RU2812631C2 - Производные хинолина в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы axl/mer и csf1r - Google Patents
Производные хинолина в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы axl/mer и csf1r Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812631C2 RU2812631C2 RU2020138184A RU2020138184A RU2812631C2 RU 2812631 C2 RU2812631 C2 RU 2812631C2 RU 2020138184 A RU2020138184 A RU 2020138184A RU 2020138184 A RU2020138184 A RU 2020138184A RU 2812631 C2 RU2812631 C2 RU 2812631C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- mmol
- compound
- cancer
- independently
- Prior art date
Links
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 89
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 86
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 242
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 250
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 123
- -1 difluoropropyl Chemical group 0.000 claims description 69
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 9
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 47
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 40
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 337
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 265
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 190
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 183
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 143
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 126
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 125
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 124
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 103
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 92
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 78
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 76
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 76
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 75
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 59
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 52
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 38
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 26
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 25
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 24
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 15
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 101150022345 GAS6 gene Proteins 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 8
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 7
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 201000008873 bone osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 4
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 208000018417 undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma of bone Diseases 0.000 description 4
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 4
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 3
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 3
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000007990 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath Diseases 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008754 Tenosynovial giant cell tumor Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006032 Borderline ovarian tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010028193 Multiple endocrine neoplasia syndromes Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000000160 Olfactory Esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091077436 Tam family Proteins 0.000 description 2
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 208000032099 esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 2
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 101150080066 proS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(OC)C(OC)=CC2=C1 QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CCC(Cl)=O MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010506 Congenital hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 208000009129 Ear Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701867 Enterobacteria phage T7 Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012897 Levenberg–Marquardt algorithm Methods 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 206010052276 Pseudodementia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 101150045565 Socs1 gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000058018 Suppressor of Cytokine Signaling 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700027336 Suppressor of Cytokine Signaling 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 101150098329 Tyro3 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004234 Yellow 2G Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012635 anticancer drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 101150027040 axl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 108700024553 fms Genes Proteins 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000011201 multicentric reticulohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000029712 muscle cell homeostasis Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOCC1 CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008741 proinflammatory signaling process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу I, где X1 независимо в каждом случае выбран из CR3 и N; X2 независимо в каждом случае выбран из CR4 и N; n независимо в каждом случае выбран из 0 и 1; А независимо в каждом случае выбран из любой структуры, приведенной в следующей группе W; R1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, -(C=О)R5; R2 представляет собой -OR8; R3 и R4 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила, С1-С4 галогеналкила; R5 и R6 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила; R8 независимо в каждом случае представляет собой С1-С4 галогеналкил; Z1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного одним из OR5 и NR5R6, С3-С10 циклоалкила, С3-С10 гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из О и N; R11 и R12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С4 галогеналкила, и его фармакологически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанного соединения. Технический результат: получено новое соединение и фармацевтическая композиция на его основе, которые могут найти применение в медицине для лечения нарушения, опосредованного рецепторной тирозинкиназой Axl/Mer и CSF1R, а именно для лечения миелоидного лейкоза, рака груди и немелкоклеточного рака лёгких. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 8 табл., 8 пр., 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным хинолина, которые являются ингибиторами РТК (рецепторной тирозинкиназы) Axl/Mer и CSF1R (рецептора колониестимулирующего фактора 1). Эти соединения подходят для лечения нарушений, связанных, сопровождаемых, вызываемых и/или индуцированных рецепторной тирозинкиназой Axl/Mer и CSF1R, в частности, их гиперфункцией. Соединения подходят для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак, в частности, иммуносупрессивный рак (например, рак с угнетением врожденного иммунитета в микросреде опухоли (TME), рефрактерный рак и метастазы рака. Они также полезны при лечении воспалительных заболеваний и/или нейродегенеративных заболеваний.
Уровень техники
Рецепторная тирозинкиназа Axl/Mer (РТК Axl/Mer) относится к рецепторным тирозинкиназам ТАМ (тирозин, Axl, Mer). Для них характерно наличие внеклеточного домена, состоящего из двух иммуноглобулиноподобных доменов, за которыми следуют два домена, подобных фибтонектину типа 3. Активация Axl/Mer происходит с помощью его когнатного белкового лиганда, гена блокировки роста 6 (Gas6) и белка S (Pros1), соответственно.
Уже известно, что РТК Axl/Mer регулирует рост, дифференциацию и выживаемость клеток, но в последние годы РТК Axl/Mer стала перспективной мишенью для иммунотерапии рака, и, как известно, является регулятором иммунного гомеостаза. Направляемые своими когнатными лигандами Gas6 и Pros1, эти рецепторы обеспечивают прекращение воспаления путем подавления активации врожденных клеток, а также восстановления функции тканей за счет промотирования восстановления тканей и выведения апоптотических клеток в нормальном состоянии (Paolino M et al.,Cancers (Basel). 2016 Oct 21;8(10) pii: E97).
Однако в микросреде опухоли (TME) активация рецепторов Axl/Mer может привести к иммунной эвазии за счет фагоцитоза апоптотических клеток, управляемого РТК Axl/Mer, снижения иммунного ответа и последующего ингибирования прайминга Т-клеток (Zagórska A et al., Nat Immunol. 2014 Oct;15(10):920-8). Кроме того, РТК Axl/Mer принимают участие в модуляции цитокинового окружения опухоли для ограничения эффективного рекрутинга CD8+ Т-клеток и для поляризации макрофагов в направлении противовоспалительного состояния M2, что играет важную роль в усилении прогрессирования опухоли. (Akalu YT et al., Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):165-177). Более того, ингибирование пути толл-подобных рецепторов (TLR) РТК Axl/Mer в дендритных клетках (ДК) запускает подавление популяции цитотоксических Т-клеток CD8+, что может повышать противоопухолевый иммунитет. Кроме того, сообщается, что активация семейства ТАМ отрицательно регулирует воспалительный ответ, опосредованный передачей сигналов TLR, за счет увеличения экспрессии SOCS1 и 3.
Также сообщается, что рецепторы Axl/Mer отрицательно регулируют активацию естественных клеток-киллеров через регулирование Cbl/b, а также подавляют продукцию ИФН-гамма-цитокинов активированными естественными клетками-киллерами. Соответственно, возможно ингибирование рецепторов Axl/Mer при помощи новых подходов к иммунотерапии для различных онкологических пациентов путем примирования иммунного ответа хозяина на инвазию опухолевых клеток (Davra V et al., Cancers (Basel). 2016 Nov 29;8(12). pii: E107).
Рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) также представляет собой рецепторную тирозинкиназу гомодимерного типа III на клеточной поверхности макрофагов и других клеток миелоидной линии, которая кодируется протоонкогеном c-fms. Активация CSF1R происходит путем связывания его лигандом. CSF1 и IL-34 (Hume DA et al., Blood. 2012 Feb 23; 119(8):1810-20).
Известно, что CSF1R регулирует дифференциацию миелоидных предшественников в гетерогенные популяции моноцитов, макрофагов, дендритных клеток (ДК) и остеокластов, резорбирующих костную ткань. Кроме того, активированный CSF1R участвует в обеспечении выживания, пролиферации, дифференциации и хемотаксиса дифференцированных макрофагов (Geissmann F et al., Science. 2010 Feb 5; 327(5966):656-61).
На основании роли CSF1R в иммунных клетках разрабатываются различные подходы для иммунотерапии и лечения рака, мишенью которых являются CSF1R или его лиганды, и в настоящее время они находятся на стадии клинических испытаний.
Раскрытие изобретения
Целью настоящего изобретения является предложение соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые можно использовать в качестве фармацевтически активных веществ, в частности, для лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, например, рака, а также воспалительных заболеваний и/или нейродегенеративных заболеваний, а также композиций, содержащих по меньшей мере одно из таких соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в качестве фармацевтически активных ингредиентов.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I:
где
X1 независимо в каждом случае выбран из CR3 и N;
X2 независимо в каждом случае выбран из CR4 и N;
n независимо в каждом случае выбран из 0, 1 и 2;
А независимо в каждом случае выбран из любой структуры, указанной в следующей группе W;
R1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода; C1-C6 алкила, C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя OR5 и NR5R6; C3-C10 циклоалкила; C1-C4 галогеналкила; -(C=O)R5, любой из которых необязательно замещен;
R2 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила; C3-C10 циклоалкила; C1-C4 галогеналкила; -NR7R8; -OR8; любой из которых необязательно замещен;
R3 и R4 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; например, Cl или F; C1-C3 алкила; OR5; C1-C4 галогеналкила; любой из которых необязательно замещен;
R5 и R6 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода; C1-C6 алкила; C3-C10 циклоалкила; C1-C4 галогеналкила; любой из которых необязательно замещен;
R7 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода; C1-C6 алкила; C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя OR5 и NR5R6; C3-C10 циклоалкила, C1-C4 галогеналкила; любой из которых необязательно замещен;
R8 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 циклоалкила; С3-С10 гетероциклоалкила; C1-C4 галогеналкила; С1-С6 алкила, замещенного одним или двумя OR5 и NR5R6; и C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя из С3-С10 циклоалкила, С3-С10 гетероциклоалкила и С1-С4 галогеналкила; любой из которых необязательно замещен;
Z1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-C6 алкила; C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя из (=O), CN, OR5 и NR5R6; C3-C10 циклоалкила; C3-C10 циклоалкила, замещенного одним или несколькими из галогена, OR7 и NR9R10; C3-C10 гетероциклоалкила; C3-C10 гетероциклоалкила, замещенного одним или несколькими из галогена, С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила и С1-С4 галогеналкила; С1-С4 галогеналкила;
R9 и R10 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила; C3-C10 циклоалкила; С1-С4 галогеналкила; любой из которых необязательно замещен;
R11 и R12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из C1-C6 алкила; C3-C10 циклоалкила; С3-С10 гетероциклоалкила; C1-C4 галогеналкила; любой из которых необязательно замещен;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте соединение по настоящему изобретению имеет общую формулу II:
где
R1, R2, R3, R4, R11, R12, Z1, X1, X2 и n имеют значения, определенные выше; а также их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте соединение по настоящему изобретению имеет общую формулу III:
где
R1, R2, R3, R4, Z1, X1, X2 и n имеют значения, определенные выше; а также их фармацевтически приемлемые соли,
где, предпочтительно,
R3 и R4 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена, например, Cl или F; C1-C3 алкила, который необязательно замещен;
R8 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 циклоалкила; C1-C4 галогеналкила; С1-С6 алкила, замещенного одним или двумя OR5 и NR5R6; или C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя из С3-С10 циклоалкила и С1-С4 галогеналкила; любой из которых необязательно замещен; и
Z1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-C6 алкила; C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя из OR5 и NR5R6; C3-C10 циклоалкила; C3-C10 циклоалкила, замещенного одним или несколькими из галогена, OR7 и NR9R10; C3-C10 гетероциклоалкила; C3-C10 гетероциклоалкила, замещенного одним или несколькими из галогена, С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила и С1-С4 галогеналкила; С1-С4 галогеналкила; и их фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте соединение по настоящему изобретению имеет общую формулу IV:
где
R1, R2, R3, R4, Z1, Х2 и n имеют значения, определенные выше; и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте соединение по настоящему изобретению имеет общую формулу V:
где
R1, R2, R3, R4, Z1 и n имеют значения, определенные выше; и их фармацевтически приемлемые соли;
где, предпочтительно,
R3 и R4 представляют собой водород;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте n = 0 или 1, Z1 выбран из C1-C6 алкила, в частности, метила, этила, пропила или изопропила; C3-C10 циклоалкила, в частности, С3 циклоалкила; С3-С10 гетероциклоалкила; C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя из OR5 и NR5R6; и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте R2 представляет собой OR8, где R8 выбран из -CH(CH3)2; -C(CH3)3; С1-С4 галогеналкила; C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя из C3-C10 циклоалкила, C3-C10 гетероциклоалкила и C1-C4 галогеналкила; или C1-C6 алкила, замещенного C1-C4 галогеналкилом, в частности, одним из следующих: трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторэтил, дифторэтил, фторэтил, трифторпропил, дифторпропил, фторпропил, трифторизопропил, дифторизопропил и фторизопропил, и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте n = 0 или 1, а Z1 выбран из C1-C6 алкила, в частности, метила, этила, пропила или изопропила; C3-C10 циклоалкила, в частности, С3 циклоалкила; С3-С10 гетероциклоалкила; C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя из OR5 и NR5R6; где R5 и R6 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; C1-C6 алкила; C3-C10 циклоалкила; С1-С4 галогеналкила; каждый из которых необязательно замещен;
и
R2 представляет собой OR8, где R8 выбран из -CH(CH3)2; -C(CH3)3; С1-С4 галогеналкила; C1-C6 алкила, замещенного одним или двумя из C3-C10 циклоалкила, C3-C10 гетероциклоалкила и C1-C4 галогеналкила; или C1-C6 алкила, замещенного C1-C4 галогеналкилом, в частности, одним из следующих: трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторэтил, дифторэтил, фторэтил, трифторпропил, дифторпропил, фторпропил, трифторизопропил, дифторизопропил и фторизопропил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте R2 представляет собой OR8, где R8 выбран из С1-С4 галогеналкила, в частности, одного из следующих: трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторэтил, дифторэтил, фторэтил, трифторпропил, дифторпропил, фторпропил, трифторизопропил, дифторизопропил и фторизопропил; или С1-С6 алкила, замещенного С1-С4 галогеналкилом, в частности, одним из следующих: трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторэтил, дифторэтил, фторэтил, трифторпропил, дифторпропил, фторпропил, трифторизопропил, дифторизопропил и фторизопропил.
В одном варианте n = 0 или 1; и Z1 выбран из метила; этила; пропила; изопропила; C3 циклоалкила; C4 циклоалкила; и C5 циклоалкила.
В одном варианте n = 0 или 1; Z1 выбран из метила; этила; пропила; изопропила; C3 циклоалкила; C4 циклоалкила; и C5 циклоалкила; и
R2 представляет собой OR8; где R8 выбран из С1-С4 галогеналкила, в частности, одного из следующих: трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторэтил, дифторэтил, фторэтил, трифторпропил, дифторпропил, фторпропил, трифторизопропил, дифторизопропил и фторизопропил; или С1-С6 алкила, замещенного С1-С4 галогеналкилом, в частности, одним из следующих: трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторэтил, дифторэтил, фторэтил, трифторпропил, дифторпропил, фторпропил, трифторизопропил, дифторизопропил и фторизопропил.
В одном варианте соединение по настоящему изобретению имеет одну из структур, показанных ниже:
№ соедин. | Структура | № соедин. | Структура |
1 | 2 | ||
3 | 4 | ||
5 | 6 | ||
7 | 8 | ||
9 | 10 | ||
11 | 12 | ||
13 | 14 | ||
15 | 16 | ||
17 | 18 | ||
19 | 20 | ||
21 | 22 | ||
23 | 24 | ||
25 | 26 | ||
27 | 28 | ||
29 | 30 | ||
31 | 32 | ||
33 | 34 | ||
35 | 36 | ||
37 | 38 | ||
39 | 40 | ||
41 | 42 | ||
43 | 44 | ||
45 | 46 | ||
47 | 48 | ||
49 | 50 | ||
51 | 52 | ||
53 | 54 | ||
55 | 56 | ||
57 | 58 | ||
59 | 60 | ||
61 | 62 | ||
63 | 64 | ||
65 | 66 | ||
67 | 68 | ||
69 | 70 | ||
71 | 72 | ||
73 | 74 | ||
75 | 76 | ||
77 | 78 | ||
79 | 80 | ||
81 | 82 | ||
83 | 84 | ||
85 | 86 | ||
87 | 88 | ||
89 | 90 | ||
91 | 92 | ||
93 | 94 | ||
95 | 96 | ||
97 | 98 | ||
99 | 100 | ||
101 | 102 | ||
103 | 104 | ||
105 | 106 | ||
107 | 108 | ||
109 | 110 | ||
111 | 112 | ||
113 | 114 | ||
115 | 116 | ||
117 | 118 | ||
119 | 120 | ||
121 | 122 | ||
123 | 124 | ||
125 | 126 | ||
127 | 128 | ||
129 | 130 | ||
131 | 132 | ||
133 | 134 | ||
135 | 136 | ||
137 | 138 | ||
139 | 140 | ||
141 | 142 | ||
143 | 144 | ||
145 | 146 | ||
147 | 148 | ||
149 | 150 | ||
151 | 152 | ||
153 | 154 | ||
155 | 156 | ||
157 | 158 | ||
159 | 160 | ||
161 | 162 | ||
163 | 164 | ||
165 | 166 | ||
167 | 168 | ||
169 | 170 | ||
171 | 172 | ||
173 | 174 | ||
175 | 176 | ||
177 | 178 | ||
179 |
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем и/или разбавителем.
В одном варианте композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один другой фармацевтически активный агент.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению в качестве фармацевтически активного агента, предпочтительно к применению для лечения нарушения.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению для лечения нарушения, связанного, сопровождаемого, вызываемого или индуцируемого рецепторной тирозинкиназой Axl/Mer и CSF1R, в частности, связанного, сопровождаемого, вызываемого Axl/Mer и CSF1R (рецептором колониестимулирующего фактора-1), предпочтительно связанного, сопровождаемого, вызываемого гиперфункцией указанного Axl/Mer и гиперфункцией указанного CSF1R.
В одном варианте указанное нарушение выбрано из гиперпролиферативных нарушений, воспалительных нарушений и нейродегенеративных нарушений.
В одном варианте указанным гиперпролиферативным нарушением является рак, предпочтительно выбранный из следующих: аденокарцинома, невринома слухового нерва, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, адренокортикальная карцинома, СПИД-ассоциированные типы рака, СПИД-ассоциированная лимфома, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератоидная / рабдоидная опухоль, карцинома амплулярного отдела толстой кишки, базальноклеточная карцинома, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак костей, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, глиома ствола головного мозга, опухоль головного мозга, атипичная тератоидная / рабдоидная опухоль центральной нервной системы, краниофарингиома, эпендимобластома, эпендимома, медуллобластома, медуллоэпителиома, паренхимальные опухоли шишковидной железы промежуточной дифференциации, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли и пинеобластома, опухоли головного и спинного мозга, рак молочной железы, опухоли мочевых протоков, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, хориоидальная меланома, рак желудочно-кишечного тракта, первичная лимфома центральной нервной системы, рак шейки матки, рак тела матки, хордома, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронические миелопролиферативные нарушения, рак толстой кишки, колоректальный рак, кожная Т-клеточная лимфома, десмоидная опухоль, фунгоидная гранулема, рак эндометрия, рак пищевода, эстезионейробластома, семейство опухолей саркомы Юинга, внечерепная эмбрионально-клеточная опухоль, внегонадная эмбрионально-клеточная опухоль, внепеченочный рак желчных протоков, опухоли уха, внутриглазная меланома, ретинобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидная опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальная клеточная опухоль желудочно-кишечного тракта, гинекологические опухоли, эмбрионально-клеточная опухоль яичников, гестационная трофобластическая опухоль, глиома, карциономы желчного пузыря, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, гепатоцеллюлярный рак, гистиоцитоз, подглоточный рак, неоплазии кроветворной системы, инсулинома (опухоли поджелудочной железы внутренней секреции), почечно-клеточный рак, рак почек, лангергансоклеточный гистиоцитоз, рак гортани, лейкемия, рак губы и полости рта, рак печени, рак легких, немелкоклеточный рак легких, опухоли тонкого кишечника, мелкоклеточный рак легких, лимфома Ходжкина, не-ходжкинская лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, макроглобулинемия, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и остеосаркома, меланома, карцинома клеток Меркеля, мезотелиома, метастатический плоскоклеточный рак шеи неизвестной первичной локализации, плоскоклеточные карциномы, синдромы множественной эндокринной неоплазии, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические / миелопролиферативные новообразования, миелоидный лейкоз, множественная миелома, миелопролиферативные нарушения, рак полости носа и околоносовых пазух, рак носоглотки, нейробластома, рак полости рта, рак ротоглотки, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, пограничная опухоль яичника, олигодендроглиома, плазмоцитомы, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, опухоль гипофиза, плазмоклеточное новообразование/ множественная миелома, плевролегочная бластома, рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный рак, рак дыхательных путей, рабдомиосаркома, рак слюнных желез, саркома, рак яичек, саркома Юинга, саркома Капоши, саркома матки, немеланомный рак кожи, меланомный рак кожи, карционома кожи, рак тонкого кишечника, саркома мягких тканей, плоскоклеточная карцинома, плоскоклеточный рак шеи, рак желудка, опухоли мягких тканей, рак яичка, рак горла, тимома и карцинома вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическая опухоль, рак яичка, гестационный рак, урологические опухоли, рак мочеточника и почечной лоханки, рак уретры, уротелиальная карцинома, рак матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемия Вальденстрема и опухоль Вильмса, опухоли, вызывающие выпоты в потенциальных полостях тела, плевральные выпоты, перикардиальные выпоты, брюшинный выпот, также называемый асцит, гигантоклеточная опухоль (GCT), гигантоклеточная опухоль кости, пигментный виллезонодулярный синовит (PVNS), теносиновиальная гигантоклеточная опухоль (TGCT), теносиновиальная гигантоклеточная опухоль сухожильного влагалища (TGCT-TS).
В одном варианте указанное воспалительное нарушение выбрано из следующих: остеоартрит, синдром воспаленного кишечника, отторжение трансплантата, системная красная волчанка, язвенный колит, болезнь Крона, хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема, синдром Кавасаки, гемофагоцитарный синдром (синдром активации макрофагов), мультицентрический ретикулогистиоцитоз, атеросклероз, первичный прогрессирующий рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа, инсулинорезистентность, гипергликемия, ожирение, липолиз, гиперэозинофилия, остеопороз, повышенный риск перелома, болезнь Паджета, гиперкальциемия, остеолиз, опосредованный инфекцией (например, остеомиелит), расположенный около предстательной железы или опосредованный продуктами износа остеолиз, эндометриоз, воспалительная боль, хроническая боль и боль в костях.
В одном варианте указанное нейродегенеративное нарушение выбрано из следующих: деменция Бинсвангера, прозэнцефалия, микроцефалия, церебральный паралич, врожденная гидроцефалия, брюшная водянка, прогрессирующий надъядерный паралич, глаукома, болезнь Вильсона, болезнь Альцгеймера и другие деменции, болезнь Паркинсона (БП) и связанные с БП расстройства, мультиинфарктная деменция, лобно-височная деменция, псевдодеменция, прионная болезнь, болезни двигательных нейронов, болезнь Хантингтона, спиноцеребеллярная атаксия и спинальная мышечная атрофия.
В одном варианте указанное применение осуществляют в сочетании с другим фармацевтически активным лекарственным средством или терапией, в частности, лучевой терапией, химиотерапевтическими лекарственными средствами, таргетными лекарственными средствами и лекарственными средствами - ингибиторами иммунных контрольных точек.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из гиперпролиферативных нарушений, воспалительных нарушений и/или нейродегенеративных нарушений, включающему введение соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения или композиции по настоящему изобретению, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного, сопровождаемого или вызываемого Axl/Mer и CSF1R. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного, сопровождаемого, вызываемого и/или индуцируемого Axl/Mer и CSF1R, при этом указанный способ включает в себя введение соединения по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В одном варианте заболеванием, связанным, сопровождающимся, вызываемым и/или индуцируемым Axl/Mer и CSF1R, является заболевание, выбранное из гиперпролиферативных нарушений, воспалительных нарушений и нейродегенеративных нарушений, которые дополнительно определены выше.
Без намерения связывать себя какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения считают, что соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами Axl/Mer и CSF1R и, таким образом, подходят для лечения нарушений, связанных, сопровождаемых, вызываемых Axl/Mer и CSF1R, в частности, их гиперфункцией, и тем самым соединения по настоящему изобретению влияют на следующие процессы по отдельности или в совокупности: выживание клеток, пролиферацию, аутофагию, гомеостаз гладких мышц сосудов, миграцию, адгезию, ангиогенез, агрегацию тромбоцитов, стабилизацию тромбов, эритропоэз, выживаемость олигодендроцитов, функцию остеокластов, врожденный иммунитет, воспаление, фагоцитоз апоптотических клеток и/или дифференцирование естественных клеток-киллеров.
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать пролиферацию клеток и, таким образом, подходят для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных нарушений, индуцированных Axl/Mer и CSF1R, в частности, выбранных из группы, включающей в себя рак, в частности, иммуносупрессивный рак и трудно поддающийся лечению рак, и метастазы первичной опухоли. В предпочтительном варианте изобретения нарушения, индуцированные Axl/Mer и CSF1R, связаны со сверхэкспрессией и/или гиперактивностью Axl/Mer и CSF1R, например, повышенной степенью аутофосфорилирования по сравнению с нормальной тканью. Гиперпролиферативным нарушением может быть рак, предпочтительно один из следующих видов рака: рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легких, рак желудка, рак яичников, рак эндометрия, рак почек, гепатоцеллюлярный рак, рак щитовидной железы, рак матки, рак пищевода, плоскоклеточный рак, лейкемия, остеосаркома, меланома, глиобластома и нейробластома. В особенно предпочтительном варианте нарушения выбраны из следующих: рак молочной железы, глиобластома, рак почек, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) и меланома.
В особенно предпочтительном варианте нарушения выбраны из следующих: рак молочной железы, глиобластома, рак почек, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и меланома. Примерами нарушений, связанных, сопровождаемых, вызываемых и/или индуцируемых гиперфункцией Axl/Mer и CSF1R, являются острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, адренокортикальная карцинома, СПИД-ассоциированные типы рака, СПИД-ассоциированная лимфома, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератоидная / рабдоидная опухоль, базальноклеточная карцинома, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак костей, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, глиома ствола головного мозга, опухоль головного мозга, атипичная тератоидная / рабдоидная опухоль центральной нервной системы, астроцитомы, краниофарингиома, эпендимобластома, эпендимома, медуллобластома, медуллоэпителиома, паренхимальные опухоли шишковидной железы промежуточной дифференциации, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли и пинеобластома, опухоли головного и спинного мозга, рак молочной железы, опухоли бронхов, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, рак желудочно-кишечного тракта, лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак шейки матки, хордома, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронические миелопролиферативные нарушения, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, фунгоидная гранулема, синдром Сезари, рак эндометрия, эпендимобластома, эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластома, семейство опухолей саркомы Юинга, внечерепная эмбрионально-клеточная опухоль, внегонадная эмбрионально-клеточная опухоль, внепеченочный рак желчных протоков, внутриглазная меланома, ретинобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидная опухоль желудочно-кишечного тракта, опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), стромальная клеточная опухоль желудочно-кишечного тракта, внечерепная эмбрионально-клеточная опухоль, внегонадная эмбрионально-клеточная опухоль, эмбрионально-клеточная опухоль яичников, гестационная трофобластическая опухоль, глиома, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, гепатоцеллюлярный рак (печени), гистиоцитоз, лимфома Ходжкина, подглоточный рак, внутриглазная меланома, инсулинома (опухоли поджелудочной железы внутренней секреции), саркома Капоши, почечно-клеточный рак, рак почек, лангергансоклеточный гистиоцитоз, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лейкемия, рак губы и полости рта, рак печени, рак легких, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, СПИД-ассоциированная лимфома, лимфома Беркитта, кожная Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, не-ходжкинская лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, макроглобулинемия, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и остеосаркома, медуллобластома, медуллоэпителиома, меланома, внутриглазная меланома (глаза), карцинома клеток Меркеля, мезотелиома, метастатический плоскоклеточный рак шеи неизвестной первичной локализации, рак рта, синдромы множественной эндокринной неоплазии, множественная миелома/ плазмоклеточное новообразование, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические / миелопролиферативные новообразования, миелогенный лейкоз, миелоидный лейкоз, миелома (множественная), миелопролиферативные нарушения, рак полости носа и околоносовых пазух, рак носоглотки, нейробластома, не-ходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легких, рак ротоглотки, рак полости рта, рак ротоглотки, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, эмбрионально-клеточная опухоль яичников, пограничная опухоль яичника, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, плазмоклеточное новообразование/ множественная миелома, плевролегочная бластома, беременность и рак молочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечно-клеточный рак (почки), переходно-клеточный рак, рак дыхательных путей, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнных желез, саркома, саркома Юинга, саркома Капоши, саркома матки, немеланомный рак кожи, меланомный рак кожи, карционома кожи, мелкоклеточный рак легких, рак тонкого кишечника, саркома мягких тканей, плоскоклеточная карцинома, плоскоклеточный рак шеи, рак желудка, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточная лимфома, рак яичка, рак горла, тимома и карцинома вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическая опухоль, гестационный рак, рак мочеточника и почечной лоханки, переходно-клеточный рак, рак уретры, рак матки, рак эндометрия, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемия Вальденстрема и опухоль Вильмса.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой эффективные ингибиторы Axl/Mer и CSF1R. Соединения по настоящему изобретению подходят для применения в качестве фармацевтически активного агента, который подходит для лечения нарушений, связанных, сопровождаемых, вызываемых Axl/Mer и CSF1R, в частности, их гиперфункцией. Таким образом, соединения по настоящему изобретению подходят для лечения нарушений, индуцируемых Axl/Mer и CSF1R.
Без намерения связывать себя какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения считают, что CSF1 представляет собой еще один хемокин, который, как представляется, является перспективной мишенью для ингибирования воздействия ТАМ на прогрессирование опухоли. CSF1 является мощным хемоаттрактантом и считается наиболее важным фактором роста, регулирующим дифференциацию моноцитов в макрофаги. Таким образом, авторы настоящего изобретения считают, что ингибирование передачи сигналов CSF1R в TAM, принимающих участие в промоции опухолей, представляет собой привлекательную стратегию для устранения или реполяризации этих клеток, и такое ингибирование представляет собой возможность новой иммунотерапии для пациентов с раком.
Аналогичным образом, без намерения связывать себя какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения считают, что блокада CSF1/CSF1R не только снижает количество ТАМ, но также перепрограммирует оставшиеся ТАМ на поддержку презентации антигена и стимулирование активации Т-клеток в микросреде опухоли. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению иммуносупрессии и усилению интерфероновых ответов, что сдерживает прогрессирование опухоли (Zhu Yet al., Cancer Res. 2014 Sep 15;74(18):5057-69).
В заключение: ожидается, что двойное ингибирование CSF1R и РТК Axl/Mer обеспечит сильную противораковую эффективность за счет иммуномодуляции с использованием отдельных сигнальных путей для иммунных клеток. В настоящем изобретении предложены соединения, которые обладают способностью двойного ингибирования CSF1R и РТК Axl/Mer. Кроме того, они могут быть использованы в качестве фармацевтически активных агентов, имеющих большое значение, особенно для лечения рака путем модуляции иммунной системы.
При использовании в настоящем описании термин «необязательно замещенный» означает, что атом водорода, если он присутствует и присоединен к атому-элементу в группе, или несколько таких атомов водорода могут быть заменены подходящей группой, такой как галоген, включая фтор, хлор, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, например, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, метилгидроксил, гидроксил, COOMe, C(O)H, COOH, алкокси, в частности, С1-С3 алкокси, например, OMe, или OCF3;
В одном варианте настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединений по настоящему изобретению с другим противораковым средством.
Комбинация соединения по настоящему изобретению с другим противораковым средством улучшает противораковый эффект. Например, комбинации с другими противораковыми средствами могут восстанавливать чувствительность клеточных линий, которые приобрели резистентность к другим противораковым средствам, и комбинации с другими ингибиторами иммунных контрольных точек, а также с радиацией, также характеризуются синергетической эффективностью. В качестве примеров средств, с которыми можно комбинировать соединения по настоящему изобретению, можно назвать цитотоксические препараты (актиномицин, полностью транс-ретиноевая кислота, азацитидин, азатиоприн, блеомицин, бортезомиб, карбоплатин, капецитабин, цисплатин, хлорамбуцил, циклофосфамид, цитарабин, даунорубицин, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, эпирубицин, эпотилон, этопозид, фторурацил, гемцитабин, гидроксимочевина, идарубицин, иматиниб, иринотекан, мехлорэтамин, меркаптопурин, метотрексат, митоксантрон, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, тенипозид, тиогуанин, топотекан, валрубицин, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндесин, винорелбин), препараты направленного действия (бевацизумаб, ритуксимаб, ипилимумаб, бортезомиб, иматиниб, селициклиб, адо-трастузумаб, афатиниб, алдеслейкин, акситиниб, белиностат, бевацизумаб, бортезомиб, босутиниб, брентуксимаб ведотин, кабозантиниб, канакинумаб, карфилзомиб, церитиниб, цетуксимаб, кризотиниб, дабрафениб, дазатиниб, эрлотиниб, эверолимус, гефитиниб, ибритумомаб тиуксетан, ибрутиниб, иделалисиб, иматиниб, лапатиниб, ленватиниб, нилотиниб, обинутузумаб, офатумумаб, олапариб, палбоциклиб, панитумумаб, панобиностат, пазопаниб, пертузумаб, понатиниб, рамуцирумаб, регорафениб, ритуксимаб, ромидепсин, руксолитиниб, силтуксимаб, сипулеуцел-Т, сорафениб, темсиролимус, тоцилизумаб, тофацитиниб, тоситумомаб, траметиниб, трастузумаб, вандетаниб, вемурафениб, висмодегиб, вориностат, зив-афлиберцепт), препараты ингибиторов иммунных контрольных точек (ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, авелумаб, бевацизумаб, тремелимумаб).
Другие комбинации могут также или вместо этого включать в себя сочетание нескольких соединений по настоящему изобретению. Они также предусмотрены в рамках комбинаций по настоящему изобретению и входят в них.
Осуществление изобретения
Термин «алкил» означает одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с прямой, разветвленной или циклической цепью, с количеством атомов углерода в определенном диапазоне. Таким образом, например, «C1-C6-алкил» означает любой из гексилалкильных и пентилалкильных изомеров, а также н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, циклический пропил, этил и метил.
Термин «алкенил» означает одновалентный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, с одной двойной связью углерод-углерод и с количеством атомов углерода в определенном диапазоне. Таким образом, например, «С2-С6-алкенил» означает все гексенильные и пентенильные изомеры, а также 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил, 1-пропенил, 2-пропенил и этенил (или винил).
Термин «циклоалкил», сам по себе или в сочетании с любым другим термином, означает группу, такую как необязательно замещенный или незамещенный циклический углеводород, имеющую от трех до восьми атомов углерода, если не определено иное. Таким образом, например, «C3-C8 циклоалкил» означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термин «галогеналкил» означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Примеры «галогеналкильных» групп с прямой или разветвленной цепью, используемых в настоящем изобретении, включают в себя, помимо прочего, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил, независимо замещенные одним или несколькими галогенами. Следует понимать, что термин «галогеналкил» включает в себя такие заместители, как -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, -CH2-CF3 и т.п. Более конкретно, термин «С1-С4 галогеналкил» включает в себя, помимо прочего, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, фторпропил, дифторпропил, трифторпропил, фторизопропил, дифторизопропил, трифторизопропил, фторбутил, дифторбутил, трифторбутил, при этом «бутил» включает в себя все изомеры бутила, т.е., н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил; и соответствующие хлоралкилы любого из вышеперечисленных соединений, а также C1-C4 алкилы, в которых более чем один водород замещен галогеном (F, Cl, Br и/или I).
Термин «гетероалкил» означает алкильную группу, в которой один или несколько атомов углерода заменены гетероатомом, таким как O, N или S. Например, если атом углерода алкильной группы, которая присоединена к исходной молекуле, заменен гетероатомом (например, O, N или S), полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкоксигруппу (например, -OCH3 и т.д.), амин (например, -NHCH3, -N(CH3)2 и т.д.) или тиоалкильную группу (например, -SCH3 и т.д.). Если неконцевой атом углерода алкильной группы, которая не присоединена к исходной молекуле, заменен гетероатомом (например, O, N или S), полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкиловый эфир (например, -CH2CH2-O-CH3 и т.д.), алкиламин (например, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 и т.д.) или тиоалкиловый эфир (например, -CH2-S-CH3).
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
При использовании в настоящем описании термин «фенил» означает необязательно замещенную или незамещенную фенильную группу.
При использовании в настоящем описании термин «бензил» означает необязательно замещенную или незамещенную бензильную группу.
Термин «гетероарил» означает (i) необязательно замещенные 5- и 6-членные гетероароматические кольца и (ii) необязательно замещенные 9- и 10-членные системы бициклических конденсированных колец, в которых по крайней мере одно кольцо является ароматическим, при этом гетероароматическое кольцо или система бициклических конденсированных колец содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, при этом каждый N необязательно имеет форму оксида, и каждый S в неароматическом кольце необязательно представляет собой S(O) или S(O)2. К подходящим 5- и 6-членным гетероароматическим кольцам относятся, например, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил и тиадиазолил. К подходящим 9- и 10-членным системам гетеробициклических конденсированных колец относятся, например, бензофуранил, индолил, индазолил, нафтиридинил, изобензофуранил, бензопиперидинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, хроменил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолил, бензодиоксолил, бензофурил, имидазо [1,2-a] пиридинил, бензотриазолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, 2,3-дигидробензофуранил и 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил.
Термин «гетероциклил» или «гетероциклоалкил», в частности, «С3-С10 гетероциклоалкил», означает (i) необязательно замещенные 3-10-членные, насыщенные и ненасыщенные, но неароматические моноциклические кольца, содержащие по меньшей мере один атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, (ii) необязательно замещенные системы бициклических колец, содержащие от 1 до 6 гетероатомов, и (iii) необязательно замещенные системы трициклических колец, при этом каждое кольцо в (ii) или (iii) независимо, слито или соединено мостиком с другим кольцом или кольцами, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, но неароматическим, и при этом каждый гетероатом в (i), (ii) и (iii) независимо выбран из N, O и S, при этом каждый N необязательно имеет форму оксида, и каждый S необязательно окислен до S(O) или S(O)2. К подходящим 3-10-членным насыщенным гетероциклоалкилам относятся, например, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, гексагидропиримидинил, тиазинанил, тиазепанил, азепанил, диазепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диоксанил и азациклооктил. Подходящие ненасыщенные гетероциклические кольца включают в себя кольца, которые соответствуют насыщенным гетероциклическим кольцам, перечисленным в предложении выше, в которых одинарная связь заменена двойной связью. Следует понимать, что указанные кольца и системы колец, подходящие для использования в настоящем изобретении, не ограничиваются кольцами и системами колец, перечисленными в этом и предыдущих абзацах. Данные кольца и системы колец приведены исключительно в качестве примеров.
Фармацевтические композиции
Фармацевтически приемлемые соли
Примерами фармацевтически приемлемых аддитивных солей являются, помимо прочего, нетоксичные аддитивные соли неорганических и органических кислот, например, ацетат, полученный из уксусной кислоты, аконат, полученный из аконитовой кислоты, аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, полученный из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, полученный из бензойной кислоты, циннамат, полученный из коричной кислоты, цитрат, полученный из лимонной кислоты, эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты, энантат, полученный из энантовой кислоты, формиат, полученный из муравьиной кислоты, фумарат, полученный из фумаровой кислоты, глутамат, полученный из глутаминовой кислоты, гликолат, полученный из гликолевой кислоты, гидрохлорид, полученный из соляной кислоты, гидробромид, полученный из бромистоводородной кислоты, лактат, полученный из молочной кислоты, малеат, полученный из малеиновой кислоты, малонат, полученный из малоновой кислоты, манделат, полученный из миндальной кислоты, метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты, нитрат, полученный из азотной кислоты, перхлорат, полученный из перхлорной кислоты, фосфат, полученный из фосфорной кислоты, фталат, полученный из фталевой кислоты, салицилат, полученный из салициловой кислоты, сорбат, полученный из сорбиновой кислоты, стеарат, полученный из стеариновой кислоты, сукцинат, полученный из янтарной кислоты, сульфат, полученный из серной кислоты, тартрат, полученный из винной кислоты, толуол-п-сульфонат, полученный из п-толуолсульфоновой кислоты, и т.п. Такие соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.
Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые могут не рассматриваться как фармацевтически приемлемые, могут быть полезны в получении солей как промежуточные продукты при получении химического соединения по изобретению и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.
В еще одном варианте соединения по изобретению используют в их соответствующей форме свободного основания по настоящему изобретению.
Соли металлов химического соединения по изобретению включают в себя соли щелочных металлов, такие как натриевая соль химического соединения по изобретению, содержащая карбоксильную группу.
Химические соединения по изобретению могут быть представлены в несольватированной или сольватированной формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем (растворителями), таким как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы также могут включать в себя такие гидратированные формы, как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.д. В общем, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
Введение и лекарственная форма
Изготовление лекарственных средств, содержащих соединения по настоящему изобретению, их активные метаболиты или изомеры и соли по настоящему изобретению, и их использование можно осуществлять хорошо известными фармацевтическими способами.
Хотя соединения по изобретению, которые могут быть использованы по изобретению для применения в лечении, можно вводить в форме необработанного химического соединения, предпочтительно вводить активный ингредиент, необязательно в форме физиологически приемлемой соли в фармацевтической композиции вместе с одним или несколькими адъювантами, наполнителями, носителями, буферами, разбавителями и/или другими обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Такие соли соединений по изобретению могут быть безводными или сольватированными.
В предпочтительном варианте изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим соединение, которое может быть использовано по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль или производное, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для них и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (носители) должен быть «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами лекарственной формы и не вреден для получающего его лица.
Лекарственное средство по изобретению может быть лекарственным средством, подходящим для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного, буккального, сублингвального, трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную, внутриартериальную, внутримозговую, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции, включая введение порошков и жидких аэрозолей, или при помощи систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры систем с замедленным высвобождением включают в себя полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение по изобретению, при этом матрицы могут быть выполнены в форме формованных изделий, например, пленок или микрокапсул.
Соединения, которые могут быть использованы по изобретению, вместе с обычным адъювантом, носителем или разбавителем, таким образом, могут быть помещены в форму лекарственного средства и его унифицированные дозы. Такие формы включают в себя твердые вещества и, в частности, таблетки, наполненные капсулы, формы порошка и гранул, а также жидкости, в частности, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и капсулы, наполненные ими, для перорального применения, суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для инъекций для парентерального применения. Такое лекарственное средство и формы его унифицированной дозы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или действующими началами или без них, и такие формы унифицированных доз могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемому используемому диапазону суточных доз.
Соединения, которые могут быть использованы по изобретению, можно вводить в различных пероральных и парентеральных дозированных формах. Для специалистов в данной области техники будет очевидно, что следующие дозированные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединение (соединения), которое может быть использовано по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль соединения (соединений), которое может быть использовано по изобретению.
Для получения лекарственного средства из соединения, которое может быть использовано по изобретению, фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, драже, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие агенты, консерванты, вещества для улучшения распадаемости таблеток или материал для инкапсулирования.
В порошках носителем является мелкодисперсное твердое вещество, которое смешано с мелкодисперсным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящих пропорциях и прессован до желаемой формы и размера. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин «препарат» включает в себя лекарственную форму активного соединения с материалом для инкапсулирования в качестве носителя, образующего капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без них, окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Аналогичным образом включены крахмальные облатки и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, драже, крахмальные облатки и таблетки для рассасывания можно использовать в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и гомогенно распределяют в нем активный компонент, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы подходящего размера, оставляют для охлаждения и, таким образом, затвердения. Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих дополнительно к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники как подходящие. Жидкие препараты включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции могут быть выполнены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
Таким образом, химические соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в форме унифицированной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузии малого объема или в многодозных контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут быть выполнены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать препаратообразующие вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В альтернативном варианте активный ингредиент может быть использован в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизации из раствора, для смешивания с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, при желании. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Также включены препараты в твердой форме, которые незадолго до использования необходимо преобразовать в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Такие препараты могут содержать, дополнительно к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
В одном варианте настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно или системно или сочетают оба способа.
Для введения соединения по настоящему изобретению в одном варианте могут быть введены в лекарственной форме, содержащей от 0,001% до 70% по весу соединения, предпочтительно от 0,01% до 70% по весу соединения, еще более предпочтительно от 0,1% до 70% по весу соединения. В одном варианте подходящее количество вводимого соединения находится в диапазоне от 0,01 мг/кг веса тела до 1 г/кг веса тела.
Подходящие для введения композиции также включают в себя таблетки для рассасывания, содержащие действующее вещество в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и акации или трагаканте; пастилки, содержащие действующее вещество в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и акация; и ополаскиватели для полости рта, содержащие действующее вещество в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии наносят напрямую в полость носа обычными средствами, например, с помощью капельницы, пипетки или пульверизатора. Композиции могут быть представлены в однодозовой или многодозовой форме. В последнем случае использования капельницы или пипетки пациент может осуществлять нанесение путем введения соответствующего заранее определенного объема раствора или суспензии. В случае пульверизатора введение можно осуществлять, например, с помощью дозирующего распыляющего насоса.
Введение в дыхательные пути также может быть выполнено с помощью аэрозольной лекарственной формы, в которой активный ингредиент находится в герметичной упаковке с подходящим распыляющим средством, таким как хлорфторуглерод (ХФУ), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В целях удобства аэрозоль может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать с помощью дозирующего клапана.
В альтернативном варианте активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например, порошковой смеси соединения на подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметил целлюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). В целях удобства порошковый носитель будет образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в форме унифицированной дозы, например, в капсулах или картриджах, например, из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, в том числе композициях для интраназального введения, частицы соединения, как правило, будут иметь небольшой размер, например, порядка 5 микрон или меньше. Такой размер частиц может быть получен способами, известными в данной области техники, например микронизацией.
При желании могут быть использованы композиции, адаптированные для замедленного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в формах унифицированной дозы. В такой форме препарат подразделяется на унифицированные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Форма унифицированной дозы может представлять собой упакованный препарат, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, форма унифицированной дозы может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную облатку или таблетку для рассасывания, или в упакованной форме может находиться соответствующее количество любой из этих форм. Предпочтительными композициями являются таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии.
Дополнительные сведения о методах получения лекарственных форм и введения указаны в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.).
Далее изобретение проиллюстрировано следующими фигурами, таблицами и Примерами, которые приведены для иллюстрации изобретения, но не для ограничения настоящего изобретения.
Таблицы
Далее приведены ссылки на фигуры и таблицы, на которых:
В таблице 1 показаны данные об активности в анализе связывания Axl, Mer и CSF1R для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование указано как Kd со следующими значениями: A = Kd менее 0,1 мкМ; B = Kd более 0,1 мкМ, но менее 0,5 мкМ; C = Kd более 0,5 мкМ. «н.о.» = не определено.
В таблице 2 показаны данные об активности в анализе связывания CSF1R для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование указано как относительное ингибирование в процентах («Процент (%)») и с помощью следующих дополнительных условных обозначений, классифицирующих значения ингибирования по различным категориям («Диапазон»): A = ≥ 80% ингибирования; 80% ингибирования > B ≥ 50% ингибирования; 50% ингибирования > C.
В таблице 3 показаны данные об активности в иммуноферментном анализе клеточного Axl (H1299) для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование указано как IC50 со следующими значениями: A = IC50 менее 0,5 мкМ; B = IC50 более или равно 0,5 мкМ, но менее 1,0 мкМ; C = IC50 более или равно 1,0 мкМ.
В таблице 4 показаны данные об активности в иммуноферментном анализе клеточного CSF1R (THP-1) для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование указано как IC50 со следующими значениями: A = IC50 менее 0,5 мкМ; B = IC50 более или равно 0,5 мкМ, но менее 1,0 мкМ; C = IC50 более или равно 1,0 мкМ.
В таблице 5 показаны данные об активности CSF1R в анализе жизнеспособности клеточного M-NFS-60; ингибирование CSF1R указано как IC50 со следующими значениями: A: IC50 ≥ 1,0 мкМ; В: 1,0 мкМ ≤ IC50 < 10 мкМ; С: IC50 ≥ 10 мкМ.
В таблице 6 показаны данные об активности Axl, Mer и CSF1R в анализе жизнеспособности клеточного BaF3; ингибирование указано как IC50 со следующими значениями: A: IC50 ≥ 1,0 мкМ; В: 1,0 мкМ ≤ IC50 < 10 мкМ; С: IC50 ≥ 10 мкМ.
В таблице 7 представлены данные сравнения выбранных соединений по настоящему изобретению (обозначены двумя звездочками **) с выбранными соединениями из публикации WO 2016/166250 (обозначены одной звездочкой *) на предмет связывающей активности (Axl и Mer) и клеточной активности (путем иммуносорбентного ферментного анализа Axl H1299).
В таблице 8 приведены соединения 1-179 с точки зрения их структур и соответствующих характеристик.
На фигурах 1 и 2 показаны сравнительные данные соединения 4 по настоящему изобретению (обозначено двумя звездочками ** и ромбиком) с соединением 27 из публикации WO2016/166250 (обозначено одной звездочкой * и незамкнутым квадратиком) на мышиных моделях EMT-6 and MV4-11; EMT-6 использована для измерения тройного ингибирования Axl, Mer и CSF1R. MV4-11 использована для измерения ингибирования Axl.
Примеры
Далее изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие примеры, которые приведены для иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения.
Пример 1 Анализ связывания киназы для Axl и Mer
Принцип анализа связывания
Анализы связывания киназы LanthaScreen® Eu проводили в «Life Technologies» с учетом спецификаций производителя для каждой указанной киназы.
Схематически, принцип этого анализа основан на связывании и вытеснении метки, маркированной Alexa Fluor 647, на исследуемую киназу. Связывание метки с киназой выявляют с помощью маркированного европием антитела к метке. При одновременном связывании метки и антитела с киназой возникает сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET). Связывание ингибитора с киназой конкурирует за связывание с меткой, что приводит к потере сигнала FRET.
Протокол анализа связывания для Axl и Mer
Выбранное соединение разбавили ДМСО с получением исходного раствора соединения. Исходный раствор соединения последовательно разбавляли ДМСО в восемь этапов. Каждый разбавленный раствор соединения в ДМСО разводили в киназном буфере. Затем приготовили четыре вида рабочего раствора. Первый рабочий раствор с меткой состоит из метки 236 и киназного буфера. Второй рабочий раствор с Axl, Mer, Tyro3 или Met/антителом к GST содержит одну из киназ Axl и Mer или антитело к GST (= антитело к глутатион-S-трансферазе) в киназном буфере. Третий рабочий раствор с антителом к GST приготовили из антитела к GST и киназного буфера. Последний рабочий раствор с ДМСО получили добавлением ДМСО к киназному буферу до конечной концентрации 3%. Каждый из четырех видов рабочих растворов отдельно добавили в планшет, на котором выполняли анализ, и затем инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. После инкубации на планшете, на котором выполняли анализ, измерили сигнал FRET при помощи EnVision («Perkin Elmer») с помощью программы LanthaHTRF-Assay. Оценку данных выполняли в программе Quattro Workflow. Значения Kd (равновесной константы диссоциации) рассчитывали относительно контрольных лунок с носителем (ДМСО).
В таблице 1 приведены результаты, полученные для анализов связывания киназ AXL и Mer.
Пример 2: Анализ связывания киназы для CSF1R
Принцип анализа связывания
Метод анализа KINOMEscan™ основан на анализе конкурентного связывания, в рамках которого выполняют количественное измерение способности соединения конкурировать с иммобилизованным лигандом, направленным на активный сайт. Анализ выполняют путем объединения трех компонентов: киназы, меченной ДНК; иммобилизованного лиганда; и тестируемого соединения. Способность тестируемого соединения конкурировать с иммобилизованным лигандом измеряют при помощи количественной ПЦР ДНК-метки.
Протокол анализа связывания для CSF1R
E. coli выращивали до логарифмической фазы, инфицировали фагом Т7 и инкубировали при встряхивании при 32°C до лизиса. Лизаты центрифугировали и отфильтровали для удаления остатков клеток. Оставшиеся киназы были продуцированы в клетках HEK-293, и впоследствии на них нанесли ДНК-метку для детектирования количественной ПЦР. Покрытые стрептавидином магнитные микроносители обрабатывали биотинилированными низкомолекулярными лигандами в течение 30 минут при комнатной температуре для получения аффинных смол для анализов киназы. Обработанные лигандом микроносители блокировали избыточным количеством биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock («Pierce»), 1% бычий сывороточный альбумин, 0,05% Полисорбат 20 («Tween»), 1 мМ ДТТ) для удаления несвязанного лиганда и уменьшения неспецифического связывания. Реакции связывания собирали путем объединения киназ, обработанных лигандом аффинных микроносителей и испытуемых соединений в 1х буфере связывания (20% SeaBlock, 0,17X физиологический раствор с фосфатным буфером, 0,05% Полисорбат 20 («Tween»), 6 мМ ДТТ). Тестируемые соединения приготовили в виде 111Х исходных растворов в 100% ДМСО. Значения Kd определяли при помощи серии 11-точечных 3-кратных разведений соединения с тремя контрольными точками ДМСО. Все соединения для измерений значений Kd распределяли путем акустического переноса (бесконтактного дозирования) в 100% ДМСО. Затем соединения разбавляли непосредственно в пробах таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО была равна 0,9%. В случае % ингибирования испытуемые соединения приготовили в виде 40Х исходного раствора в 100% ДМСО и напрямую разбавили в пробе. Все реакции проводили в полипропиленовом 384-луночном планшете. Конечный объем каждой реакции составлял 0,02 мл. Планшеты, на которых выполняли анализ, инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 1 часа, и аффинные микроносители промывали промывочным буфером (1x физиологический раствор с фосфатным буфером, 0,05% Полисорбат 20). Затем микроносители ресуспендировали в элюирующем буфере (1x физиологический раствор с фосфатным буфером, 0,05% Полисорбат 20, 0,5 мкМ небиотинилированный аффинный лиганд) и инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 30 минут. Концентрацию киназы в элюатах измерили с помощью количественной ПЦР.
Результаты анализа активности связывания киназы CSF1R показаны в таблицах 1 (Kd) и 2 (процент ингибирования при концентрации испытуемого соединения 0,1 мкМ).
Анализ данных
Константы связывания (Kd) рассчитывали по стандартной кривой «доза-ответ» с помощью уравнения Хилла:
Угловой коэффициент Хилла был установлен на -1.
Кривые аппроксимировали при помощи нелинейного метода наименьших квадратов с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта.
% ингибирования связывания рассчитывали следующим образом:
- отрицательный контроль = ДМСО (100% контроль)
- положительный контроль = контрольное соединение (0% контроль)
Пример 3: Анализ ингибирования клеточного Axl
Принцип анализа клеточного Axl
Axl экспрессируется в некоторых из злокачественных раковых клеток; в частности, клетка H1299 эндогенно экспрессирует Axl; и при индуцировании лигандом Axl, Ga6, может наблюдаться повышенное фосфорилирование Axl (p-Axl).
Твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) с использованием клеток H1299
Клетки H1299 должны быть слиты на 40-80% в колбе для культивирования клеток. Затем клетки промывали фосфатно-солевым буфером Дюльбекко и трипсинизировали. После центрифугирования сгусток клеток повторно суспендировали в предварительно нагретой питательной среде (RPMI1640, 10% эмбриональной бычьей сыворотки), и клетки разделяли пипетированием 6 раз вверх и вниз серологической пипеткой объемом 10 мл. Суспензию клеток разбавили до конечной концентрации 1,25 х 105 клеток/мл. Затем в планшет добавили клеточную суспензию в объеме 80 мкл/лунку. Планшеты с клетками инкубировали при 37°С/5% CO2 в течение ночи. Соединения растворяли в ДМСО до 10 мМ и хранили в шкафу в атмосфере азота. Приготовили планшет с исходными соединениями, где концентрация эталонных соединений начинается с 0,50 мМ (5 мкл + 95 мкл ДМСО), концентрация тестируемых соединений начинается с 1,5 мМ (6 мкл + 34 мкл ДМСО); затем выполняли серию 3-кратных разведений (10 доз) соединений. Затем разбавляли соединения средой в среднем планшете (2 мкл соединений + 198 мкл среды). Переносили 20 мкл разбавленных соединений из среднего планшета в планшет с клетками. Планшеты с клетками инкубировали при 37°С/5% CO2 в течение 24 часов. Добавляли 25 мкл Gas6 человека (1000 нг/мл) в 96-луночный планшет; конечная концентрация Gas6 человека составляла 200 нг/мл. Планшеты инкубировали при 37°С/5% CO2 в течение 1 часа. Удаляли среду и промывали клетки один раз ледяным 1X физиологическим раствором с фосфатным буфером в объеме 300 мкл/лунку. Затем удаляли физиологический раствор с фосфатным буфером и добавляли в 96-луночный планшет ледяной 1X буфер для лизиса клеток в объеме 100 мкл/лунка. Планшет встряхивали в течение 40 минут при температуре 4°С. Затем планшеты можно хранить при -20°C. После нагревания полосок микролунок до комнатной температуры отламывают необходимое количество микролунок. Микролунки помещают в держатель для полосок микролунок. Неиспользованные микролунки необходимо немедленно герметично упаковать и хранить при 4°C. Добавляли 60 мкл клеточного лизата в соответствующую лунку. Герметично приклеивали герметизирующую ленту и плотно прижимали к верхней части микролунок. Планшет инкубировали при 37°С в течение 2 часов. Осторожно снимали ленту и промывали лунки 5 раз 1Х промывочным буфером, по 300 мкл на каждую лунку. В каждую лунку добавляли 100 мкл восстановленного Детекторного антитела (зеленого цвета). Герметично приклеивали герметизирующую ленту и планшет инкубировали при 37°С в течение 1 часа. Процедуру промывки повторяли. В каждую лунку добавляли 100 мкл восстановленного вторичного антитела, связанного с пероксидазой хрена. Герметично приклеивали герметизирующую ленту и планшет инкубировали при 37°С в течение 30 минут. Процедуру промывки повторяли. В каждую лунку добавляли 100 мкл субстрата ТМБ. Герметично приклеивали герметизирующую ленту и планшет инкубировали при 37°С в течение 15 минут. В каждую лунку добавляли 100 мкл останавливающего раствора. Осторожно встряхивали несколько секунд. Определяли поглощающую способность на длине волны 450 нм в течение 30 минут после добавления останавливающего раствора. Расчеты и формулы: Для анализа данных с помощью программного обеспечения XL Fit используют следующие расчеты и формулы: Аппроксимацию кривой выполнили с помощью сигмоидальной модели «доза-ответ» (модель Fit, 205). Данные указаны в таблице 3 (приведена ниже).
Пример 4: Анализ ингибирования клеточного CSF1R
Принцип клеточного анализа CSF1R
Нормальный протоонкоген c-fms кодирует рецептор фактора роста макрофагов (M-CSF, также называемый CSF1), участвующий в росте, выживании и дифференцировке по линии моноциты-макрофаги. Клетки THP-1 действуют как модель моноцитов человека. Это подтверждает, что повышенное фосфорилирование CSF1R (p-CSF1R) может наблюдаться при индуцировании CSF1 - лигандом CSF1R. Клетки M-NFS-60 представляют собой линию миелоидных клеток мыши, которая демонстрирует CSF1-зависимую пролиферацию, т.е. для ее роста необходим CSF1.
Твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) с использованием клеток THP-1
Количество клеток THP-1 в колбе для культивирования клеток необходимо поддерживать на уровне 5х105 - 1х106 клеток/мл. После центрифугирования надосадочную жидкость отсасывали. Сгусток клеток повторно суспендировали в предварительно нагретой питательной среде (RPMI1640, 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола), и клетки разделяли пипетированием 6 раз вверх и вниз серологической пипеткой объемом 10 мл. Суспензию клеток необходимо разбавить до конечной концентрации 2 х 105 клеток в 80 мкл предварительно нагретой питательной средой. Во все лунки планшетов добавляли 80 мкл клеточной суспензии. Планшеты с клетками инкубировали при 37°С/5% CO2. Соединение растворяли в 100% ДМСО с получением 10 мМ исходных растворов (аликвоты хранят в шкафу в атмосфере азота). 10 мМ растворов соединений разбавляли в 2 раза в 100% ДМСО с получением 5 мМ растворов (10 мкл + 10 мкл ДМСО), затем выполняли 3-кратное последовательное разведение (10 мкл + 20 мкл ДМСО) на 10 доз. Для эталонных соединений: 10 мМ растворов соединений разбавляли в 20 раз в 100% ДМСО с получением 0,5 мМ растворов (2 мкл + 38 мкл ДМСО), затем выполняли 3-кратное последовательное разведение (10 мкл + 20 мкл ДМСО) на 10 доз. Переносили 2 мкл разбавленных соединений в 198 мкл среды с получением раствора с концентрацией 50 мкМ в верхней точке для соединений и 5 мкМ для эталонных соединений. Затем переносили 20 мкл раствора соединения в планшет, на котором выполняли анализ (дублирующие лунки). Планшет инкубировали при 37°С/5% CO2 в течение 24 часов. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках составляла 0,2%. Восстанавливали M-CSF человека в концентрации 50 мкг/мл в стерильной воде. (Аликвоты хранят при -80°C). M-CSF человека разводят свежей средой в пропорции 1:1000 до 50 нг/мл. После обработки соединений в течение 24 часов переносили 25 мкл разведенного M-CSF человека (50 нг/мл) в планшет, на котором выполняют анализ клеток, в соответствии с картой планшета. Конечная концентрация M-CSF человека во всех лунках составляла 10 нг/мл. Планшеты инкубировали при 37°С/5% CO2 в течение 5 минут. Вначале готовили соответствующее количество полного лизирующего буфера (100 мкл/лунка) и хранили на льду. После 5 минут стимуляции M-CSF человека планшеты промывали один раз 300 мкл ледяного физиологического раствора с фосфатным буфером. Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл лизирующего буфера. Планшет встряхивали в течение 40 минут при температуре 4°С. Теперь планшеты можно хранить при -20°C. После нагревания полосок микролунок до комнатной температуры отламывали необходимое количество микролунок. Микролунки помещали в держатель для полосок микролунок. Неиспользованные микролунки необходимо немедленно снова герметично упаковать и хранить при 4°C. Добавляют 90 мкл клеточного лизата в соответствующую лунку. Герметично приклеивали герметизирующую ленту и плотно прижимали к верхней части микролунок. Инкубировали планшет 2 часа при температуре 37°С. Осторожно снимали ленту и промывали лунки 4 раза 1-х промывочным буфером, по 200 мкл каждый раз на каждую лунку. В каждую лунку добавляли 100 мкл восстановленного Детекторного антитела (зеленого цвета). Герметично приклеивали герметизирующую ленту и планшет инкубировали при 37°С в течение 1 часа. Процедуру промывки повторяли. В каждую лунку добавляли 100 мкл восстановленного вторичного антитела, связанного с пероксидазой хрена. Герметично приклеивали герметизирующую ленту и планшет инкубировали при 37°С в течение 30 минут. Процедуру промывки повторяли. В каждую лунку добавляли 100 мкл субстрата ТМБ. Герметично приклеивали герметизирующую ленту и планшет инкубировали в течение 10 минут при 37°С или в течение 30 минут при 25°С. Расчеты и формулы: Для анализа данных с помощью программного обеспечения XL Fit использовалит следующие расчеты и формулы: Аппроксимацию кривой выполнили с помощью сигмоидальной модели «доза-ответ» (модель Fit, 205). Данные указаны в таблице 4 (приведена ниже).
Анализ Cell Titer-Glo (CTG) с использованием клеток M-NFS-60
Клетки M-NFS-60 культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола, пенициллин (100 ед/мл)/стрептомицин (100 мг/мл), и с добавлением 62 нг/мл рекомбинантного M-CSF человека при 37°C/5% CO2. Аликвоты клеток высеяли в 96-луночный планшет (2 × 105 клеток в 100 мкл/лунка), затем инкубировали при 37°C/5% CO2 в течение 1 часа. Соединение растворяли в 100% ДМСО с получением 10 мМ исходных растворов (аликвоты хранили в шкафу в атмосфере азота). 10 мМ растворов соединений разводили в 2 раза в 100% ДМСО с получением 5 мМ растворов (10 мкл + 10 мкл ДМСО), затем выполняли 3-кратное последовательное разведение (10 мкл + 20 мкл ДМСО) на 10 доз. Для эталонных соединений: 10 мМ растворов соединений разводили в 20 раз в 100% ДМСО с получением 0,5 мМ растворов (2 мкл + 38 мкл ДМСО), затем выполняют 3-кратное последовательное разведение (10 мкл + 20 мкл ДМСО) на 8 доз. 96-луночный планшет доводили до комнатной температуры в течение 30 минут. В каждую лунку добавили 50 мкл реагента CellTiter-Glo® и перемешивали в течение 2 минут на орбитальном встряхивателе для запуска лизиса клеток. 96-луночный планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут для стабилизации люминесцентного сигнала. Люминесцентный сигнал измерили на длине волны 700 нм при помощи планшет-ридера EnVison. Расчеты и формулы: Для анализа данных с помощью программного обеспечения XL Fit использовали следующие расчеты и формулы: Аппроксимацию кривой выполнили с помощью сигмоидальной модели «доза-ответ» (модель Fit, 205). Данные указаны в таблице 5 (приведена ниже).
Пример 5: Ингибирование клеточных Axl, Mer и CSF1R, измеренное при помощи анализа жизнеспособности BaF
3
Принцип клеточного анализа BaF3
В этой системе IL-3-зависимые клетки Ba/F3 модифицированы для экспрессии активированной рекомбинантной киназы (в настоящем случае Axl, Mer и CSF1R). После удаления IL-3 выживание и пролиферация модифицированных клеток зависят от активности рекомбинантной киназы. Ингибирование такой киназы (киназ) при помощи испытуемых соединений снижает выживаемость и пролиферацию клеток.
Протокол клеточного анализа BaF3
Клеточные линии выдерживали в питательной среде (ПС), состоящей из RPMI 1640 с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки. Клетки в логарифмической фазе роста собрали и 5000 клеток распределили в каждую лунку 384-луночного планшета в 50 мкл питательной среды. В исходные клетки (или экспериментальные анализы, если указано) дополнительно добавили 2 нг/мл IL-3 для поддержания роста и выживания клеток. В соответствующие лунки (в двух параллельных анализах) добавили пятьдесят нанолитров указанного эталонного стандарта или экспериментального соединения и клетки культивировали в течение 48 часов при 37°C/5% CO2. Жизнеспособность определяли добавлением 10 мкл Cell Titer Glo и измерением люминесценции, которая указана в относительных световых единицах (ОСЕ), измеряемых в импульсах в секунду. Для анализа данных с помощью программного обеспечения GraphPad Prism используовали следующие расчеты и формулы: Аппроксимацию кривой выполнили с помощью кривых «доза-ответ» - ингибирование. Данные указаны в таблице 6 (приведена ниже).
Пример 6: Сравнение выбранных соединений по настоящему изобретению с выбранными соединениями по публикации WO 2016/166250 с точки зрения связывающей активности (Axl и Mer) и клеточной активности.
В таблице 7 показано превосходство соединений 4, 10, 16 и 92 по настоящему изобретению (обозначены двумя звездочками **) по сравнению со структурно аналогичными соединениями 27, 64, 22 и 48, соответственно, из публикации WO 2016/166250 (обозначены одной звездочкой *) на предмет связывающей активности с Axl и Mer и клеточной активности путем иммуносорбентного ферментного анализа H1299. Данные взяты из таблиц 1, 2 и 3 и дополнительно указаны ниже в таблице 7.
Пример 7: Модели на мышах EMT-6 и MV4-11
a) Модель на мышах EMT-6
Сингенная модель
Также было показано, что Axl/Mer конститутивно и индуцируемо экспрессируются на множестве иммунных клеток, в частности, на дендритных клетках (ДК) и макрофагах, которые действуют как отрицательная обратная связь для балансирования передачи провоспалительных сигналов. В случае CSF1R, CSF1R опосредует онкогенез в иммунных к опухоли микросредах и экспрессируется на опухолевых макрофагах миелоидных клеток (ТАМ); повышенный уровень CSF1 в сыворотке, повышенное количество TAM в опухолях и высокая экспрессия тканевого CSF1 и/или CSF1R связаны с плохим прогнозом у пациентов с различными видами рака. Мышиные модели сингенных опухолей широко используют для демонстрации активности новых противораковых иммунотерапий. Сингенная модель ЕМТ-6 содержит значительно большее количество миелоидных клеток, а также более высокий процент ТАМ. Таким образом, ЕМТ-6 является подходящей моделью для оценки эффективности противоопухолевых иммунопрепаратов за счет изменения в иммунных клетках-мишенях.
Протокол лечения модели сингенной опухоли EMT-6
Мышам BALB/c (самки 6-8 недель, «Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.») подкожно инокулировали в верхнюю часть правого бока опухолевые клетки ЕМТ-6 (1 × 106) в 0,1 мл физиологического раствора с фосфатным буфером для развития опухоли. Для исследования лечение начали на 6 день после инокуляции опухоли, мышам ежедневно вводили перорально дозы каждого испытуемого соединения или носителя. Объемы опухоли измеряли каждые 3 дня при помощи цифрового штангенциркуля и рассчитывали по формуле: V = 0,5a × b2, где a и b - длинный и короткий диаметры опухоли в мм, соответственно. Вес тела измеряли каждые 3 дня. Все процедуры, связанные с обращением с животными, уходом и лечением в ходе исследования, выполняли в соответствии с руководством, утвержденным Ведомственным комитетом по уходу и использованию животных (IACUC) «WuXi AppTec» в соответствии с руководством Ассоциации по оценке и аккредитации ухода за лабораторными животными (AAALAC). Во время рутинного контроля животных ежедневно проверяли на наличие какого-либо влияния роста опухоли и лечения на нормальное поведение, например, подвижность, потребление пищи и воды (только путем визуального осмотра), прибавку/потерю массы тела (массу тела измеряли три раза в неделю), тусклые глаза/шерсть и любые другие аномальные эффекты, указанные в протоколе. Смерть и наблюдаемые клинические признаки регистрировали на основе количества животных в каждой подгруппе. Данные представлены на фигуре 1 в качестве примера для соединения 4 по настоящему изобретению по сравнению со структурно аналогичным соединением 27 из публикации WO 2016/166250, и эти данные показывают, что соединения по настоящему изобретению замедляют рост опухоли в значительно большей мере, чем другие соединения или носитель.
b) Модель на мышах MV4-11
Модель ксенотрансплантата
Высокая экспрессия Axl или Gas6 у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) является прогнозом неблагоприятного исхода в плане выживаемости. Клетки ОМЛ запускают экспрессию и секрецию лиганда Axl Gas6 стромальными клетками костного мозга (BMDSC). Gas6, в свою очередь, опосредует пролиферацию, выживание и химиорезистентность клеток ОМЛ, экспрессирующих Axl. Эта паракринная ось Gas6/Axl между клетками ОМЛ и BMDSC создает хемопротекторную нишу для опухолевых клеток, которая может быть устранена при помощи подходов, мишенью которых является Axl. Ось Axl/Gas6 промотирует пролиферацию лейкозных клеток и поддерживает химиорезистентность.
Протокол лечения модели ксенотрансплантатной опухоли MV4-11
Голым мышам BALB/c (самки 6-8 недель, «Shanghai SIPPR/BK Laboratory Animal Co., LTD.») подкожно инокулировали в верхную часть правого бока опухолевые клетки MV4-11 (1 × 107) в 0,1 мл физиологического раствора с фосфатным буфером + матригель (1:1) для развития опухоли. Для исследования лечение начали на 10 день после инокуляции опухоли, мышам ежедневно вводили перорально дозы каждого испытуемого соединения или носителя. Объемы опухоли измеряли каждые 3 дня при помощи цифрового штангенциркуля и рассчитывали по формуле: V = 0,5a × b2, где a и b - длинный и короткий диаметры опухоли в мм, соответственно. Вес тела измеряли каждые 3 дня. Все процедуры, связанные с обращением с животными, уходом и лечением в ходе исследования, выполняли в соответствии с руководством, утвержденным Ведомственным комитетом по уходу и использованию животных (IACUC) «WuXi AppTec» в соответствии с руководством Ассоциации по оценке и аккредитации ухода за лабораторными животными (AAALAC). Во время рутинного контроля животных ежедневно проверяли на наличие какого-либо влияния роста опухоли и лечения на нормальное поведение, например, подвижность, потребление пищи и воды (только путем визуального осмотра), прибавку/потерю массы тела (массу тела измеряли три раза в неделю), тусклые глаза/шерсть и любые другие аномальные эффекты, указанные в протоколе. Смерть и наблюдаемые клинические признаки регистрировали на основе количества животных в каждой подгруппе. Данные представлены на фигуре 2 в качестве примера для соединения 4 по настоящему изобретению по сравнению со структурно аналогичным соединением 27 из публикации WO 2016/166250, и эти данные показывают, что соединения по настоящему изобретению замедляют рост опухоли в существенно большей мере, чем другие соединения или носитель.
Данные для EMT-6 и MV4-11 показаны на фигурах 1 (исследование эффективности сингенной модели EMT-6) и 2 (исследование эффективности модели ксенотрансплантата MV4-11).
Пример 8: Получение производных диметоксихинолинового общего каркаса
Представленные соединения подвергали дериватизации в соответствии со способами, описанными ниже (Схемы 1-21). Полученные производные исследовали на связывание киназ, клеточную активность и активность in vivo с использованием анализов, описанных выше (примеры 1-7), результаты которых приведены в таблицах 1-7 и на фигурах 1 и 2. Синтезированные соединения 1-179 приведены в таблице 8 ниже.
Схема 1 - Общий механизм синтеза I
Общая процедура для синтеза
C1
Способ получения соединений C1 показан на Схеме 1. Реакцию A1 и B1 проводят в присутствии HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат), ТЭА в ДМФА с получением C1. В альтернативном варианте реакцию A1 и B1 проводят в присутствии EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) в пиридине с получением C1.
Схема 2 - общий механизм синтеза для соединения 4
Общая процедура для синтеза
A3
К HCl (3 M, 180 мл) медленно добавляли соединение A2 (20,0 г, 53,1 ммоль) при 10°C, затем смесь охладили до 0°C и добавили раствор NaNO2 (11,8 г, 55,8 ммоль) в воде (50 мл), смесь приобрела вид коричневого раствора (раствора А). К смеси этил 4-хлор-3-оксобутаноата (28,2 г, 170 ммоль) и NaOAc (66,1 г, 812 ммоль) в H2O (2000 мл)/EtOH (500 мл) добавляли по капле раствор А при температуре 0-5°С. Затем смесь перемешивали при 10°С в течение 1 часа. Желтый порошок выпал в осадок из реакционной смеси. Это явление показало, что реакция прошла, и ЖХ/МС показала 80% желаемого значения МС. Смесь отфильтровали, осадок на фильтре промывали водой (500 мл) и высушивали в высоком вакууме с получением 35,0 г соединения А3 (выход: 72,2%) в виде желтого порошка.
Общая процедура для синтеза
A4
К раствору соединения А3 (35,0 г, 117,17 ммоль) в абсолютном EtOH (300 мл) добавили KOAc (23,0 г, 234 ммоль). Смесь нагревали для противотока при 78,3°С в течение 6 часов. Реакционная смесь представляла собой желтый раствор. ЖХ/МС показала 86,7% желаемого значения МС. Смесь охладили до комнатной температуры.Большую часть EtOH удалили при пониженном давлении, осадок распределили между EtOAc (800 мл) и H2O (800 мл).Водную фазу экстрагировали EtOH (800 мл). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (900 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 27,0 г соединения А4 (выход: 87,9%) в виде желтого порошка.
Общая процедура для синтеза
A5
К раствору соединения А4 (10,0 г, 38,1 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавили NaH (3,05 г, 76,3 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при температуре 0°C, затем смесь перемешивали при 20°C в течение 30 минут, затем к смеси добавили CF3CH2OTf (17,7 г, 76,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 2,5 часа. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (1000 мл), экстрагировали EtOAc (1000 мл x 3). Объединенный экстракт промывали рассолом (1500 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4 и отфильтровали, затем выпаривали при пониженном давлении с получением 46,0 г (неочищенного, содержащего небольшое количество ДМФА) соединения А5 в виде желтого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A6
К смеси соединения А5 (40,0 г, 116 ммоль) в MeCN (400 мл) добавили CAN (191 г, 349 ммоль) в H2O (200 мл) при температуре 0°С, затем смесь оставили нагреться до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 17 часов. ТСХ (ПЭ/EtOAc = 1/2) показала, что реакция завершилась. Смесь экстрагировали EtOAc (500 мл x 3), объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (800 мл х 3), органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = от 4/1 до 2/1) с получением 7,60 г (выход: 27,5%) соединения А6 в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A7
К раствору соединения А6 (9,15 г, 38,4 ммоль), D1-2 (7,18 мг, 42,3 ммоль) в MeCN (100 мл) добавили Cs2CO3 (31,3 г, 96,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 часов с получением желтой суспензии. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали. Остаток на фильтре промывали EtOAc (300 мл). Фильтрат распределили между EtOAc (300 мл) и водой (400 мл). Органическую фазу промывали рассолом (400 мл х 2) и высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = от 1:0 до 3:1) с получением 4,3 г нежелательного изомера (выход: 40%) (менее полярного) в виде желтого маслянистого вещества и 4,9 г соединения A7 (выход: 46%) (более полярного) в виде желтого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A8
К раствору соединения А7 (4,9 г, 17,5 ммоль) в MeOH (33 мл) добавили NaOH (2,10 г, 52,5 ммоль) в H2O (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов с получением желтого раствора. ТСХ показала, что реакция завершилась. Большую часть MeOH удалили при пониженном давлении. Реакционную смесь довели до pH = 4 добавлением водного раствора HCl (1 M). Смесь экстрагировали ДХМ (110 мл х 3). Органические слои промывали рассолом (150 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 4,41 г соединения А8 (выход: 100%) в виде желтого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
4
К раствору соединения А8 (4,41 г, 17,5 ммоль), EDCI (5,03 г, 26,2 ммоль) в пиридине (40 мл) добавили соединение B1-1 (5,30 г, 17,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток распределили между ДХМ (400 мл) и H2O (300 мл). Органический слой промывали H2O (200 мл х 2), рассолом (200 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением желтого смолянистого вещества. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash (EtOAc: ПЭ = от 0:1 до 1:0), и элюент выпаривали при пониженном давлении с получением грязно-белого смолянистого вещества. Затем остаток растворяли в MeCN (30 мл) и H2O (33 мл) и лиофилизировали с получением 5,23 г соединения 7 (выход: 55%, чистота: 98,5%) в виде белого порошка.
Схема 3 - общий синтез для соединения 1
Общая процедура для синтеза
A9
К смеси соединения А6 (1,00 г, 4,20 ммоль), Cs2CO3 (3,42 г, 10,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавили D1-2 (524 мг, 3,36 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь распределили между EtOAc (50 мл) и H2O (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (50 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого маслянистого вещества. Остаток очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ: ЭА = от 1:0 до 3:1) с получением A9 (240 мг, выход 21,5%, более полярного, желаемого продукта) в виде желтого смолянистого вещества. ЖХ/МС (время удерживания = 1,080 минуты) показала желаемое значение МС.
Общая процедура для синтеза
A10
К раствору соединения А9 (240 мг, 0,902 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (155 мг, 0,541 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 12 часов, ЖХ/МС показала, что исходный материал остался, и добавили Br2 (200 мкл), начав при температуре 15°C, в течение 12 часов с получением желтой смеси. ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь разделили между ДХМ (50 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и отфильтровали, затем выпаривали при пониженном давлении с получением соединения А10 (300 мг, выход 96,4%) в виде желтого порошка. ЖХ/МС (время удерживания = 1,243 минуты) показала желаемое значение МС.
Общая процедура для синтеза
A11
К смеси соединения A10 (300 мг, 0,869 ммоль), Cs2CO3 (708 мг, 2,17 ммоль) в диоксане (3 мл) и H2O (1 мл) добавили 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (327 мг, 2,61 ммоль), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (71 мг, 0,0869 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 12 часов в атмосфере N2 с получением черной смеси. ЖХ/МС (время удерживания = 1,186 минуты) показала, что реакция завершилась. Смесь охладили до комнатной температуры и распределили между ДХМ (30 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл х 2), выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого маслянистого вещества, которое очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/ЭА = от 1/0 до 3/1) с получением соединения А11 (53 мг, выход: 21,8%) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A12
К раствору соединения А11 (50 мг, 0,178 ммоль) в EtOH (1 мл) добавили раствор NaOH (7,14 мг, 0,178 ммоль) в H2O (1 мл). Смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов с получением коричневой суспензии. ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь выпаривали при пониженном давлении для удаления EtOH. Водную фазу разбавили водой (30 мл), подкислили HCl (3 M) до pH = 4-5 и лиофилизировали с получением A12 (46 мг, неочищенного) в виде желтого смолянистого вещества, которое использовали на следующем этапе.
Общая процедура для синтеза
1
К смеси соединения А12 (45 мг, 178 ммоль), HATU (92,5 мг, 0,243 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавили B1-1 (48,2 мг, 0,162 ммоль), ТЭА (45 мкл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь охладили до температуры и влили в воду (10 мл). Желтое твердое вещество выпало в осадок из смеси. Смесь отфильтровали и осадок на фильтре промывали водой (5 мл) с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества, который очистили с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/метанол = 10/1) и лиофилизировали с получением соединения 1 (42,9 мг, выход: 49,3%, чистота: 99,1%) в виде желтого порошка.
Схема 4 - Общий синтез для соединения 3
Общая процедура для синтеза
A13
1-я партия:
К раствору A6 (200 мг, 0,840 ммоль), D1-3 (216 мг, 2,52 ммоль), пиридина (79,7 мг, 1,01 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (308 мг, 2,52 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили Cu(OAc)2 (229 мг, 1,26 ммоль), смесь перемешивали при 100°C в течение 17 часов на воздухе. ЖХ/МС неочищенного вещества (время удерживания: 1,490 мин, 1,636 мин) показала, что реакция завершилась.
2-я партия:
К раствору A6 (500 мг, 2,10 ммоль), D1-3 (541 мг, 6,30 ммоль), пиридина (199 мг, 2,52 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (770 мг, 6,30 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили Cu(OAc)2 (572 мг, 3,15 ммоль), смесь перемешивали при 100°C в течение 17 часов на воздухе. ЖХ/МС неочищенного вещества и ТСХ (ПЭ/EtOAc = 3/1) показали, что реакция завершилась.
Смесь каждой партии объединили и влили в воду (100 мл), экстрагировали ЭА (50 мл x 3), объединенные экстракты промывали водным раствором NH3·H2O (50 мл x 3, 14%) и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили с помощью системы Combi flash с получением 510 мг соединения А13 (общий выход: 20%) в виде желтого смолянистого вещества и 320 мг А13-1 в виде белого порошка.
Общая процедура для синтеза
A14
1-я партия:
К смеси соединения А13 (100 мг, 0,359 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (5 мл) добавили Br2 (57 мл, 0,36 мл, 1 экв.), смесь перемешивали при 15°C в течение 17 часов с получением коричневого раствора. ЖХ/МС неочищенного вещества (время удерживания: 0,977 мин) показала, что реакция не завершилась, затем к указанной выше смеси добавили дополнительно Br2 (104 мг), полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 24 часов с получением коричневого раствора. ТСХ (ПЭ/EtOAc = 3/1) показала, что реакция завершилась.
2-я партия:
К раствору А13 (410 мг, 1,47 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили Br2 (236 мг, 1,47 мл), смесь перемешивали при 15°C в течение 17 часов с получением коричневого раствора. ТСХ (планшет 1, ПЭ/EtOAc = 3/1) показала, что реакция не завершилась, затем к указанной выше смеси добавили Br2 (500 мг), смесь перемешивали при 30°C в течение 1 часа, ТСХ (планшет 2, ПЭ/EtOAc = 3/1) показала, что реакция завершилась.
Смесь двух объединенных партий вылили в ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл x3), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, остаток очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = от 10/1 до 2/1) с получением 450 мг (выход: 86%) A14 в виде белого порошка.
Общая процедура для синтеза
A15
К раствору соединения А14 (450 мг, 1,26 ммоль), Е1 (1,37 г, 3,78 ммоль) и LiCl (53 мг, 1,3 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавили Pd(dppf)Cl2 (184 мг, 0,252 ммоль), смесь продували N2 три раза и перемешивали при 100°C в течение 17 часов с получением коричневой суспензии. ЖХ/МС неочищенного вещества (время удерживания: 1,233 минуты) и ТСХ (ПЭ/EtOAc = 3/1) показали, что реакция завершилась, затем смесь обработали водным раствором HCl (10 мл, 1 М) с получением коричневой суспензии, ТСХ (ПЭ/EtOAc = 3/1) и ЖХ/МС показали, что реакция завершилась. Значение pH смеси довели до 8 добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3, экстрагировали EtOAc (30 мл x 3), объединенные экстракты промывали рассолом (50 мл), высушивали над безводным Na2SO3, отфильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = 10/1) с получением 100 мг (выход: 26%) соединения А15 в виде желтого порошка.
Общая процедура для синтеза
A16
К раствору А15 (100 мг, 0,327 ммоль) в EtOAc (3 мл) добавили NaOH (26 мг, 0,65 мл) в H2O (1 мл), смесь перемешивали при 15°C в течение 3 часов с получением желтого порошка. ТСХ (EtOAc) показала, что реакция завершилась. Значение pH смеси довели до 5, смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, остаток высушивали в вакууме. Затем неочищенное соединение обработали водным раствором NaOH (1M, 20 мл) для очистки от соли Na, затем экстрагировали EtOAc (10 мл x 2) для удаления примесей, значение pH водной фазы довели до 5 добавлением водного раствора HCl (3M), экстрагировали ДХМ (30 мл х 3), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением 60 мг (выход: 63%) A16 в виде белого порошка.
Общая процедура для синтеза
3
К раствору соединения А16 (60 мг, 0,21 ммоль), В1-1 (61 мг, 0,21 ммоль) и ТЭА (104 мг, 1,03 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили HATU (156 мг, 0,411 мл), смесь перемешивали при 15°C в течение 17 часов с получением суспензии. ЖХ/МС и ВЭЖХ неочищенного продукта показали, что реакция прошла успешно. Смесь отфильтровали, осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (2 мл) с получением продукта (около: 60 мг, протонный ЯМР: содержащего ДМФА (7%). Продукт лиофилизировали с получением 36 мг (выход: 31%) соединения 3 в виде белого порошка.
Схема 5 - общий синтез для соединения 6
Общая процедура для синтеза
A17
Смесь A4 (10,0 г, 38,0 ммоль) и Cs2CO3 (24,8 г, 76,3 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли E2 (9,38 г, 76,3 ммоль, 7,2 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов с получением коричневой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь распределили между EtOAc (200 мл) и H2O (200 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (200 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (500 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения А17 (10,50 г, выход: 90,5%) в виде коричневого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A18
К раствору соединения А17 (10,5 г, 34,5 ммоль) в MeCN (100 мл) добавили раствор CAN (56,7 г, 104 ммоль) в H2O (100 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов с получением коричневого раствора. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. К смеси добавили EtOAc (500 мл) и насыщенный раствор NaHCO3 (500 мл). Смесь отфильтровали. Фильтрат разделили. Водную фазу экстрагировали EtOAc (500 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (800 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили с помощью системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = от 1/0 до 4/1) с получением соединения А18 (2,40 г, выход: 22,2%, ЖХ/МС: 63,2%) в виде темно-желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A19
К смеси соединения А18 (1,00 г, 5,04 ммоль) и Cs2CO3 (3,29 г, 10,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавили D1-2 (944 мг, 6,05 ммоль, 0,48 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 4 часов с получением коричневой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь охладили до комнатной температуры. Смесь распределили между EtOAc (30 мл) и H2O (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (80 мл х 3), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили при помощи системы Combi flash (элюент: ПЭ/EtOAc = 3/1) с получением соединения А19 (300 мг, выход: 26,4%, более полярного) и А19-1 (450 мг, выход: 39,4%, менее полярного) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A20
К смеси соединения А19 (300 мг, 1,33 ммоль) в EtOH (8 мл) и H2O (4 мл) добавили NaOH (159 мг, 3,98 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. ЖХ/МС показала, что соединение 2 осталось. Смесь перемешивали в течение еще 1 часа с получением желтого раствора. ТСХ (элюент: EtOAc) показала, что реакция завершилась. Большую часть этанола удалили при пониженном давлении. Водный раствор разбавили H2O (5 мл) и довели до рН = 3-4 с использованием HCl (2 M, водный), затем экстрагировали при помощи ДХМ (10 мл x 3). Органический экстракт высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением А20 (230 мг, выход: 87,5%) в виде желтого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
6
К раствору А20 (240 мг, 1,21 ммоль) и В1-1 (300 мг, 1,01 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавили HATU (575 мг, 1,51 ммоль) и ТЭА (306 мг, 3,03 ммоль, 0,42 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 17 часов. ЖХ/МС показала, что реакция не завершилась. Смесь нагрели до 60°С и перемешивали еще в течение 3 часов. ЖХ/МС показала, что реакция не завершилась. Смесь перемешивали при 60°C в течение еще 17 часов с образованием коричневой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь распределили между EtOAc (20 мл) и H2O (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (50 мл х 3), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили при помощи системы Combi flash (элюент: ПЭ/EtOAc = от 1/1 до 7/3) и лиофилизировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очистили препаративной ТСХ (элюент: ПЭ/EtOAc = 1/9) с получением 50 мг продукта, который по-прежнему содержал примесь из ЖХ/МС. Н-ЯМР показал, что продукт был чистым. Затем образец дополнительно очистили препаративной ВЭЖХ (0,05% NH4HCO3). Большую часть ацетонитрила удалили лиофилизацией с получением соединения 6 (25,4 мг, выход: 5,3%, ЖХ/МС: 100%) в виде белого порошка.
Схема 6 - Общий синтез для соединения 15
Общая процедура для синтеза
A21
К смеси A4 (25 г, 95,3 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли Cs2CO3 (77,7 г, 238 ммоль), E3 (25 г, 185 ммоль, 18,8 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 17 часов с получением коричневой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция не завершилась, и к указанной выше смеси добавили еще 10 г E3, смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов. ЖХ/МС (время удерживания = 1,622 минуты) показала, что реакция завершилась. Смесь отфильтровали, осадок на фильтре промывали EtOAc (500 мл), фильтрат промывали водой (400 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (150 мл x 2), объединенные экстракты промывали водой (500 мл х 3), рассолом (500 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением А21 (18 г, 40,9 ммоль) в виде коричневого маслянистого вещества. Неочищенный продукт использовали для следующего этапа без очистки.
Общая процедура для синтеза
A22
К смеси соединения А21 (18 г, 56,9 ммоль) в MeCN (150 мл) добавили CAN (93,6 г, 170 ммоль, 85,1 мл) в H2O (150 мл) при температуре 0-5°С. Смесь перемешивали при 25°C в течение 17 часов с получением коричневой смеси. ЖХ/МС (время удерживания = 1,244 минуты) показала, что реакция завершилась. Смесь разделили между EtOAc (300 мл) и водой (300 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (150 мл х 2), объединенные экстракты промывали насыщенным NaHCO3 (500 мл х 3), рассолом (500 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/ЭА = от 10:1 до 2:1) с получением А22 (1,4 г, неочищенного) в виде коричневого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A23
К раствору соединения А22 (1,2 г, 5,71 ммоль), D1-1 (1,46 г, 8,56 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавили Cs2CO3 (3,72 г, 11,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 20°C в течение 17 часов с получением желтой суспензии. ЖХ/МС (время удерживания = 1,526 минуты) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь распределили между EtOAc (300 мл) и H2O (500 мл). Отделенную водную фазу экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (200 мл х 2), рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi flash (петролейный эфир/этилацетат = от 1/0 до 3/1) с получением 310 мг (выход: 19,4%, чистота: 90%, более полярного) А23 в виде коричневого маслянистого вещества и 450 мг (выход: 29,8%, чистота: 99,7%, менее полярного) А23-1 в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A24
К раствору соединения А23 (310 мг, 1,23 ммоль) в MeOH (3 мл) добавили раствор NaOH (147 мг, 3,69 ммоль) в H2O (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов с получением желтого раствора. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь довели до pH = 5 добавлением водного раствора HCl (1 M). Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Органические слои промывали рассолом (60 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 300 мг (неочищенного) А24 в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A25
К раствору соединения А24 (150 мг, 0,669 ммоль), B1-1 (199 мг, 0,669 ммоль) в пиридине (3 мл) добавили EDCI (192 мг, 1,00 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 20°C в течение 17 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС (время удерживания = 1,459 минуты) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь распределили между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (60 мл х 3). Объединенные экстракты промывали 0,5 M водным раствором NaOH (70 мл), H2O (70 мл), 0,5 M водным раствором HCl (70 мл), H2O (70 мл), рассолом (60 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 170 мг (выход: 50,5%) А25 в виде желтого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
15
К раствору соединения А25 (170 мг, 0,338 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили раствор NMO (N-Оксид N-метилморфолина) (79 мг, 0,675 ммоль), OsO4 (26 мг, 0,101 ммоль) в H2O (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 17 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. К реакционной смеси добавили раствор Na2SO3 (400 мл) в H2O (4 мл) и перемешивали при 25°C в течение 20 минут. После фильтрации фильтрат распределили между EtOAc (100 мл) и H2O (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали H2O (40 мл х 2), рассолом (40 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. После очистки препаративной ВЭЖХ (0,01% NH4HCO3) элюент лиофилизировали с получением 47,9 мг (выход: 26,4%, чистота: 100%) соединения 15 в виде белого порошка.
Схема 7 - Общий синтез для соединения 17 и 19
Общая процедура для синтеза
A26
К раствору А6 (0,4 г, 1,68 ммоль, 1 экв.) в CH3CN (20 мл) добавили Cs2CO3 (821 мг, 2,52 ммоль, 1,5 экв.) и D1-4 (186 мг, 2,02 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов с получением желтой суспензии. ЖХ/МС и ТСХ (ПЭ/EtOAc = 1/1) показали, что реакция завершилась. Реакционную смесь погасили добавлением H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл x 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/EtOAc = 1/1) с получением соединения А26 (184 мг, выход 37,2%) в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A27
К раствору А26 (184 мг, 0,625 ммоль, 1 экв.) в MeOH (12 мл) и H2O (2 мл) добавили NaOH (75 мг, 1,88 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, затем разбавили H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл). Водные слои довели до pH = 4 добавлением 0,5 М HCl (5 мл), затем выпаривали при пониженном давлении с получением A27 (300 мг, неочищенного, содержит много соли NaCl) в виде белого твердого вещества. Продукт использовали для следующего этапа напрямую без дополнительной очистки.
Общая процедура для синтеза
19
К раствору соединения В1-1 (160 мг, 0,538 ммоль, 1 экв.) в пиридине (3 мл) добавили А27 (158 мг, 0,592 ммоль, 1,1 экв.) и EDCI (155 мг, 0,807 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась и образовался желаемый продукт. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавили H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, ПЭ/EtOAc = 0/1) с получением соединения 19 (185 мг, выход 63%) в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
17
К раствору 19 (185 мг, 0,339 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) добавили NaBH4 (25,7 мг, 0,678 мл, 2 экв.) одной порцией, полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа с получением бесцветного раствора. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь погасили добавлением H2O (1 мл) и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Затем остаток разбавили H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворили в CH3CN (2 мл) и H2O (5 мл), затем лиофилизировали с получением продукта. H-ЯМР и ВЭЖХ показали, что продукт содержит примеси, затем неочищенный продукт дополнительно очистили препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge 150*255, подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммиака по объему)-ацетонитрил];B%: 40%-75%, 7 мин). Фракцию выпаривали и лиофилизировали с получением соединения 17 (89,9 мг, выход 48,4%, чистота 100%) в виде белого твердого вещества.
Схема 8 - Общий синтез для соединения 63
Общая процедура для синтеза
A28
Смесь D1-5 (2,55 г, 10,1 ммоль, 564 мкл, 1,20 экв.), A6 (2,00 г, 8,40 ммоль, 1,00 экв.) и Cs2CO3 (5,47 г, 16,80 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (17,0 мл) нагревали до 100°C в течение 12 часов. ЖХ/МС (A28: время удерживания = 1,24 мин) показала, что соединение A6 было полностью израсходовано и был обнаружен один основной пик с желаемым отношением массы к заряду. Смесь концентрировали и фильтрат концентрировали. Остаток очистили при помощи колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 3/1 до 1/1) (ТСХ: петролейный эфир / этилацетат = 1/1, A28: коэффициент удерживания = 0,35). Получили соединение А28 (1,8 г, 4,55 ммоль, выход 54,2%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A29
К раствору соединения A28 (1,80 г, 4,55 ммоль, 1 экв.) в MeOH (12,6 мл) добавили по капле раствор NaOH (364 мг, 9,11 ммоль, 2,0 экв.) в H2O (3,60 мл) при температуре 15~25°С. Смесь перемешивали при температуре 15~25°С в течение 12 часов. ТСХ (петролейный эфир / этилацетат = 1/1, A28: коэффициент удерживания = 0,35, A29: коэффициент удерживания = 0,01) показала, что соединение A28 израсходовано полностью. Смесь концентрировали. Значение pH остатка довели до 5 ~ 6 добавлением 4М HCl (15,0 мл). Реакционную смесь разбавили ДХМ и изопропиловым спиртом (3/1, 20 мл х 4). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали. Получили соединение А29 (1,39 г, 3,78 ммоль, выход 83,1%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A30
К раствору соединения А29 (200 мг, 544 мкмоль, 1 экв.) и соединения В1-1 (165 мг, 555 мкмоль, 1,02 экв.) в пиридине (5 об.) добавили EDCI (156 мг, 816 мкмоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15~25°С в течение 12 часов в атмосфере N2. ЖХ/МС (A30: время удерживания = 1,04 мин) показала, что соединение A29 было полностью израсходовано и был обнаружен один основной пик с желаемым отношением массы к заряду. Реакционную смесь выпаривали. Соединение A30 (200 мг, 309 мкмоль, выход 56,8%) получили в виде коричневого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
63
Раствор по формуле А30 (1,00 экв.) в HCl/MeOH (50 мл) перемешивали при температуре 15°C в течение 2 часов. ЖХ/МС показала, что соединение A30 было полностью израсходовано и был обнаружен один основной пик с желаемым отношением массы к заряду. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ (условия 0,1% HCl) (ВЭЖХ). Соединение 63 (168 мг, выход 92,4%, чистота 99,2%) получили в виде желтого твердого вещества.
Схема 9 - Общий синтез для соединения 23
Общая процедура для синтеза
A32
К смеси А31 (10 г, 63,7 ммоль, 1 экв.) в EtOH (150 мл) медленно добавляли SOCl2 (8,33 г, 70,0 ммоль, 5,08 мл, 1,1 экв.) при 20°С (комнатной температуре) и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 48 часов с получением бесцветного раствора. Реакцию не контролировали при помощи ТСХ или ЖХ/МС, поскольку это обычная реакция. Смесь непосредственно концентрировали, затем повторно упаривали со 100 мл толуола с получением A32 (12,4 г, неочищенного) в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A33
К смеси соединения A32 (12,4 г, 66,9 ммоль, 1 экв.) и K2CO3 (23,1 г, 167 ммоль, 2,5 экв.) в MeCN (120 мл) добавили D1-1 (28,5 г, 167 ммоль, 16,4 мл, 2,5 экв.) и полученную смесь нагревали до 60-70°C в течение 16 часов с получением белой смеси. ТСХ показала образование двух новых пятен. Смесь распределили между EtOAc (100 мл) и H2O (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Объединенный органический экстракт высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = от 1/0 до 4/1 и до 3/1) с получением А33 (9,5 г, выход: 62,4%) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A34
К раствору соединения А33 (2 г, 8,8 ммоль, 1 экв.) в MeOH (20 мл) добавили Pd/C (200 мг, чистота 10%) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували H2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов на кв. дюйм) при 15°C в течение 3 часов с получением черной суспензии. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали через целитовую прокладку и фильтрат концентрировали с получением соединения A34 (1,55 г, выход 88,8%, чистота 99,4%) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A35
К раствору А34 (200 мг, 1,01 ммоль, 1 экв.) в CH3CN (10 мл) добавили 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (353 мг, 1,52 ммоль, 1,5 экв.), K2CO3 (308 мг, 2,23 ммоль, 2,2 экв.) и Et3N (154 мг, 1,52 ммоль, 0,2 мл, 1,5 экв.). Полученную смесь нагревали до 90°C (на масляной бане) и перемешивали в течение 4 часов с получением желтой суспензии. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась, ТСХ (ПЭ:EtOAc = 3:1) показала, что осталась часть исходного материала, образовалось одно новое пятно. Реакционную смесь погасили добавлением H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир:EtOAc = 3:1) с получением соединения А35 (110 мг, выход 38,9%) в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A36
К раствору А35 (110 мг, 0,394 ммоль, 1 экв.) в MeOH (8 мл) и H2O (2 мл) добавили NaOH (78,8 мг, 1,97 ммоль, 5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов с получением бесцветного раствора. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь довели до pH ~ 4 добавлением 0,5 М HCl (30 мл) и перемешивали в течение 30 минут, затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения A36 (121 мг, неочищенного) в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
23
К раствору соединения В1-1 (95 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) и А36 (88,3 мг, 0,35 ммоль, 1,1 экв.) в пиридине (2 мл) добавили EDCI (92 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов с получением желтой суспензии. ЖХ/МС показала, что большая часть исходного материала была израсходована и образовался желаемый продукт. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, затем разбавили H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили колоночной хроматографией (SiO2, ПЭ:EtOAc = 1:1) с получением продукта, который растворили в CH3CN (2 мл) и H2O (3 мл) и лиофилизировали с получением соединения 23 (56,5 мг, выход 33,3%, 100% чистота) в виде белого порошка.
Схема 10 - Общий синтез для соединения 34
Общая процедура для синтеза
A37
К смеси соединения А32 (5,45 г, 29,4 ммоль, 1 экв.) и 3,4-дигидро-2H-пирана (7,43 г, 88,3 ммоль, 8,07 мл, 3 экв.) в ТГФ (40 мл) добавили п-толуолсульфоновую кислоту (507 мг, 2,94 ммоль, 0,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов с получением желтого раствора. ТСХ (ПЭ/EtOAc = 3/1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь погасили H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл x 2). Органический слой промывали рассолом (20 мл х 3), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, ПЭ/EtOAc = 3:1) с получением 7,01 г (выход: 88,4%) А37 в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A38
К раствору соединения А37 (7,01 г, 26,0 ммоль, 1 экв.) в MeOH (70 мл) добавили влажный Pd/C (1,5 г, чистота 10%, 50% в воде) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували H2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов на кв. дюйм) при 25°C в течение 16 часов с получением черной суспензии. ТСХ (ПЭ/EtOAc = 2/1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали через целитовую прокладку и фильтрат выпаривали с получением 5,84 г (выход: 93,7%) А38 в виде пурпурного маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A39
К смеси A38 (4,20 г, 17,6 ммоль, 1 экв.) в дихлорэтане (25 мл) добавили тетрагидропиран-4-карбальдегид (2,20 г, 19,3 ммоль, 1,1 экв.), NaBH(OAc)3 (9,30 г, 43,9 ммоль, 2,5 экв.) и уксусную кислоту (1,05 г, 17,6 ммоль, 1,0 мл, 1 экв.). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 часов с получением пурпурной суспензии. ТСХ (ПЭ/EtOAc = 2/1) показала, что реакция завершилась. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением 5,53 г (неочищенного) А39 в виде пурпурного смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A40
К раствору А39 (5,53 г, 16,4 ммоль, 1 экв.) в MeOH (50 мл) добавили полиформальдегид (2,46 г, 16,39 ммоль), HOAc (984 мг, 16,4 ммоль, 937 мкл, 1 экв.) и NaBH3CN (1,03 г, 16,4 ммоль, 1 экв.). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 72 часов с получением светло-красного раствора. ТСХ (ПЭ/EtOAc = 1/1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворили в EtOAc (50 мл). К раствору добавили насыщенный Na2CO3 (40 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (15 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 5,38 г (неочищенного) А40 в виде коричневого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A41
К раствору соединения А40 (5,38 г, 15,3 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (90 мл) добавили ТФУК (46,2 г, 405 ммоль, 30 мл, 26,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов с получением коричневой смеси. ТСХ (ПЭ/EtOAc = 1/1) показала, что по-прежнему остается небольшое количество исходного материала. ЖХ/МС (время удерживания = 0,665 минуты) показала наличие 83% желаемого соединения МС. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворили в EtOAc (50 мл). К раствору добавили насыщенный Na2CO3 (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (20 мл х 3), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = 1/1) с получением 1,98 г (выход: 48,4%) А41 в виде коричневого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A42
К раствору A41 (520 мг, 1,95 ммоль, 1 экв.) и D1-1 (827 мг, 4,86 ммоль, 475 мкл, 2,5 экв.) в MeCN (10 мл) добавили K2CO3 (672 мг, 4,86 ммоль, 2,5 экв.) при 25°C, затем смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов с получением не чисто-белой суспензии. ТСХ (ПЭ/EtOAc = 1/1) показала два новых пятна. ЖХ/МС (время удерживания = 0,711 минуты) показала, что реакция завершилась. Смесь выпаривали в вакууме и остаток погасили водой (30 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали в вакууме с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = от 3/1 до 2/1 до 1/1) с получением 280 мг (выход: 46,5%) А42 в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A43
К раствору А42 (280 мг, 0,905 ммоль, 1 экв.) в MeOH (4 мл) добавили NaOH (3 М, 603 мкл, 2 экв.) в H2O (0,6 мл), смесь перемешивали при 20°C в течение 18 часов с получением бесцветной смеси. ТСХ (ПЭ/EtOAc = 1/1) показала новое пятно. ЖХ/МС (время удерживания = 0,518 минуты) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток погасили добавлением H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Затем к этой водной фазе добавляли 2 Н хлористоводородной кислоты для доведения pH до 1 водным раствором HCl. Водную фазу экстрагировали ДХМ (10 мл х 8). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 3), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали в вакууме с получением 90 мг (неочищенного) А43 в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС показала чистоту 81%. Водная фаза все еще содержала продукт ЖХ/МС. Затем к водной фазе добавили толуол (10 мл х 5). Водную фазу выпаривали при пониженном давлении с получением 130 мг (неочищенного, содержащего соль NaCl) А43 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС показала 98% желаемого значения МС.
Общая процедура для синтеза
34
К раствору А43 (130 мг, 0,457 ммоль, 3 экв.) и В1-1 (45 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в пиридине (1,5 мл) добавили EDCI (44 мг, 0,23 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 часов с получением желтой смеси. TLC (EtOAc) показала наличие нового пятна. ЖХ/МС показала наличие 4,9% МС желаемого соединения. Смесь перемешивали при 20°С в течение еще 8 часов. Затем добавили дополнительный EDCI (44 мг, 0,23 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 48 часов. ЖХ/МС (время удерживания = 0,773 минуты) показала наличие 7,2% МС желаемого соединения. Смесь распределили между ДХМ (50 мл) и водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл х 3). Объединенные экстракты промывали насыщенным рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи препаративной ТСХ (ПЭ/EtOAc = 1/1) / (ДХМ/метанол = 10/1) = 1/1] с получением соединения 34 (3,7 мг, выход: 4,2%, чистота: 97,5%) в виде белого порошка.
Схема 11 - Общий синтез для соединения 35
Общая процедура для синтеза
B3
Суспензию Na (2,66 г, 116 ммоль, 3 экв.) в MeOH (40 мл) перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Затем к указанной выше смеси добавили B2 (10 г, 38,6 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 17 часов с получением желтой суспензии. ТСХ показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Смесь охладили до комнатной температуры. Смесь довели до рН 1-2 добавлением водного раствора HCl (4 М), экстрагировали EtOAc (200 мл х 2). Объединенный экстракт промывали рассолом (200 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4 и отфильтровали, затем выпаривали при пониженном давлении с получением соединения В3 (8,3 г, выход: 79%) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
B4
К раствору соединения В3 (7,1 г, 26,2 ммоль, 1 экв.) и дифенилметанимин (5,7 г, 31,4 ммоль, 1,2 экв.) в толуоле (150 мл) добавили Pd2(dba)3 (599 мг, 0,655 ммоль, 0,025 экв.), BINAP (1,22 г, 1,96 ммоль, 0,075 экв.) и трет-бутоксид натрия (3,52 г, 36,7 ммоль, 1,4 экв.) в атмосфере N2. Полученную смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 12 часов с получением красного раствора. ТСХ показала, что образовался желаемый продукт. Реакционную смесь погасили добавлением H2O (150 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл x 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили колоночной хроматографией (SiO2, ПЭ/EtOAc = 20:1) с получением 6 г неочищенного продукта, который измельчили с ПЭ/EtOAc = 40 мл/2 мл с получением 4,65 г соединения В4 в виде светло-желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
B5
Раствор В4 (5,4 г, 14,5 ммоль, 1 экв.) в HCl/MeOH (4 М) (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 30 минут с получением белой суспензии. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Затем реакционную смесь разбавили H2O (50 мл) и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 до рН = ~9, экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили колоночной хроматографией (SiO2, ПЭ/EtOAc = 3/1) с получением В5 (2,5 г, выход: 83%) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
B6
Смесь 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (1,83 г, 12,7 ммоль, 1,05 экв.) и диэтоксиметоксиэтана (1,97 г, 13,3 ммоль, 1,1 экв.) нагрели до 50°C и перемешивали в течение 1,5 часов. Затем к смеси добавили раствор В5 (2,5 г, 12,1 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа с получением желтой суспензии. Смесь охладили до комнатной температуры и добавили этанол (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Наблюдали появление белого порошка. Смесь отфильтровали. Осадок на фильтре промывали EtOH (20 мл) и высушивали в высоком вакууме с получением 1,3 г в виде белого твердого вещества. Однако ЖХ/МС и H-ЯМР показали, что полученное соединение не является желаемым продуктом. Фильтрат экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили с помощью капиллярной кварцевой колонки (ПЭ/EtOAc = 3/1) с получением соединения B6 (550 мг, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. H-ЯМР показал смесь желаемого продукта и B5.
Общая процедура для синтеза
B7
Раствор соединения B6 (550 мг, 1,00 ммоль, 1 экв.) в теплоносителе Dowtherm A (4 мл) нагрели до 210°C и перемешивали в течение 1 часа в атмосфере N2 с получением коричневого раствора. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили добавлением H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили колоночной хроматографией (SiO2, ДХМ:метанол = 10:1) с получением соединения В7 (30 мг, выход: 11%, чистота: 98%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
B8
К раствору В7 (30 мг, 0,116 ммоль, 1 экв.) и 1,2-дифтор-4-нитробензола (18,4 мг, 0,116 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (1 мл) добавили Cs2CO3 (56,6 мг, 0,174 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь нагрели до 40°C и перемешивали в течение 2 часов с получением красного раствора. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь погасили добавлением H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи препаративной ТСХ (ПЭ:EtOAc = 1:1) с получением соединения В8 (30 мг, выход: 65%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
B1-2
К раствору В8 (30 мг, 0,075 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) добавили Pd/C (влажный) в 50% воды (20 мг, чистота 10%) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продули H2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов на кв. дюйм) при 20°C в течение 12 часов с получением черной суспензии. ЖХ/МС и ТСХ показали, что часть исходного материала остается и образовалось одно новое пятно. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очистили при помощи препаративной ТСХ (ПЭ:EtOAc = 1:1) с получением В1-2 (20 мг, выход: 72%, чистота: 100%) в виде не чисто-белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A44
К суспензии А18 (1,43 г, 7,21 ммоль, 1 экв.), K2CO3 (2,49 г, 18 ммоль, 2,5 экв.) в MeCN (143 мл) добавили D1-1 (3,07 г, 18 ммоль, 2,5 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов с получением желтой суспензии. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь обработали после объединения с пилотной реакционной смесью из 100 мг A18. Реакционную смесь распределили между EtOAc (200 мл) и H2O (200 мл). Органический слой промывали рассолом (200 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением черного маслянистого вещества. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi flash (EtOAc:ПЭ = от 0:1 до 1:4) с получением А44 (0,8 г, выход: 43%, чистота: 95%) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A45
К раствору А44 (0,8 г, 3,33 ммоль, 1 экв.) в MeOH (10 мл) добавили NaOH (400 мг, 9,99 ммоль, 3 экв.) в H2O (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1,5 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что исходный материал был израсходован полностью. рН реакционной смеси довели до значения 4 и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органический слой промывали рассолом (150 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением А45 (710 мг, неочищенного) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
35
К раствору соединения В1-2 (20 мг, 1 экв.) и А45 (17,3 мг, 0,081 ммоль, 1,5 экв.) в пиридине (0,5 мл) добавили EDCI (15,6 мг, 0,081 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge 150 * 50*10 мкм, подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммиака по объему)- ACN]; B%: 55%-85%, 7,8 минуты), затем выпаривали и лиофилизировали с получением соединения 35 (11,8 мг, выход: 38%, чистота: 100%) в виде белого порошка.
Схема 12 - Общий путь синтеза для соединения 44
Общая процедура для синтеза
A46
Смесь D1-6 (831,50 мг, 5,04 ммоль, 1,20 экв.), A6 (1,00 г, 4,20 ммоль, 1,00 экв.) и Cs2CO3 (2,74 г, 8,40 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (8,5 мл) нагрели до 80°C в течение 12 часов. ТСХ (петролейный эфир / этилацетат = 1/1, A6: коэффициент удерживания = 0,42, A46: коэффициент удерживания = 0,36) показала, что соединение A6 израсходовано. Смесь выпаривали и фильтрат выпаривали. Остаток очистили при помощи колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир /этилацетат = от 3/1 до 1/1) (ТСХ: петролейный эфир / этилацетат = 1/1, A46: коэффициент удерживания = 0,36). Получили соединение А46 (0,82 г, 2,54 ммоль, выход 60,60%) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A47
К раствору соединения A46 (0,82 г, 2,54 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (5,7 мл) добавили по капле раствор NaOH (305 мг, 7,63 ммоль, 3,00 экв.) в H2O (1,64 мл) при 15~25°С. Смесь перемешивали при 15~25°С в течение 5 часов. ТСХ (петролейный эфир / этилацетат = 1/1, A46: коэффициент удерживания = 0,34, A47: коэффициент удерживания = 0,01) показала, что соединение A46 израсходовано полностью. Смесь выпаривали. Значение pH остатка довели до 5 ~ 6 добавлением 4М HCl (15,0 мл). Смесь экстрагировали раствором ДХМ и изопропилового спирта (3/1, 20 мл х 4). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали. Получили соединение А47 (0,68 г, 2,31 ммоль, выход 90,83%) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
44
К раствору А47 (0,15 г, 510 мкмоль, 1,00 экв.) в пиридине (5 мл) добавили EDCI (147 мг, 765 мкмоль, 1,50 экв.) и перемешивали в течение 15 минут. Затем в смесь добавили В1-1 (155 мг, 520 мкмоль, 1,02 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. ЖХ/МС (44: время удерживания = 0,84 мин) показала, что соединение A47 было полностью израсходовано, и был обнаружен один основной пик с желаемым отношением массы к заряду. ВЭЖХ (ET24988-44-P1A, соединение 44: время удерживания = 2,55 мин) показала, что обнаружен один основной пик. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ (условия 0,1% HCl). Соединение 44 (0,08 г, 134 мкмоль, выход 26,3%, чистота 96,2%) получили в виде желтого твердого вещества.
Схема 13 - Общий синтез для соединения 120
Общая процедура для синтеза
D1-8
К суспензии Mg (67,1 г, 2,76 моль, 10 экв.) и I2 (701 мг, 2,76 ммоль, 0,01 экв.) в ТГФ (350 мл) медленно добавили 1,2-дибромэтан (259 г, 1,38 моль, 5,0 экв.) в ТГФ (1 л) медленно с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру в диапазоне 40-55°C. После добавления по каплям добавили раствор D1-7 (50 г, 276 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (375 мл). Реакционную смесь выдерживали при температуре 40-55°С в течение 16 часов. ТСХ (петролейный эфир / этилацетат = 2/1, D1-8: коэффициент удерживания = 0,27) показала, что соединение D1-7 израсходовано полностью и образовалось много новых пятен. Реакцию погасили медленным добавлением насыщенного раствора NH4Cl (3 л) при 0°С. Смесь экстрагировали и водную фазу экстрагировали ДХМ / i-PrOH (об./об. = 10/1, 2,5 л и 1 л). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали. Остаток очистили при помощи колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 3/1). D1-8 (14 г, 137 ммоль, выход 49,6%) получили в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Общая процедура для синтеза
D1-9
К раствору соединения D1-8 (7 г, 68,5 ммоль, 1,0 экв.) и ТЭА (20,8 г, 206 ммоль, 3,0 экв.) в ДХМ (60 мл) добавили MsCl (15,7 г, 137,1 ммоль, 2,0 экв.) медленно каплями при 0°C в течение 0,5 часа. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 25°С. ТСХ (петролейный эфир / этилацетат = 2/1, ФМА, D1-8: коэффициент удерживания = 0,27) показала, что соединение D1-8 израсходовано полностью. Реакционную смесь погасили добавлением водного раствора NH4Cl (5 мл), экстрагировали CH2Cl2 (30 мл, 15 мл). Органические слои объединили и высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали. Остаток очистили при помощи колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир / этилацетат = от 20/1 до 1/1). D1-9 (11,5 г, неочищенный) получили в виде красного маслянистого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Общая процедура для синтеза
A48
К раствору D1-9 (21,3 г, 89,43 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (87,42 г, 268,30 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (150 мл) добавили А6 (20,95 г, 116,26 ммоль, 1,3 экв.) при 15°С. Смесь перемешивали при 40°С в течение 3 часов. ТСХ (петролейный эфир / этилацетат = 1/1, A47: коэффициент удерживания = 0,3) показала, что соединение D1-9 израсходовано полностью. В реакционную смесь добавили воду (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл). Остаток очистили при помощи колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир / этилацетат = от 20/1 до 3/1). А48 (15,2 г, неочищенный) получили в виде красного маслянистого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Общая процедура для синтеза
A49
К раствору А48 (15,5 г, 48,1 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (30 мл) и H2O (30 мл) добавили LiOH·H2O (6,05 г, 144 ммоль, 3 экв.) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 3 часов. ТСХ (петролейный эфир / этилацетат = 1/1, A47: коэффициент удерживания = 0,3) показала, что соединение A47 израсходовано полностью. Реакционную смесь выпаривали для удаления метанола. Значение pH довели 2~3 добавлением раствора HCl (1 M, 18 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (100 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4. Смесь выпаривали и фильтрат выпаривали с получением продукта. А49 (14 г, 47,6 ммоль, выход 98,9%) получили в виде светло-красного твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Общая процедура для синтеза
120
К раствору А49 (200 мг, 679 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (2 мл) добавили В1-3 (243 мг, 815 мкмоль, 1,2 экв.) и диизопропилэтиламин (175 мг, 1,36 ммоль, 2,0 экв.) при 25°С. К смеси добавили T3P (648 мг, 1,02 ммоль, чистота 50% в растворе EtOAc, 1,5 экв.) при 15°C. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. ЖХ/МС (120: время удерживания = 1,01 мин) показала, что обнаружено 12,9% соединения 120. Смесь промывали водой (2 мл). Органическую фазу выпаривали с получением остатка. Остаток очистили при помощи препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 мм*10 мкм, подвижная фаза: [вода (10 мМ NH4HCO3) -ACN]; B%: 30%-50%, 8 минут). Соединение 120 (40 мг, 68,7 мкмоль, выход 10,1%, чистота 98,6%) получили в виде не чисто-белого твердого вещества.
Схема 14 - Общий синтеза для соединения 115
Общая процедура для синтеза
B10
Смесь B9 (500 мг, 2,24 ммоль, 1 экв.) и 3-фтор-4-нитрофенола (703 мг, 4,47 ммоль, 2 экв.) в хлорбензоле (10 мл) перемешивали при 131°C в течение 12 часов с получением не чисто-белой суспензии. ЖХ/МС (время удерживания = 1,045-1,107 минуты) показала наличие ~25% 545-1 и ~75% желаемого значения МС. Реакционную смесь отфильтровали, осадок фильтрата промывали толуолом (10 мл) и высушивали в вакууме с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение подщелачивали 10% водным раствором NaOH и суспензию перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь отфильтровали, осадок на фильтре высушивали в высоком вакууме с получением соединения B10 (300 мг, выход 37,6%, чистота 96,5%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
B1-4
К смеси В10 (300 мг, 0,871 ммоль, 1 экв.) и NH4Cl (466 мг, 8,71 ммоль, 10 экв.) в EtOH (10 мл) добавили Zn (570 мг, 8,71 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 часов с получением черной смеси. ЖХ/МС (время удерживания = 0,997 минуты) показала, что реакция завершилась. Смесь отфильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением соединения В1-4 (270 мг, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали для следующего этапа без дополнительной очистки.
Общая процедура для синтеза
115
К раствору соединения А49 (1,00 экв.) и В1-4 (1,02 экв.) в пиридине (5 об.) добавили EDCI (1,50 экв.) при 15~25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 15~25°С в течение 12 часов в атмосфере N2. ЖХ/МС показала, что соединение A49 было полностью израсходовано, и был обнаружен один основной пик с желаемым отношением массы к заряду. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очистили при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. Соединение 115 (128 мг, выход 60,7%, чистота 95,6%) получили в виде белого твердого вещества.
Схема 15 - Общий синтез для соединения 53
Общая процедура для синтеза
A50
Смесь соединения А6 (3,00 г, 12,6 ммоль, 1,00 экв.), D1-10 (2,78 г, 15,1 ммоль, 1,74 мл, 1,20 экв.) и Cs2CO3 (8,21 г, 25,2 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (45 мл) нагревали до 30°C в течение 60 часов. ЖХ/МС (A49: время удерживания = 1,16 мин) показала, что соединение A6 было полностью израсходовано и было обнаружено желаемое значение МС. Смесь отфильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очистили при помощи колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир /этилацетат = от 3/1 до 1/1) (ТСХ: петролейный эфир / этилацетат = 1/1, A49: коэффициент удерживания = 0,50). Получили соединение А50 (2,5 г, 8,50 ммоль, выход 67,4%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A51
К раствору А49 (2,5 г, 8,50 ммоль, 1 экв.) в MeOH (17,5 мл) и H2O (5 мл) добавили NaOH (1,02 г, 25,5 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 4 часов. ТСХ (петролейный эфир / этилацетат = 3/1, A49: коэффициент удерживания = 0,30, A50: коэффициент удерживания = 0,00) показала, что А49 израсходован полностью и было обнаружено одно крупное новое пятно с большей полярностью. К реакционной смеси добавили этилацетат (20 мл) и H2O (10 мл) и перемешивали при 15~25°C в течение 10 минут. Смесь разделили. Значение pH водного слоя довели до 5~6 добавлением 4М HCl (10,0 мл). Смесь экстрагировали раствором ДХМ и изопропилового спирта (3/1, 30 мл х 4). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали. Получили соединение А51 (2 г, 7,51 ммоль, выход 88,4%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
B12
К раствору В11 (1 г, 4,87 ммоль, 1 экв.) и 1,2-дифтор-4-нитробензола (1,55 г, 9,75 ммоль, 1,08 мл, 2 экв.) в ДМСО (10 мл) добавили Cs2CO3 (3,18 г, 9,75 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов с получением коричневой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь оставили остыть до 20°С, разбавили EtOAc (100 мл), промывали водой (50 мл х 3) и рассолом (80 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очистили флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка для отгона легких фракций SepaFlash® Silica Flash, элюент 10% ~ 50% ~ 100% градиент этилацетата / петролейного эфира при 30 мл/мин) с получением B12 (1 г, выход 59%, чистота 98,9%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
B1-5
К раствору соединения В12 (1 г, 2,90 ммоль, 1 экв.) в MeOH (20 мл) добавили Pd/C (200 мг, чистота 10%, 50% H2O) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в вакууме и два раза продули H2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов на кв. дюйм) при температуре 20°C в течение 12 часов с получением черной смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь отфильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением соединения В1-5 (560 мг, выход 61,3%) в виде не чисто-белого твердого вещества. Продукт использовали для следующего этапа без дополнительной очистки.
Общая процедура для синтеза
53
К раствору соединения А50 (1,00 экв.) и В1-5 (1,02 экв.) в пиридине (7 об.) добавили EDCI (1,50 экв.) при 15~25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 15~25°С в течение 12 часов в атмосфере N2. ЖХ/МС показала, что соединение A51 было полностью израсходовано и был обнаружен один основной пик с желаемым отношением массы к заряду. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очистили при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. Соединение 53 (199 мг, выход 61,7%, чистота 98,3%) получили в виде желтого твердого вещества.
Схема 16 - Общий путь синтеза для соединения 58
Общая процедура для синтеза
B13
К смеси В11 (500 мг, 2,44 ммоль, 1 экв.) и 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (756 мг, 4,87 ммоль, 2 экв.) в ДМСО (5 мл) добавили Cs2CO3 (1,59 г, 4,87 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов с получением черной смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь разбавили EtOAc (100 мл), промывали водой (30 мл х 3) и рассолом (30 мл), выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г, колонка для отгона легких фракций SepaFlash® Silica Flash, элюент 5% ~ 70% градиент этилацетата / петролейного эфира при 30 мл/мин) с получением B13 (190 мг, выход 22,4%, чистота 98%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
B1-6
К смеси В13 (190 мг, 558,28 мкмоль, 1 экв.) в MeOH (10 мл) добавили Pd/C (38 мг, чистота 10%, 50% H2O) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в вакууме и два раза продували H2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов на кв. дюйм) при 20°C в течение 12 часов с получением черной смеси. ЖХ/МС (время удерживания = 0,670 минуты) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением соединения В1-6 (150 мг, неочищенного) в виде желтого маслянистого вещества. Неочищенное соединение использовали для следующего этапа без дополнительной очистки.
Общая процедура для синтеза
58
К раствору соединения А51 (1,00 экв.) и В1-6 (1,02 экв.) в пиридине (7 об.) добавили EDCI (1,50 экв.) при 15~25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 15~25°С в течение 12 часов в атмосфере N2. ЖХ/МС показала, что соединение A51 было полностью израсходовано и был обнаружен один основной пик с желаемым отношением массы к заряду. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очистили при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. Соединение 58 (168 мг, выход 52,4%, чистота 98,2%) получили в виде белого твердого вещества.
Схема 17 - Общий синтез для соединения 176
Общая процедура для синтеза
A53
К этанолу (25 мл) добавили Na (339,38 мг, 14,76 ммоль, 349,88 мкл, 1,1 экв.), после исчезновения Na в указанную выше смесь добавили диэтилпропандиоат (3,01 г, 18,79 ммоль, 2,84 мл, 1,4 экв.) и смесь перемешивали при 100°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили раствор A52 (2,00 г, 13,42 ммоль, 1,50 мл, 1 экв.) в этаноле (10 мл) по каплям в течение 10 минут, затем смесь перемешивали в течение 17 часов. ТСХ показала, что было обнаружено одно крупное новое пятно с более низкой полярностью. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл * 2). Объединенные органические слои промывали HCl (1N) (25 мл * 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 0~20% градиент этилацетата/ петролейного эфира) с получением 2,6 г (выход: 84,87%) А53 в виде бесцветного маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A54
К раствору А53 (2,6 г, 11,39 ммоль, 1 экв.) в H2O (10 мл) и EtOH (10 мл) добавили KOH (2,56 г, 45,56 ммоль, 4 экв.) и смесь перемешивали при 15°С в течение 1,5 часов. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавили водой (20 мл) и довели рН до 3~5 добавлением HCl (1N), затем экстрагировали EtOAc (20 мл * 3). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaCl (20 мл * 3), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 1,7 г (выход: 86,69%) А54 в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A55
Раствор А54 (1,7 г, 9,87 ммоль, 1 экв.) в НМП (2 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 часов. ТСХ показала, что материал остается и было обнаружено одно крупное новое пятно с более низкой полярностью. Затем смесь нагревали до 120°C в течение 17 часов, и ТСХ показала, что материал все еще остается. Реакционную смесь разбавили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл * 2). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaCl (30 мл * 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 1,01 г (выход: 79,81%) А55 в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A56
К раствору А55 (1,01 г, 7,88 ммоль, 1 экв.) и 2,2-диметил-1,3-диозан-4,6-диона (1,25 г, 8,67 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (15 мл) добавили ДМАП (1,44 г, 11,82 ммоль, 1,5 экв.), после охлаждения смеси до 0°C добавили EDCI (2,11 г, 11,03 ммоль, 1,4 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 17 часов. ТСХ показала, что реакция завершилась и было обнаружено одно крупное новое пятно с более низкой полярностью. Смесь обработали 50 мл воды и экстрагировали EtOAc (50 мл x 2). Объединенный органический слой промывали 1N NaCl (20 мл х 2), высушивали над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением 1,9 г (выход: 94,82%) А56 в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A57
Раствор А56 (1,9 г, 7,47 ммоль, 1 экв.) в этаноле (40 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением 1,47 г (выход: 99,23%) А57 в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A58
Раствор NaNO2 (767,36 мг, 11,12 ммоль, 1,5 экв.) в H2O (12 мл) добавили по капле в раствор А57 (1,47 г, 7,41 ммоль, 1 экв.) в CH3COOH (4 мл) и H2O (12 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 часов и затем при 15°С в течение 2,5 часов. Затем в смесь добавили воду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 17 часов. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл * 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл * 2), рассолом (15 мл * 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 1,42 г (выход: 84,27%) А58 в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A59
К раствору соединения А58 (3,1 г, 13,64 ммоль, 1 экв.) в EtOH (50 мл) добавили влажный Pd/C (0,4 г) и концентрированный HCl (227,82 мг, 6,25 ммоль, 223,38 мкл). Суспензию дегазировали и 3 раза продули H2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов на кв. дюйм) при 40°C в течение 17 часов. ТСХ показала, что реакция завершилась. Суспензию отфильтровали через целитовую прокладку и прокладку промывали EtOH (10 мл х 3). Объединенные фильтраты выпаривали досуха с получением 3,3 г (выход: 96,87%, HCl) А59 в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A60
К раствору А59 (1,00 г, 4,00 ммоль, 1 экв., HCl) в ДХМ (5 мл) добавили ТЭА (1,22 г, 12,01 ммоль, 1,67 мл, 3 экв.) и затем 4,4,4-трифторбутаноилхлорид (1,29 г, 8,01 ммоль, 2 экв.) каплями при температуре 0°C. После добавления смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа с получением желтой смеси. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл * 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл * 2), NaCl (20 мл * 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 0~20% этилацетат/ петролейный эфир) с получением 0,32 г (выход: 23,69%) А60 в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A61
К раствору A60 (0,32 г, 948,62 мкмоль, 1 экв.) в ДХМ (10 мл) добавили PPh3 (497,62 мг, 1,90 ммоль, 2 экв.), I2 (481,53 мг, 1,90 ммоль, 382,17 мкл, 2 экв.) и ТЭА (383,96 мг, 3,79 ммоль, 528,15 мкл, 4 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 часов. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл * 3). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaCl (10 мл * 3), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (колонка для отгона легких фракций с силикагелем, элюент 0~20% градиента этилацетата/петролейного эфира) с получением 0,22 г (выход: 72,63%) А61 в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A62
К раствору соединения А61 (0,29 г, 908,18 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (8 мл) и H2O (2 мл) добавили LiOH⋅H2O (57,17 мг, 1,36 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при 20°C в течение 17 часов с получением желтой смеси. Затем смесь перемешивали при температуре 50°С в течение еще 6 часов. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Остаток разбавили водой (20 мл), затем лиофилизировали с получением 0,325 г (неочищенного) A62 в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
176
К раствору соединения А62 (0,15 г, неочищенного) в пиридине (2 мл) добавили В1-1 (153,11 мг, 514,99 мкмоль, 1 экв.) и EDCI (148,09 мг, 772,49 мкмоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 15°C в течение 17 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что было обнаружено 7% желаемого продукта. Реакционную смесь разбавили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл * 3). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaCl (10 мл * 3), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи препаративной ТСХ (ДХМ:MeOH = 20:1) с получением 5 мг (выход: 1,46%) соединения 176 в виде белого твердого вещества.
Схема 18 - Общий синтез для соединения 178
Общая процедура для синтеза
A64
К смеси А63 (2 г, 9,17 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (20 мл) добавили Cs2CO3 (7,47 г, 22,9 ммоль, 2,5 экв.) и 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонат (4,26 г, 18,3 ммоль, 2 экв.) при 0°C, смесь перемешивали при 15°C в течение 1 часа с получением смеси светлого цвета. ЖХ/МС показала, что наблюдается желаемый продукт. Смесь влили в ледяную воду (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл х 5), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = от 1/0 до 3/1) с получением соединения А63 (1,49 г, выход: 42,5%) в виде белого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A65
К смеси соединения А64 (1,49 г, 3,90 ммоль, 1 экв.) и D1-3 (1,00 г, 11,70 ммоль, 3 экв.) в H2O (2 мл) и толуоле (20 мл) добавили K3PO4 (2,07 г, 9,75 ммоль, 2,5 экв.), PCy3 (109 мг, 390 мкмоль, 126 мкл, 0,1 экв.) и Pd(OAc)2 (87,5 мг, 390 мкмоль, 0,1 экв.), и смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 5 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что наблюдается желаемый продукт. Смесь распределили между EtOAc (15 мл) и водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровали, выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = от 1/0 до 5/1 и до 3/1) с получением А65 (150 мг, выход: 11,2%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
A66
К смеси соединения А65 (150 мг, 437 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) и H2O (1 мл) добавили LiOH⋅H2O (36,6 мг, 874 мкмоль, 2 экв.) и смесь перемешивали при 15°C в течение 1 часа с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что реагент был израсходован. Смесь подкислили 1N HCl до рН = 4-5 и затем распределили между ДХМ (15 мл) и водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (10 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровали, выпаривали при пониженном давлении с получением А66 (70 мг, выход: 61,3%) в виде желтого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
178
К смеси соединения А66 (70 мг, 268 мкмоль, 1 экв.) и В1-1 (71,7 мг, 241 мкмоль, 0,9 экв.) в пиридине (2 мл) добавили EDCI (102 мг, 535 мкмоль, 2 экв.) и смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ (Waters Xbridge BEH C18 100 * 25 мм * 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммиака по объему)-ACN];B%: 45%-75%, 9,5 минуты) с получением соединения 178 (35,1 мг, выход 24,2%) в виде белого порошка.
Схема 19 - Общий синтез для соединения 179
Общая процедура для синтеза
A68
К суспензии А67 (4 г, 25,3 ммоль, 1 экв.) и 2,2,3-трифторэтил-трифтометансульфоната (6,46 г, 27,8 ммоль, 1,1 экв.) в ДМФА (30 мл) добавили Cs2CO3 (12,4 г, 37,9 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60-70°C в течение 16 часов с получением светло-желтой суспензии. ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь распределили между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой промывали рассолом (100 мл х 3), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением А68 (6,1 г, неочищенного) в виде белого порошка.
Общая процедура для синтеза
A69
К раствору соединения А68 (1 г, 4,16 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) добавили диизопропиламид лития (2 М, 2,29 мл, 1,1 экв.) при -78°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и добавили раствор I2 (1,16 г, 4,58 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут при -78°C, затем нагрели до 20°C и выдержали в течение 17 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что большая часть исходного материала по-прежнему остается. Смесь погасили водой (5 мл) и добавили 1N HCl (1 мл). Смесь распределили между EtOAc (80 мл) и H2O (80 мл). Органический слой промывали насыщенным рассолом (80 мл х 3), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi flash (ПЭ/EtOAc = от 1/0 до 10/1) с получением А69 (70 мг, выход: 4,6%) в виде желтого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A70
К раствору А69 (170 мг, 0,464 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (3 мл) добавили LiOH (22 мг, 0,928 ммоль, 2 экв.) в H2O (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1,5 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Добавили LiOH (20 мг). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 17 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Добавили LiOH (20 мг). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 5 часов с получением желтой смеси. ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь довели до рН = 4 добавлением 1N HCl при 0-10°С, экстрагировали ДХМ (30 мл х 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением А70 (130 мг, выход: 79,5%) в виде желтого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
C3
К смеси А70 (120 мг, 0,341 ммоль, 1 экв.) и В1-1 (101 мг, 0,341 ммоль, 1 экв.) в пиридине (2 мл) добавили EDCI (131 мг, 0,682 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 17 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток распределили между EtOAc (20 мл) и H2O (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом (30 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением желтого смолянистого вещества. Неочищенный продукт очистили при помощи препаративной ТСХ (EtOAc/ПЭ = 1/3, затем ДХМ/метанол = 30:1] с получением С3 (150 мг, выход: 69,7%, чистота: 100%) в виде не чисто-белого порошка.
Общая процедура для синтеза
179
К смеси С3 (130 мг, 0,206 ммоль, 1 экв.), D1-3 (28 мг, 0,329 ммоль, 1,6 экв.), P(cy)3 (8 мг, 0,021 ммоль, 0,1 экв.) и K3PO4 (153 мг, 0,721 ммоль, 3,5 экв.) в толуоле (2 мл) и H2O (0,2 мл) добавили Pd(OAc)2 (5 мг, 0,021 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов в атмосфере N2 с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов в атмосфере N2 с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. В реакционную смесь добавили циклопропилбороновую кислоту (30 мг) и K3PO4 (150 мг). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа в атмосфере N2 с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Смесь распределили между EtOAc (30 мл) и H2O (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очистили при помощи препаративной ТСХ (ДХМ/метанол = 40/1) с получением желтого смолянистого вещества. ЖХ/МС показала наличие примесей. Желтое смолянистое вещество очистили при помощи препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge C18 150*50мм* 10 мкм, подвижная фаза: [вода (0,04%NH3H2O+10 мМ NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 11 минут). ЖХ/МС показала наличие примесей. Элюент выпаривали при пониженном давлении с получением желтого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очистили при помощи препаративной ТСХ (EtOAc/ПЭ = 1/2) с получением желтого смолянистого вещества. ЖХ/МС показала наличие примесей. Желтое смолянистое вещество очистили при помощи препаративной ВЭЖХ (колонка: Welch Xtimate C18 100*25мм*3 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксид аммиака по объему)-ACN];B%: 64%-64%, 12 минут). Элюент выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разделили между MeCN (5 мл) и H2O (5 мл) и лиофилизировали с получением соединения 179 (12,2 мг, выход 10,9%, чистота 100%) в виде белого порошка.
Схема 20 - Общий механизм синтеза II
Общая процедура для синтеза
A71
К раствору соединения А6 (10 г, 42,0 ммоль, 1 экв.) и 3,4-дигидро-2H-пирана (10,6 г, 126 ммоль, 11,5 мл, 3 экв.) в ТГФ (100 мл) добавили п-толуолсульфоновую кислоту (723 мг, 4,20 ммоль, 0,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов с получением желтого раствора. ТСХ (ПЭ:EtOAc = 3:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Реакционную смесь затем разбавили H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл x 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (60 мл х 2), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир:EtOAc = 3:1) с получением соединения А71 (13 г, выход: 94,6%, чистота: 98,5%) в виде желтого маслянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
A72
К раствору А71 (13 г, 40,3 ммоль, 1 экв.) в MeOH (60 мл) и ТГФ (60 мл) добавили NaOH (3 М, 40,3 мл, 3 экв.). Полученную смесь нагрели до 60°C и перемешивали в течение 1 часа с получением красного раствора. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Реакционную смесь разбавили H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл x 2). рН водных слоев довели до ~5 и экстрагировали ДХМ (100 мл х 2), промывали рассолом (30 мл х 2), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением А72 (9,9 г, выход: 83,4%, чистота 100%) в виде желтого твердого вещества.
Общая процедура для синтеза
C4
К смеси соединения А72 (8,28 г, 28,2 ммоль, 1,5 экв.), соединения В1-1 (5,58 г, 18,8 ммоль, 1 экв.) в пиридине (15 мл) добавили EDCI (7,20 г, 37,5 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 17 часов с получением желтой смеси. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток распределили между EtOAc (200 мл) и H2O (200 мл). Органический слой промывали H2O (200 мл х 2), рассолом (200 мл), высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением желтого смолянистого вещества. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi flash (EtOAc/ПЭ = от 0/1 до 7/2) с получением С4 (6,29 г, выход: 57%, чистота: 98%) в виде желтого смолянистого вещества.
Общая процедура для синтеза
16
К раствору соединения С4 (6,29 г, 11 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (20 мл) добавили ТФУК (10 мл, 135 ммоль, 12,3 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 17 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворили в ТГФ (20 мл). Добавили HCl (2 М, 11 мл, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Добавили HCl (2 М, 11 мл, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов с получением желтого раствора. ТСХ показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Добавили ТГФ (25 мл) и HCl (2 М, 25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 17 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 1,5 часов с получением желтого раствора. ЖХ/МС показала, что исходный материал не был израсходован полностью. После фильтрации осадок на фильтре промывали H2O (10 мл x 2) и разделили между NaHCO3 (300 мл), ДХМ (300 мл), MeOH (50 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (300 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением желтого порошка. Неочищенный продукт измельчили с EtOAc/ПЭ (1/1, 40мл) с получением соединения 16 (4,26 г, выход: 79%, чистота: 100%) в виде белого порошка.
Общая процедура для синтеза
C2
Способ получения соединений по C2 показан на схеме 8. Реакцию соединения 16 и D1 проводят в присутствии Cs2CO3 в таком растворителе, как ДМФ или ацетонитрил, с получением C2. Кроме того, многие из алкильных реагентов D1 коммерчески доступны.
Схема 21 - Общий синтез для соединения 29
К раствору соединения 16 (20 мг, 0,409 ммоль, 1 экв.) и D1-11 (2,37 мг, 0,409 ммоль, 2,86 мкл, 1 экв.) в CH3CN (2 мл) добавили Cs2CO3 (20 мг, 0,613 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 часов с получением желтого раствора. ТСХ (ПЭ:EtOAc = 0:1) показала, что остается небольшое количество исходного материала и образовался желаемый продукт. Реакционную смесь погасили добавлением H2O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили ТСХ (ПЭ:EtOAc = 0:1), затем растворили в CH3CN (1 мл) и H2O (1 мл), лиофилизировали с получением соединения 29 (14 мг, выход 62,6%, 100% чистота) в виде белого порошка.
Список литературы
The Role of TAM Family Receptors in Immune Cell Function: Implications for Cancer Therapy. Paolino M, Penninger JM., Cancers (Basel). 2016 Oct 21;8(10). pii: E97.
Diversification of TAM receptor tyrosine kinase function. Zagórska A, Través PG, Lew ED, Dransfield I, Lemke G., Nat Immunol. 2014 Oct;15(10):920-8.
TAM receptor tyrosine kinases as emerging targets of innate immune checkpoint blockade for cancer therapy. Akalu YT, Rothlin CV, Ghosh S., Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):165-177.
Ligand Activation of TAM Family Receptors-Implications for Tumor Biology and Therapeutic Response. Davra V, Kimani SG, Calianese D, Birge RB., Cancers (Basel). 2016 Nov 29;8(12). pii: E107.
Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells. Geissmann F, Manz MG, Jung S, Sieweke MH, Merad M, Ley K., Science. 2010 Feb 5;327(5966):656-61.
CSF1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models. Zhu Y, Knolhoff BL, Meyer MA, Nywening TM, West BL, Luo J, Wang-Gillam A, Goedegebuure SP, Linehan DC, DeNardo DG., Cancer Res. 2014 Sep 15;74(18):5057-69.
Далее изобретение дополнительно на примерах описано при помощи таблиц 1-7, в которых приведены данные об активности выбранных соединений в анализах связывания примера 1-2 (таблицы 1-2), в клеточных иммуносорбентных ферментных анализах примеров 3-4 (таблицы 3 и 4), в анализах жизнеспособности клеток примеров 4 и 5 (таблицы 5 и 6) и данных сравнения примеров 6-7, таблицы 7, примера 8 и фигур 1 и 2; структура соединений 1-179, включая данные 1H -ЯМР, показана в таблице 8.
Таблица 1. Активность связывания киназы Axl, Mer и CSF1R | |||
№ соедин. | Axl | Mer | CSF1R |
1 | A | A | A |
2 | A | A | B |
3 | A | A | B |
4 | A | A | A |
5 | A | A | A |
6 | A | A | A |
7 | A | A | A |
8 | A | A | A |
9 | A | A | A |
10 | A | A | A |
11 | A | A | A |
12 | A | A | A |
13 | A | A | A |
14 | A | A | A |
15 | A | A | н.о. |
16 | A | A | н.о. |
17 | A | A | н.о. |
18 | A | A | н.о. |
19 | A | A | н.о. |
20 | A | A | н.о. |
21 | A | A | н.о. |
22 | A | A | н.о. |
23 | A | A | н.о. |
24 | A | A | н.о. |
25 | A | A | н.о. |
26 | A | A | н.о. |
27 | A | A | н.о. |
28 | A | A | н.о. |
29 | A | A | н.о. |
30 | A | A | н.о. |
31 | A | A | н.о. |
32 | A | A | н.о. |
33 | A | A | н.о. |
34 | C | B | н.о. |
35 | C | C | н.о. |
Диапазон активности: A обозн. ≤ 0,1 мкM, B обозн. 0,1 < Kd , 0,5 мкM, C обозн. > 0,5 мкM, н.о. = не определено |
Таблица 1. Активность связывания киназы Axl, Mer и CSF1R (продолжение) |
|||
№ соедин. | Axl | Mer | CSF1R |
36 | A | A | н.о. |
37 | B | A | н.о. |
38 | A | A | н.о. |
39 | A | A | н.о. |
40 | A | A | н.о. |
41 | A | A | н.о. |
42 | A | A | н.о. |
43 | A | A | н.о. |
44 | A | A | н.о. |
45 | A | A | н.о. |
46 | A | A | н.о. |
47 | A | A | н.о. |
48 | A | A | н.о. |
49 | A | A | н.о. |
50 | A | A | н.о. |
51 | A | A | н.о. |
52 | A | A | н.о. |
53 | A | A | н.о. |
54 | A | A | н.о. |
55 | A | A | н.о. |
56 | B | A | н.о. |
57 | A | A | н.о. |
58 | A | A | н.о. |
59 | A | A | н.о. |
60 | A | A | н.о. |
61 | A | A | н.о. |
62 | A | A | н.о. |
63 | A | A | н.о. |
64 | A | A | н.о. |
65 | A | A | н.о. |
66 | A | A | н.о. |
67 | A | A | н.о. |
68 | A | A | н.о. |
69 | A | A | н.о. |
70 | A | A | н.о. |
71 | A | A | н.о. |
Диапазон активности: A обозн. ≤ 0,1 мкM, B обозн. 0,1 < Kd ≤ 0,5 мкM, C обозн. > 0,5 мкM, н.о. = не определено |
Таблица 1. Активность связывания киназы Axl, Mer и CSF1R (продолжение) |
|||
№ соедин. | Axl | Mer | CSF1R |
72 | A | A | н.о. |
73 | B | B | н.о. |
74 | B | B | н.о. |
75 | B | B | н.о. |
76 | A | A | н.о. |
77 | A | A | н.о. |
78 | A | B | н.о. |
79 | A | A | н.о. |
80 | A | A | н.о. |
81 | C | B | н.о. |
82 | C | B | н.о. |
83 | A | A | н.о. |
84 | A | A | н.о. |
85 | A | A | н.о. |
86 | B | B | н.о. |
87 | A | A | н.о. |
88 | B | B | н.о. |
89 | A | A | н.о. |
90 | A | A | н.о. |
91 | A | A | н.о. |
92 | A | A | н.о. |
93 | A | A | н.о. |
94 | A | A | н.о. |
95 | A | A | н.о. |
96 | A | A | н.о. |
97 | A | A | н.о. |
98 | B | A | н.о. |
99 | A | A | н.о. |
100 | A | A | н.о. |
101 | A | A | н.о. |
102 | A | A | н.о. |
103 | A | A | н.о. |
104 | A | A | н.о. |
105 | A | A | н.о. |
106 | A | A | н.о. |
107 | A | A | н.о. |
Диапазон активности: A обозн. ≤ 0,1 мкM, B обозн. 0,1 < Kd ≤ 0,5 мкM, C обозн. > 0,5 мкM, н.о. = не определено |
Таблица 1. Активность связывания киназы Axl, Mer и CSF1R (продолжение) |
|||
№ соедин. | Axl | Mer | CSF1R |
108 | A | A | н.о. |
109 | A | A | н.о. |
110 | A | A | н.о. |
111 | A | A | н.о. |
112 | A | A | н.о. |
113 | A | A | н.о. |
114 | A | A | н.о. |
115 | A | A | н.о. |
116 | A | A | н.о. |
117 | A | A | н.о. |
118 | A | A | н.о. |
119 | B | B | н.о. |
120 | A | A | н.о. |
121 | A | A | н.о. |
122 | B | B | н.о. |
123 | A | A | н.о. |
124 | A | A | н.о. |
125 | C | C | н.о. |
126 | A | A | н.о. |
127 | C | C | н.о. |
128 | A | A | н.о. |
129 | B | B | н.о. |
130 | A | A | н.о. |
131 | A | A | н.о. |
132 | C | C | н.о. |
133 | B | B | н.о. |
134 | A | A | н.о. |
135 | C | C | н.о. |
136 | A | A | н.о. |
137 | C | C | н.о. |
138 | A | A | н.о. |
139 | A | A | н.о. |
140 | C | B | н.о. |
141 | C | C | н.о. |
142 | A | A | н.о. |
143 | A | A | н.о. |
Диапазон активности: A обозн. ≤ 0,1 мкM, B обозн. 0,1 < Kd ≤ 0,5 мкM, C обозн. > 0,5 мкM, н.о. = не определено |
Таблица 1. Активность связывания киназы Axl, Mer и CSF1R (продолжение) |
|||
№ соедин. | Axl | Mer | CSF1R |
144 | B | B | н.о. |
145 | A | A | н.о. |
146 | A | A | н.о. |
147 | A | A | н.о. |
148 | A | A | н.о. |
149 | A | A | н.о. |
150 | A | A | н.о. |
151 | A | A | н.о. |
152 | A | A | н.о. |
153 | A | A | н.о. |
154 | A | A | н.о. |
155 | A | B | н.о. |
156 | B | B | н.о. |
157 | B | B | н.о. |
158 | A | A | н.о. |
159 | C | C | н.о. |
160 | C | C | н.о. |
161 | A | A | н.о. |
162 | A | A | н.о. |
163 | A | A | н.о. |
164 | A | A | н.о. |
165 | B | C | н.о. |
166 | A | A | н.о. |
167 | A | A | н.о. |
168 | A | A | н.о. |
169 | A | A | н.о. |
170 | A | A | н.о. |
171 | A | B | н.о. |
172 | C | C | н.о. |
173 | A | A | н.о. |
174 | C | C | н.о. |
175 | A | A | н.о. |
176 | B | B | н.о. |
177 | A | B | н.о. |
178 | A | A | н.о. |
179 | B | B | н.о. |
Диапазон активности: A обозн. ≤ 0,1 мкM, B обозн. 0,1 < Kd ≤ 0,5 мкM, C обозн. > 0,5 мкM, н.о. = не определено |
Таблица 2. Активность связывания киназы CSF1R (%, 0,1 мкМ) |
|||||
№ соед. | Диапазон | Процент (%) | № соед. | Диапазон | Процент (%) |
1 | A | 96 | 38 | A | 87 |
2 | A | 89 | 39 | A | 97 |
3 | B | 71 | 40 | A | 94 |
4 | A | 98 | 41 | A | 97 |
5 | A | 97 | 42 | A | 95 |
6 | A | 97 | 43 | A | 94 |
7 | A | 97 | 44 | A | 82 |
8 | A | 94 | 45 | A | 93 |
9 | A | 92 | 46 | A | 96 |
10 | A | 98 | 47 | A | 91 |
11 | A | 88 | 48 | A | 82 |
12 | A | 98 | 49 | B | 66 |
13 | A | 98 | 50 | B | 80 |
14 | A | 98 | 51 | A | 82 |
15 | A | 87 | 52 | B | 71 |
16 | A | 99 | 53 | B | 71 |
17 | A | 97 | 54 | A | 81 |
18 | A | 97 | 55 | B | 60 |
19 | A | 97 | 56 | C | 0 |
20 | A | 99 | 57 | A | 97 |
21 | A | 95 | 58 | B | 76 |
22 | A | 93 | 59 | A | 82 |
23 | A | 94 | 60 | B | 75 |
24 | A | 96 | 61 | B | 76 |
25 | A | 87 | 62 | B | 54 |
26 | A | 94 | 63 | A | 96 |
27 | B | 58 | 64 | A | 95 |
28 | A | 90 | 65 | A | 96 |
29 | A | 99 | 66 | A | 96 |
30 | A | 99 | 67 | A | 96 |
31 | A | 95 | 68 | A | 98 |
32 | A | 95 | 69 | A | 89 |
33 | A | 98 | 70 | B | 79 |
35 | C | 6 | 71 | A | 88 |
36 | A | 95 | 72 | A | 96 |
37 | A | 97 | 73 | A | 97 |
Диапазон активности : A обозн. ≥ 80 %, B обозн. 80 > % ингибирование ≥ 50 %, C обозн. < 50 % |
Таблица 2. Активность связывания киназы CSF1R (%, 0,1 мкМ) (продолжение) | |||||
№ соед. | Диапазон | Процент (%) | № соед. | Диапазон | Процент (%) |
74 | C | 39 | 110 | A | 98 |
75 | B | 57 | 111 | A | 89 |
76 | A | 94 | 112 | A | 97 |
77 | B | 76 | 113 | A | 82 |
78 | C | 11 | 114 | C | 27 |
79 | C | 12 | 115 | A | 94 |
80 | B | 64 | 116 | A | 93 |
81 | C | 46 | 117 | A | 94 |
82 | C | 35 | 118 | A | 93 |
83 | A | 97 | 119 | C | 9 |
84 | A | 97 | 120 | A | 95 |
85 | B | 78 | 121 | A | 98 |
86 | C | 11 | 122 | C | 19 |
87 | B | 71 | 123 | B | 72 |
88 | C | 21 | 124 | A | 95 |
89 | B | 56 | 125 | C | 38 |
90 | A | 95 | 126 | B | 78 |
91 | A | 99 | 127 | C | 38 |
92 | A | 100 | 128 | A | 94 |
93 | A | 89 | 129 | C | 24 |
94 | B | 65 | 130 | C | 41 |
95 | B | 61 | 131 | C | 21 |
96 | B | 57 | 132 | C | 16 |
97 | B | 56 | 133 | C | 9 |
98 | B | 60 | 134 | C | 18 |
99 | A | 94 | 135 | C | 4 |
100 | C | 36 | 136 | C | 23 |
101 | C | 45 | 137 | C | 6 |
102 | A | 87 | 138 | C | 9 |
103 | C | 29 | 139 | C | 37 |
104 | C | 46 | 140 | C | 38 |
105 | A | 91 | 141 | C | 23 |
106 | A | 95 | 142 | A | 92 |
107 | A | 90 | 143 | A | 95 |
108 | A | 96 | 144 | B | 73 |
109 | A | 98 | 145 | A | 94 |
Диапазон активности : A обозн. ≥ 80 %, B обозн. 80 > % ингибирование ≥ 50 %, C обозн. < 50 % |
Таблица 2. Активность связывания киназы CSF1R (%, 0,1 мкМ) (продолжение) | |||||
№ соед. | Диапазон | Процент (%) | № соед. | Диапазон | Процент (%) |
146 | C | 43 | 162 | A | 91 |
147 | A | 85 | 163 | A | 93 |
148 | B | 60 | 164 | B | 73 |
149 | B | 76 | 165 | C | 5 |
150 | B | 74 | 166 | A | 84 |
151 | A | 97 | 167 | C | 0 |
152 | A | 96 | 168 | A | 95 |
153 | A | 95 | 169 | A | 93 |
154 | C | 47 | 170 | A | 90 |
155 | C | 22 | 171 | B | 60 |
156 | C | 49 | 172 | C | 36 |
157 | A | 81 | 173 | B | 69 |
158 | A | 91 | 174 | C | 25 |
159 | B | 64 | 175 | A | 97 |
160 | C | 25 | 176 | C | 40 |
161 | C | 14 | |||
Диапазон активности : A обозн. ≥ 80 %, B обозн. 80 > % ингибирование ≥ 50 %, C обозн. < 50 % |
Таблица 3. Клеточная активность Axl по данным H1299 Elisa |
|||
№ соедин. | Axl | № соедин. | Axl |
1 | A | 37 | C |
2 | A | 38 | A |
3 | A | 39 | A |
4 | A | 40 | A |
5 | A | 41 | A |
6 | A | 42 | A |
7 | A | 43 | A |
8 | A | 44 | A |
9 | A | 45 | B |
10 | A | 46 | A |
11 | A | 47 | A |
12 | A | 48 | A |
13 | A | 49 | A |
14 | A | 50 | A |
15 | C | 51 | A |
16 | A | 52 | A |
17 | A | 53 | A |
18 | A | 54 | A |
19 | A | 55 | A |
20 | A | 56 | C |
21 | A | 57 | A |
22 | A | 58 | A |
23 | A | 59 | A |
24 | A | 60 | A |
25 | A | 61 | A |
26 | A | 62 | A |
27 | A | 63 | A |
28 | A | 64 | A |
29 | A | 65 | A |
30 | A | 66 | A |
31 | A | 67 | A |
32 | A | 68 | A |
33 | A | 69 | A |
34 | C | 70 | A |
35 | C | 71 | A |
36 | A | 72 | C |
Диапазон активности: A обозн. < 0.5 мкM, B обозн. 0.5≤ IC50 < 1 мкM, C обозн. ≥1 мкM |
Таблица 3. Клеточная активность Axl по данным H1299 Elisa (продолжение) | |||
№ соедин. | Axl | № соедин. | Axl |
73 | C | 109 | A |
74 | A | 110 | A |
75 | A | 111 | A |
76 | A | 112 | A |
77 | A | 113 | A |
78 | A | 114 | A |
79 | A | 115 | A |
80 | A | 116 | A |
81 | C | 117 | B |
82 | C | 118 | A |
83 | A | 119 | C |
84 | A | 120 | B |
85 | A | 121 | A |
86 | A | 122 | C |
87 | A | 123 | A |
88 | B | 124 | A |
89 | A | 125 | C |
90 | A | 126 | A |
91 | A | 127 | C |
92 | A | 128 | A |
93 | A | 129 | C |
94 | A | 130 | C |
95 | A | 131 | A |
96 | A | 132 | C |
97 | A | 133 | C |
98 | C | 134 | A |
99 | A | 135 | C |
100 | B | 136 | C |
101 | A | 137 | C |
102 | C | 138 | A |
103 | A | 139 | A |
104 | B | 140 | C |
105 | A | 141 | C |
106 | A | 142 | A |
107 | A | 143 | A |
108 | A | 144 | C |
Диапазон активности: A обозн. < 0.5 мкM, B обозн. 0.5≤ IC50 < 1 мкM, C обозн. ≥1 мкM |
Таблица 3. Клеточная активность Axl по данным H1299 Elisa (продолжение) | |||
№ соедин. | Axl | № соедин. | Axl |
145 | A | 163 | A |
146 | A | 164 | A |
147 | A | 165 | A |
148 | A | 166 | A |
149 | A | 167 | A |
150 | A | 168 | A |
151 | A | 169 | C |
152 | B | 170 | A |
153 | A | 171 | A |
154 | B | 172 | C |
155 | A | 173 | A |
156 | C | 174 | C |
157 | C | 175 | A |
158 | A | 176 | A |
159 | C | 177 | A |
160 | C | 178 | A |
161 | A | 179 | A |
162 | A | ||
Диапазон активности: A обозн. < 0.5 мкM, B обозн. 0.5≤ IC50 < 1 мкM, C обозн. ≥1 мкM |
Таблица 4. Клеточная активность CSF1R по данным анализа THP-1 Elisa | |||
№ соедин. | CSF1R | № соедин. | CSF1R |
1 | A | 37 | A |
2 | A | 38 | B |
3 | A | 39 | A |
4 | A | 40 | A |
5 | A | 41 | A |
6 | A | 42 | A |
7 | A | 43 | A |
8 | A | 44 | A |
9 | A | 45 | A |
10 | A | 46 | B |
11 | B | 47 | B |
12 | A | 48 | B |
13 | A | 49 | C |
14 | A | 50 | B |
15 | C | 51 | A |
16 | A | 52 | C |
17 | A | 53 | B |
18 | A | 54 | C |
19 | A | 55 | C |
20 | A | 56 | A |
21 | A | 57 | B |
22 | A | 58 | C |
23 | A | 59 | A |
24 | A | 60 | B |
25 | B | 61 | C |
26 | A | 62 | C |
27 | C | 63 | B |
28 | B | 64 | A |
29 | A | 65 | A |
30 | A | 66 | A |
31 | A | 67 | A |
32 | A | 68 | A |
33 | A | 69 | A |
34 | C | 70 | B |
35 | C | 71 | A |
36 | A | 72 | A |
Диапазон активности: A обозн. < 0.5 мкM, B обозн. 0.5≤ IC50 < 1 мкM, C обозн. ≥1 мкM |
Таблица 4. Клеточная активность CSF1R по данным анализа THP-1 Elisa (продолжение) | |||
№ соедин. | CSF1R | № соедин. | CSF1R |
73 | A | 109 | A |
74 | C | 110 | A |
75 | C | 111 | B |
76 | C | 112 | B |
77 | C | 113 | A |
78 | C | 114 | C |
79 | C | 115 | B |
80 | C | 116 | B |
81 | C | 117 | A |
82 | C | 118 | B |
83 | A | 119 | C |
84 | B | 120 | B |
85 | B | 121 | A |
86 | C | 122 | C |
87 | B | 123 | C |
88 | C | 124 | B |
89 | B | 125 | C |
90 | A | 126 | C |
91 | A | 127 | C |
92 | A | 128 | A |
93 | A | 129 | C |
94 | C | 130 | C |
95 | C | 131 | C |
96 | C | 132 | C |
97 | C | 133 | C |
98 | C | 134 | C |
99 | B | 135 | C |
100 | C | 136 | C |
101 | C | 137 | C |
102 | A | 138 | C |
103 | C | 139 | C |
104 | C | 140 | C |
105 | A | 141 | C |
106 | A | 142 | A |
107 | A | 143 | A |
108 | A | 144 | C |
Диапазон активности: A обозн. < 0.5 мкM, B обозн. 0.5≤ IC50 < 1 мкM, C обозн. ≥1 мкM |
Таблица 4. Клеточная активность CSF1R по данным анализа THP-1 Elisa (продолжение) | |||
№ соедин. | CSF1R | № соедин. | CSF1R |
145 | A | 163 | B |
146 | C | 164 | C |
147 | B | 165 | C |
148 | C | 166 | C |
149 | C | 167 | C |
150 | C | 168 | A |
151 | A | 169 | A |
152 | A | 170 | A |
153 | A | 171 | C |
154 | C | 172 | C |
155 | C | 173 | C |
156 | C | 174 | C |
157 | B | 175 | A |
158 | A | 176 | C |
159 | C | 177 | C |
160 | C | 178 | A |
161 | C | 179 | A |
162 | A | ||
Диапазон активности: A обозн. < 0.5 мкM, B обозн. 0.5≤ IC50 < 1 мкM, C обозн. ≥1 мкM |
Таблица 5. Клеточная активность CSF1R по данным M-NFS-60 анализа жизнеспособности | |||
№ соедин. | CSF1R | № соедин. | CSF1R |
1 | A | 36 | A |
2 | A | 37 | A |
3 | C | 38 | A |
4 | A | 39 | A |
5 | A | 40 | A |
6 | A | 41 | A |
7 | A | 42 | A |
8 | A | 43 | A |
9 | A | 44 | A |
10 | A | 45 | B |
11 | A | 46 | B |
12 | A | 47 | A |
13 | A | 48 | A |
14 | A | 49 | B |
15 | B | 50 | B |
16 | A | 51 | A |
17 | A | 52 | A |
18 | A | 53 | A |
19 | A | 54 | A |
20 | A | 55 | B |
21 | A | 56 | A |
22 | A | 57 | A |
23 | A | 58 | B |
24 | A | 59 | A |
25 | B | 60 | B |
26 | B | 61 | B |
27 | B | 62 | B |
28 | B | 63 | B |
29 | A | 64 | B |
30 | A | 65 | B |
31 | A | 66 | B |
32 | B | 67 | B |
33 | A | 68 | B |
34 | B | 69 | B |
35 | B | 70 | B |
Диапазон активности: A обозн. < 1,0 мкM, B обозн. 1,0≤ IC50 < 10 мкM, C обозн. ≥10 мкM |
Таблица 5. Клеточная активность CSF1R по данным M-NFS-60 анализа жизнеспособности (продолжение) | |||
№ соедин. | CSF1R | № соедин. | CSF1R |
71 | B | 107 | B |
72 | B | 108 | A |
73 | B | 109 | A |
74 | B | 110 | A |
75 | B | 111 | B |
76 | B | 112 | B |
77 | B | 113 | B |
78 | B | 114 | B |
79 | B | 115 | B |
80 | B | 116 | B |
81 | B | 117 | A |
82 | B | 118 | B |
83 | B | 119 | B |
84 | B | 120 | B |
85 | B | 121 | A |
86 | B | 122 | B |
87 | B | 123 | B |
88 | B | 124 | B |
89 | B | 125 | C |
90 | A | 126 | B |
91 | A | 127 | C |
92 | A | 128 | B |
93 | A | 129 | C |
94 | B | 130 | B |
95 | B | 131 | B |
96 | B | 132 | C |
97 | B | 133 | B |
98 | B | 134 | C |
99 | B | 135 | C |
100 | B | 136 | B |
101 | B | 137 | B |
102 | B | 138 | B |
103 | B | 139 | B |
104 | C | 140 | B |
105 | A | 141 | C |
106 | A | 142 | B |
Диапазон активности: A обозн. < 1,0 мкM, B обозн. 1,0≤ IC50 < 10 мкM, C обозн. ≥10 мкM |
Таблица 5. Клеточная активность CSF1R по данным M-NFS-60 анализа жизнеспособности (продолжение) | |||
№ соедин. | CSF1R | № соедин. | CSF1R |
143 | B | 162 | B |
144 | C | 163 | B |
145 | A | 164 | C |
146 | B | 165 | B |
147 | B | 166 | B |
148 | B | 167 | B |
149 | B | 168 | A |
150 | B | 169 | A |
151 | A | 170 | A |
152 | A | 171 | C |
153 | A | 172 | C |
154 | B | 173 | B |
155 | B | 174 | C |
156 | B | 175 | A |
157 | B | 176 | B |
158 | B | 177 | B |
159 | C | 178 | A |
160 | C | 179 | A |
161 | B | ||
Диапазон активности: A обозн. < 1,0 мкM, B обозн. 1,0≤ IC50 < 10 мкM, C обозн. ≥10 мкM |
Таблица 6. Клеточная активность Axl и Mer по данным анализа Ba/F3 | |||
№ соедин. | Axl | Mer | CSF1R |
4 | A | A | A |
5 | A | A | A |
7 | A | A | A |
10 | A | A | A |
12 | A | A | A |
15 | A | B | B |
16 | A | A | A |
17 | A | A | A |
18 | A | A | A |
29 | A | A | A |
30 | A | A | A |
35 | C | C | B |
Диапазон активности: A обозн. < 1,0 мкM, B обозн. 1,0≤ IC50 < 10 мкM, C обозн. ≥10 мкM |
Таблица 7. Сравнительные данные по анализам связывания и клеточной активности | |||
№ соедин. | Связывающая активность | Клеточная активность | |
Axl (Kd, нM) |
Mer (Kd, нM) |
Axl (H1299) (IC50, нM) |
|
Соединение 22* | 104 | 73 | >3000 |
Соединение 16** | 19 | 12 | 44 |
Соединение 27* | 64 | 11 | 190 |
Соединение 4** | 1.1 | 1.6 | 3.4 |
Соединение 48* | 19 | 3.7 | 183 |
Соединение 92** | 1.4 | 1.3 | 3.9 |
Соединение 64* | 60 | 3.2 | 337 |
Соединение 10** | 3.2 | 0.2 | 5.2 |
*: Соединения по WO2016/166250
**: Соединения по изобретению
Таблица 8. Обобщенные сведения о соединениях 1-179 в отношении их структур и соответствующих характеристик. | ||
№ соед. | Структура | Характеристики |
1 | желтый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.59 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.73 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 532.1[M + H]+. | |
2 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.60 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.73 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.54-4.65 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.95 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.43 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 96.9%, МС (ЭРИ): m/z 546.1[M + H]+. | |
3 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10.25 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.40 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.99 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.30-4.45 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.30 – 1.40 (2H, m), 0.90-1.10 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 572.1 [M + H]+ | |
4 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 9.53 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s) 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.78 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.95 (6H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100 %, МС (ЭРИ): m/z 518.1 [M + H]+. | |
5 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.58 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.78-3.87 (1H, m), 1.11 - 1.18 (2H, m), 0.99 - 1.07 (2H, m); ЖХ/МС: 98.4%, МС (ЭРИ): m/z 530.1 [M + H]+. | |
6 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.58 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 - 7.89 (2H, m), 7.54 (1 H, s), 7.41 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.35-4.46 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (6 H, d, J = 6.0 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 478.1 [M + H]+. | |
7 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 9.51 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.97 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s) 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.78 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 1.81-1.86 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz); ЖХ/МС: 100 %, МС (ЭРИ): m/z 532.1 [M + H]+. | |
8 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 9.59 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.34-8.39 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.72-2.84 (1H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 1.87-1.98 (4H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100 %, МС (ЭРИ): m/z 504.1[M+ H]+. | |
9 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.56 (1H, brs), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.40 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.20-4.35 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s), 2.65-2.90 (2H, m), 2.10-2.35 (6H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 583.1 [M + Na]+. | |
10 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 9.54 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.56 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.31 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.26 (3H, s); ЖХ/МС: 100 %, МС (ЭРИ): m/z 548.1 [M+ H]+. | |
11 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.57 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.0 Hz),3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.29 (3H, s); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 569.1 [M + Na]+ | |
12 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.48 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.20-6.70 (2H, m), 4.25-4.44 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s), 1.75-1.90 (2H, m), 0.85 (2H, t, J = 7.6 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 514.1 [M + H]+. | |
13 | белый порошок; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.61 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.02 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.02-5.08 (1H, m), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.90-4.05 (9H, m), 3.81-3.83 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 560.1[M + H]+. | |
14 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.52 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.69-4.85 (2H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.95 (6H, d, J = 2.8 Hz), 1.79-1.88 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz); ЖХ/МС: 96.7%, МС (ЭРИ): m/z 496.1 [M + H]+ . | |
15 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.55 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.31-8.41 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.64-3.73 (1H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 1.64-1.77 (1H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 538.2 [M + H]+ . | |
16 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 13.84 (1H, brs), 13.40 (1H, brs), 9.61 (1H, brs), 9.29 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.40 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.55 (1H, d, J=5.2 Hz), 5.01 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.77 (1H, q, J=8.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 490.0 [M + H]+ . | |
17 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.30 (1H, s), 8.48-8.53 (2H, m), 8.27-8.29 (m, 1H), 7.62 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.49 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.28-4.34 (1H, m), 4.16-4.20 (1H, m), 4.07 (6H, s), 3.88-4.04 (1H, m), 1.29 (3H, d, J= 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 548.1 [M + H]+. | |
18 | грязно-белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9.54 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.77 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.42 (2H, q, J = 5.6 Hz), 1.92-2.05 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 548.1 [M + H]+. | |
19 | желтоватый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.29 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.38 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.94 (2H, s), 4.57 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.07 (6H, s), 2.25 (3H, s); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 546.0 [M + H]+ . | |
20 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10.33 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.19-1.21 (3H, m); ЖХ/МС: 97.6%, МС (ЭРИ): m/z 546.1 [M + H]+ . | |
21 | белый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.36 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.31 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.07 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.27 (1H, m), 0.95 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 546.1 [M + H]+. | |
22 | белый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.37 (1H, s), 8.50-8.53 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.45-7.46 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.56 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.07-4.08 (6H, m), 1.62 (6H, s); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 546.1 [M + H]+. | |
23 | белый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.24 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.97 (1H, s), 6.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.07-4.08 (6H, m), 4.03 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.62-3.68 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 0.95 (2H, t, J = 7.6 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 531.1 [M + H]+. | |
24 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) : δ 9.58 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.82-4.91 (1H, m), 4.78 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.95 (3H, s), 2.31-2.47 (4H, m), 1.75-1.89 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 544.1 [M + H] +. | |
25 | белая пена; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10.24 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 13.6, 2.0 Hz), 7.92 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.47-7.40 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.70 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.95 (6H, s), 1.89-1.80 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 549.1 [M + H]+ . | |
26 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.89 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.95 (6H, s), 2.1 (3H, s), 1.89-1.80 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 545.1 [M + H]+. | |
27 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.21 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.74 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s), 2.8 (3H, s), 1.89-1.78 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 545.1 [M + H] +. | |
28 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.4 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.05 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.94 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.42-7.35 (2H, m), 7.14 (2H, dd, J = 10.4, 1.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 1.9-1.76 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 549.1 [M + H] +. | |
29 | (R), белый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.30 (1H, s), 8.49-8.51 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.52 (1H, q, J = 8.0 Hz), 4.19-4.20 (1H, m), 4.17-4.19 (1H, m), 4.07 (6H, s), 4.01-4.04 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 548.1 [M + H]+ . | |
30 | (S), белый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.30 (1H, s), 8.49-8.51 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.51 (1H, q, J = 8.4 Hz), 4.19-4.20 (1H, m), 4.17-4.19 (1H, m), 4.07 (6H, s), 4.02-4.04 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 548.1 [M + H]+ . | |
31 | желтый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.34 (1H, s), 8.49-8.55 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.03-4.11 (8H, m), 2.74 (2H, m), 1.93 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 546.1 [M + H] +. | |
32 | желтый порошок; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.69 (s, 1H), 8.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00-4.10 (m, 8H), 1.89-1.96 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 533.1 [M + H] +. | |
33 | белый порошок; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 9.51 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.94-3.97 (6H, m), 3.90 (3H, s); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 504.0[M+H]+. | |
34 | белый порошок; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10.83 (1H, s), 8.47-8.63 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.33 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.07 (3H, s), 4.06 (3H, s), 3.92-4.03 (2H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 2.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.78 (3H, s), 1.91-1.99 (2H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 1.73-1.82 (3H, m), 1.33-1.41 (2H, m), 0.95 (2H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 561.2 [M + H]+. | |
35 | белый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.17 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.46-7.50 (2H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.18 (1H, s), 6.34-6.36 (2H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s), 1.89-1.99 (2H, m), 1.47 (6H, d, J = 6.0 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 563.1[M+H]+. | |
36 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.28 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (br.s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 6H), 1.77-1.85 (m,2H), 1.24-1.33 (m,2H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ЖХ/МС: 96.8%, МС (ЭРИ): m/z 546.1[M+H]+. | |
37 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.56 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.4. 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ЖХ/МС: 95.6%, МС (ЭРИ): m/z 517.2[M+H]+. | |
38 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.69 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07-4.10 (m, 8H), 1.91-1.97 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ЖХ/МС: 95.7%, МС (ЭРИ): m/z 531.1[M+H]+. | |
39 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.27 (s, 1H), 8.48-8.54 (m, 2H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 6.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 6H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H); ЖХ/МС: 94.1%, МС (ЭРИ): m/z 543.2[M+H]+. | |
40 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.46 (s, 1H), 8.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H); ЖХ/МС: 96.4%, МС (ЭРИ): m/z 558.2[M+H]+. | |
41 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.51 (s, 1H), 8.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53-8.56 (m, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28-1.35 (m, 1H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.44-0.48 (m, 2H); ЖХ/МС: 98.0%, МС (ЭРИ): m/z 544.3[M+H]+. | |
42 | грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.59 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 4H); ЖХ/МС: 98.6%, МС (ЭРИ): m/z 558.3[M+H]+. | |
43 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.44 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz 1H), 8.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 -7.69 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.94 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 3H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.21-1.30 (m, 3H), 0.99-1.02 (m, 2H); ЖХ/МС: 96.3%, МС (ЭРИ): m/z 586.3[M+H]+. | |
44 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.68 (s, 1H), 8.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.92-3.99 (s, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 1H); ЖХ/МС: 96.2%, МС (ЭРИ): m/z 574.2[M+H]+. | |
45 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 6.68-6.69 (m, 1H), 4.42-4.48 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); ЖХ/МС: 97.1%, МС (ЭРИ): m/z 521.2[M+H]+. | |
46 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75-8.80 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 8.00 Hz, 2H), 4.31-4.34 (m, 2H) 4.20 (s, 3H) 4.12-4.13 (m, 5H), 2.41 (s, 1H); ЖХ/МС: 97.4%, МС (ЭРИ): m/z 551.2[M+H]+. | |
47 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.00 (br s, 1H), 8.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.66 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.16 – 2.25 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H); ЖХ/МС: 96.2%, МС (ЭРИ): m/z 575.2[M+H]+. | |
48 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14-2.21 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 563.2[M+H]+. | |
49 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09-7.11 (m, 2H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 565.3[M+H]+. | |
50 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 6.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.2%, МС (ЭРИ): m/z 521.2[M+H]+. | |
51 | серый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 12.10, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20-4.23 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00-4.02 (m, 5H); ЖХ/МС: 95.6%, МС (ЭРИ): m/z 551.2[M+H]+. | |
52 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H); ЖХ/МС: 99.2%, МС (ЭРИ): m/z 575.2[M+H]+. | |
53 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.71 (s, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 2.0, 12.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12-2.22 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.3%, МС (ЭРИ): m/z 563.2[M+H]+. | |
54 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.77 (s, 1H), 8.52 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4,12.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H); ЖХ/МС: 97.6%, МС (ЭРИ): m/z 565.2[M+H]+. | |
55 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0, 12.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16-4.22 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H); ЖХ/МС: 94.1%, МС (ЭРИ): m/z 577.2[M+H]+. | |
56 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.70 (s, 1H), 8.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29-4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4. 14-4.19 (m, 3H), 4.09-4.12 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 547.2[M+H]+. | |
57 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.37 (s,1H) 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (q, J =6.8 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 2.20-2.23 (m, 5H), 2.04-2.05 (m, 2H), 1.91-1.92 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H); ЖХ/МС: 98.4%, МС (ЭРИ): m/z 571.2[M+H]+. | |
58 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.63 (s, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12-2.22 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.2%, МС (ЭРИ): m/z 559.3[M+H]+. | |
59 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.75 (s, 1H), 8.40-8.50 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.73 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29-4.30 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.10-4.12 (m, 5H), 1.26 (s, 1H); ЖХ/МС: 98.2%, МС (ЭРИ): m/z 533.2[M+H]+. | |
60 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 2H); ЖХ/МС: 95.0%, МС (ЭРИ): m/z 557.2[M+H]+. | |
61 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.75 (s, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.4%, МС (ЭРИ): m/z 547.2[M+H]+. | |
62 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.67 (s, 1H), 8.38-8.47 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 4.48 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07-4.13 (m, 5H), 4.04 (s, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.24-2.28 (m, 1H); ЖХ/МС: 94.4%, МС (ЭРИ): m/z 559.2[M+H]+. | |
63 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40-4.56 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ЖХ/МС: 99.2%, МС (ЭРИ): m/z 547.2[M+H]+. | |
64 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.40-8.59 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63-4.70 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 1.67 (t, J = 18.8 Hz, 3H); ЖХ/МС: 96.9%, МС (ЭРИ): m/z 568.3[M+H]+. | |
65 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.34 (s, 1H), 8.49-8.54 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 6H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.49-1.54 (m, 1H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 588.3[M+H]+. | |
66 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.43-8.46 (m, 2H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.05-5.10 (m, 4H), 4.65 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H); ЖХ/МС: 97.0%, МС (ЭРИ): m/z 546.1[M+H]+. | |
67 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (t, J = 4.2 Hz, 2H); ЖХ/МС: 99.4%, МС (ЭРИ): m/z 534.2[M+H]+. | |
68 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.68 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.01-8.04 (m, 2H), 7.77 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 ( t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.04 (s, 6H), 2.80-2.82 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H); ЖХ/МС: 98.4%, МС (ЭРИ): m/z 547.1[M+H]+. | |
69 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.44 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.05-4.09 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 3H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 1H); ЖХ/МС: 96.7%, МС (ЭРИ): m/z 572.2[M+H]+. | |
70 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59-8.64 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.34 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.66-3.79 (m, 2H), 3.48-3.61 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H); ЖХ/МС: 97.1%, МС (ЭРИ): m/z 559.2[M+H]+. | |
71 | грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.44 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 6H), 1.26-1.29 (m, 2H).; ЖХ/МС: 97.5%, МС (ЭРИ): m/z 572.2[M+H]+. | |
72 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.06-3.08 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H); ЖХ/МС: 98.2%, МС (ЭРИ): m/z 573.2[M+H]+. | |
73 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.73 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 8H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 1H); ЖХ/МС: 99.0%, МС (ЭРИ): m/z 559.2[M+H]+. | |
74 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.53-3.76 (m, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H); ЖХ/МС: 97.7%, МС (ЭРИ): m/z 576.2[M+H]+. | |
75 | HCl соль, грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (D2O, 400 МГц): δ 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H); ЖХ/МС: 99.0%, МС (ЭРИ): m/z 550.2[M+H]+. | |
76 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07-4.12 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94-3.98 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ЖХ/МС: 98.6%, МС (ЭРИ): m/z 565.2[M+H]+. | |
77 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.95 (s, 1H), 8.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.09-7.11 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.98-5.06 (m,1H), 4.52 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.07-4.21 (m, 8H), 4.03-4.05 (m, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H),2.31-2.35 (m, 1H); ЖХ/МС: 97.7%, МС (ЭРИ): m/z 577.2[M+H]+. | |
78 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.64-4.87 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.93-3.97 (m, 1 H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.40-2.41 (m, 1H); ЖХ/МС: 95.7%, МС (ЭРИ): m/z 576.2[M+H]+. | |
79 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10.71 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 3H, NH2.HCl), 8.21 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H); ЖХ/МС: 98.8%, МС (ЭРИ): m/z 550.2[M+H]+. | |
80 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ЖХ/МС: 98.2%, МС (ЭРИ): m/z 565.2[M+H]+. | |
81 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 3H), 7.85 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.97 ( d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.53-3.63 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.25 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.5%, МС (ЭРИ): m/z 572.2[M+H]+. | |
82 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10.33 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 3H, NH2.HCl), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.49 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.9%, МС (ЭРИ): m/z 546.2[M+H]+. | |
83 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.62 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 ( s, 1H), 4.43 (q, J = 8.4 Hz,, 2H), 4.24 (br.s., 1H), 4.09-4.14 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.99 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ЖХ/МС: 97.1%, МС (ЭРИ): m/z 561.2[M+H]+. | |
84 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.9%, МС (ЭРИ): m/z 561.2[M+H]+. | |
85 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 4.48 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12-4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 ( s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 2.10 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.2%, МС (ЭРИ): m/z 573.3[M+H]+. | |
86 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.00 (m, J = 9.2 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H); ЖХ/МС: 98.1%, МС (ЭРИ): m/z 558.2[M+H]+. | |
87 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.78 (s, 1H), 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.19-2.31 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); ЖХ/МС: 99.6%, МС (ЭРИ): m/z 545.3[M+H]+. | |
88 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10.41 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H, NH2.HCl), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 6H), 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 532.2[M+H]+. | |
89 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 ( d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.03-4.08 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ЖХ/МС: 97.6%, МС (ЭРИ): m/z 547.2[M+H]+. | |
90 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.43-8.46 (m, 2H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.65 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.0-4.50 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.55-3.62 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 4H); ЖХ/МС: 97.1%, МС (ЭРИ): m/z 574.2[M+H]+. | |
91 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.33 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83-4.93 (m, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07-4.08 (m, 6H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.80-2.82 (m, 1H), 2.45-2.48 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.17 (m, 1H), 1.62 (s, 2H); ЖХ/МС: 95.2%, МС (ЭРИ): m/z 573.3[M+H]+. | |
92 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.41-8.48 (m, 2H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80-4.85 (m, 2H), 4.63 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.57 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H),4.00 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 1H); ЖХ/МС: 99.4%, МС (ЭРИ): m/z 560.1[M+H]+. | |
93 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 1.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.13-1.25 (m, 2H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 586.3[M+H]+. | |
94 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.89 (s, 1H), 8.57-8.62 (m, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.89-4.93 (m, 1H), 4.54 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 5H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 2H); ЖХ/МС: 95.5%, МС (ЭРИ): m/z 590.3[M+H]+. | |
95 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.50-3.63 (m, 1H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 577.1[M+H]+. | |
96 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 12.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 5H), 2.12-2.16 (m, 1H), 1.55-1.73 (m, 2H); ЖХ/МС: 98.3%, МС (ЭРИ): m/z 590.3[M+H]+. | |
97 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.54-4.65 (m, 4H), 4.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.50-3.63 (m, 1H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 577.2[M+H]+. | |
98 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.64 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84-4.88 (m, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.96-3.01 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 4H), 2.09-2.19 (m, 4H); ЖХ/МС: 97.0%, МС (ЭРИ): m/z 586.3[M+H]+. | |
99 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55-4.66 (m, 4H), 4.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.50-3.63 (m, 1H), 2.19 (s, 3H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 573.2[M+H]+. | |
100 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.69 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.86-4.91 (m, 1H), 4.56 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 6H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 5H), 2.10-2.15 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 2H); ЖХ/МС: 97.9%, МС (ЭРИ): m/z 572.3[M+H]+. | |
101 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55-4.65 (m, 4H), 4.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (br s, 3H), 4.00 (br s, 3H), 3.50-3.63 (m, 1H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 559.2[M+H]+. | |
102 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.79 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.60-8.63 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58-7.61 (m 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 4.53 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.9%, МС (ЭРИ): m/z 505.2[M+H]+. | |
103 | белый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10.32 (s,1H), 8.75-8.76 (m, 2H), 8.45 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); ЖХ/МС: 96.8%, МС (ЭРИ): m/z 546.3[M+H]+. | |
104 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.62 (s, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 6.88-6.89 (m, 2H), 4.59 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31-4.33 (m, 2H), 4.40 (d, J = 3.6 Hz , 3H), 3.95 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.78-3.80 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); ЖХ/МС: 99.7%, МС (ЭРИ): m/z 548.2[M+H]+. | |
105 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.15-4.16 (m, 5H), 4.10 (s, 3H), 3.81-3.83 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ЖХ/МС: 99.2%, МС (ЭРИ): m/z 508.2[M+H]+. | |
106 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.46-8.48 (m, 2H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.8, 3.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 2H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 3.52-3.68 (s, 1H), 1.92-1.98 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ЖХ/МС: 99.5%, МС (ЭРИ): m/z 520.1[M+H]+. | |
107 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 4.4, 5.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.10-1.13 (m, 2H); ЖХ/МС: 97.7%, МС (ЭРИ): m/z 506.1[M+H]+. | |
108 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.45 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.75-3.84 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 2H); ЖХ/МС: 98.1%, МС (ЭРИ): m/z 490.2[M+H]+. | |
109 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.11-6.40 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 1H), 1.26-1.29 (m, 2H), 1.11-1.15 (m, 2H); ЖХ/МС: 99.2%, МС (ЭРИ): m/z 512.3[M+H]+. | |
110 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.03 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.31-4.32 (m, 1H), 4.15 (s, 3 H), 4.12 (s, 3H), 3.78-3.81 (m, 1H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 494.2[M+H]+. | |
111 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 2H), 2.00 (br s, 4H), 1.19-1.26 (m, 2H), 1.04-1.12 (m, 2H); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 516.2[(M+H)]+. | |
112 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 1.20-1.24 (m, 2H), 1.05-1.10 (m,2H); ЖХ/МС: 98.9%, МС (ЭРИ): m/z 531.2[(M+H)]+. | |
113 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.75 (s, 1H), 8.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.75-4.77 (m, 1H), 4.36-4.38 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 1H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 2H); ЖХ/МС: 98.9%, МС (ЭРИ): m/z 495.2 [(M+H)]+. | |
114 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16-4.19 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 1.92-2.01 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ЖХ/МС: 98.7%, МС (ЭРИ): m/z 599.2[(M+H)]+. | |
115 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33-3.36 (m, 1H), 0.46-0.48 (m, 4H); ЖХ/МС: 95.6%, МС (ЭРИ): m/z 591.2[(M+H)]+. | |
116 | грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34-3.37 (m, 1H), 0.46-0.48 (m, 4H); ЖХ/МС: 95.7%, МС (ЭРИ): m/z 591.2[(M+H)]+. | |
117 | светло-желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.4,8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 0.44-0.50 (m, 4H); ЖХ/МС: 96.7%, МС (ЭРИ): m/z 587.2[(M+H)]+. | |
118 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31-3.35 (m, 1H), 0.46-0.49 (m, 4H); ЖХ/МС: 97.0%, МС (ЭРИ): m/z 573.2[(M+H)]+. | |
119 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H); ЖХ/МС: 94.0%, МС (ЭРИ): m/z 546.2[(M+H)]+. | |
120 | грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.21-3.24 (m, 1H), 0.33-0.35 (m, 4H); ЖХ/МС: 98.6%, МС (ЭРИ): m/z 575.2[(M+H)]+. | |
121 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.21-4.77 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.08-2.09 (m, 2H), 1.93-1.94 (m,2H), 1.76-1.77 (m, 2H); ЖХ/МС: 93.2%, МС (ЭРИ): m/z 559.2[M+H]+. | |
122 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H ), 4.69 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.63-3.76 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H); ЖХ/МС: 97.5%, МС (ЭРИ): m/z 560.2[M+H]+. | |
123 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84-4.86 (m, 2H), 4.63 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 1H); ЖХ/МС: 96.0%, МС (ЭРИ): m/z 561.0[M+H]+. | |
124 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.65 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.6%, МС (ЭРИ): m/z 547.2[M+H]+. | |
125 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.66 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.56 (d, J = 4.8 Hz, 2H); ЖХ/МС: 96.3%, МС (ЭРИ): m/z 534.2[M+H]+. | |
126 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.80-8.83 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.64 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H); ЖХ/МС: 93.4 %, МС (ЭРИ): m/z 549.2[M+H]+. | |
127 | HCl соль, грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.68 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.3%, МС (ЭРИ): m/z 548.2[(M+H)]+. | |
128 | грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.08-5.10 (m, 1H), 4.64 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12-4.22 (m, 5H), 4.09 (s, 3H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 1H), 2.53-2.56 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H); ЖХ/МС: 98.6 %, МС (ЭРИ): m/z 561.2[M+H]+. | |
129 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H); ЖХ/МС: 100 %, МС (ЭРИ): m/z 534.2[M+H]+. | |
130 | грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33-3.34 (m, 1H), 0.45-0.47 (m, 4H); ЖХ/МС: 98.6%, МС (ЭРИ): m/z 574.2[(M+H)]+. | |
131 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.92-1.93 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 558.2[M+H]+. | |
132 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.4,8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.26-5.33 (m, 1H), 4.62-4.64 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.39-2.41 (m, 1H); ЖХ/МС: 96.1%, МС (ЭРИ): m/z 559.2[M+H]+. | |
133 | желтый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 11.02 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.29-5.32 (m, 1H), 4.70 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.90-2.91 (m, 3H), 2.74-2.77 (m, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H); ЖХ/МС: 95.4%, МС (ЭРИ): m/z 573.3[M+H]+. | |
134 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.55-4.62 (m, 4H), 4.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 1H).; ЖХ/МС: 98.4%, МС (ЭРИ): m/z 560.2[M+H]+. | |
135 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ЖХ/МС: 93.6%, МС (ЭРИ): m/z 533.2[M+H]+. | |
136 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.03-4.08 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ЖХ/МС: 98.9%, МС (ЭРИ): m/z 548.2[M+H]+. | |
137 | HCl соль, грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H); ЖХ/МС: 96.6%, МС (ЭРИ): m/z 547.2[(M+H)]+. | |
138 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),7.47 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.06-5.09 (m, 1H), 4.60-4.62 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.02-4.04 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H); ЖХ/МС: 96.1%, МС (ЭРИ): m/z 560.0[M+H]+. | |
139 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14-4.16 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 1.93-1.95 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ЖХ/МС: 99.5%, МС (ЭРИ): m/z 532.2[M+H]+. | |
140 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.12 ( t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.41 ( s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.85-1.90 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ЖХ/МС: 99.8%, МС (ЭРИ): m/z 507.3[M+H]+. | |
141 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 1H), 3.46 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H); ЖХ/МС: 94.9%, МС (ЭРИ): m/z 505.3[M+H]+. | |
142 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.72 (d, J =6.4 Hz, 1H), 8.46-8.48 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.82-3.84 (m, 1H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 1.25-1.27 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H); ЖХ/МС: 98.4%, МС (ЭРИ): m/z 543.2[M+H]+. | |
143 | белый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71-4.74 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.39-3.55 (m, 1H), 1.13-1.14 (m, 2H), 1.02-1.04 (m, 2H); ЖХ/МС: 99.3%, МС (ЭРИ): m/z 518.1[M+H]+. | |
144 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.37-3.38 (m, 1H), 1.24-1.28 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 2H); ЖХ/МС: 97.0%, МС (ЭРИ): m/z 517.2[M+H]+. | |
145 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.69-9.70 (m, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 3H), 1.24-1.28 (m, 2H), 1.06-1.08 (m, 2H); ЖХ/МС: 98.4%, МС (ЭРИ): m/z 529.2[M+H]+. | |
146 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01-7.02 (m, 2H), 5.21 - 5.37 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 1.20-1.24 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 2H); ЖХ/МС: 99.3%, МС (ЭРИ): m/z 544.2[M+H]+. | |
147 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.53-8.58 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.19-1.22 (m, 2H), 1.06-1.09 (m, 2H).; ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 491.2[M+H]+. | |
148 | желтый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.50 (s, 1H), 8.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.54 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 3H), 1.11-1.16 (m, 2H), 0.96-1.01 (m, 2H); ЖХ/МС: 97.6%, МС (ЭРИ): m/z 530.2[M+H]+. | |
149 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.07-4.09 (m, 5H), 3.74-3.79 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 4H), 1.20-1.24 (m, 2H), 1.07-1.10 (m,2H); ЖХ/МС: 99.4%, МС (ЭРИ): m/z 517.3[(M+H)]+. | |
150 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.33 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 2 H), 4.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.97 - 4.05 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 3.2, 4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.42 (br s, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ЖХ/МС: 97.6%, МС (ЭРИ): m/z 524.2[(M+H)]+. | |
151 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31-4.36 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 1H), 4.07 (d, 6H), 3.04-4.06 (m, 1H), 2.66 (br, s, 1H), 1.47 (d, 6H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ЖХ/МС: 99.6%, МС (ЭРИ): m/z 508.2[(M+H)]+. | |
152 | белый твердый; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9.64 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J =3.6 Hz 1H), 4.71 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28-4.33 (m, 2H), 4.26-4.28 (m, 2H), 4.05 (s, 6H), 4.02-4.03 (m, 1H), 1.08 (d, J = 5.2 Hz, 3H); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 512.2 [M+H]+. | |
153 | грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30-3.36 (m, 1H), 0.46-0.47 (m, 4H); ЖХ/МС: 97.9%, МС (ЭРИ): m/z 574.2[(M+H)]+. | |
154 | HCl соль, белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 564.2[(M+H)]+. | |
155 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H),7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H); ЖХ/МС: 98.9%, МС (ЭРИ): m/z 564.2[(M+H)]+. | |
156 | HCl соль, грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 560.2[(M+H)]+. | |
157 | грязно-белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.61 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.06-3.09 (m, 2H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 5H), 2.27-2.28 (m, 1H); ЖХ/МС: 97.8%, МС (ЭРИ): m/z 574.2[M+H]+. | |
158 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94-7.97 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58-2.61 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ЖХ/МС: 98.0%, МС (ЭРИ): m/z 545.2[M+H]+. | |
159 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (D2O, 400 МГц): δ 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.12-4.14 (m, 4H), 3.98-4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.28-3.47 (m, 1H), 1.72-1.74 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ЖХ/МС: 95.6%, МС (ЭРИ): m/z 519.1[M+H]+. | |
160 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.83-8.87 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 2H); ЖХ/МС: 96.4%, МС (ЭРИ): m/z 506.2[M+H]+. | |
161 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.35-3.53 (m, 1H), 1.17-1.30 (m, 1H), 1.01-1.12 (m, 2H), 0.96-0.99 (m, 2H); ЖХ/МС: 98.5%, МС (ЭРИ): m/z 519.2 [M + H]+. | |
162 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.10-6.42 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.77-3.97 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.22-1.24 (m, 2H), 1.08-1.10 (m, 2H); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 513.2[(M+H)]+. | |
163 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06-4.19 (m, 11H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H); HPLC: 96.0%, МС (ЭРИ): m/z 534.3[(M+H)]+. | |
164 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 4.00-4.14 (m, 4H), 3.49-3.55 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ЖХ/МС: 96.2%, МС (ЭРИ): m/z 548.3[(M+H)]+. | |
165 | белый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10.29 (1H, brs), 8.83 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 13.2, 2.0 Hz), 7.91 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.54-7.61 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.31-4.37 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.05 (6H, s), 3.48-3.66 (2H, m), 2.90 (6H, d, J = 4.8 Hz), 1.80-1.92 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 95.7%, МС (ЭРИ): m/z 538.2 [M + H]+. | |
166 | белый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.84 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.51-8.57 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.63-7.72 (2H, m), 7.14 (1H, s), 6.72-6.79 (1H, m), 4.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (3H, s), 4.13 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.78-2.94 (3H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 1.95-2.03 (4H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 572.2 [M + H]+. | |
167 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.57 (1H, brs), 8.63 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.18 (1H, s), 7.51-7.59 (2H, m), 7.15 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.06-4.11 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 6.4 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 1.88-2.02 (6H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): 572.1 m/z [(M+H)]+. | |
168 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ,8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87-2.89 (m, 2H), 0.96-0.99 (m, 4H); HPLC: 96.8%, МС (ЭРИ): 573.2 m/z [(M+H)]+. | |
169 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.43-8.46 (m, 2H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 (d. J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (d. J = 3.2 Hz, 6H), 2.66-2.85 (m, 1H), 2.62-2.65 (m, 3H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.63-1.66 (m, 1H); HPLC: 98.3%, МС (ЭРИ): 544.2 m/z [(M+H)]+. | |
170 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.45 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 2H); HPLC: 97.9%, МС (ЭРИ): 544.2 m/z [(M+H)]+. | |
171 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.24-4.26 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.79-3.81 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.19-1.21 (m, 2H), 1.04-1.10 (m, 2H); HPLC: 97.7%, МС (ЭРИ): 507.2 m/z [(M+H)]+. | |
172 | HCl соль, желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.81-8.07 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.37-3.38 (m, 1H), 1.24-1.27 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H); HPLC: 94.3%, МС (ЭРИ): m/z 518.3[M+H]+. | |
173 | желтый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8.89 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.07-1.09 (m, 1H); HPLC: 98.6%, МС (ЭРИ): m/z 545.2[M+H]+. | |
174 | белый твердый; 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 9.2 Hz), 8.51 (d, J = 5.2 Hz), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.20-4.23 (m, 3H), 4.09 (d, 6H), 3.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96-3.03 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HPLC: 94.8%, МС (ЭРИ): m/z 549.3[M+H]+. | |
175 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц) δ 8.44-8.47 (m, 2H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.12-6.42 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.02 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H); HPLC: 96.3%, МС (ЭРИ): m/z 530.2 [M+H]+. | |
176 | белый твердый; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц) δ 8.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.38 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.02 (6H, d, J = 4.0 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.72-2.83 (2H, m), 2.32-2.39 (1H, m), 2.03-2.12 (3H, m), 1.78-1.89 (4H, m), 1.63-1.72 (2H, m); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 571.1 [M+H]+. | |
177 | HCl соль, желтый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.63 (1H, brs), 8.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.38-4.43 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.02-4.07 (7H, m), 3.48-3.51 (1H, m, overlap with water signal), 2.91 (6H, d, J = 4.8 Hz), 1.80-1.92 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 94.7%, МС (ЭРИ): m/z 521.2 [M + H]+. | |
178 | белый порошок; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12.37 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.44-8.48 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.37 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.06 (6H, d, J = 1.6 Hz), 1.74-1.88 (1H, m), 0.93-1.09 (2H, m), 0.57-0.75 (2H, m); ЖХ/МС: 99.7%, МС (ЭРИ): m/z 541.1[M+H]+. | |
179 | белый порошок; 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 9.37 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.43 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.60 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.06 (3H, s), 4.06 (3H, s), 2.05-2.15 (1H, m), 1.09-1.19 (2H, m), 0.79-0.86 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 546.0 [M + H]+ . |
Claims (61)
1. Соединение, имеющее общую формулу I
где X1 независимо в каждом случае выбран из CR3 и N;
X2 независимо в каждом случае выбран из CR4 и N;
n независимо в каждом случае выбран из 0 и 1;
А независимо в каждом случае выбран из любой структуры, приведенной в следующей группе W:
Группа W
Группа W
Группа W
R1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, -(C=О)R5;
R2 представляет собой -OR8;
R3 и R4 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила, С1-С4 галогеналкила;
R5 и R6 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила;
R8 независимо в каждом случае представляет собой С1-С4 галогеналкил;
Z1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного одним из OR5 и NR5R6, С3-С10 циклоалкила, С3-С10 гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из О и N;
R11 и R12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С4 галогеналкила,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, имеющее общую формулу II
где R1, R2, R3, R4, R11, R12, Z1, X1, X2 и n имеют значения, определенные в п. 1, и их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по любому из пп. 1 и 2, имеющее общую формулу III
где R1, R2, R3, R4, Z1, X1, X2 и n имеют значения, определенные в п. 1, и их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по п. 3, в котором R3 и R4 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила;
R8 независимо в каждом случае представляет собой С1-С4 галогеналкил; и
Z1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного одним из OR5 и NR5R6, С3-С10 циклоалкила, С3-С10 гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из О и N,
и их фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, имеющее общую формулу IV
где R1, R2, R3, R4, Z1, X2 и n имеют значения, определенные в любом из пп. 1-4,
и их фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, имеющее общую формулу V
где R1, R2, R3, R4, Z1 и n имеют значения, определенные в любом из пп. 1-4, и их фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение по п. 6, в котором R3 и R4 представляют собой водород, и их фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором n=0 или 1, a Z1 выбран из С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила, С3-С10 гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из О и N, С1-С6 алкила, замещенного одним из OR5 и NR5R6, и их фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение по п. 8, в котором n=0 или 1, a Z1 выбран из метила, этила, пропила или изопропила, С3-С10 циклоалкила, С3-С10 гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из О и N, С1-С6 алкила, замещенного одним из OR5 и NR5R6, где R5 и R6 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила; и
R2 представляет собой OR8, где R8 представляет собой С1-С4 галогеналкил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором
R2 представляет собой OR8, где R8 выбран из трифторметила, дифторметила, фторметила, трифторэтила, дифторэтила, фторэтила, трифторпропила, дифторпропила, фторпропила, трифторизопропила, дифторизопропила и фторизопропила.
11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором n=0 или 1, a Z1 выбран из метила, этила, пропила, изопропила, С3 циклоалкила, С4 циклоалкила и С5 циклоалкила.
12. Соединение по п. 9, в котором n=0 или 1; Z1 выбран из метила, этила, пропила, изопропила, С3 циклоалкила, С4 циклоалкила и С5 циклоалкила; и
R2 представляет собой OR8, где R8 выбран из трифторметила, дифторметила, фторметила, трифторэтила, дифторэтила, фторэтила, трифторпропила, дифторпропила, фторпропила, трифторизопропила, дифторизопропила и фторизопропила.
13. Соединение по п. 1, имеющее одну из структур, приведенных ниже:
14. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, связанного, сопровождаемого, вызванного или индуцированного рецепторной тирозинкиназой Axl/Mer и CSF1R, где нарушение представляет собой гиперпролиферативное нарушение, выбранное из острого миелоидного лейкоза, рака груди и немелкоклеточного рака легких, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-13 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом и/или разбавителем.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, дополнительно содержащая по меньшей мере один другой фармацевтически активный агент.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-13 в качестве фармацевтически активного агента для лечения гиперпролиферативного нарушения, связанного, сопровождаемого, вызванного или индуцированного рецепторной тирозинкиназой Axl/Mer и CSF1R, где гиперпролиферативное нарушение выбрано из острого миелоидного лейкоза, рака груди и немелкоклеточного рака легких.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-13 при лечении нарушения, связанного, сопровождаемого, вызванного или индуцированного рецепторной тирозинкиназой Axl/Mer и CSF1R, где нарушение представляет собой гиперпролиферативное нарушение, выбранное из острого миелоидного лейкоза, рака груди и немелкоклеточного рака легких.
18. Применение по любому из пп. 16, 17, в котором указанное применение сочетают с другим фармацевтически активным лекарственным средством или терапией, в частности лучевой терапией, химиотерапевтическими лекарственными средствами, таргетными лекарственными средствами и лекарственными средствами - ингибиторами иммунных контрольных точек.
19. Способ лечения гиперпролиферативного нарушения, выбранного из острого миелоидного лейкоза, рака груди и немелкоклеточного рака легких, включающий в себя введение соединения по любому из пп. 1-13 или композиции по любому из пп. 14, 15 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/677,902 | 2018-05-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020138184A RU2020138184A (ru) | 2022-07-04 |
RU2812631C2 true RU2812631C2 (ru) | 2024-01-30 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012028332A1 (en) * | 2010-08-28 | 2012-03-08 | Lead Discovery Center Gmbh | Pharmaceutically active compounds as axl inhibitors |
RU2573633C2 (ru) * | 2011-09-19 | 2016-01-27 | Бейджин Конрунс Фармасьютикал Ко., Лтд. | Хинолил-содержащее соединение гидроксамовой кислоты, способ его получения, а также применение при лечении заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназы и/или гистондеацетилазы |
WO2016166250A1 (en) * | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Qurient Co., Ltd | Quinoline derivatives as tam rtk inhibitors |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012028332A1 (en) * | 2010-08-28 | 2012-03-08 | Lead Discovery Center Gmbh | Pharmaceutically active compounds as axl inhibitors |
RU2573633C2 (ru) * | 2011-09-19 | 2016-01-27 | Бейджин Конрунс Фармасьютикал Ко., Лтд. | Хинолил-содержащее соединение гидроксамовой кислоты, способ его получения, а также применение при лечении заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназы и/или гистондеацетилазы |
WO2016166250A1 (en) * | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Qurient Co., Ltd | Quinoline derivatives as tam rtk inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SAMUEL H. MYERS ET AL. "AXL inhibitors in cancer: A medicinal chemistry perspective", Journal of Medicinal Chemistry, 2015, Vol. 59, No. 8, P. 3593-3608. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6882299B2 (ja) | 多環式tlr7/8アンタゴニスト及び免疫障害の治療におけるそれらの使用 | |
KR20220075382A (ko) | 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물 | |
CN115590854B (zh) | 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物 | |
JP5840763B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体 | |
KR20220101664A (ko) | Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태 | |
EP3286177B1 (en) | Quinoline derivatives as tam rtk inhibitors | |
WO2021207172A1 (en) | Compounds and methods for targeted degradation of kras | |
JP2021524842A (ja) | Pd−l1免疫調節剤としてのテトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン誘導体 | |
CN113637007A (zh) | Rho激酶抑制剂 | |
JP6832923B2 (ja) | ブロモドメイン阻害薬としての2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド化合物 | |
TW201417817A (zh) | Gsk3抑制劑與抗dr5抗體之組合 | |
JP7241738B2 (ja) | 置換イミダゾキノリン | |
US11987569B2 (en) | Substituted imidazoquinolines as agonists of TLR7 | |
JP2022517109A (ja) | Nlrp3モジュレーター | |
JP2023168629A (ja) | Axl/mer rtkおよびcsf1rの阻害剤としてのキノリン誘導体 | |
KR20220047810A (ko) | 알키닐 퀴나졸린 화합물 | |
RU2812631C2 (ru) | Производные хинолина в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы axl/mer и csf1r | |
CA2804924A1 (en) | Substituted pyridine compound |