, R-배치 또는 S-배치일 수 있는 적어도 하나의 입체 중심을 갖는 화합물을 지칭하고, 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 하나 초과의 입체 중심을 갖는 화합물에서, 각각의 개별 입체 중심은 서로 독립적으로 R-배치 또는 S-배치일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "입체 이성질체"는 또한 본원에 기재된 화합물과 광학 활성 산 또는 염기와의 염을 지칭한다. 본 발명은, 라세미체를 포함하는, 비(ratio)와 무관한 상기 언급된 입체 이성질체들의 모든 혼합물을 추가로 포함한다.
본 발명에서, 본 발명에 따른 화합물의 염은 특히 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다. 약학적으로 허용되는 염은, 의학적 적용에 적합한 것으로 당업자에 의해 일반적으로 간주되는 염(예를 들어 이러한 염이 상기 염으로 치료될 수 있는 대상체에게 유해하지 않기 때문임), 또는 각각의 치료 내에서 허용 가능한 부작용을 야기하는 염이다. 일반적으로, 상기 약학적으로 허용되는 염은 미국 식품 의약국(FDA), 유럽 의약청(EMA), 또는 일본 후생성의 의약품의료기기종합기구(PMDA)와 같은 규제 당국에 의해 허용되는 것으로 간주되는 염이다. 그러나, 본 발명은 원칙적으로, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체의 제조에서의 중간체, 또는 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체의 제조에서의 중간체로서, 그 자체로는 약학적으로 허용되지 않는 본 발명에 따른 화합물의 염을 또한 포함한다. 상기 염은 수불용성 염을 포함하고, 특히, 수용성 염을 포함한다.
각각의 경우에, 당업자는 본 발명에 따른 특정 화합물 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체가 염을 형성할 수 있는지 여부, 즉, 상기 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체가, 예를 들어 아미노 기, 카르복실산 기 등과 같은 전하를 띨 수 있는 기를 가지는지 여부를 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 예시적인 염은 산 부가 염 또는 염기와의 염, 특히 약학적으로 허용되는 무기산 및 유기산 부가 염 및 약학에서 통상적으로 사용되는 염기와의 염이며, 이는 수불용성 또는 특히 수용성 산 부가 염이다. 본 발명의 화합물의 치환기에 따라 염기와의 염이 또한 적합할 수 있다. 산 부가 염은, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 마찬가지로, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토금속 염(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염); 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염(예를 들어, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 음이온을 사용하여 형성된 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온)을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예시적인 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디글루코네이트, 디하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락테이트, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 메틸설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 프탈레이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 수베레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 발레레이트 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다(예를 들어, 문헌[S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)] 참조).
약학적으로 허용되지 않으며, 예를 들어, 산업적 규모로 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 동안 공정 생성물로서 수득될 수 있는 염이 또한 본 발명에 포함되고, 요망되는 경우, 이는 당업자에게 알려진 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
전문적 지식에 따르면, 본 발명의 화합물뿐만 아니라 그의 염은, 예를 들어 결정질 형태로 분리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 용매화물, 특히 수화물뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 염 및/또는 생리학적으로 작용성인 유도체의 용매화물, 특히 수화물이 본 발명의 범위에 포함된다. 더욱 특히, 본 발명은, 화학량론에 대하여 1개, 2개 또는 1/2개의 물 분자를 포함하는, 본 발명에 따른 화합물, 염 및/또는 생리학적으로 작용성인 유도체의 수화물을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "실온", "rt" 또는 "r.t."는 달리 명시되지 않는 한 20℃ 내지 25℃, 특히 약 22℃의 온도와 관련된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "안정한"은 화합물이 빛, 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에서 약 -80℃ 내지 약 +40℃, 특히 약 -80℃ 내지 +25℃의 온도에서 적어도 1주일, 특히 적어도 1개월, 더욱 특히 적어도 6개월, 더욱더 특히 적어도 1년 동안 저장될 때 화학 구조가 변경되지 않는 화합물, 및/또는 IUPAC 표준 조건 하에서 및 빛, 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에서 환자에게로의 치료적 또는 예방적 투여에 유용할 정도로 충분히 길게, 즉, 적어도 1주일 동안 그의 구조적 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다. 상기 설명된 바와 같이 안정한 것이 아닌 화합물은 특히 본 발명에 포함되지 않는다. 특히, IUPAC 표준 조건에서 1일 미만의 기간 내에 자발적으로 분해되는 화합물은 안정한 화합물이 아닌 것으로 간주된다. 당업자는, 그의 전문 분야에서의 그의 일반적인 지식에 기초하여, 어떤 화합물이 안정한 화합물인지 그리고 어떤 치환 패턴이 안정한 화합물을 생성시키는지를 쉽게 인식할 것이다.
화합물, 특히 화학식 I의 화합물은, 그것이 미리 결정된 표적(특히 TLR7)에 결합할 수 있고 그 표적에 대해 활성(특히 효능제 활성)을 발휘할 수 있지만, 다른 표적에는 결합할 수 없고 그 다른 표적에 대해 효능제 활성(특히 효능제 및 길항제 활성)을 발휘할 수 없는 경우, 즉, 표준 검정에서 다른 표적에 대해 유의한 효능제 활성을 발휘하지 않는 경우, 상기 미리 결정된 표적에 대해 선택적이다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은, 그것이 TLR7에 대해 효능제 활성을 발휘할 수 있지만 다른 표적, 특히 TLR8에 대해 효능제 활성을 (실질적으로) 발휘할 수 없는 경우, TLR7에 대해 선택적이다. 바람직하게는, 화합물, 특히 화학식 I의 화합물은, 다른 표적(특히 TLR8)에 대한 효능제 활성이 LDL 수용체, 인슐린 수용체 또는 트랜스페린 수용체 또는 임의의 다른 특정 폴리펩티드와 같은 TLR-비관련 단백질에 대한 효능제 활성을 유의하게 초과하지 않는 경우, TLR7에 대해 선택적이다. 바람직하게는, 화합물, 특히 화학식 I의 화합물은, 미리 결정된 표적(특히 TLR7)에 대한 그의 효능제 활성(EC50)이 그것이 선택적이지 않는 표적(특히, TLR8)에 대한 그의 효능제 활성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배 또는 103배 낮은 경우, 상기 표적에 대해 선택적이다. 예를 들어, 화합물의 EC50, 특히 화학식 I의 화합물의 EC50이, 화합물이 선택적인 표적에 대해, 1 μM인 경우, 화합물이 선택적이지 않은 표적에 대한 EC50은 적어도 2 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM, 25 μM, 30 μM, 35 μM, 40 μM, 45 μM, 50 μM, 60 μM, 70 μM, 80 μM, 90 μM, 100 μM 또는 1 mM일 것이다.
본 발명은 상기 언급된 치환 기들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 발명은 전술한 특정 기들의 모든 조합을 포함한다.
이중 결합을 함유하는 본 발명의 화합물 및 그의 염은 E 이성질체 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있다. 상기 이성질체 둘 모두가 본 발명에 포함된다. Z 이성질체는 이중 결합에 의해 연결된 탄소 원자 각각이 이중 결합의 같은 쪽 상에 2개의 가장 높은 순위 그룹을 갖는 기하 이성질체이다. E 이성질체는 이중 결합에 의해 연결된 탄소 원자 각각이 이중 결합의 반대 쪽 상에 2개의 가장 높은 순위 그룹을 갖는 기하 이성질체이다.
본 발명에 따른 일부 화합물 및 염은 다양한 결정질 형태(다형체)로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범위에 속한다.
이하에서, 용어 "화합물"은 달리 명시되지 않는 한 본원에 정의된 바와 같은 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 및 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질병의 완전한 또는 부분적인 치유, 질병의 예방, 질병의 완화 또는 주어진 질병의 진행 중지를 포함한다.
용어 "의학 질환", "질병", 및 "장애"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 암과 같은 증식성 질병, 특히 본원에 기재된 병리학적 상태(암 형태를 포함함)를 포함하는 임의의 병리학적 상태를 지칭한다. 바람직하게는, 질병은 TLR7에 효능 작용을 함으로써 치료될 수 있음을 특징으로 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "증식성 질병"은 비정상적으로 조절되는 세포 성장, 증식, 분화, 유착 및/또는 이동을 특징으로 하는 질병을 포함한다. 증식성 질병의 특정 예는 암이다. "암 세포"는 신속하고 제어되지 않은 세포 증식에 의해 성장하고 새로운 성장을 개시시킨 자극이 멈춘 후에도 계속 성장하는 비정상 세포를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "의약"은, 순수한 형태로 대상체에게 투여되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 작용성인 유도체뿐만 아니라, 대상체에게 투여하기에 적합한, 적어도 1종의 본 발명에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체는 동물, 특히 포유 동물, 특히 인간에게, 치료제 자체로서, 서로의 혼합물로서, 또는 특히 장(예를 들어, 경구) 또는 비경구 투여를 가능하게 하며, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 적어도 1종의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 염 또는 생리학적으로 작용성인 유도체뿐만 아니라 예를 들어 통상적인 애쥬번트, 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 완충제, 희석제, 용매, 분산제, 유화제, 가용화제, 겔 형성제, 연고 베이스, 항산화제, 방부제, 안정화제, 충전제, 결합제, 증점제, 착화제, 붕해제, 침투 촉진제, 중합체, 윤활제, 코팅제, 추진제, 등장성 조정제, 계면활성제, 착색제, 향미제, 감미제, 염료 및/또는 다른 통상적인 약학 보조제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는, 약학 제제 또는 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물, 의학 용도 및 치료 방법은 1종 초과의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는 약학 조성물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 치료적 활성 물질을 선택적으로 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 활성 물질"은 투여시 대상체에서 의학적 효과를 유도할 수 있는 물질을 지칭한다. 상기 의학적 효과는 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대해 본원에 기재된 의학적 효과를 포함할 수 있지만, 또한 본 발명에 따른 화합물과 함께 공동 투여되는 치료적 활성 물질의 경우, 전적인 것은 아니지만 예를 들어 이리노테칸, 옥살리플라틴, 젬시타빈, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 세툭시맙(Erbitux), 파니투무맙(Vectibix), 베바시주맙(Avastin), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 탁솔, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드, 보르테조밉, 이마티닙, 아파티닙, 악시티닙, 보수티닙, 코비메티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 파조파닙, 소르페닙, 수니티닙, 베무라페닙, 및 다른 키나제 억제제, 보리노스타트, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 및 다른 히스톤 데아세틸라제 억제제와 같은 다른 의학 물질을 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 특히 각각의 엔티티가 엔티티 또는 엔티티를 포함하는 조성물이 투여되는 대상체에게 유해하지 않고, 상기 엔티티가 안정하고, 상기 엔티티가 각각의 약학 조성물의 다른 성분과 화학적으로 상용성(즉, 비-반응성)임을 의미한다.
본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는, 본 발명에 따른 의약 및 약학 조성물은 경구, 직장, 기관지, 코, 국소, 협측, 설하, 질 또는 비경구(경피, 피내, 피하, 근육내, 폐내, 혈관내, 두개내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안구내, 흉골내, 관상동맥내, 경요도, 주사 또는 주입을 포함함) 투여에 적합한 것들, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입 또는 통기에 의한 투여, 또는 제어 방출(예를 들어, 지속 방출, pH-제어 방출, 지연 방출, 반복 작용 방출, 장기간 방출, 연장 방출) 시스템에 의한 투여에 적합한 형태의 것들을 포함한다. 제어 방출 시스템의 적합한 예로는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되고, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 또는 콜로이드 약물 담체, 예를 들어 중합체 나노입자, 또는 제어 방출 고체 투여 형태, 예를 들어 코어 정제 또는 다중층 정제의 형태일 수 있다. 본 발명에서 특정 투여 경로는 정맥내 투여이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의함)를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 미리 채워진 주사기, 소량 주입의 단위 용량 형태 또는 방부제가 첨가된 다회-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은, 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열 물질이 없는 멸균수로 재구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 분리 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
정제, 로젠지(lozenge), 비경구 제형, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제형, 경피 패치, 경점막 패치 등과 같은 임의의 다른 통상적인 투여 형태가 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제(당제(dragee)), 환제, 카세제(cachet), 캡슐제(카플렛(caplet)), 과립제, 산제, 좌제, 용액(예를 들어, 멸균 용액), 에멀젼, 현탁액, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 오일, 겔, 스프레이 및 패치(예를 들어, 경피 치료 시스템)로 제형화될 수 있다. 추가적으로, 약학 조성물은, 예를 들어 리포좀 전달 시스템, 활성 화합물이 모노클로날 항체에 결합된 시스템 및 활성 화합물이 중합체(예를 들어, 가용성 또는 생분해성 중합체)에 결합된 시스템으로서 제조될 수 있다.
정제, 코팅된 정제(당제), 환제, 카세제, 캡슐제(카플렛), 과립제, 용액, 에멀젼 및 현탁액은, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 특히, 상기 제형은, 예를 들어, 장 형태, 즉시 방출 형태, 지연 방출 형태, 반복 용량 방출 형태, 장기간 방출 형태 또는 지속 방출 형태를 나타내도록 구성될 수 있다. 상기 형태는, 예를 들어, 정제를 코팅하거나, 정제를 상이한 조건(예를 들어, pH 조건) 하에서 붕해되는 층들에 의해 분리된 몇몇 구획으로 분할하거나, 활성 화합물을 생분해성 중합체에 결합시킴으로써 수득될 수 있다.
흡입에 의한 투여는 특히 에어로졸을 사용하여 이루어진다. 에어로졸은 액체-기체 분산물, 고체-기체 분산물 또는 혼합 액체/고체-기체 분산물이다.
에어로졸 입자(고체, 액체 또는 고체/액체 입자)의 입자 크기는 특히 100 ㎛ 미만, 더욱 특히 0.5 ㎛ 내지 10 ㎛의 범위, 더욱더 특히 2 ㎛ 내지 6 ㎛의 범위이다(ID50 값, 레이저 회절에 의해 측정됨).
에어로졸은 건조 분말 흡입기(DPI), 가압 계량 용량 흡입기(PMDI) 및 분무기와 같은 에어로졸 생성 장치에 의해 생성될 수 있다. 투여되는 활성 화합물의 종류에 따라, 에어로졸 생성 장치는 분말, 용액 또는 분산물 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말은, 예를 들어, 담체, 안정화제 및 충전제 중 하나 이상의 보조제를 함유할 수 있다. 용액은, 용매 이외에, 예를 들어 추진제, 가용화제(공용매), 계면활성제, 안정화제, 완충제, 등장성 조정제, 방부제 및 향미제 중 하나 이상의 보조제를 함유할 수 있다. 분산물은, 분산제 이외에, 예를 들어 추진제, 계면활성제, 안정화제, 완충제, 방부제 및 향미제 중 하나 이상의 보조제를 함유할 수 있다. 담체의 예로는 당류, 예를 들어 락토스 및 글루코스가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 추진제의 예로는 플루오로탄화수소, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
흡입 투여에 사용될 수 있는 특정 에어로졸 생성 장치로는 Cyclohaler®, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, Autohaler®, Turbohaler®, Novolizer®, Easyhaler®, Aerolizer®, Jethaler®, Diskus®, Ultrahaler® 및 Mystic® 흡입기가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 에어로졸 생성 장치는, 흡입 효율을 향상시키기 위해, 스페이서(spacer) 또는 팽창기, 예를 들어 Aerochamber®, Nebulator®, Volumatic® 및 Rondo®와 병용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 의약 또는 약학 조성물의 제조 및 그의 적용은 의료 전문가에게 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는 약학 조성물 또는 의약의 제조에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는 고체 형태 약학 조성물은 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 향낭(sachet), 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다.
산제에서, 담체는 미세 분할된 고체이며, 이는 미세 분할된 활성 성분과의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압축된다. 타정 혼합물은 과립화되거나, 체질(sieving) 및 압축되거나, 직접 압축될 수 있다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제화"는, 담체로서의 캡슐화 물질로 활성 화합물을 제형화하여, 담체가 있거나 없는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공함으로써 그와 회합된 상태로 존재하게 함을 포함하고자 한다. 유사하게, 향낭 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 향낭, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예컨대 교반에 의해, 그 안에서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각되게 함으로써, 고화시킨다. 질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분 이외에 당업계에 적절한 것으로 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이로 제공될 수 있다. 액체 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 예를 들어 요망에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미세 분할된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 잘 알려진 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 투여 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 그러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는, 활성 성분 이외에, 예를 들어 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 의약은, 예를 들어 경피 치료 시스템(예를 들어, 패치) 또는 국소 제형(예를 들어, 리포좀, 크림, 연고, 로션, 겔, 분산물, 현탁액, 스프레이, 용액, 포움, 분말)의 형태로, 국소적으로 적용된다. 이는 가능한 부작용을 줄이고, 적절한 경우, 필요한 치료를 환부 영역으로 제한하는 데 적합할 수 있다.
특히, 의약은 친유성 상(예를 들어, 바셀린, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 폴리알킬실록산), 오일(올리브 오일, 땅콩 오일, 피마자 오일, 트리글리세리드 오일), 유화제(예를 들어, 레시틴, 포스파티딜글리세롤, 알킬 알코올, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 콜레스테롤, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세롤 및 에스테르, 폴록사머), 방부제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 파라벤 또는 티오머살), 착향제, 완충 물질(예를 들어, 아세트산, 시트르산, 붕산, 인산, 타르타르산, 트로메타몰 또는 트롤라민의 염), 용매(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 에탄올, 이소프로판올 또는 프로필렌글리콜) 또는 가용화제, 디포(depot) 효과를 달성하기 위한 작용제, 삼투압 조절용 염, 패치용 담체 물질(예를 들어, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐아세테이트-공중합체, 폴리아크릴레이트, 실리콘) 또는 산화방지제(예를 들어, 아스코르베이트, 토코페롤, 부틸하이드록시아니솔, 갈산 에스테르 또는 부틸하이드록시톨루올)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 담체 물질 또는 부형제를 포함할 수 있다.
연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하며 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 또한 함유할 것이다.
구강 내 국소 투여에 적합한 조성물은 착향 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 작용제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용될 수 있다. 조성물은 단일-용량 또는 다회-용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 환자가 적절한 미리 결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡기로의 투여는, 활성 성분이 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스가 있는 가압 팩 내에 제공되는 에어로졸 제형에 의해 또한 달성될 수 있다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브를 제공하여 제어될 수 있다.
대안적으로, 의약은 건조 분말, 예를 들어, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스(mix)의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩과 같은 단위 용량 형태로 제공될 수 있다.
비내 조성물을 포함하는 기도에 투여하기 위한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 5 마이크론 이하의 크기를 가질 것이다. 그러한 입자 크기는 당업계에 알려진 수단, 예를 들어 미분화(micronization)에 의해 수득될 수 있다.
요망되는 경우, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 구성된 조성물이 사용될 수 있다.
약학 제제는 특히 단위 투여 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량들로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있으며, 패키지는 분리된 양의 제제, 예컨대 패키징된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰풀 중의 산제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 향낭 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 적절한 수의 패키징된 형태의 이들 중 임의의 것일 수 있다. 경구 투여용 정제 또는 캡슐제 및 정맥내 투여 및 연속 주입용 액체는 특정 조성물이다.
제형화 및 투여를 위한 기법에 대한 추가의 세부 사항은 문헌[21st edition of Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 방사선 요법과 조합하여, 또는 방사선 요법 및 본원에 개시된 의학 질환의 치료를 위해 이미 알려진 다른 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있으며, 이에 따라 유리한 상가 또는 증폭 효과가 관찰된다.
약학 제제를 제조하기 위해, 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 부형제가 사용될 수 있다. 환제, 정제, 코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제용 부형제는, 예를 들어, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 오일 또는 경화유 등이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 수크로스, 전화당, 글루코스, 폴리올 등이다. 주사 용액의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 알코올, 글리세롤, 폴리올 또는 식물성 오일이다.
용어 "치료적 유효량"은 TLR7의 활성화와 같은 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이는 사이토카인 유도, 항종양 활성 및/또는 항바이러스 활성을 유발할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 활성 화합물의 정확한 양은, 화합물의 물리적 및 화학적 성질뿐만 아니라 담체의 성질 및 의도된 투여 계획과 같은 당업자에게 알려진 인자에 따라 달라질 것이지만, 본 발명의 조성물은 대상체에게 적합한 용량을 제공하기에 충분한 활성 성분을 함유할 것으로 예상된다. 상기 용량은 넓은 한도 내에서 달라질 수 있으며 각각의 개별 경우의 개별 조건에 적합해야 한다. 본 발명의 의학적 적용의 경우, 적절한 투여량은 투여 방식, 치료될 특정 질환 및 요망되는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 약 1 ng/kg 내지 100 mg/kg 대상체 체중, 특히 100 ng/kg 내지 10 mg/kg, 더욱 특히 1 μg/kg 내지 1 mg/kg 의 본 발명의 화합물의 투여량에서 만족스러운 결과가 달성된다. 용량은 분할된 용량 또는 지속 방출 형태로 2주에 1회, 1주일에 1회 또는 수회, 또는 1일에 2회 내지 4회 이하로 편리하게 투여될 수 있다.
놀랍게도, 본 출원의 화합물은 (특히 TLR8에 비해) TLR7에 대한 선택적 효능제이다. 특히, 본 출원의 발명자들은 화학식 I의 아미노기 NR2R3의 이중 치환이 TLR7 선택성과 관련되는 반면, 화학식 I의 아미노기 NR2R3(즉, 여기서 R2는 H임)의 단일-치환은 TLR8에 대해 선택적인 화합물을 생성시킴을 발견하였다. 따라서, 일 구현예에서, 본 출원의 화합물은 TLR7에 효능 작용을 함으로써 치료될 수 있는 의학 질환, 질병 또는 장애의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 바이러스성 장애 및 증식성 질병, 특히 과증식성 질병, 예컨대 암을 비롯한 양성 및 악성 형태의 신생물의 치료에 적합하다.
본 발명과 관련하여 예시적인 유형의 암으로는 간암종, 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종을 비롯한 AIDS-관련 암, 항문암, 기저 세포 암종, 담관암, 뼈암, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 악성 신경교종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종을 비롯한 뇌종양, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 버킷 림프종, 위장 암종, 원발 부위 불명의 암종, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 위암(stomach cancer), 피부 T-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 안구내 흑색종 및 망막모세포종을 비롯한 안구암, 담낭암, 위장 카르시노이드 종양, 임신성 영양막 종양, 신경교종, 소아 뇌간 신경교종, 두경부암, 혈액암, 성인 및 소아 (원발성) 간세포암, 인두암, 섬세포암 또는 췌장암, 신장암, 후두암, 급성 림프모구성 백혈병, 성인 및 소아 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털세포 백혈병, 구순 및 구강 암, 간암, 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠복 원발 부위가 있는 전이성 편평세포 목암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성 골수증식성 질병, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구인두암, 골육종/뼈의 악성 섬유성 조직구증, 난소암, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종, 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐모세포종, 전립선암, 직장암, 신장 골반 및 요관 암, 이행 세포암, 횡문근육종, 침샘암, 유잉 육종, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁 육종, 세자리(sezary) 증후군, 흑색종 및 비-흑색종 피부암을 비롯한 피부암, 소장암, 편평 세포 암종, 위암(gastric cancer), 천막상 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 임신성 영양막 종양, 자궁내막 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 및 윌름즈 종양이 있다.
본 발명의 더욱 특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 암 유형의 치료에 사용될 수 있다: 전립선, 방광, 콩팥(즉, 신장), 근육, 난소, 피부, 위, 췌장, 유방, 자궁경부, 결장, 간, 결합 조직, 태반, 뼈, 뇌, 자궁, 침샘, 또는 고환.
예시적인 암으로는 유방, 방광, 뼈, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비선, 식도, 자궁내막, 생식 세포, 두경부, 콩팥, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 육종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 외음부의 암; 유전성 암, 망막모세포종 및 윌름즈 종양; 백혈병, 림프종, 비-호지킨 병, 만성 및 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 호지킨 병, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종; 골수이형성 증후군, 형질 세포 신생물, 부신생물 증후군, 원발 부위 불명의 암 및 AIDS-관련 악성종양이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
특히, TLR7 효능제는 피부, 유방, 결장, 위, 췌장 또는 콩팥의 암을 치료하는 데 사용될 것이다. TLR7의 활성화에 대한 주어진 암의 민감도는 원발성 또는 전이성 종양 부하의 감소(미미한, 부분적 또는 완전한 회귀)의 측정, 헤모그램의 변화, 혈중 호르몬 또는 사이토카인 농도의 변화, 종양 부하의 추가 증가의 억제, 환자에서의 질병의 안정화, 질병에 관한 바이오마커 또는 대용 마커의 평가, 환자의 전체 생존 기간의 연장, 환자의 질병 진행까지 시간의 연장, 환자의 무진행 생존 기간의 연장, 환자의 무병 생존 기간의 연장, 환자의 삶의 질 개선, 또는 질병의 동반이환(예를 들어, 통증, 악액질, 가동화(immobilization), 입원, 헤모그램의 변화, 체중 감소, 상처 치유, 발열이 있지만, 이로 한정되지 않음)의 조절에 의해 평가 될 수 있지만, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 치료 계획에서 단일 치료제로서 투여될 수 있거나, 서로 조합하여 및/또는 추가의 항암제, 면역 반응 조절제, 항바이러스제, 항생제, 해열제 등을 비롯한 다른 활성 작용제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상, 특히 1종 또는 2종, 더욱 특히 1종을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 의학적 적용은 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상, 특히 1종 또는 2종, 더욱 특히 1종을 포함할 수 있다.
활성 화합물 및 적어도 하나의 보조제를 포함하는 약학 조성물은 당업자에게 알려진 방식으로, 예를 들어 용해, 혼합, 과립화, 드라제-제조, 침출, 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결 건조 공정에 의해 제조될 수 있다.
국소 투여의 경우, 적합한 약학 제형은, 예를 들어, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 분말, 용액, 에멀젼, 현탁액, 오일, 스프레이 및 패치(예를 들어, 경피 치료 시스템)이다.
예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내 및 흉골내 투여와 같은 비경구 투여 방식의 경우, 특히 용액(예를 들어, 멸균 용액, 등장성 용액)이 사용된다. 이들은 특히 주사 또는 주입 기법에 의해 투여된다.
비내 투여의 경우, 예를 들어, 점적 형태로 적용되는 스프레이 및 용액이 특정 제형이다.
안내 투여의 경우, 점적 형태로 적용되는 용액, 겔 및 연고가 예시되는 제형이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 활성 화합물의 용량이 TLR7의 활성화제에 대해 통상적인 범위에 있도록 투여될 수 있다. 특히, 용량은 특히 체중이 70 kg인 평균 성인 환자을 기준으로 주당 0.001 mg 내지 200 mg, 특히 0.01 mg 내지 20 mg, 더욱 특히 0.1 mg 내지 4 mg, 더욱더 특히 0.2 mg 내지 2 mg 범위의 활성 화합물이다. 이와 관련하여, 용량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물, 치료되는 종, 치료되는 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배출률, 치료될 질병의 중증도 및 약물 병용에 좌우됨을 주목해야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 유도될 수 있는 사이토카인은 일반적으로 인터페론(IFN) 및/또는 종양 괴사 인자-α(TNF-α)뿐만 아니라 특정 인터루킨(IL)을 포함한다. 생합성이 본 발명의 화합물에 의해 유도될 수 있는 사이토카인은 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12, 및 다양한 다른 사이토카인을 포함한다. 다른 효과들 중에서, 사이토카인은 바이러스 생성 및 종양 세포 성장을 억제하여, 화합물이 종양 및 바이러스 질병의 치료에 유용하게 되도록 한다.
사이토카인의 생성을 유도하는 능력에 더하여, 본 발명의 화합물은 선천성 면역 반응의 다른 양상에 영향을 미친다. 예를 들어, 자연 살해 세포 활성이 자극될 수 있는데, 이는 사이토카인 유도에 의한 영향일 수 있다. 화합물은 또한 대식세포를 활성화시킬 수 있으며, 이는 차례로 산화질소의 분비 및 추가 사이토카인의 생성을 자극한다. 또한, 화합물은 T-림프구 및/또는 B-림프구의 증식 및 분화를 유발할 수 있다.
화합물의 면역 반응 조절 효과는 이러한 화합물이 매우 다양한 질환의 치료에 유용하게 되도록 한다. IFN-α 및/또는 TNF-α, 및 IL-12와 같은 사이토카인의 생성을 유도하는 능력으로 인해, 화합물은 바이러스 질병 및 종양의 치료에 특히 유용하다. 이 면역조절 활성은 본 발명의 화합물이 생식기 사마귀; 보통 사마귀; 발바닥 사마귀; B형 간염; C형 간염; 헤르페스 심플렉스 타입 I 및 타입 II; 전염 물렁종(molluscum contagiosum); HIV; CMV; VZV; 자궁경부 상피내 신생물과 같은 상피내 신생물; 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 관련 신생물을 비롯한 바이러스 질병; 진균 질병, 예를 들어 칸디다, 아스페르길루스, 및 크립토코쿠스 수막염; 신생물 질병, 예를 들어, 기저 세포 암종, 털세포 백혈병, 카포시 육종, 신장 세포 암종, 편평 세포 암종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 및 기타 암; 기생충 질병, 예를 들어 주폐포자충, 와포자충증, 히스토플라즈마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염 및 리슈만편모충증; 및 세균 감염, 예를 들어, 결핵, 및 미코박테리움 아비움와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는, 질병을 치료하는 데 유용함을 시사한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 치료하거나 억제하는 데 효과적인 양은 치료되지 않은 대조 동물과 비교하여 바이러스 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생성 속도, 및 사망률과 같은 바이러스 감염의 하나 이상의 징후의 감소를 가져오는 양이다. 정확한 양은 당업계에 알려진 인자에 따라 달라질 수 있지만, TLR7의 활성화와 관련하여 상기에 나타낸 바와 같은 용량, 또는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 특히 약 10 μg/kg 내지 약 5 mg/kg의 용량일 것으로 예상된다. 신생물 질환을 치료하는 데 효과적인 양은 종양 크기 또는 종양 병소 수의 감소를 가져오는 양이다. 또한, 정확한 양은 당업계에 알려진 인자에 따라 달라질 것이지만, TLR7의 활성화와 관련하여 상기에 나타낸 바와 같은 용량, 또는 약 100 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 특히 약 10 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 용량일 것으로 예상된다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 하기에 기술된 바와 같이 그리고 하기 특정 반응 단계들에 따라 제조되거나, 특히, 하기 실시예에서 예로서 기술된 바와 같은 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 알려진 방식으로, 예를 들어 진공에서 용매를 증류해내고 적합한 용매로부터 수득된 잔류물을 재결정화하거나 이를 통상적인 정제 방법들 중 하나, 예컨대 적합한 지지 물질 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 적용함으로써 분리되고 정제된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 염은, 요망되는 산 또는 염기를 함유하거나, 요망되는 산 또는 염기가 이어서 첨가되는, 적합한 용매(예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소, 또는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저분자량 지방족 알코올)에 유리 화합물을 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 산 또는 염기는, 1가 또는 다가 산 또는 염기가 관련되는지 여부 및 염이 요망되는지에 따라, 등몰 정량 비 또는 이와 다른 것으로 염 제조에 사용될 수 있다. 염은 여과, 재침전, 염에 대한 비-용매를 사용한 침전 또는 용매의 증발에 의해 수득된다. 수득된 염은 유리 화합물로 전환될 수 있고, 이는 차례로 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어, 산업적 규모의 제조에서 공정 생성물로서 수득될 수 있는 약학적으로 허용되지 않는 염은 당업자에게 알려진 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 메탄올 중의 과산화수소 또는 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼옥시벤조산의 도움으로 그의 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 당업자는 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건에 익숙하다.
입체 이성질체의 형태로 존재하는 본 발명에 따른 화합물 및 염의 순수한 부분입체 이성질체 및 순수한 거울상 이성질체는, 예를 들어 비대칭 합성에 의해, 합성에서 키랄 출발 화합물을 사용함으로써, 그리고 합성에서 수득된 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물을 분리함으로써 수득될 수 있다.
거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 순수한 거울상 이성질체 및 순수한 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 부분입체 이성질체 혼합물은 결정화, 특히 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리된다. 거울상 이성질체 혼합물은, 예를 들어 키랄 보조제로 부분입체 이성질체를 형성하고, 수득된 부분입체 이성질체를 분해하고, 키랄 보조제를 제거함으로써 분리될 수 있다. 키랄 보조제로서, 예를 들어, 키랄 산은 거울상 이성질체 염기를 분리하는 데 사용될 수 있고, 키랄 염기는 부분입체 이성질체 염의 형성을 통해 거울상 이성질체 산을 분리하는 데 사용될 수 있다. 또한, 부분입체 이성질체 에스테르와 같은 부분입체 이성질체 유도체는, 키랄 보조제로서 키랄 산 또는 키랄 알코올을 각각 사용하여, 알코올의 거울상 이성질체 혼합물 또는 산의 거울상 이성질체 혼합물로부터 각각 형성될 수 있다. 추가적으로, 부분입체 이성질체 복합체 또는 부분입체 이성질체 포접체는 거울상 이성질체 혼합물을 분리하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 거울상 이성질체 혼합물은 크로마토그래피에서 키랄 분리 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체의 분리를 위한 또 다른 적합한 방법은 효소적 분리이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명은 본원에 기술된 특정 구현예들로 한정되지 않으며, 첨부된 청구범위에 의해 규정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위에 속하는 상기 구현예들의 모든 변형을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 더 상세히 예시한다. 제법이 명시적으로 기술되지 않은 본 발명에 따른 추가의 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예에서 언급된 화합물들은 본 발명의 특정 구현예들을 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"은, 적절한 경우, 포함하지만 한정되지 않는 것으로 이해되도록 의도된다.
실시예:
본 발명의 화합물의 제조:
일반
약어: CH2Cl2는 디클로로메탄을 나타내고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, DMA는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타내고, DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내고, THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고, CH3CN는 아세토니트릴을 나타내고, EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고, MeOH는 메탄올을 나타내고, EtOH는 에탄올을 나타내고, AcOH는 아세트산을 나타내고, HCO2H는 포름산을 나타내고, HCl은 염산을 나타내고, NaOH는 수산화나트륨을 나타내고, LiOH는 수산화리튬을 나타내고, NaHCO3는 중탄산나트륨을 나타내고, DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 나타내고, RT는 실온을 나타내고, STAB은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 나타내고, PPA는 프로피온산을 나타내고, TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴을 나타내고, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고, Cbz는 벤질옥시카르보닐을 나타내고, Me는 메틸을 나타내고, Et는 에틸을 나타내고, HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타내고, MS는 질량 분석법을 나타내고, TLC는 박막 크로마토그래피를 나타낸다.
마이크로파 화학은 Biotage® Initiator Robot Sixty 시스템을 사용하여 수행하였다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 TLC는 SiO2 플레이트(형광 지시약 F254로 코팅된 실리카겔) 상에서 수행하였고, 모든 분취용 역상 HPLC/MS 정제는 구배 시스템 0.1% HCO2H/H2O/15 → 95% CH3CN을 사용하여 XTerra RP18 5 μm 19×150mm 컬럼 상에서 수행하였다. DMSO/AcOH/H2O 1/1/1 또는 CH3CN/MeOH/DMF 80/15/5를 사용하여 샘플을 역상 컬럼 상에 로딩하였다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 HCl, NaOH, KOH 또는 LiOH 용액은 수성이다.
화합물은 300 MHz 또는 400 MHz NMR 기기(Bruker) 상에서 d6-디메틸설폭시드 또는 d-클로로포름 중에서의 양성자 NMR을 통해 및 질량 분석법에 의해 특성 규명하였고, C18-물질 상에서의 빠른 구배로 그리고 ESI(전기분무 이온화) 또는 APCI(대기압 화학 이온화) 모드를 사용하여 HPLC/MS를 통해 일반적으로 기록하였다. [M+H]+ 또는 [M-H]-에 대한 값은 양성자화 또는 탈양성자화시 특정 화합물에 대한 상응하는 HPLC/MS 크로마토그램 내에서 발견된 값이다. 이 값들은 모두 계산된 정확한 질량 값에 대해 +/- 0.2의 허용 가능한 한도 내에 있는 것으로 밝혀졌다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 특성은 백만분율(ppm)로 표현된 화학적 이동(δ)을 지칭한다. 1H NMR 스펙트럼에서의 이동의 상대 면적은 분자의 특정 기능 유형에 대한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중도와 관련하여 이동의 특성은 단일선(s), 넓은 단일선(br s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 오중선(quint.) 및 다중선 또는 매시프(massif)(m)로 나타난다.
중간체 및 빌딩 블록의 제조
반응식 1: 제조물 A 내지 제조물 C의 합성
Figure pct00004
제조물 A
Figure pct00005
4-클로로-3-니트로퀴놀린
단계 1: 4-하이드록시퀴놀린(250 g, 1.72 mol)을 프로피온산(200 mL)에 용해시키고, 혼합물을 125℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 125℃에서 유지하면서 질산(158 mL, 3.79 mol, 2.2 당량)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 125℃에서 60분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과해내고, 에탄올, 물 및 최종적으로 에탄올로 연속적으로 세척하였다. 남아 있는 고체를 뜨거운 에탄올로부터 재결정화하고, 냉각시키고, 여과해내고, 감압 하에서 건조시켜, 베이지색 고체로서 3-니트로퀴놀린-4-올 252.3g(77%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.51 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 191.1 [M+H]+
단계 2: POCl3(661 mL, 7.21 mol, 18.3 당량)을 60℃에서 가열하고, 3-니트로퀴놀린-4-올(75 g, 0.39 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 얼음(1 kg)과 CH2Cl2(500 mL)의 혼합물에 부었다. 수성 층을 버리고, 증발 동안 유기 상으로부터 고체를 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과해내고, CH2Cl2로 세척하여, 연한 베이지색 고체로서 요망되는 물질 40.4 g(50%)을 수득하였다. 추가의 정제는 없었다.
MS (ESI+) m/z 209.0 211.0 [M+H]+
단계 2에 대한 대체 조건:
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 3-니트로퀴놀린-4-올(41.82 g, 219.90 mmol), 무수 CH2Cl2(1.05 L) 및 무수 DMF(8.51 mL, 109.95 mmol, 0.5 당량)를 넣어, 베이지색 현탁액을 수득하였다. 염화티오닐(34.01 g, 285.87 mmol, 1.3 당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC(석유 에테르/EtOAc 1:1) 및 HPLC/MS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 208.9 210.8 [M+H]+
제조물 B
Figure pct00006
1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
단계 1: 4-클로로-3-니트로퀴놀린(제조물 A)(15 g, 71.91 mmol)을 CH2Cl2(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(19.99 mL, 143.81 mmol, 2 당량)을 실온에서 일부분씩 첨가하였다. 4-아미노-1-부탄올(8.68 mL, 93.48 mmol, 1.3 당량)을 생성된 용액에 적가하고(주의! 발열 반응!), 이어서 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC/MS에 의한 반응 모니터링은 완전한 반응을 나타냈다. 용액을 CH2Cl2와 포화 수성 염화 암모늄 용액 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 암황색 고체로서 요망되는 물질 12.8 g(68%)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14-9.00 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.99-7.74 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (br s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.49 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 262.1 [M+H]+
단계 2: 클로로포름(350 mL) 중 4-((3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)부탄-1-올(42.8 g, 163.80 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(800 mg, 6.54 mmol, 0.04 당량)의 용액에 트리에틸아민(34.2 mL, 245.70 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 적가한 다음 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(32.1 g, 212.94 mmol, 1.3 당량)를 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC/MS에 의한 반응 모니터링은 완전한 반응을 나타냈다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 이어서 여과해냈다. 여액을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황록색 고체로서 표제 화합물 54.7 g(88%)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14-8.95 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 7.94-7.77 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.02 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 376.1 [M+H]+
단계 3: 500 mL PARR 용기(압력 용기, 독일 Parr Instrument GmbH)에 N-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-3-니트로퀴놀린-4-아민(35.6 g, 94.79 mmol), 탄소 상의 5% 백금(18.5 g, 4.74 mmol, 0.05 당량) 및 톨루엔(150 mL)을 넣었다. 용기를 PARR 진탕기 상에 놓고, 수소를 사용하여 50 psi(3.5kg/cm2)까지 가압하였다. 반응을 TLC(CH2Cl2/MeOH 100:5)에 의해 모니터링하였고, 1시간 후에 완료된 것으로 판단되었다. 작은 CELITE® Hyflo Supercel 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 필터 케이크를 톨루엔(3×100 mL)으로 세척하고, 여액을 합하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여, 어두운 오일로서 요망되는 생성물 31.65 g(96%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 5.31-4.45 (m, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 0.82 (s, 9H), -0.02 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 346.1 [M+H]+
단계 4: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, N4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)퀴놀린-3,4-디아민(8.99 g, 26.02 mmol), 트리에틸 오르토프로피오네이트(9.17 g, 52.03 mmol, 2 당량) 및 톨루엔(76 mL)을 넣었다. TLC 모니터링(벤젠/메탄올/아세톤 1:1:8) 및 HPLC/MS가 20시간 후 완전한 전환을 나타낼 때까지, 반응물을 환류에서 가열하여, 에탄올 부산물의 제거를 촉진하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여, 진한 암갈색 오일로서 1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 9.97 g(정량적)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.01 (q, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (t, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 384.2 [M+H]+
제조물 C
Figure pct00007
4-(2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부탄-1-올
둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, N4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)퀴놀린-3,4-디아민(5.00 g, 14.47 mmol), 3-메톡시프로판산(1.81 g, 17.36 mmol, 1.2 당량), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU, 6.60 g, 17.36 mmol, 1.2 당량), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA, 2.24 g, 17.36 mmol, 1.2 당량) 및 무수 1-메틸-2-피롤리돈(NMP, 60 mL)을 넣었다. TLC 모니터링(벤젠/메탄올/아세톤 1:1:8)이 20시간 후 완전한 반응을 나타낼 때까지, 생성된 용액을 120℃에서 교반하였다. 요망되는 생성물의 질량은 HPLC/MS에 의해 검출하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10배량의 물로 희석하고, 액체-액체 추출기를 사용하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)로 정제하여, 적색을 띠는 갈색 오일 9.48g(정량적, 여전히 불순물을 함유함)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 300.0 [M+H]+
반응식 2: 제조물 D의 합성
Figure pct00008
제조물 D
Figure pct00009
4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부탄-1-아민
둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 시판되는 tert-부틸 (4-((3-아미노퀴놀린-4-일)아미노)부틸)카르바메이트(3.00 g, 9.08 mmol), 트리에틸 오르토프로피오네이트(3.20 g, 18.16 mmol, 2 당량) 및 톨루엔(50 mL)을 넣었다. TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1) 및 HPLC/MS가 24시간 후 완전한 전환을 나타낼 때까지, 반응물을 환류에서 가열하여, 에탄올 부산물의 제거를 촉진하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 1,4-디옥산(50 mL)에 용해시키고, 4 N HCl/1,4-디옥산(50 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)에 용해시키고, 동결 건조시켰다. 동결 건조물을 무수 에탄올(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 적색을 띠는 황색 오일로서 4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부탄-1-아민 2.146 g(88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.01 (q, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.72-1.49 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 269.4 [M+H]+
반응식 3: 제조물 E의 합성
Figure pct00010
제조물 E
Figure pct00011
벤질 ((1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 시판되는 tert-부틸 (4-((3-아미노퀴놀린-4-일)아미노)부틸)카르바메이트(40.00 g, 121.05 mmol), 2-{[(벤질옥시)카르보닐](에틸)아미노}아세트산(Cbz-N-Et-Gly-OH, 34.46 g, 145.27 mmol, 1.2 당량), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU, 55.23 g, 145.27 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민(36.75 g, 363.16 mmol, 3 당량), 4-디메틸아미노피리딘(1.48 g, 12.11 mmol, 0.1 당량) 및 무수 DMF(800 mL)를 넣어, 적색을 띠는 황색 용액을 수득하였다. TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS가 약 10시간 내지 12시간 후 거의 완전한 전환을 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고, 물(3×300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 암황색 중간체를 빙초산(400 mL)에 용해시키고, 혼합물을 36시간 동안 환류에서 가열하고, HPLC/MS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압에서 톨루엔-아세트산 공비 혼합물의 증류에 의해 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3(200 mL)에 현탁시키고, 여과해냈다. 여액을 클로로포름(3×200 mL)으로 추출하고, 수성 층을 3 M NaOH를 첨가하여 pH 10 내지 pH 11까지 조정하고, 클로로포름(9×100 mL)으로 추출하였다. 필터 케이크 및 수성 층을 버렸다. 수집된 유기 층을 염수(400 mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 290:9:1)로 정제하여, 적색을 띠는 황색 오일로서의 벤질 ((1-(4-아세트아미도부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트 13.82 g(24%) 및 적색을 띠는 황색 오일로서의 벤질 ((1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트 8.75 g(약 80% 순도, 16%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 5H), 6.00 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.61 (br s, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.92-1.59 (m, 4H), 1.10 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 474.2 [M+H]+
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 환류 응축기, 벤질 ((1-(4-아세트아미도부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(13.20 g, 27.87 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.68 g, 5.57 mmol, 0.2 당량) 및 테트라하이드로푸란(420 mL)을 넣어, 황색 용액을 수득하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(18.25 g, 83.62 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS는 불완전한 전환을 나타냈다. 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.08 g, 27.87 mmol, 1 당량) 및 2시간 동안의 추가 환류가 완전한 전환을 달성하는 데 필요하였다. 메탄올(420 mL) 및 하이드라진 일수화물(11.16 g, 222.98 mmol, 8 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 하이드라진 일수화물(2.79 g, 55.75 mmol, 2 당량) 및 밤새 추가 교반이 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS에 따른 완전한 전환을 달성하는 데 필요하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄(800 mL)에 붓고, 1 N HCl(250 mL), 수성 10% 구리(II) 설페이트 용액(250 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(250 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 감압 하에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 1,4-디옥산(400 mL)에 용해시키고, TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1)이 완전한 반응을 나타낼 때까지, 실온에서 60분 동안 4 N HCl/1,4-디옥산(200 mL)으로 처리하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 물(600 mL)로 희석하고, 3 M NaOH를 첨가하여 pH를 10 내지 11까지 조정하고, 혼합물을 CH2Cl2(3×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 수성 층으로 풀링(pooling)하고, 감압에서 sec-부탄올-물 공비 혼합물의 증류에 의해 농축시켰다. 미정제물을 10% 무수 에탄올(2×500 mL)을 함유하는 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 진공에서 농축시켜, 암황색 오일로서 벤질 ((1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트 12.80 g(80% 내지 90% 순도, 정량적)을 수득하였다. 물질을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 432.2 [M+H]+
반응식 4: 실시예 1의 합성
Figure pct00012
실시예 1
Figure pct00013
N-(4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(제조물 B 참조)(9.97 g, 25.99 mmol) 및 클로로포름(130 mL)을 넣었다. 고체 3-클로로벤조퍼옥소산(4.93 g, 28.59 mmol, 1.1 당량)을 15분에 걸쳐 용액에 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링(벤젠/메탄올/아세톤 1:1:8) 및 HPLC/MS는 3-클로로벤조퍼옥소산(1.35 g, 7.80 mmol, 0.3 당량)의 추가 첨가 및 추가 30분의 교반 후 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 클로로포름과 수성 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 수성 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 감압 하에서 농축시켜, 베이지-갈색 고체로서 1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드 9.64 g(93%)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 400.1 [M+H]+
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드(9.64 g, 24.12 mmol), 클로로포름(100 mL) 및 암모니아 용액(32%, 100 mL)을 넣었다. 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(5.52 g, 28.95 mmol, 1.2 당량)를 2상 혼합물에 한꺼번에 첨가하고, TLC 모니터링(벤젠/메탄올/아세톤 1:1:8) 및 HPLC/MS가 2시간 후 완전한 전환을 나타낼 때까지, 반응물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 클로로포름(150 mL)과 염수(250 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 염수(2×150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 녹갈색(rust-brown) 고체로서 1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 8.57 g(89%)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 399.1 [M+H]+
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(8.57 g, 21.50 mmol), 테트라하이드로푸란(90 mL), 물(90 mL) 및 아세트산(270 mL)을 넣고, TLC 모니터링(벤젠/메탄올/아세톤 1:1:8) 및 HPLC/MS가 16시간 후 완전한 전환을 나타낼 때까지, 생성된 적색을 띠는 용액을 60℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각되게 하고, 10 M NaOH(약 333 mL)를 적가하여 pH 8까지 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물(5×200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 생성된 고체를 DMF로 추출하여, 소듐 아세테이트 염을 제거하였다. 추출물을 진공에서 농축시켜, 베이지-갈색 고체로서 4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부탄-1-올 아세테이트 6.78 g(92%)를 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 285.1 [M+H]+
단계 4: 염화티오닐(7.04 g, 59.20 mmol, 3 당량)를 디클로로에탄(300 mL) 중 4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부탄-1-올 아세테이트(6.78 g, 19.73 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 황베이지색(yellow-beige) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC/MS 모니터링은 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올(25 mL)을 천천히 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 아세톤 및 디에틸에테르로 연속적으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 황베이지색 고체로서 1-(4-클로로부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드 5.021 g(75%)를 수득하였다. 세척 용액을 여과해내고, 침전물을 아세톤 및 디에틸에테르로 연속적으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 생성물의 제2 분획 0.401 g(6%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.88 (s, 1H), 8.74 (br s, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.02 (q, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.41 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 303.1 [M+H]+
단계 5: 무수 DMA(4 mL) 중 1-(4-클로로부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 하이드로클로라이드(150 mg, 0.442 mmol)의 현탁액에, DIPEA(229 mg, 1.79 mmol, 4 당량) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(134 mg, 1.326 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4.5일 동안 교반하였다. HPLC/MS 모니터링은 요망되는 물질의 형성을 나타냈다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 황베이지색 고체로서 2-에틸-1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 67 mg(42%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 6.53 (br s, 2H), 4.54 (t, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 1.93-1.73 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 368.1 [M+H]+
단계 6: 배형(pear-shaped) 플라스크에 자기 교반 막대, 2-에틸-1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(43mg, 0.117mmol; 미량의 포름산을 제거하기 위해 Agilent StratoSpheres PL-HCO3 MP 수지 상에서 이온 교환 크로마토그래피로 제조됨), 2 M NaOH(88 μL, 0.176 mmol, 1.5 당량) 및 물(1 mL)을 넣어, 담황색 현탁액을 수득하였다. 아세트산 무수물(22 μL, 0.234 mmol, 2 당량)을 첨가한 후, TLC 모니터링(CH2Cl2/MeOH 9:1) 및 HPLC/MS가 2일 후 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지, 생성된 혼합물을 RT에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분취용 TLC(SiO2 20 cm2, CH2Cl2/MeOH 9:1)에 직접 적용하여, 회백색(off-white) 고체 10.4 mg(22%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)(로타머의 혼합물) δ 8.09 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 4.59 (quint. 2H), 4.28 (m, 0.4H), 4.01-3.77 (m, 2.6H), 3.42 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.11 (s, 1.8H), 2.07 (s, 1.2H), 2.02-1.54 (m, 8H), 1.53-1.43 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 410.1 [M+H]+
반응식 5: 실시예 2 및 실시예 4의 합성
Figure pct00014
실시예 2
Figure pct00015
1-(4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)우레아
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부탄-1-아민(제조물 D 참조)(1.430 g, 5.329 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(533 mg, 5.329 mmol, 1 당량) 및 1,2-디클로로에탄(30 mL)을 넣었다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.581 g, 7.460 mmol, 1.4 당량) 및 아세트산(320 mg, 5.329 mmol, 1 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC/MS 및 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)에 의한 반응 모니터링은 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 1 M NaOH(30 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 상을 1,2-디클로로에탄(3×30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축시키고, 감압에서 그리고 이어서 고진공에서의 톨루엔-물 공비 혼합물의 증류에 의해 유성 잔류물을 건조시켰다. 미정제물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 440:9:1 내지 190:9:1)에 적용하여, 암황색 오일로서 N-(4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 1.652g(88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (t, 3H), 1.39 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 353.4 [M+H]+
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, N-(4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민(824 mg, 2.338 mmol), 트리에틸아민(473 g, 4.675 mmol, 2 당량) 및 1,2-디클로로에탄(15 mL)을 넣어, 황색 용액을 수득하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(510 mg, 2.338 mmol, 1 당량)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC/MS 및 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)에 의한 반응 모니터링은 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 5% 시트르산(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 적갈색 오일로서 tert-부틸 (4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 1.006 g(95%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 4.54 (t, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.82-1.49 (m, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 453.6 [M+H]+
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, tert-부틸 (4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(테트라하이드로-2H-피란)-4-일)카르바메이트(1.002 g, 2.214 mmol) 및 디클로로메탄(15 mL)을 넣어, 암황색 용액을 수득하였다. 고체 3-클로로벤조퍼옥소산(0.955 g, 5.535 mmol, 2.5 당량)을 5분에 걸쳐 용액에 일부분씩 첨가하고, TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS가 3시간 후 완전한 반응을 나타낼 때까지, 반응물을 실온에서 교반하였다. 암모니아 용액(32%, 15 mL)을 용액에 첨가하고, 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.013g, 5.313mmol, 2.4 당량)를 첨가하고, 2상 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. HPLC/MS 및 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1)에 의한 반응 모니터링은 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 두 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨 용액(포화 중탄산나트륨 용액:물 = 1:1, 1×50 mL)으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 540:9:1)에 적용하여, 황베이지색 고체로서 tert-부틸 (4-(4-아미노-2-에틸-1H)-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 613 mg(59%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)(로타머의 혼합물) δ 7.90 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.30 (ddd, 1H), 5.42 (br s, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.98 (m, 2.5H) 3.39 (t, 2H), 3.18 (2.4H), 2.94 (q, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.82-1.53 (m, 6H), 1.48 (t, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 468.3 [M+H]+
단계 4: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, tert-부틸 (4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(602 mg, 1.287 mmol) 및 무수 1,4-디옥산(10 mL)을 넣어, 황베이지색 현탁액을 수득하였다. 4 N HCl/1,4-디옥산(10 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. HPLC/MS 및 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1)에 의한 반응 모니터링은 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 생성된 침전물을 여과해내고, 무수 Et2O(3×20 mL)로 세척하고, TFA의 제거를 위한 Agilent StratoSpheres PL-HCO3 MP SPE 카트리지(고체 상 추출(SPE)에 의한 TFA 또는 HCl 염의 제거를 위한 중합체 지지된 4차 아민(HCO3 - 형태) 장치 - Agilent, 주문 번호 PL3540-G603) 상에서의 이온 교환 크로마토그래피를 통해 탈이온화시켜, 유리 아민을 분리하였다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1)로 정제하여, 황베이지색 고체로서 2-에틸-1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 363 mg을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.50 (dt, 1H), 7.31 (dt, 1H), 5.39 (br s, 2H), 4.48 (t, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.37 (dt, 2H), 2.94 (q, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.37 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 368.2 [M+H]+
단계 5: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 2-에틸-1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(367 mg, 0.999 mmol), 트리에틸아민(101 mg, 0.999 mmol, 1 당량) 및 무수 클로로포름(5 mL)을 넣었다. 황색 용액을 빙욕에서 0℃ 내지 4℃까지 냉각시키고, 트리메틸실릴 이소시아네이트(127 mg, 1.099 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. HPLC/MS 및 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)에 의한 반응 모니터링은 1시간 후 출발 물질의 불완전한 소비를 나타냈다. 추가의 트리메틸실릴 이소시아네이트(127 mg, 1.099 mmol, 1 당량)를 다음 5시간에 걸쳐 30분마다 첨가하여, 완전한 전환을 달성하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC(SiO2 20 cm2, CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)로 정제하여, 회백색 고체 273 mg(67%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 6.41 (br s, 2H), 5.76 (br s, 2H), 4.49 (t, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.95 (q, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.38 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 411.2 [M+H]+
실시예 4
Figure pct00016
1-(4-(4-아미노-2-((에틸아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)우레아
단계 1 내지 단계 5: 출발 물질로서 벤질 ((1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(제조물 E 참조)(3.5 g, 8.11 mmol)를 사용하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조하여, 갈색 오일로서 벤질 ((4-아미노-1-(4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)우레이도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트 249 mg(5 단계에 대한 5%의 전체 수율)를 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 574.4 [M+H]+
단계 6: 스탑콕(stopcock)이 있는 격막 유입구 플러싱 어댑터(septum inlet flushing adapter)가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 벤질 ((4-아미노-1-(4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)우레이도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(245 mg, 0.427 mmol) 및 메탄올(2 mL)을 넣어, 담황색 용액을 수득하였다. 10% Pd/C(45 mg, 0.470 mmol)를 첨가한 후, 장치를 수소로 충전된 벌룬(balloon)에 연결하고, 배기와 수소 충전을 번갈아 가며 3회 수행하였다. 이어서, 수소를 시스템에 도입하고, 반응 혼합물을 대기압 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 10% Pd/C(270 mg, 2.82 mmol, 6 당량)를 다음 20시간에 걸쳐 첨가하여, HPLC/MS 모니터링에 따른 완전한 전환을 달성하였다. 이어서, 장치를 아르곤으로 퍼징(purging)하고, 얇은 CELITE® 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 모든 생성물이 필터로부터 세척될 때까지 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여액을 합하고, 감압 하에서 농축하고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2 20 cm2, CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 100:10:1)로 정제하여, 백색 고체 54 mg(28%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 6.46 (br s, 2H), 5.77 (br s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.02-3.79 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.06 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 440.3 [M+H]+
반응식 6: 실시예 3의 합성
Figure pct00017
실시예 3
Figure pct00018
N-(4-(4-아미노-2-((에틸아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
단계 1: 2 L들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 50 mm×21 mm 팔각형 KOMETTM 자기 교반 막대, 미네랄 오일 버블러(bubbler)와 연결된 환류 응축기 및 2개의 유리 스토퍼를 장착하였다. N-Boc-푸트레신(putrescine)(56.41 g, 299.65 mmol, 1.5 당량), CH2Cl2(500 mL) 및 분자체 4Å, 5 마이크론 미만의 분말(Aldrich)(90g)을 넣고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(84.68 g, 399.53 mmol, 2 당량)를 일부분씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하면서 40℃에서 5분 동안 가열하였다. CH2Cl2(500 mL) 중 옥산-4-온(20.00 g, 199.77 mmol)의 용액을 빠르게 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)에 의해 모니터링하고, 스팟(spot)은 닌하이드린 시약 및 염소/o-톨리딘 시약으로 처리하여 검출하였다. 추가의 옥산-4-온(4.00 g, 39.96 mmol, 0.2 당량)을 다음 2일에 걸쳐 첨가하여 완전한 전환을 달성하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트리에틸아민(75.80 g, 749.12 mmol, 3.75 당량) 및 아세트산 무수물(45.89 g, 449.47 mmol, 2.25 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수(1.4 L)에 붓고, 분자체를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄 층을 수성 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3×250 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(2×250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 440:9:1)로 정제하여, 오렌지색 오일로서 tert-부틸 (4-(N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)부틸)카르바메이트 62.8g(정량적)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)(로타머의 혼합물) δ 4.81-4.43 (m, 1.6H), 4.01 (m, 2H), 3.71 (m, 0.4H), 3.56-3.30 (m, 2H), 3.29-3.02 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.93-1.35 (m, 17H). LC-MS는 수행되지 않았는데, 이는 화합물이 UV에서 검출 가능하지 않기 때문이다.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 디클로로메탄(1.3 L) 중 tert-부틸 (4-(N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)부틸)카르바메이트(62.81 g, 199.76 mmol)의 용액을 넣었다. 4 N HCl/1,4-디옥산(1.3 L)의 용액을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 240:9:1)에 의해 모니터링하고, 스팟을 닌하이드린 시약으로 처리하여 가시화하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화 처리(trituration)하고, 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 베이지색 고체로서 N-(4-아미노부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 51.46 g을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)(로타머의 혼합물) δ 7.93 (m, 3H, NH 3 + ), 4.25 (m, 0.45H), 3.99-3.71 (m, 2.55H), 3.45-3.24 (m, 2H), 3.23-3.03 (m, 2H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.06 (s, 1.6H), 2.01 (s, 1.4H), 1.89-1.63 (m, 2H), 1.63-1.33 (m, 6H). LC-MS는 수행되지 않았는데, 이는 화합물이 UV에서 검출 가능하지 않기 때문이다.
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, N-(4-아미노부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 하이드로클로라이드(미정제, 51.46 g, 199.91 mmol), 트리에틸아민(121.37 g, 1199.43 mmol, 6 당량) 및 디클로로메탄(2.1 L)을 넣고, 생성된 담황색 용액을 빙욕에서 0℃ 내지 4℃까지 냉각시켰다. 이전 단계에서 제조된 CH2Cl2(1.05 L) 중 4-클로로-3-니트로퀴놀린(제조물 A 참조)(45.87 g, 219.90 mmol)의 용액을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 내지 4℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 80:18:2 및 240:9:1) 및 HPLC/MS에 의해 모니터링하고, 스팟을 닌하이드린 시약으로 처리하여 가시화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(6 L)과, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(9:1, 1 L) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 유기 층으로부터 분리하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(9:1, 3×1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 540:9:1)로 정제하여, 적황색 오일로서 N-(4-((3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 72.89 g(94%)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 387.0 [M+H]+
단계 4: 250 mL PARR 용기(압력 용기, 독일 Parr Instrument GmbH)에 N-(4-((3-니트로퀴놀린-4-일)아미노)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드(16.89 g, 43.71 mmol), 탄소 상의 5% 백금(8.60 g, 2.19 mmol, 5 mol%) 및 톨루엔(90 mL)을 넣었다. 용기를 PARR 진탕기 상에 놓고, 50 psi(3.5 kg/cm2)까지 가압하였다. 반응을 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 240:9:1)에 의해 모니터링하고, 1시간 후에 완료하였다. 작은 CELITE® Hyflo Supercel 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 필터 케이크를 에탄올로 수회 세척하고, 여액을 합하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 240:9:1 내지 140:9:1)에 의해 정제하여, 적오렌지색(red-orange) 오일로서 N-(4-((3-아미노퀴놀린-4-일)아미노)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 14.28g(92%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)(로타머의 혼합물) δ 8.49 (s, 0.4H), 8.45 (s, 0.6H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.91-7.73 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 1H), 4.55 (m, 0.6H), 4.16-3.05 (m, 11.4H), 2.14 (s, 1.8H), 2.04 (s, 1.2H), 1-90-1.44 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 357.0 [M+H]+
단계 5: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, N-(4-((3-아미노퀴놀린-4-일)아미노)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드(1.00 g, 2.81 mmol), N-Boc-N-에틸글리신(0.68 g, 3.37 mmol, 1.2 당량), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU, 1.28 g, 3.37 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민(0.85 g, 8.42 mmol, 3 당량), 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.28 mmol, 0.1 당량) 및 무수 DMF(20 mL)를 넣어, 적황색 용액을 수득하였다. TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS가 약 10 시간 내지 12시간 후 완전한 전환을 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하고, 에틸 아세테이트에 용해된 잔류물을 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 2 M NaOH(4.91 mL, 9.82 mmol, 3.5 당량)를 첨가하고, TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS가 18시간 후 완전한 전환을 나타낼 때까지, 생성된 혼합물을 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)과 1 M HCl(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 240:9:1)로 정제하여, 황오렌지색(yellow-orange) 오일로서 tert-부틸 에틸((1-(4-(N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)카르바메이트 1.24g(84%)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 524.8 [M+H]+
단계 6: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, tert-부틸 에틸((1-(4-(N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)카르바메이트(1.24 g, 2.37 mmol) 및 클로로포름(100 mL)을 넣었다. 고체 3-클로로벤조퍼옥소산(1.02 g, 5.92 mmol, 2.5 당량)을 15분에 걸쳐 용액에 일부분씩 첨가하고, TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS가 완전한 전환을 나타낼 때까지, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 클로로포름(100 mL)과 수성 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜, 적갈색 오일로서 2-(((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)메틸)-1-(4-(N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드 1.33 g(정량적)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 540.0 [M+H]+
단계 7: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 2-(((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)메틸)-1-(4-(N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-아세트아미도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드(1.33 g, 2.46 mmol), 클로로포름(30 mL) 및 암모니아 용액(32%, 30 mL)을 넣었다. p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.47 g, 2.46 mmol, 1 당량)를 2상 혼합물에 한꺼번에 첨가하고, TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS가 완전한 전환을 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 클로로포름(70 mL)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 2 M HCl로 pH 7까지 조정하고, 클로로포름(2×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 240:9:1)로 정제하여, 황베이지색 고체 430 mg을 수득하였다. 후자를 뜨거운 용매(연속적으로 에틸 아세테이트, 아세톤 및 메탄올)로 연화 처리하고, 냉각시키고, 여과해내어, 부생성물을 제거하였다. 고체의 일부를 클로로포름(25 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 4 N HCl/1,4-디옥산(25 mL)의 용액으로 처리하여, Boc-보호기를 제거하였다. 진공에서 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)로 정제하여, 회백색 고체 202 mg을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)(로타머의 혼합물) δ 7.91 (t, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.42 (br s, 2H), 4.59 (m, 2.4H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.71 (m, 0.6H), 3.42 (m, 2H), 3.25 (dt, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.13 (s, 1.8H), 2.09 (s, 1.2H), 1.98 (m, 2H), 1.86-1.53 (m, 6H), 1.18 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 439.3 [M+H]+
반응식 7: 실시예 5 및 실시예 6의 합성
Figure pct00019
실시예 5
Figure pct00020
N-(4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 4-(2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부탄-1-올(제조물 C 참조)(미정제 물질 9.48 g, 출발 물질 약 14.47 mmol 상응함) 및 디클로로에탄(400 mL)을 넣어, 황갈색 용액을 수득하였다. 염화티오닐(6.89 mL, 95.00mmol, 6.5 당량)을 첨가한 후, TLC 모니터링(CH2Cl2/MeOH 9:1) 및 HPLC/MS가 완전한 반응을 나타낼 때까지, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(7.45 g, 73.67 mmol, 5 당량)으로 염기성화하고, 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여, 적색을 띠는 갈색 오일로서 1-(4-클로로부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 3.35 g(출발 물질 14.47 mmol에 기초하여, 72%)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 317.9 319.8 [M+H]+
단계 2: 반응 플라스크에 자기 교반 막대, 1-(4-클로로부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드(3.35 g, 9.46 mmol) 및 물(300 mL)을 넣어, 적색을 띠는 갈색 현탁액을 수득하였다. 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물(MMPP)(4.68 g, 9.46 mmol, 1 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 2 시간의 반응 시간 후, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물(4.68g, 9.46mmol, 1 당량)을 첨가하고, TLC 모니터링(CH2Cl2/MeOH 9:1) 및 HPLC/MS가 완전한 반응을 나타낼 때까지, 혼합물을 60℃에서 90분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(3×100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액(1×50 mL)으로 세척하였다. 중탄산염 층을 클로로포름(3×50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 암황색 오일로서 1-(4-클로로부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드 1.75 g(55%)를 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 333.9 335.8 [M+H]+
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 1-(4-클로로부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드(1.75 g, 5.24 mmol), 클로로포름(50 mL) 및 암모니아 용액(32%, 50 mL)을 넣었다. 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.20 g, 6.29 mmol, 1.2 당량)를 2상 혼합물에 한꺼번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. TLC 모니터링(CH2Cl2/MeOH 9:1) 및 HPLC/MS는 완전한 반응 및 요망되는 생성물의 형성을 나타냈다. 혼합물을 클로로포름(100 mL)과 염수(150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 염수(2×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류하는 갈색을 띠는 황색 오일을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 황색 고체로서 1-(4-클로로부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 586 mg(34%)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 332.9 334.8 [M+H]+
단계 4: HPLC/MS 모니터링이 완전한 반응 및 요망되는 물질의 형성을 나타낼 때까지, 밀봉된 바이알에서, 1-(4-클로로부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(150 mg, 0.451 mmol), 요오드화나트륨(68 mg, 0.451 mmol, 1 당량), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(116 mg, 0.901 mmol, 2 당량), 4-아미노 테트라하이드로피란(137 mg, 1.352 mmol, 3 당량) 및 분자체 4Å, 무수 DMA(4.5 mL) 중 5 마이크론 미만의 분말(Aldrich)(750 mg)의 혼합물을 100℃에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 잔류물로서 2-(2-메톡시에틸)-1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 302 mg을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 398.0 [M+H]+
단계 5: 배형 플라스크에 자기 교반 막대, 2-(2-메톡시에틸)-1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(302 mg, 0.760 mmol), 2 N NaOH 용액(3.799 mL, 7.597 mmol, 10 당량) 및 물(5 mL)을 넣어, 황색 용액을 수득하였다. 아세트산 무수물(0.776 g, 7.597 mmol, 10 당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 HPLC/MS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 2 N NaOH 용액(15.194 mL, 30.388 mmol, 40 당량) 및 아세트산 무수물(3.102 g, 30.388 mmol, 40 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 분리하여, 갈색을 띠는 황색 고체 89mg(27%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.24-3.68 (m, 5H), 3.45-3.09 (m, 9H), 2.01 (d, 3H), 1.89-1.34 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 439.9 [M+H]+
실시예 6
Figure pct00021
1-(4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)우레아
둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 2-(2-메톡시에틸)-1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(실시예 5의 단계 1 내지 단계 4에서 수득됨)(281 mg, 0.706 mmol), 트리에틸아민(71 mg, 0.706 mmol, 1 당량) 및 무수 클로로포름(5 mL)을 넣어, 황색 용액을 수득하였다. 용액을 빙욕에서 0℃ 내지 4℃까지 냉각시키고, 트리메틸실릴 이소시아네이트(89 mg, 0.776 mmol, 1.1 당량)를 첨가한 후, 반응물을 실온에서 교반하였다. HPLC/MS 및 TLC(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)에 의한 반응 모니터링은 1시간 후 출발 물질의 불완전한 소비를 나타냈다. 추가의 트리메틸실릴 이소시아네이트(81 mg, 0.706 mmol, 1 당량)를 다음 3.5 시간에 걸쳐 30분마다 첨가하여, 완전한 전환을 달성하였다. 이어서, 물(5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 무수 에탄올로 희석하고, 이어서 감압 하에서 부피의 대략 절반까지 농축시켰다. 추가 100 mL의 무수 에탄올을 첨가하고, 용액을 진공에서 증발시켰다. 미정제 물질을 TLC(SiO2 20 cm2, CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)로 정제하여, 회백색 고체 91 mg(29%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.77 (br s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.04-3.76 (m, 5H), 3.38-3.24 (m, 5H), 3.19 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.88-1.53 (m, 6H), 1.45 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 441.5 [M+H]+
반응식 8: 실시예 7 내지 실시예 11의 합성(예시를 위한 것임)
Figure pct00022
실시예 7(예시를 위한 것임)
Figure pct00023
N-(4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아세트아미드
단계 1: 4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부탄-1-아민(제조물 D 참조)(10.4 g, 38.7 mmol)을 MeOH/THF(1:1.5 v/v, 150 mL)에 현탁시키고, MeOH/THF(1:1 v/v, 20 mL) 중 트리에틸아민(51.9 mL, 373.5 mmol, 9.65 당량)의 용액을 적가하였다. 이어서, 3-브로모티에탄 1,1-디옥사이드(9.3 g, 50.3 mmol, 1.3 당량)를 일부분씩 첨가하고, TLC 모니터링(CH2Cl2/MeOH 9:1) 및 HPLC/MS가 18시간 후 거의 완전한 전환을 나타낼 때까지, 생성된 용액을 70℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 감압 하에서 농축시켰다. 갈색 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 물로 수회 세척하고, 합한 수성 상을 CH2Cl2로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 증발시켰다. 이어서, 생성된 고체를 EtOAc 및 석유 에테르로 연속적으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 베이지색 고체로서 3-((4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)아미노)티에탄 1,1-디옥사이드(5.68 g, 39%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 373.1 [M+H]+
단계 2: 0℃에서 CH2Cl2(30 mL) 중 3-((4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)아미노)티에탄 1,1-디옥사이드(3.14 g, 8.42 mmol)의 용액에 CH2Cl2(5 mL)에 용해된 트리에틸아민(3.5 mL, 25.3 mmol, 3 당량) 및 CH2Cl2(5 mL)에 용해된 아세트산 무수물(3.1 mL, 33.7 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, HPLC/MS 모니터링이 완전한 전환을 나타낼 때까지, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과해내고, 여액을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, 합한 수성 상을 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 고체를 EtOAc 및 석유 에테르로 연속적으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 회백색 고체로서 N-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)-N-(4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)아세트아미드(2.16 g, 62%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 4.72-4.12 (m, 7H), 3.39 (t, 2H), 3.02 (q, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.42 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 415.0 [M+H]+
단계 3: CH2Cl2(20 mL) 중 N-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)-N-(4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)아세트아미드(330 mg, 0.796 mmol)의 자기 교반된 용액에 퍼옥시아세트산(아세트산 중 38% 내지 40%, 398 μL, 2.388 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 전환의 완료는 HPLC/MS 분석에 의해 모니터링하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 증발시키고, 생성된 수성 상을 동결 건조시켜, 백색 분말로서 미정제 1-(4-(N-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아세트아미도)부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드(340 mg)를 수득하였다(MS (ESI+) m/z 430.8 [M+H]+). 고체를 CH2Cl2(15 mL)에 용해시키고, 과량의 수산화암모늄 용액 32%(1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 격렬히 교반된 혼합물에 CH2Cl2(3 mL) 중 토실 클로라이드(151 mg, 0.790 mol, 1 당량)를 실온에서 적가하고, TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1) 및 HPLC/MS 모니터링이 1.5시간 후 완전한 전환을 나타낼 때까지, 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH(5 mL) 중에서 초음파 처리하였다. 생성된 고체를 여과해내고, MeOH로 세척하여, 백색 분말 160 mg(47%)을 수득하였다. 대안적으로, 2회의 연속적인 화학 반응을 N-옥사이드 중간체의 분리없이 원-포트(one-pot) 반응으로 수행할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 6.43 (br s, 2H), 4.93-4.13 (m, 7H), 3.39 (m, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.38 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 430.2 [M+H]+
실시예 8(예시를 위한 것임)
Figure pct00024
메틸 (4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)카르바메이트
600 mg(1.61 mmol)의 3-((4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)아미노)티에탄 1,1-디옥사이드(단계 1로부터의 것)을 출발 물질로 하고 카르바메이트의 형성을 위한 메틸 클로로포르메이트(2 당량)를 사용하여 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하여, 회백색 고체로서 토실레이트 염 190mg(3 단계에 대한 23%의 전체 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (토실레이트의 d, 0.8H, 2×CH), 7.40 (t, 1H), 7.10 (토실레이트의 d, 0.8H, 2×CH), 4.62-4.24 (m, 7H), 3.60 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.28 (토실레이트의 s, 1.2H, CH3), 1.84-1.57 (m, 4H), 1.39 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 446.0 [M+H]+
실시예 9(예시를 위한 것임)
Figure pct00025
1-(4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-1-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)우레아
80 mg(0.215 mmol)의 3-((4-(2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)아미노)티에탄 1,1-디옥사이드(단계 1로부터의 것)을 출발 물질로 하고 우레아의 형성을 위한 트리메틸실릴 이소시아네이트(4 당량)를 사용하여 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하여, 베이지색 고체 8.5 mg(3 단계에 대한 9%의 전체 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)(로타머의 혼합물) δ 8.17 (d, 1H), 8.08 (br s, 0.5H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 6.14 (br s, 2H), 5.39 (br s, 1.5H), 4.67-4.14 (m, 7H), 3.50 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.40 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 431.2 [M+H]+
실시예 10(예시를 위한 것임)
Figure pct00026
N-(4-(4-아미노-2-((에틸아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아세트아미드
단계 1 내지 단계 3: 출발 물질로서 벤질 ((1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(제조물 E 참조)(1 g, 2.317 mmol)를 사용하여 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하여, 회백색 포움(foam)으로서 벤질 ((4-아미노-1-(4-(N-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아세트아미도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트 261 mg(3 단계에 걸쳐 19%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.53 (ddd, 1H), 7.43-7.28 (m, 6H), 5.46 (br s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.66-4.19 (m, 7H), 3.55-3.22 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.97-1.56 (m, 4H), 1.10 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 573.3 [M+H]+
단계 4: 스탑콕이 있는 격막 유입구 플러싱 어댑터가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 벤질 ((4-아미노-1-(4-(N-(1,1-디옥사이도티에탄-3)-일)아세트아미도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(261 mg, 0.440 mmol) 및 메탄올(20 mL)을 넣어, 무색 용액을 수득하였다. 활성탄 상의 10% 팔라듐(469 mg, 0.440 mmol, 1 당량)을 첨가한 후, 장치를 수소로 충전된 벌룬에 연결하고, 배기와 수소 충전을 번갈아 가며 3회 수행하였다. 이어서, 수소를 시스템에 도입하고, 반응 혼합물을 대기압 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1) 및 HPLC/MS는 불완전한 전환을 나타냈다. 추가의 활성탄 상의 10% 팔라듐(0.469 g, 0.440 mmol) 및 밤새 추가 교반이 완전한 전환을 달성하는 데 필요하였다. 이어서, 장치를 아르곤으로 퍼징하고, 부분적으로 성긴(coarse) 다공도(다공도 = 16 μm 내지 40 μm)의 유리 여과 깔대기에서 얇은 CELITE® Hyflo Supercel 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 필터 케이크를 메탄올(3×50 mL)로 세척하고, 합한 여액을 0.45 μm PTFE 막을 통해 여과하여 촉매 잔류물을 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2 20 cm2, CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1)로 정제하여, 회백색 고체 108 mg(53%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 2H), 7.53 (ddd, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 5.70 (br s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.61-4.21 (m 5H), 4.10 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.17 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 459.2 [M+H]+
실시예 11(예시를 위한 것임)
Figure pct00027
메틸 (4-(4-아미노-2-((에틸아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)카르바메이트
1 g(0.317 mmol)의 벤질 ((1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(제조물 E 참조)를 출발 물질로 하고 카르바메이트의 형성을 위한 메틸 클로로포르메이트(1 당량)를 사용하여 실시예 10에 기술된 바와 같이 제조하여, 회백색 고체 131 mg(4 단계에 대한 12%의 전체 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 2H), 7.52 (ddd, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.54-4.35 (m, 3H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.17 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 475.2 [M+H]+
반응식 9: 실시예 12의 합성(예시를 위한 것임)
Figure pct00028
실시예 12(예시를 위한 것임)
Figure pct00029
1-(4-(4-아미노-2-((에틸아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-1-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)우레아
단계 1: 환류 응축기가 장착된 50 mL들이 2구 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 벤질 ((1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린)-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(제조물 E 참조)(1.000 g, 2.317 mmol), 1,1-디옥사이도티에탄-3-일 메탄설포네이트(557 mg, 2.781 mmol, 1.2 당량), DIPEA(1.797 g, 13.904 mmol, 6 당량) 및 THF/물의 혼합물(4:1 v/v, 20 mL)을 넣어, 황색 현탁액을 수득하였고, TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 90:9:1) 및 HPLC/MS가 2시간 후 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지, 이를 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 다음으로 디-tert-부틸 디카르보네이트(Boc2O)(506 mg, 2.317 mmol, 1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(599 mg, 4.635 mmol, 2 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(28 mg, 0.232 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS는 불완전한 전환을 나타냈다. 추가의 Boc2O(506mg, 2.317mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 추가로 교반하였다. TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS는 여전히 불완전한 전환을 나타냈다. 추가의 Boc2O(1.011 g, 4.635 mmol, 2 당량) 및 DIPEA(599 mg, 4.635 mmol, 2 당량)를 다음 4시간에 걸쳐 80분마다 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 교반하여, 완전한 전환을 달성하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2(100 mL)에 용해시키고, 10% aq. CuSO4(2×50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(2×50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 적색을 띠는 황색 오일로서 tert-부틸 (4-(2-((((벤질옥시)카르보닐)(에틸)아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)카르바메이트 1.48 g(정량적, 미정제)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 636.4 [M+H]+
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 미정제 tert-부틸 (4-(2-((((벤질옥시)카르보닐)(에틸)아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)카르바메이트(1.480 g, 2.328 mmol) 및 CH2Cl2(20 mL)를 넣어, 적색을 띠는 황색 용액을 수득하였다. 고체 3-클로로벤조퍼옥소산(1.004 g, 5.820 mmol, 2.5 당량)을 5분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS는 완전한 전환을 나타냈다. 암모니아 용액(32%, 20 mL)을 용액에 첨가하고, 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.065g, 5.587mmol, 2.4 당량)를 첨가하고, 2상 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS는 완전한 전환을 나타냈다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 물(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 진공에서 농축시켜, 적색을 띠는 황색 오일로서 tert-부틸 (4-(4-아미노-2-((((벤질옥시)카르보닐)(에틸)아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)카르바메이트 1.515 g을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 651.4 [M+H]+
단계 3: 격막 및 아르곤 유입구를 갖는 둥근 바닥 플라스크에 미정제 tert-부틸 (4-(4-아미노-2-((((벤질옥시)카르보닐)(에틸)아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)카르바메이트(1.515 g, 2.328 mmol) 및 CH2Cl2(20 mL)를 넣어, 적색을 띠는 황색 용액을 수득하였다. 이어서, 트리에틸아민(283 mg, 2.793 mmol, 1.2 당량), 4-디메틸아미노피리딘(28 mg, 0.233 mmol, 0.1 당량) 및 벤질 클로로포르메이트(477 mg, 2.793 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 벤질 클로로포르메이트(2.54 g, 14.89 mmol, 6.4 당량) 및 트리에틸아민(1.51 g, 14.89 mmol, 6.4 당량)을 다음 3시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, TLC 모니터링(CHCl3/MeOH/32% 암모니아 용액 140:9:1) 및 HPLC/MS이 완전한 전환을 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(100 mL)에 붓고, 디클로로에탄(3×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(2% 농축 암모니아 용액을 함유하는 석유 에테르 중 30% EtOAc/EtOH 3:1)로 정제하여, 황색 오일로서 벤질 ((4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노))-1-(4-((tert-부톡시카르보닐)(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카바메이트 257 mg(14%)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 785.6 [M+H]+
단계 4: 자기 교반 막대가 장착된 10 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 벤질 ((4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(4-((tert-부톡시카르보닐)(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(257 mg, 0.327 mmol) 및 무수 1,4-디옥산(5 mL)을 넣어, 황색 용액을 수득하였다. 4 N HCl/1,4-디옥산(2.5 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. TLC 모니터링(2% 농축 암모니아 용액을 함유하는 석유 에테르 중 50% EtOAc/EtOH 3:1)은 완전한 전환을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, Agilent StratoSpheres PL-HCO3 MP SPE 카트리지(상기 참조) 상에서 이온 교환 크로마토그래피를 통해 탈이온화하여, 황색 오일로서 벤질 ((4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(4-((1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트 230mg(정량적, 미정제)을 분리하였다. 물질을 추가 정제없이 다음 실험에서 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 685.4 [M+H]+
단계 5: 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 벤질 ((4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(4-((1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(230 mg, 0.336 mmol), 트리에틸아민(47 μL, 0.336 mmol, 1 당량) 및 무수 클로로포름(5 mL)을 넣고, 생성된 황색 용액을 빙욕에서 0℃ 내지 4℃까지 냉각시켰다. 트리메틸실릴 이소시아네이트(46 μL, 0.336 mmol, 1 당량)를 첨가한 후, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(2% 농축 암모니아 용액을 함유하는 석유 에테르 중 70% EtOAc/EtOH 3:1) 및 HPLC/MS에 의해 모니터링하였다. 45 분의 반응 시간 후, 추가의 트리메틸실릴 이소시아네이트(1 방울)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안의 추가 교반이 완전한 전환을 달성하는 데 필요하였다. 이어서, 물(1 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 무수 에탄올(20 mL)로 희석하고, 감압 하에서 부피의 대략 절반(약 10 mL)까지 농축시켰다. 무수 에탄올(20 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시키고, EXtrelut®NT(주문 번호 1.15092.1000, Merck KGaA)에 로딩하고, 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(2% 농축 암모니아 용액을 함유하는 석유 에테르 중 40% EtOAc/EtOH 3:1)로 정제하여, 연황색 고체로서 벤질 ((4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(4-(1-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)우레이도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트 110 mg(45%)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 728.4 [M+H]+. 일반적인 NMR 용매 중에서의 화합물의 불용성으로 인해 NMR 측정은 수행하지 않았다.
단계 6: 스탑콕이 있는 격막 유입구 플러싱 어댑터가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 벤질 ((4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(4-(1-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)우레이도)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)메틸)(에틸)카르바메이트(97 mg, 0.133 mmol) 및 메탄올(20 mL)을 넣어, 무색 현탁액을 수득하였다. 활성탄 상의 10% 팔라듐(142 mg, 0.133 mmol, 1 당량)을 첨가한 후, 장치를 수소로 충전된 벌룬에 연결하고, 배기와 수소 충전을 번갈아 가며 3회 수행하였다. 이어서, 수소를 시스템에 도입하고, 반응 혼합물을 대기압하에서 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 모니터링(2% 농축 암모니아 용액을 함유하는 석유 에테르 중 70% EtOAc/EtOH 3:1) 및 HPLC/MS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 장치를 아르곤으로 퍼징하고, 부분적으로 성긴 다공도(다공도 = 16 μm 내지 40 μm)의 유리 여과 깔대기에서 얇은 CELITE® Hyflo Supercel 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 필터 케이크를 MeOH(3×50 mL)로 세척하고, 합한 여액을 0.45 μm PTFE 막을 통해 여과하여 촉매 잔류물을 제거하고, 감압 하에서 농축시켜, 황베이지색 고체 30 mg(49%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.56-4.37 (m, 3H), 4.33-4.19 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.06 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 460.1 [M+H]+
반응식 10: 실시예 13 내지 실시예 15의 합성(예시를 위한 것임)
Figure pct00030
실시예 13(예시를 위한 것임)
Figure pct00031
N-(4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아세트아미드
단계 1: 무수 DMA(10 mL) 중 1-(4-클로로부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(실시예 5의 단계 1 내지 단계 3에서 수득됨)(286 mg, 0.859 mmol)의 용액에 요오드화나트륨(129 mg, 0.859 mmol, 1 당량), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(449 μL, 2.578 mmol, 3 당량), 티에탄-3-아민 하이드로클로라이드(341 mg, 2.578 mmol, 3 당량) 및 분자체 4Å, 5 마이크론 미만의 분말(Aldrich)(1.5 g)을 첨가하였다. HPLC/MS 모니터링이 4일 후 완전한 반응 및 요망되는 물질의 형성을 나타낼 때까지, 황색 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과해내고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 잔류물로서 2-(2-메톡시에틸)-1-(4-(티에탄-3-일아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 504 mg(미정제)을 수득하였다. 미가공 물질을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 385.9 [M+H]+
단계 2: 배형 플라스크에 자기 교반 막대, 미정제 2-(2-메톡시에틸)-1-(4-(티에탄-3-일아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(504 mg, 1.3 mmol), 2 M NaOH(6.536 mL, 13.07 mmol, 10 당량) 및 물(5 mL)을 넣어, 갈색을 띠는 현탁액을 수득하였다. 아세트산 무수물(1.22 mL, 13.07 mmol, 10 당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC/MS 모니터링은 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과해내고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 분리하여, 황베이지색 고체로서 N-(4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(티에탄-3-일)아세트아미드 91 mg(16%)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 427.9 [M+H]+
단계 3: 배형 플라스크에 자기 교반 막대, N-(4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(티에탄-3-일)아세트아미드(91 mg, 0.213 mmol), 클로로포름(5 mL) 및 메탄올(5 mL)을 넣어, 연황색 용액을 수득하였다. 고체 3-클로로벤조퍼옥소산(110 mg, 0.638 mmol, 3 당량)을 용액에 일부분씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC/MS 모니터링은 불완전한 반응을 나타냈다. 추가의 3-클로로벤조퍼옥소산(73 mg, 0.426 mmol, 2 당량) 및 밤새 추가 교반이 출발 물질의 완전한 전환을 달성하는 데 필요하였다. 용액을 클로로포름(50 mL)과 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 및 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 분취용 HPLC로 정제하여, 회백색 고체 6.4 mg(7%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.30 (ddd, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.66-4.16 (m, 7H), 3.84 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.86-1.62 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 459.8 [M+H]+
실시예 14(예시를 위한 것임)
Figure pct00032
메틸 (4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)카르바메이트
단계 1: N-(4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)아세트아미드(실시예 13)(440 mg, 0.95 mmol)를 메탄올(12 mL)에 현탁시키고, 이어서 농축 HCl(2.5 mL)을 첨가하였다. HPLC/MS 모니터링이 2.5시간 후 거의 완전한 전환을 나타낼 때까지, 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2(200 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 감압 하에서 농축시켜, 연황색 비정질 고체로서 3-((4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)아미노)티에탄 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드 380 mg(87%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 418.4 [M+H]+
단계 2: 메틸 클로로포르메이트(21 μL, 0.27 mmol, 1 당량)를 실온에서 H2O(3 mL) 중 3-((4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)아미노)티에탄 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(114 mg, 0.27 mmol)와 K2CO3(94 mg, 0.81 mmol, 3 당량)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC/MS 모니터링은 불완전한 전환을 나타냈다. 추가의 메틸 클로로포르메이트(21 μL, 0.27 mmol, 1 당량) 및 1시간 동안의 추가 교반이 출발 물질의 완전한 소비를 달성하는 데 필요하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2(200 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 상을 버리고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 분취용 TLC(SiO2 20 cm2, CH2Cl2/메탄올/32% 암모니아 용액 190:9:1 내지 230:18:2에 이어서 CH2Cl2/메탄올/32% 암모니아 용액 150:9:1)에 적용하여, 백색 고체 50 mg(38%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.0 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 6.43 (s, 2H), 4.59-4.24 (m, 7H), 3.83 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 1.69 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 476.5 [M+H]+
실시예 15(예시를 위한 것임)
Figure pct00033
1-(4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-1-(1,1-디옥사이도티에탄-3-일)우레아
3-((4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)아미노)티에탄 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(실시예 14의 단계 1에서 수득됨)(270 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민(404 μL, 2.91 mmol, 4.5 당량)을 클로로포름(10 mL) 중에서 혼합하였다. 트리메틸실릴 이소시아네이트(96 μL, 0.71 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(CH2Cl2/CHCl3/메탄올/32% 암모니아 용액 100:80:18:2) 및 HPLC/MS에 의해 반응을 모니터링하였다. 추가의 트리메틸실릴 이소시아네이트(192 μL, 1.40 mmol, 2.2 당량) 및 실온에서의 밤새 추가 교반이 출발 물질의 완전한 소비를 달성하는 데 필요하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과해내고, 여액을 CH2Cl2(200 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과해내고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 분취용 TLC(CH2Cl2/메탄올/32% 암모니아 용액 150:9:1에 이어서 180:18:2)로 정제하여, 회백색 고체 34 mg(11%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.57 (br s, 2H), 6.13 (s, 2H), 4.73-4.17 (m, 7H), 3.84 (t, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.19 (t, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 461.4 [M+H]+
실시예 A - 시험관내 프로파일링:
1) IFN-α 유도 검정 - 인간 PBMC에서의 TLR 효능제에 의한 IFN-α 유도
약어 : BSA = 소 혈청 알부민; PBS = 포스페이트 완충액 pH 7.4; PE = 피코에리트린; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드.
재료 및 장치: Bio Plex 200 루미넥스(Luminex) 장치, 및 BioPlex MaNager 소프트웨어; 멀티스크린 필터 플레이트(Millipore, MABVN1250); 저결합(low binding) 반응 바이알 1.5 ml(Sarstedt, 72.706.600); 활성화 완충액: 0.1 M Na-디하이드로겐 포스페이트, 0.1 M Di-Na 하이드로겐 포스페이트 pH 6.2; 설포-NHS(N-하이드록시설포석신이미드) 용액: 물 중 50 mg/ml(새로이 제조됨); EDC 용액: 물 중 50 mg/ml(새로이 제조됨); 커플링 완충액: PBS; 세척 완충액: PBS + 0.05% 트윈 20; 차단 완충액: PBS + 10 mg/ml BSA + 0.05% 아지드화나트륨; 검정 완충액: PBS + 10 mg/ml BSA; 다른 재료 및 장치(피펫, 반응 용기, 진탕기 등)는 표준 실험실 장비였고; 물은 MilliQ 등급 품질이고, 완충액은 사용 전에 멸균 여과하였다.
세포의 (사전-)인큐베이션:
96-웰 U-바닥 플레이트의 각 웰에서 200,000개 PBMC를 37℃ 및 5% CO2에서 5시간 동안 배지(RPMI1640-Gibco #61870-044 + 10% FBS + 1% L-글루타민)에서 사전-인큐베이션한 후, 본 발명의 화합물 또는 대조표준을 각각 첨가하였다. 본 발명의 화합물 또는 대조표준의 첨가시, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 추가 24시간 동안 인큐베이션한다.
루미넥스 검정, 단계 1: 비드로의 항체의 커플링:
- 약 5백만개의 마이크로플렉스 마이크로스피어(MicroPlex Microsphere)(= 비드)의 현탁액(비드는 제조업체에서 제공한 완충액에 저장되어 있음)을 저결합 반응 바이알로 옮긴다
-10,000 g에서 1 분간 비드 현탁액을 원심 분리하고, 상등액을 버리고, 160 μl 활성화 완충액에 펠렛을 재현탁하고, 1회 반복한다
- 20 μl 설포-NHS 용액 및 20 μl EDC 용액을 첨가하고, 볼텍싱(vortexing)한다
- 빛의 부재 하에서 20분 동안 인큐베이션한다
- 10,000 g에서 1 분간 비드 현탁액을 원심 분리하고, 상등액을 버리고, 500 μl 커플링 완충액에 펠렛을 재현탁하고, 1회 반복한다
-포획 항체(CaptureAK eBioscience # BMS160, 1 미오(Mio) 비드 당 5 μg)를 첨가한다
- 빛의 부재 하에서 RT에서 흔들면서 2시간 인큐베이션한다
- 10,000 g에서 1 분간 비드 현탁액을 원심 분리하고, 상등액을 버리고, 500 μl 세척 완충액에 펠렛을 재현탁하고, 1회 반복한다
- 10,000 g에서 1 분간 비드 현탁액을 원심 분리하고, 상등액을 버리고, 100 μl 차단 완충액에 펠렛을 재현탁한다
루미넥스 검정, 단계 2: 측정
-100 μl 검정 완충액을 각 필터 플레이트 웰에 첨가하고(사용되지 않는 웰은 접착 테이프로 밀봉함), 이어서 완충액을 제거한다
- 분석물당 웰당 약 2,000개의 비드를 첨가하고(분석물당, 형광색이 구별되는 다른 비드 유형이 사용됨), 50 μL의 검정 완충액에 현탁한다
- 완충액을 제거하고, 웰당 100 μl 세척 완충액으로 2회 세척한다
-웰당, (사전-)인큐베이션 단계로부터의 50 μl 샘플 용액(세포 상등액), 또는 표준물질(IFN-α 표준 eBioscience #BMS216MST - 농도 구배, 최고 표준 농도 2500 pg/ml) 또는 (블랭크로서의) 검정 완충액을 첨가한다
- 플레이트를 진탕시킨다
- 빛의 부재 하에서 RT에서 2시간 동안 플레이트를 흔들면서 플레이트를 인큐베이션한다
- 웰당 100 μl 세척 완충액으로 3회 세척한다
- 웰당 검정 완충액 중 25 μl 항체 검출 믹스(1:1000로 희석된 DetectionAK eBioscience # BMS1016BT)를 첨가하고, 이어서 플레이트를 볼텍싱한다
- 빛의 부재 하에서 RT에서 1시간 동안 플레이트를 흔들면서 플레이트를 인큐베이션한다
-웰당 100 μl 세척 완충액으로 3회 세척한다
-웰당 50 μl 스트렙타비딘/PE(검정 완충액에 1:200으로 희석됨)를 첨가하고, 이어서 플레이트를 볼텍싱한다
- 빛의 부재 하에서 RT에서 10분 동안 플레이트를 흔들면서 플레이트를 인큐베이션한다
- 웰당 100 μl 세척 완충액으로 3회 세척한다
- 웰당 100 μl 검정 완충액을 첨가하고, 이어서 플레이트를 볼텍싱한다
- 제조업체의 지시에 따라 루미넥스 측정을 시작하여, 분석물당 웰당 적어도 50개의 비드를 측정한다
반-대수 희석(half-logarithmic dilution)을 사용하여 8가지 상이한 농도(1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM, 0.0003 μM)에서 화합물을 시험하였다. 인터페론-알파(IFN-α)의 방출은 희석 범위 내에서 종 모양의 분포를 나타내며, pg/ml로 측정된다. 농도-반응 분포의 최고점(즉, 종 곡선의 최대값)은 IFN-α의 최대 방출을 나타낸다. 최대 자극은 시험된 모든 화합물에 걸쳐 다양한 농도에서 발생한다.
본 실시예 1 내지 실시예 6의 화합물은 다음과 같은 결과를 나타냈다:
Figure pct00034
Figure pct00035
비교하면, WO-A-2009/118296에 실시예 III으로 기재된 비교 화합물인 3-{아세틸[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]아미노}-2,5-안하이드로-1,3,4-트리데옥시펜티톨은 본 실시예 1의 최대 IFN-α 방출의 약 50%만을 나타냈다. 더욱이,하기 표 2의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 위치 R3에서 테트라하이드로피란-4-일 기 대신에 2-메틸테트라하이드로푸란-3-일 기를 갖는 상응하는 비교 화합물은 훨씬 더 낮은 최대 IFN-α 방출을 나타냈다.
Figure pct00036
2) TLR 자극 검정:
인간 TLR7 및 TLR8로 각각 안정적으로 트랜스펙션되고 NFkB/AP-1 유도성 SEAP 리포터 유전자를 공동 발현하는 세포주에서 분석되는 리포터 유전자 발현을 통해, 인간 TLR7 및 TLR8 각각의 자극에 대해 화합물을 시험하였다. TLR 리간드에 의한 자극은 NFkB/AP-1 활성화 및 SEAP의 상향 조절 및 분비를 가져오며, 이는 QuantiBlueTM 검출 시스템(InvivoGen)으로 상등액에서 측정될 수 있다.
사용된 세포주는 HEK-Blue-hTLR7(InvivoGen #hkb-htlr7) 또는 HEK-Blue-hTLR8(InvivoGen #hkb-htlr8)이었다. 제조업체의 지시에 따라 세포를 배양하였다.
검정:
- 항생제가 없는 배지(DMEM 4, 5 g/l 글루코스, 2 mM 내지 4 mM L-글루타민 + 10% FBS)에서 Nv = 0.11×106개 세포/ml인 각 세포주의 세포 현탁액을 준비한다(Nv = 살아있는 세포 수).
- 96 웰 넓적 바닥 세포 배양 플레이트(coster, # 3506)의 웰당 180 μl의 현탁액을 첨가한다
- 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션한다
- DMSO 중에서 용액으로서 샘플 및 대조표준을 준비한다: R848, CL075(InvivoGen의 TLR 7/8 효능제) 및 가드이퀴모드(Guardiquimod)는 각각 10 μM의 최종 농도로 적용하고, ODN2006(InvivoGen) 및 ODN2216(InvivoGen)은 각각 2 μM의 최종 농도로 적용하고; 본 발명의 화합물은 희석 시리즈로 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM 등의 최종 농도로 적용한다
- 웰에 20 μl의 희석된 화합물 및 대조표준(상기 참조)을 첨가한다
- 37℃ 및 5% CO2에서 20시간 내지 24시간 동안 플레이트를 인큐베이션한다
- 제조업체의 지시에 따라 QuantiBlueTM(InvivoGen #10H19-MM) 용액을 준비한다: 100 ml의 MilliQ 등급의 물에 하나의 파우치의 분말을 가용화시키고, 약 30분 동안 수욕에서 37℃에서 가열하고, 종이 필터로 용액을 여과한다
- 96 웰 넓적 바닥 플레이트의 각 웰에 100 μl의 준비된 QuantiBlueTM 용액을 첨가한다
- 웰당 유도된 세포로부터의 25 μl의 세포 배양 상등액을 첨가한다
- (강한 청색이 발색될 때까지) 37℃에서 1시간 내지 1.5시간 동안 플레이트를 인큐베이션한다
- 플레이트 판독기로 620 nm에서 OD를 판독한다
- 데이터 포인트로부터 EC50을 계산한다
실시예 1의 화합물은 TLR7 리포터 유전자 검정에서 44 nM의 EC50을 나타냈다. 대조적으로, WO-A-2009/118296에 실시예 III으로 기재된 비교 화합물인 3-{아세틸[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]아미노}-2,5-안하이드로-1,3,4-트리데옥시펜티톨은 TLR7 리포터 유전자 검정에서 440 nM의 10배 더 높은 EC50을 나타냈다.
또한, 실시예 1의 화합물은 상기 기술된 TLR8 리포터 유전자 검정에서 TLR8에 대한 활성을 나타내지 않았다. 그러나, R2 위치에 아세틸 기를 결여하는 상응하는 비교 화합물(즉, WO-A-2009/118296에 실시예 V로 기재된, 2-에틸-1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민)은 동일한 TLR8 리포터 유전자 검정에서 TLR8에 대한 활성을 나타냈지만, 상기 기술된 TLR7 리포터 유전자 검정에서 30 μM의 농도까지 TLR7에 대한 임의의 활성을 나타내지 않았다. 따라서, 이들 데이터는 본 출원의 화합물이 TLR8에 비해 TLR7에 대한 선택적 효능제임을 입증한다. 특히, 본 출원의 발명자들은 화학식 I의 아미노기 NR2R3의 이중 치환이 TLR7 선택성과 관련되는 반면, 화학식 I의 아미노기 NR2R3(즉, 여기서 R2는 H임)의 단일-치환은 TLR8에 대해 선택적인 화합물을 생성시킴을 발견하였다.
실시예 B - 생체내 프로파일링:
하기 연구에서, 본 발명에 따른 화합물은 생체내 사이노몰거스 원숭이 모델에서 조사되었다. 화합물이 IFN-α의 분비를 유발하는지 여부 및 어떤 적용된 용량에서 화합물이 IFN-α의 분비를 유발하는지를 평가한다.
특히, 규정된 단일 용량의 시험 화합물을 30분 주입에 의해 사이노몰거스 원숭이에게 정맥내 적용하였다. 정맥 내 화합물 적용을 개시한 후 여러 시점에서, 동물로부터 혈액 샘플(대략 0.25 mL 혈장의 경우 0.5 mL)을 전완 요측 정맥(vena cephalica antebrachii) 또는 복재 정맥(vena saphena)로부터 K3EDTA 튜브로 채취하였다. 원심 분리 전에 혈액 샘플을 분쇄된 얼음 상에 저장하였다. 4℃ 및 대략 1800 g에서 10분 동안 원심 분리하여 혈장을 수득하고, 표지된 마이크로 튜브 내로 분취하고, -70℃ 이하에서 냉동 보관하였다. 혈장 샘플을 해동시키고, 희석시키고, 제조업체의 지시에 따라 IFN-α Elisa 키트(예를 들어, VeriKineTM 사이노몰거스/레서스 IFN-α ELISA 키트)를 사용하여 IFN-α 수준의 결정에 사용하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 사이노몰거스 원숭이에서 생체내 IFN-α 분비를 유발하는 반면, 비히클의 적용은 측정 가능한 IFN-α 수준을 생성시키지 않음을 나타낸다. IFN-α의 혈장 피크 농도는 일반적으로 화합물 적용 개시 후 대략 150분째에 도달한다. 특히, 본 발명의 실시예 1의 화합물의 각각 1 mg/kg, 3 mg/kg, 및 10 mg/kg의 단일 용량의 적용은 약 80,000 pg/ml 내지 약 100,000 pg/ml의 피크 혈장 IFN-α 농도를 생성시킨다. 실시예 1의 화합물에 대해 시험된 최소 용량은 0.1 mg/kg이었고, 이는 약 15,000 pg/ml 이하의 IFN-α 분비를 가져오는 반면, 0.3 mg/kg의 용량은 약 40,000 pg/ml 내지 약 80,000 pg/ml의 IFN-α 피크 혈장 농도를 생성시킨다. 본 발명의 실시예 5의 화합물의 10 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 1 mg/kg의 단일 용량의 적용은 각각 약 40,000 pg/ml 내지 약 120,000 pg/ml, 약 12,000 pg/ml 내지 약 110,000 pg/ml, 및 약 12,000 pg/ml 내지 약 120,000 pg/ml의 피크 혈장 IFN-α 농도를 생성시킨다. 실시예 5의 화합물에 대해 시험된 최소 용량은 0.03 mg/kg이었고, 이는 약 390 pg/ml 내지 약 10,800 pg/ml의 피크 혈장 IFN-α 농도를 생성하였다.

Claims (12)

  1. 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00037
    　
    (상기 식에서,
    R1은 -H, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-6-알킬티오, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-2-알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-6-알킬티오, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C6-10-아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-2-알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 C1-4-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 -CO-R5, -CONH-R5 및 -COO-R5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 테트라하이드로피란-4-일이며, 이는 C1-4-알킬, -OH, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R4는 각각 독립적으로 H 및 C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 3 내지 6의 정수이고;
    R5는 -H, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-6-알킬티오, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C6-10-아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-6-알킬티오, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C6-10-아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 C1-4-알킬, -OH, 할로겐, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO2, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨).
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 특히 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 및 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6-알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알킬티오-C1-3-알킬, 또는 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1은 에틸, 메틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 및 에틸아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 -CO-R5 및 -CONH-R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 R2는 -CO-R5인, 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 치환되지 않은 테트라하이드로피란-4-일인, 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 3 내지 5의 정수이고, 특히 n은 4인, 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염.　
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염:
    N-(4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
    1-(4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)우레아;
    N-(4-(4-아미노-2-((에틸아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
    1-(4-(4-아미노-2-((에틸아미노)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)우레아;
    N-(4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
    1-(4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)우레아;
    및 이들의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  9. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염, 또는 제8항에 따른 약학 조성물.
  10. 증식성 질병들로 이루어진 군으로부터 선택된 의학 질환, 특히 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염, 또는 제8항에 따른 약학 조성물.
  11. 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염, 또는 제8항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질병들로 이루어진 군으로부터 선택된 의학 질환, 특히 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  12. 증식성 질병들로 이루어진 군으로부터 선택된 의학 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체, 용매화물 또는 염의 용도.

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