BR112020004504A2

BR112020004504A2 - imidazoquinolinas substituídas

Info

Publication number: BR112020004504A2
Application number: BR112020004504-7A
Authority: BR
Inventors: Christophe Henry
Original assignee: BioNTech SE
Priority date: 2017-09-06
Filing date: 2018-08-31
Publication date: 2020-09-15
Also published as: EP3679038A1; KR20200050963A; ZA202001266B; US20220227756A1; WO2019048036A1; RU2020112229A3; US20200317663A1; CN111094287A; JP2020532570A; WO2019048350A1; MX2020002367A; IL273002B1; AU2018327414B2; IL273002B2; RU2768629C2; JP7241738B2; RU2020112229A; US11267813B2; EP3679038B1; AU2018327414A1

Abstract

A invenção se refere a derivados de imidazoquinolina e a composições farmacêuticas contendo os derivados de imidazoquinolina. Os derivados de imidazoquinolina da invenção são úteis como agonistas de receptores do tipotoll, em particular, agonistas de TLR7, e promovem a indução de certas citocinas.

Description

IMIDAZOQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS CAMPO DE INVENÇÃO

[001] A invenção se refere a derivados de imidazoquinolina e a composições farmacêuticas contendo os derivados de imidazoquinolina. os derivados da imidazoquinolina são úteis como agonistas de receptores do Toll-like, em particular, agonistas do TLR7, e promovem a indução de certas citocinas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Atualmente, os receptores Toll-like (TLR) compreendendo uma família de genes de 13 receptores com diferentes especificidades, 11 deles encontrados em humanos, fazem parte do sistema de reconhecimento de padrões de patógenos celulares, que evoluiu para defesa contra uma variedade de infecções (bactérias, vírus, fungos). A ativação de TLRs leva a respostas de citocinas, por exemplo, com liberação de interferons e ativação de células imunes especificadas. A expressão funcional de TLRs selecionados nos tecidos é altamente diferente. Parte dos receptores está localizada na superfície celular, como TLR4 (estimulado pelo lipopolissacarídeo LPS de E.coli), por exemplo, nas células epiteliais, ou TLR3, 7, 8 e 9, localizado nas membranas endossômicas das células imunes especificadas. Os últimos são todos ativados por ácidos nucleicos, mas reconhecem vários tipos deles. Por exemplo, o TLR9 é ativado pelo DNA de fita simples contendo subsequências de CpG, o TLRI e 8 são ativados pelo RNA de fita simples e o TLR3 é ativado pelo RNA de fita dupla.

[003] Alguns agonistas de TLR7 ou TLR8 de moléculas pequenas (SMOL) foram identificados. Esses agonistas podem ser agrupados em moléculas do tipo purina, como T7-tia-8- oxoguanosina (TOG, isatoribina) ou compostos à base de imidazoquinolina, como o imiquimod. Até agora, o imiquimod é o único agonista definitivo aprovado para TLR7, comercializado como creme a 5% (pela Aldara). Gera aprox. 80% de depuração em cinco anos de carcinomas superficiais de células basais, que é o câncer mais frequente no mundo. O imiquimod ativa o TLR7. A expressão funcional do TLR7 parece estar restrita a células imunes específicas, i.e., em humanos, sabe-se que células dendríticas plasmocitóides, células B e provavelmente eosinófilos são ativados por agonistas de TLR7.

[004] Desde vários anos, estão em curso esforços fortes em todo o mundo, tentando explorar a forte ativação imune induzida por TLR7, 8 ou 9 agonistas para o tratamento de câncer. A imunoterapia contra o câncer, no entanto, experimentou uma longa história de falhas. Nos últimos anos, porém, o conhecimento sobre a vigilância imunológica do câncer e a função de subconjuntos de células imunológicas foi aprimorado drasticamente. Os agonistas de TLR7, TLR8 ou TLR9 estão em desenvolvimento clínico para terapias mono- ou combinadas de câncer ou como adjuvante da vacina.

[005] A abordagem agonista do TLR para imunoterapia contra o câncer é diferente dos esforços anteriores, utilizando, por exemplo, citocinas, interferons ou vacinas monovalentes. A ativação imune mediada por agonista de TLR é pleiotrópica através de células imunes especificadas (principalmente células dendríticas e células B,

subsequentemente outras células), que gera uma resposta imune inata e adaptativa. Além disso, não apenas um interferon é induzido, mas as muitas isoformas diferentes, e não apenas o tipo I (alfa, beta), mas também (indiretamente) o tipo II (células gama, NK). Pelo menos para aplicação local, a Aldara forneceu uma notável prova de conceito. Isso demonstra que os antígenos são liberados pelos tumores e que a terapia imunológica pode funcionar para indicações de câncer em princípio e até em monoterapia. Para uma via de administração sistêmica, no entanto, o POC clínico está pendente para os agonistas do TLR7. Para cânceres avançados e aplicação sistêmica (particularmente via de administração s.c. ou i.v.), parece estar claro que esses agonistas de TLR podem fornecer uma eficácia mais forte, ou seja, sinérgica, em combinação com outras intervenções terapêuticas.

[006] No caso de estágios iniciais do câncer, a situação pode ser diferente. A metástase tumoral é um aspecto grave do desenvolvimento do tumor em pacientes, principalmente porque os tumores são detectados tarde demais quando a metástase já ocorreu. As terapias tumorais estabelecidas incluem principalmente drogas citotóxicas com janelas terapêuticas bastante estreitas. Portanto, para o tratamento em estágios tumorais anteriores, quando a supressão da disseminação de metástases ainda é possível, é alta a necessidade de novas terapias com boa tolerabilidade e segurança.

[007] A ativação do sistema imunológico e, em particular, a ativação da sinalização de receptor Toll-like

(TLR) oferece novas abordagens promissoras. O CpG-ODN agonístico de TLR9 como H2006 ou H1826 e os agonistas de TLR7 como o derivado de guanosina isatoribina ou um derivado de Imiquimod foram testados em um modelo de metástase pulmonar Renca de murino. Todas as moléculas testadas suprimiram completamente o surgimento de metástases pulmonares com boa tolerabilidade. Isso fornece um racional convincente para o desenvolvimento clínico de tais moléculas para a supressão das metástases do câncer e aponta para a possibilidade de aplicação sistêmica desses medicamentos. No entanto, os agonistas de TLR7 do tipo SMOL têm a vantagem de síntese estabelecida e econômica, se comparados aos agonistas de TLR9 do tipo de ácido nucleico, e são adequados para aplicação tópica.

[008] O documento US-B-6,573,273 descreve compostos de imidazoquinolina e tetra-hidroimidazoquinolina que contêm a funcionalidade ureia, tioureia, acilureia, sulfonilureia ou carbamato. Diz-se que os compostos são úteis como imunomoduladores.

[009] A US-B—6,677,349 descreve compostos de imidazoquinolina e tetra-hidroimidazoquinolina que contêm a funcionalidade sulfonamida na posição 1. Diz-se que os compostos são úteis como imunomoduladores.

[0010] Os documentos US-A-2003/0144283 e MWO-A- 00/76505 descrevem compostos de imidazoquinolina e tetra- hidroimidazoquinolina que contêm funcionalidade amida na posição 1. Diz-se que os compostos são úteis como imunomoduladores.

[0011] o documento WO-A-2005/051324 descreve sistemas de casca de imidazoquinolina, piridina e naftiridina substituídos na posição 1 por oxima ou uma funcionalidade especial de N-óxido. Diz-se que os compostos são úteis como imunomoduladores.

[0012] o documento WO-A-2009/118296 descreve compostos de imidazoquinolina. Os compostos são descritos como agonistas de receptores do Toll-like / ativadores de TLR7.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0013] A presente invenção fornece compostos de imidazoquinolina-4-amina com certos substituintes específicos, derivados fisiologicamente funcionais, solvatos e sais dos mesmos, como descrito em mais detalhes a seguir. Os referidos compostos são agonistas ou ativadores de TLR7 e podem servir como compostos indutores de citocinas. Os referidos compostos têm a fórmula geral (1): NH, nÓ RN | Ri

N Ra n N

V R3 (1) em que: R1, R2, R3 e n são como definidos abaixo.

[0014] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para a preparação de certos compostos de Fórmula

(1), derivados fisiologicamente funcionais, solvatos ou sais dos mesmos, como detalhado aqui mais adiante.

[0015] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de certas condições médicas, o método compreendendo a administração de compostos de Fórmula (1), derivados fisiologicamente funcionais solvatos ou sais destes, a um indivíduo em necessidade, conforme detalhado ainda aqui abaixo.

[0016] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (1), derivados fisiologicamente funcionais, solvatos ou sais destes, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de certas condições médicas, conforme detalhado mais adiante neste documento.

[0017] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (1), derivados —“fisiologicamente funcionais, solvatos ou sais dos mesmos, para uso como medicamento, em particular para uso no tratamento Ou prevenção de certas condições médicas, conforme detalhado mais adiante neste documento.

[0018] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula (1), derivados fisiologicamente funcionais, solvatos ou sais destes e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0019] Os compostos de Fórmula (I) são por exemplo úteis como ativadores de TLR7.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0020] Verificou-se que os derivados de imidazoquinolina de Fórmula (1), derivados fisiologicamente funcionais, solvatos ou sais destes, que são descritos em mais detalhes abaixo, são agonistas de TLR7 particularmente eficazes e têm propriedades surpreendentes e particularmente vantajosas.

[0021] A presente invenção fornece compostos de fórmula (1): NH,

SE E Sm

N Ra n N v R3 (1) em que R1 é selecionado do grupo consistindo de -H, Ci-s-alquil, Ci-e-alcóxi, C1-3-alcóxi-Ci-3-alquil, Ci-s-alquiltio, C1-37 alquiltio-Ci1-;3-alquil, Ci-3-alquilamino-C1-3-alquil, heterocicloalquil de 4- a l0-membros, C3-10-cicloalquil, Cç- 10-aril, Ceo-aril-Cisz-alquil e heteroaril de 5- a 10- membros, em que o dito Ci-e-alquil, Ci-s-alcóxi, Ci-3-alcóxi- Ci-3-alquil, Ci-alquiltio, Ci-3-alquiltio-Ci;3-alquil, Ci32 alquilamino-C1-3-alquil, Ce-10-aril, heterocicloalquil de 4- a 10-membros, C3a-10-cicloalquil, Ce-10-aril-Ci2-alquil e heteroaril de 5- a l0-membros é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de Cias-alquil, -OH, halogênio, - CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO7z, e -CN; R2 é selecionado do grupo consistindo de -CO-R5, - CONH-R5, e -COO-R5; R3 é tetrahidropiran-4-il, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de Ci a-alquil, -OH, e halogênio; R4 é cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de H e Cia-alquil; n é um número inteiro de 3 a 6; e R5 é selecionado do grupo consistindo de -H, Ci-6- alquil, Ci s-alcóxi, Ci-3-alcóxi-Cis-alquil, Cis-alquiltio, C1-3-alquiltio-Ci-3-alquil, Ci-3-alquilamino-Ci-3-alquil, C6-107 aril, heterocicloalquil de 4- a 10- membros, C3-10-cicloalquil e heteroaril de 5- a l0-membros, em que o dito C1-s-alquil, Ci-6-alcóxi, C1-3-alcóxi-Ci-3-alquil, Ci-s-alquiltio, C1-3- alquiltio-Ci-3-alquil, Ci-3-alquilamino-Ci-3-alquil, C6-10= aril, heterocicloalquil de 4- a 10- membros, C3-19-cicloalquil e heteroaril de 5- a 10- membros é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de grupo consistindo de Ci.s-alquil, -OH, halogênio, - CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO7z, e -CN; ou um derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo.

[0022] Em concretizações particulares da presente invenção, Rl é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-s-alquil, Ci-3-alcóxi-Ci-3-alquil, Ci-3-alquiltio-Ci-3- alquil, e Cri;3-alquilamino-Ci-3-alquil, mais particularmente

Ci-s-alquil, Ci1-3-alcóxi-Ci-s-alquil, e Ci3-alquilamino-Ci-3-7 alquil, em que o dito Ci-s-alquil, Ci-3-alcóxi-Ci-3-alquil, Ci 3-alquilthio-Ci-;3-alquil, ou Ci-3-alquilamino-Ci-3-alquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em -OH e halogênio.

[0023] Ainda mais particularmente, R1 é selecionado do grupo que consiste em etil, metil, propil, butil, metoxietil e etilaminometil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em -OH e halogênio, e mesmo mais particularmente, cada um dos quais não é substituído.

[0024] Ainda mais particularmente, R1 é selecionado do grupo que consiste em etil, propil, butil, metoxietil e etilaminometil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em -OH e halogênio, e ainda mais particularmente cada um dos quais não é substituído.

[0025] Ainda mais particularmente, Rl é selecionado do grupo que consiste em etil, metoxietil e etilaminometil cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em -OH e halogênio, e ainda mais particularmente cada um dos quais não é substituído.

[0026] Ainda mais particularmente, R1l é metoxietil não substituído.

[0027] Ainda mais particularmente ainda, R1 é etilaminometil não substituído.

[0028] Em concretizações particulares da presente invenção, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CO-R5 e -CONH-R5, mais particularmente -CO-R5.

[0029] Em concretizações particulares da presente invenção, R3 é tetra-hidropiran-4-il não substituído.

[0030] Em concretizações particulares da presente invenção, R4 é cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em H e metil, mais particularmente H.

[0031] Em concretizações particulares da presente invenção, n é 4.

[0032] Em concretizações particulares da presente invenção, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ciaralquil, Ci-3-alcóxi-Cis-alquil, Ci-3-alquilamino-Ci-3-7 alquil, fenil, heterocycloalquil de 5- a 6-membros, Cs5-6s- cicloalquil e heteroaryl 5- a 6-membros, mais particularmente H, Ci-a-alquil, C1-3-alcóxi-Ci-3-alquil, fenill, e Cse-cyicloalquil, mais particularmente H, C1-4a- alquil, em que o dito Cis-alquil, Ci-3-alcóxi-Ci-3-alquil, Ci ;-alquilamino-Ci-3-alquil, fenil, heterocycloalquil 5- a 6- membros, Cs-s-cicloalquil e heteroaryl 5- a 6-membros é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionado a partir de grupo consistindo de Ci 2-alquil, -OH, halogênio, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO;z, and -CN, mais particularmente C1-2-alquil, -OH, halogênio, NH;z, -COMe, -COOH, -COOMe, e -CN, mais particularmente metil, -OH e halogênio.

[0033] Mais particularmente, R5 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil e butil, ainda mais particularmente H, metil ou etil, ainda mais particularmente H ou metil.

[0034] Em concretizações particulares da presente invenção, R2 é -CO-R5, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl-4-alquil, Cl-3-alcoxi- Cl-3-alquil e Cl1-3 -alquilamino- Cl-3-alquil, mais particularmente, Cl- 4- alquil e C1-3 -alcoxi- Cl1-3-alquil, mais particularmente, R5 é Cl-4-alquil, em que o referido Cl-4-alquil, C1-3 alcoxi- Ccl-3-alquilo, e c1-3 alquilamino-Cl-3 alquilo está opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente de entre o grupo consistindo de Cl-2- alquil, -OH, halogêneo, CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, —N3, -NO; e -CN e, mais particularmente C 1 -2- alquil, -OH, halogênio, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe e -CN, ainda mais particularmente metil, —-OH e halogênio. Em uma concretização, R2 é CO-R5, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em C 1-4 alquilo, Cl1-3 alcoxi-Cl-3 - alquilo, e c1-3 alquilamino-Cl1-3 alquilo, mais particularmente C 1-4 alquilo e Cl1-3 alcoxi-Cl-3 alquilo, mais particularmente, o símbolo R5 representa C 1-4 -alquilo, em que o referido Cl-4-alquilo, Cl-3-alcoxi- Cl1-3- alquil e Cl-3-alquilamino- Cl-3-alquil não é substituído.

[0035] Em concretizações particulares da presente invenção, R2 é -CONH-R5, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-4 -alquilo, Cl-3-alcoxi-Cl-3 - alquilo, e Cl1-3-alquilamino-Cl-3 alquilo, mais especialmente H e Cl-4-alquilo, em que o referido C 1-4 alquilo, Cl-3 alcoxi-Cl-3 -alquilo, e Cl-3-alquilamino-Cl-3 alquilo está opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em C 1 -2

-alquilo, -OH, halogéneo, -CO-N (R4) 2, -N (R4 ) 2, -CO- R4, -COO-R4, -N 3 , -NO 2 , -CN e, mais

[0036] em particular C 1-2 alquilo, -OH, halogênio, NH2, -COMe, -COOH, -COOMe, e -CN, ainda mais particularmente metilo, -OH e halogênio. Em uma modalidade, R2 é -CONH-R5, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl-4-alquil, Cl-3-alcoxi- Cl-3-alquil e Cl-3-alquilamino - C1-3 -alquil, mais particularmente H e Cl-4-alquil, em que o referido Cl-4-alquil, Cl-3-alcoxi-Cl-3-alquil e Cl-3- alquilamino-Cl-3 -alquilo é não substituído.

[0037] Em uma concretização, R2 é -CONH 2, -CO-Me, - COOMe, ou -COOH, particularmente -CONH 2 , -CO-Me ou -COOMe, mais particularmente, -CONH 2 ou -CO-Me.

[0038] Em concretizações particulares da presente invenção, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl-6-alquil, Cl-3-alcoxi- Cl-3- alquil, Cl-3-alquiltio- Cl1- 3-alquil e Cl-3-alquilammo-Cl1-3-alquilo, mais particularmente Cl-6-alquilo, Cl1-3 -alcoxi-Cl-3 -alquilo, e Cl1-3 alquilamino-Cl-3- alquil, em que o referido Cl-6- alquil, Cl-3-alcoxi- Cl1-3- alquil, Cl1-3 - alquiltio- Cl1-3- alquil ou Cl1-3 -alquilamino-CO-alquil-l1-3 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em -OH e halogênio; e R2 é -CO-R5, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl-4-alquil, Cl-3-alcoxi- Cl-3- alquil e Cl1-3 - alquilamino- Cl-3-alquil, mais particularmente Cl1-4- alquil e Cl1-3 -alcoxi- Cl1-3- alquil, mais particularmente R5 é C1l- 4- alquil, em que o referido Cl1-4- alquil, Cl1-3 alcoxi-Cl- 3-alquilo, e Cl-3 -alquilo amino-Cl-3 -alquilo está opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em C1-2 alquilo, -OH, halogéneo, -CO-N(R4)2, -N (R4)2, -CO-R4, -COO- R4, -N3, -NO2, -CN e, mais particularmente C 1-2 -alquilo —- OH, halogênio, NH 2 , -COMe, -COOH, -COOMe, e -CN, ainda mais particularmente metilo, -OH e halogênio. Em uma concretização, R2 é CO-R5, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em C 1-4 alquilo, Cl1-3 alcoxi-Cl-3 - alquilo, e c1-3 alquilamino-C1-3 alquilo, mais particularmente C 1-4 alquilo e Cl1-3 alcoxi-Cl-3 alquilo, mais particularmente, o símbolo R5 representa C 1-4 -alquilo, em que o referido C1-4 -alquilo, C 1 -3 -alcoxi- C1-3- alquil e Cl1-3 -alquilamino- Cl1-3- alquil não é substituído. Nestas concretizações, é preferido que R3 seja tetra-hidropiran-4- il não substituído e / ou n seja 4.

[0039] Em concretizações particulares da presente invenção, R1l é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl-6- alquil, Cl1-3 -alcoxi- C1-3- alquil, C1-3 -alquiltio- Cl1-3- alquil , e Cl-3 alquilamino-Cl-3 alquilo, mais particularmente C 1-6 -alquilo, Cl1-3 -alcoxi-Cl-3 -alquilo, e Cl-3 alquilamino-C 1- 3- alquil, em que o referido Cl-6- alquil, Cl1-3 -alcoxi- Cl1-3- alquil, Cl1-3 - alquiltio-Cl-3 - alquilo ou Cl1-3 alquilamino-Cl-3 alquilo est opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente de entre o grupo consistindo de -OH e halogéneo; e R2 é -CONH-R5, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C 1-4 -alquilo, Cl1-3 - alcoxi- Cl1-3 -alquilo, e Cl1-3 alquilamino-C 1 -3 alquilo, mais especialmente H e C 1-4 -alquilo, em que o referido C 1-4 alquilo, C1-3 alcoxi-Cl-3 -alquilo, e C1-3 alquilamino-C 1- 3- alquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em C 1- 2 -alquil, -OH, halogênio, -CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO- R4, -N3, -NO>, -CN e, mais particularmente Cl1-2 alquilo, - OH, halogênio, NH 2 , -COMe, -COOH, -COOMe, e -CN, ainda mais particularmente metil, -OH e halogênio. Em uma modalidade, R2 é -CONH-R5, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em H, Cl1-4- alquil, Cl1-3 -alcoxi- Cl-3- alquil e Cl1-3- alquil amino- Cl1-3- alquil, mais particularmente H e Cl-4- alquil, em que o referido Cl1-4- alquil, C1-3 -alcoxi- C1-3- alquil e Cl-3 -alquilamino -Cl-3 -alquilo não é substituído. Nestas concretizações, é preferido que R3 seja tetra-hidropiran-4-il não substituído e/ou n é 4.

[0040] As seguintes definições destinam-se a definir ainda mais certos termos utilizados no contexto da presente invenção. Se um termo específico usado aqui não for definido especificamente, o termo não deve ser considerado indefinido. Pelo contrário, esses termos devem ser interpretados de acordo com o seu significado, como é regularmente entendido pelo perito na arte ao qual a invenção é dirigida, particularmente no campo da química orgânica, ciências farmacêuticas e medicina.

10041] O termo "tetra-hidropiran-4-ilo" se refere a um grupo da fórmula abaixo, em que a ligação interrompida especifica o ponto de ligação à fração central.

A o

[0042] Como aqui utilizado, os termos "alquil" e o prefixo "alq" incluem grupos de cadeia linear e cadeia ramificada e incluem os respectivos grupos alcano, alceno e alquino.

É aparente que os grupos alceno e alquino não podem consistir apenas em uma única unidade de carbono e esses grupos inexistentes não são compreendidos pela presente invenção; consequentemente, e logicamente, termos como C1 - x- alquil (em que, x é um número inteiro como especificados no respectivo contexto) incluem os respectivos Cl-x- alcanil, C2-x-alqguenil e C2-x-alquinil.

Grupos alquil particulares têm um total de até 5, particularmente até 4, mais particularmente até 3 átomos de carbono.

Em concretizações particulares, o grupo alquil é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH3, -C2Hs, -CH=CH;, -C=CH, —-C3H7, -CH(CH3),», -CH;-CH=CH7, -C(CH3)=CH;, -CH=CH-CH3, -C=C- CH3, —-CH3-C=CH, -CaHa, —-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2aHs, -C(CH3)3, -CsHiu1, -CsHi3, —-CaHa-CH=CHa, -CH=CH-CaHs, —-CH=C(CH3),», -CHi;- CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH;, -C2aHa-C=CH, -C=C-CaHs, -CH2-C=C-CH3, —-C=C-CH=CH,, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2Ha-CH(CH3)2, -CH(CH3)- C3H7, -CH2-CH(CH3) -CaHs, -CH(CH3) -CH(CH3)2, -C(CH3)2-CaHs, -CHi-r C(CH3)3, —C3Hs;-CH=CH2, —-CH=CH-C3H7, —-C2Ha-CH=CH-CH3, —CHan CH=CH-C2Hs, -CH7 CH=CH-CH=CH,, -CH=CH-CH=CH-CH;3, -CH=CH-CH;- CH=CH?, —C (CH3) =cCH-CH=CH?, —CH=C (CH3) -CH=CH>?, -CH=CH- C(CH3) =CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3),, -C3H;-C=CH, -C=C- CsH7, —-C2Ha-C=C-CH3, —-CH;-C=C-CaHs, —-CH27-C=C-CH=CH;, —-CH;- CH=CH-C=CH, -CH;-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, - C=C-C=C-CH3, -C=C-CH;-CH=CH27, -CH=CH-CH;-C=CH, -C=C-CH;-C=CH, —C(CH3) =cCH-CH=CH2, —“-CH=C(CH3)-CH=CH7, —-CH=CH-C(CH3)=CH,, - C (CH3) =CH-C=CH, —CH=C (CH3) -C=CH, —C=C-C(CH3;)=CHz, —C3H6-

CH(CH3)2, -C2Ha-CH(CH3)-C2aH5, -CH(CH3)-CaHo, -CH2-CH(CH3)-C3H7, —CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2, —CH (CH3) -CH (CH3) -C2Hs, —CH2-CH(CH3)- CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-CaHs, -C(CH3)2-C3H7, —C(CH3)2-CH(CH3)2, - C2Ha-C (CH3)3, -CH(CH3) -C(CH3)3, —-CaHg-CH=CH;, -CH=CH-CaHsg, —C3Hg-CH=CH-CH3, —-CH2-CH=CH-C3H7, —C2Ha-CH=CH-CaHs, —CHa- C(CH3) =C (CH3)2, -CaHa-CH=C(CH3)2, -CaHg-C=CH, -C=C-CaHa, -C3Hs- C=C-CH3, —-CH27-C=C-C3H7, e -CaHa-C=C-CaoHs, ainda mais particularmente metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil isobutilo, sec-butil e terc-butil, ainda mais particularmente metil, etil, n-propil e isopropil, ainda mais particularmente metil e etil. Em uma modalidade, o termo "alquil" refere-se apenas a grupos alcanil (ou seja, excluindo grupos alquenil e alquinil), em particular os grupos alcanil mostrados acima (ou seja, -CH3, -C2H5, -C3H7, etc.) Todos os grupos alquil acima mencionados, a menos que especificado de outra forma, são opcionalmente substituídos conforme detalhado nas concretizações da presente invenção, isto é, um ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um substituinte como especificado na referida modalidade respectiva. Especialmente particularmente, os referidos grupos alquilo não são substituídos, salvo indicação em contrário.

[0043] Uma forma particular de um grupo alquil é um grupo haloalquil, que é um grupo alquil como definido acima, em que um ou mais, particularmente pelo menos metade, mais particularmente todos os átomos de hidrogênio na cadeia de hidrocarboneto são substituídos por átomos de halogênio. O grupo haloalquil é particularmente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(R7)3, -CH2-C(R7)3, -C(R7)2-CH3, -

C(R7)2-C(R7)3, -C(R7)2-CH(R7)2, -CH2-CH(R7)2, -CH(R7)-C(RT)s, —-CH(R7) -CH;3, and —-CaHa-C(R7)3,, mais particularmente, - C(R7);3, em que R7 representa halogênio, particularmente FE. Mais particularmente, haloalquil é selecionado a partir do grupo que consiste em -CF3, -CHF2, -CH2CF3, and -CF2Cl, ainda mais particularmente haloalquil é -CF3.

[0044] Além disso, o termo "alquinil" refere-se particularmente a um grupo alquil com pelo menos dois átomos de carbono e incluindo uma ligação tripla carbono-carbono. Alquinil substituído é como definido acima. O termo "alquenil" refere-se particularmente a um grupo alquil com pelo menos dois átomos de carbono e incluindo uma ligação dupla carbono-carbono.

[0045] Como usado aqui, um grupo heteroaril denota particularmente um sistema de anel de hidrocarboneto mono ou bicíclico aromático, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N e S, em que no caso de um heteroaril monocíclico, o referido heteroaril monocíclico pode opcionalmente ser fundido a um anel cicloalquil ou heterocicloalquil, e em que o número total de átomos no anel no grupo heteroaril é de cinco a dez, mais particularmente cinco ou seis. O ponto de ligação do referido grupo heteroaril à fração central pode estar localizado no sistema de anel de hidrocarboneto mono ou bicíclico ou no anel cicloalquil ou heterocicloalquil opcionalmente fundido. Exemplos do grupo heteroaril são tiadiazolc, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il,

isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, 1,2,4- oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol- 5-il, 1,2,5-oxadiazol-3- il, benzoxazol-2-il, benzoxazol-4-il, benzoxazol-5-il benzisoxazol-3-il, benzisoxazol-4-il, benzisoxazol-5-il, 1,2,5-oxadiazol-4-il, 1,3,4-0oxadiazol-2-il, 1,2,4- tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il, benzisotiazol-3-il, benzisotiazol-4-il, benzisotiazol-5-il, 1, 2,5-tiadiazol-3-il, l-imidazolil, 2-imidazolil, 1,2,5- tiadiazol-4-il, 4-imidazolil, benzimidazol-4-il, 1- pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-furanil, 3-furanil, 2- tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- piranil, 3-piranil, 4-piranil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, S5-pirimidinil, pirid-5-il, pirid-6-il, 3-piridazinil, 4- piridazinil, 2-pirazinil, l1-pirazolil, 3-pirazolil, 4- pirazolil, 1,2,3- triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4- triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, lH-tetrazol-2-il, 1H- tetrazol-3-il, tetrazolil, acridil, fenazinil, carbazolil fenoxazinil, indolizina, 2-indolil, 3-indolil, 4-indolil, 5- indolil, 6-indolil, 7-indolil, l-isoindolil, 3- isoindolil, 4-isoindolil, 5-isoindolil, 6-isoindolil, 7-isoindolil, 2- indolinil, 3-indolinil, 4-indolinil, 5-indolinil, 6- indolinil, 7-indolinil, benzo [b] furanil, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-l-il, benzotriazol-4-il, benzotriazol-5-il, benzotriazol-6-il, benzotriazol-7-il, benzotriazina, benzo [b] tiofenil, benzimidazolil, benzotiazolil, quinazolinil, quinazolina, quinolinil, tetra- hidroquinolinil, isoquinolinil, tetra-hidroisoquinolinil, purina, ftalazina, pteridina, tiatetraazaindeno,

tiatriazaindeno, isotiazolopirazina, 6-pirimidinil, 2,4- dimetoxi-6-pirimidinil, benzimidazol-2-il, 1H- benzimidazolil, benzimidazolaz-5-benzimidazolaz-5 benzimidazol-6-il, benzimidazol-7-il, tetrazol, tetra- hidro-tieno [3,4-d] imidazol-2-ona, pirazolo [5,1-c] [1,2,4] triazina, isotiazolopirimidina, pirazolotriazina pirazolopirimidina, imidazopiridazina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriazina, triazolotriazina, triazolopiridina, triazolopirazina, tri azolopirimidina ou triazolopiridazina. Todos os grupos —heteroaril acima mencionados, a menos que especificado de outra forma, são opcionalmente substituídos conforme detalhado nas concretizações da presente invenção, isto é, um ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um substituinte como especificado na referida modalidade respectiva. Especialmente particularmente, os referidos grupos heteroaril são não substituídos, salvo indicação em contrário.

[0046] Como usado aqui, um grupo cicloalquil denota particularmente um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático, mono- ou bicíclico completamente saturado ou parcialmente insaturado, incluindo sistemas de anel bicíclico em que um dos anéis é um anel fenil, como 1,2,3,4 -tetra-hidronaftaleno. Oo referido cicloalquil é particularmente monocíclico. O referido cicloalquil é particularmente completamente saturado. o referido cicloalquil compreende 3 a 10 átomos de carbono, mais particularmente 5 a 7 átomos de carbono. Ainda mais particularmente, o referido cicloalquil é selecionado do grupo que consiste em ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ciclo-hexil, ciclo-heptil, l-norbomil, 2-norbornil, 7T- norbornil, l-adamantil, 2-adamantil, 1,2-di-hidronaftil, 1,2,3, 4-tetra-hidronaftil, 2,3-di-hidroindenil, 1,6-di- hidropentalenil, 1,6a-di-hidropentalenil, e ainda mais particularmente o referido cicloalquil é selecionado a partir do grupo constituído por ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexil e adamantilo. Todos os grupos cicloalquil mencionados acima, a menos que especificado de outra forma, são opcionalmente substituídos conforme detalhado nas concretizações da presente invenção, isto é, um ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um substituinte como especificado na referida modalidade respectiva. Especialmente particularmente, os referidos grupos cicloalquil não são substituídos, a menos que especificado de outra forma.

[0047] Como usado aqui, um grupo heterocicloalquil denota particularmente um sistema de anel de hidrocarboneto mono ou bicíclico não aromático completamente saturado ou parcialmente insaturado, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, e S. O referido heterocicloalquil não compreende particularmente quaisquer anéis aromáticos. Oo referido heterocicloalquil é particularmente monocíclico. O referido heterocicloalquil é particularmente completamente saturado. o referido heterocicloalquil compreende particularmente uma soma de 4 a 10 átomos no anel, mais particularmente uma soma de 5 a 10 átomos no anel, ainda mais particularmente uma soma de 5 a

7 átomos no anel, ainda mais particularmente uma soma de 5 ou 6 átomos no anel. Ainda mais particularmente, o referido heterocicloalquil é selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinil, piperidinil, dioxanil, piperazinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, tetra- hidrofuranil, isoxazolidinil, tiomorfolil, tetra- hidrotioiuranil e morfolina, tetra-hidrotrananil e tetra- hidropiranil, morfolina, morfolinilo, piperidinil, piperazinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, isoxazolidinil, tiomorfolinil, tetra- hidrotioiuranil e morfolina, tetra-hidrotrananil e morfolina piperazinil, tiomorfolil, piperidinil e pirrolidinil. Todos os grupos heterocicloalquil mencionados acima, a menos que especificado de outra forma, são opcionalmente substituídos conforme detalhado nas concretizações da presente invenção, ou seja, um ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um substituinte, como especificado na referida modalidade respectiva. Especialmente particularmente, os referidos grupos heterocicloalquil não são substituídos, a menos que especificado de outra forma.

[0048] Como aqui utilizado, um grupo halo ou halogênio designa particularmente flúor, cloro, bromo ou iodo, particularmente cloro ou flúor.

[0049] Como aqui utilizado, um grupo alcoxi indica um grupo O-alquil, em que o grupo alquil é como definido acima. O grupo alcoxi é particularmente selecionado a partir do grupo que consistede metoxi, etoxi e propoxi, mais particularmente metoxi. os referidos grupos alcoxi mencionados acima são opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio, particularmente com um ou mais átomos de flúor.

[0050] Como aqui utilizado, um grupo alquiltio indica um grupo -S-alquil, em que o grupo alquil é como definido acima, particularmente metiltio. Os referidos grupos alquiltio acima mencionados são opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio, particularmente com um ou mais átomos de flúor.

[0051] Como aqui utilizado, um grupo alcoxialquil indica um grupo alquil substituído por um grupo O-alquil, em que os grupos alquil são como definidos acima, particularmente selecionados a partir do grupo que consiste em metoxietil, etoximetil, metoximetil, propoximetil e metoxipropil, mais particularmente metoxietil. Os referidos grupos alcoxialquil mencionados acima são opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio, particularmente com um ou mais átomos de flúor.

[0052] Como aqui utilizado, um grupo alquiltioalquil denota um grupo alquil substituído por um grupo S-alquil, em que os grupos alquil são como definidos acima, particularmente selecionados a partir do grupo que consiste em metiltioetil, etiltiometil, metiltiometil, propiltiometil e metiltiopropil, mais particularmente metiltioetil. Os referidos grupos alquiltioalquil acima mencionados são opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio, particularmente com um ou mais átomos de flúor.

[0053] Como usado aqui, um grupo alquilaminoalquil denota um grupo alquil vinculado a um grupo NH-alquil ou grupo N-dialquil, em que os grupos alquil são como definidos acima, particularmente selecionados do grupo que consiste em metilaminoetil, etilaminometil, metilaminometil, propilaminometil, metilaminopropil, mais particularmente etilaminometilo. Os referidos grupos alquilaminoalquil acima mencionados são opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio, particularmente com um ou mais átomos de flúor.

[0054] Como usado aqui, um grupo aril denota particularmente um sistema de anel de hidrocarboneto mono- ou bicíclico aromático, em que o número total de átomos no anel no grupo aril é de seis a dez, particularmente seis. Exemplos do grupo arilo são fenil e naftil, mais particularmente fenil. Todos os grupos arila mencionados, a menos que especificado de outra forma, são opcionalmente substituídos conforme detalhado nas concretizações da presente invenção, ou seja, um ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um substituinte conforme especificado na referida modalidade respectiva. Especialmente particularmente, os referidos grupos arilo não são substituídos, salvo indicação em contrário.

[0055] Um grupo arilalquil, também comumente conhecido como grupo aralquilo, designa particularmente um alquil linear ou ramificado, como aqui definido, substituído por um grupo aril, como aqui definido. Grupos arilalquil exemplares incluem estiril, benzil, feniletil, 1- (naftalen- 2-11) etil, particularmente o grupo arilalquil é estiril ou benzil, mais particularmente benzil. O referido grupo arilalquil acima mencionado é opcionalmente substituído, particularmente em sua parte aril, como definido acima para o grupo aril.

[0056] Deve ser entendido que as definições de "alquil", "aril", "arilalquil", "heterocicloalquil", "cicloalquil", "heteroaril", "alcoxi'", "alquiltio", "alcoxialquil", "alquiltioalquil", " alquilaminoalquil "e similares, também se referem, na medida em que isso for aplicável, a membros específicos dos referidos grupos conforme especificado nas concretizações da presente invenção. Por exemplo, a definição de "alquilo" refere-se também, na medida em que esta é aplicável, aos membros do referido grupo, tais como "C 1-6 alquilo", "C 1 —-4 -alquilo", "Cc 1-2 - alquilo ", metilo, etilo e semelhantes. Isto significa, por exemplo, que a definição que "alquilo" abrange "alcanil", "alquenil" e "alquinil" se aplica, mutatis mutandis, para "C 1-2 alquilo", que engloba, por conseguinte, metilo, etilo, etenil e etinil.

[0057] Um heteroátomo de nitrogênio (N), como aqui definido, por exemplo, no contexto de "heteroaril", "heterocicloalquil" e "heterociclo", pode incluir o N-óxido, em particular quando quimicamente viável do ponto de vista da estabilidade e / ou regras de valência química.

[0058] Um heteroátomo de enxofre (S) como aqui definido, por exemplo, no contexto de "heteroaril", "heterocicloalquil" e "heterociclo", pode incluir o óxido de enxofre e / ou o dióxido de enxofre, em particular quando quimicamente viável do ponto de vista da estabilidade e / ou regras de valência química.

[0059] Como aqui utilizado, o termo "substituído por" ou "substituído por" significa que um ou mais átomos de hidrogênio conectados a um átomo ou heteroátomo de carbono de um grupo ou entidade químico são trocados com um grupo substituinte, respectivamente; por exemplo, aril substituído compreende 4-hidroxifenil, em que o átomo H na posição 4 do grupo fenil

[0060] é trocado por um grupo hidroxila. O referido átomo de hidrogênio a ser substituído pode ser ligado a um átomo ou heteroátomo de carbono e pode ser expressamente mostrado em uma fórmula específica, como por exemplo em um grupo -NH-, ou pode não ser expressamente mostrado, mas estar intrinsecamente presente , como, por exemplo, na notação "cadeia" típica que é comumente usada para simbolizar, por exemplo, hidrocarbonetos. O especialista compreenderá prontamente que particularmente tais substituintes ou padrões de substituintes são excluídos, o que leva a compostos que não são estáveis e / ou não são acessíveis através dos métodos de síntese conhecidos na técnica. Grupos substituintes particulares podem ser selecionados do grupo que consiste em Cl-4-alquil, -OH, halogênio, -CO-N(Ri)2, - N(IRi)2, -CO-Ri, -COO-Ri, -N3, -NO;z, e -CN, em que Ri é, cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H e Cl-4-alquil.

[0061] Salvo indicação em contrário, as referências aos compostos de acordo com a presente invenção incluem os derivados fisiologicamente funcionais, solvatos ou sais destes, como aqui descrito, bem como sais dos referidos derivados fisiologicamente funcionais, solvatos de sais e derivados fisiologicamente funcionais e, opcionalmente, solvatos de sais de derivados fisiologicamente funcionais.

[0062] Como aqui utilizado, o termo "derivado fisiologicamente funcional" de um composto de acordo com a presente invenção é, por exemplo, um pró-fármaco do referido composto, em que pelo menos um dos grupos a seguir é derivatizado conforme especificado a seguir: Um ácido carboxílico (-COOH ) é derivatizado em um éster (tendo, por exemplo, a fórmula -COOR8, em que R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, alquil (como alquil C1-6), alcoxi (como alcoxi C1-6) ), alcoxialquil (como C1-3 -alcoxi- c1l-3- alquil), alquiltio (como c1l-6- alquiltio), alquiltioalquil (como Cl-3 -alquiltio- Cl1-3- alquil) ), alquilaminoalquil (como Cl-3 -alquilamino- Cl1-3- alquil), aril (como c1-10- aril), heterocicloalquil (como heterocicloalquil de 4 a 10 membros), cicloalquil (como C 3- 10- cicloalquil) e heteroaril (como heteroaril de 5 a 10 membros), em que os referidos grupos alquil, alcoxi, alcoxialquil, alquiltio, alquil tioalquil, alquilaminoalquil, aril, heterocicloalquil, cicloalquil e heteroaril são op substituído internacionalmente por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em Cl-4-alquil, -OH, halogênio, --CO-N(R9)», - N(R9)2, -CO-R9, -COO-R9, -N3, -NOz e -CN, em que R9 é, cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H e Cl-4 alquil); um grupo hidroxil (-OH) é derivatizado em um éster (possuindo, por exemplo, a fórmula —-COOR8como definido acima); um ácido carboxílico é derivatizado em uma amida (possuindo, por exemplo, a fórmula —-CONH-R8, em que R8 é como definido acima); uma amina (-NH2) é derivatizada em uma amida (possuindo, por exemplo, a fórmula -CONH-R8, em que R8 é como definido acima); e um grupo hidroxila é derivatizado em um éster de fosfato (possuindo, por exemplo, a fórmula -OP (O) (OR10) 2, em que R10 é cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquil-Cl1-4).

[0063] Os compostos de acordo com a presente invenção devem ser entendidos como compreendendo todas as suas formas tautoméricas, mesmo que não sejam expressamente mostradas nas fórmulas aqui descritas, incluindo a Fórmula (1).

[0064] Os compostos de Fórmula (1), como aqui definidos, devem ser entendidos como abrangendo, onde aplicável, todos os estereoisômeros dos referidos compostos, a menos que especificado de outra forma. O termo "estereoisômero", conforme aqui utilizado, refere-se a um composto com pelo menos um centro estereogênico, que pode ser configurado com R ou S, conforme definido pelas regras da IUPAC de acordo, e abrange enantiômeros e diastereômeros, como geralmente entendido pelo especialista. Deve ser entendido que em compostos com mais de um centro estereogênico, cada um dos centros estereogênicos individuais pode independentemente um do outro ser configurado com R ou S. O termo "estereoisômero", como aqui utilizado, também se refere a sais dos compostos aqui descritos com ácidos ou bases opticamente ativos. A invenção inclui ainda todas as misturas dos estereoisômeros mencionados acima, independentemente da razão, incluindo os racematos.

[0065] Na presente invenção, os sais dos compostos de acordo com a presente invenção são particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a presente invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são geralmente considerados pelo especialista como adequados para aplicações médicas, por exemplo, porque não são prejudiciais a indivíduos que podem ser tratados com os referidos sais ou que dão origem a efeitos colaterais que são toleráveis nos respectivos tratamentos. Geralmente, os referidos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são aqueles considerados aceitáveis pelas autoridades reguladoras, como a Food and Drug Administration dos EUA (FDA), a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) ou o Ministério Japonês da Saúde, Trabalho e Bem-Estar Farmacêutico e Agência de Dispositivos Médicos (PMDA). No entanto, a presente invenção em princípio também abrange sais dos compostos de acordo coma presente invenção que, como tal, não é farmaceuticamente aceitável, por exemplo como intermediários na produção dos compostos de acordo com a presente invenção ou seus derivados fisiologicamente funcionais, ou como intermediários na produção de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a presente invenção ou fisiologicamente seus derivados funcionais. Os referidos sais incluem sais insolúveis em água e, particularmente, solúveis em água.

[0066] Em cada caso, o especialista pode determinar rapidamente se um determinado composto de acordo com a presente invenção ou um derivado fisiologicamente funcional pode formar um sal, isto é, se o referido composto de acordo com a presente invenção ou um derivado fisiologicamente funcional possui um grupo que pode levar um carga, como, por exemplo, um grupo amino, um grupo ácido carboxílico, etc.

[0067] Sais exemplificativos dos compostos da presente invenção são sais de adição de ácido ou sais com bases, particularmente ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e bases habitualmente utilizadas em farmácia, que são insolúveis em água OU, particularmente, sais de adição de ácido solúvel em água. Sais com bases podem - dependendo dos substituintes dos compostos da presente invenção - também ser adequados. Os sais de adição de ácido podem, por exemplo, ser formados misturando uma solução de um composto da presente invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, benzóico ácido, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Da mesma forma, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio ou potássio); sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio ou magnésio); e sais formados com ligantes orgânicos adequados (por exemplo, amônio, amônio quaternário e cátions amina formados usando contra-íons como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato e aril sulfonato). Exemplos ilustrativos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, acetato, adipato, alginato, arginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforsulfonato,

camsilato carbonato, cloreto, citrato, digluconato, di- hidrocloreto, dodecilsulfato, edetato, edisilato, etanossulfonato, formato, fumarato, galactato, galacturonato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexilresorcinato, hexilresorato, hexilresorato hidroiodeto, 2-hidroxi- etanossulfonato, hidroxinaftatoato, iodeto, isobutirato, isotionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), metilsulfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinossulfonato, nicotinossulfonato, nicotinossulfonato, nicotinossulfonato, nicotinossulfonato, nicotinossulfonato, nicotinossulfonato, nicotinossulfonato, nicotinossulfonato, hidrotinato de sódio, nicotinato de sódio palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato / difosfato, ftalato, picrato, pivalato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, sulfato, suberato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, undecanoato e valecato (undecanoato e valecato) ver, por exemplo, SM Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1- 19 (1977)).

[0068] Os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis e que podem ser obtidos, por exemplo, como produtos de processo durante a preparação dos compostos de acordo com a invenção em escala industrial, também são abrangidos pela presente invenção e, se desejado, podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis por processos conhecidos do perito na arte.

[0069] De acordo com o conhecimento do técnico versado no assunto, os compostos da invenção e seus sais podem conter, por exemplo, quando isolados na forma cristalina, quantidades variáveis de solventes. Incluídos dentro do escopo da invenção estão, portanto, solvatos e, em particular, hidratos dos compostos da presente invenção, bem como solvatos e, em particular, hidratos dos sais e / ou derivados fisiologicamente funcionais dos compostos da presente invenção. Mais particularmente, a invenção abrange hidratos dos compostos, sais e / ou derivados fisiologicamente funcionais de acordo com a presente invenção, compreendendo uma, duas ou uma molécula de água meia, em relação à sua estequiometria.

[0070] Como aqui utilizado, o termo "temperatura ambiente", "rt" ou "ta" refere-se à uma temperatura de 20 a º C, particularmente cerca de 22 º C, a menos que especificado de outra forma.

[0071] Como usado aqui, o termo "estável" especifica um composto no qual a estrutura química não é alterada quando o composto é armazenado a uma temperatura de cerca de -80 *º C a cerca de +40 º C, particularmente de cerca de -80 º C a + 25 º C na ausência de luz, umidade ou outras condições quimicamente reativas por pelo menos uma semana, particularmente pelo menos um mês, mais particularmente pelo menos seis meses, ainda mais particularmente, pelo menos um ano e / ou um composto que sob As condições padrão da IUPAC e na ausência de luz, umidade ou outras condições quimicamente reativas mantêm sua integridade estrutural tempo suficiente para ser útil para administração terapêutica ou profilática a um paciente, ou seja, pelo menos uma semana. Os compostos que não são estáveis como descrito acima não são particularmente abrangidos pela presente invenção. Em particular, os compostos que, nas condições padrão da IUPAC, se decompõem espontaneamente dentro de um período inferior a um dia, são considerados compostos não estáveis. O especialista reconhecerá prontamente, com base em seu conhecimento geral em seu campo de especialização quais compostos e quais padrões de substituição resultam em compostos estáveis.

[0072] Um composto, em particular um composto de Fórmula (1), é seletivo para um alvo predeterminado (em particular TLR7) se for capaz de se ligar e exercer atividade (em particular atividade agonista) em relação ao referido alvo predeterminado enquanto não for capaz de ligação e exercício da atividade agonista (em particular atividade agonista e antagonista) em relação a outros alvos, isto é, não exerce atividade agonista significativa para outros alvos em ensaios padrão. De acordo com a invenção, um composto de Fórmula (1) é seletivo para TLR7 se for capaz de exercer atividade agonista em relação a TLR7, mas não for (substancialmente) capaz de exercer atividade agonista em relação a outros alvos, em particular TLR8. De preferência, um composto, em particular um composto de Fórmula (1), é seletivo para TLR7 se a atividade agonista de outros alvos (em particular TLR8) não exceder significativamente a atividade agonista de proteínas não relacionadas a TLR, como receptor de LDL, insulina receptor ou receptor de transferrina ou qualquer outro polipeptídeo especificado. De preferência, um composto, em particular um composto de

Fórmula (1), é seletivo para um alvo predeterminado (em particular TLR7) se sua atividade agonista (EC 50 ) para o referido alvo for pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4- dobra, 5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 25 vezes, 30 vezes, 35 vezes, 40 vezes, 45 vezes, 50 vezes, 50 vezes, 60 vezes, 70 vezes, 80 vezes, 90 vezes, 100 vezes ou 10 3 vezes mais baixo do que a sua atividade agonista para um alvo para o qual não é seletivo (em particular TLR8). Por exemplo, se a CE 50 de um composto, em particular a CE 50 de um composto de Fórmula (1), para o alvo para o qual o composto é seletivo for de 1 UM, a ECso para um alvo para o qual o composto é não seletivo seria pelo menos 2 uM, 3 uM, 4 uM, 5 uM, 10 uM, 15 UM, 20 uM, 25 uM, 30 uM, 35 uM, 40 uM, 45 uM, 50 uM, 60 UM, 70 M, 80 uM, 90 uM, 100 uM ou 1 mM.

[0073] Deve ser entendido que a invenção cobre todas as combinações de grupos substituintes referidos acima. Em particular, a invenção abrange todas as combinações de grupos particulares descritos acima.

[0074] Os compostos da invenção e os seus sais contendo uma ligação dupla podem existir como isómeros E e isômeros Z. Ambos os referidos isômeros estão incluídos na invenção. O isômero Z é o isômero geométrico no qual os átomos de carbono conectados pela ligação dupla têm cada um os dois grupos de classificação mais alta no mesmo lado da ligação dupla. O isômero E é o isômero geométrico no qual os átomos de carbono conectados pela ligação dupla têm cada um os dois grupos de classificação mais alta em lados opostos da ligação dupla.

[0075] Alguns dos compostos e sais de acordo com a invenção podem existir em diferentes formas cristalinas (polimorfos), todos os quais estão dentro do escopo da invenção.

[0076] A seguir, o termo "composto", salvo indicação explícita em contrário, deve ser entendido como abrangendo derivados fisiologicamente funcionais, solvatos e sais dos mesmos, conforme aqui definido.

[0077] Como aqui utilizado, o termo "tratamento" inclui a cura completa ou parcial de uma doença, prevenção de uma doença, alívio de uma doença ou parada da progressão de uma dada doença.

[0078] Os termos "condição médica", "doença" e "distúrbio" são aqui utilizados indiferentemente e referem- se a qualquer estado patológico, incluindo doenças proliferativas como o câncer, em particular os estados patológicos (incluindo formas de câncer) aqui descritos. De preferência, uma doença é caracterizada por poder ser tratada com agonização do TLRT7.

[0079] Como aqui utilizado, uma "doença proliferativa" inclui uma doença caracterizada por crescimento celular, proliferação, diferenciação, adesão e / ou migração aberantemente regulada. Um exemplo particular de doenças proliferativas é Oo câncer. Por "célula cancerígena" entende-se uma célula anormal que cresce por uma rápida proliferação celular descontrolada e continua a crescer depois que cessam os estímulos que iniciaram o novo crescimento.

[0080] Como aqui utilizado, o termo "medicamento" inclui os compostos de Fórmula (II) como aqui descritos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus derivados fisiologicamente funcionais, que devem ser administrados a um sujeito na forma pura, bem como composições compreendendo pelo menos um composto de acordo com a presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável ou seu derivado fisiologicamente funcional, que é adequado para administração a um sujeito.

[0081] Os compostos de acordo com a presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais podem ser administrados a animais, particularmente a mamíferos, e em particular a seres humanos como terapêutica per se, como misturas entre si ou particularmente na forma de preparações farmacêuticas Ou composições que permitem administração entérica (por exemplo, oral) ou parentérica e que compreendem como constituinte ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com à presente invenção, ou um sal ou seu derivado fisiologicamente funcional, além de, por exemplo, um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em adjuvantes habituais, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos, tampões, diluentes, solventes, dispersantes, emulsificantes, solubilizantes, formadores de gel, bases de pomadas, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, cargas, aglutinantes, espessantes, agentes complexantes, agentes desintegrantes promotores de permeação, polímeros, lubricantes, agentes de revestimento, propulsores, agentes de ajuste da tonicidade, surfactantes, corantes, aromas, adoçantes, corantes e / ou outros auxiliares farmacêuticos habituais.

[0082] As composições farmacêuticas, usos médicos e métodos de tratamento de acordo com a presente invenção podem compreender mais de um composto de acordo com a presente invenção.

[0083] As composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado fisiologicamente funcional, podem opcionalmente compreender uma ou mais substâncias terapeuticamente ativas adicionais que não são compostos de Fórmula (I) de acordo com a presente invenção. Como aqui utilizado, o termo "substância terapeuticamente ativa" especifica uma substância que após administração pode induzir um efeito médico em um sujeito. O referido efeito médico pode incluir o efeito médico aqui descrito para os compostos de Fórmula (I) da presente invenção, mas também pode, no caso de substâncias terapeuticamente ativas que devem ser co-administradas com os compostos de acordo com a presente invenção, incluem outras substâncias médicas, como por exemplo, mas não exclusivamente irinotecano, oxaliplatina, gemcitabina, capecitabina, S5-fluorouracil, cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), bevacizumab (Avastin), vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindes, , etoposídeo, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, actinomicina, antraciclinas, doxorrubicina, valrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, ifosfamida, bortezomibe, imatinibe, afatinibe, axitinibe, bosutinibe, cobimetinibe, dasatinibe, erlotinibe, lapatinibe, lenvatinibe, pazopanibe, sorfenibe, sunitinibe,

vemurafenibe e outros inibidores da quinase, vorinostea e outros inibidores da quinase, vorinostat e outros inibidores da quinase,

[0084] O termo "farmaceuticamente aceitável" é bem conhecido do perito e, particularmente, significa que a entidade respectiva não é prejudicial ao sujeito ao qual a entidade ou a composição que compreende a entidade é administrada, que a referida entidade é estável e que a referida entidade é quimicamente compatível (isto é, não reativo) com outros ingredientes da respectiva composição farmacêutica.

[0085] Medicamentos e composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, compreendendo pelo menos um composto de acordo com a presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, incluem aqueles adequados para uso oral, retal, brônquico, nasal, tópico, bucal, sub-lingual , administração vaginal ou parentérica (incluindo administração transdérmica, intracutânea, subcutânea, intramuscular, intrapulmonar, intravascular, intracraniana, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intracerebral, intraocular, intra-cutânea, intracoronariana, transuretral, injeção ou infusão) ou sob uma forma adequada para administração por inalação Ou insuflação, incluindo administração de pós e aerossóis líquidos, ou por sistemas de liberação controlada (por exemplo, liberação prolongada, liberação controlada de pH, liberação retardada, liberação repetida de ação, liberação prolongada, liberação prolongada). Exemplos adequados de sistemas de liberação controlada incluem matrizes semi- permeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o composto da invenção, cujas matrizes podem estar na forma de artigos moldados, por exemplo, filmes ou microcápsulas ou transportadores de drogas coloidais, por exemplo, nanopartículas poliméricas ou formas de dosagem sólidas de liberação controlada, por exemplo comprimidos principais ou comprimidos multicamadas. Uma via de administração particular na presente invenção é a administração intravenosa.

[0086] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados particularmente para administração parentérica (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção em bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em múltiplos dosear recipientes com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões oleosas ou

[0087] veículos aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e / ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução, Ppara reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirogênio, antes do uso.

[0088] Também pode ser utilizada qualquer uma das outras formas de dosagem convencionais, tais como comprimidos, pastilhas, formulações parentéricas, xaropes cremes, unguentos, formulações de aerossol, adesivos transdérmicos, adesivos transmucosais e similares. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser formuladas, por exemplo, em comprimidos, comprimidos revestidos (drágeas), pílulas, cachets, cápsulas (cápsulas), grânulos, pós, supositórios, soluções (por exemplo, soluções estéreis), emulsões, suspensões, pomadas cremes, loções, pastas, óleos, géis, sprays e adesivos (por exemplo, sistemas terapêuticos transdérmicos). Além disso, as composições farmacêuticas podem ser preparadas como, por exemplo, sistemas de entrega de lipossomas, sistemas nos quais o composto ativo é acoplado a anticorpos monoclonais e sistemas nos quais o composto ativo é acoplado a polímeros (por exemplo, polímeros solúveis ou biodegradáveis).

[0089] Comprimidos, comprimidos revestidos (drágeas), pílulas, hóstias, cápsulas (grânulos), grânulos soluções, emulsões e suspensões são, por exemplo, adequados para administração oral. Em particular, as referidas formulações podem ser adaptadas de modo a representar, por exemplo, uma forma entérica, uma forma de liberação imediata, uma forma de liberação prolongada, uma forma de liberação repetida de dose, uma forma de liberação prolongada ou uma forma de liberação sustentada. As referidas formas podem ser obtidas, por exemplo, revestindo os comprimidos, dividindo os comprimidos em vários compartimentos separados por camadas que se desintegram sob diferentes condições (por exemplo, condições de pH) ou acoplando o composto ativo a um polímero biodegradável.

[0090] A administração por inalação é particularmente feita usando um aerossol. O aerossol é uma dispersão líquido-gasosa, uma dispersão sólido-gasosa ou uma dispersão mista líquido / gás-sólido.

[0091] O tamanho de partícula das partículas de aerossol (partículas sólidas, líquidas ou sólidas / líquidas) é particularmente inferior a 100 um, mais particularmente na faixa de 0,5 a 10 um, ainda mais na faixa de 2 a 6 um (valor ID50, medido por difração a laser).

[0092] O aerossol pode ser gerado por meio de dispositivos produtores de aerossol, tais como inaladores de pó seco (DPIs), inaladores pressurizados de dose medida (PMDIS) e nebulizadores. Dependendo do tipo de composto ativo a ser administrado, o dispositivo produtor de aerossol pode conter o composto ativo na forma de pó, solução ou dispersão. O pó pode conter, por exemplo, um ou mais dos seguintes auxiliares: transportadores, estabilizadores e cargas. A solução pode conter, além do solvente, por exemplo, um ou mais dos seguintes auxiliares: propulsores, solubilizadores (co-solventes), surfactantes, estabilizadores, tampões, agentes de ajuste de tonicidade, conservantes e aromas. A dispersão pode conter além do dispersante, por exemplo, um ou mais dos seguintes auxiliares: propulsores, surfactantes, estabilizadores, tampões, conservantes e aromas. Exemplos de transportadores incluem, mas não estão limitados a, sacarídeos, por exemplo, lactose e glicose. Exemplos de propulsores incluem, mas não estão limitados a, fluoro- hidrocarbonetos, por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano.

[0093] Os dispositivos produtores de aerossóis específicos que podem ser usados para administração por inalação incluem, entre outros, Cyclohalero, DiskhaleroO, Rotadisk6, TurbohalerO, AutohalerO, TurbohalerO, Novolizero, Easyhaler6, AerolizeroO, JethalerO, Inaladores DiskusO, Ultrahalerôê e Mystic. Os dispositivos de produção de aerossóis podem ser combinados com espaçadores ou expansores, por exemplo, Aerochamber6O, Nebulator6O, VolumaticO e RondoG, para melhorar a eficiência da inalação.

[0094] A produção de medicamentos ou composições farmacêuticas compreendendo os compostos de acordo com a presente invenção e sua aplicação pode ser realizada de acordo com métodos que são bem conhecidos pelo médico.

[0095] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados na preparação de uma composição ou medicamento farmacêutico compreendendo um composto de acordo com a presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável ou seu derivado fisiologicamente funcional, podem ser sólidos ou líquidos. As composições farmacêuticas de forma sólida compreendendo um composto de acordo com a presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável ou seu derivado fisiologicamente funcional, incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, sachê, supositórios e grânulos dispersáveis. Um transportador sólido pode compreender um ou mais componentes, que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulamento.

[0096] Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo é misturado com o transportador com a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. A mistura de comprimidos pode ser granulada, peneirada e comprimida ou diretamente comprimida. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo, fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, é cercado por um veículo, que está assim associado a ele. Da mesma forma, saquetas e pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, saquetas e pastilhas podem ser usados como formas sólidas adequadas para administração oral.

[0097] Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, como uma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro derretida e o componente ativo é disperso de maneira homogênea, como por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente, deixados esfriar e, assim, solidificar. As composições adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como queixadas, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo, os veículos que são conhecidos na técnica como apropriados. As preparações líquidas incluem soluções,

suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água- propileno glicol. Por exemplo, as preparações líquidas de injeção parentérica podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de polietilenoglicol.

[0098] As soluções aquosas adequadas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando, por exemplo, corantes, aromas, agentes estabilizantes e espessantes adequados, conforme desejado. As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.

[0099] Também estão incluídas preparações na forma sólida, que se destinam a ser convertidas, pouco antes da administração, em preparações na forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, por exemplo corantes, aromas, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e similares.

[00100] Em uma modalidade da presente invenção, oO medicamento é aplicado topicamente, por exemplo, na forma de sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, adesivos) ou formulações tópicas (por exemplo, lipossomas, cremes, pomadas, loções, géis, dispersão, suspensão, spray, solução, espuma, em pó). Isso pode ser adequado para reduzir possíveis efeitos colaterais e, quando apropriado, limitar o tratamento necessário às áreas afetadas.

[00101] Particularmente, o medicamento pode compreender .—. materiais transportadores ou excipientes, incluindo, entre outros, uma fase lipofílica (como por exemplo vaselina, parafinas, triglicerídeos, ceras, polialquilsiloxanos), óleos (azeite, óleo de amendoim, óleo de mamona, óleo de triglicerídeo), emulsificante ( como por exemplo lecitina, fosfatidilgliceróis, álcoois alquílicos, lauril sulfato de sódio, polissorbatos, colesterol, éster de ácido graxo de sorbitano, glicerol e éster de ácido graxo de polioxietileno, ésteres de polioxietileno, conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, agentes parabenos ou tiomersais) , substâncias tampão (por exemplo, sais de ácido acético, ácido cítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, ácido tartárico, trometamol ou trolamina), solventes (por exemplo, polietilenoglicóis, glicerol, etanol, isopropanol ou propilenoglicol) ou solubilizantes, agentes para obter um depósito efeito, sais para modificar a pressão osmótica, materiais transportadores para adesivos (por exemplo polipropileno, etileno-vinilacetato-copoli poliacrilatos, silício) ou antioxidantes (por exemplo, ascorbato, tocoferol, butil-hidroxianisol, ésteres de ácido gálico ou butil-hidroxitoluol).

[00102] Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e / ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes,

estabilizadores, dispersantes, suspensores, espessantes ou corantes.

[00103] As composições adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

[00104] Soluções ou suspensões podem ser aplicadas diretamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As composições podem ser fornecidas na forma de dose única ou múltipla. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isso pode ser alcançado pelo paciente administrando um volume predeterminado apropriado da solução ou suspensão. No caso de uma pulverização, isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização atomizada de medição.

[00105] A administração no trato respiratório também pode ser alcançada por meio de uma formulação em aerossol na qual o ingrediente ativo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propulsor adequado, como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. O aerossol pode também convenientemente conter um surfactante como a lecitina. A dose do medicamento pode ser controlada através do fornecimento de uma válvula doseada.

[00106] Alternativamente, o medicamento pode ser fornecido na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada, como lactose, amido, derivados de amido, como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o transportador de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens de blister, nas quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[00107] Em composições para administração ao trato respiratório, incluindo composições intranasais, o composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 5 mícrons ou menos. Esse tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo por micronização.

[00108] Quando desejado, podem ser empregues composições adaptadas para dar libertação sustentada do ingrediente ativo.

[00109] As preparações farmacêuticas são particularmente em formas de dosagem unitárias. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, saquinho ou pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma delas na forma de embalagem. Comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa e infusão contínua são composições particulares.

[00110] Mais detalhes sobre as técnicas para formulação e administração podem ser encontrados na 21 r edição de Remington Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).

[00111] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com terapia de radiação, ou em combinação com terapia de radiação e outros compostos ativos já conhecidos para o tratamento das condições médicas aqui divulgadas, pelo que é observado um efeito aditivo ou amplificador favorável.

[00112] Para preparar as preparações farmacêuticas podem ser utilizados excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Para preparar pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina dura, por exemplo, pode ser usada lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. Os excipientes para cápsulas e supositórios de gelatina mole são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semissólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos etc. Os excipientes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, sacarose, açúcar invertido, glicose, polióis, etc. Excipientes adequados para a produção de soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, glicerol, polióis ou óleos vegetais.

[00113] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto suficiente para induzir um efeito terapêutico, tal como a ativação do TLR7. Isso pode causar indução de citocinas, atividade antitumoral e / ou atividade antiviral. Embora a quantidade exata de composto ativo usado em uma composição farmacêutica da invenção varie de acordo com fatores conhecidos dos especialistas na técnica, como a natureza física e química do composto, bem como a natureza do transportador e o regime de dosagem pretendido, prevê-se que as composições da invenção contenham ingrediente ativo suficiente para fornecer uma dose adequada a um sujeito. A referida dose pode variar dentro de limites amplos e deve ser adequada às condições individuais em cada caso individual. Para as aplicações médicas da presente invenção, a dosagem apropriada variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Em geral, no entanto são alcançados resultados satisfatórios a taxas de dosagem do composto da presente invenção de cerca de 1 ng / kg a 100 mg / kg de peso corporal do sujeito, particularmente de 100 ng / kg a 10 mg / kg, mais particularmente de 1 ug / kg. kg a l1 mg / kg. As doses podem ser convenientemente administradas uma vez em duas semanas, uma ou várias vezes por semana ou até 2 a 4 vezes por dia em doses divididas ou em forma de liberação sustentada.

[00114] Surpreendentemente, os compostos do presente pedido são agonistas seletivos para TLR7 (especialmente sobre TLR8). Em particular, os inventores do presente pedido descobriram que a dupla substituição do grupo amino NR2R3 da Fórmula (I) está associada à seletividade do TLR7, enquanto uma monossubstituição do grupo amino NR2R3 da Fórmula (1) (ou seja, onde R2 é H) leva a compostos que são seletivos para TLR8. Assim, em uma modalidade, os compostos do presente pedido são adequados para o tratamento de uma condição médica, doença ou distúrbio que pode ser tratado pela agonização do TLR7.

[00115] os compostos da presente invenção são preferencialmente adequados para o tratamento de distúrbios virais e doenças proliferativas, em particular doenças hiperproliferativas, tais como formas benignas e malignas de neoplasia, incluindo câncer.

[00116] Exemplos de câncer no contexto da presente invenção são hepatocarcinoma, carcinoma adrenocortical, cânceres relacionados à AIDS, incluindo linfoma relacionado à AIDS, câncer anal, carcinoma basocelular, câncer de ducto biliar, câncer ósseo, tumores cerebrais, incluindo glioma do tronco cerebral, astrocitoma cerebelar astrocitoma cerebral glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentorial, via visual e glioma hipotalâmico, câncer de mama, adenomas / carcinoides brônquicos, linfoma de Burkitt, carcinoma gastrointestinal, carcinoma de sítio primário desconhecido, linfoma do sistema nervoso central, câncer de mama distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de estômago, linfoma cutâneo de células T, câncer endometrial, ependimoma, câncer de esôfago, tumor extracraniano de células germinativas, tumor extragonadal de células germinativas, tumor de células germinativas de ovário, câncer ocular, incluindo melanoma intraocular e retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor trofoblástico gestacional, glioma,

glioma do tronco encefálico na infância, câncer de cabeça e pescoço, câncer hematológico, câncer hepatocelular do adulto e da infância (primário), câncer hipofaríngeo, câncer de ilhotas ou células do pâncreas, câncer renal, câncer da laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda na infância e na infância, linfocítica crônica leucemia, leucemia mielóide crônica, leucemia de células cabeludas, câncer de lábio e cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma primário do sistema nervoso central, Waldenstrom macroglobulinemia, carcinoma de células merkel, mesotelioma, câncer metastático do pescoço escamoso sítio primário oculto, síndrome da neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo / neoplasia das células plasmáticas, micose fungóide, síndromes mioclodisplásicas, doenças mieloproliferativas mielodisplásicas, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cavidade nasal e seio paranasal, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, neuroblastoma , osteossarcoma / histiocitoma fibroso maligno dos ossos, câncer de ovário, câncer epitelial de ovário, tumor ovariano de baixo potencial maligno, câncer de pâncreas, câncer de paratireóide, câncer de pênis, feocromocitoma, pinoblastoma e neuroectodérmico primitivo supratentorial, tumores de hipófise, neoplasia de células plasmáticas / mioplasma blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer retal, pelve renal e câncer de ureter, câncer de células de transição, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma de asa E, sarcoma de Kaposi,

sarcoma de tecidos moles, sarcoma uterino, síndrome sezária, câncer de pele, incluindo melanoma e não câncer de pele de mclanoma, s câncer de intestino de shopping, carcinoma de células escamosas, câncer gástrico, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentorial, câncer testicular, timoma, timoma e carcinoma tímico, câncer de tireóide, tumor trofoblástico, gestacional, câncer de útero endometrial, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar e tumor de Wilms.

[00117] Em uma modalidade mais particular da presente invenção, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento dos seguintes tipos de câncer: Próstata, bexiga, rim (i.e., renal), músculo, ovário, pele, estômago, pâncreas, mama, colo do útero, cólon, fígado, tecido conjuntivo, placenta, osso, cérebro, útero, glândula salivar ou testículos.

[00118] Os cânceres ilustrativos incluem, entre outros, o câncer de mama, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central e periférico, cólon, glândulas endócrinas, esôfago, endométrio, células germinativas, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino delgado, tecidos moles, testículos, estômago, pele, ureter, vagina e vulva; cancros herdados, retinomblastoma e tumor de Wilms; leucemia, linfoma, doença não-Hodakin, leucemia mielóide crônica e aguda, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e linfoma de células T; síndrome mielodisplásica, neoplasia das células plasmáticas, síndromes —. paraneoplásicas, câncer de sítio primário desconhecido e neoplasias relacionadas à AIDS.

[00119] Particularmente, os agonistas de TLR7 seriam usados para tratar cânceres de pele, mama, cólon, estômago, pâncreas ou rim. A sensibilidade de um determinado câncer à ativação do TLR7 pode ser avaliada por, mas não se limitando à medição de uma diminuição na carga tumoral primária ou metastática (regressão menor, parcial ou completa), alterações no hemograma, hormônio alterado ou concentrações de citocinas no sangue , inibição de aumento adicional da carga tumoral, estabilização da doença no paciente, avaliação de biomarcadores ou marcadores substitutos relevantes para a doença, sobrevida global prolongada de um paciente, tempo prolongado para progressão da doença de um paciente, sobrevida livre de progressão prolongada de paciente, sobrevida prolongada sem doença, melhora na qualidade de vida de um paciente ou modulação da comorbidade da doença (por exemplo, mas não limitado a dor, caquexia mobilização, hospitalização, hemograma alterado, peso perda, cicatrização de feridas, febre).

[00120] os compostos da invenção podem ser administrados como agente terapêutico único em um regime de tratamento ou podem ser administrados em combinação um com o outro e / ou com outros agentes ativos, incluindo agentes anticâncer adicionais, modificadores de resposta imune, antivirais, antibióticos, antipiréticos e o gosto.

[00121] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem compreender um ou mais, particularmente um ou dois, mais particularmente um dos compostos de acordo com a presente invenção. Da mesma forma,

as aplicações médicas da presente invenção podem envolver um ou mais, particularmente um ou dois, mais particularmente um dos compostos de acordo com a presente invenção.

[00122] As composições farmacêuticas compreendendo o composto ativo e pelo menos um auxiliar pode ser fabricado de uma maneira conhecida por um especialista na técnica, por exemplo, dissolvendo, misturando, granulando, fazendo drageias, levigando, emulsificando, encapsulando, aprisionando ou liofilizando processos.

[00123] No caso de administração tópica, formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pomadas, cremes, loções, pastas, géis, pós, soluções, emulsões, suspensões, óleos, sprays e patch (por exemplo, sistemas terapêuticos transdérmicos).

[00124] Para modos de administração parenteral, tais como, por exemplo, administração intravenosa, intra- arterial, intramuscular, subcutânea, intracutânea intraperitoneal e intraesternal, são usadas particularmente soluções (por exemplo, soluções estéreis, soluções isotônicas). Eles são particularmente administrados por técnicas de injeção ou infusão.

[00125] No caso de administração intranasal, por exemplo, sprays e soluções a serem aplicadas em forma de gota são formulações particulares.

[00126] Para administração intra-ocular, soluções a serem aplicadas em forma de gota, géis e unguentos são formulações exemplificadas.

[00127] Geralmente, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser administradas de modo que a dose do composto ativo esteja na faixa habitual para ativadores de TLR7. Em particular, uma dose na faixa de 0,001 a 200 mg, particularmente 0,01 mg a 20 mg, mais particularmente 0,1 mag a 4 mg e ainda mais particularmente 0,2mg a 2 mg, do composto ativo por semana, em particular com base em um paciente adulto médio com um peso corporal de 70 kg. A este respeito, note-se que a dose depende, por exemplo, do composto específico utilizado, das espécies tratadas, idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do sujeito tratado, modo e tempo de administração, taxa de excreção, gravidade da doença a ser tratada e combinação de medicamentos.

[00128] As citocinas que podem ser induzidas pela administração de compostos de acordo com a invenção geralmente incluem interferon (1FN) e / ou fator de necrose tumoral-a (TNF-m), bem como certas interleucinas (IL). Citocinas cuja biossíntese pode ser induzida por compostos da invenção incluem IFN-a, TNF-a, IL-l, IL-6, IL-10 e IL-12, e uma variedade de outras citocinas. Entre outros efeitos, as citocinas inibem a produção de vírus e o crescimento de células tumorais, tornando os compostos úteis no tratamento de tumores e doenças virais.

[00129] Além da capacidade de induzir a produção de citocinas, os compostos da invenção afetam outros aspectos da resposta imune inata. Por exemplo, a atividade natural das células assassinas pode ser estimulada, um efeito que pode ser devido à indução de citocinas. Os compostos também podem ativar macrófagos, que por sua vez estimulam a secreção de óxido nítrico e a produção de citocinas adicionais. Além disso, os compostos podem causar proliferação e diferenciação de linfócitos T e / ou B.

[00130] Os efeitos modificadores da resposta imune dos compostos os tornam úteis no tratamento de uma ampla variedade de condições. Devido à sua capacidade de induzir a produção de citocinas como IFN-a e / ou TNF-a e IL-12, os compostos são particularmente úteis no tratamento de doenças e tumores virais. Esta atividade imunomoduladora sugere que os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças como, mas não se limitando a, doenças virais, incluindo verrugas genitais; verrugas comuns; verrugas plantares; Hepatite B; Hepatite C; Herpes Simplex Tipo I e Tipo II; molusco contagioso; HIV; CMV; VZV; neoplasias intraepiteliais tais como neoplasia intraepitelial cervical; papilomavírus humano (HPV) e neoplasias associadas; doenças fúngicas, por exemplo, Candida, aspergillus e meningite criptocócica; doenças neoplásicas, por exemplo, carcinoma basocelular, leucemia de células cabeludas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renais, carcinoma de células escamosas, leucemia mielóide, mieloma múltiplo, melanoma, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T e outros cânceres; doenças parasitárias, por exemplo, Pneumocystis carnii, criptosporidiose, histoplasmose, toxoplasmose, infecção por tripanossoma e leishmaniose; e infecções bacterianas, por exemplo, tuberculose e mycobacterium avium.

[00131] A invenção também fornece um método de tratamento de uma infecção viral em um animal compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ao animal. Uma quantidade eficaz para tratar ou inibir uma infecção viral é uma quantidade que causará uma redução em uma ou mais das manifestações da infecção viral, como lesões virais, carga viral, taxa de produção de vírus e mortalidade em comparação com animais de controle não tratados. A quantidade precisa variará de acordo com os fatores conhecidos na técnica, mas espera-se que seja uma dose conforme indicado acima em relação à ativação do TLR7, ou uma dose de cerca de 100 ng / kg a cerca de 50 mg / kg, particularmente cerca de 10 ug / kg a cerca de 5 mg / kg. Uma quantidade eficaz para tratar uma condição neoplásica é uma quantidade que causará uma redução no tamanho do tumor ou no número de focos de tumor. Novamente, a quantidade precisa variará de acordo com os fatores conhecidos na técnica, mas espera-se que seja uma dose como indicado acima em relação à ativação do TLR7, ou uma dose de cerca de 100 mg / kg a cerca de 50 mg / kg, particularmente sobre 10 mg / kg a cerca de 5 mg / kg.

[00132] Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados, por exemplo, como descrito a seguir e de acordo com as seguintes etapas de reação especificadas, ou, particularmente, de uma maneira como descrito a título de exemplo nos exemplos a seguir.

[00133] Os compostos de acordo com a invenção são isolados e purificados de uma maneira conhecida per se, por exemplo, destilando o solvente sob vácuo e recristalizando o resíduo obtido de um solvente adequado ou submetendo-o a um dos métodos usuais de purificação, como cromatografia em coluna em um material de suporte adequado.

[00134] Os sais dos compostos de Fórmula (1) de acordo com a invenção podem ser obtidos dissolvendo o composto livre em um solvente adequado (por exemplo, uma cetona como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona, um éter como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular, como metanol, etanol ou isopropanol) que contém o ácido ou base desejado, ou ao qual o ácido ou base desejado é então adicionado. O ácido ou base pode ser empregado na preparação de sal, dependendo de um ácido ou base mono- ou polibásica e dependendo de qual sal é desejado, em uma proporção quantitativa equimolar ou em uma diferença a partir dela. Os sais são obtidos filtrando, reprecipitando, precipitando com um não solvente para o salução por evaporação do solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos nos compostos livres que, por sua vez, podem ser convertidos em sais. Neste navegador, sais farmaceuticamente inaceitáveis, que podem ser obtidos, por exemplo, como produtos de processo na fabricação em escala industrial, podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis por processos conhecidos do especialista na técnica.

[00135] Os compostos de Fórmula (1) de acordo com a invenção podem ser convertidos em seus N-óxidos, por exemplo, com a ajuda de peróxido de hidrogênio em metanol ou com a ajuda de ácido m-cloroperoxibenzóico em diclorometano. O especialista na técnica está familiarizado com as condições de reação para realizar a N-oxidação.

[00136] Diastereômeros puros e enantiômeros puros dos compostos e sais de acordo com a invenção que estão presentes na forma de tais estereoisômeros podem ser obtidos, por exemplo, por síntese assimétrica, usando compostos de partida quirais em síntese e dividindo misturas enantioméricas e diastereoméricas obtidas em síntese.

[00137] As misturas enantioméricas e diastereoméricas podem ser divididas em enantiômeros puros e diastereômeros puros por métodos conhecidos por um especialista na técnica. Particularmente, as misturas diastereoméricas são separadas por cristalização, em particular cristalização fracionada ou cromatografia. As misturas enantioméricas podem ser separadas, por exemplo, formando diastereômeros com um agente auxiliar quiral, resolvendo os diastereômeros obtidos e removendo o agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirais, por exemplo, ácidos quirais podem ser usados para separar bases enantioméricas e bases quirais podem ser usadas para separar ácidos enantioméricos através da formação de sais diastereoméricos. Além disso, derivados diastereoméricos, tais como ésteres diastereoméricos, podem ser formados a partir de misturas enantioméricas de álcoois ou misturas enantioméricas de ácidos, respectivamente, utilizando ácidos quirais ou álcoois quirais, respectivamente, como agentes auxiliares quirais. Adicionalmente, complexos diastereoméricos ou clatratos diastereoméricos podem ser utilizados para separar misturas enantioméricas. Alternativamente, as misturas enantioméricas podem ser divididas usando colunas de separação quirais em cromatografia. Outro método adequado para o isolamento de enantiómeros é a separação enzimática.

[00138] Como será apreciado por técnicos versados no assunto, a invenção não se limita às concretizações particulares descritas aqui, mas abrange todas as modificações das referidas concretizações que estão dentro do espírito e escopo da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.

[00139] Os exemplos a seguir ilustram a invenção em mais detalhes, sem restringi-la. Outros compostos de acordo com a invenção, dos quais a preparação não é explicitamente descrita, podem ser preparados de maneira análoga.

[00140] Os compostos que são mencionados nos exemplos representam concretizações particulares da invenção.

[00141] Como aqui utilizado, o termo "incluindo", quando apropriado, deve ser entendido como incluindo, mas não limitando.

EXEMPLOS Preparação dos compostos da invenção Geral

[00142] Abreviaturas: CH2Cl2 para diclorometano, DMF para N N-dimetilformamida, DMA para N, N-dimetilacetamida, DMSO para dimetilsulfóxido, THF para tetrahidrofurano, CH 3 CN para acetonitrilo, EtOAc para acetato de etilo, MeOH para metanol, EtOH para etanol, ACOH para ácido acético, HCO 2 H para ácido fórmico, HCl para ácido clorídrico, NaOH para hidróxido de sódio, LiOH para hidróxido de lítio, NaHCO 3 para bicarbonato de sódio, DIPEA para N, N- diisopropiletilamina ou N-etil-N- isopropilpropan-2-amina, RT para temperatura ambiente, STAB para triacetoxiborohidreto de sódio, PPA para ácido propiônico, TBDMS para terc-butil dimetilsilil, Boc para terc-

butiloxicarbonil, Cbz para benziloxicarbonil, Me para metil, Et para etil, HPLC para cromatografia líquida de alta pressão, MS para espectroscopia de massa, TLC para cromatografia em camada fina.

[00143] A química das microondas foi realizada usando um sistema BiotageO Initiator Robot Sixty. Salvo indicação em contrário, todas as TLC foram realizadas em placas de SiO 2 (sílica gel revestida com indicador fluorescente F254) e todas as purificações preparativas de HPLC / MS de fase reversa foram realizadas em uma coluna XTerra RP18 5um 19x150 mm, usando um sistema de gradiente 0,1% de HCO 2 H /H 20 / 15 — 95% de CH 3 CN. As amostras foram carregadas na coluna de fase reversa utilizando DMSO / AcCOH / H201/1/1 ou CH3 CN / MeOH / DMF 80/15/5. Salvo indicação em contrário, todas as soluções de HCl, NaOH, KOH ou LiOH são aquosas.

[00144] Os compostos foram caracterizados por RMN de próton em oVdimetilsulfóxido ou d-clorofórmio em um instrumento de RMN de 300 MHz ou 400 MHz (Bruker) e por espectroscopia de massa, geralmente gravada por HPLC / MS em um gradiente rápido em material C18 e usando ESI (eletropulverização) ionização) ou APCI (ionização química de pressão atmosférica). Valores para [M + H] + ou [MH] - são aqueles encontrados no cromatograma correspondente por HPLC / MS para o composto específico após protonação Ou desprotonação. Verificou-se que todos esses valores estavam dentro de margens toleráveis de +/- 0,2 em relação aos valores de massa exatos calculados.

[00145] As propriedades espectrais da ressonância nuclear magnética (RMN) referem-se às mudanças químicas (5)

expressas em partes por milhão (ppm). A área relativa das mudanças nos 1 H RMN corresponde ao número de espectro ofhydrogen átomos para um tipo funcional particular na molécula. A natureza da mudança, no que diz respeito à multiplicidade, é indicada como singleto (s), singleto largo (br s), dupleto (d), trigêmeo (t), quarteto (q), quintupleto (quint.) E multipleto ou maciço ( m) Preparação de intermediários e blocos de construção

OTBDMS OTBDMS OH O. HoOCTWT "> eos DEE base

N N Õ

NS NS | > / ! A

N FAN

OTBDMS OH preparation B preparation C

Preparação A Ns NO; & 4-Cloro-3-nitroquinolina

[00147] Etapa 1: 4-hidroxiquinolina (250 g, 1,72 mol) foi dissolvida em ácido propiônico (200 mL) e a mistura foi agitada a 125 º C. Foi então adicionado ácido nítrico (158 mL, 3,79 mol, 2,2 eq) gota a gota enquanto se mantinha a temperatura da reação a 125 º C. Depois de terminar a adição, a mistura reacional foi agitada a 125 º C durante 60 min e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi separado por filtração elavada sucessivamente com etanol, água e finalmente etanol. O sólido restante foi recristalizado em etanol quente, arrefecido, filtrado e seco sob pressão reduzida para dar 252,3 g (77%) de 3- nitroquinolin-4-0l como um sólido bege.

'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 12.96 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H),

8.25 (dd, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.51 (m, 1H); MS (ESI+ m/z 191.1 [M+H]*

[00148] Etapa 2: POCl3 (661 mL, 7,21 mol, 18,3 eq) foi aquecida a 60º C e 3-nitroquinolin-4-0l (75 g, 0,39 mol) foi adicionado em porções. A suspensão resultante foi então agitada a 120 º C durante 3 h, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi vertido em uma mistura de gelo (1 kg) e CH2Cl12 (500 mL). A camada aquosa foi descartada e um sólido cristalizou a partir da fase orgânica durante a evaporação. O sólido resultante foi filtrado e lavado com

CH2Cl2 para dar 40,4 g (50%) da substância desejada como um sólido bege. Nenhuma purificação adicional. MS (ESI +) m / z 209,0211,0 [M + H] + Condições alternativas para a Etapa 2:

[00149] Etapa 2: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra magnética de agitação, 3- nitroquinolin-4-0l (41,82 g, 219,90 mmol), CH2Cl2 anidro (1,05 L) e DMF anidro (8,51 mL, 109,95 mmol, 0,5 eq) para obter uma suspensão bege. Após adição de cloreto de tionila (34,01 g, 285,87 mmol, 1,3 eq) a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 5 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (éter de petróleo / EtOAc 1:1) e por HPLC / MS. A mistura reacional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e utilizada como tal na próxima etapa. MS (ESI +) m / z 208,9210,8 [M + H] + Preparação B

ST

KA N a (4- ((terc-ButildimetilsililI)oxi)butil)-2-etil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina

[00150] Etapa 1: 4-Cloro-3-nitroquinolina (preparação A) (15 g, 71,91 mmol) foi dissolvido em CH2Cl12 (100 mL) e trietilamina (19,99 mL, 143,81 mmole, 2 eq) foi adicionado em porções no quarto temperatura .4-Amino-l-butanol (8,68 mL, 93,48 mmol, 1,3 eq) foi adicionado gota a gota à solução resultante (cuidado! reação exotérmica!) e a mistura de reação foi então agitada ao refluxo por 2 h e subsequentemente à temperatura ambiente durante a noite. O monitoramento da reação por HPLC / MS indicou uma reação completa. A solução foi repartida entre CH2Cl2 e solução saturada de cloreto de amônio aquoso, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com CH2Cl>2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Naz2SOs, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 12,8 g (68%) da substância desejada como um sólido amarelo escuro. O material foi utilizado sem mais purificação.

1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 53 9.14-9.00 (m, 2H), 8.52 (d, 1H),

7.99-7.74 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (br s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.49 (m, 2H); MS (ESI+) m/z

262.1 [M+H]*

[00151] Etapa 2: Para uma solução de 4 - ((3- nitroquinolin-4-il) amino) butan-l-ol (42,8 g, 163,80 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (800 mg, 6,54 mmol, 0,04 eq) em clorofórmio (350 mL) trietilamina (34,2 mL, 245,70 mmol, 1,5 eq) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente, seguida pela adição de cloreto de terc-butildimetilsilil (32,1 g, 212,94 mmol, 1,3 eq) em porções. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O monitoramento da reação por HPLC / MS indicou uma reação completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em acetato de etilo e depois separado por filtração. O filtrado foi repartido entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NazSO4s, filtrou-se e concentrou-

se sob pressão reduzida para dar 54,7 g (88%) do composto do título como um sólido amarelo-verde. O material foi utilizado sem mais purificação.

1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 3 9.14-8.95 (m, 2H), 8.51 (d, 1H)

7.94-7.77 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.57 (t, 2H),

1.75 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.02 (s, 6H); MS (ESIT+) m/z 376.1 [M+H]

[00152] Etapa 3: Um vaso PARR de 500 mL (vaso de pressão, Parr Instrument GmbH, Alemanha) foi carregado com N- (4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-3-nitroquinolin- 4-amina (35,6 g, 94,79 mmol)), Platina a 5% em carbono (18,5 g, 4,74 mmol, 0,05 eq) e tolueno (150 mL). O vaso foi colocado em um agitador PARR e pressurizado a 50 psi (3,5 kg / cm?) com hidrogênio. A reação foi monitorizada por CCF (CH2Cl2 / MeOH a 100: 5) e foi considerada completa após uma hora. O catalisador foi removido por filtração através de uma pequena almofada de CELITE O Hyflo Supercel. O bolo do filtro foi lavado com tolueno (3 x 100 mL) e os filtrados foram combinados. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar 31,65 g (96%) do produto desejado como um óleo escuro. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 8.36 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 5.31-4.45 (my, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 0.82 (s, 9H), -0.02 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 346.1 [M+H]

[00153] Etapa 4: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, N4-(4- ((terc- butildimetilsilil)oxi)butil)quinolina-3,4-diamina (8,99 g, 26,02 mmol), ortopropionato de tri etil ( 9,17 gq, 52,03 mmol,

2 eq) e tolueno (76 mL). A reação foi aquecida ao refluxo para facilitar a remoção do subproduto etanol até o monitoramento por TLC (benzeno / metanol / acetona 1:1:8) e HPLC / MS indicou uma conversão completa após 20 h. A reação foi resfriada e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 9,97 g (quantitativo) de 1- (4 - ((terc-butildimetilsilil)oxi) butil)-2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolina como um óleo marrom escuro grosso. O material foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa. 'H NMR (300 MHz, CDCl;) 5 9.30 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.01 (q, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (t, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 384.2 [M+H]* Preparação C / N J NO?

KA N é 4- (2- (2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1- ol

[00154] Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, N 4 - (4 - ((terc- butildimetilsilil) oxi) butil) quinolina-3,4-diamina (5,00 g, 14,47 mmol), ácido 3-metoxipropanóico (1,81 g, 17,36 mmol, 1,2 eq), 2-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio hexafluorofosfato (V) (HATU, 6,60 g, 17,36 mmol, 1,2 eq), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA, 2,24 g, 17,36 mmol, 1,2 eq) e l-metil-2-pirrolidona anidra (NMP, 60 mL) . A solução resultante foi agitada a 120 º C até o monitoramento por TLC (benzeno / metanol / acetona 1: 1: 8) indicar reação completa após 20 h. A massa do produto desejado foi detectada por HPLC / MS. A mistura de reação foi então diluída com a quantidade dez vezes maior de água e extraída com acetato de etila usando um extrator líquido-líquido. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e a substância em bruto foi purificado por cromatografia flash em sica (CH2Cl2 / MeOH 95: 5 a 90:10) para se obter 9,48 gq (quantitativo, ainda contendo impurezas) de um castanho-avermelhado óleo. O material foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa.

[00155] MS (EST +) m / z 300,0 [M + H] + Esquema 2: síntese da preparação D N > Não i/ (EtO)3CEt N > NO ( ; ii/ 4N HCl ( ; N S 5 preparation D NHBoc NH, Preparação D

SS

FZ N é 4- (2-Etil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-l-amina

[00156] Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, terc-butil (4-((3- aminoquinolin-4-il) amino) butil) carbamato disponível no comércio (3,00 g, 9,08 mmol), ortopropionato de trietil (3,20 g, 18,16 mmol, 2 eq) e tolueno (50 mL). A reação foi aquecida ao refluxo para facilitar a remoção do subproduto etanol até monitorização por TLC (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 90: 9: 1) e HPLC / MS indicou uma conversão completa após 24 h.

A mistura reacional foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (50 mL), foi adicionado HCl4N / 1,4-dioxano (50 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.

A mistura foi então concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), congelado e liofilizado.

O liofilizado foi extraído com etanol absoluto (3x100 mL). Os extratos combinados foram filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter 2,164 g (88%) de 4- (2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) butan-l- amina como um avermelhado óleo amarelo. 'H NMR (300 MHz, CDCl;) 5 9.30 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.01 (q, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.72-1.49 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 269.4 [M+H]* Esquema 3: síntese da preparação E i/ Boc2O, base ii! NHANH2.H2O iii/ 4N HCl Y Ne NH> Ne NÓ Ne nO

> i/ Cbz-N-Et-Gly-OH > TZ > TT ( y . HATU, base ( 7 Y + ( y Y

S ii/ ACOH 5 5

NHBoc NH NH?

mi preparation E

Preparação E Cbz Don | é Benzil ((1- (4-aminobutil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-2- il)metil) (etil) carbamato

[00157] Etapa 1: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, terc-butil (4 — ((3-ammoquinolin-4-il) amino) butil) carbamato (40,00 g, 121,05 mmol), 2- ( ácido [(benziloxi) carbonil] (etil) amino) acético (Cbz-N-Et-Gly-OH, 34,46 g, 145,27 mmol, 1,2 eq), 2- (3H- [1,2,3] triazol [4, Hexafluorofosfato de 5-b] piridin- 3-11)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (HATU, 55,23 g, 145,27 mmol, 1,2 eq), trietilamina (36,75 g, 363,16 mmol, 3 eq), 4 -dimetilaminopiridina (1,48 g, 12,11 mmol, 0,1 eq) e DMF anidra (800 mL) para dar uma solução amarelo avermelhado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a monitorização por TLC (CHCl3 / solução de MeOH / 32% de amónia 140: 9: 1) e HPLC / MS indicou uma conversão quase completa ao fim de cerca de 10-12 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi então dissolvido em acetato de etila (500 mL) e lavado com água (3x300 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrou- se e concentrou-se sob pressão reduzida. O intermediário amarelo escuro bruto foi dissolvido em ácido acético glacial (400 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 36 h e monitorada por HPLC / MS. A mistura de reação foi em seguida concentrada por destilação do azeotropo tolueno-ácido acético sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL) e filtrou-se. O filtrado foi extraído com clorofórmio (3x200 mL), a camada aquosa foi ajustada para pH 10-11 por adição de NaOH 3M e extraída com clorofórmio (9x100 mL). O bolo de filtro e a camada aquosa foram descartados. As fases orgânicas recolhidas foram lavadas sucessivamente com salmoura (400 mL) e secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 290:9:1) para dar 13,82 9 (24%) de benzil ((1- (4- acetamidobutil) -lH-imidazo [ 4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato como um óleo amarelo avermelhado e 8,75 g (-80% puro, 16%) de benzil ((1- (4-aminobutil) -1H- imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato como um óleo amarelo avermelhado.

'H NMR (300 MHz, CDCl;) 5 9.28 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 5H), 6.00 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.61 (br s, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.22 (m, 2H),

1.94 (s, 3H), 1.92-1.59 (m, 4H), 1.10 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 474.2 [M+H]*

[00158] Etapa 2: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, um condensador de refluxo, benzil ((1- (4-acetamidobutil) -lH-imidazo [4,5- c] quinolin-2-il) metil) (carbamato (13,20 g, 27,87 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,68 g, 5,57 mmol, 0,2 eq) e tetra- hidrofurano (420 mL) para dar uma solução amarela. Foi adicionado dicarbonato de di-terc-butil (18,25 g, 83,62 mmol, 3 eq) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 h.

Monitorização por TLC (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 140: 9: 1) e HPLC / MS indicou uma conversão incompleta.

Dicarbonato de di-terc-butil adicional (6,08 g, 27,87 mmol, 1 eq) e um refluxo adicional por 2 h foram necessários para obter uma conversão completa.

Foram adicionados metanol (420 mL) e monohidrato de hidrazina (11,16 gg, 222,98 mmol, 8 eq) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.

Monohidrato de hidrazina adicional (2,79 q, 55,75 mmol, 2 eq) e uma adicional durante a noite a agitação foram necessárias para se obter uma conversão completa de acordo com a TLC (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 140:9:1) e HPLC / MS.

A mistura de reação foi em seguida vertida em diclorometano (800 mL), lavou-se sucessivamente com HCl1N (250 mL), solução aquosa a 10% de cobre (II), sulfato de (250 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (250 mL), secou-se sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (400 mL) e tratado com HCl 4N/1,4-dioxano (200 mL) à temperatura ambiente por 60 minutos até o monitoramento por TLC (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 140:9:1) indicou reação completa.

A mistura de reação foi em seguida diluída com água (600 ml), o pH foi ajustado a 10-11 pela adição de NaOH 3M e a mistura foi extração com CH2Cl12 (3x250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida.

O resíduo foi reunido com a camada aquosa e concentrado por destilação do azeótropo sec-butanol-água a pressão reduzida.

O produto bruto foi extraído com diclorometano contendo etanol absoluto a 10% (2x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre

MgSO 4 , filtrou-se e concentrou-se in vácuo para dar 12,80 g (80-90% puro, quantitativo) de benzilo ((1- (4-aminobutil) —1 H -imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato como um óleo amarelo escuro.

A substância foi utilizada para o próximo passo sem qualquer purificação adicional.

MS (ESI +) m / z 432,2 [M+ H] + Esquema 4: síntese do Exemplo 1

NH;

OE NEN OE AN mMCPBA LD N 32% NH,OH,TsCI JN

Exemplo 1 NH,

E

AO Oo N- (4- (4-Amino-2-etil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il) butil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) acetamida

[00159] Etapa 1: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, 1- (4 - ((terc-butildimetilsilil) oxi) butil) —-2-ctil-lH-imidazo [4,5-c] quinolina (ver preparação B) (9,97 g, 25,99 mmol) e clorofórmio (130 mL). Ácido 3-clorobenzoperoxóico sólido (4,93 g, 28,59 mmol, 1,1 eq) foi adicionado em porções à solução durante 15 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A monitorização por TLC (benzeno / metanol / acetona 1:1:8) e HPLC / MS indicaram um consumo completo do material de partida após adição adicional de ácido 3-clorobcnzoperoxóico (1,35 g, 7,80 mmol, 0,3 eq) e mais 30 minutos de mexendo. A mistura de reação foi então dividida entre clorofórmio e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre Na2S04 , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 9,64 g (93%) de 1-(4-((terc-butildimetilsilil) oxi)butil)-2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolina 5-óÓxido como um sólido marrom-bege. O material foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa. MS (ESI +) m / z 400,1 [M + HJ +

[00160] Etapa 2: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra agitadora magnética, 5-óxido de 1- (4- ((terc-butildimetilsilil) oxi) butil) -2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolina ( 9,64 g, 24,12 mmol), clorofórmio (100 mL) e solução de amônia (32%, 100 mL). 4- Cloreto de 4- metilbenzeno-l-sulfonil (5,52 g, 28,95 mmol, 1,2 eq) foi adicionado à mistura bifásica em uma porção e a reação foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente até o monitoramento por TLC (benzeno / metanol / acetona 1:1:8) e HPLC / MS indicou uma conversão completa após 2 h. A mistura foi então repartida entre clorofórmio (150 mL) e salmoura (250 mL). A camada orgânica foi separada da camada aquosa e lavou-se com salmoura (2x150 mL), secou-se sobre Na2SO4 , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter 8,57 g (89%) de 1-(4 -((terc-butildimetilsilil ) oxi) butil) —2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina como um sólido marrom-ferrugem. O material foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa. MS (ESI +) m / z 399,1 [M + HJ] +

[00161] Etapa 3: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra agitadora magnética, 1-(4 -((terc- butildimetilsilil)oxi)butil)-2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina (8,57 gq, 21,50 mmol), tetra-hidrofurano (90 mL), água (90 mL) e ácido acético (270 mL) e a solução avermelhada resultante foi agitada a 60 º C até o monitoramento por TLC (benzeno / metanol / acetona 1: 1:8) e HPLC / MS indicaram uma conversão completa após 16 h. A mistura reacional foi então deixada arrefecer até 0º C e ajustada para pH 8 com uma adição gota a gota de NaOH 10M (- 333 mL). A camada aquosa foi extraída com uma mistura de acetato de etila e etanol (5x200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e o sólido resultante foi extraído com DMF para eliminar os sais de acetato de sódio. O extrato foi concentrado in vácuo para fornecer 6,78 gq (92%) de acetato de 4- (4-amino-2-etil-lH- imidazo [4,5-c] quinolin-l1-il) butan-l-ol como um sólido marrom-bege. MS (ESI +) m / z 285,1 [M + H] +

[00162] Etapa 4: Cloreto de tionila (7,04 g, 59,20 mmol, 3 eq) foi adicionado a uma suspensão de 4- (4-amino- 2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l1-il) butan- Acetato de l1-0l (6,78 g, 19,73 mmol) em dicloroetano (300 mL) e a mistura amarelo-bege foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O monitoramento por HPLC / MS mostrou uma conversão completa. A mistura foi arrefecida até 0 º C e foi adicionado lentamente metanol (25 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado sucessivamente com acetona e éter dietílico e seco sob alto vácuo para obter 5,021 g (75%) de 1- (4-clorobutil) -2-etil- lH-imidazo [4,5- c] cloridrato de quinolin-4-amina como um sólido bege amarelo. As soluções de lavagem foram filtradas e o precipitado, lavado sucessivamente com acetona e éter dietílico e seco sob alto vácuo para obter 0,401 g (6%) de uma segunda fração do produto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 13,88 (s, 1H), 8,74 (s largo, 2H), 8,26 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (t, 1H),

4,62 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,02 (q, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,41 (t, 3H); MS (ESI +) m / z 303,1 [M + H] +

[00163] Etapa 5: Para uma suspensão de cloridrato de 1- (4-clorobutil) -2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-4- amina (150 mg, 0,442 mmol) em DMA anidro (4 mL), Foram adicionados DIPEA (229 mg, 1,79 mmol, 4 eq) e tetra-hidro- 2H-piran-4-amina (134 mg, 1,326 mmol, 3 eq) e a mistura foi agitada a 100 º C por 4,5 dias. A monitorização por HPLC / MS mostrou formação da substância desejada. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 67 mg (42%) de 2-etil-l- (4 - ((tetra-hidro-2H-piran-4-il) amino) butil) -1H -imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina como um sólido amarelo-bege. *H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8,06 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 6,53 (s largo, 2H), 4,54 (t, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,25 (dd, 2H), 2,96 (q, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 1,93-1,73 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,33 (m, 2H); MS (ES1 +) m / z 368,1 [M + ÉH] +

[00164] Etapa 6: Um balão em forma de pêra foi carregado com uma barra de agitação magnética, 2-etil-l- (4 —- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il) amino) butil) -lH-imidazo [4,5- c] quinolin-4-amina (43 mg, 0,117 mmol; preparado por cromatografia de troca iônica na resina Agilent Stratospheres PL-HCO 3 MP para remover vestígios de ácido fórmico), NaOH 2M (88 ul, 0,176 mmol, 1,5 eq) e água (1 mL) para dar uma suspensão amarela pálida. Após adição de anidrido acético (22 ul, 0,234 mmol, 2 eq), a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até que a TLC monitorização (CH2Cl2 / MeOH 9: 1) e HPLC / MS indicou um consumo completo do depois de material de partida dois dias. A mistura de reação foi então submetida diretamente a TLC preparativa (SiO2, 20 cm?, CH2Cl2 / MeOH 9:1) para se obter 10,4 mg (22%) de um sólido esbranquiçado. !H RMN (300 MHz, CD 3 OD) (mistura de rotâmeros) 3 8,09 (m, 1H), 7,71 (df, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 4,59 (quint. 2H ), 4,28 (m, 0,4H), 4,01-3,77 (m, 2,6H), 3,42 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,11 (s, 1,8H), 2,07 (s, 1,2H), 2,02-1,54 (m, 8H), 1,53-1,43 (m, 3H); MS (EST +) m / z 410,1 [IM + H] + Esquema 5: Síntese dos exemplos 2 e 4

O

NEN NAN NAN Cos Ô LL OR: LL OR: j O” , STAB N Boc,O, base N ; ; NH> HN N o Boc Oo i/ MCPBA ii/ 32% NH,OH,TsCI NH NH? N NH? N Ss Ss NOS Ne ; xt YR XD YR > N 1 (Mez)SiNCO, base N 4N HCl N ; ;

Í EN MÃO HoaN > o Boc o Oo Example 2 R1 = CH,CH;3 R1 = CHAN(Cbz)CH,CH; Example4 — R1=CHiNHCHCH; — Hz, PdIC

Exemplo 2 NH,

E |

O Oo 1- (4- (4-Amino-2-etil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il) butil)-l1l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) ureia

[00165] Etapa 1: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, 4-(2-etil-l1H- imidazo [4,5-c] quinolin-l1-il) butan-l-amina (consulte a preparação D) ( 1,430 g, 5,329 mmol), tetra-hidro-4H-piran- 4-0ona (533 mg, 5,329 mmol, 1 eq) e 1,2-dicloroetano (30 mL). Após adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,591 g, 7,460 mmol, 1,4 eq) e ácido acético (320 mg, 5,329 mmol, 1 eq), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Reação monitorização por HPLC / MS e TLC (CHCl13 / Meo0H / 32% de solução de amoníaco 90: 9: 1) mostrou um consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi extinta com NaOH 1M (30 mL), as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 1,2-dicloroetano (3x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vácuo e o resíduo oleoso foi seco por destilação do azeótropo tolueno-água a pressão reduzida e subsequentemente sob alto vácuo. O produto em bruto foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 440:9:1 a 190:9:1) para obter 1,652 g (88%) de N—(4-(2- etil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)tetrahidro-2H-

piran-4- amina como um óleo amarelo escuro. 'H RMN (300 MHz, CDCl 3 ) 5 9,30 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,00 (q, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,68 (m, 2H ), 1,54 (t, 3H), 1,39 (m, 2H); MS (EST +) m / 2 353,4 [M + H] +

[00166] Etapa 2: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, N-(4-(2-etil- lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)tetrahidro-2H-piran-4 amina (824 mg, 2,338 mmol), trietilamina (473 g, 4,675 mmol, 2 eq) e 1,2-dicloroetano (15 mL) para dar uma solução amarela. Após adição de dicarbonato de di-terc-butil (510 mg, 2,338 mmol, 1 eq) a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Reação monitorada por HPLC / MS e TLC (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 90: 9:1) mostrou um consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi lavada com ácido cítrico a 5% (15 mL) e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2S0O4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 1,006 g (95%) de terc-butil (4- (2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l1-il) butil) (tetra-hidro-2H-piran-4-il) carbamato como um óleo marrom-avermelhado. 1H RMN (300 MHz, CDCl 3 ) 5 9,30 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,54 (t. 2H), 3,98 (m, 2H), 3,39 (t 2H), 3,16 (m, 2H), 3,00 (q, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82-1,49 (m, 9H), 1,40 (s, 9H); MS (ESl +) m / z 453,6 [M + H]*

[00167] Etapa 3: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, terc-butil (4- (2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) butil) (tetra-

hidro-2H-pirano) -4-il) carbamato (1,002 g, 2,214 mmol) e diclorometano (15 mL) para dar uma solução amarela escura. Ácido 3-clorobenzoperoxóico sólido (0,955 g, 5,535 mmol, 2,5 eq) foi adicionado em porções à solução ao longo de 5 minutos e a reação foi agitada à temperatura ambiente até o monitoramento por TLC (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 140 : 9: 1) e HPLC / MS indicaram uma reação completa após 3 h. Adicionou-se solução de amônia (32%, 15 mL) à solução seguida de cloreto de p-toluenossulfonil (1,013 g, 5,313 mmol, 2,4 eq) e a mistura bifásica foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante a noite. Reação monitorização por HPLC / MS e TLC (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 140: 9: 1) mostrou um consumo completo do material de partida. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio (solução saturada de bicarbonato de sódio: água = 1:1, 1x50 mL) e concentradas in vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 540: 9: 1) para dar 613 mg (59%) de terc-butil (4- (4-amino-2-etil- l1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) butil) (tetra-hidro-2H-piran- 4- il) carbaronato como um sólido amarelo-bege. 'H RMN (300 MHz, CDCl3) (mistura de rotâmeros) 3 7,90 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 5,42 (s largo, 2H ), 4,46 (t, 2H), 3,98 (m, 2,5H) 3,39 (t, 2H), 3,18 (2,4H), 2,94 (q, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,82-1,53 (m, 6H)), 1,48 (t, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ESI +) m / z 468,3 [M + H]*

[00168] Etapa 4: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, terc-butil (4- (4-amino-2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) butil) ( tetra-hidro-2H-piran-4-il) carbamato (602 mg, 1,287 mmol) e l,4-dioxano anidro (10 mL) para dar uma suspensão bege- amarela. Adicionou-se HCl 4N / 1,4-dioxano (10 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 dias. O monitoramento da reação por HPLC / MS e TLC (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 140: 9:1) mostrou um consumo completo do material de partida. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com anidro Et 2 O (3x20 mL) e água desionizada por meio de cromatografia de permuta iónica num Agilent Stratospheres PL-HCO 3 cartucho MP SPE (um polímero suportado amina quaternária (HCO 3 - forma) dispositivo para o remoção de sais de TFA ou HCl por extração em fase sólida (SPE) - Agilent, pedido nº PL3540-G603) para isolar a amina livre. A substância bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica gel (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 140: 9: 1) para obter 363 mg de 2-etil-l- (4 -— ((tetra-hidro- 2H-piran-4) -il) amino) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin- 4-amina como um sólido amarelo-bege. 1H RMN (300 MHz, CDCl 3 ) à 7,97 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,50 (dt, 1H), 7,31 (dt, 1H), 5,39 (s largo, 2H), 4,48 (t , 2H), 3,95 (m, 2H), 3,37 (dt, 2H), 2,94 (q, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,37 (m, 2H); MS (ESI +) m / z 368,2 [M + H]*

[00169] Etapa 5: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, 2-etil-1-(4 -((tetra-hidro-2H-piran-4-il) amino) butil) -lH-imidazo [4,5 -c] quinolin-4-amina (367 mg, 0,999 mmol), trietilamina (101 mg, 0,999 mmol, 1 eq) e clorofórmio anidro (5 mL). A solução amarela foi arrefecida a 0-4 º C num banho de gelo, foi adicionado isocianato de trimetilsililo (127 mg, 1,099 mmol, 1,1 eq) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente.

Reação monitorização por HPLC / MS e TLC (CHCl3 / solução de MeoH / 32% de amoníaco 90: 9: 1) mostrou um consumo incompleto do material de partida após 1 h.

Adicionou-se isocianato de trimetilsilil adicional (127 mg, 1,099 mmol, 1 eq) a cada 30 minutos durante as próximas 5 h para obter uma conversão completa.

A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (Sio 2, 20 cm?, CHCl3 / solução de amoníaco de MeoOH / 32% de 90: 9: 1) para dar 273 mg (67%) de um off- sólido branco. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8,02 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H) 7,41 (ddd, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 6,41 (s largo, 2H), 5,76 (br Ss, 2H), 4,49 (t, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,95 (q, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,71-1,53 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,38 (t, 3H); MS (ESI +) m / z 411,2 [M + H]+ Exemplo 4 NH: +. W ; HJN.

NÃO) 2 % o 1- (4- (4-Amino-2-((etilamino)metil)-lH-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)butil)-1l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) ureia

[00170] Etapas 1-5: Preparado como descrito no Exemplo 2, usando benzil ((1- (4-aminobutil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil]) carbamato (ver preparação E) (3,5 g, 8,11 mmol) como material de partida para produzir 249 mg (rendimento global de 5% para 5 etapas) de benzil ((4- amino-l- (4- (1- (tetra-hidro-2H-piran-4- il) ureido) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato como um óleo castanho. MS (ESI +) m / z 574,4 [M+ H] +

[00171] Etapa 6: um balão de fundo redondo, equipado com um adaptador de descarga de entrada de septo com torneira, foi carregado com uma barra de agitação magnética, benzila ((4-amino-l1- (4- (1- (tetra-hidro-2H-piran-4)) -il) ureido) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2- il) metil) (etil) carbamato (245 mg, 0,427 mmol) e metanol (2 itiL) para dar uma solução amarela pálida. Após adição de 10% de Pd / C (45 mg, 0,470 mmol), o aparelho foi conectado a um balão cheio de hidrogênio e alternadamente evacuado e cheio de hidrogênio três vezes. O hidrogênio foi então admitido no sistema e a mistura de reação foi agitada sob pressão atmosférica à temperatura ambiente durante a noite. Pd / C adicional de 10% (270 mg, 2,82 mmol, 6 eq) foi adicionado durante as próximas 20 h para obter uma conversão completa de acordo com o monitoramento por HPLC / MS. O aparelho foi então purgado com árgon e o catalisador foi removido por filtração através de uma camada fina de CELITEGO. O bolo do filtro foi lavado com metanol até todo o produto ter sido lavado do filtro e os filtrados foram combinados, concentrados sob pressão reduzida e secos em alto vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (Sio 2 20 cm 1, solução de CHCl3 / MeOH / 32% de amônia 100: 10: 1) para fornecer 54 mg (28%) de um sólido branco. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8,03 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 6,46 (br s, 2H), 5,77 (br s, 2H), 4,61 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,02-3,79 (m, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,74-1,53 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,06 (t, 3H); MS (EST +) m / z 440,3 [M + H]* Esquema 6: Síntese do Exemplo 3 o NH> Õ NHBoc NH2.HCI X / >O”,STAB X 4NHCI X o — NHBoc 1i/ ACzO, base o mp NA NO, | rá e 1 base Boc, NAN A ns NHo NA NO2 QU Y> V QU QU A i/ Boc-N-Et-Gly-OH D ZA & HATU, base x Ha, PC x ii NaOH X X

N N N +O TO TO Sd O o o O | remos NH; Boc, 2 O RN no NEN NA

DX EL N i/ 32% NH,OH,TsCI N —— $ ii/ 4:N/HCI 5 N. N.

O AO O O Example 3

Exemplo 3 NH, /

NIRN HN | Vaz

O Oo N- (4- (4-Amino-2-((etilamino)metil)-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il)butil)- N-(tetrahidro-2H-piran-4-yl) acetamida

[00172] Etapa 1: um balão de fundo redondo de três gargalos e 2 L foi equipado com uma barra de agitação magnética octogonal KOMET "" de 50 mm x 21 mm, um condensador de refluxo conectado a um borbulhador de óleo mineral e duas rolhas de vidro. N-Boc-putrescina (56,41 g, 299,65 mmol, 1,5 eq), CH2Cl12 (500 mL) e peneiras moleculares 4A, pó < 5 micron (Aldrich) (90 g) foram carregados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (84,68 g, 399,53 mmol, 2 eq) foi adicionado em porções e a mistura resultante foi aquecida a 40 º C por 5 min sob agitação. Uma solução de Oxan-4- ona (20,00 g, 199,77 mmol) em CH2Cl (2500 mL) foi adicionada rapidamente e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. A evolução da reação foi monitorizada por TLC (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 90: 9: 1) e as manchas foram detectadas por tratamento com reagente de ninidrina e cloro reagente / o-tolidina. Adicionou-se oxan-4-ona adicional (4,00 g, 39,96 mmol, 0,2 eq) durante os dois dias seguintes para obter uma conversão completa. A mistura de reação foi então deixada esfriar até a temperatura ambiente, trietilamina (75,80 g, 749,12 mmol, 3,75 eq) e anidrido acético (45,89 q, 449,47 mmol, 2,25 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A evolução da reação foi monitorizada por TLC (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 90: 9: 1). A mistura de reação foi então vertida em água fria (1,4 L), as peneiras moleculares foram removidas por filtração e a camada de diclorometano foi separada da camada aquosa. A camada aquosa foi extraída com dichioromethane (3x250 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x250 mL), secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A substância bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica gel (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 440: 9: 1) para obter 62,8 g (quantitativo) de terc-butil (4- (N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) acetamido) butil) carbamato como um óleo de laranja. !H RMN (300 MHz, CDCl 3 ) (mistura de rotâmeros) 5 4,81-4,43 (m, 1,6H), 4,01 (m, 2H), 3,71 (m, 0,4H), 3,56-3,30 (m, 2H), 3,29-3,02 (m, 4H), 2,20-2,00 (m, 3H), 1,93-1,35 (m, 17H) Nenhum LC-MS foi produzido, uma vez que o composto não é detectável em UV.

[00173] Etapa 2: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, uma solução de carbamato de terc-butil (4- (N- (tetra-hidro-2H-piran-4- il) acetamido) butil)) (62,81 ga, 199,76 mmol) ) em diclorometano (1,3 L). Uma solução de HCl 4N / 1,4-dioxano (1,3 L) foi cuidadosamente adicionada e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A evolução da reação foi monitorizada por TLC (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 240: 9: 1) e as manchas foram visualizadas por tratamento com reagente ninidrina. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, e o sólido resultante foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo para dar 51,46 g de N- (4-aminobutil) -N- (tetra-hidro-2H-pirano Cloridrato de —-4-il) acetamida como um sólido bege. A substância foi utilizada para o próximo passo sem qualquer purificação adicional. !H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) (mistura de rotâmeros) ô 7,93 (my, 3H, NH 3 + ), 4,25 (m, 0,45H), 3,99-3,71 (m, 2,55H), 3,45-3,24 (m, 2H), 3,23-3,03 (m, 2H), 2,88-2,65 (m, 2H), 2,06 (s, 1,6H), 2,01 (s, 1,4H), 1,89-1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,33 (m, 6H). Nenhum LC-MS foi produzido, uma vez que O composto não é detectável em UV.

[00174] Etapa 3: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, cloridrato de N- (4-aminobutil) -N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) acetamida (bruto, 51,46 g, 199,91 mmol), trietilamina (121,37 g9, 1199,43 mmol, 6 eq) e diclorometano (2,1 L) e a solução amarela pálida resultante foi arrefecida a 0-4 º C num banho de gelo. Uma solução de 4-cloro-3-nitroquinolina (ver Preparação A) (45,87 gq, 219,90 mmol) em CH2Cl2 (1,05 L), preparado no passo anterior foi cuidadosamente adicionado, a mistura resultante foi agitada a 0-4 º C por 10 min e depois à temperatura ambiente durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 80:18:2 e 240:9:1) e por HPLC / MS e as manchas foram visualizadas por tratamento com reagente ninidrino. A mistura de reação foi então repartida entre água (6 L) e uma mistura de diclorometano e metanol (9: 1, 1 L). A camada aquosa foi separada da camada orgânica e extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (9:1, 3x1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A substância bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica gel (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 540: 9:1) para fornecer 72,89 g (94%) de N- (4 - ((3-nitroquinolin-4-il ) amino) butil) -N- (tetra hidro-2H-piran-4-il) acetamida como um óleo vermelho- amarelo. MS (ESI +) m / z 387,0 [M + H] +

[00175] Etapa 4: um vaso PARR de 250 mL (vaso de pressão, Parr Instrument GmbH, Alemanha) foi carregado com N- (4 - ((3-nitroquinolin-4-il) amino) butil) -N- (tetra- hidro-2H-piran- 4-il) acetamida (16,89 g, 43,71 mmol), platina a 5% em carbono (8,60 g, 2,19 mmoi, 5% em mol) e tolueno (90 mL). O vaso foi colocado em um agitador PARR e pressurizado a 50 psi (3,5 kg / cmº). A reação foi monitorizada por TLC (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 240: 9: 1) e estava completa após uma hora. O catalisador foi removido por filtração através de uma pequena almofada de CELITEG Hyflo Super enguia, o bolo do filtro foi lavado várias vezes com etanol e os filtrados foram combinados. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a substância bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica gel (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 240: 9:1 a 140:9:1) para produzir 14,28 g (92%) de N-(4-((3-

aminoquinolin-4-il) amino) butil)-N-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il) acetamida como um óleo vermelho-alaranjado. 1H RMN (300 MHz, CDCl 3 ) (mistura de rotâmeros) ô 8,49 (s, 0,4H), 8,45 (s, 0,6H), 8,02-7,92 (m, 1H), 7,91-7,73 (m, 1H), 7,53-7,38 (m, 1H), 4,55 (m, 0,6H), 4,16-3,05 (m, 11,4H), 2,14 (s, 1,8H), 2,04 (s, 1,2H), 1-90-1,44 (m 8H); MS (ESI +) m / z 357,0 [M + H] +

[00176] Etapa 5: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, N- (4 - ((3- aminoquinolin-4-il) amino) butil) -N- (tetra-hidro-2H-piran- 4-il) acetamida (1,00 g, 2,81 mmol), N-Boc-N-etilglicina (0,68 g, 3,37 mmol, 1,2 eq), 2-(3H-[1,2,3]triazol[4,5- blpiridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorofosfato (V) (HATU, 1,28 q, 3,37 mmol, 1,2 eq), trietilamina (0,85 g, 8,42 mmol, 3 eq), 4- dimetilaminopiridina (0,03 g, 0,28 mmol , 0,1 eq) e DMF anidra (20 mL) para dar uma solução vermelho-amarela. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a monitorização por TLC (CHCl3 / solução de MeOH / 32% de amónia 140: 9:1) e HPLC / MS indicaram conversão completa após cerca de 10 a 12 horas. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo, dissolvido em acetato de etilo, foi lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2S0O4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL), NaOH 2M (4,91 mL, 9,82 mmol, 3,5 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi submetida a refluxo até o monitoramento por TLC (CHC1l3 / MeOH / solução de amônia a 32% 140:9:1) e HPLC / MS indicaram conversão completa após 18 h. A reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi particionado entre diclorometano (100 mL) e HCl 1M (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 r filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A substância bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica gel (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 240: 9: 1) para dar 1,24 g (84%) de terc-butil etil ((1- (4- (N- (tetra-hidro-2H-piran- 4-il) acetamido) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) carbamato como um óleo amarelo-alaranjado. MS (ESI +) m / z 524,8 [M + H] +

[00177] Etapa 6: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, terc-butil etil ((I- (4- (Nº (tetra-hidro-2H-piran-4-il) acetamido) butil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-2-il) mctil) carbamato (1,24 g, 2,37 mmol) e clorofórmio (100 mL). Ácido 3- clorobenzoperoxóico sólido (1,02 g, 5,92 mmol, 2,5 eq) foi adicionado em porções à solução ao longo de 15 minutos e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até o monitoramento por TLC (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 140:9:1) e HPLC / MS indicaram conversão completa. A solução foi então repartida entre clorofórmio (100 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 1,33 9 (quantitativo) de 2-(((terc- butoxicarbonil) (etil)amino) metil)-1l-(4-(N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)acetamido)butil)-lH-imidazo [4,5-c]quinolina 5- óxido como um óleo marrom-avermelhado. A substância foi utilizada para o próximo passo sem qualquer purificação adicional. MS (ESI +) m / z 540,0 [M + H] +

[00178] Etapa 7: Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, 2 - (((terc- butoxicarbonil) (etil) amino) metil) -l1- (4- (N- (tetra- hidro-2H-piran-4-il) acetamido) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina 5-óxido (1,33 g, 2,46 mmol), clorofórmio (30 mL) e solução de amônia (32%, 30 mL). Cloreto de p- toluenossulfonil (0,47 g, 2,46 mmol, 1 eq) foi adicionado à mistura bifásica em uma porção e a mistura de reação foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante a noite até o monitoramento por TLC (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 140: 9:1) e HPLC / MS indicaram conversão completa. A mistura de reação foi então diluída com clorofórmio (70 mL) e as fases foram separadas. A camada aquosa foi ajustada para pH 7 com HCl 2M e extraída com clorofórmio (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (CHCl3 / solução de MeOH / 32% de amónia 240: 9: 1) para se obter 430 mg de um sólido amarelo-bege. Este último foi triturado com solventes quentes (sucessivamente acetato de etilo, acetona e metanol), arrefecido e filtrado para remover os produtos secundários. Uma porção do sólido foi dissolvida em clorofórmio (25 mL) e tratada com uma solução de HCl 4N / 1,4-dioxano (25 mL) à temperatura ambiente durante a noite para remover o grupo protetor Boc. Após evaporação dos voláteis sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sica gel (CHCl3 / solução de MeOH / 32% de amoníaco 90: 9: 1) para dar 202 mg de um sólido esbranquiçado. !H RMN (300 MHz, CDCl 3 ) (mistura de rotâmeros) 3 7,91 (t, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 5,42 (s largo, 2H ), 4,59 (m, 2,4H), 4,10 (s, 2H), 4,01 (my, 2H), 3,71 (m, 0,6H), 3,42 (m, 2H), 3,25 (dt, 2H), 2,79 (q, 2H), 2,13 (s, 1,8H), 2,09 (s, 1,2H), 1,98 (m, 2H), 1,86-1,53 (m, 6H), 1,18 (t, 3H); MS (ESI +) m / z 439,3 [M + H] + Esquema 7: Síntese dos exemplos 5 e 6 N o N o o. N o y *y "Nº

KA DRA DAS N SOCk N MMPP N

OH CI CI 32% monza NHo / NH>2 / NH2 / We N Oo W-N O W-N O

XI AS AS N N Han» N 1! Ac2O, base 5 base 5; <— — ÃO ENO Cc! o o % Example 5 (Mes)SiINCO, mo| NH? / e N O

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Exemplo 5 NH / ES"

FN

AO Oo N- (4- (4-Amino-2- (2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c] quinolin- 1-il) butil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acetamida

[00179] Etapa 1: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, 4- (2- (2- metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l1-il) butan-l-ol (consulte preparação (CC) (9,48 g de material bruto, correspondendo a - 14,47 mmol de material de partida) e dicloroetano (400 mL) para dar uma solução marrom-amarela. Após a adição de cloreto de tionilo (6,89 mL, 95,00 mmol, 6,5 eq), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h ata TLC monitorização (CH2Cl2 / MeOH 9: 1) e HPLC / MS indicou que a reação estava completa. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano, alcalinizou-se com trietil amina (7,45 g, 73,67 mmol, 5 eq) e purificado por cromatografia flash em sica gel (CH2Cl2 / MeOH 95: 5) para se obter 3,35 g (72% com base em 14,47 mmol do material de partida) de 1- (4- clorobutil) -2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina como um óleo marrom avermelhado. MS (EST +) m / z 317.9319.8 [M + H] +

[00180] Etapa 2: Um balão de reação foi carregado com uma barra de agitação magnética, cloridrato de 1- (4-

clorobutil) -2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina (3,35 g, 9,46 mmol) e água (300 mL) para dar uma suspensão marrom-avermelhada. Após adição de hexa-hidrato de monoperoxifalato de magnésio (MMPP) (4,68 gq, 9,46 mmol, 1 eq) a mistura foi agitada a 60 º C. Após um tempo de reação de 2 h, o monoperoxiftalato de magnésio hexa-hidratado (4,68 g, 9,46 mmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi ainda agitada a 60 º C durante 90 min até que a TLC monitorização (CH2Cl12 / MeOH 9: 1) e HPLC / MS indicou reação completa. A mistura de reação foi extraída com clorofórmio (3x100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio (1x50 mL). A camada de bicarbonato foi extraída com clorofórmio (3x50 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 , filtrada e concentrada em vácuo para dar 1,75 gq (55%) de 1- (4 5-óxido de -clorobutil) -2- (2-metoxietil)-lH-imidazo [4,5-c] quinolina como um óleo amarelo escuro. O material foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa. MS (ES1 +) m / z 333,9 335,8 [M + H] +

[00181] Etapa 3: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, 5-óxido de 1- (4-clorobutil) -2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina (1,75 g, 5,24 mmol), clorofórmio (50 mL) e solução de amônia (32%, 50 mL). Adicionou-se cloreto de 4- metilbenzeno-l-sulfonil (1,20 g, 6,29 mmol, 1,2 eq) à mistura bifásica em uma porção e a reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante a noite. Monitorização por TLC (CH2Cl2 / MeOH 9: 1) e HPLC / MS indicou que a reação estava completa e a formação do produto desejado. A mistura foi diluída com clorofórmio (100 mL) e salmoura (150 mL). A camada orgânica foi separada da camada aquosa e lavou-se com salmoura (2x100 mL), secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O óleo amarelo acastanhado residual foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 586 mg (34%) de 1- (4-clorobutil) -2- (2-metoxietil) -lH- imidazo [4,5-c] quinolin-4- amina como um sólido amarelo. MS (EST +) m / z 332,9 334,8 [M + H] +

[00182] Etapa 4: em um frasco selado, uma mistura de 1- (4-clorobutil) -2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina (150 mg, 0,451 mmol), iodeto de sódio (68 mg, 0,451 mmol, 1 eq), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (116 mg, 0,901 mmol, 2 eq), 4-aminotetra-hidropirano (137 mg, 1,352 mmol, 3 eq) e molecular peneira 4A, pó <5 mícron (Aldrich) (750 mg) em DMA anidro (4,5 mL) foi agitado a 100 º C por 4 dias até o monitoramento por HPLC / MS indicar reação e formação completas da substância desejada. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 302 mg de 2- (2-metoxietil)-1-(4-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)butil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4- amina como um resíduo marrom. O material foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa. MS (ESI +) m / z 398,0 [M + H] +

[00183] Etapa 5: um balão em forma de pera foi carregado com uma barra de agitação magnética, 2- (2- metoxietil) -l1- (4 - ((tetra-hidro-2H-piran-4-il) amino) butil) -lH-imidazo [ 4,5-c] quinolin-4-amina (302 mg, 0,760 mmol), solução de NaOH 2N (3,799 mL, 7,597 mmol, 10 eq) e água (5 mL) para dar uma solução amarela. Após adição de anidrido acético (0,776 g, 7,597 mmol, 10 eq), a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 h e o progresso da reação foi monitorado por HPLC / MS. Solução de NaOH 2N (15.194 mL, 30.388 mmol, 40 eq) e anidrido acético (3,102 g, 30,388 mmol, 40 eq) foram então adicionado e a mistura foi ainda agitada temperatura ambiente por mais 24 h. A mistura reacional foi filtrada e o produto foi isolado por HPLC preparativa para proporcionar 89 mg (27%) de um sólido amarelo acastanhado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8,02 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,54 ( m, 2H), 4,24-3,68 (m, 5H), 3,45-3,09 (m, 9H), 2,01 (d, 3H), 1,89- 1,34 (m, 8H); MS (ESI +) m / 2 439,9 [M + H] + Exemplo 6 NH, / NS Nº ZA >N ra Oo 1- (4- (4-Amino-2- (2-metoxietil)-lH-imidazo [4,5-c] quinolin- 1-il) butil)-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) ureia

[00184] Um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, 2- (2-metoxietil) -1- (4- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il) amino) butil) -lH-imidazo [4,5 —c] quinolin-4-amina (obtida no Exemplo 5, Etapas 1 —4) (281 mg, 0,706 mmol), trietilamina (71 mg, 0,706 mmol, 1 eq) e clorofórmio anidro (5 mL) para dar uma solução amarela. A solução foi arrefecida a 0-4 º C num banho de gelo e após adição de isocianato de trimetilsililo (89 mg, 0,776 mmol, 1,1 eq) a reação foi agitada à temperatura ambiente. Reação monitorização por HPLC / MS e TLC (CHCl3 / solução de MeOH / 32% de amoníaco 90: 9: 1) mostrou um consumo incompleto do material de partida após 1 h. Adicionou-se isocianato de trimetilsililo adicional (81 mg, 0,706 mmol, 1 eq) a cada 30 minutos durante as próximas 3,5 h para obter uma conversão completa. A reação foi então extinta por adição de água (5 mL) e subsequentemente agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi diluída com 100 mL de etanol absoluto e depois concentrada sob pressão reduzida até aproximadamente metade do volume. Foram adicionados outros 100 mL de etanol absoluto e a solução foi evaporada in vácuo. O material bruto foi purificado por TLC (Sio2 20 cmº, CHCl13 / solução de MeOH / 32% de amoníaco 90: 9: 1) para proporcionar 91 mg (29%) de um sólido esbranquiçado.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6) 5 8,02 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,77 (br s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,04-3,76 (m, 5H), 3,38-3,24 (m, 5H), 3,19 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 1,88-1,53 (m, 6H), 1,45 (m, 2H); MS (ES1 +) m / z 441,5 [M + HH] +

Esquema 8: Síntese do Exemplo 7-11 (para fins ilustrativos) Z Aco NON ÔS NAN or MeOCcOCI NR N LL OR: LL Ri or(Mes)'SiNCO, LE LOO-R: N ss N N O O, base base ——== > ———— Z= Br, OMs, OTs 5 5 NH, ENO XICO Oo O Oo i/ mMCPBA ii/ 32% NH,OH,TsCI NH? Example 7º — R1=CH3CH3; X=CH3 NOS Ne Example 8 — R1=CHCH3;X=OCH;3 AN O Example 9 R1 = CHXCH3; X = NH, R1 = CHAN(Cbz)CH2CHa; X = CH; Example 10º R1 = CHNHCH2CH3; X = CH3 = Ha, PdlO R1 = CHAN(Cbz)CH2CH3; X = OCH; Example 11º R1=CHINHCH3CHs; X = OCH; 2 ne Pao x ICO o o Exemplo 7 (para fins ilustrativos) NH>

N NAS S N O

TOS O Oo N- (4- (4-Amino-2-etil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil) —-N- (1,l1-dioxidotietan-3-il) acetamida

[00185] Etapa 1: 4- (2-etil-lH-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)butan-l-amina (ver preparação D) (10,4 g, 38,7 mmol) foi suspenso em MeOH / THF ( 1: 1,5 v / v, 150mL) e uma solução de trietilamina (51,9 mL, 373,5 mmol, 9,65 eq)

em MeOH / THF (1: 1 v / v, 20 mL) foi adicionada gota a gota. 3-Bromothietane 1,1-dióxido (9,3 q, 50,3 mmol, 1,3 eq) foi então adicionado em porções e a solução resultante foi agitada a 70 º C até que a TLC monitorização (CH2Cl2 / MeOH 9: 1) e HPLC / MS indicou uma conversão quase completa após 18 h. A mistura reacional foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo castanho foi partilhado entre CH2Cl2 e ua, a fase orgânica foi lavada várias vezes com água e as fases aquosas combinadas foram extraídas várias vezes com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtrou-se e evaporou-se. o sólido resultante foi então lavado sucessivamente com EtOAc e éter de petróleo e seco sob vácuo para produzir 3 - ((4- (2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin- 1-il) butil) amino) tietano 1,1-dióxido (5,68 g, 39%) como um sólido bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 3 9,14 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,25 ( m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,01 (q, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,42 (t 3H); MS (ESI +) m / z 373,1 [IM + H] +

[00186] Etapa 2: Para uma solução de 1,1 - dióxido de 3 - ((4- (2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l1-il) butil) amino) tietano (3,14 g, 8,42 mmol) ) em CH2Cl12 (30 mL) a O º C foram adicionados trietilamina (3,5 mL, 25,3 mmol, 3 eq) dissolvido em CH2Cl (25 mL) e anidrido de ácido acético (3,1 mL, 33,7 mmol, 4 eq) dissolvido em CH2Cl12 (5 mL). A mistura foi agitada durante 1 h a 0º C e depois à temperatura ambiente durante 18 h até a monitorização por HPLC / MS indicar uma conversão completa. A reação foi filtrada e o filtrado foi partilhado entre CH2Cl2 e ua. A fase orgânica foi lavada três vezes com água e as fases aquosas combinadas foram lavadas duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou- se. O sólido resultante foi então lavado sucessivamente com EtOAc e éter de petróleo e seco sob vácuo para dar N-(1,1- dioxidotietan-3-il)-N-(4-(2-etil-lH-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il) butil) acetamida (2,16 g, 62%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) à 9,14 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 4,72-4,12 (m, 7H), 3,39 (t, 2H), 3,02 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 1,42 (t, 3H); MS (EST +) m / 2 415,0 [M + H] +

[00187] Etapa 3: Para uma solução agitada magneticamente de N- (1,l-dioxidotietan-3-il) -N- (4- (2- etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l1-il) butil ) acetamida (330 mg, 0,796 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado ácido peracético (38-40% em ácido acético, 398 mL, 2,388 mmol, 3 eq) a temperatura ambiente e a mistura resultante foi então agitada em refluxo por 3 h. A conclusão da conversão foi monitorada por análise por HPLC / MS. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (40 mL) e agitada durante 5 min. O solvente orgânico foi então evaporado e a fase aquosa resultante foi liofilizada para fornecer o 1- (4- (N- (1,l1-dioxidotietan-3-il) acetamido) butil) -2-etil-lH-imidazo [4 5-óxido de 5-c] quinolina (340 mg) como um pó branco (MS (ESI +) m / z 430,8 [M + H]+). O sólido foi dissolvido em CH2Cl (15 mL) e foi adicionado um excesso de solução de hidróxido de amónio a 32% (1 mL). Cloreto de tosilo (151 mg, 0,790 mol, 1 eq) em CH 2 Cl (3 ml) foi então adicionada gota a gota à mistura agitada vigorosamente à temperatura ambiente e a agitação foi continuada até que a TLC (CH2Cl2 / MeOH 9: 1) e A monitorização por HPLC / MS indicou uma conversão completa após 1,5 h. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi sonicado em MeOH (5 mL). O sólido resultante foi removido por filtração e lavado com MeOH para proporcionar 160 mg (47%) de um pó branco. Alternativamente, as duas reações químicas sucessivas podem ser realizadas em uma panela sem isolamento do intermediário N-óxido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 3 8,02 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 6,43 (s largo, 2H), 4,93 - 4,13 (m, 7H), 3,39 (m, 2H), 2,95 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,74 (m, 4H), 1,38 (t, 3H); MS (EST +) m / z 430,2 [M + H] + Exemplo 8 (para fins ilustrativos) NH? a

À O

PATOS Metil (4-(4-amino-2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) butil) (1,1-dioxidotietan-3-il) carbamato

[00188] Preparado como descrito no Exemplo 7, começando com 600 mg (1,61 mmol) de 3 - ((4- (2- etil-l1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) butil) amino) tietano 1, 1- dióxido (da etapa 1) e usando cloroformato de metila (2 eq)

para a formação do carbamato para produzir 190 mg (rendimento global de 23% para 3 etapas) do sal de tosilato como um sólido esbranquiçado. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8,08 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,47 (dy, 0,8H, 2 x CH de tosilato), 7,40 (t, 1H), 7,10 (d, 0,8H, 2xCH de tosilato), 4,62-4,24 (m, 7H), 3,60 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,98 (q, 2H), 2,28 (s, 1,2 H, CH 3 de tosilato), 1.84- 1.57 (m, 4H), 1,39 (t, 3H); MS (ESI +) m / z 446,0 [M + HH] + Exemplo 9 (para fins ilustrativos) NHz a Han CRO

O 1- (4- (4-amino-2-etil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil) —1-(1,1-dioxidotietan-3-il) ureia

[00189] Preparado como descrito no Exemplo 7, começando com 80 mg (0,215 mmol) de 3 - ((4- (2- etil-l1H- imidazo [4,5-c] quinolin-l1-il) butil) amino) tietano 1, 1- dióxido (da etapa 1) e usando isocianato de trimetilsilil (4 eq) para a formação da ureia para produzir 8,5 mg (rendimento global de 9% para 3 etapas) de um sólido bege. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) (mistura de rotâmeros) 5 8,17 (d, 1H), 8,08 (s largo, 0,5H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,50 ( t, 1H), 6,14 (br s, 2H), 5,39 (br s, 1,5H), 4,67-4,14 (m, 7H), 3,50 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,78 (m, 2H ), 1,66 (Mm, 2H), 1,40 (my, 3H); MS (EST +) m / 2 431,2 [M+ H] +

Exemplo 10 (para fins ilustrativos) NH> /

HN XI TOS

O O N- (4- (4-Amino-2-((etilamino)metil)-lH-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)butil)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il) acetamida

[00190] Etapas 1-3: Preparado conforme descrito no Exemplo 7, utilizando benzil ((1- (4-aminobutil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato (veja a preparação E ) (1 g, 2,317 mmol) como material de partida para produzir 261 mg (19% em 3 etapas) de benzil ((4-amino- 1 - (4- (Nº (1,1-dioxidotietan-3-il) acetamido) ) butil) - lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2- il) metil) (etil) carbamato como uma espuma esbranquiçada. 'H RMN (300 MHz, CDCl 3 ) 5 7,85 (m, 2H), 7,53 (ddd, 1H), 7,43-7,28 (m, 6H), 5,46 (s largo, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,66-4,19 (m, 7H), 3,55-3,22 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,97-1,56 (m, 4H), 1,10 (t, 3H); MS (ESI +) m / z 573,3 [M + H] +

[00191] Etapa 4: um balão de fundo redondo, equipado com um adaptador de descarga de entrada de septo com torneira, foi carregado com uma barra de agitação magnética, benzil ( (4-amino-1-(4-(N-(1,1-dioxidotietan-3))-il) acetamido) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2- il) metil) (etil) carbamato (261 mg, 0,440 mmol) e metanol (20 mL) para dar uma solução incolor. Após a adição de paládio a 10% em carvão ativado (469 mg, 0,440 mmol, 1 eq), o aparelho foi conectado a um balão cheio de hidrogênio e alternadamente evacuado e cheio de hidrogênio três vezes. O hidrogênio foi então admitido no sistema e a mistura de reação foi agitada sob pressão atmosférica à temperatura ambiente durante a noite. TLC monitorização (CHCl3 / solução de MeOH / 32% de amoníaco 90: 9: 1) e HPLC / MS indicou uma conversão incompleta. Paládio a 10% adicional em carvão ativado (0,469 g, 0,440 mmol) e uma agitação adicional durante a noite foram necessários para obter uma conversão completa. O aparelho foi então purgado com argônio e o catalisador foi removido por filtração através de uma camada fina de CELITE G Hyflo Supercel em um canal de filtração por vidro parcialmente poroso (porosidade = 16-40 um). O bolo do filtro foi lavado com metanol (3x50 mL), os filtrados combinados foram filtrados através de uma membrana de PTFE de 0,45 um para remover resíduos de catalisador e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO 2, 20 cmº, CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 90: 9: 1) para dar 108 mg (53%) de um sólido esbranquiçado.

'H RMN (300 MHz, CDCl 3 ) 3 7,86 (m, 2H), 7,53 (ddd, 1H), 7,34 (ddd. 1H), 5,70 (s largo, 2H), 4,64 (t, 2H), 4,61-4,21 (m 5H), 4,10 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,79 (q, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,17 (t 3H); MS (ESI +) m / z 459,2 [M + H] +

Exemplo 11 (para fins ilustrativos) NH>

NS N NA | > Vaz

PATOS Oo Metil (4-(4-amino-2-((etilamino)metil)-lH-iniidazo[4,5-c] quinolin-1-il)butil) (1,1-dioxidotietan-3-il) carbamato

[00192] Preparado como descrito no Exemplo 10, começando com 1 g (0,317 mmol) de benzil ((1- (4- aminobutil) —-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato ( ver preparação E) e usando cloroformato de metila (1 eq) para a formação do carbamato para produzir 131 mg (rendimento global de 12% para 4 etapas) de um sólido esbranquiçado. 'H RMN (300 MHz, CDCl13) 5 7,86 (m, 2H), 7,52 (ddd, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 5,62 (brs, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,54-4,35 (m, 3H), 4,33-4,18 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,17 (t, 3H); MS (ES1l +) m / z 475,2 [M + H] +

Esquema 9: síntese do Exemplo 12 (para fins ilustrativos) Cbz OMs Cbz, NH2" Cbz NR N A ÔÔ NEN A NAN no DR Ss ! TZ | Van N 4 ZÁ>N . ZF>N IVO “O, base i/ MCPBA —— ———— ii/ BocsO, base 5 ii/ 32% NH,OH,TsCI 5 NH. N O N O ? Bo OS Boc “Os O Oo CbzClI, base | Cbz,, Cbz,, Cbz.

NH Cbz / NH Cpz / NH Cbz /

NAN N NREN N NEN N DN DV Da N (Mes)SINCO, base N ANHCI N N O HN: O N O aços x so OS

OS O O O | H2, Pd/C NH>

NEN NA > v

N O H2N Ss. ? “ ne oO Example 12

Exemplo 12 (para fins ilustrativos) NH,

DO

FN rn Oo 1- (4-(4-amino-2-((etilamino)metil)-lH-imidazo[4,5-c) quinolin-1-il)butil)-l-(1,1-dioxidotietan-3-il) ureia

[00193] Etapa 1: Um balão de 50 ml de fundo redondo e dois colos, equipado com um condensador de refluxo, foi carregado com uma barra de agitação magnética, benzil ((1- (4-aminobutil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina) -2-il) metil) (etil) carbamato (consulte a preparação E) (1.000 g, 2.317 mmol), metanossulfonato de 1,1-dioxidotietan-3-il (557 mg, 2,781 mmol, 1,2 eq), DIPEA (1,779 g, 13,904 mmol, 6 eq) e uma mistura de THF / água (4: 1 v / v, 20 mL) para dar uma suspensão amarela que foi aquecida sob refluxo até o monitoramento por TLC (CHCl3 / MeOH / solução de amônia a 32% 90:9:1) e HPLC / MS indicaram um consumo completo do material de partida após 2 h. A mistura reacional foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Dicarbonato de di-terc-butil (BOC20) (506 mg, 2,317 mmol, 1 eq), N, N- diisopropiletilamina (599 mg, 4,635 mmol, 2 eq) e 4- dimetilaminopiridina (28 mg, 0,232 mmol) foram adicionados em seguida e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 18 h, monitorização por TLC (CHCl3 / solução de MeOH / 32% de amónia 140: 9: 1) e HPLC / MS indicou uma conversão incompleta. Adicional Boc 2 foi adicionada ó (506 mg, 2,317 mmol, 1 eq) e a mistura reacional foi ainda agitada a 60 º C durante a noite. TLC monitorização (CHCl3 / MeOH / 32% de solução de amoníaco 140: 9: 1) e HPLC / MS ainda indicada uma conversão incompleta. Boc adicional 2 O (1,011 g, 4,635 mmol, 2 eq) e DIPEA (599 mg, 4,635 mmol, 2 eq) foram adicionados a cada 80 min durante os próximos 4 h e a mistura reacional foi ainda agitada a 60 º C para se obter uma conversão completa. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL) e lavou-se sucessivamente com 10% aq. CuSO 4 (2x50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO 3 (2x50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para obter 1,48 gq (quantitativo, bruto) de terc-butil (4- (2 - ((((benziloxi) carbonil) (etil) amino metil) -1) —-metil) -lH-imidazo [4,5-c ] quinolin-1-1il) butil) (1, 1-dioxidotietan-3-il) carbamato como um 6leo amarelo avermelhado a ser usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESl +) m / z 636,4 [M + H] +

[00194] Etapa 2: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, terc-butil bruto (4- (2 - ((((benziloxi) carbonil) (etil) amino) metil))) -lH-imidazo [4,5-c ] quinolin-1-il) butil) (1,1- dioxidothietan-3-il) carbamato (1,480 g, 2,328 mmol) e CH2Cl2 (20 mL) para dar uma solução amarelo-avermelhado. Ácido 3-clorobenzoperoxóico sólido (1,004 g, 5,820 mmol, 2,5 eq) foi adicionado em porções durante 5 minutos e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. TLC monitorização (CHCl3 / solução de MeOH / 32% de amónia 140:

9: 1) e HPLC / MS indicou uma conversão completa. Foi adicionada solução de amônia (32%, 20 mL) à solução, seguida de cloreto de p-toluenossulfonil (1,065 gq, 5,587 mmol, 2,4 eq) e a mistura bifásica foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante a noite. TLC monitorização (CHCl13 / solução de MeOH / 32% de amónia 140: 9: 1) e HPLC / MS indicou uma conversão completa. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (20 mL), secou-se sobre MgSO 4 , filtrou-se e concentrou-se in vácuo para se obter 1,515 g de terc-butil (4- (4-amino-2 - ((( (benziloxi) carbonil) (etil) amino) metil) -lH-imidazo [4,5- c] quinolin-1-il) butil) (1,l1-dioxidotietan-3-il) carbamato como um óleo amarelo avermelhado para ser usado para a próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI +) m / z 651,4 [M + H] +

[00195] Etapa 3: um balão de fundo redondo com entrada de septo e argônio foi carregado com terc-butil bruto (4- (4-arnmo-2 -((((benziloxi) carbonil) (etil) amino) metil) amino) metil)-lH-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il) butil) (1,1- dioxidothietan-3-il) carbamato (1,515 9, 2,328 mmol) e CH2Cl2 (20 mL) para dar uma solução amarelo-avermelhado. Trietilamina (283 ma, 2,793 mmol, 1,2 eq), 4- dimetilaminopiridina (28 mg, 0,233 mmol, 0,1 eq) e cloroformato de benzila (477 mg, 2,793 mmol, 1,2 eq) foram então adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Cloroformato de benzilo adicional (2,54 g, 14,89 mmol, 6,4 eq) e trietilamina (1,51 g, 14,89 mmol, 6,4 eq) foram adicionados em porções durante as próximas 3 h e a mistura de reação foi agitada ainda mais em temperatura ambiente durante a noite até TLC monitorização (CHC13 / solução de MeOH / 32% de amónia 140:9:1) e HPLC / MS indicou uma conversão completa. A mistura de reação foi em seguida vertida em solução aquosa saturada de NH 4 Cl (100 mL) e extraiu-se com dicloroetano (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (30% EtOAc / EtOH 3:1 em éter de petróleo contendo solução de amônia concentrada a 2%) para obter 257 mg (14%) de benzil ((4 -(((benziloxi) carbonil) amino) ))-1-(4-((terc-butoxicarbonil) (1,1- dioxotietan-3-il)amino)butil)-lH-imidazo [4,5-c] quinolin- 2-il) metil) (etil) carbamato como um óleo amarelo. MS (ESI +) m / z 785,6 [M + H] +

[00196] Etapa 4: um balão de fundo redondo de 10 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com benzil ((4 - (((benziloxi) carbonil) amino) -amino) -1- (4 - ((terc-butoxicarbonil))) -dioxidotietan-3-il) amino) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato (257 mg, 0,327 mmol) e 1,4-dioxano anidro (5 mL) para dar uma solução amarela. Após adição de HCl 4N / 1,4- dioxano (2,5 mL), a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 60 min. A monitorização por TLC (50% de EtOAc / EtOH 3:1 em éter de petróleo contendo solução de amônia concentrada a 2%) indicou uma conversão completa. A mistura de reação foi então concentrada in vácuo, o resíduo foi dissolvido em metanol e desionizado por cromatografia de troca iônica em um cartucho Agilent StratoSpheres PL-HCO 3 MP SPE (veja acima) para isolar 230 ma (quantitativo, bruto)

de benzila (( 4 - (((benziloxi) carbonil) amino) -1- (4 - ((1, 1-dioxidotietan-3-1l) amino) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato como um óleo amarelo. A substância foi usada na próxima experiência sem purificação adicional. MS (ESI +) m / z 685,4 [M + H] +

[00197] Etapa 5: um balão de fundo redondo foi carregado com uma barra de agitação magnética, benzil ((4 - (((benziloxi) carbonil) amino) amino) -1- (4- (1,1- dioxidotietan-3-il) amino))) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato (230 mg, 0,336 mmol), trietilamina (47 1uL, 0,336 mmol, 1 eq) e clorofórmio anidro (5 mL ) ea solução amarela resultante foi arrefecida a 0-4 º C num banho de gelo. Após adição de isocianato de trimetilsilil (46 ul, 0,336 mmol, 1 eq), a reação foi agitada à temperatura ambientetemperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC (EtOAc a 70% / EtOH 3: |] em éter de petróleo contendo solução de amônia concentrada a 2%) e por HPLC / MS. Após um tempo de reação de 45 min, foi adicionado isocianato de trimetilsilil adicional (uma gota) e agitação adicional à temperatura ambiente por 2 h foi necessária para obter uma conversão completa. A reação foi então extinta por adição de água (1 mL) e subsequentemente agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi então diluída com etanol absoluto (20 mL) e concentrada sob pressão reduzida até aproximadamente metade do volume (- 10 mL). Foi adicionado etanol absoluto (20 mL) e a solução foi evaporada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de metanol, carregado em EXtrelut O NT (pedido nº

1.15092.1000, Merck KGaA) e purificado por cromatografia flash em sílica (40% EtOAc / EtOH 3: 1 em éter de petróleo contendo 2% concentrado solução de amônia) para obter 110 mg (45%) de benzil ((4 - (((benziloxi) carbonil) amino) -amino) —1- (4- (1- (1,l1-dioxidotietan-3-il) ureido) butil)) -lH- imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato como um sólido amarelo claro.

MS (ESI +) m / z 728,4 [M + H] +. Nenhuma medição de RMN foi realizada devido à insolubilidade do composto em solventes comuns de RMN.

[00198] Etapa 6: um balão de fundo redondo, equipado com um adaptador de descarga de entrada de septo com torneira, foi carregado com uma barra de agitação magnética, benzil ((4 - (((benziloxi) carbonil) amino) -amino) -1- (4- (1- (1, 1-dioxidotietan-3-il) ureido) butil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-2-il) metil) (etil) carbamato (97 mg, 0,133 mmol) e metanol (20 mL ) para dar uma suspensão incolor. Após a adição de paládio a 10% em carvão ativado (142 mg, 0,133 mmol, 1 eq), o aparelho foi conectado a um balão cheio de hidrogênio e alternadamente evacuado e cheio de hidrogênio três vezes. O hidrogênio foi então admitido no sistema e a mistura de reação foi agitada sob pressão atmosférica à temperatura ambiente durante a noite. A monitorização por TLC (EtOAc a 70% / EtOH 3:1 em éter de petróleo contendo solução de amônia concentrada a 2%) e HPLC / MS mostraram um consumo completo do material de partida. O aparelho foi purgado com argônio e o catalisador foi removido por filtração através de uma camada fina de CELITE GO Hyflo Supercel em um funil de filtração de vidro parcialmente poroso (porosidade = 16-40 um). O bolo do filtro foi lavado com MeOH (3x50 mL) e os filtrados combinados foram filtrados através de uma membrana de PTFE de 0,45 um para remover resíduos de catalisador e concentrados sob pressão reduzida para obter 30 mg (49%) de um sólido amarelo-bege. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8,03 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 6,46 (s, 2H), 6,12 ( s, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,56-4,37 (m, 3H), 4,33-4,19 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,63 (q, 2H) 1,83 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,06 (t, 3H); MS (ESI +) m / z 460,1 [M + H] + Esquema 10 - síntese do Exemplo 13-15 (para fins ilustrativos) NãA / NH / NH , 5; base 5 ACO, base 5 ——R«" nn e HINO O

O | remos x N o XxX N o XxX N od E MeOCcOC! EX Er base 5 conc. HCl 5; ; xHCI PATOS << OS Example 14 | (MS JSINCO, bass Example 13 NH / NOS Example 15

Exemplo 13 (para fins ilustrativos) NH> / NES" | ;

ICO

O O N- (4- (4-Amino-2- (2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)butil)-N-(1,1-dioxidotietan-3-il) acetamida

[00199] Etapa 1: Para uma solução de 1- (4-clorobutil) -2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina (obtida no exemplo 5, etapas 1-3) ( 286 mg, 0,859 mmol) em DMA anidro (10 mL) foram adicionados iodeto de sódio (129 mg, 0,859 mmol, 1 eq), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (449 ul, 2.578 mmol, 3 eq), cloridrato de tietan-3-amina (341 mg, 2,578 mmol, 3 eq) e peneira molecular 4A, pó <5 mícron (Aldrich) (1,5 g). A mistura de reação amarela foi agitada a 100 º C até o monitoramento por HPLC / MS indicar reação completa e formação da substância desejada após 4 dias. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 504 mg (bruto) de 2- (2-metoxietil) -1- (4- (tietan-3-ilamino) butil) -lH-imidazo [4,5- c] quinolin- 4-amina como um resíduo marrom. A substância bruta foi utilizada no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (ESI +) m / z 385,9 [M + H] +

[00200] Etapa 2: Um balão em forma de pera foi carregado com uma barra de agitação magnética, 2- (2- metoxietil) -1- (4- (tietan-3-ilamino) butil) -lH-imidazo

[4,5-c] quinolin-4-amina (504 mg, 1,3 mmol), NaOH 2M (6,536 mL, 13,07 mmol, 10 eq) e água (5 mL) para dar uma suspensão acastanhada. Após adição de anidrido acético (1,22 mL, 13,07 mmol, 10 eq), a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O monitoramento por HPLC / MS indicou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi filtrada e o produto foi isolado por HPLC preparativa para fornecer 91 mg (16%) de N- (4- (4-amino-2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c ] quinolin-l1- il) butil) —-N- (tietan-3-il) acetamida como um sólido amarelo-bege.

MS (ESI +) m / z 427,9 [M + EH]

[00201] Etapa 3: um balão em forma de pera foi carregado com uma barra de agitação magnética, N- (4- (4- amino-2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l1-il) butil) -N- (tietan-3-il) acetamida (91 mg, 0,213 mmol) clorofórmio (5 mL) e metanol (5 mL) para dar uma solução amarela clara. Ácido 3-clorobenzoperoxóico sólido (110 mg, 0,638 mmol, 3 eq) foi adicionado em porções à solução e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A monitorização por HPLC / MS indicou uma reação incompleta. Foi necessário ácido 3- clorobenzoperoxóico adicional (73 mg, 0,426 mmol, 2 eq) e uma agitação adicional durante a noite para obter uma conversão completa do material de partida. A solução foi submetida a partição entre clorofórmio (50 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO 3 (50 mL). As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de NaHCO 3 (50 mL) e salmoura (50 mL), secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A substância bruta foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar 6,4 mg (7%) de um sólido esbranquiçado. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8,03 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 6,42 (s, 2H), 4.66- 4,16 (m, 7H), 3,84 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,86-1,62 (m, 4H) ; MS (ESI +) m / z 459,8 [M + H] + Exemplo 14 (para fins ilustrativos) NH> " d

IO

PATOS (9) Metil (4- (4-amino-2- (2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c] quinolin-l1- il)butil) (1,1-dioxidotietan-3-yl) carbamato

[00202] Etapa 1: N- (4- (4-amino-2- (2-metoxietil) - lH-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) butil) —N- (1,1- dioxidotietan-3 -il) acetamida (Exemplo 13) (440 mg, 0,95 mmol) foi suspenso em metanol (12 mL) seguido pela adição de HCl concentrado (2,5 mL). A mistura foi agitada a 100 º C sob irradiação de microondas até o monitoramento por HPLC / MS indicar uma conversão quase completa após 2,5 h. A reação foi, em seguida, dilua com CH2Cl2 (200 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2 e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2504 , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 380 mg (87%) de 3 - ((4- (4-amino Cloridrato de 1,1-dióxido de -2- (2-metoxietil) -lH-imidazo

[4,5-c] quinolin-1-il) butil) amino) tietano como um sólido amorfo amarelo claro que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (ESI +) m / z 418,4 [M + H] +

[00203] Etapa 2: Cloroformato de metila (21 ul, 0,27 mmol, 1 eq) foi adicionado à temperatura ambiente a uma suspensão de 3 - ((4- (4-amino-2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5 -c] quinolin-l1-il) butil) amino) tietano cloridrato de 1,1-dióxido (114 mg, 0,27 mmol) e K 2CO 3 (94 mg, 0,81 mmol, 3 eq) en H20 (3mL) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O monitoramento por HPLC / MS indicou uma conversão incompleta. Cloroformato de metila adicional (21 uL, 0,27 mmol, 1 eq) e uma agitação adicional por 1 h foram necessários para obter um consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi, em seguida, dilua com CH2Cl2 (200 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi desprezada e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A substância em bruto foi sujeito a TLC preparativa (Sio 2, 20 cm?º, CH2Cl12 soluo de amonco / metanol / 32% 190: 9: 1 a 230:18: 2 em seguida CH2Cl2 solução de amoníaco / metanol / 32% 150:9:1) para produzir 50 mg (38%) de um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 53 8,0 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 6,43 (s, 2H), 4.59- 4,24 (m, 7H), 3,83 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,30 (s, 3H) 3,18 (t, 2H), 1,69 (m, 4H); MS (ESI +) m / z 476,5 [M + E] +

Exemplo 15 (para fins ilustrativos) NH> /

EX

FAN Han

O O 1- (4- (4-Amino-2- (2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l1- il)butil)-l-(1,1-dioxidotietan-3-il) ureia

[00204] Cloridrato de 1,1-dióxido de 3 - ((4- (4- amino-2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l1- il) butil) amino) tietano (0,1 no 14, Etapa 1) (270 mg, 0,64 mmol) e trietilamina (404 ul, 2,91 mmol, 4,5 eq) foram misturados em clorofórmio (10 mL). Adicionou-se isocianato de trimetilsilil (96 ul, 0,71 mmol, 1,1 eq) a 0 ºC ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi monitorizada por CCF (CH2Cl2 / CHCl3 solução de amónia / metanol / 32% 100: 80: 18: 2) e HPLC / MS. Isocianato de trimetilsilil adicional (192 ul, 1,40 mmol, 2,2 eq) e agitação adicional à temperatura ambiente durante a noite foram necessários para obter um consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi, em seguida, removida por filtração e o filtrado foi diluo com CH2Cl12 (200 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi em seguida extraída duas vezes com CH2Cl2 e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A substância bruta foi purificada por TLC preparativa (CH2Cl2 solução de amoníaco / metanol / 32% de 150: 9: 1 e depois 180: 18: 2) para se obter 34 mg (11%) de um sólido esbranquiçado. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d 6 ) 3 8,04 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,57 (s largo, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,73-4,17 (my, 7H), 3,84 (t, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,19 (t, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,65 (m, 2H); MS (EST +) m / z 461,4 [M + H] + Exemplo A - Criação de perfil in vitro: 1) Ensaio de indução de IFN-a - indução de IFN-a por agonistas de TLR em PBMCs humanas

[00205] Abreviações: BSA = albumina de soro bovino; PBS = tampão fosfato pH 7,4; PE = ficoeritrina; EDC = cloridrato de l1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida.

[00206] Materiais e dispositivos: dispositivo Bio Plex 200 Luminex e software BioPlex Manager; Placas de filtro multiscreen (Millipore, MABVN1250); frascos de reação de baixa ligação 1,5 ml (Sarstedt, 72.706.600); Tampão de Ativação: 0,1 M de Na-di-hidrogenofosfato, 0,1 M de Di-Na de hidrogenofosfato pH 6,2; Solução de Sulfo-NHS (N- hidroxissulfossuccinimida): 50 mg / ml em água (preparada na hora); Solução de EDC: 50 mg / ml em água (preparada na hora); Tampão de acoplamento: PBS; Tampão de Lavagem: PBS + Tween20 a 0,05%; Tampão de Bloqueio: PBS + 10 mg / ml de BSA + 0,05% de azida de sódio; Tampão de ensaio: PBS + 10 mg / ml de BSA;

[00207] Outros materiais e dispositivos (pipetas vasos de reação, agitador etc.) eram equipamentos de laboratório padrão; a água era da qualidade MilliQ, os tampões eram filtrados esterilmente antes do uso.

[00208] (Pré-) Incubação de células:

[00209] Em cada poço de uma placa com fundo em U de 96 poços, 200.000 PBMCs foram pré-incubadas em meio (RPMI1640 —- Gibco * 61870-044 + 10% de FBS + 1% de L-glutamina) por 5 horas a 37 º Ce 5% de CO; antes da adição dos compostos da presente invenção ou controles, respectivamente. Após a adição de compostos da presente invenção ou os controlos, as células são incubadas durante mais 24 ha 37 º Ce 5% de CO.

[00210] Ensaio Luminex, Etapa 1: Acoplamento do anticorpo às esferas:

[00211] - transferir uma suspensão (as esferas são armazenadas em tampão conforme fornecido pelo fabricante) de cerca de 5 milhões de microesferas MicroPlex (= esferas) em um frasco de reação de baixa ligação - suspensão de esferas de centrifugação por 1 min a 10.000 g, descartar o sobrenadante e ressuspender o sedimento em 160ul Tampão, repita uma vez

[00212] - adicione 20pul de solução Sulfo-NHS e 20ul de solução EDC, vortex

[00213] - incubar por 20 minutos na ausência de luz

[00214] - centrifugar a suspensão de esferas por 1 min a 10.000g, descartar o sobrenadante e ressuspender o sedimento em 500upul de acoplamento, repetir uma vez

[00215] - adicione anticorpo de captura (Capture AK eBioscience * BMS160, 5ug por 1 milhão de contas

[00216] - incubar 2h à temperatura ambiente na ausência de luz enquanto oscila

[00217] - centrifugar a suspensão de esferas por 1 min a 10.000g, descartar o sobrenadante e ressuspender o sedimento em 500ul de tampão de lavagem, repetir uma vez

[00218] - centrifugar a suspensão do grânulo por 1 min a 10.000g, descartar o sobrenadante e ressuspender o sedimento em 100pul de tampão de bloqueio

[00219] Ensaio Luminex, Etapa 2: Medição

[00220] - adicione 100 ul de tampão de ensaio em cada poço da placa de filtro (sele todos os poços não utilizados com fita adesiva) e remova o tampão

[00221] - adicione cerca de 2.000 pérolas por poço por analito (por analito, é usado um tipo de pérola diferente com cor de fluorescência distinta), suspenso em 50 ul de tampão de ensaio

[00222] - remova o tampão e lave duas vezes com 100ul de tampão de lavagem por poço

[00223] - por poço, adicione 50pul de solução de amostra da etapa de (pré-) incubação (sobrenadante celular) ou Padrão (IFN-a eBioscience * BMS216MST - gradiente de concentração, concentração padrão mais alta de 2500pg / ml) ou Tampão de Ensaio (em branco)

[00224] - placa de agitação

[00225] - incubar a placa por 2h em temperatura ambiente, na ausência de luz, enquanto balança a placa

[00226] - lave três vezes com 100ul de tampão de lavagem por poço

[00227] - adicione 25pul de mistura de detecção de anticorpos (DetectionAK eBioscience * BMS1016BT diluído 1: 1000) em Tampão de ensaio por poço e, em seguida, vortex

[00228] - incubar a placa por lh em temperatura ambiente, na ausência de luz, enquanto balança a placa

[00229] - lave três vezes com 100ul de tampão de lavagem por poço

[00230] - adicione 50pl de estreptavidina / PE (diluído 1: 200 em tampão de ensaio) por poço e depois vortex a placa

[00231] - incubar a placa por 10 min em temperatura ambiente, na ausência de luz, enquanto balança a placa

[00232] - lave três vezes com 100pul de tampão de lavagem por poço

[00233] - adicione 100ul de tampão de ensaio por poço e depois vortex

[00234] - inicie a medição Luminex de acordo com as instruções do fabricante, medindo pelo menos 50 esferas por poço por analito

[00235] os compostos foram testados em 8 concentrações diferentes (1 p 0.3, 0,3 UM, 0,1 uM, 0,03 uM, 0,01 uM 0,003 uM, 0,001 uM, 0,0003 uM) usando uma diluição semi-logarítmica. A liberação de interferão alfa (IFN-oa) apresenta uma distribuição em forma de sino dentro da janela de diluição e é medida em pg / ml. O ponto mais alto da distribuição concentração-resposta (ou seja, o máximo da curva de sino) representa a liberação máxima de IFN-a. A estimulação máxima ocorre em diferentes concentrações em todos os compostos testados.

[00236] Os compostos dos presentes Exemplos 1-6 mostraram os seguintes resultados:

Tabela 1 Mm Liberação Exemplo Estrutura (g/mol) IFN-a máxima (pg/ml) NH>

NOS N

L FA 1 5 409.53 1750 “O o % NH>

NOS N | > A

410.52 1250

N HJN “> % [NA NS N pn | Vaz 3 5 438.58 1070

O o NH? NS N pn | Vaz 5 439.56 Re

O

Ra o Ss

NA É N

439.56 880

N

AO o ex o Ss

XAE

ZFN 5 1850

O o

[00237] Em comparação, 3- (acetil [4- (4-amino-2- etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-1- il) butil] amino) -2,5- anidro-1,3, O 4-trideoxipentitol, um composto comparativo descrito em WO-A-2009/118296 como exemplo III, mostrou apenas cerca de 50% da liberação máxima de IFN-a do presente Exemplo 1. Além disso, como pode ser visto nos dados da tabela a seguir 2, os compostos comparativos correspondentes contendo um grupo 2-metiltetra-hidrofuran-3-ilo em vez do grupo tetra-hidropiran-4-ilo na posição R3 exibiram uma liberação máxima de IFN-a muito mais baixa. Tabela 2 Liberação Exemp o Estrutura IFN-0a máxima Comparativo (pg/ml) NÃo o

CS

Y 2 5 930 ()

NO

A UU o

NH2 NOSSA, NHEt

E f

A O o NH2 NOSSA, NHEt

E ho Hon SJ o NHz + NS OMe | YO

KN

Í <“ SS o 2) Ensaio de estimulação TLR:

[00238] os compostos são testados quanto à estimulação de TLR7 e TLR8 humano, respectivamente, através da expressão do gene repórter analisado em uma linha celular transfectada estavelmente com TLR7 e TLR8 humano, respectivamente, e co-expressando um gene repórter SEAP induzível por NFKkB / AP-l. A estimulação com um ligante TLR leva à ativação e à regulação positiva de NFKB / AP-le secreção de SEAP, que pode ser medido no sobrenadante com o sistema de detecção QuantiBlue (InvivoGen).

[00239] As linhagens celulares utilizadas foram HEK- Blue-hTLR7 (InvivoGen dt hkb-htlr7) ou HEK-Blue-hTLR8 (InvivoGen t* hkb-htlr8ê8). As células foram cultivadas seguindo as instruções do fabricante. Ensaio:

[00240] - preparar suspensões de células de cada linha celular com Nv = 0.11x10 6 células / ml em meio DMEM (4,5 g / 1 de glucose, 2-4 mM de L-glutamina + 10% de FBS) sem antibióticos (NV = número de células vivas)

[00241] - adicione 180 pl das suspensões por poço de uma placa de cultura celular de fundo plano de 96 poços (coster, * 3506)

[00242] - incubar as placas durante a noite a 37 º C e 5% de CO 2

[00243] - preparar amostras e controles como soluções em DMSO: R848, CLO75 (agonista TLR 7/8 da InvivoGen) e Guardiquimod para uma concentração final de 10uM, ODN2006 (InvivoGen) e ODN2216 (InvivoGen) para uma concentração final de 2UM; os compostos da invenção são aplicados em séries de diluição a concentrações finais de 30,10,3, 1, etc. uM

[00244] —- adicionar 20pl de compostos e controles diluídos (veja acima) aos poços

[00245] - incubar as placas por 20-24h a 37 º C e 5% de CO 2

[00246] - prepare a solução QuantiBlue "" (InvivoGen * 10H19-MM), seguindo as instruções do fabricante: solubilize o pó de uma bolsa em 100 ml de água da classe MilliQ, aqueça a 37 º C em banho-maria por cerca de 30 min, filtre a solução com um filtro de papel

[00247] - adicione 100pul de solução QuantiBlue "* preparada em cada poço de uma placa de 96 poços com fundo fiat

[00248] - adicionar 25ul de sobrenadante da cultura de células a partir das células induzidas por poço

[00249] - incubar as placas por 1 a 1,5 h a 37 º C (até que uma cor azul intensa se desenvolva)

[00250] - leia OD a 620nm com um leitor de placas

[00251] —- calcular EC50 a partir de pontos de dados

[00252] O composto do Exemplo 1 mostrou uma EC 50 de 44 nM no ensaio do gene repórter TLR7. Em contraste, 3- (acetil [4- (4-amino-2-etil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l- il) butil] amino) -2,5-anidro-l,3,4-trideoxipentitol, um composto comparativo descrito em WO-A-2009/118296 como exemplo III, mostrou uma CE 50 dez vezes mais alta de 440 nM no Ensaio do gene repórter TLR7.

[00253] Além disso, o composto do Exemplo 1 não mostrou atividade em relação ao TLR8 no ensaio do gene repórter TLR8 descrito acima. No entanto, o composto comparativo correspondente que não possui o grupo acetil na posição R2 (isto é, 2-etil-l- (4 - ((tetra-hidro-2H-piran- 4-il) amino) butil) -lH-imidazo [4,5 -c] quinolin-4-amina, descrita em WO-A-2009/118296 como exemplo V) exibiu atividade em relação ao TLR8 no mesmo ensaio do gene repórter TLR8, mas não exibiu nenhuma atividade em relação ao TLR7 até uma concentração de 30 pM em o ensaio do gene repórter TLR7 acima descrito. Assim, estes dados demonstram que os compostos do presente pedido são agonistas seletivos para TLR7 sobre TLR8. Em particular, os inventores do presente pedido descobriram que a dupla substituição do grupo amino NR2R3 da Fórmula (1) está associada à seletividade do TLR7,

enquanto uma monossubstituição do grupo amino NR2R3 da Fórmula (II) (ou seja, onde R2 é H) leva a compostos que são seletivos para TLR8. Exemplo B - Criação de perfil in vivo

[00254] Nos estudos seguintes, os compostos de acordo com a invenção foram examinados num modelo de macaco cynomolgus in vivo. Avalia-se se, e, em qual dose aplicada os compostos causam secreção de IFN-a.

[00255] Em particular, uma dose única definida de composto de teste foi aplicada por via intravenosa a macacos cynomolgus por uma infusão de trinta minutos. Em vários pontos de tempo após o início da aplicação da substância por via intravenosa, amostras de sangue (0,5 ml para cerca de 0,25 mL de plasma) foram recolhidas a partir da veia cefálica antebrachii ou veia safena em K 3 tubos com EDTA a partir dos animais. As amostras de sangue foram armazenadas em gelo picado antes da centrifugação. O plasma foi obtido por centrifugação a 4 º Ce aproximadamente 1800 g por 10 minutos e foi dividido em alíquotas em microtubos marcados e armazenados congelados a -70 º C ou menos. As amostras de plasma foram descongeladas, diluídas e usadas para a determinação dos níveis de IFN-a usando um Kit Elisa IFN-o (por exemplo, Kit VeriKineTM Cynomolgus / Rhesus IFN-a ELISA) de acordo com as instruções do fabricante.

[00256] Os resultados mostram que os compostos da presente invenção causam secreção de IFN-a in vivo em macacos cynomolgus, enquanto a aplicação do veículo não resulta em níveis mensuráveis de IFN-a. As concentrações de pico de IFN-a no plasma sanguíneo são geralmente atingidas aproximadamente 150 minutos após o início da aplicação do composto. Em particular, a aplicação de uma dose única de 1, 3 e l0mg/ kg, respectivamente, do composto do Exemplo 1 da presente invenção resulta em concentrações plasmáticas máximas de IFN-a de cerca de 80.000 a cerca de 100.000 pg / ml. A menor dose testada para o composto do Exemplo 1 foi de 0,1 mg / kg, resultando em uma secreção de IFN-a de até cerca de 15.000 pg / ml, enquanto uma dose de 0,3 mg / kg resulta em pico de concentração plasmática de IFN-a de cerca de

40.000 a cerca de 80.000 pg / ml. A aplicação de uma dose única de 10, 3 ou 1 mg / kg do composto do Exemplo 5 da presente invenção resulta em concentrações plasmáticas máximas de IFN-a de cerca de 40.000 a cerca de 120.000 pg / ml, cerca de 12.000 a cerca de 110.000 pg / ml, e cerca de

12.000 a cerca de 120.000 pg / ml, respectivamente. A menor dose testada para o composto do Exemplo 5 foi de 0,03 mg / kg, resultando em concentrações plasmáticas máximas de IFN- a entre cerca de 390 e cerca de 10.800 pg / ml.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que possui a fórmula geral (TI): NH, nÓ N | Ri

NS N

EA n N v R3 em que R1 é selecionado do grupo consistindo de -H, C1i-s-alquil, Ci-e-alcóxi, C1-3-alcóxi-Ci-3-alquil, Ci-s-alquiltio, C1-37 alquiltio-Ci1-3-alquil, C1-3-alquilamino-C1-3-alquil, heterocicloalquil de 4- a l10-membros, C3-10-cicloalquil, Cç- 10-aril, Cçio-aril-Cisz-alquil e heteroaril de 5- a 10- membros, em que o dito Ci-e-alquil, Ci-s-alcóxi, Ci-3-alcóxi- C1-3-alquil, Ci-s-alquiltio, Ci-g-alquiltio-Ci-g-alquil, Ci-32 alquilamino-C1-3-alquil, Ce-10-aril, heterocicloalquil de 4- a l10-membros, C3-10-cicloalquil, Ce-10-aril-Ci1-2-alquil e heteroaril de 5- a l0O-membros é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de Cis-alquil, -OH, halogênio, - CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO7z, e -CN; R2 é selecionado do grupo consistindo de -CO-R5, - CONH-R5, e -COO-R5; R3 é tetrahidropiran-4-il, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de Cia-alquil, -OH, e halogênio; R4 é cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de H e Cia-alquil; n é um número inteiro de 3 a 6; e R5 é selecionado do grupo consistindo de -H, Ci1-6- alquil, Ci s-alcóxi, Ci-3-alcóxi-Cis-alquil, Cis-alquiltio, Ci-3-alquiltio-Ci-3-alquil, Ci-3-alquilamino-Ci-3-algquil, Cs-107 aril, heterocicloalquil de 4- a 10- membros, C3-10-cicloalquil e heteroaril de 5- a l0-membros, em que o dito Ci-s-alquil, Ci-e-alcóxi, Ci-3-alcóxi-Ci-;3-alquil, Ci-s-alquiltio, Ci1-3- alquiltio-Ci-3-alquil, C1i-3-alquilamino-C1-3-alquil, Ces-107 aril, heterocicloalquil de 4- a 10- membros, C3-19-cicloalquil e heteroaril de 5- a 10- membros é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de grupo consistindo de Cias-alquil, -OH, halogênio, - CO-N(R4)2, -N(R4)2, -CO-R4, -COO-R4, -N3, -NO7z, e -CN; ou um derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo.

2. Composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir do grupo que consiste em C1i-s-alquil, C1-3-alcóxi-Ci-;3-alquil, Ci-3-alquiltio-Ci-3-alquil, e Crs- alquilamino-Ci-3-alquil, particularmente Cis-alquil, Ci3- alcóxi-Ci;-alquil, e Ci;3-alquilamino-Ci-3-alquil, em que o dito Ci-s-alquil, Ci-3-alcóxi-Ci-s-alquil, Ci-3- alquiltio-Ci-3- alquil, ou Cri;3-alquilamino-Ci-3-alquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de -OH e halogênio.

3. Composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em etil, metil, propil, butil, metoxietil e etilaminometil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em -OH e halogênio.

4, Composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo de -CO-R5 e -CONH-R5, particularmente R2 é -CO-R5.

5. Composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é tetra-hidropiran-4-il não substituído.

6. Composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n é um número inteiro de 3 a 5, particularmente, n é 4.

7. Composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em N- (4- (4-amino-2-etil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il) butil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-yl)acetamida; 1- (4- (4-amino-2-etil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-

il) butil)-l-(tetrahidro-2H-piran-4-yl)urea; N- (4- (4-amino-2-((etilamino)metil)-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)butil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il) acetamida; 1- (4- (4-amino-2-((etilamino)metil)-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)butil)-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea; N- (4- (4-amino-2- (2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)butil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il) acetamida; 1- (4- (4-amino-2- (2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)butil)-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea; e um derivado, solvato, sal fisiologicamente funcional do mesmo.

8. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

9. Composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.

10. Composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma condição médica selecionada do grupo que consiste em doenças proliferativas,

em particular, câncer.

11. Método de tratamento ou prevenção de uma condição médica selecionada do grupo que consiste em doenças proliferativas, em particular, câncer, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou de uma composição farmacêutica conforme definido pela reivindicação 8 a um sujeito em necessidade do mesmo.

12. Uso de um composto, derivado, solvato ou sal fisiologicamente funcional do mesmo, conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição médica selecionada do grupo que consiste em doenças proliferativas, em particular, câncer.